Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hycamtin (topotecan) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XX17

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaHycamtin
ATK šifraL01XX17
Tvartopotecan
ProizvođačNovartis Europharm Limited

1.NAZIV LIJEKA

HYCAMTIN 1 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadržava 1 mg topotekana u obliku topotekanklorida, s 10% suviška u punjenju.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

Svijetlo žuti do zelenkasti prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Topotekan u monoterapiji indiciran je za liječenje:

bolesnica s metastatskim karcinomom jajnika nakon neuspjeha prve i naknadnih linija liječenja

bolesnika s recidivom karcinoma pluća malih stanica (SCLC) kod kojih ne postoji mogućnost ponavljanja prve linije liječenja (vidjeti dio 5.1).

Topotekan u kombinaciji s cisplatinom indiciran je za liječenje recidiva karcinoma vrata maternice nakon provedene radioterapije i za liječenje bolesnica u stadiju IVB. Kod bolesnica koje su prethodno liječene cisplatinom potrebna je dulja pauza kako bi se navedena kombinacija mogla primijeniti (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Način primjene

Topotekan je potrebno primjenjivati samo na odjelima specijaliziranim za primjenu citotoksičnih lijekova. Topotekan se smije primjenjivati samo pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni kemoterapije (vidjeti dio 6.6).

Topotekan se mora prije primjene rekonstituirati i dodatno razrijediti (vidjeti dio 6.6).

Doziranje

U slučaju kombinacijskog liječenja s cisplatinom potrebno je slijediti upute za primjenu cisplatina.

Prije primjene prvog ciklusa topotekana, bolesnici moraju imati početni broj neutrofila 1,5 x 109/l, broj trombocita 100 x 109/l i vrijednost hemoglobina 9 g/dl (nakon transfuzije, ukoliko je potrebna).

Karcinom jajnika i karcinom pluća malih stanica

Početna doza

Preporučena doza topotekana je 1,5 mg/m2 tjelesne površine/dan, primijenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta dnevno tijekom pet uzastopnih dana, s trotjednim intervalom između početka svakog ciklusa. Ukoliko bolesnici dobro podnose topotekan, liječenje se može nastaviti sve do progresije osnovne bolesti (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Daljnje doze

Topotekan se ne smije ponovno primijeniti ukoliko broj neutrofila nije 1 x 109/l, broj trombocita100 x 109/l, a razina hemoglobina 9 g/dl (nakon transfuzije, ukoliko je potrebna).

Uobičajena onkološka metoda sprječavanja neutropenije je primjena topotekana s drugim lijekovima (npr. G-CSF) ili smanjenje doze s ciljem održavanja primjerenog broja neutrofila.

Ukoliko se u bolesnika s teškom neutropenijom (broj neutrofila 0,5 x 109/l) koja traje sedam dana ili dulje, s teškom neutropenijom praćenom vrućicom ili infekcijom, ili u onih kojima je zbog neutropenije liječenje odgođeno, izabere smanjenje doze, istu je potrebno smanjiti za 0,25 mg/m2/dan do 1,25 mg/m2/dan (ukoliko je potrebno, moguće je smanjenje doze sve do 1,0 mg/m2/dan).

Dozu bi također trebalo smanjiti ako broj trombocita padne ispod 25 x 109/l. U kliničkim se ispitivanjima primjena topotekana obustavljala ako je njegova doza smanjena na 1,0 mg/m2 i ukoliko je postojala potreba za daljnjim smanjenjem doze u svrhu kontrole nuspojava lijeka.

Karcinom vrata maternice

Početna doza

Preporučena doza topotekana je 0,75 mg/m2 tjelesne površine/dan, primijenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta prvog, drugog i trećeg dana ciklusa. Cisplatin se primjenjuje prvog dana u obliku intravenske infuzije u dozi od 50 mg/m2 tjelesne površine/dan i to nakon doze topotekana. Ovaj protokol ponavlja se tijekom šest ciklusa u intervalima od 21 dan ili do progresije bolesti.

Daljnje doze

Topotekan se ne smije ponovno primijeniti ukoliko broj neutrofila nije 1,5 x 109/l, broj trombocita100 x 109/l, a razina hemoglobina 9 g/dl (nakon transfuzije, ukoliko je potrebna).

Uobičajena onkološka metoda sprječavanja neutropenije je primjena topotekana s drugim lijekovima (npr. G-CSF) ili smanjenje doze s ciljem održanja primjerenog broja neutrofila.

Ukoliko se u bolesnika s teškom neutropenijom (broj neutrofila 0,5 x 109/l) u trajanju od sedam dana ili dulje, s teškom neutropenijom praćenom vrućicom ili infekcijom, ili u onih kojima je zbog neutropenije liječenje odgođeno, izabere smanjenje doze, istu je potrebno smanjiti u sljedećim ciklusima za 20%, na 0,60 mg/m2/dan (ukoliko je potrebno, moguće je smanjenje doze do

0,45 mg/m2/dan).

Na sličan način je potrebno smanjiti dozu lijeka ako broj trombocita padne ispod 25 x 109/l.

Doziranje u bolesnika s oštećenjem bubrega

Monoterapija (karcinom jajnika i karcinom pluća malih stanica)

Nema dovoljno podataka za preporuku doziranja u bolesnika s klirensom kreatinina <20 ml/min.

Postojeći podaci upućuju na to da je potrebno smanjiti dozu u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega. Preporučena doza topotekana u monoterapiji bolesnica s karcinomom jajnika i bolesnika s karcinomom pluća malih stanica koji imaju klirens kreatinina između 20 i 39 ml/min iznosi

0,75 mg/m2/dan tijekom pet uzastopnih dana.

Kombinacijska terapija (karcinom vrata maternice)

U kliničkim ispitivanjima kombinacije topotekana i cisplatina u liječenju karcinoma vrata maternice, liječenje je započeto samo u bolesnica s vrijednošću kreatinina u serumu manje ili jednako 1,5 mg/dl. Ako se tijekom liječenja kombinacijom topotekana i cisplatina vrijednost kreatinina poveća iznad 1,5 mg/dl, preporučuje se proučiti detaljne Upute o lijeku cisplatin radi informacije o smanjenju doze ili nastavku liječenja cisplatinom. U slučaju prekida liječenja cisplatinom, nema dovoljno podataka o nastavku liječenja samim topotekanom u bolesnica s karcinomom vrata maternice.

Pedijatrijska populacija

Zbog ograničenih podataka primjene, ne može se preporučiti liječenje pedijatrijskih bolesnika lijekom Hycamtin (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

4.3Kontraindikacije

Primjena lijeka Hycamtin je kontraindicirana u:

bolesnika s anamnezom jake preosjetljivosti na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari

bolesnica koje doje (vidjeti dio 4.6)

bolesnika s teškom depresijom koštane srži prije započinjanja prvog ciklusa, na što ukazuje početni broj neutrofila < 1,5 x 109/l i/ili broj trombocita < 100 x 109/l.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Hematotoksičnost topotekana je ovisna o dozi, te je stoga potrebna redovita kontrola kompletne krvne slike, uključujući broj trombocita (vidjeti dio 4.2).

Kao i kod ostalih citotoksičnih lijekova, primjena topotekana može dovesti do ozbiljne mijelosupresije. Prijavljeni su slučajevi sepse zbog mijelosupresije, kao i smrtni ishodi zbog sepse kod bolesnika liječenih topotekanom (vidjeti dio 4.8).

Neutropenija izazvana topotekanom može uzrokovati neutropenijski kolitis. U kliničkim ispitivanjima topotekana prijavljeni su slučajevi neutropenijskog kolitisa sa smrtnim ishodom. U bolesnika s vrućicom, neutropenijom i pratećim bolovima u trbuhu, potrebno je posumnjati na neutropenijski kolitis.

Prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća, (IBP) vezani uz primjenu topotekana, koja je u nekih bolesnika bila fatalna (vidjeti dio 4.8). Rizični faktori uključuju anamnezu intersticijske bolesti pluća, plućne fibroze, karcinoma pluća, izloženosti prsnog koša zračenju i uporabe pneumotoksičnih lijekova i/ili čimbenika stimulacije kolonija. Potrebno je pratiti bolesnike kako bi se na vrijeme uočili znakovi i simptomi IBP-a (npr. kašalj, vrućica, dispneja i/ili hipoksija) te prekinuti primjenu topotekana ako se potvrdi dijagnoza.

Primjena topotekana u monoterapiji i u kombinaciji s cisplatinom obično je povezana s klinički značajnom trombocitopenijom. To treba uzeti u obzir kod uključivanja HYCAMTIN-a u terapiju, npr. u bolesnika s povećanim rizikom krvarenja zbog tumora.

Prema očekivanjima, bolesnici slabijeg općeg stanja (PS > 1, od engl. performance status) imaju slabiji odgovor na liječenje i veću incidenciju komplikacija poput vrućice, infekcija i sepse (vidjeti dio 4.8). Važno je točno procijeniti opće stanje bolesnika prije početka liječenja kako bi se moglo utvrditi da se ono nije pogoršalo na PS 3.

Nedovoljno je podataka o primjeni topotekana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <20 ml/min) ili teškim oštećenjem jetrene funkcije zbog ciroze (vrijednost bilirubina u serumu 10 mg/dl ili više). U ovih bolesnika se ne preporučuje primjena topotekana.

Mali broj bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vrijednosti bilirubina u serumu između 1,5 i

10 mg/dl) primio je topotekan intravenski u dozi od 1,5 mg/m² tijekom pet dana svaka tri tjedna.

Uočen je smanjeni klirens topotekana. Međutim, nema dovoljno podataka na temelju kojih bi se moglo preporučiti doziranje u ovoj skupini bolesnika.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provođena ispitivanja farmakokinetičkih interakcija u ljudi in vivo.

Topotekan ne inhibira ljudske P450 enzime (vidjeti dio 5.2). U populacijskom ispitivanju intravenske primjene istovremena primjena granisetrona, ondansetrona, morfija ili kortikosteroida nije pokazala značajan učinak na farmakokinetiku ukupnog topotekana (aktivnog i neaktivnog oblika).

Kad se topotekan primjenjuje istovremeno s drugim kemoterapijskim lijekovima, može biti potrebno smanjiti dozu svakog primijenjenog lijeka, u svrhu poboljšanja njihove podnošljivosti.

Međutim, kada se topotekan kombinira s derivatima platine, postoji jasna interakcija ovisna o tome je li derivat platine primijenjen prvi ili peti dan primjene topotekana. Ako se cisplatin ili karboplatin primjenjuju prvi dan primjene topotekana, mora se primijeniti manja doza svakog lijeka, kako bi se poboljšala njihova podnošljivost, u usporedbi s dozama svakog od pojedinačnih lijekova koje se mogu dati kada se platina primjenjuje petog dana liječenja topotekanom.

Prilikom primjene topotekana (0,75 mg/m2/dan tijekom 5 uzastopnih dana) i cisplatina (60 mg/m2/dan 1. dana) u 13 bolesnica s karcinomom jajnika, 5. dan je zabilježen blagi porast vrijednosti AUC-a (12%, n=9) i Cmax (23%, n=11). Smatra se da taj porast nije klinički značajan.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u žena i muškaraca

Kao i kod svih citotoksičnih lijekova, nužno je preporučiti primjenu učinkovitih metoda kontracepcije tijekom liječenja topotekanom bilo kojeg od partnera.

Žene u generativnoj dobi

Pretklinička ispitivanja su pokazala da topotekan uzrokuje smrt i malformacije embrija i fetusa (vidjeti dio 5.3). Kao i ostali citotoksični lijekovi, topotekan može uzrokovati fetalna oštećenja te je, stoga, potrebno savjetovati žene u generativnoj dobi da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja topotekanom.

Trudnoća

Ukoliko se topotekan primjenjuje tijekom trudnoće ili bolesnica zatrudni tijekom liječenja, mora biti upozorena na potencijalne rizike za fetus.

Dojenje

Primjena topotekana je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Iako nije poznato izlučuje li se topotekan u majčino mlijeko, treba prekinuti dojenje na početku liječenja topotekanom.

Plodnost

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u štakora nije zabilježen utjecaj na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3). Međutim, topotekan je genotoksičan, kao i ostali citotoksični lijekovi, te se ne mogu isključiti učinci na plodnost muškaraca i žena.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, ukoliko su trajno prisutni umor i astenija, preporučuje se oprez prilikom vožnje i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

U ispitivanjima u kojima se utvrđuje doza lijeka, provedenima u 523 bolesnice s recidivom karcinoma jajnika i 631 bolesniku s recidivom karcinoma pluća malih stanica, hematotoksičnost se pokazala čimbenikom ograničenja doze u monoterapiji topotekanom. Toksičnost je bila predvidljiva i reverzibilna. Nema dokaza koji bi upućivali na kumulativnu hematološku ili nehematološku toksičnost.

U kliničkim ispitivanjima kombinacije topotekana i cisplatina u liječenju raka vrata maternice profil nuspojava bio je isti kao i pri monoterapiji topotekanom. U bolesnica liječenih kombinacijom topotekana i cisplatina ukupna hematološka toksičnost je manja nego kod monoterapije topotekanom, ali veća nego pri monoterapiji cisplatinom.

Prilikom primjene topotekana u kombinaciji s cisplatinom zabilježene su dodatne nuspojave, međutim one su zabilježene i u monoterapiji cisplatinom i nisu povezane s topotekanom. Za cjeloviti popis nuspojava povezanih s liječenjem cisplatinom potrebno je proučiti Sažetak opisa svojstava tog lijeka.

U daljnjem tekstu su navedeni cjelokupni podaci o sigurnosti primjene topotekana u monoterapiji.

Nuspojave su navedene prema organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti (sve prijavljene nuspojave). Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000), uključujući izolirana izvješća i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave unutar iste skupine učestalosti navedene su u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često: febrilna neutropenija, neutropenija (vidjeti Poremećaji probavnog sustava), trombocitopenija, anemija, leukopenija

Često: pancitopenija

Nepoznato: jako krvarenje (povezano s trombocitopenijom)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Rijetko: intersticijska bolest pluća (neki slučajevi su bili fatalni)

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: mučnina, povraćanje i proljev (svi mogu biti teški), konstipacija, bolovi u abdomenu1, mukozitis

1 Kao komplikacija neutropenije izazvane topotekanom prijavljen je neutropenijski kolitis, ponekad sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često: alopecija Često: svrbež

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često: anoreksija (koja može biti teška)

Infekcije i infestacije

Vrlo često: infekcija Često: sepsa2

2Smrtni ishodi zbog sepse prijavljeni su u bolesnika koji su liječeni topotekanom (vidjeti dio 4.4).

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: pireksija, astenija, umor Često: opća slabost

Vrlo rijetko: ekstravazacija3

3Vrlo rijetko je prijavljena ekstravazacija. Reakcije su bile blage i općenito nisu zahtijevale specifičnu terapiju.

Poremećaji imunološkog sustava

Često: reakcije preosjetljivosti, uključujući osip Rijetko: anafilaktička reakcija, angioedem, urtikarija

Poremećaji jetre i žuči

Često: hiperbilirubinemija

Incidencija navedenih nuspojava potencijalno je veća u bolesnika slabog općeg stanja (vidjeti dio 4.4).

Učestalost dolje opisanih hematoloških i nehematoloških nuspojava dobivena je iz prijava nuspojava koje su ocijenjene kao povezane/moguće povezane s terapijom topotekanom.

Hematološke nuspojave

Neutropenija: Teška neutropenija (broj neutrofila < 0,5 x 109/1) tijekom prvog ciklusa zabilježena je u

55% bolesnika, od kojih je 20% bolesnika imalo neutropeniju u trajanju od sedam dana ili dulje. Tešku neutropeniju razvilo je ukupno 77% pacijenata (39% ciklusa). Tijekom prvog ciklusa vrućica ili infekcija povezana s teškom neutropenijom javila se u 16% bolesnika, a tijekom čitavog liječenja u

23% bolesnika (6% ciklusa). Medijan vremena do pojave teške neutropenije iznosio je devet dana, s medijanom vremena trajanja od sedam dana. Teška neutropenija, koja traje dulje od sedam dana javila se u ukupno 11% ciklusa. Među svim bolesnicima u kliničkim ispitivanjima (uključujući one s teškom neutropenijom i bez nje), 11% (4% ciklusa) je razvilo vrućicu, a 26% bolesnika (9% ciklusa) infekciju. Nadalje, 5% svih liječenih bolesnika (1% ciklusa) je razvilo sepsu (vidjeti dio 4.4).

Trombocitopenija: Teška trombocitopenija (broj trombocita 25,0 x 109/l) zabilježena je u

25% bolesnika (8% ciklusa), a umjerena (broj trombocita između 25,0 i 50,0 x 109/l) u 25% bolesnika (15% ciklusa). Medijan vremena do pojave teške trombocitopenije bio je 15. dan liječenja, a medijan vremena trajanja iznosio je pet dana. Transfuzije trombocita davane su u 4% ciklusa. Rijetko su prijavljene značajne posljedice povezane s trombocitopenijom, uključujući smrtne slučajeve zbog krvarenja povezanog s tumorom.

Anemija: Umjerena do teška anemija (Hb 8,0 g/dl) javila se u 37% bolesnika (14% ciklusa). Transfuziju eritrocita primilo je 52% bolesnika (21% ciklusa).

Nehematološke nuspojave

Često prijavljene nehematološke nuspojave bile su gastrointestinalne poput mučnine (52%), povraćanja (32%) i proljeva (18%), konstipacije (9%) i mukozitisa (14%). Teški oblici (stupanj 3 ili 4) mučnine zabilježeni su u 4%, povraćanja u 3%, proljeva u 2% i mukozitisa u 1% bolesnika.

Prijavljena je i pojava blage abdominalne boli u 4% bolesnika.

Umor je primijećen u otprilike 25%, a astenija u 16% bolesnika koji su primali topotekan. Incidencija pojave teškog (stupanj 3 ili 4) umora i astenije iznosila je oko 3%.

Potpuni ili izraziti gubitak kose zabilježen je u 30%, a djelomičan u 15% bolesnika.

Ostale teške nuspojave koje su povezane ili se mogu povezati s liječenjem topotekanom bile su anoreksija (12%), opća slabost (3%) i hiperbilirubinemija (1%).

Reakcije preosjetljivosti, koje uključuju osip, urtikariju, angioedem i anafilaktične reakcije su rijetko prijavljivane. U kliničkim ispitivanjima osip je prijavljen u 4% bolesnika, a svrbež u 1,5% bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Predoziranja su prijavljena u bolesnika liječenih intravenskom formulacijom topotekana (dozama do 10 puta većima od preporučene) i kapsulama topotekana (dozama do 5 puta većima od preporučene). Primijećeni znakovi i simptomi predoziranja bili su u skladu s poznatim nuspojavama povezanima s primjenom topotekana (vidjeti dio 4.8). Osnovne komplikacije predoziranja topotekanom su supresija koštane srži i mukozitis. Osim toga, pri predoziranju intravenskom formulacijom topotekana prijavljene su povišene vrijednosti jetrenih enzima.

Nema poznatog protulijeka za predoziranje topotekanom. Daljnje zbrinjavanje mora biti sukladno kliničkoj indikaciji ili preporukama nacionalnog centra za kontrolu otrovanja, ako on postoji.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ostali antineoplastici: ATK oznaka: L01XX17.

Antitumorska aktivnost topotekana uključuje inhibiciju topoizomeraze-I, enzima neposredno uključenog u replikaciju DNK koji opušta torzijsku napetost, što dovodi do razdvajanja DNK uzvojnice. Topotekan inhibira topoizomerazu-I na način da stabilizira kovalentni kompleks enzima i jednostrukog lanca DNK koja je međuproizvod katalitičkog mehanizma. Posljedica inhibicije topoizomeraze-I topotekanom na staničnoj razini je cijepanje proteina jednog lanca DNK.

Recidiv karcinoma jajnika

U komparativnom ispitivanju topotekana i paklitaksela u bolesnica s karcinomom jajnika prethodno liječenih platinom (n=112 i n=114 po istom redoslijedu), stopa odgovora na lijek (95% CI) iznosila je 20,5% (13%, 28%) naspram 14% (8%, 20%), a medijan vremena do progresije iznosio je 19 tjedana naspram 15 tjedana (omjer hazarda 0,7 [0,6; 1,0]) za topotekan i paklitaksel. Medijan vremena preživljenja bio je 62 tjedna za topotekan naspram 53 tjedna za paklitaksel (omjer hazarda 0,9 [0,6; 1,3]).

Stopa odgovora na liječenje u skupini bolesnica s karcinomom jajnika (n=392, koje su sve prethodno liječene cisplatinom ili cisplatinom i paklitakselom) bila je 16%. Medijan vremena do odgovora u kliničkim ispitivanjima iznosio je 7,6 do 11,6 tjedana. U bolesnica čija je bolest rezistentna na liječenje ili koje dožive recidiv unutar 3 mjeseca od liječenja cisplatinom (n=186), stopa odgovora na liječenje iznosila je 10%.

Ove podatke potrebno je promatrati u kontekstu cjelokupnog sigurnosnog profila lijeka, posebice s aspekta njegove hematotoksičnosti (vidjeti dio 4.8).

Provedena je i dodatna retrospektivna analiza podataka dobivenih od 523 bolesnice s recidivom karcinoma jajnika. Sveukupno je zabilježeno 87 cjelokupnih i djelomičnih odgovora, od kojih se 13 javilo tijekom 5. i 6. ciklusa, a 3 nakon toga. Od bolesnica koje su primile više od 6 ciklusa liječenja, 91% je završilo sa sudjelovanjem u ispitivanju kako je i predviđeno, ili su liječene do progresije bolesti uz samo 3% povučenih iz ispitivanja zbog pojave štetnih događaja.

Recidiv karcinoma pluća malih stanica (SCLC, od eng. Small cell lung cancer)

U ispitivanju faze III (studija 478) topotekan primijenjen peroralno u kombinaciji s najboljim potpornim liječenjem (BSC; eng. Best Supportive Care) (n=71) uspoređivan je sa samim BSC (n=70) u bolesnika s recidivom karcinoma nakon prve linije liječenja (medijan vremena do progresije od prve linije liječenja [TTP] iznosio je 84 dana za oralni topotekan + BSC, a 90 dana za BSC) i u bolesnika koji nisu bili kandidati za ponovljenu intravensku kemoterapiju. Skupina koja je primala topotekan peroralno uz BSC imala je statistički značajno poboljšanje u ukupnom preživljenju u odnosu na skupinu koja je liječena samo BSC-om (log-rank p=0,0104). Neprilagođeni omjer hazarda za skupinu liječenu topotekanom peroralno uz BSC, u odnosu na skupinu koja je liječena samo BSC-om, iznosio je 0,64 (95% CI: 0,45; 0,90). Medijan vremena preživljenja bolesnika liječenih topotekanom + BSC- om iznosio je 25,9 tjedana (95% CI: 18,3; 31,6) u usporedbi s 13,9 tjedana (95% CI: 11,1; 18,6) u bolesnika liječenih samo BSC–om (p=0,0104).

Standardizirani upitnici o simptomima koje su ispunjavali sami bolesnici, nakon otvorene (unblinded) procjene pokazali su konzistentan trend u poboljšanju simptoma za oralni topotekan + BSC.

Jedno ispitivanje faze II (studija 065) i jedno faze III (studija 396) provedeno je radi procjene djelotvornosti peroralno i intravenski primijenjenog topotekana u bolesnika koji su imali recidiv nakon 90 ili više dana po završetku prethodnog kemoterapijskog protokola (vidjeti Tablicu 1). Peroralno i intravenski primijenjen topotekan pokazali su slično ublažavanje simptoma u bolesnika s recidivirajućim karcinomom pluća malih stanica osjetljivim na liječenje, standardiziranim upitnicima samih bolesnika na otvorenoj (unblinded) skali procjene simptoma u svakoj od ove dvije studije.

Tablica 1. Sažeti prikaz preživljenja, stope odgovora i vremena do progresije bolesti u bolesnika s karcinomom pluća malih stanica liječenih peroralnim ili intravenskim pripravkom lijeka Hycamtin

 

Studija 065

Studija 396

 

Oralni

Intravenski

Oralni

Intravenski

 

topotekan

topotekan

topotekan

topotekan

 

(N=52)

(N=54)

(N=153)

(N=151)

Medijan vremena

32,3

25,1

33,0

35,0

preživljenja (tjedni)

(26,3; 40,9)

(21,1; 33,0)

(29,1; 42,2)

(31,0;37,1)

(95% CI)

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

Stopa odgovora (%)

23,1

14,8

18,3

21,9

(95% CI)

(11,6; 34,5)

(5,3; 24,3)

(12,2; 24,4)

(15,3; 28,5)

Razlika u stopi odgovora

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

(95% CI)

 

 

 

 

Medijan vremena do

14,9

13,1

11,9

14,6

progresije (tjedni)

(8,3; 21,3)

(11,6; 18,3)

(9,7; 14,1)

(13,3; 18,9)

(95% CI)

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = ukupan broj liječenih bolesnika.

CI = interval pouzdanosti.

U randomiziranom ispitivanju faze III u kojem se topotekan primijenjen intravenski uspoređivao s ciklofosfamidom, doksorubicinom (Adriamycin) i vinkristinom (CAV protokol) u bolesnika s recidivirajućim karcinomom pluća malih stanica osjetljivim na liječenje, ukupna stopa odgovora na topotekan iznosila je 24,3%, u usporedbi s 18,3% za skupinu koja je primala CAV protokol. Medijan vremena do progresije bio je sličan u obje skupine (13,3 tjedana za topotekan i 12,3 tjedana za CAV protokol). Medijan vremena preživljenja iznosio je 25,0 za topotekan, odnosno 24,7 tjedana za CAV protokol. Omjer hazarda za preživljenje kod intravenski primijenjenog topotekana u odnosu na CAV protokol bio je 1,04 (95% CI: 0,78 – 1,40).

Stopa odgovora na topotekan u kombinacijskom liječenju karcinoma pluća malih stanica (n=480) za bolesnike s recidivirajućom bolešću osjetljivom na prvu liniju liječenja iznosila je 20,2%. Medijan vremena preživljenja bio je 30,3 tjedana (95% CI: 27,6; 33,4).

U bolesnika s refraktornim karcinomom pluća malih stanica (onih koji nisu odgovorili na prvu liniju liječenja) stopa odgovora na topotekan iznosila je 4%.

Karcinom vrata maternice

U randomiziranom komparativnom ispitivanju faze III Ginekološke onkološke grupe istraživača (studija GOG 0179), uspoređivana je kombinacija topotekana i cisplatina (n=147) s monoterapijom cisplatinom (n=146) u liječenju histološki potvrđenog perzistentnog recidivirajućeg karcinoma vrata maternice ili karcinoma vrata maternice stadija IVB koji nije bio pogodan za kurativno kirurško liječenje i/ili radioterapiju. Kombinacija topotekana i cisplatina pokazala je statistički značajnu korist u ukupnom preživljenju u odnosu na monoterapiju cisplatinom nakon prilagodbe rezultata za međuanalizu (log-rank p =0,033).

Tablica 2. Rezultati ispitivanja studije GOG-0179

Uključene bolesnice (ITT populacija)

 

cisplatin

 

cisplatin

 

50 mg/m2 1. dan

 

50 mg/m2 1. dan +

 

 

 

topotekan

 

svakih 21 dan

 

0,75 mg/m2/dan x 3

 

 

 

svakih 21 dan

 

 

 

 

Preživljenje (mjeseci)

(n= 146)

 

(n = 147)

Medijan (95% CI)

6,5 (5,8; 8,8)

 

9,4 (7,9; 11,9)

Omjer hazarda (95% CI)

0,76 (0,59; 0,98)

Log-rank p-vrijednost

 

0,033

 

 

 

 

Bolesnice bez prethodne kemoradioterapije cisplatinom

 

cisplatin

 

topotekan/cisplatin

Preživljenje (mjeseci)

(n= 46)

 

(n = 44)

Medijan (95% CI)

8,8 (6,4; 11,5)

 

15,7 (11,9; 17,7)

Omjer hazarda (95% CI)

0,51 (0,31; 0,82)

 

 

 

 

Bolesnice s prethodnom kemoradioterapijom cisplatinom

 

cisplatin

 

topotekan/cisplatin

Preživljenje (mjeseci)

(n= 72)

 

(n = 69)

Medijan (95% CI)

5,9 (4,7; 8,8)

 

7,9 (5,5; 10,9)

Omjer hazarda (95% CI)

0,85 (0,59; 1,21)

U bolesnica (n=39) s recidivom unutar 180 dana nakon kemoradioterapije, medijan preživljenja u skupini liječenoj kombinacijom topotekana i cisplatina iznosio je 4,6 mjeseci (95% CI: 2,6; 6,1), u usporedbi s 4,5 mjeseca (95% CI: 2,9; 9,6) u skupini liječenoj cisplatinom, uz omjer hazarda od 1,15 (0,59; 2,23). U bolesnica (n=102) s recidivom nakon 180 dana, medijan preživljenja u skupini liječenoj kombinacijom topotekana i cisplatina iznosio je 9,9 mjeseci (95% CI: 7; 12,6), naspram

6,3 mjeseca (95% CI: 4,9; 9,5) u skupini liječenoj cisplatinom, uz omjer hazarda od 0,75 (0,49; 1,16).

Pedijatrijska populacija

Topotekan je ispitivan i u dječjoj populaciji; međutim, dostupni su samo ograničeni podaci o njegovoj djelotvornosti i sigurnosti primjene.

U otvorenom ispitivanju u koje su bila uključena djeca (n=108, raspon dobi: od dojenačke dobi do

16 godina) s recidivirajućim ili progresivnim solidnim tumorima, topotekan se primjenjivao u početnoj dozi od 2,0 mg/m2 u obliku 30-minutne infuzije tijekom 5 dana ponavljano svaka 3 tjedna, u trajanju do godine dana, ovisno o terapijskom odgovoru. Uključene su bile sljedeće vrste tumora: Ewingov sarkom/primitivni neuroektodermalni tumor, neuroblastom, osteoblastom i rabdomiosarkom.

Antitumorsko djelovanje dokazano je prvenstveno u bolesnika s neuroblastomom. Toksičnost topotekana u djece s recidivirajućim i refraktornim solidnim tumorima slična je onoj već zabilježenoj u odraslih bolesnika. U ovom je ispitivanju 46 bolesnika (43%) nakon 192 (42,1%) ciklusa primilo filgrastim (G-CSF); 65 bolesnika (60%) je nakon 139 (30,5%) ciklusa primilo transfuziju eritrocita, a 50 njih (46%) nakon 159 (34,9%) ciklusa transfuziju trombocita. U farmakokinetičkom ispitivanju kod djece s refraktornim solidnim tumorima, ustanovljena maksimalna podnošljiva doza od 2,0 mg/m2/dan uz primjenu G-CSF, odnosno 1,4 mg/m2/dan bez primjene G-CSF (vidjeti dio 5.2) na temelju toksičnosti ovisne o dozi u obliku mijelosupresije.

5.2Farmakokinetička svojstva

Nakon intravenske primjene topotekana u dozi od 0,5 do 1,5 mg/m2 u obliku 30-minutne infuzije dnevno tijekom 5 dana, topotekan je pokazao visoki klirens iz plazme u vrijednosti od 62 l/h (SD 22), koji odgovara približno 2/3 protoka krvi kroz jetru. Topotekan je također imao veliki volumen distribucije, oko 130 l (SD 57) te relativno kratak poluvijek od 2-3 sata. Usporedba farmakokinetičkih parametara nije ukazivala na promjene u farmakokinetici tijekom 5 dana doziranja. Područje ispod krivulje koncentracije povećavalo se proporcionalno povećanju doze i nema dokaza o promjeni PK nakon višestrukih doza. Pretklinička ispitivanja ukazuju da je vezanje topotekana za proteine plazme nisko (35%), a distribucija između krvnih stanica i plazme jednakomjerna.

Eliminacija topotekana iz ljudskog organizma je samo djelomično istražena. Glavni način klirensa topotekana je hidroliza laktonskog prstena i tvorba karboksilata otvorenog prstena.

Metaboliziranjem se eliminira < 10% topotekana. U urinu, plazmi i fecesu pronađen je jedan N- desmetil metabolit koji je pokazao sličnu ili manju aktivnost od roditeljskog spoja u staničnoj kulturi. Prosječan omjer AUC metabolita i roditeljskog spoja bio je manji od 10% i za topotekan i za topotekan lakton. U urinu su pronađeni i metabolit O-glukuronidacije topotekana i N-desmetil topotekan.

Ukupni nalaz materijala povezanog s lijekom nakon pet dnevnih doza topotekana iznosio je 71 do 76% intravenski primijenjene doze. Oko 51% bilo je izlučeno urinom kao ukupni topotekan, a 3% kao N-desmetil topotekan. Fecesom se eliminiralo 18% ukupnog topotekana i 1,7% N-desmetil topotekana. Sveukupno, doprinos N-desmetil metabolita ukupnom materijalu povezanom s lijekom u urinu i fecesu je bio prosječno manji od 7% (u rasponu od 4 - 9%). O-glukuronida topotekana i N- desmetil O-glukuronida topotekana u urinu bilo je manje od 2,0%.

In vitro podaci, dobiveni primjenom mikrosomalnih enzima ljudske jetre, upućuju na stvaranje male količine N-demetiliranog topotekana. In vitro topotekan ne inhibira ljudske P450 enzime CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ili CYP4A, niti inhibira citosolne enzime dihidropirimidin ili ksantin oksidazu.

Kad se primjenjuje u kombinaciji s cisplatinom (cisplatin 1. dan, topotekan 1. do 5. dan), klirens topotekana 5. dan smanjen je u odnosu na 1. dan (19,1 l/h/m2 u odnosu na 21,3 l/h/m2 [n=9]) (vidjeti dio 4.5).

Klirens plazme u bolesnika s oštećenjem jetre (vrijednosti bilirubina u serumu između 1,5 i 10 mg/dl) smanjen je na oko 67% u usporedbi s kontrolnom skupinom bolesnika. Poluvijek topotekana povećao se oko 30% bez opaženih jasnih promjena u volumenu distribucije. Ukupni klirens plazme za topotekan (aktivni i neaktivni oblik) kod bolesnika s oštećenjem jetre smanjio se samo oko 10% u usporedbi s kontrolnom skupinom.

Klirens plazme u bolesnika s oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 41-60 ml/min) smanjio se na približno 67% u usporedbi s kontrolnom skupinom bolesnika. Volumen distribucije je lagano smanjen i zbog toga je poluvijek povećan samo 14%. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega klirens plazme za topotekan je smanjen na 34% vrijednosti kontrolne skupine. Srednji poluvijek se povećao s 1,9 sati na 4,9 sati.

U populacijskim ispitivanjima, razni čimbenici uključujući dob, tjelesnu težinu i ascites, nisu imali značajan učinak na klirens ukupnog topotekana (aktivnog i neaktivnog oblika).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika topotekana primijenjenog u obliku 30-minutne infuzije tijekom 5 dana procjenjivana je u dva ispitivanja. U prvom ispitivanju raspon doza bio je od 1,4 mg/m2 do 2,4 mg/m2 u djece (u dobi od 2-12 godina, n = 18), adolescenata (u dobi od 12-16 godina, n = 9) i mlađih odraslih osoba (u dobi od 16-21 godine, n = 9) s refraktornim solidnim tumorima. U drugom ispitivanju raspon doza bio je 2,0 mg/m2 do 5,2 mg/m2 u djece (n = 8), adolescenata (n = 3) i mlađih odraslih osoba (n = 3) s leukemijom. U tim ispitivanjima nije bilo očigledne razlike u farmakokinetici topotekana u djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba sa solidnim tumorima ili leukemijom, ali podataka je premalo da bi se mogli izvesti konačni zaključci.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Zbog mehanizma djelovanja, topotekan je genotoksičan za stanice sisavaca (stanice mišjeg limfoma i ljudske limfocite) in vitro i za stanice mišje koštane srži in vivo. Pokazalo se da je topotekan uzrokovao smrt embrija i fetusa kada se davao štakorima i kunićima.

U studijama o reproduktivnoj toksičnosti u štakora nije zabilježen učinak na fertilitet u mužjaka i ženki, dok je u ženki primijećena superovulacija i lagano učestaliji gubitak prije implantacije.

Nisu provedena klinička ispitivanja karcinogenog potencijala topotekana.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

tartaratna kiselina (E334) manitol (E421)

kloridna kiselina (E507) natrijev hidroksid

6.2Inkompatibilnosti

Nisu poznate.

6.3Rok valjanosti

Bočice

3 godine.

Rekonstituirane i razrijeđene otopine

Preporučuje se primjena neposredno nakon rekonstitucije s obzirom da ne sadrži antibakterijske konzervanse. Ako su rekonstitucija i razrjeđivanje provedeni pod strogim aseptičkim uvjetima (npr. klupa s laminarnim strujanjem zraka), lijek treba upotrijebiti (završiti s infuzijom) unutar 12 sati ako se čuva na sobnoj temperaturi ili unutar 24 sata ukoliko se, nakon prvog otvaranja bočice, čuva pri temperaturi od 2°C – 8°C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Bočice čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

HYCAMTIN 1 mg je pakiran u bočice od kremenog stakla tipa I, volumena 5 ml, zatvorene sivim gumenim čepom (butil guma) od 13 mm i aluminijskim pokrovom od 13 mm te pokrivene plastičnom flip off kapicom.

HYCAMTIN 1 mg je dostupan u kutijama od 1 bočice i 5 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Bočice lijeka Hycamtin 1 mg moraju se rekonstituirati s 1,1 ml sterilne vode za injekcije. Kako

Hycamtin sadrži 10% suviška, rekonstituirana otopina je prozirna, žute do žuto-zelene boje i sadrži 1 mg topotekana u 1 ml otopine. Kako bismo dobili konačnu koncentraciju topotekana od 25 do

50 µg/ml, potrebno je dodatno razrijediti odgovarajući volumen rekonstituirane otopine ili pomoću fiziološke otopine (0,9% otopina natrijevog klorida) ili pomoću 5% otopine glukoze.

Potrebno je slijediti sljedeća pravila za ispravno rukovanje i odlaganje lijekova za liječenje karcinoma:

Osoblje mora biti educirano za rekonstituciju lijeka.

Trudne djelatnice ne smiju rukovati ovim lijekom.

Osoblje koje rukuje lijekom tijekom rekonstitucije lijeka mora nositi zaštitnu odjeću koja uključuje masku, zaštitne naočale i rukavice.

Svi predmeti za primjenu lijeka ili čišćenje, uključujući rukavice, moraju se odložiti u vreće za odlaganje otpada visokog rizika koji se spaljuje na visokim temperaturama. Tekući se otpad može isprati velikim količinama vode.

U slučaju kontakta topotekana s kožom ili očima, odmah je potrebno ispiranje obilnim količinama vode.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

1 mg bočice:

 

5 bočica

EU/1/96/027/004

1 bočica

EU/1/96/027/005

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12.11.1996.

Datum posljednje obnove: 13.11.2006.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

HYCAMTIN 4 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadržava 4 mg topotekana (u obliku topotekanklorida).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

Svijetlo žuti do zelenkasti prašak.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Topotekan u monoterapiji indiciran je za liječenje:

bolesnica s metastatskim karcinomom jajnika nakon neuspjeha prve i naknadnih linija liječenja

bolesnika s recidivom karcinoma pluća malih stanica (SCLC) kod kojih ne postoji mogućnost ponavljanja prve linije liječenja (vidjeti dio5.1).

Topotekan u kombinaciji s cisplatinom indiciran je za liječenje recidiva karcinoma vrata maternice nakon provedene radioterapije i za liječenje bolesnica u stadiju IVB. Kod bolesnica koje su prethodno liječene cisplatinom potrebna je dulja pauza kako bi se navedena kombinacija mogla primijeniti (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Način primjene

Topotekan je potrebno primjenjivati samo na odjelima specijaliziranim za primjenu citotoksičnih lijekova. Topotekan se smije primjenjivati samo pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni kemoterapije (vidjeti dio 6.6).

Topotekan se mora prije primjene rekonstituirati i dodatno razrijediti (vidjeti dio 6.6).

Doziranje

U slučaju kombinacijskog liječenja s cisplatinom potrebno je slijediti upute za primjenu cisplatina.

Prije primjene prvog ciklusa topotekana, bolesnici moraju imati početni broj neutrofila 1,5 x 109/l, broj trombocita 100 x 109/l i vrijednost hemoglobina 9 g/dl (nakon transfuzije, ukoliko je potrebna).

Karcinom jajnika i karcinom pluća malih stanica

Početna doza

Preporučena doza topotekana je 1,5 mg/m2 tjelesne površine/dan, primijenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta dnevno tijekom pet uzastopnih dana, s trotjednim intervalom između početka svakog ciklusa. Ukoliko bolesnici dobro podnose topotekan, liječenje se može nastaviti sve do progresije osnovne bolesti (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Daljnje doze

Topotekan se ne smije ponovno primijeniti ukoliko broj neutrofila nije 1 x 109/l, broj trombocita100 x 109/l, a razina hemoglobina 9 g/dl (nakon transfuzije, ukoliko je potrebna).

Uobičajena onkološka metoda sprječavanja neutropenije je primjena topotekana s drugim lijekovima (npr. G-CSF) ili smanjenje doze s ciljem održavanja primjerenog broja neutrofila.

Ukoliko se u bolesnika s teškom neutropenijom (broj neutrofila 0,5 x 109/l) koja traje sedam dana ili dulje, s teškom neutropenijom praćenom vrućicom ili infekcijom, ili u onih kojima je zbog neutropenije liječenje odgođeno, izabere smanjenje doze, istu je potrebno smanjiti za 0,25 mg/m2/dan do 1,25 mg/m2/dan (ukoliko je potrebno, moguće je smanjenje doze sve do 1,0 mg/m2/dan).

Dozu bi također trebalo smanjiti ako broj trombocita padne ispod 25 x 109/1. U kliničkim se ispitivanjima primjena topotekana obustavljala ako je njegova doza smanjena na 1,0 mg/m2 i ukoliko je postojala potreba za daljnjim smanjenjem doze u svrhu kontrole nuspojava lijeka.

Karcinom vrata maternice

Početna doza

Preporučena doza topotekana je 0,75 mg/m2 tjelesne površine/dan, primijenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta prvog, drugog i trećeg dana ciklusa. Cisplatin se primjenjuje prvog dana u obliku intravenske infuzije u dozi od 50 mg/m2 tjelesne površine/dan i to nakon doze topotekana. Ovaj protokol ponavlja se tijekom šest ciklusa u intervalima od 21 dan ili do progresije bolesti.

Daljnje doze

Topotekan se ne smije ponovno primijeniti ukoliko broj neutrofila nije 1,5 x 109/l, broj trombocita100 x 109/l, a razina hemoglobina 9 g/dl (nakon transfuzije, ukoliko je potrebna).

Uobičajena onkološka metoda sprječavanja neutropenije je primjena topotekana s drugim lijekovima (npr. G-CSF) ili smanjenje doze s ciljem održanja primjerenog broja neutrofila.

Ukoliko se u bolesnika s teškom neutropenijom (broj neutrofila 0,5 x 109/l) u trajanju od sedam dana ili dulje, s teškom neutropenijom praćenom vrućicom ili infekcijom, ili u onih kojima je zbog neutropenije liječenje odgođeno, izabere smanjenje doze, istu je potrebno smanjiti u sljedećim ciklusima za 20%, na 0,60 mg/m2/dan (ukoliko je potrebno, moguće je smanjenje doze do

0,45 mg/m2/dan).

Na sličan način je potrebno smanjiti dozu lijeka ako broj trombocita padne ispod 25 x 109/l.

Doziranje u bolesnika s oštećenjem bubrega

Monoterapija (karcinom jajnika i karcinom pluća malih stanica)

Nema dovoljno podataka za preporuku doziranja u bolesnika s klirensom kreatinina <20 ml/min.

Postojeći podaci upućuju na to da je potrebno smanjiti dozu u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega. Preporučena doza topotekana u monoterapiji bolesnica s karcinomom jajnika i bolesnika s karcinomom pluća malih stanica koji imaju klirens kreatinina između 20 i 39 ml/min iznosi

0,75 mg/m2/dan tijekom pet uzastopnih dana.

Kombinacijska terapija (karcinom vrata maternice)

U kliničkim ispitivanjima kombinacije topotekana i cisplatina u liječenju karcinoma vrata maternice, liječenje je započeto samo u bolesnica s vrijednošću kreatinina u serumu manje ili jednako 1,5 mg/dl. Ako se tijekom liječenja kombinacijom topotekana i cisplatina vrijednost kreatinina poveća iznad 1,5 mg/dl, preporučuje se proučiti detaljne Upute o lijeku cisplatin radi informacije o smanjenju doze ili nastavku liječenja cisplatinom. U slučaju prekida liječenja cisplatinom, nema dovoljno podataka o nastavku liječenja samim topotekanom u bolesnica s karcinomom vrata maternice.

Pedijatrijska populacija

Zbog ograničenih podataka primjene, ne može se preporučiti liječenje pedijatrijskih bolesnika lijekom Hycamtin (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Primjena lijeka Hycamtin je kontraindicirana u:

bolesnika s anamnezom jake preosjetljivosti na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari

bolesnica koje doje (vidjeti dio 4.6)

bolesnika s teškom depresijom koštane srži prije započinjanja prvog ciklusa, na što ukazuje početni broj neutrofila < 1,5 x 109/l i/ili broj trombocita < 100 x 109/l.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Hematotoksičnost topotekana je ovisna o dozi, te je stoga potrebna redovita kontrola kompletne krvne slike, uključujući broj trombocita (vidjeti dio 4.2).

Kao i kod ostalih citotoksičnih lijekova, primjena topotekana može dovesti do ozbiljne mijelosupresije. Prijavljeni su slučajevi sepse zbog mijelosupresije, kao i smrtni ishodi zbog sepse kod bolesnika liječenih topotekanom (vidjeti dio 4.8).

Neutropenija izazvana topotekanom može uzrokovati neutropenijski kolitis. U kliničkim ispitivanjima topotekana prijavljeni su slučajevi neutropenijskog kolitisa sa smrtnim ishodom. U bolesnika s vrućicom, neutropenijom i pratećim bolovima u trbuhu, potrebno je posumnjati na neutropenijski kolitis.

Prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća, (IBP) vezani uz primjenu topotekana, koja je u nekih bolesnika bila fatalna (vidjeti dio 4.8). Rizični faktori uključuju anamnezu intersticijske bolesti pluća, plućne fibroze, karcinoma pluća, izloženosti prsnog koša zračenju i uporabe pneumotoksičnih lijekova i/ili čimbenika stimulacije kolonija. Potrebno je pratiti bolesnike kako bi se na vrijeme uočili znakovi i simptomi IBP-a (npr. kašalj, vrućica, dispneja i/ili hipoksija) te prekinuti primjenu topotekana ako se potvrdi dijagnoza.

Primjena topotekana u monoterapiji i u kombinaciji s cisplatinom obično je povezana s klinički značajnom trombocitopenijom. To treba uzeti u obzir kod uključivanja HYCAMTIN-a u terapiju, npr. u bolesnika s povećanim rizikom krvarenja zbog tumora.

Prema očekivanjima, bolesnici slabijeg općeg stanja (PS > 1, od engl. performance status) imaju slabiji odgovor na liječenje i veću incidenciju komplikacija poput vrućice, infekcija i sepse (vidjeti dio 4.8). Važno je točno procijeniti opće stanje bolesnika prije početka liječenja kako bi se moglo utvrditi da se ono nije pogoršalo na PS 3.

Nedovoljno je podataka o primjeni topotekana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <20 ml/min) ili teškim oštećenjem jetrene funkcije zbog ciroze (vrijednost bilirubina u serumu 10 mg/dl ili više). U ovih bolesnika se ne preporučuje primjena topotekana.

Mali broj bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vrijednosti bilirubina u serumu između 1,5 i

10 mg/dl) primio je topotekan intravenski u dozi od 1,5 mg/m² tijekom pet dana svaka tri tjedna.

Uočen je smanjeni klirens topotekana. Međutim, nema dovoljno podataka na temelju kojih bi se moglo preporučiti doziranje u ovoj skupini bolesnika.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provođena ispitivanja farmakokinetičkih interakcija u ljudi in vivo.

Topotekan ne inhibira ljudske P450 enzime (vidjeti dio 5.2). U populacijskom ispitivanju intravenske primjene istovremena primjena granisetrona, ondansetrona, morfija ili kortikosteroida nije pokazala značajan učinak na farmakokinetiku ukupnog topotekana (aktivnog i neaktivnog oblika).

Kad se topotekan primjenjuje istovremeno s drugim kemoterapijskim lijekovima, može biti potrebno smanjiti dozu svakog primijenjenog lijeka, u svrhu poboljšanja njihove podnošljivosti.

Međutim, kada se topotekan kombinira s derivatima platine, postoji jasna interakcija ovisna o tome je li derivat platine primijenjen prvi ili peti dan primjene topotekana. Ako se cisplatin ili karboplatin primjenjuju prvi dan primjene topotekana, mora se primijeniti manja doza svakog lijeka, kako bi se poboljšala njihova podnošljivost, u usporedbi s dozama svakog od pojedinačnih lijekova koje se mogu dati kada se platina primjenjuje petog dana liječenja topotekanom.

Prilikom primjene topotekana (0,75 mg/m2/dan tijekom 5 uzastopnih dana) i cisplatina (60 mg/m2/dan 1. dana) u 13 bolesnica s karcinomom jajnika, 5. dan je zabilježen blagi porast vrijednosti AUC-a (12%, n=9) i Cmax (23%, n=11). Smatra se da taj porast nije klinički značajan.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u žena i muškaraca

Kao i kod svih citotoksičnih lijekova, nužno je preporučiti primjenu učinkovitih metoda kontracepcije tijekom liječenja topotekanom bilo kojeg od partnera.

Žene u generativnoj dobi

Pretklinička ispitivanja su pokazala da topotekan uzrokuje smrt i malformacije embrija i fetusa (vidjeti dio 5.3). Kao i ostali citotoksični lijekovi, topotekan može uzrokovati fetalna oštećenja te je, stoga, potrebno savjetovati žene u generativnoj dobi da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja topotekanom.

Trudnoća

Ukoliko se topotekan primjenjuje tijekom trudnoće ili bolesnica zatrudni tijekom liječenja, mora biti upozorena na potencijalne rizike za fetus.

Dojenje

Primjena topotekana je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Iako nije poznato izlučuje li se topotekan u majčino mlijeko, treba prekinuti dojenje na početku liječenja topotekanom.

Plodnost

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u štakora nije zabilježen utjecaj na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3). Međutim, topotekan je genotoksičan, kao i ostali citotoksični lijekovi, te se ne mogu isključiti učinci na plodnost muškaraca i žena.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, ukoliko su trajno prisutni umor i astenija, preporučuje se oprez prilikom vožnje i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

U ispitivanjima u kojima se utvrđuje doza lijeka, provedenima u 523 bolesnice s recidivom karcinoma jajnika i 631 bolesniku s recidivom karcinoma pluća malih stanica, hematotoksičnost se pokazala čimbenikom ograničenja doze u monoterapiji topotekanom. Toksičnost je bila predvidljiva i reverzibilna. Nema dokaza koji bi upućivali na kumulativnu hematološku ili nehematološku toksičnost.

U kliničkim ispitivanjima kombinacije topotekana i cisplatina u liječenju raka vrata maternice profil nuspojava bio je isti kao i pri monoterapiji topotekanom. U bolesnica liječenih kombinacijom topotekana i cisplatina ukupna hematološka toksičnost je manja nego kod monoterapije topotekanom, ali veća nego pri monoterapiji cisplatinom.

Prilikom primjene topotekana u kombinaciji s cisplatinom zabilježene su dodatne nuspojave, međutim one su zabilježene i u monoterapiji cisplatinom i nisu povezane s topotekanom. Za cjeloviti popis nuspojava povezanih s liječenjem cisplatinom potrebno je proučiti sažetak opisa svojstava tog lijeka.

U daljnjem tekstu su navedeni cjelokupni podaci o sigurnosti primjene topotekana u monoterapiji.

Nuspojave su navedene prema organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti (sve prijavljene nuspojave). Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000), uključujući izolirana izvješća i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave unutar iste skupine učestalosti navedene su u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često: febrilna neutropenija, neutropenija (vidjeti Poremećaji probavnog sustava), trombocitopenija, anemija, leukopenija

Često: pancitopenija

Nepoznato: jako krvarenje (povezano s trombocitopenijom)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Rijetko: intersticijska bolest pluća (neki slučajevi su bili fatalni)

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: mučnina, povraćanje i proljev (svi mogu biti teški), konstipacija, bolovi u abdomenu1, mukozitis

1 Kao komplikacija neutropenije izazvane topotekanom prijavljen je neutropenijski kolitis, ponekad sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često: alopecija Često: svrbež

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često: anoreksija (koja može biti teška)

Infekcije i infestacije

Vrlo često: infekcija Često: sepsa2

2Smrtni ishodi zbog sepse prijavljeni su u bolesnika koji su liječeni topotekanom (vidjeti dio 4.4).

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: pireksija, astenija, umor Često: opća slabost

Vrlo rijetko: ekstravazacija3

3Vrlo rijetko je prijavljena ekstravazacija. Reakcije su bile blage i općenito nisu zahtijevale specifičnu terapiju.

Poremećaji imunološkog sustava

Često: reakcije preosjetljivosti, uključujući osip Rijetko: anafilaktička reakcija, angioedem, urtikarija

Poremećaji jetre i žuči

Često: hiperbilirubinemija

Učestalost navedenih nuspojava potencijalno je veća u bolesnika slabog općeg stanja (vidjeti dio 4.4).

Incidencija dolje opisanih hematoloških i nehematoloških nuspojava dobivena je iz prijava nuspojava koje su ocijenjene kao povezane/vjerojatno povezane s liječenjem topotekanom.

Hematološke nuspojave

Neutropenija: Teška neutropenija (broj neutrofila < 0,5 x 109/1) tijekom prvog ciklusa zabilježena je u

55% bolesnika, od kojih je 20% bolesnika imalo neutropeniju u trajanju od sedam dana ili dulje. Tešku neutropeniju razvilo je ukupno 77% pacijenata (39% ciklusa). Tijekom prvog ciklusa vrućica ili infekcija povezana s teškom neutropenijom javila se u 16% bolesnika, a tijekom čitavog liječenja u 23% bolesnika (6% ciklusa). Medijan vremena do pojave teške neutropenije iznosio je devet dana, s medijanom vremena trajanja od sedam dana. Teška neutropenija, koja traje dulje od sedam dana javila se u ukupno 11% ciklusa. Među svim bolesnicima u kliničkim ispitivanjima (uključujući one s teškom neutropenijom i bez nje), 11% (4% ciklusa) je razvilo vrućicu, a 26% bolesnika (9% ciklusa) infekciju. Nadalje, 5% svih liječenih bolesnika (1% ciklusa) je razvilo sepsu (vidjeti dio 4.4).

Trombocitopenija: Teška trombocitopenija (broj trombocita 25,0 x 109/l) zabilježena je u

25% bolesnika (8% ciklusa), a umjerena (broj trombocita između 25,0 i 50,0 x 109/l) u 25% bolesnika (15% ciklusa). Medijan vremena do pojave teške trombocitopenije bio je 15. dan liječenja, a medijan vremena trajanja iznosio je pet dana. Transfuzije trombocita davane su u 4% ciklusa. Rijetko su prijavljene značajne posljedice povezane s trombocitopenijom, uključujući smrtne slučajeve zbog krvarenja povezanog s tumorom.

Anemija: Umjerena do teška anemija (Hb 8,0 g/dl) javila se u 37% bolesnika (14% ciklusa). Transfuziju eritrocita primilo je 52% bolesnika (21% ciklusa).

Nehematološke nuspojave

Često prijavljene nehematološke nuspojave bile su gastrointestinalne poput mučnine (52%), povraćanja (32%) i proljeva (18%), konstipacije (9%) i mukozitisa (14%). Teški oblici (stupanj 3 ili 4) mučnine zabilježeni su u 4%, povraćanja u 3%, proljeva u 2% i mukozitisa u 1% bolesnika.

Prijavljena je i pojava blage abdominalne boli u 4% bolesnika.

Umor je primijećen u otprilike 25%, a astenija u 16% bolesnika koji su primali topotekan. Incidencija pojave teškog (stupanj 3 ili 4) umora i astenije iznosila je oko 3%.

Potpuni ili izraziti gubitak kose zabilježen je u 30%, a djelomičan u 15% bolesnika.

Ostale teške nuspojave koje su povezane ili se mogu povezati s liječenjem topotekanom bile su anoreksija (12%), opća slabost (3%) i hiperbilirubinemija (1%).

Reakcije preosjetljivosti, koje uključuju osip, urtikariju, angioedem i anafilaktične reakcije su rijetko prijavljivane. U kliničkim ispitivanjima osip je prijavljen u 4% bolesnika, a svrbež u 1,5% bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V

4.9 Predoziranje

Predoziranja su prijavljena u bolesnika liječenih intravenskom formulacijom topotekana (dozama do 10 puta većima od preporučene) i kapsulama topotekana (dozama do 5 puta većima od preporučene). Primijećeni znakovi i simptomi predoziranja bili su u skladu s poznatim nuspojavama povezanima s primjenom topotekana (vidjeti dio 4.8). Osnovne komplikacije predoziranja topotekanom su supresija koštane srži i mukozitis. Osim toga, pri predoziranju intravenskom formulacijom topotekana prijavljene su povišene vrijednosti jetrenih enzima.

Nema poznatog protulijeka za predoziranje topotekanom. Daljnje zbrinjavanje mora biti sukladno kliničkoj indikaciji ili preporukama nacionalnog centra za kontrolu otrovanja, ako on postoji.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ostali antineoplastici: ATK oznaka: L01XX17.

Antitumorska aktivnost topotekana uključuje inhibiciju topoizomeraze-I, enzima neposredno uključenog u replikaciju DNK koji opušta torzijsku napetost, što dovodi do razdvajanja DNK uzvojnice. Topotekan inhibira topoizomerazu-I na način da stabilizira kovalentni kompleks enzima i jednostrukog lanca DNK koja je međuproizvod katalitičkog mehanizma. Posljedica inhibicije topoizomeraze-I topotekanom na staničnoj razini je cijepanje proteina jednog lanca DNK.

Recidiv karcinoma jajnika

U komparativnom ispitivanju topotekana i paklitaksela u bolesnica s karcinomom jajnika prethodno liječenih platinom (n=112 i n=114 po istom redoslijedu), stopa odgovora na lijek (95% CI) iznosio je 20,5% (13%, 28%) naspram 14% (8%, 20%), a medijan vremena do progresije iznosio je 19 tjedana naspram 15 tjedana (omjer hazarda 0,7 [0,6; 1,0]) za topotekan i paklitaksel. Medijan vremena preživljenja bio je 62 tjedna za topotekan naspram 53 tjedna za paklitaksel (omjer hazarda 0,9 [0,6; 1,3]).

Stopa odgovora na liječenje u skupini bolesnica s karcinomom jajnika (n=392, koje su sve prethodno liječene cisplatinom ili cisplatinom i paklitakselom) bila je 16%. Medijan vremena do odgovora u kliničkim ispitivanjima iznosio je 7,6 do 11,6 tjedana. U bolesnica čija je bolest rezistentna na liječenje ili koje dožive recidiv unutar 3 mjeseca od liječenja cisplatinom (n=186), stopa odgovora na liječenje iznosila je 10%.

Ove podatke potrebno je promatrati u kontekstu cjelokupnog sigurnosnog profila lijeka, posebice s aspekta njegove hematotoksičnosti (vidjeti dio 4.8).

Provedena je i dodatna retrospektivna analiza podataka dobivenih od 523 bolesnice s recidivom karcinoma jajnika. Sveukupno je zabilježeno 87 cjelokupnih i djelomičnih odgovora, od kojih se 13 javilo tijekom 5. i 6. ciklusa, a 3 nakon toga. Od bolesnica koje su primile više od 6 ciklusa liječenja, 91% je završilo sa sudjelovanjem u ispitivanju kako je i predviđeno, ili su liječene do progresije bolesti uz samo 3% povučenih iz ispitivanja zbog pojave štetnih događaja.

Recidiv karcinoma pluća malih stanica (SCLC, od eng. Small cell lung cancer)

U ispitivanju faze III (studija 478) topotekan primijenjen peroralno u kombinaciji s najboljim potpornim liječenjem (BSC; eng. Best Supportive Care) (n=71) uspoređivan je sa samim BSC (n=70) u bolesnika s recidivom karcinoma nakon prve linije liječenja (medijan vremena do progresije od prve linije liječenja [TTP] iznosio je 84 dana za oralni topotekan + BSC, a 90 dana za BSC) i u bolesnika koji nisu bili kandidati za ponovljenu intravensku kemoterapiju. Skupina koja je primala topotekan peroralno uz BSC imala je statistički značajno poboljšanje u ukupnom preživljenju u odnosu na skupinu koja je liječena samo BSC–om (log-rank p=0,0104). Neprilagođeni omjer hazarda za skupinu liječenu topotekanom peroralno uz BSC, u odnosu na skupinu koja je liječena samo BSC-om, iznosio je 0,64 (95% CI: 0,45; 0,90). Medijan vremena preživljenja bolesnika liječenih topotekanom + BSC- om iznosio je 25,9 tjedana (95% CI: 18,3; 31,6) u usporedbi s 13,9 tjedana (95% CI: 11,1; 18,6) u bolesnika liječenih samo BSC–om (p=0,0104).

Standardizirani upitnici o simptomima koje su ispunjavali sami bolesnici, nakon otvorene (unblinded) procjene pokazali su konzistentan trend u poboljšanju simptoma za oralni topotekan + BSC.

Jedno ispitivanje faze II (studija 065) i jedno faze III (studija 396) provedeno je radi procjene djelotvornosti peroralno i intravenski primijenjenog topotekana u bolesnika koji su imali recidiv nakon

90 ili više dana po završetku prethodnog kemoterapijskog protokola (vidjeti Tablicu 1). Peroralno i intravenski primijenjen topotekan pokazali su slično ublažavanje simptoma u bolesnika s recidivirajućim karcinomom pluća malih stanica osjetljivim na liječenje, standardiziranim upitnicima samih bolesnika na otvorenoj (unblinded) skali procjene simptoma u svakoj od ove dvije studije.

Tablica 1. Sažeti prikaz preživljenja, stope odgovora i vremena do progresije bolesti u bolesnika s karcinomom pluća malih stanica liječenih peroralnim ili intravenskim pripravkom lijeka Hycamtin

 

Studija 065

Studija 396

 

Oralni

Intravenski

Oralni

Intravenski

 

topotekan

topotekan

topotekan

topotekan

 

(N=52)

(N=54)

(N=153)

(N=151)

Medijan vremena

32,3

25,1

33,0

35,0

preživljenja (tjedni)

(26,3; 40,9)

(21,1; 33,0)

(29,1; 42,2)

(31,0;37,1)

(95% CI)

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

Stopa odgovora (%)

23,1

14,8

18,3

21,9

(95% CI)

(11,6; 34,5)

(5,3; 24,3)

(12,2; 24,4)

(15,3; 28,5)

Razlika u stopi odgovora

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

(95% CI)

 

 

 

 

Medijan vremena do

14,9

13,1

11,9

14,6

progresije (tjedni)

(8,3; 21,3)

(11,6; 18,3)

(9,7; 14,1)

(13,3; 18,9)

(95% CI)

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = ukupan broj liječenih bolesnika.

CI = interval pouzdanosti.

U randomiziranom ispitivanju faze III u kojem se topotekan primijenjen intravenski uspoređivao s ciklofosfamidom, doksorubicinom (Adriamycin) i vinkristinom (CAV protokol) u bolesnika s recidivirajućim karcinomom pluća malih stanica osjetljivim na liječenje, ukupna stopa odgovora na topotekan iznosila je 24,3%, u usporedbi s 18,3% za skupinu koja je primala CAV protokol. Medijan vremena do progresije bio je sličan u obje skupine (13,3 tjedana za topotekan i 12,3 tjedana za CAV protokol). Medijan vremena preživljenja iznosio je 25,0 za topotekan, odnosno 24,7 tjedana za CAV protokol. Omjer hazarda za preživljenje kod intravenski primijenjenog topotekana u odnosu na CAV protokol bio je 1,04 (95% CI: 0,78 – 1,40).

Stopa odgovora na topotekan u kombinacijskom liječenju karcinoma pluća malih stanica (n=480) za bolesnike s recidivirajućom bolešću osjetljivom na prvu liniju liječenja iznosila je 20,2%. Medijan vremena preživljenja bio je 30,3 tjedana (95% CI: 27,6; 33,4).

U bolesnika s refraktornim karcinomom pluća malih stanica (onih koji nisu odgovorili na prvu liniju liječenja) stopa odgovora na topotekan iznosila je 4%.

Karcinom vrata maternice

U randomiziranom komparativnom ispitivanju faze III Ginekološke onkološke grupe istraživača (studija GOG 0179), uspoređivana je kombinacija topotekana i cisplatina (n=147) s monoterapijom cisplatinom (n=146) u liječenju histološki potvrđenog perzistentnog recidivirajućeg karcinoma vrata maternice ili karcinoma vrata maternice stadija IVB koji nije bio pogodan za kurativno kirurško liječenje i/ili radioterapiju. Kombinacija topotekana i cisplatina pokazala je statistički značajnu korist u ukupnom preživljenju u odnosu na monoterapiju cisplatinom nakon prilagodbe rezultata za međuanalizu (log-rank p =0,033).

Tablica 2. Rezultati ispitivanja studije GOG-0179

Uključene bolesnice (ITT populacija)

 

cisplatin

 

cisplatin

 

50 mg/m2 1. dan

 

50 mg/m2 1. dan +

 

 

 

topotekan

 

svakih 21 dan

 

0,75 mg/m2/dan x 3

 

 

 

svakih 21 dan

 

 

 

 

Preživljenje (mjeseci)

(n= 146)

 

(n = 147)

Medijan (95% CI)

6,5 (5,8; 8,8)

 

9,4 (7,9; 11,9)

Omjer hazarda (95% CI)

0,76 (0,59; 0,98)

Log-rank p-vrijednost

 

0,033

 

 

 

 

Bolesnice bez prethodne kemoradioterapije cisplatinom

 

cisplatin

 

topotekan/cisplatin

Preživljenje (mjeseci)

(n= 46)

 

(n = 44)

Medijan (95% CI)

8,8 (6,4; 11,5)

 

15,7 (11,9; 17,7)

Omjer hazarda (95% CI)

0,51 (0,31; 0,82)

 

 

Bolesnice s prethodnom kemoradioterapijom cisplatinom

 

cisplatin

 

topotekan/cisplatin

Preživljenje (mjeseci)

(n= 72)

 

(n = 69)

Medijan (95% CI)

5,9 (4,7; 8,8)

 

7,9 (5,5; 10,9)

Omjer hazarda (95% CI)

0,85 (0,59; 1,21)

U bolesnica (n=39) s recidivom unutar 180 dana nakon kemoradioterapije, medijan preživljenja u skupini liječenoj kombinacijom topotekana i cisplatina iznosio je 4,6 mjeseci (95% CI: 2,6; 6,1), u usporedbi s 4,5 mjeseca (95% CI: 2,9; 9,6) u skupini liječenoj cisplatinom, uz omjer hazarda od 1,15 (0,59; 2,23). U bolesnica (n=102) s recidivom nakon 180 dana, medijan preživljenja u skupini liječenoj kombinacijom topotekana i cisplatina iznosio je 9,9 mjeseci (95% CI: 7; 12,6), naspram

6,3 mjeseca (95% CI: 4,9; 9,5) u skupini liječenoj cisplatinom, uz omjer hazarda od 0,75 (0,49; 1,16).

Pedijatrijska populacija

Topotekan je ispitivan i u dječjoj populaciji; međutim, dostupni su samo ograničeni podaci o njegovoj djelotvornosti i sigurnosti primjene.

U otvorenom ispitivanju u koje su bila uključena djeca (n=108, raspon dobi: od dojenačke dobi do

16 godina) s recidivirajućim ili progresivnim solidnim tumorima, topotekan se primjenjivao u početnoj

dozi od 2,0 mg/m2 u obliku 30-minutne infuzije tijekom 5 dana ponavljano svaka 3 tjedna, u trajanju do godine dana, ovisno o terapijskom odgovoru. Uključene su bile sljedeće vrste tumora: Ewingov sarkom/primitivni neuroektodermalni tumor, neuroblastom, osteoblastom i rabdomiosarkom.

Antitumorsko djelovanje dokazano je prvenstveno u bolesnika s neuroblastomom. Toksičnost topotekana u djece s recidivirajućim i refraktornim solidnim tumorima slična je onoj već zabilježenoj u odraslih bolesnika. U ovom je ispitivanju 46 bolesnika (43%) nakon 192 (42,1%) ciklusa primilo filgrastim (G-CSF); 65 bolesnika (60%) je nakon 139 (30,5%) ciklusa primilo transfuziju eritrocita, a 50 njih (46%) nakon 159 (34,9%) ciklusa transfuziju trombocita. U farmakokinetičkom ispitivanju kod djece s refraktornim solidnim tumorima, ustanovljena maksimalna podnošljiva doza od 2,0 mg/m2/dan uz primjenu G-CSF, odnosno 1,4 mg/m2/dan bez primjene G-CSF (vidjeti dio 5.2) na temelju toksičnosti ovisne o dozi u obliku mijelosupresije.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon intravenske primjene topotekana u dozi od 0,5 do 1,5 mg/m2 u obliku 30-minutne infuzije dnevno tijekom 5 dana, topotekan je pokazao visoki klirens iz plazme u vrijednosti od 62 l/h (SD 22), koji odgovara približno 2/3 protoka krvi kroz jetru. Topotekan je također imao veliki volumen distribucije, oko 130 l (SD 57) te relativno kratak poluvijek od 2-3 sata. Usporedba farmakokinetičkih parametara nije ukazivala na promjene u farmakokinetici tijekom 5 dana doziranja. Područje ispod krivulje koncentracije povećavalo se proporcionalno povećanju doze i nema dokaza o promjeni PK nakon višestrukih doza. Pretklinička ispitivanja ukazuju da je vezanje topotekana za proteine plazme nisko (35%), a distribucija između krvnih stanica i plazme jednakomjerna.

Eliminacija topotekana iz ljudskog organizma je samo djelomično istražena. Glavni način klirensa topotekana je hidroliza laktonskog prstena i tvorba karboksilata otvorenog prstena.

Metaboliziranjem se eliminira < 10% topotekana. U urinu, plazmi i fecesu pronađen je jedan N- desmetil metabolit koji je pokazao sličnu ili manju aktivnost od roditeljskog spoja u staničnoj kulturi. Prosječan omjer AUC metabolita i roditeljskog spoja bio je manji od 10% i za topotekan i za topotekan lakton. U urinu su pronađeni i metabolit O-glukuronidacije topotekana i N-desmetil topotekan.

Ukupni nalaz materijala povezanog s lijekom nakon pet dnevnih doza topotekana iznosio je 71 do 76% intravenski primijenjene doze. Oko 51% bilo je izlučeno urinom kao ukupni topotekan, a 3% kao N-desmetil topotekan. Fecesom se eliminiralo 18% ukupnog topotekana i 1,7% N-desmetil topotekana. Sveukupno, doprinos N-desmetil metabolita ukupnom materijalu povezanom s lijekom u urinu i fecesu je bio prosječno manji od 7% (u rasponu od 4 do 9%). O-glukuronida topotekana i N- desmetil O-glukuronida topotekana u urinu bilo je manje od 2,0%.

In vitro podaci, dobiveni primjenom mikrosomalnih enzima ljudske jetre, upućuju na stvaranje male količine N-demetiliranog topotekana. In vitro topotekan ne inhibira ljudske P450 enzime CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ili CYP4A, niti inhibira citosolne enzime dihidropirimidin ili ksantin oksidazu.

Kad se primjenjuje u kombinaciji s cisplatinom (cisplatin 1. dan, topotekan 1. do 5. dan), klirens topotekana 5. dan smanjen je u odnosu na 1. dan (19,1 l/h/m2 u odnosu na 21,3 l/h/m2 [n=9]) (vidjeti dio 4.5).

Klirens plazme u bolesnika s oštećenjem jetre (vrijednosti bilirubina u serumu između 1,5 i 10 mg/dl) smanjen je na oko 67% u usporedbi s kontrolnom skupinom bolesnika. Poluvijek topotekana povećao se oko 30% bez opaženih jasnih promjena u volumenu distribucije. Ukupni klirens plazme za topotekan (aktivni i neaktivni oblik) kod bolesnika s oštećenjem jetre smanjio se samo oko 10% u usporedbi s kontrolnom skupinom.

Klirens plazme u bolesnika s oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 41-60 ml/min) smanjio se na približno 67% u usporedbi s kontrolnom skupinom bolesnika. Volumen distribucije je lagano smanjen i zbog toga je poluvijek povećan samo 14%. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega klirens plazme za topotekan je smanjen na 34% vrijednosti kontrolne skupine. Srednji poluvijek se povećao s 1,9 sati na 4,9 sati.

U populacijskim ispitivanjima, razni čimbenici uključujući dob, tjelesnu težinu i ascites, nisu imali značajan učinak na klirens ukupnog topotekana (aktivnog i neaktivnog oblika).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika topotekana primijenjenog u obliku 30-minutne infuzije tijekom 5 dana procjenjivana je u dva ispitivanja. U prvom ispitivanju raspon doza bio je od 1,4 mg/m2 do 2,4 mg/m2 u djece (u dobi od 2-12 godina, n = 18), adolescenata (u dobi od 12-16 godina, n = 9) i mlađih odraslih osoba (u dobi od 16-21 godine, n = 9) s refraktornim solidnim tumorima. U drugom ispitivanju raspon doza bio je 2,0 mg/m2 do 5,2 mg/m2 u djece (n = 8), adolescenata (n = 3) i mlađih odraslih osoba (n = 3) s leukemijom. U tim ispitivanjima nije bilo očigledne razlike u farmakokinetici topotekana u djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba sa solidnim tumorima ili leukemijom, ali podataka je premalo da bi se mogli izvesti konačni zaključci.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Zbog mehanizma djelovanja, topotekan je genotoksičan za stanice sisavaca (stanice mišjeg limfoma i ljudske limfocite) in vitro i za stanice mišje koštane srži in vivo. Pokazalo se da je topotekan uzrokovao smrt embrija i fetusa kada se davao štakorima i kunićima.

U studijama o reproduktivnoj toksičnosti u štakora nije zabilježen učinak na fertilitet u mužjaka i ženki, dok je u ženki primijećena super-ovulacija i lagano učestaliji gubitak prije implantacije.

Nisu provedena klinička ispitivanja karcinogenog potencijala topotekana.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

tartaratna kiselina (E334) manitol (E421)

kloridna kiselina (E507) natrijev hidroksid

6.2 Inkompatibilnosti

Nisu poznate.

6.3 Rok valjanosti

Bočice

3 godine.

Rekonstituirane i razrijeđene otopine

Preporučuje se primjena neposredno nakon rekonstitucije s obzirom da ne sadrži antibakterijske konzervanse. Ako su rekonstitucija i razrjeđivanje provedeni pod strogim aseptičkim uvjetima (npr. klupa s laminarnim strujanjem zraka), lijek treba upotrijebiti (završiti s infuzijom) unutar 12 sati ako se čuva na sobnoj temperaturi ili unutar 24 sata ukoliko se, nakon prvog otvaranja bočice, čuva pri temperaturi od 2°C – 8°C.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Bočice čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

HYCAMTIN 4 mg je pakiran u bočice od kremenog stakla tipa I, volumena 17 ml, zatvorene sivim gumenim čepom (butil guma) od 20 mm i aluminijskim pokrovom od 20 mm te pokrivene plastičnom flip off kapicom.

HYCAMTIN 4 mg je dostupan u kutijama od 1 bočice i 5 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Bočice lijeka Hycamtin 4 mg moraju se rekonstituirati s 4 ml sterilne vode za injekcije. Tako rekonstituirana otopina je prozirna, žute do žuto-zelene boje i sadrži 1 mg topotekana u 1 ml otopine. Kako bismo dobili konačnu koncentraciju topotekana od 25 do 50 , potrebno je dodatno razrijediti odgovarajući volumen rekonstituirane otopine ili pomoću fiziološke otopine (0,9% otopina natrijevog klorida) ili pomoću 5% otopine glukoze.

Potrebno je slijediti sljedeća pravila za ispravno rukovanje i odlaganje lijekova za liječenje karcinoma:

Osoblje mora biti educirano za rekonstituciju lijeka.

Trudne djelatnice ne smiju rukovati ovim lijekom.

Osoblje koje rukuje lijekom tijekom rekonstitucije lijeka mora nositi zaštitnu odjeću koja uključuje masku, zaštitne naočale i rukavice.

Svi predmeti za primjenu lijeka ili čišćenje, uključujući rukavice, moraju se odložiti u vreće za odlaganje otpada visokog rizika koji se spaljuje na visokim temperaturama. Tekući se otpad može isprati velikim količinama vode.

U slučaju kontakta topotekana s kožom ili očima, odmah je potrebno ispiranje obilnim količinama vode.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

4 mg bočice:

 

5 bočica

EU/1/96/027/001

1 bočica

EU/1/96/027/003

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12.11.1996.

Datum posljednje obnove: 13.11.2006.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

HYCAMTIN 0,25 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 kapsula sadržava topotekanklorid u količini koja odgovara 0,25 mg topotekana.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrde kapsule.

Kapsule su neprozirno bijele do žućkasto bijele boje s utisnutim «HYCAMTIN» i «0,25mg».

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

HYCAMTIN kapsule su indicirane u monoterapiji odraslih bolesnika s recidivom karcinoma pluća malih stanica SCLC (od eng. small cell lung cancer) koji nisu pogodni za ponovno uvođenje prve linije terapije (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Način primjene

HYCAMTIN kapsule trebao bi propisati i liječenje nadzirati isključivo liječnik s iskustvom u primjeni kemoterapije.

Doziranje

Početna doza

Preporučena doza HYCAMTIN kapsula je 2,3 mg/m2 tjelesne površine/dan, primijenjena tijekom pet uzastopnih dana, s intervalom od tri tjedna između početka svakog ciklusa. Ukoliko bolesnici dobro podnose HYCAMTIN, liječenje se može nastaviti sve do progresije osnovne bolesti (vidjeti dio 4.8 i 5.1).

Kapsule se moraju progutati cijele i ne smiju se žvakati niti lomiti.

Hycamtin kapsule se mogu uzeti s ili bez hrane (vidjeti dio 5.2).

Prije primjene prvog ciklusa topotekana, bolesnici moraju imati početni broj neutrofila ≥ 1,5 x 109/l, broj trombocita ≥ 100 x 109/l i vrijednost hemoglobina 9 g/dl (nakon transfuzije, ako je potrebna).

Daljnje doze

Topotekan se ne smije ponovno primijeniti ukoliko broj neutrofila nije 1 x 109/l, broj trombocita 100 x 109/l i razina hemoglobina 9g/dl (nakon transfuzije, ako je potrebna).

Uobičajeni onkološki način sprečavanja neutropenije je primjena topotekana s drugim lijekovima (npr. G-CSF) ili smanjenje doze s ciljem održanja primjerenog broja neutrofila.

Ukoliko se u bolesnika s teškom neutropenijom (broj neutrofila 0,5 x 109/l) koja traje sedam dana ili dulje, s teškom neutropenijom praćenom vrućicom ili infekcijom, ili onima kojima je zbog neutropenije liječenje odgođeno izabere smanjenje doze, istu je potrebno smanjiti za 0,4 mg/m2/dan do 1,9 mg/m2/dan (ili ukoliko je potrebno nadalje smanjiti dozu na 1,5 mg/m2/dan).

Dozu je također potrebno smanjiti na isti način ako broj trombocita padne ispod 25 x 109/l. U kliničkim se ispitivanjima primjena topotekana obustavljala ako je doza smanjena ispod 1,5 mg/m2.

Za bolesnike s proljevom stupnja 3 ili 4 dozu lijeka potrebno je smanjiti u sljedećim ciklusima za 0,4 mg/m2/dan (vidjeti dio 4.4). Bolesnici s proljevom stupnja 2 također mogu zatrebati sličnu modifikaciju doze lijeka.

Važno je proaktivno zbrinjavati proljev antidijaroicima. U slučaju teških proljeva može biti potrebna primjena elektrolita i tekućine, oralno ili intravenskim putem te prekid terapije topotekanom (vidjeti dio 4.4 i 4.8).

Doziranje u bolesnika s oštećenjem bubrega

Preporučena doza kod monoterapije oralnim topotekanom u bolesnika s karcinomom pluća malih stanica koji imaju klirens kreatinina između 30 i 49 ml/min iznosi 1,9 mg/m2/dan tijekom pet uzastopnih dana. Ako se ta doza dobro podnosi, može se u sljedećim ciklusima povećati na

2,3 mg/m2/dan (vidjeti dio 5.2).

Malobrojni podaci prikupljeni u bolesnika korejskog podrijetla s klirensom kreatinina manjim od 50 ml/min ukazuju na to da bi moglo biti potrebno daljnje smanjenje doze (vidjeti dio 5.2).

Nema dovoljno raspoloživih podataka na temelju kojih bi se mogle dati preporuke za bolesnike s klirensom kreatinina < 30 ml/min.

Doziranje u bolesnika s oštećenjem jetre

Farmakokinetika HYCAMTIN kapsula nije ciljano ispitivana u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre. Nema dovoljno podataka o HYCAMTIN kapsulama koji bi omogućili preporuku doze za ovu grupu bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Iskustvo s djecom je ograničeno, stoga se ne može preporučiti liječenje djece lijekom Hycamtin (vidjeti dio 5.1).

Starije osobe

Sveukupno nije primijećena razlika u učinkovitosti između bolesnika starijih od 65 godina i mlađih odraslih bolesnika. Međutim, u dva ispitivanja u kojima je primjenjivan i oralni i intravenski topotekan, bolesnici stariji od 65 godina koji su dobivali oralni topotekan imali su više lijekom izazvanih proljeva u usporedbi s onima mlađima od 65 godina (vidjeti dio 4.4 i 4.8).

4.3 Kontraindikacije

HYCAMTIN je kontraindiciran u:

bolesnika s anamnezom jake preosjetljivosti na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari

bolesnica koje doje (vidjeti dio 4.6)

bolesnika s teškom depresijom koštane srži prije započinjanja prvog ciklusa, na što ukazuje početni broj neutrofila < 1,5 x 109/l i/ili broj trombocita < 100 x 109/l

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Hematotoksičnost topotekana je ovisna o dozi, stoga je potrebna redovita kontrola kompletne krvne slike, uključujući broj trombocita (vidjeti dio 4.2).

Kao i kod ostalih citotoksičnih lijekova, topotekan može uzrokovati ozbiljnu mijelosupresiju. U bolesnika liječenih topotekanom prijavljena je mijelosupresija koja može dovesti do sepse i smrtnog ishoda uslijed sepse (vidjeti dio 4.8).

Neutropenija izazvana topotekanom može uzrokovati neutropenijski kolitis. U kliničkim ispitivanjima topotekan prijavljeni su slučajevi neutropenijskog kolitisa sa smrtnim ishodom. U bolesnika s vrućicom, neutropenijom i pratećim bolovima u trbuhu, potrebno je posumnjati na neutropenijski kolitis.

Prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća (IBP) vezani uz primjenu topotekana, koja je u nekih bolesnika bila fatalna (vidjeti dio 4.8). Rizični čimbenici uključuju anamnezu ILD-a, plućne fibroze, karcinoma pluća, izloženosti prsnog koša zračenju i primjene pneumotoksičnih lijekova i/ili

čimbenika stimulacije kolonija. Potrebno je pratiti bolesnike kako bi se na vrijeme uočili znakovi i simptomi IBP-a (npr. kašalj, vrućica, dispneja i/ili hipoksija) te prekinuti primjenu topotekana ako se potvrdi dijagnoza.

Primjena topotekana u monoterapiji i u kombinaciji s cisplatinom često je povezana s klinički značajnom trombocitopenijom. To treba imati na umu kod uključivanja lijeka HYCAMTIN u terapiju, npr. u bolesnika s povećanim rizikom za krvarenje zbog tumora.

Prema očekivanjima, bolesnici slabijeg općeg stanja (PS > 1, od engl. performance status), pokazuju slabiji odgovor na liječenje i veću incidenciju komplikacija poput vrućice, infekcija i sepse (vidjeti dio 4.8). Važno je točno procijeniti opće stanje bolesnika prije početka terapije kako bi se moglo utvrditi da se ono nije pogoršalo na PS 3.

Topotekan se djelomično eliminira renalnom ekskrecijom i oštećenje bubrega može dovesti do povećane izloženosti topotekanu. Nisu ustanovljene preporučene doze za bolesnike koji uzimaju oralni topotekan s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min. U ovih bolesnika ne preporučuje se primjena topotekana.

Mali broj bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (serumski bilirubin između 1,5 i 10 mg/dl) primio je intravenski topotekan u dozi od 1,5 mg/m² tijekom pet dana svaka tri tjedna. Uočen je smanjeni klirens topotekana. Međutim, nema dovoljno dostupnih podataka na temelju kojih bi se mogla preporučiti doza za ovu skupinu bolesnika. Nedovoljno je i iskustvo u primjeni topotekana u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vrijednosti bilirubina u serumu od 10 mg/dl ili više). U ovih bolesnika ne preporučuje se primjena topotekana.

Proljev, uključujući i teški proljev koji zahtjeva hospitalizaciju, prijavljen je tijekom liječenja oralnim topotekanom. Proljev povezan s oralnim topotekanom može se pojaviti u isto vrijeme kad i uz terapiju povezana neutropenija i njene posljedice. Važna je komunikacija s bolesnicima vezana za ove nuspojave prije primjene lijeka kao i proaktivno zbrinjavanje ranih i svih znakova i simptoma proljeva. Proljev uzrokovan liječenjem karcinoma (CTID od engl. cancer treatment-induced diarrhoea) povezan je sa značajnim morbiditetom i može biti opasan po život. Ukoliko se pojavi proljev tijekom liječenja oralnim topotekanom, liječnicima se savjetuje agresivno zbrinjavanje. Kliničke smjernice koje propisuju agresivno zbrinjavanje CTID uključuju specifične preporuke o komunikaciji i osviještenosti bolesnika, prepoznavanju ranih znakova upozorenja, korištenju antidijaroika i antibiotika, promjenama u uzimanju tekućine i prehrani te o potrebi za hospitalizacijom (vidjeti dio 4.2 i 4.8).

Primjenu intravenskog topotekana treba razmotriti u sljedećim kliničkim situacijama: nekontrolirano povraćanje, poremećaji gutanja, nekontrolirani proljev, klinička stanja i liječenje koji mogu promijeniti gastrointestinalni motilitet i apsorpciju lijeka.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja farmakokinetičkih interakcija u ljudi in vivo.

Topotekan ne inhibira ljudske P450 enzime (vidjeti dio 5.2). U populacijskim ispitivanjima intravenske primjene, istovremena primjena granisetrona, ondansetrona, morfija ili kortikosteroida nije pokazala značajan učinak na farmakokinetiku ukupnog topotekana (aktivnog i neaktivnog oblika).

Topotekan je supstrat i za ABCB1 (P-glikoprotein) i ABCG2 (BCRP). Inhibitori ABCB1 i ABCG2 primijenjeni istovremeno s oralnim topotekanom povećavaju izloženost topotekanu.

Ciklosporin A (inhibitor ABCB1, ABCC1 [MRP-1] i CYP3A4), primijenjen istovremeno s oralnim topotekanom povećava AUC topotekana prosječno 2 - 2,5 puta u usporedbi s kontrolnom skupinom. Potrebno je pažljivo pratiti nuspojave u bolesnika u kojih se topotekan primjenjuje istovremeno s lijekom za koji se zna da inhibira ABCB1 ili ABCG2 (vidjeti dio 5.2).

Kada se topotekan primjenjuje istovremeno s drugim kemoterapijskim lijekovima, može biti potrebno smanjiti dozu svakog primijenjenog lijeka u svrhu poboljšanja njihove podnošljivosti. Međutim, kada se topotekan kombinira s derivatima platine, postoji jasna interakcija ovisna o redoslijedu, je li derivat platine primijenjen prvi ili peti dan primjene topotekana. Ako se cisplatin ili karboplatin primjenjuju prvi dan primjene topotekana, potrebno je dati manju dozu svakog lijeka kako bi se poboljšala njihova podnošljivost u usporedbi s dozom svakog lijeka ako platinu primijenimo peti dan od početka uzimanja topotekana. Trenutno iskustvo u primjeni oralnog topotekana s drugim kemoterapijskim lijekovima je ograničeno.

Farmakokinetika topotekana općenito je nepromijenjena pri istovremenoj primjeni s ranitidinom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u žena i muškaraca

Kao i kod svih citotoksičnih lijekova nužno je preporučiti primjenu učinkovitih metoda kontracepcije kod oba partnera ukoliko se jedan liječi topotekanom.

Žene u generativnoj dobi

Pretklinička ispitivanja su pokazala da topotekan uzrokuje smrt i malformacije embrija i fetusa (vidjeti dio 5.3). Kao i drugi citotoksični lijekovi, topotekan može uzrokovati fetalna oštećenja i stoga je

ženama u generativnoj dobi potrebno savjetovati da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja topotekanom.

Trudnoća

Ukoliko se topotekan uzima tijekom trudnoće ili ukoliko bolesnica zatrudni tijekom liječenja topotekanom, bolesnicu je potrebno upozoriti na potencijalne opasnosti za fetus.

Dojenje

Primjena topotekana je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Iako nije poznato izlučuje li se topotekan u majčino mlijeko, tijekom liječenja topotekanom preporučuje se prekid dojenja.

Plodnost

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u štakora, nije primijećen učinak na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3). Međutim, kao i drugi citotoksični lijekovi, topotekan je genotoksičan te se učinci na plodnost muškaraca i žena ne mogu isključiti.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, ukoliko su trajno prisutni umor i astenija, preporučuje se oprez prilikom vožnje i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala bolesnike s recidivom karcinoma pluća malih stanica, hematotoksičnost se pokazala ključnom u ograničavanju jačine doze u monoterapiji oralnim topotekanom. Toksičnost je bila predvidljiva i reverzibilna. Nema dokaza koji bi upućivali na kumulativni učinak hematološke i nehematološke toksičnosti.

Navedene su učestalosti hematoloških i nehematoloških nuspojava za koje se smatra da su povezane/vjerojatno povezane s liječenjem oralnim topotekanom.

Nuspojave su navedene prema organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti (sve prijavljene nuspojave). Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i <1/10), manje često (≥

1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (> 1/10 000), uključujući izolirana izvješća i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave unutar iste skupine učestalosti navedene su u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često: febrilna neutropenija, neutropenija (vidjeti Poremećaji probavnog sustava), trombocitopenija, anemija, leukopenija

Često: pancitopenija

Nepoznato: jako krvarenje (povezano s trombocitopenijom)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Rijetko: intersticijska bolest pluća (neki slučajevi su bili fatalni)

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: mučnina, povraćanje i proljev (svi mogu biti teški) koji mogu dovesti do dehidracije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4)

Često: bolovi u abdomenu1, konstipacija, mukozitis, dispepsija

1 Kao komplikacija neutropenije izazvane topotekanom prijavljen je neutropenijski kolitis, ponekad sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često: alopecija Često: svrbež

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često: anoreksija (koja može biti teška)

Infekcije i infestacije

Vrlo često: infekcija Često: sepsa2

2Prijavljeni su smrtni slučajevi u bolesnika liječenih topotekanom (vidjeti dio 4.4).

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: umor

Često: astenija, pireksija, opća slabost

Poremećaji imunološkog sustava

Često: reakcije preosjetljivosti, uključujući osip Nepoznato: anafilaktička reakcija, angioedem, urtikarija

Poremećaji jetre i žuči

Manje često: hiperbilirubinemija

Incidencija navedenih nuspojava potencijalno je veća u bolesnika slabog općeg stanja (vidjeti dio 4.4).

Podaci o sigurnosti primjene temelje se na integriranim podacima o 682 bolesnika s recidivirajućim karcinomom pluća u kojih je primijenjeno 2536 ciklusa monoterapije oralnim topotekanom

(275 bolesnika s recidivirajućim SCLC i 407 bolesnika s recidivirajućim ne-SCLC).

Hematološke nuspojave

Neutropenija: Teška neutropenija (Stupanj 4 - broj neutrofila < 0,5 x 109/1) zabilježena je u

3% bolesnika u 13% ciklusa liječenja. Medijan vremena do pojave teške neutropenije je 12. dan s medijanom vremena trajanja od 7 dana. U 34% ciklusa s teškom neutropenijom trajanje je bilo >7 dana. Tijekom prvog ciklusa incidencija je bila 20%, a do četvrtog ciklusa incidencija je bila 8%.

Infekcija se razvila u 17% bolesnika, sepsa u 2% bolesnika, a neutropenija s vrućicom javila se u

4% bolesnika. Smrt uslijed sepse nastupila je u 1% bolesnika. Prijavljena je pancitopenija. Čimbenici rasta primijenjeni su u 19% bolesnika, u 8% ciklusa liječenja.

Trombocitopenija: Teška trombocitopenija (Stupanj 4 - trombociti 10 x 109/l) zabilježena je u

6% bolesnika, u 2% ciklusa. Medijan vremena do pojave teške trombocitopenije bio je 15. dan liječenja, s medijanom vremena trajanja od 2,5 dana. U 18% ciklusa teška trombocitopenija je trajala > 7 dana. Umjerena trombocitopenija (Stupanj 3 - trombociti između 10 i 50 x 109/l) zabilježena je u 29% bolesnika, u 14% ciklusa. Transfuzije trombocita primijenjene su u 10% bolesnika u 4% ciklusa. Rijetko su prijavljene značajne posljedice povezane s trombocitopenijom, uključujući smrtne slučajeve zbog krvarenja povezanog s tumorom.

Anemija: Umjerena do teška anemija (Stupanj 3 i 4 - Hb 8 g/dl) zabilježena je u 25% bolesnika (12% ciklusa). Medijan vremena do pojave teške anemije bio je 12. dan s medijanom vremena trajanja od 7 dana. U 46% ciklusa s umjerenom do teškom anemijom, trajanje je bilo > 7 dana. Transfuziju eritrocita primilo je 30% bolesnika (13% ciklusa). Eritropoetin je bio primijenjen u 10% bolesnika u 8% ciklusa.

Nehematološke nuspojave

Najčešće prijavljene nehematološke nuspojave bile su mučnina (37%), proljev (29%), umor (26%), povraćanje (24%), alopecija (21%) i anoreksija (18%). Nije bilo povezane uzročnosti u svim slučajevima. Teške nuspojave (CTC stupanj 3/4), prijavljene kao povezane/vjerojatno povezane uz primjenu topotekana, javile su se sljedećom incidencijom: proljev 5% (vidjeti dio 4.4), umor 4%, povraćanje 3%, mučnina 3% i anoreksija 2%.

Ukupna incidencija proljeva povezanog s uzimanjem lijeka bila je 22%, uključujući 4% sa stupnjem 3, i 0,4% sa stupnjem 4. Proljev povezan s uzimanjem lijeka bio je češći u bolesnika starosne dobi ≥ 65 godina (28%) u usporedbi s bolesnicima mlađim od 65 godina (19%).

Potpuni gubitak kose povezan/vjerojatno povezan s primjenom topotekana zabilježen je u

9% bolesnika, a djelomičan gubitak kose povezan/vjerojatno povezan s primjenom topotekana u 11% bolesnika.

Intervencije u liječenju zbog pojave nehematoloških učinaka uključivale su lijekove protiv mučnine koji su primijenjeni u 47% bolesnika u 38% ciklusa, i lijekove protiv proljeva koji su primijenjeni u 15% bolesnika u 6% ciklusa. 5-HT3 antagonisti primijenjeni su u 30% bolesnika, u 24% ciklusa liječenja. Loperamid je primijenjen u 13% bolesnika, u 5% ciklusa. Medijan vremena do pojave proljeva stupnja 2 ili većeg bilo je 9 dana.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V

4.9 Predoziranje

Predoziranja su prijavljena u bolesnika liječenih kapsulama topotekana (dozama do 5 puta većima od preporučene) i intravenskom formulacijom topotekana (dozama do 10 puta većima od preporučene). Primijećeni znakovi i simptomi predoziranja bili su u skladu s poznatim nuspojavama povezanima s primjenom topotekana (vidjeti dio 4.8). Osnovne komplikacije predoziranja topotekanom su supresija koštane srži i mukozitis. Osim toga, pri predoziranju intravenskom formulacijom topotekana prijavljene su povišene vrijednosti jetrenih enzima.

Nema poznatog protulijeka za predoziranje topotekanom. Daljnje zbrinjavanje mora biti sukladno kliničkoj indikaciji ili preporukama nacionalnog centra za kontrolu otrovanja, ako on postoji.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ostali antineoplastici: ATK oznaka: L01XX17.

Antitumorska aktivnost topotekana obuhvaća inhibiciju topoizomeraze-I, enzima neposredno uključenog u replikaciju DNK koji opušta torzijsku napetost, što dovodi do razdvajanja DNK uzvojnice. Topotekan inhibira topoizomerazu-I na način da stabilizira kovalentni kompleks enzima i jednostruke DNK koja je međuproizvod katalitičkog mehanizma. Posljedica inhibicije topoizomeraze-

I topotekanom na staničnoj razini je cijepanje proteina jednog lanca DNK.

Recidiv karcinoma pluća malih stanica (SCLC, od eng. Small cell lung cancer)

U ispitivanju faze III (studija 478), uspoređivana je kombinacija topotekana primijenjenog peroralno i potpornog liječenja (BSC, od eng. best supportive care) (n=71), sa samim potpornim liječenjem (n=70), u bolesnika u kojih se karcinom ponovno pojavio nakon prve linije liječenja (medijan vremena do progresije od prve linije liječenja [TTP] iznosio je 84 dana za oralni topotekan + BSC, a 90 dana za BSC) i u bolesnika koji nisu bili pogodni za ponovno liječenje intravenski primijenjenom kemoterapijom. Skupina koja je dobivala topotekan primijenjen peroralno uz BSC imala je statistički značajno poboljšanje u ukupnom preživljenju u usporedbi sa skupinom koja je dobivala samo BSC-om (Log-rank p=0,0104). Neprilagođen omjer hazarda za skupinu topotekan primijenjen peroralno + BSC u odnosu na skupinu koja je liječena samo BSC-om bio je 0,64 (95% CI: 0,45; 0,90). Medijan vremena preživljenja bolesnika liječenih topotekanom + BSC-om iznosio je 25,9 tjedana (95% CI :18,3; 31,6) u usporedbi s 13,9 tjedana (95% CI :11,1;18,6), za bolesnike liječene samo BSC-om (p=0,0104).

Standardizirani upitnici o simptomima za bolesnike koji su koristili otvorenu (unblinded) procjenu pokazali su konzistentan trend u poboljšanju simptoma za oralni topotekan + BSC.

Jedno ispitivanje faze II (studija 065) i jedno faze III (studija 396), provedeno je radi procjene djelotvornosti peroralno i intravenski primijenjenog topotekana u bolesnika koji su imali recidiv nakon 90 ili više dana po završetku prethodno primijenjenog kemoterapijskog protokola (vidjeti Tablicu 1). Peroralno i intravenski primijenjen topotekan pokazali su slično ublažavanje simptoma u bolesnika s recidivirajućim karcinomom pluća malih stanica osjetljivim na liječenje, u standardiziranim upitnicima samih bolesnika na otvorenoj (unblinded) skali procjene simptoma u obje ove studije.

Tablica 1. Sažeti prikaz preživljenja, stope odgovora i vremena do progresije bolesti u bolesnika s karcinomom pluća malih stanica liječenih peroralnim ili intravenskim pripravkom lijeka Hycamtin

 

Studija 065

Studija 396

 

Oralni topotekan

 

Intravenski

Oralni

Intravenski

 

 

 

topotekan

topotekan

topotekan

 

(N=52)

 

(N=54)

(N=153)

(N=151)

Medijan preživljenja

32,3

 

25,1

33,0

35,0

(tjedni)

(26,3; 40,9)

 

(21,1;33,0)

(29,1; 42,2)

(31,0; 37,1)

(95% CI)

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

Stopa odgovora (%)

23,1

 

14,8

18,3

21,9

(95% CI)

(11,6; 34,5)

 

(5,3; 24,3)

(12,2; 24,4)

(15,3; 28,5)

Razlika u stopi odgovora

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

(95% CI)

 

 

 

 

 

Medijan do progresije

14,9

 

13,1

11,9

14,6

(tjedni)

(8,3; 21,3)

 

(11,6; 18,3)

(9,7; 14,1)

(13,3; 18,9)

(95% CI)

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,90 (0,60;

1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = ukupan broj liječenih bolesnika.

CI = interval pouzdanosti.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i učinkovitost oralnog topotekana nije istražena u dječjoj populaciji.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika topotekana ispitivana je u bolesnika s karcinomom nakon peroralne primjene topotekana u dozi od 1,2 do 3,1 mg/m2/dan i 4 mg/m2/dan tijekom 5 dana. Bioraspoloživost peroralnog topotekana u ljudi (ukupni i lakton) je približno 40%. Vršne koncentracije ukupnog topotekana u plazmi (tj. laktonski i karboksilni oblici) postižu se približno nakon 2,0 sata, a topotekan laktona (aktivna tvar) nakon 1,5 sat i opadaju bieksponencijalno sa srednjim poluvijekom od približno 3,0 do 6,0 sati. Ukupna izloženost (AUC) raste približno proporcionalno dozi. Postoji malo ili ništa nakupljanja topotekana pri ponovljenom dnevnom doziranju i nema dokaza za promjene u farmakokinetici nakon multiplih doza. Pretklinička ispitivanja ukazuju na nisko vezanje topotekana na proteine plazme (35%) i prilično homogenu distribuciju između krvnih stanica i plazme.

Glavni put klirensa topotekana je hidroliza laktonskog prstena koja tvori karboksilat otvorenog prstena. Osim hidrolizom, topotekan se uklanja uglavnom putem bubrega s manjom komponentom metaboliziranom u N-desmetil metabolit (SB-209780) koji je identificiran u plazmi, urinu i fecesu. Ukupni nalaz tvari vezanih uz topotekan nakon 5 dnevnih doza topotekana bio je 49% do 72% (srednje 57%) primijenjene peroralne doze. Približno 20% se izlučuje kao topotekan i 2% se izlučuje kao N-desmetil topotekan u urinu. Eliminacija topotekana fecesom bila je 33% dok je eliminacija N- desmetil topotekana fecesom bila 1,5%. Sveukupno, N-desmetil metabolit pridonosi ukupnom materijalu povezanom s lijekom u urinu i fecesu prosječno manje od 6% (raspon 4-8%). U urinu su pronađeni O-glukuronid topotekana i N-desmetil topotekana. Prosječan AUC omjer metabolita i roditeljskog spoja bio je manji od 10% i za topotekan i za topotekan lakton.

In vitro topotekan ne inhibira ljudske P450 enzime CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ili CYP4A niti inhibira citosolne enzime dihidropirimidin ili ksantin oksidazu.

Nakon istodobne primjene inhibitora ABCB1 (P-gp) i ABCG2 (BCRP), elakridara (GF120918), u dozi od 100 do 1000 mg s oralnim topotekanom, AUC 0-∞ topotekan laktona i ukupnog topotekana narasla je približno 2,5 puta, (vidjeti dio 4.5).

Primjena peroralnog ciklosporina A (15 mg/kg), inhibitora transportnih ABCB1 (P-gp) i ABCC1 (MRP-1), kao i metabolizirajućeg enzima CYP3A4, unutar 4 sata od oralnog topotekana povećala je dozu normalizirane AUC 0-24 h topotekan laktona približno 2,0 i ukupnog topotekana približno 2,5 puta, (vidjeti dio 4.5).

Razina izloženosti bila je slična nakon obroka bogatog mastima i nakon posta dok je tmax bio odgođen s 1,5 na 3 sata (topotekan lakton) i s 3 na 4 sata (ukupni topotekan).

Farmakokinetika oralnog topotekana nije bila proučavana u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Rezultati analize većeg broja ispitivanja pokazuju da se izloženost topotekan laktonu, djelatnoj tvari nakon primjene topotekana, povećava u bolesnika sa smanjenom bubrežnom funkcijom. Geometrijska srednja vrijednost AUC(0- ) topotekan laktona normalizirana prema dozi iznosila je 9,4 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina većim od 80 ml/min, 11,1 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina od 50-80 ml/min i 12,0 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina od 30-49 ml/min. U toj se analizi klirens kreatinina izračunavao na temelju Cockcroft-Gaultove metode. Slični rezultati dobiveni su i kada se brzina glomerularne filtracije (ml/min) procjenjivala na temelju MDRD formule korigirane za tjelesnu težinu. Bolesnici s klirensom kreatinina većim od 60 ml/min uključeni su u ispitivanja djelotvornosti/sigurnosti topotekana. Stoga se smatra utemeljenim primijeniti uobičajenu početnu dozu u bolesnika s blagim smanjenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika korejskog podrijetla s oštećenjem bubrežne funkcije izloženost je u načelu bila viša nego u bolesnika koji nisu azijskog podrijetla, a imaju isti stupanj oštećenja bubrežne funkcije. Klinički značaj tog nalaza nije jasan. Geometrijska srednja vrijednost AUC(0- ) topotekan laktona normalizirana prema dozi u bolesnika korejskog podrijetla iznosila je 7,9 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina većim od 80 ml/min, 12,9 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina od 50-80 ml/min i 19,7 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina od 30-49 ml/min (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Podaci o oštećenju bubrežne funkcije u bolesnika azijskog podrijetla prikupljeni su samo u Korejaca.

Ukrižena analiza ispitivanja na 217 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima ukazala je da spol ne utječe na farmakokinetiku HYCAMTIN kapsula u klinički značajnoj mjeri.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Zbog mehanizma djelovanja, topotekan je genotoksičan za stanice sisavaca (stanice mišjeg limfoma i ljudske limfocite) in vitro i za stanice mišje koštane srži in vivo. Utvrđeno je da topotekan uzrokuje smrt embrija i fetusa, kada se davao štakorima i kunićima.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti topotekana u štakora nije primijećen učinak na mušku ili žensku plodnost; međutim, u ženki je primijećena super-ovulacija i blagi porast predimplantacijskog gubitka.

Nisu provedena klinička ispitivanja karcinogenog potencijala topotekana.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule:

Hidronizirano biljno ulje

Glicerolmonostearat

Ovojnica kapsule:

Želatina

Titanijev dioksid (E171)

Vrpca za pečaćenje:

Želatina

Crna tinta sadrži:

željezov oksid, crni (E172)

šelak

etanol bezvodni – za dodatne informacije vidjeti Uputu o lijeku propilenglikol

izopropilni alkohol butanol

amonijak, koncentrirana otopina kalijev hidroksid

6.2.Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3.Rok valjanosti

3 godine.

6.4.Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2C – 8 C).

Blister čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ne zamrzavati.

6.5.Vrsta i sadržaj spremnika

Bijeli blister od polivinilklorida/poliklorotrifluoretilena s pokrovnom folijom od aluminija/polietilentereftalata (PET)/papira.

Blister je zatvoren sigurnosnim zatvaračem za djecu.

Blister sadrži 10 kapsula.

6.6.Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

HYCAMTIN kapsule ne smiju se otvarati niti drobiti.

Neiskorišten lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/96/027/006

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12.11.1996.

Datum obnove: 13.11.2006.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

HYCAMTIN 1 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 kapsula sadržava topotekanklorid u količini koja odgovara 1 mg topotekana.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrde kapsule.

Kapsule su neprozirno ružičaste boje s utisnutim «HYCAMTIN» i «1 mg».

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

HYCAMTIN kapsule su indicirane u monoterapiji odraslih bolesnika s recidivom karcinoma pluća malih stanica SCLC (od eng. small cell lung cancer) koji nisu pogodni za ponovno uvođenje prve linije terapije (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Način primjene

HYCAMTIN kapsule trebao bi propisati i liječenje nadzirati isključivo liječnik s iskustvom u primjeni kemoterapije.

Doziranje

Početna doza

Preporučena doza HYCAMTIN kapsula je 2,3 mg/m2 tjelesne površine/dan, primijenjena tijekom pet uzastopnih dana, s intervalom od tri tjedna između početka svakog ciklusa. Ukoliko bolesnici dobro podnose HYCAMTIN, liječenje se može nastaviti sve do progresije osnovne bolesti (vidjeti dio 4.8 i 5.1).

Kapsule se moraju progutati cijele i ne smiju se žvakati niti lomiti.

Hycamtin kapsule se mogu uzeti s ili bez hrane (vidjeti dio 5.2).

Prije primjene prvog ciklusa topotekana, bolesnici moraju imati početni broj neutrofila ≥ 1,5 x 109/l, broj trombocita ≥ 100 x 109/l i vrijednost hemoglobina 9 g/dl (nakon transfuzije, ako je potrebna).

Daljnje doze

Topotekan se ne smije ponovno primijeniti ukoliko broj neutrofila nije 1 x 109/l, broj trombocita 100 x 109/l i razina hemoglobina 9g/dl (nakon transfuzije, ako je potrebna).

Uobičajeni onkološki način spjrečavanja neutropenije je primjena topotekana s drugim lijekovima (npr. G-CSF) ili smanjenje doze s ciljem održanja primjerenog broja neutrofila.

Ukoliko se u bolesnika s teškom neutropenijom (broj neutrofila 0,5 x 109/l) koja traje sedam dana ili dulje, s teškom neutropenijom praćenom vrućicom ili infekcijom, ili onima kojima je zbog neutropenije liječenje odgođeno izabere smanjenje doze, istu je potrebno smanjiti za 0,4 mg/m2/dan do 1,9 mg/m2/dan (ili ukoliko je potrebno nadalje smanjiti dozu na 1,5 mg/m2/dan).

Dozu je također potrebno smanjiti na isti način ako broj trombocita padne ispod 25 x 109/l. U kliničkim se ispitivanjima primjena topotekana obustavljala ako je doza smanjena ispod 1,5 mg/m2.

Za bolesnike s proljevom stupnja 3 ili 4 dozu lijeka potrebno je smanjiti u sljedećim ciklusima za 0,4 mg/m2/dan (vidjeti dio 4.4). Bolesnici s proljevom stupnja 2 također mogu zatrebati sličnu modifikaciju doze lijeka.

Važno je proaktivno zbrinjavati proljev antidijaroicima. U slučaju teških proljeva može biti potrebna primjena elektrolita i tekućine, oralno ili intravenskim putem te prekid terapije topotekanom (vidjeti dio 4.4 i 4.8).

Doziranje u bolesnika s oštećenjem bubrega

Preporučena doza kod monoterapije oralnim topotekanom u bolesnika s karcinomom pluća malih stanica koji imaju klirens kreatinina između 30 i 49 ml/min iznosi 1,9 mg/m2/dan tijekom pet uzastopnih dana. Ako se ta doza dobro podnosi, može se u sljedećim ciklusima povećati na

2,3 mg/m2/dan (vidjeti dio 5.2).

Malobrojni podaci prikupljeni u bolesnika korejskog podrijetla s klirensom kreatinina manjim od 50 ml/min ukazuju na to da bi moglo biti potrebno daljnje smanjenje doze (vidjeti dio 5.2).

Nema dovoljno raspoloživih podataka na temelju kojih bi se mogle dati preporuke za bolesnike s klirensom kreatinina < 30 ml/min.

Doziranje u bolesnika s oštećenjem jetre

Farmakokinetika HYCAMTIN kapsula nije ciljano ispitivana u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre. Nema dovoljno podataka o HYCAMTIN kapsulama koji bi omogućili preporuku doze za ovu grupu bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Iskustvo s djecom je ograničeno, stoga se ne može preporučiti liječenje djece lijekom Hycamtin (vidjeti dio 5.1).

Starije osobe

Sveukupno nije primijećena razlika u učinkovitosti između bolesnika starijih od 65 godina i mlađih odraslih bolesnika. Međutim, u dva ispitivanja u kojima je primjenjivan i oralni i intravenski topotekan, bolesnici stariji od 65 godina koji su dobivali oralni topotekan imali su više lijekom izazvanih proljeva u usporedbi s onima mlađima od 65 godina (vidjeti dio 4.4 i 4.8).

4.3 Kontraindikacije

HYCAMTIN je kontraindiciran u:

bolesnika s anamnezom jake preosjetljivosti na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari

bolesnica koje doje (vidjeti dio 4.6)

bolesnika s teškom depresijom koštane srži prije započinjanja prvog ciklusa, na što ukazuje početni broj neutrofila < 1,5 x 109/l i/ili broj trombocita < 100 x 109/l

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Hematotoksičnost topotekana je ovisna o dozi, stoga je potrebna redovita kontrola kompletne krvne slike, uključujući broj trombocita (vidjeti dio 4.2).

Kao i kod ostalih citotoksičnih lijekova, topotekan može uzrokovati ozbiljnu mijelosupresiju. U bolesnika liječenih topotekanom prijavljena je mijelosupresija koja može dovesti do sepse i smrtnog ishoda uslijed sepse (vidjeti dio 4.8).

Neutropenija izazvana topotekanom može uzrokovati neutropenijski kolitis. U kliničkim ispitivanjima topotekan prijavljeni su slučajevi neutropenijskog kolitisa sa smrtnim ishodom. U bolesnika s vrućicom, neutropenijom i pratećim bolovima u trbuhu, potrebno je posumnjati na neutropenijski kolitis.

Prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća (IBP) vezani uz primjenu topotekana, koja je u nekih bolesnika bila fatalna (vidjeti dio 4.8). Rizični čimbenici uključuju anamnezu ILD-a, plućne fibroze, karcinoma pluća, izloženosti prsnog koša zračenju i primjene pneumotoksičnih lijekova i/ili čimbenika stimulacije kolonija. Potrebno je pratiti bolesnike kako bi se na vrijeme uočili znakovi i simptomi IBP-a (npr. kašalj, vrućica, dispneja i/ili hipoksija) te prekinuti primjenu topotekana ako se potvrdi dijagnoza.

Primjena topotekana u monoterapiji i u kombinaciji s cisplatinom često je povezana s klinički značajnom trombocitopenijom. To treba imati na umu kod uključivanja lijeka HYCAMTIN u terapiju, npr. u bolesnika s povećanim rizikom za krvarenje zbog tumora.

Prema očekivanjima, bolesnici slabijeg općeg stanja (PS > 1, od engl. performance status), pokazuju slabiji odgovor na liječenje i veću incidenciju komplikacija poput vrućice, infekcija i sepse (vidjeti dio 4.8). Važno je točno procijeniti opće stanje bolesnika prije početka terapije kako bi se moglo utvrditi da se ono nije pogoršalo na PS 3.

Topotekan se djelomično eliminira renalnom ekskrecijom i oštećenje bubrega može dovesti do povećane izloženosti topotekanu. Nisu ustanovljene preporučene doze za bolesnike koji uzimaju oralni topotekan s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min. U ovih bolesnika ne preporučuje se primjena topotekana.

Mali broj bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (serumski bilirubin između 1,5 i 10 mg/dl) primio je intravenski topotekan u dozi od 1,5 mg/m² tijekom pet dana svaka tri tjedna. Uočen je smanjeni klirens topotekana. Međutim, nema dovoljno dostupnih podataka na temelju kojih bi se mogla preporučiti doza za ovu skupinu bolesnika. Nedovoljno je i iskustvo u primjeni topotekana u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vrijednosti bilirubina u serumu od 10 mg/dl ili više). U ovih bolesnika ne preporučuje se primjena topotekana.

Proljev, uključujući i teški proljev koji zahtjeva hospitalizaciju, prijavljen je tijekom liječenja oralnim topotekanom. Proljev povezan s oralnim topotekanom može se pojaviti u isto vrijeme kad i uz terapiju povezana neutropenija i njene posljedice. Važna je komunikacija s bolesnicima vezana za ove nuspojave prije primjene lijeka kao i proaktivno zbrinjavanje ranih i svih znakova i simptoma proljeva. Proljev uzrokovan liječenjem karcinoma (CTID od engl. cancer treatment-induced diarrhoea) povezan je sa značajnim morbiditetom i može biti opasan po život. Ukoliko se pojavi proljev tijekom liječenja oralnim topotekanom, liječnicima se savjetuje agresivno zbrinjavanje. Kliničke smjernice koje propisuju agresivno zbrinjavanje CTID uključuju specifične preporuke o komunikaciji i osviještenosti bolesnika, prepoznavanju ranih znakova upozorenja, korištenju antidijaroika i antibiotika, promjenama u uzimanju tekućine i prehrani te o potrebi za hospitalizacijom (vidjeti dio 4.2 i 4.8).

Primjenu intravenskog topotekana treba razmotriti u sljedećim kliničkim situacijama: nekontrolirano povraćanje, poremećaji gutanja, nekontrolirani proljev, klinička stanja i liječenje koji mogu promijeniti gastrointestinalni motilitet i apsorpciju lijeka.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja farmakokinetičkih interakcija u ljudi in vivo.

Topotekan ne inhibira ljudske P450 enzime (vidjeti dio 5.2). U populacijskim ispitivanjima intravenske primjene, istovremena primjena granisetrona, ondansetrona, morfija ili kortikosteroida nije pokazala značajan učinak na farmakokinetiku ukupnog topotekana (aktivnog i neaktivnog oblika).

Topotekan je supstrat i za ABCB1 (P-glikoprotein) i ABCG2 (BCRP). Inhibitori ABCB1 i ABCG2 primijenjeni istovremeno s oralnim topotekanom povećavaju izloženost topotekanu.

Ciklosporin A (inhibitor ABCB1, ABCC1 [MRP-1] i CYP3A4), primijenjen istovremeno s oralnim topotekanom povećava AUC topotekana prosječno 2 - 2,5 puta u usporedbi s kontrolnom skupinom. Potrebno je pažljivo pratiti nuspojave u bolesnika u kojih se topotekan primjenjuje istovremeno s lijekom za koji se zna da inhibira ABCB1 ili ABCG2 (vidjeti dio 5.2).

Kada se topotekan primjenjuje istovremeno s drugim kemoterapijskim lijekovima, može biti potrebno smanjiti dozu svakog primijenjenog lijeka u svrhu poboljšanja njihove podnošljivosti. Međutim, kada se topotekan kombinira s derivatima platine, postoji jasna interakcija ovisna o redoslijedu, je li derivat platine primijenjen prvi ili peti dan primjene topotekana. Ako se cisplatin ili karboplatin primjenjuju prvi dan primjene topotekana, potrebno je dati manju dozu svakog lijeka kako bi se poboljšala njihova podnošljivost u usporedbi s dozom svakog lijeka ako platinu primijenimo peti dan od početka uzimanja topotekana. Trenutno iskustvo u primjeni oralnog topotekana s drugim kemoterapijskim lijekovima je ograničeno.

Farmakokinetika topotekana općenito je nepromijenjena pri istovremenoj primjeni s ranitidinom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u žena i muškaraca

Kao i kod svih citotoksičnih lijekova nužno je preporučiti primjenu učinkovitih metoda kontracepcije kod oba partnera ukoliko se jedan liječi topotekanom.

Žene u generativnoj dobi

Pretklinička ispitivanja su pokazala da topotekan uzrokuje smrt i malformacije embrija i fetusa (vidjeti dio 5.3). Kao i drugi citotoksični lijekovi, topotekan može uzrokovati fetalna oštećenja i stoga je ženama u generativnoj dobi potrebno savjetovati da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja topotekanom.

Trudnoća

Ukoliko se topotekan uzima tijekom trudnoće ili ukoliko bolesnica zatrudni tijekom liječenja topotekanom, bolesnicu je potrebno upozoriti na potencijalne opasnosti za fetus.

Dojenje

Primjena topotekana je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Iako nije poznato izlučuje li se topotekan u majčino mlijeko, tijekom liječenja topotekanom preporučuje se prekid dojenja.

Plodnost

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u štakora, nije primijećen učinak na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3). Međutim, kao i drugi citotoksični lijekovi, topotekan je genotoksičan te se učinci na plodnost muškaraca i žena ne mogu isključiti.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, ukoliko su trajno prisutni umor i astenija, preporučuje se oprez prilikom vožnje i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala bolesnike s recidivom karcinoma pluća malih stanica, hematotoksičnost se pokazala ključnom u ograničavanju jačine doze u monoterapiji oralnim topotekanom. Toksičnost je bila predvidljiva i reverzibilna. Nema dokaza koji bi upućivali na kumulativni učinak hematološke i nehematološke toksičnosti.

Navedene su učestalosti hematoloških i nehematoloških nuspojava za koje se smatra da su povezane/vjerojatno povezane s liječenjem oralnim topotekanom.

Nuspojave su navedene prema organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti (sve prijavljene nuspojave). Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i <1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (> 1/10 000), uključujući izolirana izvješća i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave unutar iste skupine učestalosti navedene su u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često: febrilna neutropenija, neutropenija (vidjeti Poremećaji probavnog sustava), trombocitopenija, anemija, leukopenija

Često: pancitopenija

Nepoznato: jako krvarenje (povezano s trombocitopenijom)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Rijetko: intersticijska bolest pluća (neki slučajevi su bili fatalni)

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: mučnina, povraćanje i proljev (svi mogu biti teški) koji mogu dovesti do dehidracije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4)

Često: bolovi u abdomenu1, konstipacija, mukozitis, dispepsija

1 Kao komplikacija neutropenije izazvane topotekanom prijavljen je neutropenijski kolitis, ponekad sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često: alopecija Često: svrbež

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često: anoreksija (koja može biti teška)

Infekcije i infestacije

Vrlo često: infekcija Često: sepsa2

2Prijavljeni su smrtni slučajevi u bolesnika liječenih topotekanom (vidjeti dio 4.4).

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: umor

Često: astenija, pireksija, opća slabost

Poremećaji imunološkog sustava

Često: reakcije preosjetljivosti, uključujući osip Nepoznato: anafilaktička reakcija, angioedem, urtikarija

Poremećaji jetre i žuči

Manje često: hiperbilirubinemija

Incidencija navedenih nuspojava potencijalno je veća u bolesnika slabog općeg stanja (vidjeti dio 4.4).

Podaci o sigurnosti primjene temelje se na integriranim podacima o 682 bolesnika s recidivirajućim karcinomom pluća u kojih je primijenjeno 2536 ciklusa monoterapije oralnim topotekanom

(275 bolesnika s recidivirajućim SCLC i 407 bolesnika s recidivirajućim ne-SCLC).

Hematološke nuspojave

Neutropenija: Teška neutropenija (Stupanj 4 - broj neutrofila < 0,5 x 109/1) zabilježena je u

3% bolesnika u 13% ciklusa liječenja. Medijan vremena do pojave teške neutropenije je 12. dan s medijanom vremena trajanja od 7 dana. U 34% ciklusa s teškom neutropenijom trajanje je bilo >7 dana. Tijekom prvog ciklusa incidencija je bila 20%, a do četvrtog ciklusa incidencija je bila 8%.

Infekcija se razvila u 17% bolesnika, sepsa u 2% bolesnika, a neutropenija s vrućicom javila se u

4% bolesnika. Smrt uslijed sepse nastupila je u 1% bolesnika. Prijavljena je pancitopenija. Čimbenici rasta primijenjeni su u 19% bolesnika, u 8% ciklusa liječenja.

Trombocitopenija: Teška trombocitopenija (Stupanj 4 - trombociti 10 x 109/l) zabilježena je u 6% bolesnika, u 2% ciklusa. Medijan vremena do pojave teške trombocitopenije bio je 15. dan

liječenja, s medijanom vremena trajanja od 2,5 dana. U 18% ciklusa teška trombocitopenija je trajala >

7 dana. Umjerena trombocitopenija (Stupanj 3 - trombociti između 10 i 50 x 109/l) zabilježena je u 29% bolesnika, u 14% ciklusa. Transfuzije trombocita primijenjene su u 10% bolesnika u 4% ciklusa. Rijetko su prijavljene značajne posljedice povezane s trombocitopenijom, uključujući smrtne slučajeve zbog krvarenja povezanog s tumorom.

Anemija: Umjerena do teška anemija (Stupanj 3 i 4 - Hb 8 g/dl) zabilježena je u 25% bolesnika (12% ciklusa). Medijan vremena do pojave teške anemije bio je 12. dan s medijanom vremena trajanja od 7 dana. U 46% ciklusa s umjerenom do teškom anemijom, trajanje je bilo > 7 dana. Transfuziju eritrocita primilo je 30% bolesnika (13% ciklusa). Eritropoetin je bio primijenjen u 10% bolesnika u 8% ciklusa.

Nehematološke nuspojave

Najčešće prijavljene nehematološke nuspojave bile su mučnina (37%), proljev (29%), umor (26%), povraćanje (24%), alopecija (21%) i anoreksija (18%). Nije bilo povezane uzročnosti u svim slučajevima. Teške nuspojave (CTC stupanj 3/4), prijavljene kao povezane/vjerojatno povezane uz primjenu topotekana, javile su se sljedećom incidencijom: proljev 5% (vidjeti dio 4.4), umor 4%, povraćanje 3%, mučnina 3% i anoreksija 2%.

Ukupna incidencija proljeva povezanog s uzimanjem lijeka bila je 22%, uključujući 4% sa stupnjem 3, i 0,4% sa stupnjem 4. Proljev povezan s uzimanjem lijeka bio je češći u bolesnika starosne dobi ≥ 65 godina (28%) u usporedbi s bolesnicima mlađim od 65 godina (19%).

Potpuni gubitak kose povezan/vjerojatno povezan s primjenom topotekana zabilježen je u

9% bolesnika, a djelomičan gubitak kose povezan/vjerojatno povezan s primjenom topotekana u 11% bolesnika.

Intervencije u liječenju zbog pojave nehematoloških učinaka uključivale su lijekove protiv mučnine koji su primijenjeni u 47% bolesnika u 38% ciklusa, i lijekove protiv proljeva koji su primijenjeni u 15% bolesnika u 6% ciklusa. 5-HT3 antagonisti primijenjeni su u 30% bolesnika, u 24% ciklusa liječenja. Loperamid je primijenjen u 13% bolesnika, u 5% ciklusa. Medijan vremena do pojave proljeva stupnja 2 ili većeg bilo je 9 dana.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V

4.9 Predoziranje

Predoziranja su prijavljena u bolesnika liječenih kapsulama topotekana (dozama do 5 puta većima od preporučene) i intravenskom formulacijom topotekana (dozama do 10 puta većima od preporučene). Primijećeni znakovi i simptomi predoziranja bili su u skladu s poznatim nuspojavama povezanima s primjenom topotekana (vidjeti dio 4.8). Osnovne komplikacije predoziranja topotekanom su supresija koštane srži i mukozitis. Osim toga, pri predoziranju intravenskom formulacijom topotekana prijavljene su povišene vrijednosti jetrenih enzima.

Nema poznatog protulijeka za predoziranje topotekanom. Daljnje zbrinjavanje mora biti sukladno kliničkoj indikaciji ili preporukama nacionalnog centra za kontrolu otrovanja, ako on postoji.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ostali antineoplastici: ATK oznaka: L01XX17.

Antitumorska aktivnost topotekana obuhvaća inhibiciju topoizomeraze-I, enzima neposredno uključenog u replikaciju DNK koji opušta torzijsku napetost, što dovodi do razdvajanja DNK uzvojnice. Topotekan inhibira topoizomerazu-I na način da stabilizira kovalentni kompleks enzima i jednostruke DNK koja je međuproizvod katalitičkog mehanizma. Posljedica inhibicije topoizomeraze- I topotekanom na staničnoj razini je cijepanje proteina jednog lanca DNK.

Recidiv karcinoma pluća malih stanica (SCLC, od eng. Small cell lung cancer)

U ispitivanju faze III (studija 478), uspoređivana je kombinacija topotekana primijenjenog peroralno i potpornog liječenja (BSC, od eng. best supportive care) (n=71), sa samim potpornim liječenjem (n=70), u bolesnika u kojih se karcinom ponovno pojavio nakon prve linije liječenja (medijan vremena do progresije od prve linije liječenja [TTP] iznosio je 84 dana za oralni topotekan + BSC, a 90 dana za BSC) i u bolesnika koji nisu bili pogodni za ponovno liječenje intravenski primijenjenom kemoterapijom. Skupina koja je dobivala topotekan primijenjen peroralno uz BSC imala je statistički značajno poboljšanje u ukupnom preživljenju u usporedbi sa skupinom koja je dobivala samo BSC-om (Log-rank p=0,0104). Neprilagođen omjer hazarda za skupinu topotekan primijenjen peroralno + BSC u odnosu na skupinu koja je liječena samo BSC-om bio je 0,64 (95% CI: 0,45; 0,90). Medijan vremena preživljenja bolesnika liječenih topotekanom + BSC-om iznosio je 25,9 tjedana (95% CI :18,3; 31,6) u usporedbi s 13,9 tjedana (95% CI :11,1;18,6), za bolesnike liječene samo BSC-om (p=0,0104).

Standardizirani upitnici o simptomima za bolesnike koji su koristili otvorenu (unblinded) procjenu pokazali su konzistentan trend u poboljšanju simptoma za oralni topotekan + BSC.

Jedno ispitivanje faze II (studija 065) i jedno faze III (studija 396), provedeno je radi procjene djelotvornosti peroralno i intravenski primijenjenog topotekana u bolesnika koji su imali recidiv nakon 90 ili više dana po završetku prethodno primijenjenog kemoterapijskog protokola (vidjeti Tablicu 1). Peroralno i intravenski primijenjen topotekan pokazali su slično ublažavanje simptoma u bolesnika s recidivirajućim karcinomom pluća malih stanica osjetljivim na liječenje, u standardiziranim upitnicima samih bolesnika na otvorenoj (unblinded) skali procjene simptoma u obje ove studije.

Tablica 1. Sažeti prikaz preživljenja, stope odgovora i vremena do progresije bolesti u bolesnika s karcinomom pluća malih stanica liječenih peroralnim ili intravenskim pripravkom lijeka Hycamtin

 

Studija 065

Studija 396

 

Oralni

 

Intravenski

Oralni

Intravenski

 

topotekan

 

topotekan

topotekan

topotekan

 

(N=52)

 

(N=54)

(N=153)

(N=151)

Medijan preživljenja

32,3

 

25,1

33,0

35,0

(tjedni)

(26,3; 40,9)

 

(21,1;33,0)

(29,1; 42,2)

(31,0; 37,1)

(95% CI)

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

Stopa odgovora (%)

23,1

 

14,8

18,3

21,9

(95% CI)

(11,6; 34,5)

 

(5,3; 24,3)

(12,2; 24,4)

(15,3; 28,5)

Razlika u stopi odgovora

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

(95% CI)

 

 

 

 

 

Medijan do progresije

14,9

 

13,1

11,9

14,6

(tjedni)

(8,3; 21,3)

 

(11,6; 18,3)

(9,7; 14,1)

(13,3; 18,9)

(95% CI)

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,90 (0,60;

1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = ukupan broj liječenih bolesnika.

CI = interval pouzdanosti.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i učinkovitost oralnog topotekana nije istražena u dječjoj populaciji.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika topotekana ispitivana je u bolesnika s karcinomom nakon peroralne primjene topotekana u dozi od 1,2 do 3,1 mg/m2/dan i 4 mg/m2/dan tijekom 5 dana. Bioraspoloživost peroralnog topotekana u ljudi (ukupni i lakton) je približno 40%. Vršne koncentracije ukupnog topotekana u plazmi (tj. laktonski i karboksilni oblici) postižu se približno nakon 2,0 sata, a topotekan laktona (aktivna tvar) nakon 1,5 sat i opadaju bieksponencijalno sa srednjim poluvijekom od približno 3,0 do 6,0 sati. Ukupna izloženost (AUC) raste približno proporcionalno dozi. Postoji malo ili ništa nakupljanja topotekana pri ponovljenom dnevnom doziranju i nema dokaza za promjene u farmakokinetici nakon multiplih doza. Pretklinička ispitivanja ukazuju na nisko vezanje topotekana na proteine plazme (35%) i prilično homogenu distribuciju između krvnih stanica i plazme.

Glavni put klirensa topotekana je hidroliza laktonskog prstena koja tvori karboksilat otvorenog prstena. Osim hidrolizom, topotekan se uklanja uglavnom putem bubrega s manjom komponentom metaboliziranom u N-desmetil metabolit (SB-209780) koji je identificiran u plazmi, urinu i fecesu. Ukupni nalaz tvari vezanih uz topotekan nakon 5 dnevnih doza topotekana bio je 49% do 72% (srednje 57%) primijenjene peroralne doze. Približno 20% se izlučuje kao topotekan i 2% se izlučuje kao N-desmetil topotekan u urinu. Eliminacija topotekana fecesom bila je 33% dok je eliminacija N- desmetil topotekana fecesom bila 1,5%. Sveukupno, N-desmetil metabolit pridonosi ukupnom materijalu povezanom s lijekom u urinu i fecesu prosječno manje od 6% (raspon 4-8%). U urinu su pronađeni O-glukuronid topotekana i N-desmetil topotekana. Prosječan AUC omjer metabolita i roditeljskog spoja bio je manji od 10% i za topotekan i za topotekan lakton.

In vitro topotekan ne inhibira ljudske P450 enzime CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ili CYP4A niti inhibira citosolne enzime dihidropirimidin ili ksantin oksidazu.

Nakon istodobne primjene inhibitora ABCB1 (P-gp) i ABCG2 (BCRP), elakridara (GF120918), u dozi od 100 do 1000 mg s oralnim topotekanom, AUC 0-∞ topotekan laktona i ukupnog topotekana narasla je približno 2,5 puta, (vidjeti dio 4.5).

Primjena peroralnog ciklosporina A (15 mg/kg), inhibitora transportnih ABCB1 (P-gp) i ABCC1 (MRP-1), kao i metabolizirajućeg enzima CYP3A4, unutar 4 sata od oralnog topotekana povećala je dozu normalizirane AUC 0-24 h topotekan laktona približno 2,0 i ukupnog topotekana približno 2,5 puta, (vidjeti dio 4.5).

Razina izloženosti bila je slična nakon obroka bogatog mastima i nakon posta dok je tmax bio odgođen s 1,5 na 3 sata (topotekan lakton) i s 3 na 4 sata (ukupni topotekan).

Farmakokinetika oralnog topotekana nije bila proučavana u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Rezultati analize većeg broja ispitivanja pokazuju da se izloženost topotekan laktonu, djelatnoj tvari nakon primjene topotekana, povećava u bolesnika sa smanjenom bubrežnom funkcijom. Geometrijska srednja vrijednost AUC(0- ) topotekan laktona normalizirana prema dozi iznosila je 9,4 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina većim od 80 ml/min, 11,1 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina od 50 80 ml/min i 12,0 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina od 30-49 ml/min. U toj se analizi klirens kreatinina izračunavao na temelju Cockcroft-Gaultove metode. Slični rezultati dobiveni su i kada se brzina glomerularne filtracije (ml/min) procjenjivala na temelju MDRD formule korigirane za tjelesnu težinu. Bolesnici s klirensom kreatinina većim od 60 ml/min uključeni su u ispitivanja djelotvornosti/sigurnosti topotekana. Stoga se smatra utemeljenim primijeniti uobičajenu početnu dozu u bolesnika s blagim smanjenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika korejskog podrijetla s oštećenjem bubrežne funkcije izloženost je u načelu bila viša nego u bolesnika koji nisu azijskog podrijetla, a imaju isti stupanj oštećenja bubrežne funkcije. Klinički značaj tog nalaza nije jasan. Geometrijska srednja vrijednost AUC(0- ) topotekan laktona normalizirana prema dozi u bolesnika korejskog podrijetla iznosila je 7,9 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina većim od 80 ml/min, 12,9 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina od 50-80 ml/min i 19,7 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina od 30-49 ml/min (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Podaci o oštećenju bubrežne funkcije u bolesnika azijskog podrijetla prikupljeni su samo u Korejaca.

Ukrižena analiza ispitivanja na 217 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima ukazala je da spol ne utječe na farmakokinetiku HYCAMTIN kapsula u klinički značajnoj mjeri.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Zbog mehanizma djelovanja, topotekan je genotoksičan za stanice sisavaca (stanice mišjeg limfoma i ljudske limfocite) in vitro i za stanice mišje koštane srži in vivo. Utvrđeno je da topotekan uzrokuje smrt embrija i fetusa, kada se davao štakorima i kunićima.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti topotekana u štakora nije primijećen učinak na mušku ili žensku plodnost; međutim, u ženki je primijećena super-ovulacija i blagi porast predimplantacijskog gubitka.

Nisu provedena klinička ispitivanja karcinogenog potencijala topotekana.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1.Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule:

Hidronizirano biljno ulje

Glicerolmonostearat

Ovojnica kapsule:

Želatina

Titanijev dioksid (E171)

Željezov oksid, crveni (E172)

Vrpca za pečaćenje:

Želatina

Crna tinta sadrži:

željezov oksid, crni (E172) šelak

etanol bezvodni – za dodatne informacije vidjeti Uputu o lijeku propilenglikol

izopropilni alkohol butanol

amonijak, koncentrirana otopina kalijev hidroksid

6.2.Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3.Rok valjanosti

3 godine.

6.4.Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 C – 8 C).

Blister čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ne zamrzavati.

6.5.Vrsta i sadržaj spremnika

Bijeli blister od polivinilklorida/poliklorotrifluoretilena s pokrovnom folijom od aluminija/polietilentereftalata (PET)/papira.

Blister je zatvoren sigurnosnim zatvaračem za djecu.

Blister sadrži 10 kapsula.

6.6.Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

HYCAMTIN kapsule ne smiju se otvarati niti drobiti.

Neiskorišten lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/96/027/007

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12.11.1996.

Datum posljednje obnove: 13.11.2006.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept