Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

INOmax (nitric oxide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - R07AX

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaINOmax
ATK šifraR07AX
Tvarnitric oxide
ProizvođačLinde Healthcare AB

1.NAZIV LIJEKA

INOmax 400 ppm mol/mol plin inhalata

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Dušikov (II) oksid (NO) 400 ppm mol/mol.

Spremnik za plin od 2 litre napunjen pod apsolutnim tlakom od 155bara daje 307 litara plina pod tlakom od 1bara pri temperaturi od 15oC.

Spremnik za plin od 10 litara napunjen pod apsolutnim tlakom od 155bara daje 1535 litara plina pod tlakom od 1bara pri temperaturi od 15oC.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Plin inhalata.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

INOmax je indiciran, u kombinaciji s ventilacijskom potporom i drugim odgovarajućim djelatnim tvarima, u sljedećim slučajevima:

za liječenje novorođenčadi gestacijske dobi 34 tjedna s hipoksičnom respiratornom insuficijencijom povezanom s klinički ili ehokardiografski dokazanom plućnom hipertenzijom, radi poboljšanja oksigenacije i smanjenja potrebe za ekstrakorporalnom membranskom oksigenacijom.

kao dio liječenja perioperativne i postoperativne plućne hipertenzije povezane s operacijom srca

 

u odraslih i novorođenčadi, dojenčadi i male djece, djece i adolescenata u dobi od 0 do 17

 

godina, radi selektivnog smanjenja plućnogarterijskog tlaka i poboljšanja funkcije desnog

 

ventrikula te oksigenacije.

4.2Doziranje i način primjene

Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčeta (PPHN)

Propisivanje dušikovog (II) oksida treba nadzirati liječnik s iskustvom u intenzivnoj skrbi novorođenčadi. Propisivanje se treba ograničiti na one jedinice za neonatologiju koje su odgovarajuće osposobljene za radsa sustavom za dopremu dušikovog (II) oksida. INOmax se smije primijeniti samo kako je propisao neonatolog.

INOmax treba koristiti u ventilirane novorođenčadi koja će trebati potpomognutu ventilaciju >24 sata. INOmax se smije primjenjivati samo nakon postizanja optimalne respiratorne potpore uključujući

optimiziranje vrijednosti tidalnog volumena/tlakova i otvaranje kolabiranih regija pluća (primjenom surfaktanta, ventilacijom visoke frekvencije i primjenom pozitivnog tlaka na kraju izdisaja).

Plućna hipertenzija povezana sa srčanim operacijama

Propisivanje dušikovog (II) oksida treba nadzirati liječnik s iskustvom u kardiotorakalnoj anesteziji i

intenzivnoj skrbi. Propisivanje se treba ograničiti na one kardiotorakalne jedinice koje su odgovarajuće osposobljene za rad sa sustavom za dopremu dušikovog (II) oksida. INOmaxse smije primijeniti samo

kako je propisao anesteziolog ili liječnik intenzivne skrbi.

Doziranje

Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčeta (PPHN)

Maksimalna preporučena doza INOmax-a iznosi 20 ppm i ne smije se prekoračiti. U pivotalnim kliničkim ispitivanjima početna je doza bila 20ppm. Štoje prije moguće, odnosno u prvih 4-24sata terapije, dozu trebapostupno smanjiti na 5 ppm, uz uvjet zadržavanja adekvatne arterijske oksigenacije pri toj sniženoj dozi. Terapija inhalacije dušikovog(II) oksida mora se održavati na razini od 5 ppm dok ne dođe do poboljšanja oksigenacije novorođenčeta tako da FiO2 (frakcija udahnutog kisika) bude < 0,60.

Liječenje može trajati do 96 sati ili dok se neriješi stanje koje je uzrokovalo desaturaciju kisikom te dok novorođenče ne bude spremno naodvikavanje odliječenja INOmax-om. Trajanje liječenja može biti različito, ali obično je kraće od četiri dana. Ukoliko ne dođe do pozitivnog odgovora na inhaliranje dušikovog (II) oksida vidjeti dio 4.4.

Odvikavanje

Odvikavanje od INOmax-a potrebno je pokušati nakon značajnog smanjenja primjene ventilacijske potpore ili nakon 96sati liječenja. Nakon donošenja odluke o prekiduliječenja dušikovim (II)

oksidom, doza se mora smanjiti na 1 ppm tijekom 30minuta do jedan sat. Ako nema promjene u oksigenaciji tijekom primjene INOmax- u dozi od 1 ppm, FiO2 treba povećati za 10%, prekinuti davanje INOmax-a te pažljivo pratiti znakove hipoksemije u novorođenčeta. Ako oksigenacija padne >20%, terapiju INOmax-om treba nastaviti u dozi od 5ppm te ponovno razmotriti prekid terapije nakon 12 do 24 sata. Kod novorođenčadi koja se ne mogu odviknuti od INOmax-a nakon 4 dana liječenja potrebna je dodatna dijagnostička obrada radi isključivanja drugih bolesti.

Plućna hipertenzija povezana sa srčanim operacijama

INOmax treba primjenjivati tek nakon optimizacije konzervativne potpore. U kliničkim

ispitivanjima,tijekom

perioperativnog razdobljaINOmaxje primjenjivan uz druge standardnelijekove

uključujući inotropne

i vazoaktivne lijekove. INOmax se mora davati uz pažljivo praćenje

hemodinamike i oksigenacije.

Novorođenčad, dojenčad i mala djeca,djeca i adolescenti, u dobiod 0 do17 godina

Početna doza za inhalaciju dušikovog (II) oksida iznosi 10ppm (dijelova na milijun) udahnutog plina. Doza se može povećavati do 20ppm ako nižom dozom nisu postignuti zadovoljavajući klinički učinci. Potrebno je dati najnižu učinkovitu dozu koju treba postupnosmanjiti na 5ppm, uz uvjet zadržavanja adekvatnog tlaka i sistemske arterijske oksigenacije pri toj sniženoj dozi.

Postoje ograničeni podaci o doziranju za djecuu dobi od 12do 17 godina.

Odrasli

Početna doza za inhalaciju dušikovog (II) oksida iznosi 20ppm (dijelova na milijun) udahnutog plina. Doza se može povećavati do 40ppm ako nižom dozom nisu postignuti zadovoljavajući klinički učinci. Potrebno je dati najnižu učinkovitu dozu koju trebapostupno smanjiti na 5ppm, uz uvjet zadržavanja adekvatnog tlaka i sistemske arterijske oksigenacije pri toj sniženoj dozi.

Inhalirani dušikov (II) oksid brzo djeluje. Do smanjenja plućnog arterijskog tlaka i poboljšane

oksigenacije dolazi u roku od 5 do 20minuta. U slučaju nezadovoljavajućeg odgovora doza se može titrirati nakon najmanje 10minuta.

Potrebno je razmotriti prekid terapije ako nema primjetnihkorisnih fizioloških učinaka 30 minuta nakon primjene lijeka.

Liječenje se može započeti u bilo kojem trenutku tijekom perioperativnog razdoblja kako bi se

smanjio plućni tlak. U kliničkim ispitivanjima liječenjese često započinjalo prije odvajanja s kardiopulmonalne premosnice. Bolesnici su inhalirali NO i do 7dana tijekom perioperativnog

razdoblja, aliliječenje je uobičajeno trajalo 24-48 sati.

Odvikavanje

Pokušaj odvikavanja od INOmax-a potrebno je započeti odmah nakon stabilizacije hemodinamike u kombinaciji s odvikavanjem od ventilacijske i inotropne potporeDušikov. (II) oksid treba postupno isključivati. Doza se mora postupno smanjivati na 1 ppm tijekom 30minuta uz promatranje sistemskog i središnjeg tlaka, a zatim isključiti.

Odvikavanje je potrebno pokušavati najmanje svakih 12sati ako je bolesnik stabilan na niskoj dozi INOmax-a.

U slučaju prebrzog odvikavanja od dušikovog (II) oksida postoji opasnost od ponovnog povećanja plućnog arterijskog tlaka uz posljedičnu hemodinamsku nestabilnost.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost INOmax-a u nedonoščadigestacijske dobi manje od 34 tjedana još nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Za endotraheopulmonalnu primjenu.

Dušikov (II) oksid isporučuje se bolesniku pomoću mehaničke ventilacije nakon razrjeđivanja mješavinom kisika/zraka putem odobrenog sustava (s CE oznakom) za dopremu dušikovog (II) oksida. Prije početka terapije, tijekom faze postavljanja, provjerite je li uređaj podešen u skladu s koncentracijom plina uspremniku za plin.

Sustav za dopremu mora osiguravati stalnu udahnutu koncentraciju INOmax-a bez obzira na rad respiratora. Pri upotrebi neonatalnog respiratora s kontinuiranim protokom, to se postiže ubrizgavanjem INOmax-a s niskim protokom u inspiratorni kraksustava respiratora. Neonatalna ventilacija s intermitentnim protokom može biti povezana sa skokovima u koncentraciji dušikovog (II) oksida. Sustav za dopremu dušikovog(II) oksida za ventilaciju s intermitentnim protokom mora se podesiti takoda se izbjegnu skokovi u vrijednostima koncentracije dušikovog (II) oksida.

Koncentracija udahnutog INOmax-a mora se mjeriti kontinuirano u inspiratornom krakusustava u blizini bolesnika. Na istom mjestu moraju se mjeriti i koncentracija dušikovog dioksida (NO2) i FiO2 pomoću kalibrirane i odobrene opreme za praćenje (s CE oznakom). Radi sigurnosti bolesnika

preporučuje se postavljanje odgovarajućih alarma za INOmax (± 2 ppm propisane doze), NO2 (1 ppm)

i FiO2 (± 0,05). Tlak u spremniku s plinom INOmax mora biti prikazan na zaslonu, a također moraju biti dostupni rezervnispremnici s plinom kako bi se omogućila pravovremena zamjena spremnika bez neželjenog prekida terapije. Terapija INOmax-om mora biti dostupna za ručnu ventilaciju u slučaju sukcije, prijevoza bolesnika i oživljavanja.

Za slučaj prekida rada sustava ili nestanka električne energije mora biti dostupno rezervno baterijsko napajanje i rezervni sustav za dopremu dušikovog(II) oksida. Napajanje opreme za praćenje mora biti neovisno o funkciji uređaja za dopremu plina.

Gornja granična vrijednost izlaganja (srednja vrijednost izlaganja) dušikovom (II) oksidu na radnom mjestu je definirana zakonom i uvećini zemalja iznosi 25ppm tijekom 8sati (30 mg/m3), a odgovarajuća granična vrijednost za NO2 iznosi 2-3 ppm (4-6 mg/m3).

Edukacija o primjeni lijeka

Edukacija bolničkog medicinskog osoblja mora uključivati sljedeće ključne elemente:

Ispravno postavljanje i priključivanje

- priključci na spremnik za plin i na respiracijski krug između bolesnika i respiratora Rukovanje

-postupak primjene kontrolnog popisa prije upotrebe (nizpostupaka koje je potrebno provesti

 

neposredno prije početka liječenja svakog bolesnika, a kojima se osigurava ispravan rad sustava

-

i pročišćivanje sustava od NO2)

podešavanje ispravne koncentracije dušikovog (II) oksida koji se treba primijeniti

-

podešavanje gornjih i donjih vrijednosti alarma za NO, NO 2 i O2

-upotreba ručnog rezervnog sustava za dopremu plina

- postupci za pravilnu zamjenu spremnika s plinom i sustava pročišćavanja

-alarmi za rješavanje problema

-

kalibracija praćenja NO, NO2

i O2

-

postupak mjesečne provjere rada sustava.

Praćenje koncentracije methemoglobina (MetHb)

Neonatusi i dojenčad imaju smanjenu aktivnosti MetHb reduktaze u usporedbi s odraslima. Potrebno

je izmjeriti razinumethemoglobina

unutarjednog sata nakon početka terapije INOmax-om

analizatorom koji može pouzdano razlikovati fetalni hemoglobin i methemoglobin. Ako je vrijednost methemoglobina > 2,5%, doza INOmax-a mora se smanjiti, a može se razmotriti primjena

redukcijskih sredstava poput metilenskog modrila. Mjerenja methemoglobina treba ponavljati svakih dan ili dva, iako porast koncentracije methemoglobina u nastavku liječenja, ako je prva koncentracija niska, nije uobičajen.

U odraslih bolesnika koji se podvrgavaju operaciji srca potrebno je izmjeriti razinu methemoglobina u roku od jednog sata nakon početka terapije INOmax-om. Ako se udio methemoglobina poveća na razinu koja može ugroziti odgovarajuću dopremu kisika, doza INOmax-a mora se smanjiti, a može se razmotriti i primjena redukcijskih sredstava poput metilenskog modrila.

Praćenje stvaranja dušikovog dioksida (NO2)

Neposredno prije početka terapije svakog bolesnika sustav se mora isprati od NO2. Koncentracija NO2 mora biti što niža, a uvijek mora biti 0,5< ppm. Ako je koncentracija NO2 > 0,5 ppm, mora se

provjeriti radi li sustav za dopremu plina ispravno, potrebno je ponovno kalibrirati analizator2, aNO vrijednosti INOmax i/ili FiO2 moraju se, po mogućnosti, smanjiti. Ako dođe do neočekivane promjene u koncentraciji INOmax-a, mora se provjeriti radi li sustav za dopremu ispravno, a analizator se mora ponovno kalibrirati.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Novorođenčad s desno-lijevom shuntom ili značajnim lijevo-desnim shuntom.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Neadekvatan odgovor

U slučaju neadekvatnog odgovora 4-6 sati nakon uvođenja INOmax-a, potrebno je razmotriti sljedeće. Bolesnicima koji će nastaviti liječenje u drugoj ustanovitreba osigurati dostupnost dušikovog(II) oksida tijekom transporta kako bi sespriječilo pogoršanje stanja nakon akutnog prekida primjene INOmax-a, U slučaju progresivnog pogoršanja ili izostanka poboljšanja, definiranog lokalnim kriterijima, potrebno jerazmotriti sustav za spašavanje kao što jeizvantjelesna membranska oksigenacija (ECMO, engl. Extra CorporealMembrane Oxygenation).

Posebne populacije bolesnika

U kliničkim ispitivanjima

nije dokazana djelotvornost primjene inhalacije dušikovog (II) oksida u

bolesnika s kongenitalnom

dijafragmalnom hernijom.

Liječenje inhalacijom dušikovog (II) oksida može pogoršati srčanu insuficijenciju u slučajevima lijevo-desnog shunta. To je posljedica neželjene plućne vazodilatacije prouzročene inhalacijom dušikovog (II) oksida, što izaziva dodatno povećanje već postojeće pulmonalne hiperperfuzije te može izazvati anterogradno ili retrogradno zatajivanje srca. Stoga se preporučuje da se prije davanja

dušikovog (II) oksida učini kateterizacija plućne arterije ili ehokardiografija radi procjene hemodinamike.

Potreban je oprez kod bolesnika skompleksnim srčanim greškama kod kojih je povišeni tlak uplućnoj arteriji važan za održavanje cirkulacije.

Inhalaciju dušikovog (II) oksida potrebno jeprimjenjivati s oprezom u bolesnika s poremećenom funkcijom lijevog ventrikula i povećanim plućnim kapilarnim tlakom (PCWP) jernavedena stanja povećavaju opasnost od zatajenja srca (nprplućnog. edema).

Prekid terapije

Doziranje INOmax-a ne smije se nagl o prekidati zbog rizika od naglog povećanja plućnog arterijskog tlaka (PAP) i/ili pogoršanje oksigenacije krvi (PaO2). Do pogoršanja oksigenacije i povećanja PAP-a također može doći u novorođenčadikoja ne reagiraju na liječenje INOmax-om. Odvikavanje od inhalacija dušikovog (II) oksida potrebno je provesti uz oprez. U slučaju bolesnika koji se moraju prevesti u druge ustanove radi dodatnog liječenja, a moraju nastaviti s inhalacijom dušikovog(II)

oksida, potrebnoje osigurati kontinuiranu dopremu dušikovog (II) oksida tijekom prijevoza. Liječnik koji je u pratnji bolesnikamora imati pristup rezervnom sustavu za dopremu dušikovog(II) oksida.

Stvaranje methemoglobina

Velik dio inhaliranog dušikovog (II) oksida se apsorbira sistemski. Krajnji produkti dušikovog (II) oksida koji ulaze u sistemsku cirkulaciju su methemoglobin i nitrat. Potrebno je pratiti koncentracije methemoglobina u krvi, vidjeti dio 4.2.

Stvaranje dušikovog dioksida NO( 2)

NO2 brzo se stvara u plinskim mješavinama koje sadržavaju dušikov(II) oksid i O2, a dušikov (II) oksid na taj način može prouzročiti upalu i oštećenja dišnihputeva. Doza dušikovog (II) oksida mora se smanjiti ako koncentracija NO2 premaši 0,5 ppm.

Učinak na trombocite

Na životinjskim modelima pokazano je da dušikov (II)oksid djeluje nahemostazu, što može produžiti

trajanje krvarenja. Podaci dobiveni na odraslimosobama su proturječni. Urandomiziranim kontroliranim ispitivanjima na donošenoj novorođenčadi i kasnoj nedonoščadi s hipoksičnom

respiratornom insuficijencijom nije zabilježeno povećanje broja komplikacija skrvarenjem.

Redovito praćenje hemostaze i mjerenje trajanja krvarenja preporučuje se tijekom davanja INOmax -a dulje od 24 sata bolesnicima s funkcionalnim ili kvantitativnim anomalijama trombocita, niskim faktorima zgrušavanja ili bolesnicima na antikoagulacijskoj terapiji.

4.5Interakcije s drugimlijekovimai drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijeka.

Na temelju dostupnih podataka ne mogu se isključiti klinički značajneinterakcije s drugim lijekovima koji se primjenjuju u liječenju hipoksične respiratorne insuficijencije.Zajednička primjena donora dušikovog oksida, uključujući natrijev nitroprusid i nitroglicerin s INOmax-om može imati aditivni učinak na razvoj methemoglobinemije. INOmax je sigurno primijenjen zajedno s tolazolinom, dopaminom, dobutaminom, steroidima, surfaktantima i visokofrekventnom ventilacijom.

Kombinirana primjena s drugim vazodilatatorima (npr. sildenafil) nijedtaljnije ispitivana. Dostupni podaci sugeriraju aditivne učinke na središnju cirkulaciju, plućni arterijski tlak ifunkciju desne srčane klijetke. Potreban je poseban oprez u kombinacijama inhalacije dušikovog (II) oksida s drugim vazodilatatorima koji djeluju putemsustava cikličkog gvanozinmonofosfata (cGMP) ili cikličkog adenozinmonofosfata (cAMP).

Postoji povećana opasnost od stvaranja methemoglobina u slučaju istovremene primjene tvari s poznatom tendencijom povećavanja koncentracija methemoglobina i dušikovog (II) oksida (npr. alkil nitrati i sulfonamidi). Tvari za koje je poznato da uzrokuju povećanje razine methemoglobina stoga treba primjenjivati uz oprez tijekom terapije inhalacije dušikovog(II) oksida. Prilokain, bez obzira na

način primjene: oralnu, parenteralnu ili topikalnu, može prouzročiti methemoglobinemiju. Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni INOmax-a i lijekova koji sadrže prilokain.

U prisutnosti kisika, dušikov (II) oksid brzo se oksidira u derivate koji su toksični za bronhijalni epitel

i alveolokapilarnu membranu. Glavna tvar kojase stvara je dušikov dioksid

(NO2), a može uzrokovati

upalu i oštećenje dišnih putova. Podaci dobiveni ispitivanjem naživotinjama

sugeriraju povećanu

sklonost infekcijama dišnih puteva nakon izlaganja niskim razinama NO2. Tijekom liječenja dušikovim (II) oksidom, koncentracija NO2 mora biti < 0,5 ppm u rasponu doze dušikovog (II) oksida <20ppm.

Ako koncentracija NO2 u bilo kojem trenutku prekorači 1ppm, doza dušikovog (II) oksida odmah se mora smanjiti. Za više pojedinosti o praćenju NO2 vidjeti dio 4.2.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni dušikovog (II) oksida u trudnica. Nije poznata moguća opasnost za ljude.

Nije poznato izlučuje li se dušikov (II) oksid umajčino mlijeko u ljudi.

INOmax se ne bi trebao primjenjivati tijekom trudnoće ili dojenja.

Nisu provedena ispitivanja plodnosti.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i radasa strojevima

Nije relevantno.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Nagli prekid primjene inhalacije dušikovog(II) oksida može uzrokovati povratnu reakciju; smanjenje oksigenacije i povećanje središnjeg tlaka te posljedično smanjenje sistemskog krvnog tlaka. Povratna

(rebound) reakcija najčešća je nuspojava povezana s kliničkom primjenom INOmax-a. Povratna reakcija može se pojaviti u početnoj, kao i kasnijim fazama terapije.

U jednom kliničkom ispitivanju (NINOS),ispitivane grupe bolesnika bile su slične u smislu incidencije i težine intrakranijalnog krvarenja, krvarenja IV stupnja, periventrikularne leukomalacije,

cerebralnog infarkta, napadaja koji su zahtijevali antikonvulzivnu terapiju, pulmonalnog krvarenja ili gastrointestinalnog krvarenja.

Tablični popis nuspojava

U tablici u nastavku navedene su nuspojave na lijek prijavljene prilikom primjene INOmax- u probnom ispitivanju CINRGI na 212 novorođenčadi ili u novorođenčadi (u dobi od < 1 mjeseca) poslije stavljanja lijeka u promet.Nuspojave su prikazane prema sljedećim kategorijama učestalosti:

vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10),manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko ≥(1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10000), nepoznato (nije moguća procjena iz dostupnih podataka).

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

 

 

 

 

rijetko

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

Trombocito-

-

Methemoglobin-

-

-

-

krvi i limfnog

penijaa

 

emijaa

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Srčani

-

-

-

-

-

Bradikardijab

poremećaji

 

 

 

 

 

(nakon naglog

 

 

 

 

 

 

prekida terapije)

Krvožilni

-

Hipotenzijaa,b,d

-

-

-

-

poremećaji

 

Atelektazaa

 

 

 

Hipoksijab,d

Poremećaji

-

-

-

-

dišnog sustava,

 

 

 

 

 

Dispnejac

prsištai

 

 

 

 

 

Nelagoda u

sredoprsja

 

 

 

 

 

prsimac

 

 

 

 

 

 

Suho grloc

Poremećaji

-

-

-

-

 

Glavoboljac

-

živčanog

 

 

 

 

 

Omaglicac

sustava

 

 

 

 

 

 

a:Podaci iz kliničkih ispitivanja

b:Podaci iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet .

c: Podaci iz iskustva nakon stavljanja lijeka u prome t, iskustvo medicinskih djelatnika nakon slučajnog izlaganja

d: Podaci iz ispitivanja sigurnostinakon stavljanja lijeka u promet

(PMSS, engl. Post Marketing Safety

Surveillance), učinci povezani s akutnim ustezanjem lijeka i/ili

neispravnog rada sustazavdopremu. Opisane

subrze povratne (rebound) reakcije nakon naglog prekida terapije inhalacije dušičnog oksida ; jaka pulmonarna vazokonstrikcija i hipoksija koja je prethodila kardiovaskularnom kolapsu.

Opis odabranih nuspojava

Terapija inhalacije dušikovog (II) oksida može dovesti dopovećanja koncentracije methemoglobina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putemnacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Predoziranje INOmax-om manifestira se povećanjem methemoglobina i NO2. Povećani NO2 može

prouzročiti akutno oštećenje pluća. Povećanja methemoglobinemije smanjuju kapacitet dopreme kisika putem krvi. U kliničkim ispitivanjima razine NO2 > 3 ppm ili methemoglobina > 7% liječene su smanjenjem doze ili prekidom davanja INOmax-a.

Methemoglobinemija koja se ne riješi nakon smanjenja ili prekida terapije može, seovisno o kliničkoj procjeni, liječiti intravenoznom primjenom vitamina Cili metilenskog modrila ili transfuzijamakrvi.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Drugilijekovi za respiratorni sustav, ATK oznaka R07AX01.

Dušikov (II) oksid je spoj koji se stvara u mnogim stanicama u tijelu. Vezivanjem nahem skupinu citosolne gvanilat ciklaze, aktiviranjem gvanilat ciklaze i povećavanjem međustanične razine

cikličkog gvanozin 3’,5’-monofosfata dovodi doopuštanja glatkih mišića krvnih žila što posljedično dovodi do vazodilatacije. Prilikom inhalacije dušikov(II) oksid uzrokuje selektivnu pulmonalnu vazodilataciju.

Čini se da INOmax povećavaparcijalni arterijski tlak kisika (PaO2) širenjem plućnih krvnih žila u

bolje ventiliranim područjima

pluća, redistribucijom plućne cirkulacije iz područja pluća s niskim

omjerom ventilacije/perfuzije

(V/Q) prema područjima s normalnim omjerima.

Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčeta (PPHN) može biti primarna tj. uzrokovana poremećajima u razvoju ili sekundarna usljed drugih bolesti stanja poput sindroma aspiracije mekonija, pneumonije, sepse, bolesti hijalinih membrana, kongenitalne dijafragmalne hernije i pulmonalne hipoplazije. U tim stanjimapovišeni pulmonalni vaskularni otporuzrokuje desno lijevi šant kroz foramen ovale ili otvoreni ductus arteriosus, što za posljedicu ima hipoksemiju. U novorođenčadi s PPHN, INOmax može poboljšati oksigenaciju (što pokazuje značajno povećanje PaO2).

Djelotvornost INOmax-a ispitana je u donošene novorođenčadi i kasne nedonoščadi s hipoksičnom respiratornom insuficijencijom različite etiologije.

U ispitivanju

NINOS, 235 novorođenčadi s hipoksičnom respiratornom insuficijencijom bilo

je

randomizirano

u skupine koje su primale 100% O2 (n=114) s dušikovim (II) oksidom ili bez

(n=121)

dušikovog (II) oksida, uglavnom u početnoj koncentraciji od 20ppm uz najveće moguće smanjenje doze u srednjem trajanju izlaganja od 40 sati. Cilj ovograndomiziranog dvostruko slijepog, placebom

kontroliranog ispitivanja

bilo je

utvrditi bi li inhalacija

dušikovog(II) oksida smanjila incidenciju

smrtnih ishoda i/ili uvođenje ekstrakorporalne membranske oksigenacije

(ECMO).Novoređenčad koja

nije postigla potpuni terapijski

odgovor na dozu 20od ppm procijenjena

je ponovno pri dozi od

80 ppm ili u odnosu na kontrolni

plin. Ukupna incidencija

smrtnih ishoda i/ili uvođenja ECMO

(prospektivno definiran

primarnikrajnji ishod) pokazala je značajnu prednost skupine liječene

dušikovim (II) oksidom

(46%naspram 64%, p=0,006). Podaci su nadalje sugerirali nedostatak

dodatnih prednosti više

doze dušikovog(II) oksida. Zabilježene nuspojave pojavljivale su se u sličnom

broju u obje skupine. Kontrolni pregledi u dobi od 18 do 24mjeseca bili su slični u obje skupine u smislu procjene mentalnih, motoričkih, audioloških i neuroloških funkcija.

U ispitivanju CINRGI, 186 donošene novorođenčadi i kasne nedonoščadi s hipoksičnom respiratornom insuficijencijom i bez plućne hipoplazije bilo je randomizirano u skupine koje su primile INOmax (n=97) ili plin dušik (placebo; n=89) u početnoj dozi od 20 ppm uz smanjenje na

5 ppm tijekom 4 do 24 satas medijanom trajanja izlaganja od 44 sata. Prospektivno definiran primarni krajnji ishod bilo je uvođenje ECMO. ECMO je bio potreban značajno manjem broju novorođenčadi u

skupini s INOmax-om u usporedbi s kontrolnom skupinom (31% u usporedbi s 57%, p<0,001).

Skupina koja je dobivala INOmax imala je značajno bolju oksigenaciju mjerenu pomoću PaO2, OI

(oksigenacijski

indeks) te alveolarno-arterijski gradijent (p<0,001 za sve parametre). Od 97 bolesnika

koji su dobivali

INOmax, 2 (2%) povučeno je iz ispitivanj

zbog razina methemoglobina >4%.

Učestalost i broj nuspojava bili su slični u obje ispitivane

skupine.

U bolesnika koji su podvrgnuti operaciji srca zabilježeno je učestalo povećanje plućnog arterijskog tlaka zbog pulmonalne vazokonstrikcije. Pokazalo se da inhalacija dušikovog (II) oksida selektivno

smanjuje plućni vaskularni otpor i povećani plućni arterijski tlak. To može povećati ejekcijsku frakciju desne klijetke. Ovi učinci posljedično dovode do poboljšanja cirkulacije i oksigenacije u plućnoj cirkulaciji.

U ispitivanju INOT27, 795 nedonoščadi (gestacijska dob<29 tjedana) s hipoksičnom respiratornom

insuficijencijom bilo je randomizirano u skupine koje su primale INOmax (n=395) u dozi od 5ppm ili dušik (placebo n=400),liječenje je započeto u prva 24 sata života i trajalo je najmanje 7 dana, do

najviše 21 dan. Primarni ishod,kombinirani rezultatidjelotvornosti s obzirom na broj smrtnih slučajeva ili bronhopulmonalnu bolest (BPD) u gestacijskoj dobi od36 tjedana, nije se značajno razlikovao u obje skupine, čak i uz prilagođavanje gestacijske dobi(p = 0,40) ili težine pri porodu (p =

0,41) kao kovarijable. Ukupna incidencija intraventrikularnog krvarenja bila je 114 (28,9%) u skupini koja je dobivala iNO u usporedbi s 91 (22,9%) u kontrolnoj skupini novorođenčadi. Ukupni broj

smrtnih ishoda u 36. tjednu bio je neznatno viši u skupini koja je dobivala iNO; 53/395 (13,4%) u

usporedbi

s kontrolnom

skupinom 42/397 (10,6%). Ispitivanje

INOT25,koje se bavilo učincima iNO

u hipoksičnoj nedonoščadi nije pokazala poboljšanja

u preživjeloj

populaciji bezBPD-a. U tom

ispitivanju,

međutim, nije

bilo razlike u incidenciji

IVH ili smrtnih ishoda. Ispitivanje BALLR1, koje

se također bavilo učincima iNO u nedonoščadi, ali je iNO uveden nakon 7 dana u dozi od 20ppm, utvrdilo je značajno povećanje u preživjele novorođenčadi bez BPD-a u 36. tjednu gestacije, 121 (45%) naspram 95 (35,4%) p<0,028. U tom ispitivanju nije zabilježeno povećanje nuspojava.

Dušikov (II) oksid kemijski reagira s kisikomnastajei dušikov dioksid.

Dušikov (II) oksid ima nespareni elektron koji čini molekulu aktivnom. U biološkim tkivima dušikov (II) oksid može stvoriti peroksinitrit sa superoksidom 2(O-), nestabilan spoj koji može prouzročiti oštećenje tkiva putem daljnjih redoks reakcija. Osim toga, dušikov (II) oksid ima afinitet prema

metaloproteinima te može reagirati s SH-skupinama u spojevima nitrozila koji stvaraju proteine. Nije poznat klinički značaj kemijske reaktivnosti dušikovog (II) oksida u tkivima. Ispitivanja pokazuju da

dušikov (II) oksid pokazuje plućne farmakodinamičke učinke i pri malim koncentracijama od 1ppm u dišnom putu.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu dostavljanja rezultata ispitivanja INOmax-a na svim podskupinama pedijatrijske populacije za trajnu pulmonalnu hipertenziju i druge pulmonalne srčane bolesti. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2Farmakodinamička svojstva

Farmakokinetička svojstva dušikovog (II) oksida ispitana su na odraslim bolesnicima. Dušikov(II) oksid apsorbira se sistemski nakon inhalacije. Veći dio prelazi uplućnu kapilarnu mrežu, gdje seveže s hemoglobinom koji je zasićen kisikom od 60% do 100%.Pri toj zasićenosti kisikom dušikov(II) oksid se prvenstveno veže s oksihemoglobinom te stvara methemoglobin i nitrat. Pri niskoj zasićenosti

kisikom dušikov(II) oksid se veže s deoksihemoglobinom i prijelazno stvara nitrozilhemoglobin, koji se nakon izlaganja kisiku pretvara u dušikove okside i methemoglobin. U dišnom sustavudušikov (II)

oksid može sevezati s kisikom i vodom te stvoriti dušikov dioksid i nitrit, koji međusobno djeluju s oksihemoglobinom te stvaraju methemoglobin i nitrat. Stoga su krajnjiprodukti dušikovog (II) oksida koji ulaze u sistemsku cirkulaciju uglavnom methemoglobin i nitrat.

Dispozicija methemoglobina ispitana je kao funkcija vremena i koncentracijenakon izlaganja

dušikovom (II) oksidu u novorođenčadi s respiratornom insuficijencijom. Koncentracije methemoglobina povećavaju se tijekom prvih 8 sati izlaganja dušikovom (II) oksidu. Srednje

vrijednosti razine methemoglobina ostale su niže od 1% u skupini koja je dobivala placebo te u skupinama koje su dobivale doze INOmax-a od 5ppm i 20ppm, ali su dostigle otprilike 5% u skupini koja je dobivala INOmax u dozi od 80ppm. Razine methemoglobina > 7% postignute su samo u bolesnika koji su dobivali dozu od 80ppm, gdje su činile 35% skupine. Prosječno vrijeme postizanja vršne razine methemoglobina bilo je 10 ± 9 (SD) sati (medijan, 8 sati) u tih 13 bolesnika; jedan bolesnik, međutim, nije premašio vrijednost od 7% do 40 sati.

Utvrđeno je da je nitrat predominantni metabolit dušikovog (II) oksida koji se izlučuje urinom i čini > 70% udahnute doze dušikovog (II) oksida. Nitrat se eliminira iz plazme putem bubregabrzinom sličnoj brzini glomerularne filtracije.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Učinci u nekliničkim ispitivanjima zabilježeni su samo pri izloženostimakoja se smatraju znatno višim od maksimalne izloženosti za ljude, što pokazuje nisku relevantnost za kliničku upotrebu.

Akutna toksičnost odnosi se na anoksiju koja je posljedica povećanih razina methemoglobina.

Dušikov (II) oksid genotoksičan je u nekim sustavima ispitivanja. Nije bilo dokaza o karcinogenom učinku u štakora u slučaju izloženosti udisanjem do preporučene doze (20 ppm) 20 h/dan u razdoblju

do dvije godine. Više razine izloženosti nisu ispitane.

Nisu provedena nikakva ispitivanja toksičnosti na reprodukcijski sustav.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

dušik

6.2Inkompatibilnosti

U prisutnosti kisika NO brzo stvara NO2, vidjeti dio 4.5.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Moraju se poštovati svi propisi u vezi s rukovanjem spremnicima pod tlakom.

Spremnike s plinom čuvati u prostorijama s dobrom ventilacijom ili na otvorenom, u ventiliranim natkrivenim spremištima, gdje će biti zaštićeni od kiše i izravne sunčeve svjetlosti.

Spremnike s plinom zaštititi od udaraca, padova, oksidacije i zapaljivih materijala, vlage, izvora

topline i

zapaljenja.

Čuvanje

uodjelima ljekarne

Spremnike s plinom čuvati na prozračnom, čistom i zaključanom mjestu predviđenom za čuvanje samo medicinskih plinova. U okviru tog prostora potrebno je odvojiti poseban prostor za čuvanje spremnika s dušikovim oksidom.

Čuvanje u odjelima medicinskih ustanova

Spremnik s plinom mora se postaviti na mjesto s odgovarajućom opremom koja osigurava njegovo čuvanje u okomitom položaju.

Prijevoz spremnika s plinom

Spremnici s plinom moraju se prevoziti koristeći odgovarajuću opremu koja osigurava njihovu zaštitu od udaraca i padova.

Tijekom prijevoza bolesnika koji dobivaju INOmax između dvije bolničke ustanove ili unutarjedne ustanove spremnici s plinom moraju biti fiksiran u okomitom položaju kako bi se izbjegla opasnost

od pada ili neprimjerenog izlaska plina. Posebna pažnja također se mora posvetiti učvršćenju regulatora tlaka kako bi se izbjegla opasnost slučajnog zatajenja rada uređaja.

6.5Vrstai sadržaj spremnika

Aluminijski spremnik za plin od 2litre i 10litara (prepoznaje se po plavom gornjem dijelu i bijelom tijelu) napunjen pod tlakom od 155bara, opremljen ventilom od nehrđajućeg čelika za pozitivni tlak (rezidualni) s posebnim izlaznim priključkom.

Veličine pakiranja:

aluminijski spremnik za plin od 2 litre aluminijski spremnik za plin od 10 litara

6.6Posebne mjere zazbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za upotrebu/rukovanje INOmax-om

Prilikom priključivanja spremnika s INOmax-om na sustav za dopremu uvijek osigurajte da koncentracija uspremniku odgovara koncentraciji na koju je konfiguriran sustav.

Kako biste izbjegli sve nezgode, morate se strogo pridržavati sljedećih uputa.

 

-

prije upotrebe potrebno je provjeriti da je oprema u dobrom stanju

 

-

spremnici s plinom moraju biti fiksiran u okomitom položaju kako bi se izbjegla

opasnost od

 

pada

 

-

tijekom upotrebe ventil mora biti u potpunosti otvoren, ali se ne smijeotvarati na silu

-

neispravan ventil ne smije se upotrebljavati niti popravljati. Vratite ga distributeru/

proizvođaču.

-

ne smije se koristiti spremnik s plinom čiji ventil nije zaštićen poklopcem

 

-

mora se koristiti poseban priključak s navojem od 30mm, namijenjen za medicinsku upotrebu,

 

u skladu s normom ISO 5145, i regulator tlaka koji omogućuje tlak najmanje jednak 1,5 puta

 

maksimalnom radnom tlaku (155 bara) u spremniku s plinom

 

-regulator tlaka mora se pročistiti mješavinom dušika i dušikovog oksida prije svake upotrebe

kako bi se spriječila inhalacija dušikovog (II) oksida

-regulator tlaka ne smije se pritezati kliještama kako se ne bi prekinula brt va

Sva oprema, uključujući priključke, cijevi i krugove, koja se koristi za dopremu dušikovog(II) oksida mora biti proizvedena od materijala kompatibilnih s tim plinom. U pogledu korozije sustav za dopremu može se podijeliti u dvije zone: 1) odspremnika za plin do ovlaživača (suhi plin) i 2) od ovlaživača do izlaza (vlažni plin koji može sadržavati NO2). Ispitivanja pokazuju da se mješavine suhog dušikovog (II) oksida mogu koristiti s većinom materijala. Međutim, prisutnost dušikovog

dioksida i vlage stvara agresivnu atmosferu. Od metalnog konstrukcijskog materijala može se preporučiti samo nehrđajući čelik. Ispitani polimeri koji se mogu koristiti u sustavima za primjenu

dušikovog (II) oksida obuhvaćaju polietilen (PE) i polipropilen (PP). Ne smiju se koristiti butilna guma, poliamid i poliuretan. Politrifluorokloroetilen, heksafluoropropen-viniliden kopolimer i politetraflouretilen široko su korišteni s čistim dušikovim (II) oksidom i drugim korozivnim plinovima. Smatraju se toliko inertnima da ispitivanje nije bilo potrebno.

Zabranjena je instalacija sustava cijevi za dušikov(II) oksid s dovodnom stanicom s bocama za plin, fiksnom mrežom i jedinicama s priključcima.

Općenito nema potrebe za čišćenjem suvišnog plina, ali se mora uzeti u obzir kvalitet zraka na radnom mjestu, a koncentracije NO ili NO2/NOx u tragovima ne smiju premašivati ograničenja postavljena u propisima u okviru nacionalnog radnog zakonodavstva. Slučajno izlaganje bolničkog osoblja INOmax-u povezano je s nuspojavama (vidjeti dio 8)4.

Upute za zbrinjavanje spremnika za plin

Nakon pražnjenja spremnik za plin ne smije se baciti. Praznespremnike za plin prikuplja dobavljač.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJELIJEKA U PROMET

Linde Healthcare AB SE-181 81 Lidingö Švedska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJELIJEKA U PROMET

EU/1/01/194/001, EU/1/01/194/002

9.DATUM PRVOGODOBRENJA/DATUM OBNOVEODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 01.08.2001.

Datum posljednje obnove: 01.06.2006.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

MM/GGGG

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

INOmax 800 ppm mol/mol plin inhalata

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Dušikov (II) oksid (NO) 800 ppm mol/mol.

Spremnik za plin od 2 litre napunjen pod apsolutnim tlakom od 155bara daje 307 litara plina pod tlakom od 1bara pri temperaturi od 15oC.

Spremnik za plin od 10 litara napunjen pod apsolutnim tlakom od 155bara daje 1535 litara plina pod tlakom od 1bara pri temperaturi od 15 oC.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Plin inhalata.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

INOmaxje indiciran, u kombinaciji s ventilacijskom potporom i drugim odgovarajućim djelatnim tvarima, u sljedećim slučajevima:

za liječenje novorođenčadi gestacijske dobi 34 tjedna s hipoksičnom respiratornom insuficijencijom povezanom s klinički ili ehokardiografski dokazanom plućnom hipertenzijom, radi poboljšanja oksigenacije i smanjenja potrebe za ekstrakorporalnom membranskom oksigenacijom.

kao dio liječenja perioperativne i postoperativne plućne hipertenzije povezane s operacijom srca

 

u odraslih i novorođenčadi, dojenčadi i male djece, djece i adolescenata u dobi od 0 do 17

 

godina radi selektivnog smanjenja plućnog arterijskog tlaka i poboljšanja funkcije desnog

 

ventrikula te oksigenacije.

4.2 Doziranje i način primjene

Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčeta (PPHN)

Propisivanje dušikovog (II)oksida treba nadzirati liječnik s iskustvom u intenzivnoj skrbi novorođenčadi. Propisivanje se treba ograničiti na one jedinice za neonatologiju koje su odgovarajuće osposobljene za rad sa sustavom za dopremu dušikovog (II) oksida. INOmax se smije primijeniti samo kako je propisao neonatolog.

INOmax treba koristiti u ventilirane novorođenčadi koja će trebati potpomognutu ventilaciju >24 sata. INOmax se smije primjenjivati samo nakon postizanja optimalne respiratorne potpore uključujući

optimiziranje vrijednosti tidalnog volumena/tlakova i otvaranje kolabiranih regijaućapl(primjenom surfaktanta, ventilacijom visoke frekvencije i primjenom pozitivnog tlakana kraju izdisaja).

Plućna hipertenzija povezana sa srčanimoperacijama

Propisivanje dušikovog (II) oksida treba nadzirati liječnik s iskustvom u kardiotorakalnoj anesteziji i

intenzivnoj skrbi. Propisivanje se treba ograničiti na one kardiotorakalnejedinice koje su odgovarajuće osposobljene za rad sa sustavom za dopremu dušikovog(II) oksida. INOmaxse smije

primijeniti samo kako je propisao anesteziolog ili liječnik intenzivne skrbi.

Doziranje

Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčeta (PPHN)

Maksimalna preporučena doza INOmax-a iznosi 20 ppm i ne smije se prekoračiti. U pivotalnim kliničkim ispitivanjima početna je doza bila 20ppm. Štoje prije moguće, odnosno u prvih 4-24 sata terapije, dozu trebapostupno smanjiti na 5 ppm, uz uvjet zadržavanja adekvatne arterijske oksigenacije pri toj sniženoj dozi. Terapija inhalacije dušikovog(II) oksida mora se održavati na razini od 5 ppm dok ne dođe do poboljšanja oksigenacije novorođenčeta tako da FiO2 (frakcija udahnutog kisika) bude < 0,60.

Liječenje može trajati do 96 sati ili dok se ne riješi stanje koje je uzrokovalo desaturaciju kisikom te dok novorođenče ne bude spremnoodvikavanje odliječenja INOmax-om. Trajanje liječenja može biti različito, ali obično je kraće od četiri dana. Ukoliko ne dođe do pozitivnog odgovora na inhaliranje dušikovog (II) oksida vidjeti dio 4.4.

Odvikavanje

Odvikavanje od INOmax-a potrebno je pokušati nakon značajnog smanjenja primjene ventilacijske potpore ili nakon 96sati liječenja. Nakon donošenja odluke o prekidu liječenja dušikovim (II) oksidom, doza se mora smanjiti na 1 ppm tijekom 30minuta do jedan sat. Ako nema promjene u oksigenaciji tijekom primjene INOmax- u dozi od 1 ppm, FiO2 treba povećati za 10%, prekinuti davanje INOmax-a te pažljivo pratiti znakove hipoksemije u novorođenčeta. Ako oksigenacija padne >20%, terapiju INOmax-om treba nastaviti u dozi od 5ppm te ponovno razmotriti prekid terapije nakon 12 do 24 sata. Kod novorođenčadi koja se ne mogu odviknuti od INOmax-a nakon 4dana liječenja potrebna je dodatna dijagnostička obrada radi isključivanja drugih bolesti.

Plućna hipertenzija povezana sa srčanimoperacijama

 

 

INOmax treba primjenjivati tek nakon optimizacije

konzervativnepotpore. U kliničkim

ispitivanjima,tijekom

perioperativnog razdoblja

INOmax je primjenjivan

uz druge standardne lijekove

uključujući inotropne

i vazoaktivne lijekove. INOmax se mora davati uz pažljivo praćenje

hemodinamike i oksigenacije.

 

 

 

 

Novorođenčad, dojenčad imala djeca iadolescenti, u dobiod 0 do17 godina

 

Početna doza za inhalaciju dušikovog (II) oksida

iznosi 10ppm (dijelova

na milijun)

udahnutog plina.

Doza se može povećavati do 20ppm ako nižom

dozom nisu postignuti

zadovoljavajući klinički učinci.

Potrebno je dati najnižu učinkovitu dozu koju treba postupnosmanjiti na

5 ppm, uz uvjet zadržavanja

adekvatnog tlaka i sistemske arterijske oksigenacije

pri toj sniženoj dozi.

 

Postoje ograničeni podaci o doziranju za djecu u dobiod 12 do 17 godina.

 

Odrasli

 

 

 

 

 

Početna doza za inhalaciju dušikovog (II)oksida

iznosi 20ppm (dijelova

na milijun)

udahnutog plina.

Doza se može povećavati do 40ppm ako nižom dozom nisu postignuti zadovoljavajući klinički učinci. Potrebno je dati najnižu učinkovitu dozu koju treba postupno smanjiti na 5 ppm, uz uvjet zadržavanja adekvatnog tlaka i sistemske arterijske oksigenacije pri toj sniženoj dozi.

Inhalirani dušikov(II) oksid brzo djeluje. Do smanjenja plućnog arterijskog tlaka i poboljšane oksigenacije dolazi u roku od 5 do 20minuta. U slučaju nezadovoljavajućeg odgovora doza se može

titrirati nakon najmanje 10minuta.

Potrebno je razmotriti prekid terapije ako nema primjetnihkorisnih fizioloških učinaka 30 minuta nakon primjene lijeka.

Liječenje se može započeti u bilo kojem trenutku tijekom perioperativnog razdoblja kako bi se smanjio plućni tlak. U kliničkim ispitivanjima liječenje se često započinjalo prije odvajanja s

kardiopulmonalne premosnice. Bolesnici su inhalirali NO i do 7 dana tijekom perioperativnog razdoblja, ali liječenje je uobičajeno trajalo 24-48 sati.

Odvikavanje

Pokušaj odvikavanja od INOmax-a potrebno je započeti odmah nakon stabilizacije hemodinamike u kombinaciji s odvikavanjem od ventilacijske i inotropne potpore. Dušikov (II) oksid treba postupno isključivati. Doza se mora postupno smanjivati na 1 ppm tijekom 30minuta uz promatranje sistemskog i središnjeg tlaka, a zatim isključiti.

Odvikavanje je potrebno pokušavati najmanje svakih 12sati ako je bolesnik stabilan na niskoj dozi INOmax-a.

U slučaju prebrzog odvikavanja od dušikovog (II) oksida postoji opasnost od ponovnog povećanja plućnog arterijskog tlaka uz posljedičnu hemodinamsku nestabilnost.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost INOmax-a u nedonoščadi gestacijskedobi manje od 34 tjedana još nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Za endotraheopulmonalnu primjenu.

Dušikov (II) oksid isporučuje se bolesniku pomoću mehaničke ventilacije nakon razrjeđivanja mješavinom kisika/zraka putem odobrenog sustava (s CE oznakom) za dopremu dušikovog (II) oksida. Prije početka terapije, tijekom faze postavljanja, provjerite je li uređaj podešen u skladu s koncentracijom plina uspremniku za plin.

Sustav za dopremu mora osiguravati stalnu udahnutu koncentraciju INOmax-a bez obzira na rad respiratora. Pri upotrebi neonatalnog respiratora s kontinuiranimprotokom, to se postiže ubrizgavanjem INOmax-a s niskim protokom u inspiratorni krak sustavarespiratora. Neonatalna ventilacija s intermitentnim protokom može biti povezana sa skokovima u koncentraciji dušikovog (II) oksida. Sustav za dopremu dušikovog(II) oksida za ventilaciju s intermitentnim protokom mora se podesiti tako da se izbjegnu skokovi u vrijednostima koncentracije dušikovog(II) oksida.

Koncentracija udahnutog INOmax-a mora se mjeriti kontinuirano u inspiratornom kraku sustava u blizini bolesnika. Na istom mjestu moraju se mjeriti i koncentracija dušikovog dioksida (NO2) i FiO2 pomoću kalibrirane i odobrene opreme za praćenje (s CE oznakom). Radi sigurnosti bolesnika

preporučuje se postavljanje odgovarajućih alarma za INOmax (± 2 ppm propisane doze), NO2 (1 ppm)

i FiO2 (± 0,05). Tlak u spremniku s plinom i INOmax mora biti prikazan na zaslonu, a također moraju biti dostupni rezervnispremnici s plinom kako bi se omogućila pravovremena zamjena spremnika bez neželjenog prekida terapije. Terapija INOmax-om mora biti dostupna za ručnu ventilaciju u slučaju sukcije, prijevoza bolesnika i oživljavanja.

Za slučaj prekida rada sustava ili nestanka električne energije mora biti dostupno rezervno baterijsko napajanje i rezervni sustav za dopremu dušikovog(II) oksida. Napajanje opreme za praćenje mora biti neovisno o funkciji uređaja za dopremu plina.

Gornja granična vrijednost izlaganja (srednja vrijednost izlaganja) dušikovom (II) oksidu na radnom mjestu je definirana zakonom i u većini zemalja iznosi 25ppm tijekom 8sati (30 mg/m3), a odgovarajuća granična vrijednost za NO2 iznosi 2-3 ppm (4-6mg/m3).

Edukacija o primjeni lijeka

Edukacija bolničkog medicinskog osoblja mora uključivati sljedeće ključne elemente:

Ispravno postavljanje i priključivanje

-priključci na spremnik za plin i narespiracijski krug između bolesnika i respiratora

Rukovanje

-postupak primjene kontrolnog popisa prije upotrebe (niz postupaka koje je potrebno provesti neposredno prije početka liječenja svakog bolesnika, a kojima se osigurava ispravan rad sustava

-

i pročišćivanje sustava od NO2)

podešavanje ispravne koncentracije dušikovog (II) oksida koji se treba primijeniti

-

podešavanje gornjih i donjih vrijednosti alarma za NO, NO 2 i O2

-upotreba ručnog rezervnog sustava za dopremu plina

-

postupci za pravilnu zamjenu spremnika s plinom i sustava pročišćavanja

-

alarmi za rješavanje problema

-

kalibracija praćenja NO, NO2 i O2

-

postupak mjesečne provjere rada sustava.

Praćenje koncentracije methemoglobina (MetHb)

Neonatusi i dojenčad imaju smanjenu aktivnosti MetHb reduktaze u usporedbi s odraslima. Potrebno

je izmjeriti razinu methemoglobina

unutarjednog sata nakon početka terapije INOmax-om

analizatorom koji

može pouzdano

razlikovati fetalni hemoglobin i methemoglobin. Ako je vrijednost

methemoglobina

> 2,5%, doza INOmax-a mora se smanjiti, a može se razmotriti primjena

redukcijskih sredstava poput metilenskog modrila.

Mjerenja methemoglobina treba ponavljati svakih

dan ili dva, iako porast koncentracije methemoglobina

u nastavku liječenja, ako je prva koncentracija

niska, nije uobičajen.

 

 

U odraslih bolesnika koji se podvrgavaju operaciji srca potrebno je izmjeriti razinu methemoglobina u roku od jednog sata nakon početka terapije INOmax-om. Ako se udio methemoglobina poveća na

razinu koja može ugroziti odgovarajuću dopremu kisika, doza INOmax-a mora se smanjiti, a može s e razmotriti i primjena redukcijskih sredstava poput metilenskog modrila.

Praćenje stvaranja dušikovog dioksida (NO2)

Neposredno prije početka terapije svakog bolesnika sustav se mora isprati od NO2. Koncentracija NO 2 mora biti što niža, a uvijek mora bit < 0,5ppm. Ako je koncentracija NO2 > 0,5 ppm, mora se

provjeriti radi li sustav za dopremu plina ispravno, potrebno je ponovno kalibrirati analizator2, aNO vrijednosti INOmax i/ili FiO2 moraju se, po mogućnosti, smanjiti. Ako dođe do neočekivane promjene

u koncentraciji INOmax-a, mora se provjeriti radi li sustav za dopremu ispravno, a analizator se mora ponovno kalibrirati.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Novorođenčad s desno-lijevom shuntom ili značajnim lijevo-desnim shuntom.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Neadekvatan odgovor

U slučaju neadekvatnog odgovora 4-6sati nakon uvođenja INOmax-a, potrebno je razmotriti sljedeće.

Bolesnicima koji će nastaviti liječenjeu drugoj ustanovi treba osigurati dostupnost dušikovog(II) oksida tijekom transporta kako bi se spriječilo pogoršanje stanja nakon akutnog prekida primjene

INOmax-a, U slučaju progresivnog pogoršanja ili izostanka poboljšanja, definiranog lokalnim kriterijima, potrebno jerazmotriti sustav za spašavanje kao što jeizvantjelesna membranska oksigenacija (ECMO, engl. Extra Corporeal Membrane Oxygenation).

Posebne populacije bolesnika

U kliničkim ispitivanjima nije dokazana djelotvornost primjene inhalacije dušikovog(II) oksida u bolesnika s kongenitalnom dijafragmalnom hernijom.

Liječenje inhalacijom dušikovog (II) oksida može pogoršati srčanu insuficijenciju u slučajevima lijevo-desnog shunta. To je posljedica neželjene plućne vazodilatacije prouzročene inhalacijom dušikovog (II) oksida, što izaziva dodatno povećanje već postojeće pulmonalne hiperperfuzije te može izazvati anterogradno ili retrogradno zatajivanje srca. Stoga se preporučuje da se prije davanja dušikovog (II) oksida učini kateterizacija plućne arterije ili ehokardiografija radi procjene hemodinamike.

Potreban je oprez kod bolesnika s kompleksnim srčanim greškama kod kojih je povišeni tlak u plućnoj arteriji važan za održavanje cirkulacije.

Inhalaciju dušikovog (II) oksida potrebno ej primjenjivati s oprezom u bolesnika s poremećenom funkcijom lijevog ventrikula i povećanim plućnim kapilarnim tlakom (PCWP) jer navedena stanja povećavaju opasnost od zatajenja srca (npr. plućnog edema).

Prekid terapije

 

Doziranje

INOmax-a ne smije se naglo prekidati zbog rizika od naglog povećanja plućnog arterijskog

tlaka (PAP) i/ili pogoršanje oksigenacije krvi (PaO2). Do pogoršanja oksigenacije

i povećanja PAP-a

također može doći u novorođenčadi koja ne reagiraju na liječenje INOmax-om. Odvikavanjeod

inhalacija

dušikovog (II) oksida potrebno je provesti uz oprezU. slučaju bolesnika

koji se moraju

prevesti u druge ustanove radi dodatnog liječenja, a moraju nastaviti s inhalacijom

dušikovog(II)

oksida, potrebno je osigurati kontinuiranu dopremu dušikovog (II) oksida tijekom

prijevoza. Liječnik

koji je u pratnji bolesnika mora imati pristup rezervnom sustavu za dopremu dušikovog(II) oksida.

Stvaranje methemoglobina

Velik dio inhaliranog dušikovog(II) oksida se apsorbira sistemski. Krajnji produkti dušikovog (II) oksida koji ulaze u sistemsku cirkulaciju su methemoglobin i nitrat. Potrebno je pratiti koncentracije methemoglobina u krvi, vidjeti dio 4.2.

Stvaranje dušikovog dioksida NO( 2)

NO2 brzo se stvara u plinskim mješavinama koje sadržavaju dušikov(II) oksid i O2, a dušikov (II)

oksid na taj način može prouzročiti upalu i oštećenja dišnih puteva. Doza dušikovog(II) oksida mora se smanjiti ako koncentracija NO2 premaši 0,5 ppm.

Učinak na trombocite

Na životinjskim modelima pokazano je da dušikov (II) oksid djeluje na hemostazu, što može produžiti trajanje krvarenja. Podaci dobiveni na odraslim osobama su proturječni. U randomiziranim kontroliranim ispitivanjima na donošenoj i novorođenčadi i kasnoj nedonoščadi s hipoksičnom respiratornom insuficijencijom nije zabilježeno povećanje broja komplikacija s krvarenjem.

Redovito praćenje hemostaze i mjerenje trajanja krvarenja preporučuje se tijekom davanja INOmax -a dulje od 24 sata bolesnicima s funkcionalnim ili kvantitativnim anomalijama trombocita, niskim faktorima zgrušavanja ili bolesnicima na antikoagulacijskoj terapiji.

4.5 Interakcije s drugimlijekovimai drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijeka.

Na temelju dostupnih podataka ne mogu se isključiti klinički značajne interakcije s drugim lijekovima koji se primjenjuju u liječenju hipoksične respiratorne insuficijencije. Zajednička primjena donora dušikovog oksida, uključujući natrijev nitroprusid i nitroglicerin s INOmax-om može imati aditivni učinak na razvoj methemoglobinemije. INOmax je sigurno primijenjen zajedno s tolazolinom, dopaminom, dobutaminom, steroidima, surfaktantima i visokofrekventnom ventilacijom.

Kombinirana primjena s drugim vazodilatatorima (npr. sildenafil) nije detaljnije ispitivana. Dostupni podaci sugeriraju aditivne učinke na središnju cirkulaciju, plućni arterijski tlak i funkciju desne srčane

klijetke. Potreban je poseban oprez u kombinacijama inhalacije dušikovog(II) oksida s drugim vazodilatatorima koji djeluju putemsustava cikličkog gvanozinmonofosfata (cGMP) ili cikličkog adenozinmonofosfata (cAMP).

Postoji povećana opasnost od stvaranja methemoglobina u slučaju istovremene primjene tvari s

poznatom tendencijom povećavanja koncentracija methemoglobina i dušikovog (II) oksida (npr. alkil nitrati i sulfonamidi). Tvari za koje je poznato da uzrokuju povećanje razine methemoglobina stoga

treba primjenjivati uz oprez tijekom terapije inhalacije dušikovog(II) oksida. Prilokain, bez obzira na način primjene: oralnu, parenteralnu ili topikalnu, može prouzročiti methemoglobinemiju. Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni INOmax-a i lijekova koji sadrže prilokain.

U prisutnosti kisika, dušikov (II) oksid brzo se oksidira u derivate koji su toksični za bronhijalni epitel i alveolokapilarnu membranu. Glavna tvar koja se stvara je dušikov dioksid (NO2), a može uzrokovati upalu i oštećenje dišnih putova. Podaci dobiveni ispitivanjem na životinjama sugeriraju povećanu sklonost infekcijama dišnih puteva nakon izlaganja niskim razinama NO2. Tijekom liječenja dušikovim (II) oksidom, koncentracija NO2 mora biti < 0,5 ppm u rasponu doze dušikovog (II) oksida <20ppm. Ako koncentracija NO2 u bilo kojem trenutku prekorači 1ppm, doza dušikovog (II) oksida odmah se mora smanjiti. Za više pojedinosti o praćenju NO2 vidjeti dio 4.2.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni dušikovog (II)oksida u trudnica. Nije poznata moguća opasnost za ljude.

Nije poznato izlučuje li se dušikov (II) oksid umajčino mlijeko u ljudi.

INOmax se ne bi trebao primjenjivati tijekom trudnoće ili dojenja.

Nisu provedena ispitivanja plodnosti.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i radasa strojevima

Nije relevantno.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Nagli prekid primjene inhalacije dušikovog(II) oksida može uzrokovati povratnu reakciju; smanjenje oksigenacije i povećanje središnjeg tlaka te posljedično smanjenje sistemskog krvnog tlaka. Povratna

(rebound) reakcija najčešća je nuspojava povezana s kliničkom primjenom INOmax-a. Povratna reakcija može se pojaviti u početnoj, kao i kasnijim fazama terapije.

U jednom kliničkom ispitivanju (NINOS), ispitivane grupe bolesnika bile su slične u smislu incidencije i težine intrakranijalnog krvarenja, krvarenja IV stupnja, periventrikularne leukomalacije, cerebralnog infarkta, napadaja koji su zahtijevali antikonvulzivnu terapiju, pulmonalnog krvarenja ili gastrointestinalnog krvarenja.

Tablični popis nuspojava

U tablici u nastavku navedene su nuspojave (ADR) prijavljene prilikom primjene INOmax-a u probnom ispitivanju CINRGI na 212 novorođenčadi ili u novorođenčadi (u dobi od< 1 mjeseca) poslije stavljanja lijeka u promet.Nuspojave su prikazane prema sljedećim kategorijama učestalosti:

vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do<1/100), rijetko ≥(1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10000), nepoznato (nije moguća procjena iz dostupnih podataka).

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

Nepoznato

organskih

 

 

 

 

rijetko

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

Trombocito-

-

Methemoglobin-

-

-

-

krvi i limfnog

penijaa

 

emijaa

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Srčani

-

-

-

-

-

Bradikardijab

poremećaji

 

 

 

 

 

(nakon naglog

 

 

 

 

 

 

prekida terapije)

Krvožilni

-

Hipotenzijaa,b,d

-

-

-

-

poremećaji

 

Atelektazaa

 

 

 

Hipoksijab ,d

Poremećaji

-

-

-

-

dišnog sustava,

 

 

 

 

 

Dispneac

prsištai

 

 

 

 

 

Nelagoda u

sredoprsja

 

 

 

 

 

prsimac

 

 

 

 

 

 

Suho grloc

Poremećaji

-

-

-

-

-

Glavoboljac

živčanog

 

 

 

 

 

Omaglicac

sustava

 

 

 

 

 

 

a:Podaci iz kliničkih ispitivanja

b:Podaci iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet .

c: Podaci iziskustva nakon stavljanja lijeka u promet , iskustvo medicinskih djelatnika nakon slučajnog izlaganja

d: Podaci iz ispitivanja sigurnostinakon stavljanja lijeka u promet (PMSS, engl. Post Marketing Safety Surveillance) učinci povezani s akutnim ustezanjem lijeka i/ili neispravnog rada sustavazadopremu. Opisanesu brze povratne (rebound) reakcije nakon naglog prekida terapije inhalacije dušičnog oksida; jaka pulmonarna

vazokonstrikcija i hipoksija koja je prethodila kardiovaskularnom kolapsu.

Opis odabranih nuspojava

Terapija inhalacije dušikovog (II) oksida može prouzročiti povećanje methemoglobina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putemnacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Predoziranje INOmax-om manifestira se povećanjem methemoglobina i NO2. Povećani NO2 može prouzročiti akutno oštećenje pluća. Povećanja methemoglobinemije smanjuju kapacitet dopreme kisika putem krvi. U kliničkim ispitivanjima razine NO2 > 3 ppm ili methemoglobina > 7% liječene su smanjenjem doze ili prekidom davanja INOmax-a.

Methemoglobinemija koja se ne riješi nakon smanjenja ili prekida terapije možes, ovisno o kliničkoj procjeni, liječiti intravenoznom primjenom vitamina C ili metilenskog modrila ili transfuzijama krvi.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Drugilijekovi za respiratorni sustav, ATK oznaka R07AX01.

Dušikov (II) oksid je spoj koji se stvara u mnogim stanicama u tijelu. Vezivanjem na hem skupinu citosolne gvanilat ciklaze, aktiviranjem gvanilat ciklaze i povećavanjem međustanične razine cikličkog gvanozin 3’,5’-monofosfata dovodi do opuštanja glatkih mišića krvnih žila što posljedično dovodi do vazodilatacije. Prilikom inhalacije dušikov(II) oksid uzrokuje selektivnu pulmonalnu vazodilataciju.

Čini se da INOmax povećava parcijalni arterijski tlak kisika (PaO 2) širenjem plućnih krvnih žila u

bolje ventiliranim područjima

pluća, redistribucijom plućne cirkulacije iz područja pluća s niskim

omjerom ventilacije/perfuzije

(V/Q) prema područjima s normalnim omjerima.

Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčeta (PPHN) može biti primarna tj.uzrokovana poremećajima u razvoju ili sekundarna usljed drugih bolesti i stanja poput sindroma aspiracije mekonija, pneumonije, sepse, bolesti hijalinih membrana, kongenitalne dijafragmalne hernije i pulmonalne hipoplazije. U tim stanjima povišeni pulmonalni vaskularni otpor uzrokuje desno lijevi šant kroz foramen ovale ili otvoreni ductus arteriosus,što za posljedicu ima hipoksemiju. U

novorođenčadi s PPHN, INOmax može poboljšati oksigenaciju (što pokazuje značajno povećanje PaO2).

Djelotvornost INOmax-aispitana je u donošene novorođenčadi i kasne nedonoščadi s hipoksičnom respiratornom insuficijencijom različite etiologije.

U ispitivanju NINOS, 235 novorođenčadi s hipoksičnom respiratornom insuficijencijom bilo je randomizirano u skupine koje su primale 100% O2 (n=114) s dušikovim (II) oksidom ili bez (n=121)

dušikovog (II) oksida, uglavnom u početnoj koncentraciji od 20ppm uz najveće moguće smanjenje

doze u srednjem trajanju izlaganja od 40 sati. Cilj ovog randomiziranog dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja bilo je utvrditi bi li inhalacija dušikovog(II)oksida smanjila incidenciju smrtnih ishoda i/ili uvođenje ekstrakorporalne membranske oksigenacije (ECMO). Novoređenčad koja nije postigla potpuni terapijski odgovor na dozu od ppm20 procijenjena je ponovno pri dozi od

80 ppm ili u odnosu na kontrolni plin. Ukupna incidencija smrtnih ishoda i/ili uvođenja ECMO

(prospektivno definiran primarni krajnji ishod) pokazala je značajnu prednost skupine liječene

 

dušikovim(II) oksidom

(46%naspram 64%, p=0,006). Podaci su nadalje sugerirali nedostatak

 

dodatnih

prednosti više

doze dušikovog(II) oksida. Zabilježene nuspojave pojavljivale su se u sličnom

broju u obje skupine. Kontrolni pregledi u dobi od 18 do 24mjeseca bili su slični u objeskupine

u

smislu procjene mentalnih,

motoričkih,

audioloških i neuroloških funkcija.

 

U ispitivanju CINRGI, 186 donošene

novorođenčadi i kasne nedonoščadi s hipoksičnom

 

respiratornom insuficijencijom i bez plućne hipoplazije bilo je randomizirano u skupine koje su

 

primile

INOmax (n=97) ili

plin dušik (placebo; n=89) u početnoj dozi od 20 ppm uz smanjenje

na

5 ppm tijekom 4 do 24 satas medijanom trajanja izlaganja od 44 sata. Prospektivno definiran primarni krajnji ishod bilo je uvođenje ECMO. ECMO je bio potreban značajno manjem broju novorođenčadi u skupini s INOmax-om u usporedbi s kontrolnom skupinom (31% u usporedbi s 57%, p<0,001).

Skupina koja je dobivala INOmax imala je značajno bolju oksigenaciju mjerenu pomoću PaO2, OI (oksidacijski index)te alveolarno-arterijski gradijent (p<0,001 za sve parametre). Od 97 bolesnika koji su dobivali INOmax, 2 (2%) povučeno je iz ispitivanja zbog razina methemoglobina >4%. Učestalost i broj nuspojava bili su slični u obje ispitivane skupine.

U bolesnika koji su podvrgnuti operaciji srca zabilježeno je učestalo povećanje plućnog arterijskog tlaka zbog pulmonalne vazokonstrikcije. Pokazalo se da inhalacija dušikovog(II) oksida selektivno smanjuje plućni vaskularni otpor i povećani plućni arterijski tlak. To može povećati ejekcijsku frakciju desne klijetke. Ovi učinci posljedično dovode do poboljšanja cirkulacije i oksigenacije u plućnoj cirkulaciji.

U ispitivanju INOT27, 795 nedonoščadi (gestacijska dob<29 tjedana) s hipoksičnom respiratornom insuficijencijom bilo je randomizirano u skupine koje su primale INOmax (n=395) u dozi od 5ppm ili

dušik (placebo n=400), liječenje je započeto u prva 24 sata života i trajalo je najmanje 7 dana, do najviše 21 dan. Primarni ishod,kombinirani rezultatidjelotvornosti s obzirom na broj smrtnih slučajeva ili bronhopulmonalnu bolest (BPD) u gestacijskoj dobi od36 tjedana, nije se značajno

razlikovao u obje skupine, čak i uz prilagođavanje gestacijske dobi(p = 0,40) ili težine pri porodu (p = 0,41) kao kovarijable. Ukupna incidencija intraventrikularnog krvarenja bila je 114 (28,9%) u skupini koja je dobivala iNO u usporedbi s 91 (22,9%) u kontrolnoj skupini novorođenčadi. Ukupni broj smrtnih ishoda u 36. tjednu bio je neznatno viši u skupini koja je dobivala iNO; 53/395 (13,4%) u

usporedbi

s kontrolnom

skupinom 42/397 (10,6%). Ispitivanje

INOT25,koje se bavilo učincima iNO

u hipoksičnoj nedonoščadi nije

pokazala poboljšanja

u preživjeloj

populaciji

bezBPD-a. U tom

ispitivanju,

međutim, nije

bilo

razlike u incidenciji

IVH ili smrtnih ishoda.

Ispitivanje BALLR1, koje

se također bavilo učincima iNO u nedonoščadi, ali je iNO uveden nakon 7 dana u dozi od 20ppm, utvrdilo je značajno povećanje u preživjele novorođenčadi bez BPD-a u 36. tjednu gestacije, 121 (45%

naspram 95 (35,4%) p<0,028. U tom ispitivanju nije zabilježeno povećanje nuspojava.

Dušikov (II) oksid kemijski reagira s kisikom i nastaje dušikov dioksid.

Dušikov (II) oksid ima nespareni elektron koji čini molekulu aktivnom. U biološkim tkivima dušikov

(II) oksid može stvoriti peroksinitrit sa superoksidom 2(O-), nestabilan spoj koji može prouzročiti oštećenje tkiva putem daljnjih redoks reakcija. Osim toga, dušikov(II) oksid ima afinitet prema

metaloproteinima te može reagirati s SH-skupinama u spojevima nitrozila koji stvaraju proteine. Nije poznat klinički značaj kemijske reaktivnosti dušikovog (II) oksida u tkivima. Ispitivanja pokazuju da dušikov (II) oksid pokazuje plućne farmakodinamičke učinke i pri malim koncentracijama od 1ppm u dišnom putu.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu dostavljanja rezultata ispitivanja INOmax-a na svim

podskupinama pedijatrijske populacije za trajnu pulmonalnu hipertenziju i druge pulmonalne srčane bolesti. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2 Farmakodinamička svojstva

Farmakokinetička svojstva dušikovog (II) oksida ispitana su na odraslim bolesnicima. Dušikov(II) oksid apsorbira se sistemski nakon inhalacije. Veći dio prelazi u plućnu kapilarnu mrežu, gdje se veže

s hemoglobinom koji je zasićen kisikom od 60% do 100%. Pri toj zasićenosti kisikom dušikov(II) oksid se prvenstveno veže s oksihemoglobinom te stvara methemoglobin i nitrat. Pri niskoj zasićenosti

kisikom dušikov(II)oksid se veže s deoksihemoglobinom i prijelazno stvara nitrozilhemoglobin,

koji

se nakon izlaganja kisiku pretvara u dušikove okside i methemoglobin. U dišnom sustavu dušikov

(II)

oksid može se vezati s kisikom i vodom te stvoriti dušikov dioksid i nitrit, koji međusobno djeluju s oksihemoglobinom te stvaraju methemoglobin i nitrat. Stoga su krajnji produkti dušikovog (II) oksida koji ulaze u sistemsku cirkulaciju uglavnom methemoglobin i nitrat.

Dispozicija methemoglobina ispitana je kao funkcija vremena i koncentracije nakon izlaganja dušikovom (II) oksidu u novorođenčadi s respiratornom insuficijencijom. Koncentracije methemoglobina povećavaju se tijekom prvih 8 sati izlaganja dušikovom (II) oksidu. Srednje vrijednosti razine methemoglobina ostale su niže od 1% u skupini koja je dobivala placebo te u skupinama koje su dobivale doze INOmax-a od 5ppm i 20ppm, ali su dostigle otprilike 5% u skupini koja je dobivala INOmax u dozi od 80ppm. Razine methemoglobina > 7% postignute su samo u bolesnika koji su dobivali dozu od 80ppm, gdje su činile 35% skupine. Prosječno vrijeme postizanja

vršne razine methemoglobina bilo je 10 ± 9 (SD) sati (medijan, 8 sati) u tih 13 bolesnika; jedan bolesnik, međutim, nije premašio vrijednost od 7% do 40 sati.

Utvrđeno je da je nitrat predominantni metabolit dušikovog (II) oksida koji seizlučuje urinom i čini > 70% udahnute doze dušikovog (II) oksida. Nitrat se eliminira iz plazme putem bubregabrzinom sličnoj brzini glomerularne filtracije.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Učinci u nekliničkim ispitivanjima zabilježeni su samo pri izloženostima koja se smatraju znatno višim od maksimalneizloženosti za ljude, što pokazuje nisku relevantnost za kliničku upotrebu.

Akutna toksičnost odnosi se na anoksiju koja je posljedica povećanih razina methemoglobina.

Dušikov (II) oksid genotoksičan je u nekim sustavima ispitivanja. Nije bilo dokaza o karcinogenom učinku u štakora u slučaju izloženosti udisanjem do preporučene doze (20 ppm) 20 h/dan u razdoblju do dvije godine. Više razine izloženosti nisu ispitane.

Nisu provedena nikakva spitivanja toksičnosti na reprodukcijski sustav.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

dušik

6.2 Inkompatibilnosti

U prisutnosti kisika NO brzo stvara NO2, vidjeti dio 4.5.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Moraju se poštovati svi propisi u vezi s rukovanjem spremnicima pod tlakom.

Spremnike s plinom čuvati u prostorijama s dobrom ventilacijom ili na otvorenom, u ventiliranim natkrivenim spremištima, gdje će biti zaštićeni od kiše i izravne sunčeve svjetlosti.

Spremnike s plinom zaštititi od udaraca, padova, oksidacije i zapaljivih materijala, vlage, izvora topline i zapaljenja.

Čuvanje u odjelima ljekarne

Spremnike s plinom čuvati na prozračnom, čistom i zaključanom mjestu predviđenom za čuvanje samo medicinskih plinova. U okviru tog prostora potrebno je odvojiti poseban prostor za čuvanje spremnika s dušikovim oksidom.

Čuvanje u odjelima

medicinskih ustanova

Spremnik s plinom

mora se postaviti na mjesto s odgovarajućom opremom koja osiguravanjegovo

čuvanje u okomitom položaju.

Prijevoz spremnika s plinom

Spremnici s plinom

moraju se prevoziti koristeći odgovarajuću opremu koja osigurava njihovu zaštitu

od udaraca i padova.

Tijekom prijevoza bolesnika koji dobivaju INOmax između dvije bolničke ustanove ili unutar jedne

ustanove spremnici s plinom moraju biti fiksiran u okomitom

položaju kako bi se izbjegla

opasnost

od pada ili neprimjerenog izlaska plina. Posebna pažnja također se mora posvetiti učvršćenju

regulatora tlaka kako bi se izbjegla opasnost slučajnog zatajenja rada uređaja.

 

6.5

Vrstai sadržaj spremnika

 

 

Aluminijski spremnik za plin od 2litre i 10litara (prepoznaje

se po plavom gornjem dijelu

i bijelom

tijelu)

napunjen pod tlakom od 155bara, opremljen ventilom

od nehrđajućeg čelika za pozitivni tlak

(rezidualni) s posebnim izlaznim priključkom.

 

 

 

 

 

Veličine pakiranja:

aluminijski spremnik za plin od 2 litre aluminijski spremnik za plin od 10 litara

6.6 Posebne mjere zazbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za upotrebu/rukovanje INOmax-om

Prilikom priključivanja spremnika s INOmax-om na sustav za dopremuuvijek osigurajte da koncentracija uspremniku odgovara koncentraciji na koju je konfiguriran sustav.

Kako biste izbjegli sve nezgode, morate se strogo pridržavati sljedećih uputa.

-

prije upotrebe potrebno je provjeriti da jeoprema u dobrom stanju

 

-

spremnici s plinom

moraju biti

fiksiran u okomitom položaju kako bi se izbjegla

opasnost od

 

pada

 

 

 

 

-

tijekom upotrebe

ventil morabiti

u potpunosti otvoren, alise ne smije otv arati na silu

-

neispravan ventil ne smije se upotrebljavati

niti popravljati.Vratite ga distributeru/

proizvođaču.

-

ne smije se koristiti spremnik s plinom čiji

ventil nije zaštićen poklopcem

 

-

mora se koristiti poseban priključak s navojem od 30mm, namijenjen zamedicinsku upotrebu,

 

u skladu s normom ISO 5145, i regulator tlaka koji omogućuje tlak najmanje jednak 1,5 puta

 

maksimalnom radnom tlaku (155 bara) u spremniku s plinom

 

-regulator tlaka mora se pročistiti mješavinom dušika i dušikovog oksida prije svake upotrebe

kako bi se spriječila inhalacija dušikovog (II) oksida

-regulator tlaka ne smije se pritezati kliještama kako se ne bi prekinula brtva

Sva oprema, uključujući priključke, cijevi i krugove, koja se koristi za dopremu dušikovog(II) oksida mora biti proizvedena od materijala kompatibilnih s tim plinom. U pogledu korozije sustav za dopremu može se podijeliti u dvije zone: 1) od spremnika za plindo ovlaživača (suhi plin) i 2) od ovlaživača do izlaza (vlažni plin koji može sadržavati NO2). Ispitivanja pokazuju da se mješavine

suhog dušikovog (II) oksida mogu koristiti s većinom materijala. Međutim, prisutnost dušikovog dioksida i vlage stvara agresivnu atmosferu. Od metalnog konstrukcijskog materijala može se

preporučiti samo nehrđajući čelik. Ispitani polimeri koji se mogu koristiti u sustavima za primjenu dušikovog (II) oksida obuhvaćaju polietilen (PE) i polipropilen (PP). Ne smiju se koristiti butilna guma, poliamid i poliuretan. Politrifluorokloroetilen, heksafluoropropen-viniliden kopolimer i politetraflouretilen široko su korišteni s čistim dušikovim (II) oksidom i drugim korozivnim plinovima. Smatraju se toliko inertnima da ispitivanje nije bilo potrebno.

Zabranjena je instalacija sustava cijevi za dušikov (II) oksid s dovodnom stanicom s bocama za plin, fiksnom mrežom i jedinicama s priključcima.

Općenito nema potrebe za čišćenjem suvišnog plina, ali se mora uzeti u obzir kvaliteta zraka na radnom mjestu, a koncentracije NO ili NO2/NOx u tragovima ne smiju premašivati ograničenja postavljena u propisima u okviru nacionalnog radnog zakonodavstva. Slučajno izlaganje bolničkog osoblja INOmax-u povezano je s nuspojavama (vidjeti dio 4.8).

Upute za zbrinjavanje spremnika za plin

Nakon pražnjenja spremnik za plin ne smije se baciti. Praznespremnike za plin prikuplja dobavljač.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJELIJEKA U PROMET

Linde Healthcare AB SE-181 81 Lidingö Švedska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/01/194/003, EU/1/01/194/004

9. DATUM PRVOGODOBRENJA/DATUM OBNOVEODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 01.08.2001.

Datum posljednje obnove: 01.06.2006.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

MM/GGGG

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept