Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Iasibon (ibandronic acid) – Sažetak opisa svojstava lijeka - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaIasibon
ATK šifraM05BA06
Tvaribandronic acid
ProizvođačPharmathen S.A.

1.NAZIV LIJEKA

Iasibon 1 mg koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna ampula s 1 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 1 mg ibandronatne kiseline (u obliku natrijevog ibandronat hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju.

Bistra, bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Iasibon je indiciran u odraslih za:

-prevencija koštanih događaja (patološki prijelomi, komplikacije na kostima koje zahtijevaju radioterapiju ili operaciju) u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama.

-liječenje hiperkalcijemije nastale kao posljedica tumora s metastazama ili bez njih.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Iasibon smiju započeti samo liječnici s iskustvom u liječenju raka.

Doziranje

Prevencija koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama

Preporučena doza za prevenciju koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama iznosi 6 mg intravenskom injekcijom svaka 3 - 4 tjedna. Dozu treba davati infuzijom u trajanju od barem 15 minuta.

Kraće (odnosno 15-minutno) vrijeme trajanja infuzije treba koristiti samo u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili s blagim oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka koji bi karakterizirali primjenu kraćeg vremena trajanja infuzije u bolesnika s klirensom kreatinina nižim od 50 ml/min. Propisivači mogu pronaći preporuke za doziranje i primjenu u toj skupini bolesnika u odjeljku Bolesnici s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2).

Liječenje hiperkalcijemije nastale zbog tumora

Prije liječenja lijekom Iasibon bolesnika treba odgovarajuće rehidrirati s 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida. U obzir treba uzeti težinu hiperkalcijemije i vrstu tumora. Općenito su bolesnicima s osteolitičkim koštanim metastazama potrebne manje doze nego bolesnicima s humoralnom hiperkalcijemijom. U većine bolesnika s teškom hiperkalcijemijom (kalcij u serumu korigiran albuminom* 3 mmol/l ili 12 mg/dl) prikladna je jednokratna doza od 4 mg. U bolesnika s umjerenom hiperkalcijemijom (kalcij u serumu korigiran albuminom <3 mmol/l ili <12 mg/dl) doza od 2 mg je učinkovita. Najveća doza korištena u kliničkim ispitivanjima iznosila je 6 mg, međutim,

ova doza nije dovela do daljnjeg poboljšanja djelotvornosti liječenja.

* Koncentracije kalcija u serumu korigiranog albuminom se izračunavaju na sljedeći način:

kalcij u serumu korigiran albuminom (mmol/l) = kalcij u serumu (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8 ili

kalcij u serumu korigiran albuminom (mg/dl) = kalcij u serumu (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)]

Da biste kalcij u serumu korigiran albuminom i izražen u mmol/l pretvorili u mg/dl, vrijednost pomnožite sa 4.

U većini slučajeva povišena razina kalcija u serumu može se smanjiti na normalnu razinu unutar 7 dana. Medijan vremena do pojave recidiva (povratka vrijednosti kalcija u serumu korigiranih albuminom na razinu višu od 3 mmol/l) iznosio je 18 - 19 dana za doze od 2 mg i 4 mg. Za dozu od 6 mg medijan vremena do pojave recidiva iznosio je 26 dana.

Ograničeni broj bolesnika (50 bolesnika) primilo je drugu infuziju za hiperkalcijemiju. Ponovljeno liječenje može se razmotriti u slučaju ponavljajuće hiperkalcijemije ili nedovoljne djelotvornosti.

Iasibon koncentrat za otopinu za infuziju mora se primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od 2 sata.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Za bolesnike s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥50 i <80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s rakom dojke i koštanim metastazama te s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥30 i <50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) koji se liječe radi prevencije koštanih događaja, treba slijediti sljedeće preporuke za doziranje (vidjeti dio 5.2):

Klirens kreatinina

 

Doza

Volumen infuzije1 i vrijeme2

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

50 klirens kreatinina<80

6 mg

(6 ml koncentrata za

100 ml tijekom 15 minuta

 

otopinu za infuziju)

 

 

 

30 klirens kreatinina <50

4 mg

(4 ml koncentrata za

500 ml tijekom 1 sata

 

otopinu za infuziju)

 

 

 

<30

2 mg

(2 ml koncentrata za

500 ml tijekom 1 sata

 

otopinu za infuziju)

 

 

 

10,9% otopina natrijevog klorida ili 5% otopina glukoze

2Primjenjuje se svaka 3 do 4 tjedna

Nije provedeno ispitivanje 15-minutne infuzije u bolesnika oboljelih od raka s CLcr <50 ml/min.

Starija populacija (> 65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Iasibon u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena.

Nema dostupnih podataka (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Sadržaj bočice mora se iskoristiti na sljedeći način:

Prevencija koštanih događaja – dodati u 100 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili u 100 ml 5%-tne otopine glukoze te primijeniti infuzijom u trajanju od najmanje 15 minuta. Vidjeti i prethodni dio o doziranju za bolesnike s oštećenjem bubrega.

• Liječenje hiperkalcijemije nastale kao posljedica tumora - dodati u 500 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili u 500 ml 5%-tne otopine glukoze te primijeniti infuzijom u trajanju od 2 sata.

Samo za jednokratnu primjenu. Smije se koristiti samo bistra otopina bez čestica.

Iasibon koncentrat za otopinu za infuziju treba primijeniti kao intravensku infuziju.

Potreban je oprez kako se Iasibon koncentrat za otopinu za infuziju ne bi primijenio intraarterijski ili paravenski, jer to može dovesti do oštećenja tkiva.

4.3

Kontraindikacije

-

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-

Hipokalcijemija.

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici s poremećajima metabolizma kosti i minerala

Hipokalcijemiju i ostale poremećaje metabolizma kostiju i minerala potrebno je učinkovito izliječiti prije početka liječenja metastatske bolesti kostiju lijekom Iasibon.

Za sve je bolesnike važno da uzimaju odgovarajuće količine kalcija i vitamina D. Ako unos prehranom nije dovoljan, bolesnici trebaju uzimati dodatke kalcija i/ili vitamina D.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika liječenih intravenski ibandronatnom kiselinom.

Prilikom primjene intravenske injekcije lijeka Iasibon moraju biti dostupne odgovarajuća medicinska podrška i mjere nadzora. U slučaju pojave anafilaktičke ili neke druge teške reakcije preosjetljivosti/alergijske reakcije, odmah prekinite injekciju i započnite s odgovarajućim liječenjem.

Osteonekroza čeljusti

Osteonekroza čeljusti, obično povezana s vađenjem zuba i/ili lokalnom infekcijom (uključujući osteomijelitis), primijećena je u bolesnika s rakom čije se liječenje prvenstveno zasnivalo na intravenskoj primjeni bisfosfonata. Mnogi od tih bolesnika su također primali kemoterapiju i kortikosteroide. Osteonekroza čeljusti primijećena je i u bolesnika s osteoporozom koji su uzimali peroralne bisfosfonate.

U bolesnika s pridruženim faktorima rizika (npr. rak, kemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi, loša higijena usne šupljine) preporučuje se pregled zuba i odgovarajući preventivni dentalni zahvati prije liječenja bisfosfonatima.

Za vrijeme trajanja liječenja takvi bolesnici, ako je ikako moguće, trebaju izbjegavati invazivne dentalne zahvate. U bolesnika u kojih se osteonekroza čeljusti pojavi tijekom liječenja bisfosfonatima operacija na zubima bi mogla pogoršati stanje. Nema podataka o tome smanjuje li prekid liječenja bisfosfonatima rizik od osteonekroze čeljusti u bolesnika kojima su potrebni dentalni zahvati. Liječnik

koji provodi liječenje mora na temelju svoje kliničke procjene odrediti plan liječenja za svakog bolesnika pojedinačno na osnovi individualne procjene koristi i rizika.

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Atipični lomovi bedrene kosti

Atipične suptrohanterične dijafizealne frakture femura zabilježene su kod liječenja bisfosfonatima, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno primali lijekove protiv osteoporoze. Ti poprečni i kratki kosi lomovi mogući su bilo gdje na bedrenoj kosti, odmah ispod maloga trohantera pa sve do iznad suprakondilarnog područja. Ovi prijelomi nastaju uslijed neznatne traume ili bez traume, dok su neki bolesnici osjećali bol u bedrima ili preponama, koja je često bila povezana sa snimkama stres fraktura, tjednima, pa čak i mjesecima prije kliničke slike potpunoga prijeloma bedrene kosti. Prijelomi su često bilateralni, stoga u bolesnika koji primaju bisfosfonate i koji su imali prijelom trupa bedrene kosti treba pregledati i bedrenu kost na suprotnoj nozi. Također je zabilježeno slabo zarastanje ovih prijeloma. U bolesnika kod kojih se sumnja na atipičan prijelom bedrene kosti treba razmotriti obustavljanje liječenja bisfosfonatima nakon procjene stanja bolesnika i na temelju ocjene omjera koristi i rizika za svakoga pojedinog bolesnika.

Tijekom liječenja bisfosfonatima, bolesnike treba uputiti da prijave bol u bedrima, kukovima ili preponama te svakoga bolesnika s ovim simptomima treba pregledati ne bi li se otkrio nepotpuni lom bedrene kosti.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza pogoršanja bubrežne funkcije tijekom dugotrajne terapije lijekom Iasibon. Unatoč tome, na temelju kliničke procjene za pojedinog bolesnika, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije te kalcija, fosfata i magnezija u serumu, u bolesnika koji se liječe lijekom

Iasibon (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Budući da nisu dostupni klinički podaci, ne mogu se dati preporuke za doziranje u bolesnika s teškom insuficijencijom jetre (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem srca

Treba izbjegavati prekomjernu hidraciju u bolesnika u kojih postoji rizik od zatajenja srca.

Bolesnici s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate

Nalaže se oprez pri liječenju bolesnika s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Iasibon sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po ampuli, odnosno bitno natrij besplatno.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Smatra se da metaboličke interakcije s lijekovima nisu vjerojatne s obzirom da ibandronatna kiselina ne inhibira glavne jetrene izoenzime P450 u ljudi i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u

štakora (vidjeti dio 5.2). Ibandronatna kiselina eliminira se isključivo renalnom ekskrecijom i nije podložna nikakvom obliku biotransformacije.

Potreban je oprez pri primjeni bisfosfonata s aminoglikozidima budući da obje tvari mogu smanjiti razine kalcija u serumu na dulje vrijeme. Potrebno je obratiti pažnju i na moguću pojavu istodobne hipomagnezijemije.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni ibandronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja na štakorima pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Stoga se

Iasibon ne smije koristiti u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ibandronatna kiselina u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja provedena na štakorima u laktacijskom razdoblju pokazala su niske razine ibandronatne kiseline u mlijeku nakon intravenske primjene. Iasibon se ne smije koristiti za vrijeme dojenja.

Plodnost

Nema saznanja o djelovanju ibandronatne kiseline u ljudi. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, ibandronatna kiselina je smanjila njihovu plodnost. U ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila plodnost pri visokim dnevnim dozama (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

S obzirom na farmakodinamički i farmakokinetički profil lijeka i prijavljene nuspojave, očekuje se da Iasibon ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije prijavljene nuspojave su anafilaktička reakcija/šok, atipični prijelomi bedrene kosti, osteonekroza čeljusti i upala oka (vidjeti odlomak „Opis odabranih nuspojava“ i dio 4.4).Liječenje hiperkalcijemije uzrokovane tumorom najčešće je povezano s povišenjem tjelesne temperature. Manje

često je prijavljeno sniženje razine kalcija u serumu ispod granice normale (hipokalcijemija). U većini slučajeva nije potrebno posebno liječenje, a simptomi se povlače nakon nekoliko sati/dana.

Kod sprječavanja koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama liječenje je najčešće povezano s astenijom praćenom povišenjem tjelesne temperature i glavoboljom.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 popisane su nuspojave iz pivotalnih ispitivanja faze III (Liječenje hiperkalcijemije uzrokovane tumorom: 311 bolesnika liječenih ibandronatnom kiselinom u dozi od 2 mg ili 4 mg; Prevencija koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama: 152 bolesnika liječena ibandronatnom kiselinom u dozi od 6 mg) i iz iskustva nakon stavljanja lijeka na tržište.

Nuspojave su popisane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave prijavljene kod intravenske primjene ibandronatne kiseline

Organski sustav

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

infekcija

cistitis, vaginitis,

 

 

 

infestacije

 

oralna kandidijaza

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski sustav

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

 

 

Dobroćudne,

 

dobroćudne

 

 

 

zloćudne i

 

novotvorine kože

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi

 

anemija, krvna

 

 

 

i limfnog

 

diskrazija

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

preosjetljivost†,

egzacerbacija

imunološkog

 

 

 

bronhospazam†,

astme

sustava

 

 

 

angioedem†,

 

 

 

 

 

anafilaktička

 

 

 

 

 

reakcija/šok†**

 

 

 

 

 

 

 

Endokrini

poremećaj

 

 

 

 

poremećaji

paratireoidnih

 

 

 

 

 

žlijezda

 

 

 

 

Poremećaji

hipokalcijemija*

hipofosfatemija

 

 

 

metabolizma i

*

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

poremećaj spavanja,

 

 

 

poremećaji

 

anksioznost,

 

 

 

 

 

emocionalna

 

 

 

 

 

labilnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

glavobolja,

cerebrovaskularni

 

 

 

živčanog

omaglica,

poremećaj, lezija

 

 

 

sustava

disgeuzija

korijena živca,

 

 

 

 

(poremećaj

amnezija, migrena,

 

 

 

 

okusa)

neuralgija,

 

 

 

 

 

hipertonija,

 

 

 

 

 

hiperestezija,

 

 

 

 

 

cirkumoralna

 

 

 

 

 

parestezija,

 

 

 

 

 

parosmija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

katarakta

 

upala

 

 

 

 

 

oka†**

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji uha

 

gluhoća

 

 

 

i labirinta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srčani

blok grane

ishemija miokarda,

 

 

 

poremećaji

 

kardiovaskularni

 

 

 

 

 

poremećaj, palpitacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

faringitis

edem pluća, stridor

 

 

 

dišnog sustava,

 

 

 

 

 

prsnog koša i

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

Organski sustav

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

proljev,

gastroenteritis,

 

 

 

probavnog

povraćanje,

gastritis, ulceracija

 

 

 

sustava

dispepsija,

usta, disfagija,

 

 

 

 

gastrointestinalna

heilitis

 

 

 

 

bol, poremećaj

 

 

 

 

 

zuba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

kolelitijaza

 

 

 

jetre i žuči

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

poremećaj kože,

osip, alopecija

 

Stevens- Johnsonov

 

kože i

ekhimoza

 

 

sindrom†,

 

potkožnogtkiva

 

 

 

multiformni

 

 

 

 

 

eritem†, bulozni

 

 

 

 

 

dermatitis†

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

osteoartritis, bol

 

atipične

osteonekroza

 

mišićno-

u

 

suptrohan-

čeljusti†**,

 

koštanog

mišićima, bol u

 

terične i

osteonekroza

 

sustava i

zglobovima,

 

dijafizealne

vanjskog slušnog

 

vezivnog tkiva

poremećaj

 

frakture

kanala (nuspojava

 

 

zglobova, bol u

 

femura†

razreda

 

 

kostima

 

 

bisfosfonata)

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

retencija urina,

 

 

 

bubrega i

 

bubrežna cista

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

bolovi u zdjelici

 

 

 

reproduktivnog

 

 

 

 

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

Opći

vrućica, bolest

hipotermija

 

 

 

poremećaji i

nalik gripi**,

 

 

 

 

reakcije na

periferni edemi,

 

 

 

 

mjestu

astenija, žeđ

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

povišena razina

povišene razine

 

 

 

 

gama GT-a,

alkalne fosfataze u

 

 

 

 

povišena razina

krvi, smanjenje

 

 

 

 

kreatinina

tjelesne težine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ozljede,

 

ozljeda, bol na

 

 

 

trovanja i

 

mjestu injiciranja

 

 

 

proceduralne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

** Vidjeti dodatne informacije niže

 

 

 

 

† Identificirano u razdoblju nakon stavljanja lijeka na tržište

Opis odabranih nuspojava

Hipokalcijemija

Smanjeno bubrežno izlučivanje kalcija može biti popraćeno padom razine fosfata u serumu, što ne zahtijeva terapijske mjere. Kalcij u serumu može pasti na hipokalcijemične vrijednosti.

Bolest slična gripi

Javljala se bolest slična gripi koja je uključivala vrućicu, zimicu i stalne tupe bolove u kostima i/ili mišićima. U većini slučajeva nije bilo potrebno posebno liječenje, a simptomi su se povlačili nakon nakoliko sati/dana.

Osteonekroza čeljusti

Osteonekroza čeljusti primijećena je u bolesnika liječenih bisfosfonatima. Većina se izvješća odnosi na oboljele od raka, ali slučajevi osteonekroze dokumentirani su i u bolesnika liječenih od osteoporoze. Osteonekroza čeljusti obično je povezana s vađenjem zuba i/ili lokalnom infekcijom (uključujući osteomijelitis). Rak, kemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi i loša higijena usne šupljine također se smatraju faktorima rizika (vidjeti dio 4.4).

Upala oka

Događaji povezani s upalom oka poput uveitisa, episkleritisa ili skleritisa zabilježeni su uz primjenu ibandronatne kiseline. U nekim slučajevima ovi simptomi se nisu povukli sve do prekida primjene ibandronatne kiseline.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika liječenih intravenski ibandronatnom kiselinom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Do sada nije bilo slučajeva akutnog trovanja Iasibon koncentratom za otopinu za infuziju. Budući da je u pretkliničkim ispitivanjima pri visokim dozama ustanovljeno da su bubrezi i jetra ciljni organi za toksičnost, potrebno je pratiti funkcije jetre i bubrega. Klinički značajnu hipokalcijemiju potrebno je korigirati intravenskom primjenom kalcijevog glukonata.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA06

Ibandronatna kiselina pripada u skupinu bisfosfonata, tvari koji djeluju specifično na kosti. Njihovo selektivno djelovanje na koštano tkivo temelji se na visokom afinitetu bisfosfonata prema mineralima koji se nalaze u kostima. Bisfosfonati djeluju tako što inhibiraju aktivnosti osteoklasta, iako točan mehanizam djelovanja još uvijek nije jasan.

In vivo ibandronatna kiselina sprječava eksperimentalno induciranu destrukciju kosti uzrokovanu zaustavljanjem gonadnih funkcija, retinoidima, tumorima ili ekstraktima tumora. Inhibicija endogene resorpcije kosti dokazana je i u kinetičkim ispitivanjima s 45Ca te otpuštanjem radioaktivnog tetraciklina prethodno ugrađenog u skelet.

Pri dozama koje su bile znatno veće od farmakološki učinkovitih doza, ibandronatna kiselina nije imala učinka na mineralizaciju kostiju.

Resorpcija kostiju uzrokovana zloćudnom bolesti karakterizirana je pretjeranom resorpcijom kostiju koja nije uravnotežena s odgovarajućim formiranjem kostiju. Ibandronatna kiselina selektivno inhibira aktivnost osteoklasta, smanjujući resorpciju kostiju i time smanjuje koštane komplikacije zloćudne bolesti.

Klinička ispitivanja u liječenju hiperkalcijemije nastale zbog tumora

Klinička ispitivanja hiperkalcijemije povezane sa zloćudnim bolestima pokazala su da je inhibitorni učinak ibandronatne kiseline na osteolizu uzrokovanu tumorom, a osobito hiperkalcijemiju uzrokovanu tumorom, karakteriziran smanjenjem kalcija u serumu i izlučivanjem kalcija urinom.

U rasponu doza preporučenih za liječenje, sljedeće stope odgovora s pripadajućim intervalima pouzdanosti uočene su u kliničkim ispitivanjima bolesnika s početnom razinom kalcija u serumu korigiranog albuminom od ≥3,0 mmol/l nakon odgovarajuće rehidracije.

Doza

% bolesnika s

90%-tni interval

ibandronatne

odgovorom

pouzdanosti

kiseline

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Za ove bolesnike i ovo doziranje, medijan vremena do postizanja normalne razine kalcija u krvi iznosio je 4 do 7 dana. Medijan vremena do recidiva (povratka razine kalcija u serumu korigiranog albuminom iznad 3,0 mmol/l) iznosio je 18 do 26 dana.

Klinička ispitivanja prevencije koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama

Klinička ispitivanja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama pokazala su da postoji inhibitorni učinak na osteolizu kostiju ovisan o dozi, izražen biljezima resorpcije kostiju te učinak na koštane promjene ovisan o dozi.

Prevencija koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama davanjem ibandronata u dozi od 6 mg intravenski ocijenjena je u jednom randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju, u fazi III, u trajanju od 96 tjedana. Bolesnice s rakom dojke i radiološki potvrđenim koštanim metastazama randomizirane su za primanje placeba (158 bolesnica) ili 6 mg ibandronata (154 bolesnica). U nastavku su navedeni rezultati ovog ispitivanja.

Primarne mjere ishoda djelotvornosti

Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je određivanje stope razdoblja s morbiditetom kostiju (SMPR; engl. skeletal morbidity period rate). To je bila ukupna mjera ishoda u sklopu koje su se pratili sljedeći događaji vezani uz kosti (SREs = engl. skeletal related events):

-radioterapija kostiju radi liječenja prijeloma/mogućih prijeloma

-operacija kostiju radi liječenja prijeloma

-prijelomi kralježnice

-drugi prijelomi osim kralježnice.

Analiza SMPR-a bila je prilagođena prema vremenu i uzimala je u obzir mogućnost da bi jedan ili više događaja u razdoblju od 12 tjedana mogli biti povezani. Višestruki događaji su se stoga, za potrebe analize, brojali samo jedanput. Podaci prikupljeni tijekom ovog ispitivanja pokazali su znatnu prednost ibandronata 6 mg danog intravenski, u odnosu na placebo u pogledu smanjivanja SRE, mjereno

vremenski prilagođenim SMPR-om (p=0,004). Broj SRE bio je također znatno smanjen uz ibandronat 6 mg, s 40% smanjenim rizikom od pojave SRE u usporedbi s placebom (relativni rizik 0,6; p =

0,003). Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 2.

Tablica 2 Rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)

 

Svi događaji vezani uz kosti (SRE)

 

Placebo

ibandronat

p-vrijednost

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

SMPR (po bolesnik–godini)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Broj događaja (po bolesniku)

3,64

2,65

p=0,025

 

 

 

 

Relativni rizik SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti

Ibandronat 6 mg dan intravenski pokazao je u usporedbi s placebom statistički značajno poboljšanje rezultata kod boli u kostima. Smanjenje boli bilo je tijekom cjelokupnog ispitivanja ispod početne vrijednosti i praćeno značajno smanjenom primjenom analgetika. Pogoršanje kvalitete života bilo je znatno manje u bolesnika liječenih ibandronatom u usporedbi s placebom. Sažetak sekundarnih rezultata djelotvornosti prikazan je u tablici 3.

Tablica 3 Sekundarni rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)

 

Placebo

ibandronat

p-vrijednost

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

Bol u kostima *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Uzimanje analgetika *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Kvaliteta života *

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti do zadnje procjene.

U bolesnika liječenih ibandronatom došlo je do značajnog pada biljega resorpcije kostiju u urinu (piridinolin i deoksipiridinolin) koji je bio statistički značajan u usporedbi s placebo grupom.

U ispitivanju 130 bolesnika s metastatskim rakom dojke uspoređivana je sigurnost primjene ibandronata infuzijom u trajanju od 1 sata ili 15 minuta. Nije opažena razlika u pokazateljima bubrežne funkcije. Ukupni profil nuspojava ibandronatne kiseline nakon 15-minutne infuzije bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lijeka primijenjenog infuzijom duljeg trajanja te nisu identificirani novi sigurnosni rizici vezano uz primjenu 15-minutnom infuzijom.

Nije provedeno ispitivanje 15-minutne infuzije u bolesnika oboljelih od raka s klirensom kreatinina <50 ml/min.

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2)

Sigurnost i djelotvornost lijeka Iasibon u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene.

Nema dostupnih podataka.

5.2Farmakokinetička svojstva

Nakon dvosatne infuzije 2, 4 i 6 mg ibandronatne kiseline farmakokinetički parametri proporcionalni su dozi.

Distribucija

Nakon početne sistemske ekspozicije, ibandronatna kiselina se brzo veže za kost ili se izlučuje u urin. U ljudi prividni terminalni volumen raspodjele iznosi najmanje 90 l, a procjenjuje se da količina doze koja dospijeva do kostiju iznosi oko 40% do 50% cirkulirajuće doze. Pri terapijskim koncentracijama vezanje za proteine plazme u ljudi iznosi otprilike 87% i stoga interakcija s drugim lijekovima zbog istiskivanja nije vjerojatna.

Biotransformacija

Nema dokaza da se ibandronatna kiselina metabolizira u životinja ili ljudi.

Eliminacija

Raspon opaženih prividnih poluvjekova širok je te ovisi o dozi i osjetljivosti metode, no prividni terminalni poluvijek u načelu ima raspon od 10 do 60 sati. Početne vrijednosti u plazmi, međutim, brzo padaju, dostižući 10% vršnih vrijednosti unutar 3 do 8 sati nakon intravenske ili peroralne primjene. U bolesnika s koštanim metastazama nije zamijećeno sustavno akumuliranje pri intravenskoj primjeni ibandronatne kiseline svaka 4 tjedna u razdoblju od 48 tjedana.

Ukupni je klirens ibandronatne kiseline nizak, s prosječnim vrijednostima u rasponu 84-160 ml/min. Bubrežni klirens (oko 60 ml/min u zdravih žena u postmenopauzi) je zaslužan za 50-60% ukupnog klirensa i vezan je uz klirens kreatinina. Smatra se da razlika između prividnog ukupnog i bubrežnog klirensa odražava apsorpciju od strane kostiju.

Čini se da put izlučivanja putem bubrega ne obuhvaća poznate kisele ni bazne transportne sustave uključene u izlučivanje drugih djelatnih tvari. Osim toga, ibandronatna kiselina ne inhibira glavne izoenzime citokroma P450 u ljudskoj jetri i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Spol

Bioraspoloživost i farmakokinetika ibandronatne kiseline su slični u žena i muškaraca.

Rasa

Nema dokaza klinički značajnih međuetničkih razlika između azijata i bijelaca u izloženosti ibandronatnoj kiselini. Vrlo je malo podataka dostupno za bolesnike afričkog podrijetla.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Izloženost ibandronatnoj kiselini u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega povezana je s klirensom kreatinina (CLcr). Kod ispitanika s teškim oštećenjem bubrega (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 21,2 ml/min), srednja vrijednost AUC0-24h prilagođena dozi, je bila povećana za

110% u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. U kliničkom farmakološkom ispitivanju WP18551, nakon intravenske primjene jedne doze od 6 mg (15-minutna infuzija) prosječni AUC0-24 se povećao za 14% u ispitanika s blagim (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 68,1 ml/min) odnosno za 86% u ispitanika s umjerenim (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 41,2 ml/min) oštećenjem bubrega u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 120 ml/min). Srednja vrijednost Cmax nije bila povećana u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega, a bila je povećana za 12% u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega. Bolesnicima s blagim oštećenjem bubrega (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s rakom dojke i koštanim metastazama koji se liječe radi prevencije koštanih događaja te s umjerenim (CLcr ≥30 i <50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (CLcr <30 ml/min) preporučuje se prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2)

Ne postoje farmakokinetički podaci za ibandronatnu kiselinu u bolesnika s oštećenjem jetre. Jetra nema bitnu ulogu u klirensu ibandronatne kiseline jer se ibandronatna kiselina ne metabolizira, nego se uklanja izlučivanjem putem bubrega i apsorpcijom u kosti. Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem jetre. Nadalje, budući da, pri terapijskim koncentracijama, vezanje

ibandronatne kiseline za proteine plazme iznosi otprilike 87%, nije vjerojatno da će hipoproteinemija u bolesnika s teškom bolesti jetre dovesti do klinički značajnih povećanja koncentracije slobodne ibandronatne kiseline u plazmi.

Starije osobe (vidjeti dio 4.2)

U multivarijatnoj analizi nije ustanovljeno da je dob neovisni faktor za bilo koji od promatranih farmakokinetičkih parametara. Kako se bubrežna funkcija smanjuje s godinama, to je jedini faktor koji treba uzeti u obzir (vidjeti odjeljak o oštećenju bubrega).

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1)

Ne postoje podaci o primjeni lijeka Iasibon u bolesnika mlađih od 18 godina.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekliničkim ispitivanjima učinci su zamijećeni samo pri izloženosti lijeku znatno višoj od maksimalne izloženosti kod ljudi, što ukazuje na malu važnost za kliničku primjenu. Kao i kod drugih bisfosfonata, bubreg je identificiran kao primarni ciljni organ sistemske toksičnosti.

Mutagenost/karcinogenost:

Nisu zamijećeni znakovi karcinogenog potencijala. U testovima genotoksičnosti nije bilo dokaza učinka ibandronatne kiseline na genetsku aktivnost.

Reproduktivna toksičnost:

Nije bilo dokaza izravne fetalne toksičnosti ili teratogenog učinka u štakora i kunića kojima je ibandronatna kiselina primijenjena intravenski. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na

štakorima, djelovanje na plodnost obuhvaćalo je povećani gubitak prije implantacije pri dozama od

1 mg/kg na dan i višim. U reproduktivnim ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila broj spermija pri dozama od 0,3 i 1 mg/kg na dan te smanjila plodnost u mužjaka pri dozi od 1 mg/kg na dan, a u ženki pri dozi od 1,2 mg/kg na dan. Nuspojave ibandronatne kiseline opažene u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u štakora bile su očekivane za ovu skupinu lijekova (bisfosfonati) i uključivale su smanjeni broj mjesta implantacije, poremećaj prirodnog poroda (distocija), povećanje visceralnih varijacija (sindrom bubrega, zdjelice i mokraćovoda) te abnormalnosti zubi u F1 potomstvu štakora.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid

acetatna kiselina, ledena natrijev acetat trihidrat voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Da bi se izbjegle potencijalne inkompatibilnosti, Iasibon koncentrat za otopinu za infuziju smije se razrijediti samo izotoničnom otopinom natrijevog klorida ili 5%-tnom otopinom glukoze.

Iasibon se ne smije miješati s otopinama koje sadrže kalcij.

6.3Rok valjanosti

5 godine.

Nakon rekonstitucije: 24 sata.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja prije rekonstitucije.

Nakon rekonstitucije: čuvati na temperaturi od 2°C – 8°C (u hladnjaku).

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, za vrijeme skladištenja i uvjete prije uporabe odgovoran je korisnik, a normalno ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, izuzev u slučaju da je rekonstitucija izvršena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Iasibon 1 mg je dostupan u pakiranju od 1 ampule (ampula od 2 ml, staklo tipa I).

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. Odlaganje lijekova u okoliš treba svesti na najmanju moguću mjeru.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Grčka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/10/659/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. siječnja 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: 30. rujna2015

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

Iasibon 2 mg koncentrat za otopinu za infuziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna ampula s 2 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 2 mg ibandronatne kiseline (u obliku natrijevog ibandronat hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju.

Bistra, bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Iasibon je indiciran u odraslih za:

-prevencija koštanih događaja (patološki prijelomi, komplikacije na kostima koje zahtijevaju radioterapiju ili operaciju) u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama.

-liječenje hiperkalcijemije nastale kao posljedica tumora s metastazama ili bez njih.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Iasibon smiju započeti samo liječnici s iskustvom u liječenju raka.

Doziranje

Prevencija koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama

Preporučena doza za prevenciju koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama iznosi 6 mg intravenskom injekcijom svaka 3 - 4 tjedna. Dozu treba davati infuzijom u trajanju od barem 15 minuta.

Kraće (odnosno 15-minutno) vrijeme trajanja infuzije treba koristiti samo u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili s blagim oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka koji bi karakterizirali primjenu kraćeg vremena trajanja infuzije u bolesnika s klirensom kreatinina nižim od 50 ml/min. Propisivači mogu pronaći preporuke za doziranje i primjenu u toj skupini bolesnika u odjeljku Bolesnici s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2).

Liječenje hiperkalcijemije nastale zbog tumora

Prije liječenja lijekom Iasibon bolesnika treba odgovarajuće rehidrirati s 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida. U obzir treba uzeti težinu hiperkalcijemije i vrstu tumora. Općenito su bolesnicima s osteolitičkim koštanim metastazama potrebne manje doze nego bolesnicima s humoralnom hiperkalcijemijom. U većine bolesnika s teškom hiperkalcijemijom (kalcij u serumu korigiran albuminom* 3 mmol/l ili 12 mg/dl) prikladna je jednokratna doza od 4 mg. U bolesnika s umjerenom hiperkalcijemijom (kalcij u serumu korigiran albuminom <3 mmol/l ili <12 mg/dl) doza od 2 mg je učinkovita. Najveća doza korištena u kliničkim ispitivanjima iznosila je 6 mg, međutim,

ova doza nije dovela do daljnjeg poboljšanja djelotvornosti liječenja.

* Koncentracije kalcija u serumu korigiranog albuminom se izračunavaju na sljedeći način:

kalcij u serumu korigiran albuminom (mmol/l) = kalcij u serumu (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8 ili

kalcij u serumu korigiran albuminom (mg/dl) = kalcij u serumu (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)]

Da biste kalcij u serumu korigiran albuminom i izražen u mmol/l pretvorili u mg/dl, vrijednost pomnožite sa 4.

U većini slučajeva povišena razina kalcija u serumu može se smanjiti na normalnu razinu unutar 7 dana. Medijan vremena do pojave recidiva (povratka vrijednosti kalcija u serumu korigiranih albuminom na razinu višu od 3 mmol/l) iznosio je 18 - 19 dana za doze od 2 mg i 4 mg. Za dozu od 6 mg medijan vremena do pojave recidiva iznosio je 26 dana.

Ograničeni broj bolesnika (50 bolesnika) primilo je drugu infuziju za hiperkalcijemiju. Ponovljeno liječenje može se razmotriti u slučaju ponavljajuće hiperkalcijemije ili nedovoljne djelotvornosti.

Iasibon koncentrat za otopinu za infuziju mora se primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od 2 sata.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Za bolesnike s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥50 i <80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s rakom dojke i koštanim metastazama te s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥30 i <50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) koji se liječe radi prevencije koštanih događaja, treba slijediti sljedeće preporuke za doziranje (vidjeti dio 5.2):

Klirens kreatinina

 

Doza

Volumen infuzije1 i vrijeme2

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

50 klirens kreatinina<80

6 mg

(6 ml koncentrata za

100 ml tijekom 15 minuta

 

otopinu za infuziju)

 

 

 

30 klirens kreatinina <50

4 mg

(4 ml koncentrata za

500 ml tijekom 1 sata

 

otopinu za infuziju)

 

 

 

<30

2 mg

(2 ml koncentrata za

500 ml tijekom 1 sata

 

otopinu za infuziju)

 

 

 

10,9% otopina natrijevog klorida ili 5% otopina glukoze

2Primjenjuje se svaka 3 do 4 tjedna

Nije provedeno ispitivanje 15-minutne infuzije u bolesnika oboljelih od raka s CLcr <50 ml/min.

Starija populacija (> 65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Iasibon u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena.

Nema dostupnih podataka (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Sadržaj bočice mora se iskoristiti na sljedeći način:

Prevencija koštanih događaja – dodati u 100 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili u 100 ml 5%-tne otopine glukoze te primijeniti infuzijom u trajanju od najmanje 15 minuta. Vidjeti i prethodni dio o doziranju za bolesnike s oštećenjem bubrega.

• Liječenje hiperkalcijemije nastale kao posljedica tumora - dodati u 500 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili u 500 ml 5%-tne otopine glukoze te primijeniti infuzijom u trajanju od 2 sata.

Samo za jednokratnu primjenu. Smije se koristiti samo bistra otopina bez čestica.

Iasibon koncentrat za otopinu za infuziju treba primijeniti kao intravensku infuziju.

Potreban je oprez kako se Iasibon koncentrat za otopinu za infuziju ne bi primijenio intraarterijski ili paravenski, jer to može dovesti do oštećenja tkiva.

4.3

Kontraindikacije

-

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-

Hipokalcijemija.

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici s poremećajima metabolizma kosti i minerala

Hipokalcijemiju i ostale poremećaje metabolizma kostiju i minerala potrebno je učinkovito izliječiti prije početka liječenja metastatske bolesti kostiju lijekom Iasibon.

Za sve je bolesnike važno da uzimaju odgovarajuće količine kalcija i vitamina D. Ako unos prehranom nije dovoljan, bolesnici trebaju uzimati dodatke kalcija i/ili vitamina D.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika liječenih intravenski ibandronatnom kiselinom.

Prilikom primjene intravenske injekcije lijeka Iasibon moraju biti dostupne odgovarajuća medicinska podrška i mjere nadzora. U slučaju pojave anafilaktičke ili neke druge teške reakcije preosjetljivosti/alergijske reakcije, odmah prekinite injekciju i započnite s odgovarajućim liječenjem.

Osteonekroza čeljusti

Osteonekroza čeljusti, obično povezana s vađenjem zuba i/ili lokalnom infekcijom (uključujući osteomijelitis), primijećena je u bolesnika s rakom čije se liječenje prvenstveno zasnivalo na intravenskoj primjeni bisfosfonata. Mnogi od tih bolesnika su također primali kemoterapiju i kortikosteroide. Osteonekroza čeljusti primijećena je i u bolesnika s osteoporozom koji su uzimali peroralne bisfosfonate.

U bolesnika s pridruženim faktorima rizika (npr. rak, kemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi, loša higijena usne šupljine) preporučuje se pregled zuba i odgovarajući preventivni dentalni zahvati prije liječenja bisfosfonatima.

Za vrijeme trajanja liječenja takvi bolesnici, ako je ikako moguće, trebaju izbjegavati invazivne dentalne zahvate. U bolesnika u kojih se osteonekroza čeljusti pojavi tijekom liječenja bisfosfonatima operacija na zubima bi mogla pogoršati stanje. Nema podataka o tome smanjuje li prekid liječenja bisfosfonatima rizik od osteonekroze čeljusti u bolesnika kojima su potrebni dentalni zahvati. Liječnik

koji provodi liječenje mora na temelju svoje kliničke procjene odrediti plan liječenja za svakog bolesnika pojedinačno na osnovi individualne procjene koristi i rizika.

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Atipični lomovi bedrene kosti

Atipične suptrohanterične dijafizealne frakture femura zabilježene su kod liječenja bisfosfonatima, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno primali lijekove protiv osteoporoze. Ti poprečni i kratki kosi lomovi mogući su bilo gdje na bedrenoj kosti, odmah ispod maloga trohantera pa sve do iznad suprakondilarnog područja. Ovi prijelomi nastaju uslijed neznatne traume ili bez traume, dok su neki bolesnici osjećali bol u bedrima ili preponama, koja je često bila povezana sa snimkama stres fraktura, tjednima, pa čak i mjesecima prije kliničke slike potpunoga prijeloma bedrene kosti. Prijelomi su često bilateralni, stoga u bolesnika koji primaju bisfosfonate i koji su imali prijelom trupa bedrene kosti treba pregledati i bedrenu kost na suprotnoj nozi. Također je zabilježeno slabo zarastanje ovih prijeloma. U bolesnika kod kojih se sumnja na atipičan prijelom bedrene kosti treba razmotriti obustavljanje liječenja bisfosfonatima nakon procjene stanja bolesnika i na temelju ocjene omjera koristi i rizika za svakoga pojedinog bolesnika.

Tijekom liječenja bisfosfonatima, bolesnike treba uputiti da prijave bol u bedrima, kukovima ili preponama te svakoga bolesnika s ovim simptomima treba pregledati ne bi li se otkrio nepotpuni lom bedrene kosti.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza pogoršanja bubrežne funkcije tijekom dugotrajne terapije lijekom Iasibon. Unatoč tome, na temelju kliničke procjene za pojedinog bolesnika, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije te kalcija, fosfata i magnezija u serumu, u bolesnika koji se liječe lijekom

Iasibon (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Budući da nisu dostupni klinički podaci, ne mogu se dati preporuke za doziranje u bolesnika s teškom insuficijencijom jetre (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem srca

Treba izbjegavati prekomjernu hidraciju u bolesnika u kojih postoji rizik od zatajenja srca.

Bolesnici s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate

Nalaže se oprez pri liječenju bolesnika s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Iasibon sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po ampuli, odnosno bitno natrij besplatno

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Smatra se da metaboličke interakcije s lijekovima nisu vjerojatne s obzirom da ibandronatna kiselina ne inhibira glavne jetrene izoenzime P450 u ljudi i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u

štakora (vidjeti dio 5.2). Ibandronatna kiselina eliminira se isključivo renalnom ekskrecijom i nije podložna nikakvom obliku biotransformacije.

Potreban je oprez pri primjeni bisfosfonata s aminoglikozidima budući da obje tvari mogu smanjiti razine kalcija u serumu na dulje vrijeme. Potrebno je obratiti pažnju i na moguću pojavu istodobne hipomagnezijemije.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni ibandronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja na štakorima pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Stoga se Iasibon ne smije koristiti u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ibandronatna kiselina u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja provedena na štakorima u laktacijskom razdoblju pokazala su niske razine ibandronatne kiseline u mlijeku nakon intravenske primjene. Iasibon se ne smije koristiti za vrijeme dojenja.

Plodnost

Nema saznanja o djelovanju ibandronatne kiseline u ljudi. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, ibandronatna kiselina je smanjila njihovu plodnost. U ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila plodnost pri visokim dnevnim dozama (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

S obzirom na farmakodinamički i farmakokinetički profil lijeka i prijavljene nuspojave, očekuje se da Iasibon ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije prijavljene nuspojave su anafilaktička reakcija/šok, atipični prijelomi bedrene kosti, osteonekroza čeljusti i upala oka (vidjeti odlomak „Opis odabranih nuspojava“ i dio 4.4).Liječenje hiperkalcijemije uzrokovane tumorom najčešće je povezano s povišenjem tjelesne temperature. Manje

često je prijavljeno sniženje razine kalcija u serumu ispod granice normale (hipokalcijemija). U većini slučajeva nije potrebno posebno liječenje, a simptomi se povlače nakon nekoliko sati/dana.

Kod sprječavanja koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama liječenje je najčešće povezano s astenijom praćenom povišenjem tjelesne temperature i glavoboljom.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 popisane su nuspojave iz pivotalnih ispitivanja faze III (Liječenje hiperkalcijemije uzrokovane tumorom: 311 bolesnika liječenih ibandronatnom kiselinom u dozi od 2 mg ili 4 mg; Prevencija koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama: 152 bolesnika liječena ibandronatnom kiselinom u dozi od 6 mg) i iz iskustva nakon stavljanja lijeka na tržište.

Nuspojave su popisane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave prijavljene kod intravenske primjene ibandronatne kiseline

Organski sustav

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

infekcija

cistitis, vaginitis,

 

 

 

infestacije

 

oralna kandidijaza

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski sustav

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

 

 

Dobroćudne,

 

dobroćudne

 

 

 

zloćudne i

 

novotvorine kože

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi

 

anemija, krvna

 

 

 

i limfnog

 

diskrazija

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

preosjetljivost†,

egzacerbacija

imunološkog

 

 

 

bronhospazam†,

astme

sustava

 

 

 

angioedem†,

 

 

 

 

 

anafilaktička

 

 

 

 

 

reakcija/šok†**

 

 

 

 

 

 

 

Endokrini

poremećaj

 

 

 

 

poremećaji

paratireoidnih

 

 

 

 

 

žlijezda

 

 

 

 

Poremećaji

hipokalcijemija*

hipofosfatemija

 

 

 

metabolizma i

*

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

poremećaj spavanja,

 

 

 

poremećaji

 

anksioznost,

 

 

 

 

 

emocionalna

 

 

 

 

 

labilnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

glavobolja,

cerebrovaskularni

 

 

 

živčanog

omaglica,

poremećaj, lezija

 

 

 

sustava

disgeuzija

korijena živca,

 

 

 

 

(poremećaj

amnezija, migrena,

 

 

 

 

okusa)

neuralgija,

 

 

 

 

 

hipertonija,

 

 

 

 

 

hiperestezija,

 

 

 

 

 

cirkumoralna

 

 

 

 

 

parestezija,

 

 

 

 

 

parosmija

 

 

 

Poremećaji oka

katarakta

 

upala

 

 

 

 

 

oka†**

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji uha

 

gluhoća

 

 

 

i labirinta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srčani

blok grane

ishemija miokarda,

 

 

 

poremećaji

 

kardiovaskularni

 

 

 

 

 

poremećaj,

 

 

 

 

 

palpitacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

faringitis

edem pluća, stridor

 

 

 

dišnog sustava,

 

 

 

 

 

prsnog koša i

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski sustav

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

proljev,

gastroenteritis,

 

 

 

probavnog

povraćanje,

gastritis, ulceracija

 

 

 

sustava

dispepsija,

usta, disfagija,

 

 

 

 

gastrointestinalna

heilitis

 

 

 

 

bol, poremećaj

 

 

 

 

 

zuba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

kolelitijaza

 

 

 

jetre i žuči

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

poremećaj kože,

osip, alopecija

 

Stevens- Johnsonov

 

kože i

ekhimoza

 

 

sindrom†,

 

potkožnog

 

 

 

multiformni

 

tkiva

 

 

 

eritem†, bulozni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dermatitis†

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

osteoartritis, bol

 

atipične

osteonekroza

 

mišićno-

u

 

suptrohan-

čeljusti†**,

 

koštanog

mišićima, bol u

 

terične i

osteonekroza

 

sustava i

zglobovima,

 

dijafizealne

vanjskog slušnog

 

vezivnog tkiva

poremećaj

 

frakture

kanala (nuspojava

 

 

zglobova, bol u

 

femura†

razreda

 

 

kostima

 

 

bisfosfonata)

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

retencija urina,

 

 

 

bubrega i

 

bubrežna cista

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

bolovi u zdjelici

 

 

 

reproduktivnog

 

 

 

 

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

Opći

vrućica, bolest

hipotermija

 

 

 

poremećaji i

nalik gripi**,

 

 

 

 

reakcije na

periferni edemi,

 

 

 

 

mjestu

astenija, žeđ

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

povišena razina

povišene razine

 

 

 

 

gama GT-a,

alkalne fosfataze u

 

 

 

 

povišena razina

krvi, smanjenje

 

 

 

 

kreatinina

tjelesne težine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ozljede,

 

ozljeda, bol na

 

 

 

trovanja i

 

mjestu injiciranja

 

 

 

proceduralne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

** Vidjeti dodatne informacije niže

 

 

 

 

† Identificirano u razdoblju nakon stavljanja lijeka na tržište

Opis odabranih nuspojava

Hipokalcijemija

Smanjeno bubrežno izlučivanje kalcija može biti popraćeno padom razine fosfata u serumu, što ne

zahtijeva terapijske mjere. Kalcij u serumu može pasti na hipokalcijemične vrijednosti.

Bolest slična gripi

Javljala se bolest slična gripi koja je uključivala vrućicu, zimicu i stalne tupe bolove u kostima i/ili mišićima. U većini slučajeva nije bilo potrebno posebno liječenje, a simptomi su se povlačili nakon nakoliko sati/dana.

Osteonekroza čeljusti

Osteonekroza čeljusti primijećena je u bolesnika liječenih bisfosfonatima. Većina se izvješća odnosi na oboljele od raka, ali slučajevi osteonekroze dokumentirani su i u bolesnika liječenih od osteoporoze. Osteonekroza čeljusti obično je povezana s vađenjem zuba i/ili lokalnom infekcijom (uključujući osteomijelitis). Rak, kemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi i loša higijena usne šupljine također se smatraju faktorima rizika (vidjeti dio 4.4).

Upala oka

Događaji povezani s upalom oka poput uveitisa, episkleritisa ili skleritisa zabilježeni su uz primjenu ibandronatne kiseline. U nekim slučajevima ovi simptomi se nisu povukli sve do prekida primjene ibandronatne kiseline.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika liječenih intravenski ibandronatnom kiselinom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Do sada nije bilo slučajeva akutnog trovanja Iasibon koncentratom za otopinu za infuziju. Budući da je u pretkliničkim ispitivanjima pri visokim dozama ustanovljeno da su bubrezi i jetra ciljni organi za toksičnost, potrebno je pratiti funkcije jetre i bubrega. Klinički značajnu hipokalcijemiju potrebno je korigirati intravenskom primjenom kalcijevog glukonata.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA06

Ibandronatna kiselina pripada u skupinu bisfosfonata, tvari koji djeluju specifično na kosti. Njihovo selektivno djelovanje na koštano tkivo temelji se na visokom afinitetu bisfosfonata prema mineralima koji se nalaze u kostima. Bisfosfonati djeluju tako što inhibiraju aktivnosti osteoklasta, iako točan mehanizam djelovanja još uvijek nije jasan.

In vivo ibandronatna kiselina sprječava eksperimentalno induciranu destrukciju kosti uzrokovanu zaustavljanjem gonadnih funkcija, retinoidima, tumorima ili ekstraktima tumora. Inhibicija endogene resorpcije kosti dokazana je i u kinetičkim ispitivanjima s 45Ca te otpuštanjem radioaktivnog tetraciklina prethodno ugrađenog u skelet.

Pri dozama koje su bile znatno veće od farmakološki učinkovitih doza, ibandronatna kiselina nije imala učinka na mineralizaciju kostiju.

Resorpcija kostiju uzrokovana zloćudnom bolesti karakterizirana je pretjeranom resorpcijom kostiju koja nije uravnotežena s odgovarajućim formiranjem kostiju. Ibandronatna kiselina selektivno inhibira aktivnost osteoklasta, smanjujući resorpciju kostiju i time smanjuje koštane komplikacije zloćudne bolesti.

Klinička ispitivanja u liječenju hiperkalcijemije nastale zbog tumora

Klinička ispitivanja hiperkalcijemije povezane sa zloćudnim bolestima pokazala su da je inhibitorni učinak ibandronatne kiseline na osteolizu uzrokovanu tumorom, a osobito hiperkalcijemiju uzrokovanu tumorom, karakteriziran smanjenjem kalcija u serumu i izlučivanjem kalcija urinom.

U rasponu doza preporučenih za liječenje, sljedeće stope odgovora s pripadajućim intervalima pouzdanosti uočene su u kliničkim ispitivanjima bolesnika s početnom razinom kalcija u serumu korigiranog albuminom od ≥3,0 mmol/l nakon odgovarajuće rehidracije.

Doza

% bolesnika s

90%-tni interval

ibandronatne

odgovorom

pouzdanosti

kiseline

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Za ove bolesnike i ovo doziranje, medijan vremena do postizanja normalne razine kalcija u krvi iznosio je 4 do 7 dana. Medijan vremena do recidiva (povratka razine kalcija u serumu korigiranog albuminom iznad 3,0 mmol/l) iznosio je 18 do 26 dana.

Klinička ispitivanja prevencije koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama

Klinička ispitivanja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama pokazala su da postoji inhibitorni učinak na osteolizu kostiju ovisan o dozi, izražen biljezima resorpcije kostiju te učinak na koštane promjene ovisan o dozi.

Prevencija koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama davanjem ibandronata u dozi od 6 mg intravenski ocijenjena je u jednom randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju, u fazi III, u trajanju od 96 tjedana. Bolesnice s rakom dojke i radiološki potvrđenim koštanim metastazama randomizirane su za primanje placeba (158 bolesnica) ili 6 mg ibandronata (154 bolesnica). U nastavku su navedeni rezultati ovog ispitivanja.

Primarne mjere ishoda djelotvornosti

Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je određivanje stope razdoblja s morbiditetom kostiju (SMPR; engl. skeletal morbidity period rate). To je bila ukupna mjera ishoda u sklopu koje su se pratili sljedeći događaji vezani uz kosti (SREs = engl. skeletal related events):

-radioterapija kostiju radi liječenja prijeloma/mogućih prijeloma

-operacija kostiju radi liječenja prijeloma

-prijelomi kralježnice

-drugi prijelomi osim kralježnice.

Analiza SMPR-a bila je prilagođena prema vremenu i uzimala je u obzir mogućnost da bi jedan ili više događaja u razdoblju od 12 tjedana mogli biti povezani. Višestruki događaji su se stoga, za potrebe analize, brojali samo jedanput. Podaci prikupljeni tijekom ovog ispitivanja pokazali su znatnu prednost

ibandronata 6 mg danog intravenski, u odnosu na placebo u pogledu smanjivanja SRE, mjereno vremenski prilagođenim SMPR-om (p=0,004). Broj SRE bio je također znatno smanjen uz ibandronat 6 mg, s 40% smanjenim rizikom od pojave SRE u usporedbi s placebom (relativni rizik 0,6; p =

0,003). Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 2.

Tablica 2 Rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)

 

Svi događaji vezani uz kosti (SRE)

 

Placebo

ibandronat

p-vrijednost

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

SMPR (po bolesnik–godini)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Broj događaja (po bolesniku)

3,64

2,65

p=0,025

 

 

 

 

Relativni rizik SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti

Ibandronat 6 mg dan intravenski pokazao je u usporedbi s placebom statistički značajno poboljšanje rezultata kod boli u kostima. Smanjenje boli bilo je tijekom cjelokupnog ispitivanja ispod početne vrijednosti i praćeno značajno smanjenom primjenom analgetika. Pogoršanje kvalitete života bilo je znatno manje u bolesnika liječenih ibandronatom u usporedbi s placebom. Sažetak sekundarnih rezultata djelotvornosti prikazan je u tablici 3.

Tablica 3 Sekundarni rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)

 

Placebo

ibandronat

p-vrijednost

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

Bol u kostima *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Uzimanje analgetika *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Kvaliteta života *

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti do zadnje procjene.

U bolesnika liječenih ibandronatom došlo je do značajnog pada biljega resorpcije kostiju u urinu (piridinolin i deoksipiridinolin) koji je bio statistički značajan u usporedbi s placebo grupom.

U ispitivanju 130 bolesnika s metastatskim rakom dojke uspoređivana je sigurnost primjene ibandronata infuzijom u trajanju od 1 sata ili 15 minuta. Nije opažena razlika u pokazateljima bubrežne funkcije. Ukupni profil nuspojava ibandronatne kiseline nakon 15-minutne infuzije bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lijeka primijenjenog infuzijom duljeg trajanja te nisu identificirani novi sigurnosni rizici vezano uz primjenu 15-minutnom infuzijom.

Nije provedeno ispitivanje 15-minutne infuzije u bolesnika oboljelih od raka s klirensom kreatinina <50 ml/min.

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2)

Sigurnost i djelotvornost lijeka Iasibon u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene.

Nema dostupnih podataka.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon dvosatne infuzije 2, 4 i 6 mg ibandronatne kiseline farmakokinetički parametri proporcionalni su dozi.

Distribucija

Nakon početne sistemske ekspozicije, ibandronatna kiselina se brzo veže za kost ili se izlučuje u urin. U ljudi prividni terminalni volumen raspodjele iznosi najmanje 90 l, a procjenjuje se da količina doze koja dospijeva do kostiju iznosi oko 40% do 50% cirkulirajuće doze. Pri terapijskim koncentracijama vezanje za proteine plazme u ljudi iznosi otprilike 87% i stoga interakcija s drugim lijekovima zbog istiskivanja nije vjerojatna.

Biotransformacija

Nema dokaza da se ibandronatna kiselina metabolizira u životinja ili ljudi.

Eliminacija

Raspon opaženih prividnih poluvjekova širok je te ovisi o dozi i osjetljivosti metode, no prividni terminalni poluvijek u načelu ima raspon od 10 do 60 sati. Početne vrijednosti u plazmi, međutim, brzo padaju, dostižući 10% vršnih vrijednosti unutar 3 do 8 sati nakon intravenske ili peroralne primjene. U bolesnika s koštanim metastazama nije zamijećeno sustavno akumuliranje pri intravenskoj primjeni ibandronatne kiseline svaka 4 tjedna u razdoblju od 48 tjedana.

Ukupni je klirens ibandronatne kiseline nizak, s prosječnim vrijednostima u rasponu 84-160 ml/min. Bubrežni klirens (oko 60 ml/min u zdravih žena u postmenopauzi) je zaslužan za 50-60% ukupnog klirensa i vezan je uz klirens kreatinina. Smatra se da razlika između prividnog ukupnog i bubrežnog klirensa odražava apsorpciju od strane kostiju.

Čini se da put izlučivanja putem bubrega ne obuhvaća poznate kisele ni bazne transportne sustave uključene u izlučivanje drugih djelatnih tvari. Osim toga, ibandronatna kiselina ne inhibira glavne izoenzime citokroma P450 u ljudskoj jetri i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Spol

Bioraspoloživost i farmakokinetika ibandronatne kiseline su slični u žena i muškaraca.

Rasa

Nema dokaza klinički značajnih međuetničkih razlika između azijata i bijelaca u izloženosti ibandronatnoj kiselini. Vrlo je malo podataka dostupno za bolesnike afričkog podrijetla.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Izloženost ibandronatnoj kiselini u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega povezana je s klirensom kreatinina (CLcr). Kod ispitanika s teškim oštećenjem bubrega (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 21,2 ml/min), srednja vrijednost AUC0-24h prilagođena dozi, je bila povećana za

110% u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. U kliničkom farmakološkom ispitivanju WP18551, nakon intravenske primjene jedne doze od 6 mg (15-minutna infuzija) prosječni AUC0-24 se povećao za 14% u ispitanika s blagim (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 68,1 ml/min) odnosno za 86% u ispitanika s umjerenim (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 41,2 ml/min) oštećenjem bubrega u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 120 ml/min). Srednja vrijednost Cmax nije bila povećana u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega, a bila je povećana za 12% u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega. Bolesnicima s blagim oštećenjem bubrega (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s rakom dojke i koštanim metastazama koji se liječe radi prevencije koštanih događaja te s umjerenim (CLcr ≥30 i <50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (CLcr <30 ml/min) preporučuje se prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2)

Ne postoje farmakokinetički podaci za ibandronatnu kiselinu u bolesnika s oštećenjem jetre. Jetra nema bitnu ulogu u klirensu ibandronatne kiseline jer se ibandronatna kiselina ne metabolizira, nego se uklanja izlučivanjem putem bubrega i apsorpcijom u kosti. Stoga nije potrebna prilagodba doze u

bolesnika s oštećenjem jetre. Nadalje, budući da, pri terapijskim koncentracijama, vezanje ibandronatne kiseline za proteine plazme iznosi otprilike 87%, nije vjerojatno da će hipoproteinemija u bolesnika s teškom bolesti jetre dovesti do klinički značajnih povećanja koncentracije slobodne ibandronatne kiseline u plazmi.

Starije osobe (vidjeti dio 4.2)

U multivarijatnoj analizi nije ustanovljeno da je dob neovisni faktor za bilo koji od promatranih farmakokinetičkih parametara. Kako se bubrežna funkcija smanjuje s godinama, to je jedini faktor koji treba uzeti u obzir (vidjeti odjeljak o oštećenju bubrega).

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1)

Ne postoje podaci o primjeni lijeka Iasibon u bolesnika mlađih od 18 godina.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekliničkim ispitivanjima učinci su zamijećeni samo pri izloženosti lijeku znatno višoj od maksimalne izloženosti kod ljudi, što ukazuje na malu važnost za kliničku primjenu. Kao i kod drugih bisfosfonata, bubreg je identificiran kao primarni ciljni organ sistemske toksičnosti.

Mutagenost/karcinogenost:

Nisu zamijećeni znakovi karcinogenog potencijala. U testovima genotoksičnosti nije bilo dokaza učinka ibandronatne kiseline na genetsku aktivnost.

Reproduktivna toksičnost:

Nije bilo dokaza izravne fetalne toksičnosti ili teratogenog učinka u štakora i kunića kojima je ibandronatna kiselina primijenjena intravenski. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na

štakorima, djelovanje na plodnost obuhvaćalo je povećani gubitak prije implantacije pri dozama od

1 mg/kg na dan i višim. U reproduktivnim ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila broj spermija pri dozama od 0,3 i 1 mg/kg na dan te smanjila plodnost u mužjaka pri dozi od 1 mg/kg na dan, a u ženki pri dozi od 1,2 mg/kg na dan. Nuspojave ibandronatne kiseline opažene u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u štakora bile su očekivane za ovu skupinu lijekova (bisfosfonati) i uključivale su smanjeni broj mjesta implantacije, poremećaj prirodnog poroda (distocija), povećanje visceralnih varijacija (sindrom bubrega, zdjelice i mokraćovoda) te abnormalnosti zubi u F1 potomstvu štakora.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid

acetatna kiselina, ledena natrijev acetat trihidrat voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Da bi se izbjegle potencijalne inkompatibilnosti, Iasibon koncentrat za otopinu za infuziju smije se razrijediti samo izotoničnom otopinom natrijevog klorida ili 5%-tnom otopinom glukoze.

Iasibon se ne smije miješati s otopinama koje sadrže kalcij.

6.3 Rok valjanosti

5 godine.

Nakon rekonstitucije: 24 sata.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja prije rekonstitucije.

Nakon rekonstitucije: čuvati na temperaturi od 2°C – 8°C (u hladnjaku).

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, za vrijeme skladištenja i uvjete prije uporabe odgovoran je korisnik, a normalno ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, izuzev u slučaju da je rekonstitucija izvršena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Iasibon 2 mg je dostupan u pakiranju od 1 ampule (ampula od 4 ml, staklo tipa I).

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. Odlaganje lijekova u okoliš treba svesti na najmanju moguću mjeru.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Grčka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/10/659/004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. siječnja 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: 30. rujna 2015

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

Iasibon 6 mg koncentrat za otopinu za infuziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna ampula sa 6 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 6 mg ibandronatne kiseline (u obliku natrijevog ibandronat hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju.

Bistra, bezbojnaotopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Iasibon je indiciran u odraslih za:

-prevencija koštanih događaja (patološki prijelomi, komplikacije na kostima koje zahtijevaju radioterapiju ili operaciju) u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama.

-liječenje hiperkalcijemije nastale kao posljedica tumora s metastazama ili bez njih.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Iasibon smiju započeti samo liječnici s iskustvom u liječenju raka.

Doziranje

Prevencija koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama

Preporučena doza za prevenciju koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama iznosi 6 mg intravenskom injekcijom svaka 3 - 4 tjedna. Dozu treba davati infuzijom u trajanju od barem 15 minuta.

Kraće (odnosno 15-minutno) vrijeme trajanja infuzije treba koristiti samo u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili s blagim oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka koji bi karakterizirali primjenu kraćeg vremena trajanja infuzije u bolesnika s klirensom kreatinina nižim od 50 ml/min. Propisivači mogu pronaći preporuke za doziranje i primjenu u toj skupini bolesnika u odjeljku Bolesnici s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2).

Liječenje hiperkalcijemije nastale zbog tumora

Prije liječenja lijekom Iasibon bolesnika treba odgovarajuće rehidrirati s 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida. U obzir treba uzeti težinu hiperkalcijemije i vrstu tumora. Općenito su bolesnicima s osteolitičkim koštanim metastazama potrebne manje doze nego bolesnicima s humoralnom hiperkalcijemijom. U većine bolesnika s teškom hiperkalcijemijom (kalcij u serumu korigiran albuminom* 3 mmol/l ili 12 mg/dl) prikladna je jednokratna doza od 4 mg. U bolesnika s umjerenom hiperkalcijemijom (kalcij u serumu korigiran albuminom <3 mmol/l ili <12 mg/dl) doza od 2 mg je učinkovita. Najveća doza korištena u kliničkim ispitivanjima iznosila je 6 mg, međutim,

ova doza nije dovela do daljnjeg poboljšanja djelotvornosti liječenja.

* Koncentracije kalcija u serumu korigiranog albuminom se izračunavaju na sljedeći način:

kalcij u serumu korigiran albuminom (mmol/l) = kalcij u serumu (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8 ili

kalcij u serumu korigiran albuminom (mg/dl) = kalcij u serumu (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)]

Da biste kalcij u serumu korigiran albuminom i izražen u mmol/l pretvorili u mg/dl, vrijednost pomnožite sa 4.

U većini slučajeva povišena razina kalcija u serumu može se smanjiti na normalnu razinu unutar 7 dana. Medijan vremena do pojave recidiva (povratka vrijednosti kalcija u serumu korigiranih albuminom na razinu višu od 3 mmol/l) iznosio je 18 - 19 dana za doze od 2 mg i 4 mg. Za dozu od 6 mg medijan vremena do pojave recidiva iznosio je 26 dana.

Ograničeni broj bolesnika (50 bolesnika) primilo je drugu infuziju za hiperkalcijemiju. Ponovljeno liječenje može se razmotriti u slučaju ponavljajuće hiperkalcijemije ili nedovoljne djelotvornosti.

Iasibon koncentrat za otopinu za infuziju mora se primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od 2 sata.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Za bolesnike s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥50 i <80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s rakom dojke i koštanim metastazama te s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥30 i <50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) koji se liječe radi prevencije koštanih događaja, treba slijediti sljedeće preporuke za doziranje (vidjeti dio 5.2):

Klirens kreatinina

 

Doza

Volumen infuzije1 i vrijeme2

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

 

50 klirens kreatinina<80

6 mg

(6 ml koncentrata za

100 ml tijekom 15 minuta

 

otopinu za infuziju)

 

 

 

30 klirens kreatinina <50

4 mg

(4 ml koncentrata za

500 ml tijekom 1 sata

 

otopinu za infuziju)

 

 

 

<30

2 mg

(2 ml koncentrata za

500 ml tijekom 1 sata

 

otopinu za infuziju)

 

 

 

10,9% otopina natrijevog klorida ili 5% otopina glukoze

2Primjenjuje se svaka 3 do 4 tjedna

Nije provedeno ispitivanje 15-minutne infuzije u bolesnika oboljelih od raka s CLcr <50 ml/min.

Starija populacija (> 65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Iasibon u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Sadržaj bočice mora se iskoristiti na sljedeći način:

Prevencija koštanih događaja – dodati u 100 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili u 100 ml 5%-tne otopine glukoze te primijeniti infuzijom u trajanju od najmanje 15 minuta. Vidjeti i prethodni dio o doziranju za bolesnike s oštećenjem bubrega.

• Liječenje hiperkalcijemije nastale kao posljedica tumora - dodati u 500 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili u 500 ml 5%-tne otopine glukoze te primijeniti infuzijom u trajanju od 2 sata.

Samo za jednokratnu primjenu. Smije se koristiti samo bistra otopina bez čestica.

Iasibonkoncentrat za otopinu za infuziju treba primijeniti kao intravensku infuziju.

Potreban je oprez kako se Iasibon koncentrat za otopinu za infuziju ne bi primijenio intraarterijski ili paravenski, jer to može dovesti do oštećenja tkiva.

4.3

Kontraindikacije

-

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-

Hipokalcijemija.

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici s poremećajima metabolizma kosti i minerala

Hipokalcijemiju i ostale poremećaje metabolizma kostiju i minerala potrebno je učinkovito izliječiti prije početka liječenja metastatske bolesti kostiju lijekom Iasibon.

Za sve je bolesnike važno da uzimaju odgovarajuće količine kalcija i vitamina D. Ako unos prehranom nije dovoljan, bolesnici trebaju uzimati dodatke kalcija i/ili vitamina D.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika liječenih intravenski ibandronatnom kiselinom.

Prilikom primjene intravenske injekcije lijeka Iasibon moraju biti dostupne odgovarajuća medicinska podrška i mjere nadzora. U slučaju pojave anafilaktičke ili neke druge teške reakcije preosjetljivosti/alergijske reakcije, odmah prekinite injekciju i započnite s odgovarajućim liječenjem.

Osteonekroza čeljusti

Osteonekroza čeljusti, obično povezana s vađenjem zuba i/ili lokalnom infekcijom (uključujući osteomijelitis), primijećena je u bolesnika s rakom čije se liječenje prvenstveno zasnivalo na intravenskoj primjeni bisfosfonata. Mnogi od tih bolesnika su također primali kemoterapiju i kortikosteroide. Osteonekroza čeljusti primijećena je i u bolesnika s osteoporozom koji su uzimali peroralne bisfosfonate.

U bolesnika s pridruženim faktorima rizika (npr. rak, kemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi, loša higijena usne šupljine) preporučuje se pregled zuba i odgovarajući preventivni dentalni zahvati prije liječenja bisfosfonatima.

Za vrijeme trajanja liječenja takvi bolesnici, ako je ikako moguće, trebaju izbjegavati invazivne dentalne zahvate. U bolesnika u kojih se osteonekroza čeljusti pojavi tijekom liječenja bisfosfonatima operacija na zubima bi mogla pogoršati stanje. Nema podataka o tome smanjuje li prekid liječenja bisfosfonatima rizik od osteonekroze čeljusti u bolesnika kojima su potrebni dentalni zahvati. Liječnik

koji provodi liječenje mora na temelju svoje kliničke procjene odrediti plan liječenja za svakog bolesnika pojedinačno na osnovi individualne procjene koristi i rizika.

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Atipični lomovi bedrene kosti

Atipične suptrohanterične dijafizealne frakture femura zabilježene su kod liječenja bisfosfonatima, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno primali lijekove protiv osteoporoze. Ti poprečni i kratki kosi lomovi mogući su bilo gdje na bedrenoj kosti, odmah ispod maloga trohantera pa sve do iznad suprakondilarnog područja. Ovi prijelomi nastaju uslijed neznatne traume ili bez traume, dok su neki bolesnici osjećali bol u bedrima ili preponama, koja je često bila povezana sa snimkama stres fraktura, tjednima, pa čak i mjesecima prije kliničke slike potpunoga prijeloma bedrene kosti. Prijelomi su često bilateralni, stoga u bolesnika koji primaju bisfosfonate i koji su imali prijelom trupa bedrene kosti treba pregledati i bedrenu kost na suprotnoj nozi. Također je zabilježeno slabo zarastanje ovih prijeloma. U bolesnika kod kojih se sumnja na atipičan prijelom bedrene kosti treba razmotriti obustavljanje liječenja bisfosfonatima nakon procjene stanja bolesnika i na temelju ocjene omjera koristi i rizika za svakoga pojedinog bolesnika.

Tijekom liječenja bisfosfonatima, bolesnike treba uputiti da prijave bol u bedrima, kukovima ili preponama te svakoga bolesnika s ovim simptomima treba pregledati ne bi li se otkrio nepotpuni lom bedrene kosti.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza pogoršanja bubrežne funkcije tijekom dugotrajne terapije lijekom Iasibon. Unatoč tome, na temelju kliničke procjene za pojedinog bolesnika, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije te kalcija, fosfata i magnezija u serumu, u bolesnika koji se liječe lijekom

Iasibon (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Budući da nisu dostupni klinički podaci, ne mogu se dati preporuke za doziranje u bolesnika s teškom insuficijencijom jetre (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem srca

Treba izbjegavati prekomjernu hidraciju u bolesnika u kojih postoji rizik od zatajenja srca.

Bolesnici s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate

Nalaže se oprez pri liječenju bolesnika s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Iasibon sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po ampuli, odnosno bitno natrij besplatno

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Smatra se da metaboličke interakcije s lijekovima nisu vjerojatne s obzirom da ibandronatna kiselina ne inhibira glavne jetrene izoenzime P450 u ljudi i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u

štakora (vidjeti dio 5.2). Ibandronatna kiselina eliminira se isključivo renalnom ekskrecijom i nije podložna nikakvom obliku biotransformacije.

Potreban je oprez pri primjeni bisfosfonata s aminoglikozidima budući da obje tvari mogu smanjiti razine kalcija u serumu na dulje vrijeme. Potrebno je obratiti pažnju i na moguću pojavu istodobne hipomagnezijemije.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni ibandronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja na štakorima pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Stoga se Iasibon ne smije koristiti u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ibandronatna kiselina u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja provedena na štakorima u laktacijskom razdoblju pokazala su niske razine ibandronatne kiseline u mlijeku nakon intravenske primjene. Iasibon se ne smije koristiti za vrijeme dojenja.

Plodnost

Nema saznanja o djelovanju ibandronatne kiseline u ljudi. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, ibandronatna kiselina je smanjila njihovu plodnost. U ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila plodnost pri visokim dnevnim dozama (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

S obzirom na farmakodinamički i farmakokinetički profil lijeka i prijavljene nuspojave, očekuje se da Iasibon ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije prijavljene nuspojave su anafilaktička reakcija/šok, atipični prijelomi bedrene kosti, osteonekroza čeljusti i upala oka (vidjeti odlomak „Opis odabranih nuspojava“ i dio 4.4). Liječenje hiperkalcijemije uzrokovane tumorom najčešće je povezano s povišenjem tjelesne temperature. Manje često je prijavljeno sniženje razine kalcija u serumu ispod granice normale (hipokalcijemija). U većini slučajeva nije potrebno posebno liječenje, a simptomi se povlače nakon nekoliko sati/dana.

Kod sprječavanja koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama liječenje je najčešće povezano s astenijom praćenom povišenjem tjelesne temperature i glavoboljom.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 popisane su nuspojave iz pivotalnih ispitivanja faze III (Liječenje hiperkalcijemije uzrokovane tumorom: 311 bolesnika liječenih ibandronatnom kiselinom u dozi od 2 mg ili 4 mg; Prevencija koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama: 152 bolesnika liječena ibandronatnom kiselinom u dozi od 6 mg) i iz iskustva nakon stavljanja lijeka na tržište.

Nuspojave su popisane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave prijavljene kod intravenske primjene ibandronatne kiseline

Organski sustav

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

infekcija

cistitis, vaginitis,

 

 

 

infestacije

 

oralna kandidijaza

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski sustav

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

 

 

Dobroćudne,

 

dobroćudne

 

 

 

zloćudne i

 

novotvorine kože

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi

 

anemija, krvna

 

 

 

i limfnog

 

diskrazija

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

preosjetljivost†,

egzacerbacija

imunološkog

 

 

 

bronhospazam†,

astme

sustava

 

 

 

angioedem†,

 

 

 

 

 

anafilaktička

 

 

 

 

 

reakcija/šok†**

 

 

 

 

 

 

 

Endokrini

poremećaj

 

 

 

 

poremećaji

paratireoidnih

 

 

 

 

 

žlijezda

 

 

 

 

Poremećaji

hipokalcijemija*

hipofosfatemija

 

 

 

metabolizma i

*

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

poremećaj spavanja,

 

 

 

poremećaji

 

anksioznost,

 

 

 

 

 

emocionalna

 

 

 

 

 

labilnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

glavobolja,

cerebrovaskularni

 

 

 

živčanog

omaglica,

poremećaj, lezija

 

 

 

sustava

disgeuzija

korijena živca,

 

 

 

 

(poremećaj

amnezija, migrena,

 

 

 

 

okusa)

neuralgija,

 

 

 

 

 

hipertonija,

 

 

 

 

 

hiperestezija,

 

 

 

 

 

cirkumoralna

 

 

 

 

 

parestezija,

 

 

 

 

 

parosmija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

katarakta

 

upala

 

 

 

 

 

oka†**

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji uha

 

gluhoća

 

 

 

i labirinta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srčani

blok grane

ishemija miokarda,

 

 

 

poremećaji

 

kardiovaskularni

 

 

 

 

 

poremećaj,

 

 

 

 

 

palpitacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

faringitis

edem pluća, stridor

 

 

 

dišnog sustava,

 

 

 

 

 

prsnog koša i

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski sustav

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

proljev,

gastroenteritis,

 

 

 

probavnog

povraćanje,

gastritis, ulceracija

 

 

 

sustava

dispepsija,

usta, disfagija,

 

 

 

 

gastrointestinalna

heilitis

 

 

 

 

bol, poremećaj

 

 

 

 

 

zuba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

kolelitijaza

 

 

 

jetre i žuči

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

poremećaj kože,

osip, alopecija

 

Stevens- Johnsonov

 

kože i

ekhimoza

 

 

sindrom†,

 

potkožnog

 

 

 

multiformni eritem†,

 

tkiva

 

 

 

bulozni dermatitis†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

osteoartritis, bol

 

atipične

osteonekroza

 

mišićno-

u

 

suptrohan-

čeljusti†**,

 

koštanog

mišićima, bol u

 

terične i

osteonekroza

 

sustava i

zglobovima,

 

dijafizealne

vanjskog slušnog

 

vezivnog tkiva

poremećaj

 

frakture

kanala (nuspojava

 

 

zglobova, bol u

 

femura†

razreda bisfosfonata)

 

 

kostima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

retencija urina,

 

 

 

bubrega i

 

bubrežna cista

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

bolovi u zdjelici

 

 

 

reproduktivnog

 

 

 

 

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

Opći

vrućica, bolest

hipotermija

 

 

 

poremećaji i

nalik gripi**,

 

 

 

 

reakcije na

periferni edemi,

 

 

 

 

mjestu

astenija, žeđ

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

povišena razina

povišene razine

 

 

 

 

gama GT-a,

alkalne fosfataze u

 

 

 

 

povišena razina

krvi, smanjenje

 

 

 

 

kreatinina

tjelesne težine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ozljede,

 

ozljeda, bol na

 

 

 

trovanja i

 

mjestu injiciranja

 

 

 

proceduralne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

** Vidjeti dodatne informacije niže

 

 

 

 

† Identificirano u razdoblju nakon stavljanja lijeka na tržište

Opis odabranih nuspojava

Hipokalcijemija

Smanjeno bubrežno izlučivanje kalcija može biti popraćeno padom razine fosfata u serumu, što ne zahtijeva terapijske mjere. Kalcij u serumu može pasti na hipokalcijemične vrijednosti.

Bolest slična gripi

Javljala se bolest slična gripi koja je uključivala vrućicu, zimicu i stalne tupe bolove u kostima i/ili mišićima. U većini slučajeva nije bilo potrebno posebno liječenje, a simptomi su se povlačili nakon nakoliko sati/dana.

Osteonekroza čeljusti

Osteonekroza čeljusti primijećena je u bolesnika liječenih bisfosfonatima. Većina se izvješća odnosi na oboljele od raka, ali slučajevi osteonekroze dokumentirani su i u bolesnika liječenih od osteoporoze. Osteonekroza čeljusti obično je povezana s vađenjem zuba i/ili lokalnom infekcijom (uključujući osteomijelitis). Rak, kemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi i loša higijena usne šupljine također se smatraju faktorima rizika (vidjeti dio 4.4).

Upala oka

Događaji povezani s upalom oka poput uveitisa, episkleritisa ili skleritisa zabilježeni su uz primjenu ibandronatne kiseline. U nekim slučajevima ovi simptomi se nisu povukli sve do prekida primjene ibandronatne kiseline.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika liječenih intravenski ibandronatnom kiselinom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Do sada nije bilo slučajeva akutnog trovanja Iasibon koncentratom za otopinu za infuziju. Budući da je u pretkliničkim ispitivanjima pri visokim dozama ustanovljeno da su bubrezi i jetra ciljni organi za toksičnost, potrebno je pratiti funkcije jetre i bubrega. Klinički značajnu hipokalcijemiju potrebno je korigirati intravenskom primjenom kalcijevog glukonata.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA06

Ibandronatna kiselina pripada u skupinu bisfosfonata, tvari koji djeluju specifično na kosti. Njihovo selektivno djelovanje na koštano tkivo temelji se na visokom afinitetu bisfosfonata prema mineralima koji se nalaze u kostima. Bisfosfonati djeluju tako što inhibiraju aktivnosti osteoklasta, iako točan mehanizam djelovanja još uvijek nije jasan.

In vivo ibandronatna kiselina sprječava eksperimentalno induciranu destrukciju kosti uzrokovanu zaustavljanjem gonadnih funkcija, retinoidima, tumorima ili ekstraktima tumora. Inhibicija endogene resorpcije kosti dokazana je i u kinetičkim ispitivanjima s 45Ca te otpuštanjem radioaktivnog tetraciklina prethodno ugrađenog u skelet.

Pri dozama koje su bile znatno veće od farmakološki učinkovitih doza, ibandronatna kiselina nije imala učinka na mineralizaciju kostiju.

Resorpcija kostiju uzrokovana zloćudnom bolesti karakterizirana je pretjeranom resorpcijom kostiju koja nije uravnotežena s odgovarajućim formiranjem kostiju. Ibandronatna kiselina selektivno inhibira aktivnost osteoklasta, smanjujući resorpciju kostiju i time smanjuje koštane komplikacije zloćudne bolesti.

Klinička ispitivanja u liječenju hiperkalcijemije nastale zbog tumora

Klinička ispitivanja hiperkalcijemije povezane sa zloćudnim bolestima pokazala su da je inhibitorni učinak ibandronatne kiseline na osteolizu uzrokovanu tumorom, a osobito hiperkalcijemiju uzrokovanu tumorom, karakteriziran smanjenjem kalcija u serumu i izlučivanjem kalcija urinom.

U rasponu doza preporučenih za liječenje, sljedeće stope odgovora s pripadajućim intervalima pouzdanosti uočene su u kliničkim ispitivanjima bolesnika s početnom razinom kalcija u serumu korigiranog albuminom od ≥3,0 mmol/l nakon odgovarajuće rehidracije.

Doza

% bolesnika s

90%-tni interval

ibandronatne

odgovorom

pouzdanosti

kiseline

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Za ove bolesnike i ovo doziranje, medijan vremena do postizanja normalne razine kalcija u krvi iznosio je 4 do 7 dana. Medijan vremena do recidiva (povratka razine kalcija u serumu korigiranog albuminom iznad 3,0 mmol/l) iznosio je 18 do 26 dana.

Klinička ispitivanja prevencije koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama

Klinička ispitivanja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama pokazala su da postoji inhibitorni učinak na osteolizu kostiju ovisan o dozi, izražen biljezima resorpcije kostiju te učinak na koštane promjene ovisan o dozi.

Prevencija koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama davanjem ibandronata u dozi od 6 mg intravenski ocijenjena je u jednom randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju, u fazi III, u trajanju od 96 tjedana. Bolesnice s rakom dojke i radiološki potvrđenim koštanim metastazama randomizirane su za primanje placeba (158 bolesnica) ili 6 mg ibandronata (154 bolesnica). U nastavku su navedeni rezultati ovog ispitivanja.

Primarne mjere ishoda djelotvornosti

Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je određivanje stope razdoblja s morbiditetom kostiju (SMPR; engl. skeletal morbidity period rate). To je bila ukupna mjera ishoda u sklopu koje su se pratili sljedeći događaji vezani uz kosti (SREs = engl. skeletal related events):

-radioterapija kostiju radi liječenja prijeloma/mogućih prijeloma

-operacija kostiju radi liječenja prijeloma

-prijelomi kralježnice

-drugi prijelomi osim kralježnice.

Analiza SMPR-a bila je prilagođena prema vremenu i uzimala je u obzir mogućnost da bi jedan ili više događaja u razdoblju od 12 tjedana mogli biti povezani. Višestruki događaji su se stoga, za potrebe analize, brojali samo jedanput. Podaci prikupljeni tijekom ovog ispitivanja pokazali su znatnu prednost ibandronata 6 mg danog intravenski, u odnosu na placebo u pogledu smanjivanja SRE, mjereno

vremenski prilagođenim SMPR-om (p=0,004). Broj SRE bio je također znatno smanjen uz ibandronat 6 mg, s 40% smanjenim rizikom od pojave SRE u usporedbi s placebom (relativni rizik 0,6; p =

0,003). Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 2.

Tablica 2 Rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)

 

Svi događaji vezani uz kosti (SRE)

 

Placebo

ibandronat

p-vrijednost

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

SMPR (po bolesnik–godini)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Broj događaja (po bolesniku)

3,64

2,65

p=0,025

 

 

 

 

Relativni rizik SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti

Ibandronat 6 mg dan intravenski pokazao je u usporedbi s placebom statistički značajno poboljšanje rezultata kod boli u kostima. Smanjenje boli bilo je tijekom cjelokupnog ispitivanja ispod početne vrijednosti i praćeno značajno smanjenom primjenom analgetika. Pogoršanje kvalitete života bilo je znatno manje u bolesnika liječenih ibandronatom u usporedbi s placebom. Sažetak sekundarnih rezultata djelotvornosti prikazan je u tablici 3.

Tablica 3 Sekundarni rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)

 

Placebo

ibandronat

p-vrijednost

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

Bol u kostima *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Uzimanje analgetika *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Kvaliteta života *

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti do zadnje procjene.

U bolesnika liječenih ibandronatom došlo je do značajnog pada biljega resorpcije kostiju u urinu (piridinolin i deoksipiridinolin) koji je bio statistički značajan u usporedbi s placebo grupom.

U ispitivanju 130 bolesnika s metastatskim rakom dojke uspoređivana je sigurnost primjene ibandronata infuzijom u trajanju od 1 sata ili 15 minuta. Nije opažena razlika u pokazateljima bubrežne funkcije. Ukupni profil nuspojava ibandronatne kiseline nakon 15-minutne infuzije bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lijeka primijenjenog infuzijom duljeg trajanja te nisu identificirani novi sigurnosni rizici vezano uz primjenu 15-minutnom infuzijom.

Nije provedeno ispitivanje 15-minutne infuzije u bolesnika oboljelih od raka s klirensom kreatinina <50 ml/min.

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2)

Sigurnost i djelotvornost lijeka Iasibon u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene.

Nema dostupnih podataka.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon dvosatne infuzije 2, 4 i 6 mg ibandronatne kiseline farmakokinetički parametri proporcionalni su dozi.

Distribucija

Nakon početne sistemske ekspozicije, ibandronatna kiselina se brzo veže za kost ili se izlučuje u urin. U ljudi prividni terminalni volumen raspodjele iznosi najmanje 90 l, a procjenjuje se da količina doze koja dospijeva do kostiju iznosi oko 40% do 50% cirkulirajuće doze. Pri terapijskim koncentracijama vezanje za proteine plazme u ljudi iznosi otprilike 87% i stoga interakcija s drugim lijekovima zbog istiskivanja nije vjerojatna.

Biotransformacija

Nema dokaza da se ibandronatna kiselina metabolizira u životinja ili ljudi.

Eliminacija

Raspon opaženih prividnih poluvjekova širok je te ovisi o dozi i osjetljivosti metode, no prividni terminalni poluvijek u načelu ima raspon od 10 do 60 sati. Početne vrijednosti u plazmi, međutim, brzo padaju, dostižući 10% vršnih vrijednosti unutar 3 do 8 sati nakon intravenske ili peroralne primjene. U bolesnika s koštanim metastazama nije zamijećeno sustavno akumuliranje pri intravenskoj primjeni ibandronatne kiseline svaka 4 tjedna u razdoblju od 48 tjedana.

Ukupni je klirens ibandronatne kiseline nizak, s prosječnim vrijednostima u rasponu 84-160 ml/min. Bubrežni klirens (oko 60 ml/min u zdravih žena u postmenopauzi) je zaslužan za 50-60% ukupnog klirensa i vezan je uz klirens kreatinina. Smatra se da razlika između prividnog ukupnog i bubrežnog klirensa odražava apsorpciju od strane kostiju.

Čini se da put izlučivanja putem bubrega ne obuhvaća poznate kisele ni bazne transportne sustave uključene u izlučivanje drugih djelatnih tvari. Osim toga, ibandronatna kiselina ne inhibira glavne izoenzime citokroma P450 u ljudskoj jetri i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Spol

Bioraspoloživost i farmakokinetika ibandronatne kiseline su slični u žena i muškaraca.

Rasa

Nema dokaza klinički značajnih međuetničkih razlika između azijata i bijelaca u izloženosti ibandronatnoj kiselini. Vrlo je malo podataka dostupno za bolesnike afričkog podrijetla.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Izloženost ibandronatnoj kiselini u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega povezana je s klirensom kreatinina (CLcr). Kod ispitanika s teškim oštećenjem bubrega (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 21,2 ml/min), srednja vrijednost AUC0-24h prilagođena dozi, je bila povećana za

110% u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. U kliničkom farmakološkom ispitivanju WP18551, nakon intravenske primjene jedne doze od 6 mg (15-minutna infuzija) prosječni AUC0-24 se povećao za 14% u ispitanika s blagim (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 68,1 ml/min) odnosno za 86% u ispitanika s umjerenim (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 41,2 ml/min) oštećenjem bubrega u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 120 ml/min). Srednja vrijednost Cmax nije bila povećana u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega, a bila je povećana za 12% u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega. Bolesnicima s blagim oštećenjem bubrega (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s rakom dojke i koštanim metastazama koji se liječe radi prevencije koštanih događaja te s umjerenim (CLcr ≥30 i <50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (CLcr <30 ml/min) preporučuje se prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2)

Ne postoje farmakokinetički podaci za ibandronatnu kiselinu u bolesnika s oštećenjem jetre. Jetra nema bitnu ulogu u klirensu ibandronatne kiseline jer se ibandronatna kiselina ne metabolizira, nego se uklanja izlučivanjem putem bubrega i apsorpcijom u kosti. Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem jetre. Nadalje, budući da, pri terapijskim koncentracijama, vezanje

ibandronatne kiseline za proteine plazme iznosi otprilike 87%, nije vjerojatno da će hipoproteinemija u bolesnika s teškom bolesti jetre dovesti do klinički značajnih povećanja koncentracije slobodne ibandronatne kiseline u plazmi.

Starije osobe (vidjeti dio 4.2)

U multivarijatnoj analizi nije ustanovljeno da je dob neovisni faktor za bilo koji od promatranih farmakokinetičkih parametara. Kako se bubrežna funkcija smanjuje s godinama, to je jedini faktor koji treba uzeti u obzir (vidjeti odjeljak o oštećenju bubrega).

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1)

Ne postoje podaci o primjeni lijeka Iasibon u bolesnika mlađih od 18 godina.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekliničkim ispitivanjima učinci su zamijećeni samo pri izloženosti lijeku znatno višoj od maksimalne izloženosti kod ljudi, što ukazuje na malu važnost za kliničku primjenu. Kao i kod drugih bisfosfonata, bubreg je identificiran kao primarni ciljni organ sistemske toksičnosti.

Mutagenost/karcinogenost:

Nisu zamijećeni znakovi karcinogenog potencijala. U testovima genotoksičnosti nije bilo dokaza učinka ibandronatne kiseline na genetsku aktivnost.

Reproduktivna toksičnost:

Nije bilo dokaza izravne fetalne toksičnosti ili teratogenog učinka u štakora i kunića kojima je ibandronatna kiselina primijenjena intravenski. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na

štakorima, djelovanje na plodnost obuhvaćalo je povećani gubitak prije implantacije pri dozama od

1 mg/kg na dan i višim. U reproduktivnim ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila broj spermija pri dozama od 0,3 i 1 mg/kg na dan te smanjila plodnost u mužjaka pri dozi od 1 mg/kg na dan, a u ženki pri dozi od 1,2 mg/kg na dan. Nuspojave ibandronatne kiseline opažene u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u štakora bile su očekivane za ovu skupinu lijekova (bisfosfonati) i uključivale su smanjeni broj mjesta implantacije, poremećaj prirodnog poroda (distocija), povećanje visceralnih varijacija (sindrom bubrega, zdjelice i mokraćovoda) te abnormalnosti zubi u F1 potomstvu štakora.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid

acetatna kiselina, ledena natrijev acetat trihidrat voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Da bi se izbjegle potencijalne inkompatibilnosti, Iasibon koncentrat za otopinu za infuziju smije se razrijediti samo izotoničnom otopinom natrijevog klorida ili 5%-tnom otopinom glukoze.

Iasibon se ne smije miješati s otopinama koje sadrže kalcij.

6.3 Rok valjanosti

5 godine.

Nakon rekonstitucije: 24 sata.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja prije rekonstitucije.

Nakon rekonstitucije: čuvati na temperaturi od 2°C – 8°C (u hladnjaku).

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, za vrijeme skladištenja i uvjete prije uporabe odgovoran je korisnik, a normalno ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, izuzev u slučaju da je rekonstitucija izvršena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Iasibon 6 mg je dostupan u pakiranjima od 1, 5, 10 bočica (bočica od 9 ml, staklo tipa I, s čepom od bromobutilne gume).

.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. Odlaganje lijekova u okoliš treba svesti na najmanju moguću mjeru.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Grčka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/10/659/005

EU/1/10/659/006

EU/1/10/659/007

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. siječanj 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: 30. rujna 2015

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu .

1.NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Iasibon 50 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 50 mg ibandronatne kiseline (u obliku natrijevog ibandronat hidrata).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Sadrži 0.86 mg laktoze (u obliku laktoza hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložene tablete.

Bijele, okrugle, bikonveksne tablete

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Iasibon je indiciran u odraslih za sprječavanje koštanih poremećaja (patološki prijelomi, komplikacije na kostima koje zahtijevaju radioterapiju ili operaciju) u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Iasibon smiju započeti samo liječnici s iskustvom u liječenju zloćudnih bolesti.

Doziranje

Preporučena je doza jedna 50 mg filmom obložena tableta dnevno.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥50 i

<80 ml/min).

Za bolesnike s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥30 i <50 ml/min) preporučena je prilagodba doze na jednu 50 mg filmom obloženu tabletu svaki drugi dan (vidjeti dio 5.2).

Za bolesnike s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) preporučena doza je jedna 50 mg filmom obložena tableta jedanput tjedno. Upute o doziranju vidjeti gore.

Starija populacija (> 65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze. (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Iasibon u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena.

Nema dostupnih podataka. (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2)

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Iasibon tablete treba uzimati natašte, nakon noćnog gladovanja (barem 6 sati) i prije uzimanja prvog jutarnjeg obroka ili pića. Lijekove i nadomjesne pripravke (uključujući kalcij) također bi trebalo izbjegavati prije uzimanja tableta lijeka Iasibon. Nakon uzimanja tablete ne smije se ništa jesti najmanje još sljedećih 30 minuta. Obična voda se smije uzimati bilo kada za vrijeme trajanja liječenja lijekom Iasibon (vidjeti dio 4.5). Ne smije se koristiti voda s visokom koncentracijom kalcija. U slučaju zabrinutosti zbog potencijalno visoke razine kalcija u pitkoj vodi (tvrda voda) preporučuje se koristiti flaširanu vodu s niskim udjelom minerala.

-Tablete treba progutati cijele uz punu čašu obične vode (180 do 240 ml) dok bolesnik stoji ili sjedi u uspravnom položaju.

-Nakon uzimanja lijeka Iasibon bolesnik ne smije leći sljedećih 60 minuta.

-Bolesnik ne smije žvakati, sisati ni zdrobiti tabletu zbog mogućeg nastanka ulceracije u ustima i ždrijelu.

-Voda je jedino piće s kojim se Iasibon smije uzimati.

4.3

Kontraindikacije

-

Preosjetljivost na ibandronatnu kiselinu ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-

Hipokalcijemija.

-

Nepravilnosti jednjaka koje dovode do zastoja u pražnjenju jednjaka kao što su striktura ili

 

ahalazija.

-

Nemogućnost stajanja ili uspravnog sjedenja barem 60 minuta.

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici s poremećajima metabolizma kosti i minerala

Hipokalcijemiju i ostale poremećaje metabolizma kostiju i minerala potrebno je učinkovito liječiti prije početka terapije lijekom Iasibon. Za sve je bolesnike važno da uzimaju odgovarajuće količine kalcija i vitamina D. Ako unos prehranom nije dovoljan, bolesnici trebaju uzimati dodatke kalcija i/ili

vitamina D.

Gastrointestinalna iritacija

Peroralno primijenjeni bisfosfonati mogu uzrokovati lokalnu iritaciju sluznice gornjeg dijela gastrointestinalnog sustava. Zbog pojave ovih mogućih iritacija i mogućnosti pogoršanja osnovne bolesti, potreban je oprez kad se Iasibon propisuje bolesnicima s problemima gornjeg dijela gastrointestinalnog sustava (na primjer Barrettov jednjak, disfagija, druge bolesti jednjaka, gastritis, upala dvanaesnika ili vrijedovi).

U bolesnika koji peroralno primaju bisfosfonate prijavljeni su štetni događaji kao što su ezofagitis, vrijedovi jednjaka i erozije jednjaka koji su u nekim slučajevima bili teški i zahtijevali su bolničko liječenje, rijetko s krvarenjem ili strikturom jednjaka ili perforacijom. Rizik od teških štetnih događaja jednjaka čini se veći u bolesnika koji se ne pridržavaju uputa o doziranju i/ili koji nastavljaju peroralno primjenjivati bisfosfonate nakon pojave simptoma koji upućuju na iritaciju jednjaka. Bolesnici trebaju obratiti posebnu pozornost i pridržavati se uputa o doziranju (vidjeti dio 4.2).

Liječnici trebaju biti oprezni prilikom pojave bilo kojeg znaka ili simptoma koji upućuje na moguću reakciju jednjaka, a bolesnici trebaju biti upućeni da prestanu uzimati Iasibon i potraže liječničku pomoć ako se pojavi disfagija, odinofagija, bol iza prsne kosti ili žgaravica ili dođe do pogoršanja žgaravice.

Dok u kliničkim ispitivanjima nije primijećen povećani rizik, nakon stavljanja lijeka na tržište su, kod peroralne primjene bisfosfonata, prijavljeni vrijedovi želuca i dvanaesnika, od kojih su neki bili teški s komplikacijama.

Acetilsalicilatna kiselina i nesteroidni protuupalni lijekovi

Budući da se acetilsalicilatna kiselina, nesteroidni protuupalni lijekovi i bisfosfonati povezuju s gastrointestinalnom iritacijom, potreban je oprez pri njihovoj istodobnoj primjeni.

Osteonekroza čeljusti

Osteonekroza čeljusti, obično povezana s vađenjem zuba i/ili lokalnom infekcijom (uključujući osteomijelitis), primijećena je u bolesnika s rakom čije se liječenje prvenstveno zasnivalo na intravenskoj primjeni bisfosfonata. Mnogi od tih bolesnika su također primali kemoterapiju i kortikosteroide. Osteonekroza čeljusti primijećena je i u bolesnika s osteoporozom koji su bisfosfonate uzimali peroralno.

U bolesnika s pridruženim faktorima rizika (npr. rak, kemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi, loša zubna higijena) preporučuje se pregled zuba i odgovarajući preventivni zubarski zahvati prije liječenja bisfosfonatima.

Za vrijeme trajanja liječenja takvi bi bolesnici, ako je ikako moguće, trebali izbjegavati invazivne zubarske zahvate. U bolesnika u kojih se osteonekroza čeljusti pojavi tijekom liječenja bisfosfonatima operacija na zubima bi mogla pogoršati stanje. Nema podataka o tome smanjuje li prekid liječenja bisfosfonatima rizik od osteonekroze čeljusti u bolesnika kojima su potrebni zubarski zahvati. Liječnik koji provodi liječenje mora na temelju svoga stručnog kliničkog mišljenja odrediti plan liječenja za svakog bolesnika pojedinačno na osnovi individualne procjene koristi i rizika.

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Atipični lomovi bedrene kosti

Atipična suptrohanterična dijafizealna fraktura femura zabilježena je kod liječenja bisfosfonatima, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno primali lijekove protiv osteoporoze. Ti poprečni i kratki kosi lomovi mogući su bilo gdje na bedrenoj kosti, odmah ispod maloga trohantera pa sve do iznad suprakondilarnog područja. Ovi prijelomi nastaju uslijed neznatne traume ili bez traume, dok su neki bolesnici osjećali bol u bedrima ili preponama, koja je često bila povezana sa snimkama stres-fraktura, tjednima, pa čak i mjesecima prije kliničke slike potpunoga prijeloma bedrene kosti. Prijelomi su često bilateralni, stoga u bolesnika koji primaju bisfosfonate i koji su imali prijelom trupa bedrene kosti treba pregledati i bedrenu kost na suprotnoj nozi. Također je zabilježeno slabo zarastanje ovih prijeloma. U bolesnika kod kojih se sumnja na atipičan prijelom bedrene kosti treba razmotriti obustavljanje liječenja bisfosfonatima nakon procjene stanja bolesnika i na temelju ocjene omjera koristi i rizika za svakoga pojedinog bolesnika.

Tijekom liječenja bisfosfonatima, bolesnike treba uputiti da prijave bol u bedrima, kukovima ili preponama te svakoga bolesnika s ovim simptomima treba pregledati ne bi li se otkrio nepotpuni lom bedrene kosti.

Bubrežna funkcija

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza pogoršanja bubrežne funkcije tijekom dugotrajne terapije

lijekom Iasibon. Unatoč tome, na temelju kliničke procjene za pojedinog bolesnika, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije te kalcija, fosfata i magnezija u serumu, u bolesnika koji se liječe lijekom Iasibon.

Rijetki nasljedni poremećaji

Iasibon tablete sadrže laktozu i ne smiju se davati bolesnicima s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, deficijencije Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze.

Bolesnici s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate

Nalaže se oprez pri liječenju bolesnika s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Interakcije lijeka i hrane

Proizvodi koji sadrže kalcij i ostale multivalentne katione (kao što su aluminij, magnezij i željezo), uključujući mlijeko i hranu, mogu utjecati na apsorpciju tableta lijeka Iasibon. Stoga uzimanje takvih proizvoda, uključujući hranu, mora biti odgođeno najmanje 30 minuta nakon peroralnog uzimanja lijeka.

Bioraspoloživost se smanjuje za otprilike 75% ako se tablete lijeka Iasibon uzimaju dva sata nakon standardnog obroka. Stoga se uzimanje tableta preporučuje natašte, nakon noćnog gladovanja (barem 6 sati), a hrana se ne smije uzimati najmanje još sljedećih 30 minuta nakon uzimanja doze (vidjeti dio

4.2).

Interakcije s drugim lijekovima

Smatra se da metaboličke interakcije s lijekovima nisu vjerojatne s obzirom da ibandronatna kiselina ne inhibira glavne jetrene izoenzime P450 u ljudi i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u

štakora (vidjeti dio 5.2). Ibandronatna kiselina eliminira se isključivo renalnom sekrecijom i nije podložna nikakvom obliku biotransformacije.

H2-antagonisti ili drugi lijekovi koji povećavaju pH u želucu

U zdravih muških ispitanika i žena u postmenopauzi, intravenski ranitidin uzrokovao je povećanje bioraspoloživosti ibandronatne kiseline za otprilike 20% (što je u okviru normalne varijabilnosti bioraspoloživosti ibandronatne kiseline), vjerojatno kao rezultat smanjene kiselosti želuca. No nije potrebna prilagodba doze kad se Iasibon primjenjuje s H2-antagonistima ili drugim lijekovima koji povećavaju pH u želucu.

Acetilsalicilatna kiselina i nesteroidni protuupalni lijekovi

Budući da se acetilsalicilatna kiselina, nesteroidni protuupalni lijekovi i bisfosfonati povezuju s gastrointestinalnom iritacijom, potreban je oprez pri njihovoj istodobnoj primjeni (vidjeti dio 4.4).

Aminoglikozidi

Potreban je oprez pri primjeni bisfosfonata s aminoglikozidima budući da obje tvari mogu smanjiti razine kalcija u serumu na dulje vrijeme. Potrebno je obratiti pažnju i na moguću pojavu istodobne hipomagnezijemije.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni ibandronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja na štakorima pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Stoga se Iasibon ne smije koristiti u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ibandronatna kiselina u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja provedena na štakorima u laktacijskom razdoblju pokazala su niske razine ibandronatne kiseline u mlijeku nakon intravenske primjene. Iasibon se ne smije koristiti za vrijeme dojenja.

Plodnost

Nema saznanja o djelovanju ibandronatne kiseline u ljudi. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, ibandronatna kiselina je smanjila njihovu plodnost. U ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila plodnost pri visokim dnevnim dozama (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

S obzirom na farmakodinamički i farmakokinetički profil lijeka i prijavljene nuspjave, očekuje se da Iasibon ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije prijavljene nuspojave su anafilaktička reakcija/šok, atipični prijelomi bedrene kosti, osteonekroza čeljusti, gastrointestinalna iritacija i upala oka (vidjeti odlomak „Opis odabranih nuspojava“ i dio 4.4).

Liječenje je najčešće bilo povezano sa sniženjem razine kalcija u serumu ispod granice normale (hipokalcijemija), praćenim dispepsijom.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 navedene su nuspojave iz 2 pivotalna ispitivanja faze III (Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama: 286 bolesnika liječena ibandronatnom kiselinom od 50 mg primijenjenom peroralno) i iz iskustva nakon stavljanja lijeka na tržište.

Nuspojave su popisane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave prijavljene uz peroralnu primjenu ibandronata

Organsk

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

i sustav

 

 

 

 

 

Poremećaj

 

anemija

 

 

 

i krvi i

 

 

 

 

 

limfnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

preosjetljivost†,

egzacerbacija

imunološko

 

 

 

bronhospazam†,

astme

g

 

 

 

angioedem†,

 

sustava

 

 

 

anafilaktička

 

 

 

 

 

reakcija/šok†**

 

Poremećaj

hipokalcijemija**

 

 

 

 

metabolizm

 

 

 

 

 

a i prehrane

 

 

 

 

 

Poremećaj

 

parestezija,

 

 

 

i živčanog

 

disgeuzija

 

 

 

sustava

 

(poremećaj okusa)

 

 

 

 

 

 

 

 

Organsk

Često

Manje često

 

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

i sustav

 

 

 

 

 

 

Poremećaj

 

 

 

upala oka†**

 

 

i oka

 

 

 

 

 

 

Poremećaj

upala jednjaka,

krvarenje, vrijed na

 

 

 

 

i

bolovi u

dvanaesniku,

 

 

 

 

probavnog

abdomenu,

gastritis, otežano

 

 

 

 

sustava

dispepsija,

gutanje, suha

 

 

 

 

 

mučnina

usta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaj

 

svrbež

 

 

Stevens- Johnsonov

 

i kože i

 

 

 

 

sindrom†,

 

potkožnog

 

 

 

 

multiformni eritem†,

 

tkiva

 

 

 

 

bulozni dermatitis†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaj

 

 

 

atipične

osteonekroza

 

i mišićno-

 

 

 

suptrohanterične

čeljusti†**,

 

koštano

 

 

 

i

osteonekroza

 

g

 

 

 

dijafizealne

vanjskog slušnog

 

sustava i

 

 

 

frakture femura†

kanala (nuspojava

 

vezivnog

 

 

 

 

razreda

 

tkiva

 

 

 

 

bisfosfonata)

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaj

 

azotemija (uremija)

 

 

 

 

i bubrega i

 

 

 

 

 

 

mokraćno

 

 

 

 

 

 

g sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Opći

astenija

bolovi u prsima,

 

 

 

 

poremećaj

 

 

 

 

 

 

i i reakcije

 

bolest nalik gripi,

 

 

 

 

na

 

malaksalost, bol

 

 

 

 

mjestu

 

 

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

povećana razina

 

 

 

 

 

 

paratiroidnog

 

 

 

 

 

 

hormona u krvi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

** Vidjeti dodatne informacije niže

 

 

 

 

 

† Identificirano u razdoblju nakon stavljanja lijeka na tržište.

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Hipokalcijemija

Smanjeno bubrežno izlučivanje kalcija može biti popraćeno padom razine fosfata u serumu koji ne zahtijeva terapijske mjere. Kalcij u serumu može pasti na hipokalcijemične vrijednosti.

Osteonekroza čeljusti

Osteonekroza čeljusti primijećena je u bolesnika liječenih bisfosfonatima. Većina se izvješća odnosi

na oboljele od raka, ali slučajevi osteonekroze dokumentirani su i u bolesnika liječenih od osteoporoze. Osteonekroza čeljusti obično je povezana s vađenjem zuba i/ili lokalnom infekcijom (uključujući osteomijelitis). Rak, kemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi i loša zubna higijena također se smatraju faktorima rizika (vidjeti dio 4.4).

Upala oka

Događaji povezani s upalom oka poput uveitisa, episkleritisa ili skleritisa zabilježeni su uz primjenu ibandronatne kiseline. U nekim slučajevima ovi simptomi se nisu povukli sve do prekida primjene ibandronatne kiseline.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika liječenih intravenski primijenjenom ibandronatnom kiselinom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nisu dostupne specifične informacije o liječenju u slučaju predoziranja lijekom Iasibon. Predoziranje peroralnim putem može rezultirati poremećajima gornjeg dijela probavnog sustava, primjerice iritacijom želuca, žgaravicom, ezofagitisom, gastritisom ili vrijedom. Potrebno je uzeti mlijeko ili antacide kako bi se Iasibon vezao. Zbog opasnosti od iritacije jednjaka ne smije se izazivati povraćanje, a bolesnik mora cijelo vrijeme ostati u uspravnom položaju.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bolesti kostiju,bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA06

Ibandronatna kiselina pripada u skupinu bisfosfonata, tvari koji djeluju specifično na kosti. Njihovo selektivno djelovanje na koštano tkivo temelji se na visokom afinitetu bisfosfonata prema mineralima koji se nalaze u kostima. Bisfosfonati djeluju tako što inhibiraju aktivnosti osteoklasta, iako točan mehanizam djelovanja još uvijek nije jasan.

In vivo, ibandronatna kiselina sprječava eksperimentalno inducirano uništavanje kosti uzrokovano zaustavljanjem gonadnih funkcija, retinoidima, tumorima ili ekstraktima tumora. Inhibicija endogene resorpcije kosti dokazana je i u kinetskim ispitivanjima s 45Ca te otpuštanjem radioaktivnog tetraciklina prethodno ugrađenog u skelet.

Pri dozama koje su bile znatno veće od farmakološki učinkovitih doza, ibandronatna kiselina nije imala utjecaja na mineralizaciju kostiju.

Resorpcija kostiju uzrokovana zloćudnom bolesti karakterizirana je pretjeranom resorpcijom kostiju koja nije uravnotežena s odgovarajućim formiranjem kostiju. Ibandronatna kiselina selektivno inhibira aktivnost osteoklasta, smanjujući resorpciju kostiju i time smanjuje koštane komplikacije zloćudnih bolesti.

Klinička ispitivanja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama pokazala su da postoji inhibitorni učinak na osteolizu kostiju ovisan o dozi, izražen biljezima resorpcije kostiju te učinak na

koštane promjene ovisan o dozi.

Prevencija koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama davanjem tableta ibandronata od 50 mg ocijenjena je u dva randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja, u fazi III, u trajanju od 96 tjedana. Bolesnice s rakom dojke i radiološki potvrđenim koštanim metastazama randomizirane su za primanje placeba (277 bolesnica) ili 50 mg ibandronata (287 bolesnica).

Rezultati tih ispitivanja sažeti su niže.

Primarne mjere ishoda djelotvornosti

Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je određivanje stope razdoblja s morbiditetom kostiju (SMPR; engl. skeletal morbidity period rate). To je bila ukupna mjera ishoda u sklopu koje su se pratili sljedeći događaji vezani uz kosti (SREs = engl. skeletal related events):

-radioterapija kostiju radi liječenja prijeloma/mogućih prijeloma

-operacija kostiju zbog liječenja prijeloma

-prijelomi kralježnice

-drugi prijelomi osim kralježnice.

Analiza SMPR bila je vremenski usklađena i uzimala je u obzir mogućnost da bi jedan ili više događaja u razdoblju od 12 tjedana mogli biti povezani. Događaji koji su se ponavljali, za potrebe analize, su se stoga brojali samo jedanput. Podaci prikupljeni tijekom ovog ispitivanja pokazali su znatnu prednost ibandronata 50 mg peroralno u odnosu na placebo u pogledu smanjivanja SRE, mjereno SMPR-om (p=0,041). U usporedbi s placebo grupom, u bolesnika liječenih ibandronatom rizika od razvoja SRE bio je za 38% manji (relativni rizik 0,62; p=0,003). Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 2.

Tablica 2 Rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)

 

Svi događaji vezani uz kosti (SREs)

 

 

 

 

 

Placebo

ibandronat

p-vrijednost

 

n=277

50 mg

 

 

 

n=287

 

SMPR (po bolesnik–godini)

1,15

0,99

p=0,041

 

 

 

 

Relativni rizik za SRE

-

0,62

p=0,003

 

 

 

 

 

Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti

Ibandronat 50 mg je u usporedbi s placebom pokazao statistički značajno poboljšanje rezultata kod boli u kostima. Smanjenje boli bilo je tijekom cjelokupnog ispitivanja ispod početne vrijednosti i praćeno značajno smanjenom uporabom analgetika u usporedbi s placebom. Pogoršanje kvalitete života i općeg stanja, prema WHO, bilo je znatno manje u bolesnika liječenih ibandronatom nego u bolesnika koji su primali placebo. Koncentracije biljega resorpcije kostiju CTx (C-terminalni telopeptid otpušten iz kolagena tipa I) u urinu bile su znatno smanjene u grupi koja je primala ibandronat u usporedbi s placebo grupom. Ovo smanjivanje razina CTx u urinu bitno korelira s primarnom mjerom ishoda djelotvornosti SMPR (Kendall-tau-b (p<0,001)). Sažetak sekundarnih rezultata djelotvornosti prikazan je u tablici 3.

Tablica 3 Sekundarni rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)

 

Placebo

 

ibandronat

p-vrijednost

 

n=277

 

50 mg

 

 

 

 

n=287

 

 

 

 

Bol u kostima *

0,20

-0,10

p=0,001

 

 

 

 

 

Uzimanje analgetika *

0,85

0,60

p=0,019

 

 

 

 

 

Kvaliteta života *

-26,8

-8,3

p=0,032

 

 

 

 

 

Opće stanje prema SZO *

0,54

0,33

p=0,008

 

 

 

 

 

CTx u urinu **

10,95

-77,32

p=0,001

 

 

 

 

 

*Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti do zadnje procjene.

**Medijan vrijednosti promjene od početne vrijednosti do zadnje procjene.

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2)

Sigurnost i djelotvornost lijeka Iasibon u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena.

Nema dostupnih podataka.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene apsorpcija ibandronatne kiseline u gornjem dijelu probavnog trakta je brza.

Maksimalne zabilježene koncentracije u plazmi postignute su u vremenu od 0,5 do 2 sata (medijan vremena 1 sat) nakon uzimanja lijeka natašte, a apsolutna bioraspoloživost je iznosila oko 0,6%. Apsorpcija je smanjena ako se lijek uzima s hranom ili pićem (osim s običnom vodom). Bioraspoloživost se smanjuje za otprilike 90% ako se ibandronatna kiselina primjenjuje uz standardni doručak, u usporedbi s bioraspoloživosti opaženom u ispitanika koji su je primijenili natašte. Ako se uzima 30 minuta prije jela, smanjenje bioraspoloživosti iznosi otprilike 30%. Ako se ibandronatna kiselina uzme 60 minuta prije jela, nema znatnijeg smanjenja bioraspoloživosti.

Bioraspoloživost se smanjuje za otprilike 75% ako se tablete lijeka Iasibon uzimaju 2 sata nakon standardnog obroka. Stoga se uzimanje tableta preporučuje natašte, nakon noćnog gladovanja (barem 6 sati), a hrana se ne smije uzimati još barem 30 minuta nakon uzimanja doze (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Nakon početne sistemske ekspozicije, ibandronatna kiselina se brzo veže za kost ili se izlučuje u urin. U ljudi prividni terminalni volumen raspodjele iznosi najmanje 90 l, a procjenjuje se da količina doze koja dospijeva do kostiju iznosi oko 40% do 50% cirkulirajuće doze. Vezanje za proteine plazme u ljudi iznosi otprilike 87% pri terapijskim koncentracijama i stoga interakcija lijeka s drugim lijekovima zbog istiskivanja nije vjerojatna.

Biotransformacija

Nema dokaza da se ibandronatna kiselina metabolizira u životinja ili ljudi.

Eliminacija

Apsorbirana frakcija ibandronatne kiseline se iz cirkulacije uklanja putem koštane apsorpcije

(procjenjeno na 40-50%), a ostatak se nepromijenjen izlučuje putem bubrega. Neapsorbirana frakcija ibandronatne kiseline se nepromijenjena uklanja stolicom.

Raspon opaženih prividnih poluvjekova širok je te ovisi o dozi i osjetljivosti metode, no prividni krajnji poluvijek u načelu ima raspon od 10 do 60 sati. Početne vrijednosti u plazmi, međutim, brzo padaju, dostižući 10% vršnih vrijednosti u roku od 3 do 8 sati nakon intravenske ili peroralne primjene.

Ukupni je klirens ibandronatne kiseline nizak, s prosječnim vrijednostima u rasponu 84-160 ml/min. Bubrežni klirens (oko 60 ml/min u zdravih žena u postmenopauzi) je zaslužan za 50-60% ukupnog klirensa i vezan je uz klirens kreatinina. Smatra se da razlika između prividnog ukupnog i bubrežnog klirensa odražava apsorpciju od strane kostiju.

Čini se da put izlučivanja putem bubrega ne obuhvaća poznate kisele ni bazne transportne sustave uključene u izlučivanje drugih djelatnih tvari. Osim toga, ibandronatna kiselina ne inhibira glavne izoenzime citokroma P450 u ljudskoj jetri i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora.

Farmakokinetika u posebnim skupinama

Spol

Bioraspoloživost i farmakokinetička svojstva ibandronatne kiseline su slični u žena i muškaraca.

Rasa

Nema dokaza klinički značajnih međuetničkih razlika između azijata i bijelaca u izloženosti ibandronatnoj kiselini. Vrlo je malo podataka dostupno za bolesnike afričkog podrijetla.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Izloženost ibandronatnoj kiselini u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega povezana je s klirensom kreatinina (CLcr). Bolesnici s teškim oštećenjima bubrega (CLcr ≤30 ml/min) koji su peroralno uzimali 10 mg ibandronatne kiseline svakodnevno u razdoblju od 21 dan, imali su dvostruko do trostruko više koncentracije u plazmi od osoba s normalnom funkcijom bubrega (CLcr

≥80 ml/min). Ukupni klirens ibandronatne kiseline bio je smanjen na 44 ml/min u bolesnika s teškim oštećenjima bubrega u usporedbi sa 129 ml/min kod osoba s normalnom funkcijom bubrega.

Bolesnicima s blagim oštećenjem bubrega (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s rakom dojke i koštanim metastazama koji se liječe radi sprječavanja koštanih poremećaja te s umjerenim (CLcr ≥30 i <50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (CLcr <30 ml/min) preporučuje se prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećeniem jetre (vidjeti dio 4.2)

Ne postoje farmakokinetički podaci za ibandronatnu kiselinu u bolesnika s oštećenjem jetre. Jetra nema bitnu ulogu u klirensu ibandronatne kiseline jer se ibandronatna kiselina ne metabolizira nego se uklanja izlučivanjem putem bubrega i apsorpcijom u kosti. Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem jetre. Nadalje, budući da pri terapijskim koncentracijama vezanje ibandronatne kiseline za proteine plazme iznosi otprilike 87%, nije vjerojatno da će hipoproteinemija u bolesnika s teškom bolesti jetre dovesti do klinički značajnih povećanja koncentracije slobodne ibandronatne kiseline u plazmi.

Starije osobe (vidjeti dio 4.2)

U multivarijatnoj analizi nije ustanovljeno da je dob neovisni faktor za bilo koji od promatranih farmakokinetičkih parametara. Kako se bubrežna funkcija smanjuje s godinama, to je jedini faktor koji treba uzeti u obzir (vidjeti odjeljak o oštećenju bubrega).

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1)

Ne postoje podaci o primjeni lijeka Iasibon u bolesnika mlađih od 18 godina.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekliničkim ispitivanjima učinci su zamijećeni samo pri izloženosti lijeku znatno višoj od maksimalne izloženosti kod ljudi, što ukazuje na malu važnost za kliničku primjenu. Kao i kod drugih bisfosfonata, bubreg je identificiran kao primarni ciljni organ sistemske toksičnosti.

Mutagenost/karcinogenost:

Nisu zamijećeni znakovi karcinogenog potencijala. U testovima genotoksičnosti nije bilo dokaza učinka ibandronatne kiseline na genetsku aktivnost.

Reproduktivna toksičnost:

Nije bilo dokaza izravne fetalne toksičnosti ili teratogenog učinka u štakora i zečeva kojima je

ibandronatna kiselina primijenjena intravenski ili peroralno. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, djelovanje na plodnost obuhvaćalo je povećani gubitak prije implantacije pri dozama od 1 mg/kg na dan i višim. U reproduktivnim ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila broj spermija pri dozama od 0,3 i 1 mg/kg na dan te smanjila plodnost u mužjaka pri dozi od 1 mg/kg na dan, a u ženki pri dozi od 1,2 mg/kg na dan. Nuspojave ibandronatne kiseline opažene u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u štakora bili su očekivani za ovu skupinu lijekova (bisfosfonati) i uključivale su smanjeni broj mjesta implantacije, poremećaj prirodnog poroda (distocija), povećanje visceralnih varijacija (sindrom bubrega, zdjelice i mokraćovoda) te abnormalnosti zubi u F1 potomstvu štakora.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: povidon

celuloza, mikrokristalična krospovidon

škrob, prethodno geliran gliceroldibehenat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Ovojnica tablete: laktoza hidrat makrogol 4000 hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

5 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Iasibon 50 mg filmom obložene tablete dolaze u blisterima od poliamid/Al/PVC – aluminijske folije s 3, 6, 9, 28 ili 84 tablete, pakiranima u kartonsku kutiju. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. Odlaganje lijekova u okoliš treba svesti na najmanju moguću mjeru.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

15351 Pallini, Attiki

Grčka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/10/659/001

EU/1/10/659/002

EU/1/10/659/008

EU/1/10/659/009

EU/1/10/659/0010

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. siječnja 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: 30. rujna 2015

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu .

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept