Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Ibandronic Acid Teva (ibandronic acid) – Sažetak opisa svojstava lijeka - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaIbandronic Acid Teva
ATK šifraM05BA06
Tvaribandronic acid
ProizvođačTeva Pharma B.V.

1.NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Ibandronatna kiselina Teva 50 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 50 mg ibandronatne kiseline (u obliku natrijevog hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Bijele, bikonveksne, filmom obložene tablete, oblika kapsule s utisnutom oznakom „50“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Ibandronatna kiselina Teva indicirana je u odraslih za sprječavanje koštanih poremećaja (patološki prijelomi, komplikacije na kostima koje zahtijevaju radioterapiju ili operaciju) u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama.

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju Ibandronatnom kiselinom Teva smiju započeti samo liječnici s iskustvom u liječenju zloćudnih bolesti.

Doziranje

Preporučena je doza jedna 50 mg filmom obložena tableta dnevno.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (CLcr ≥50 i <80 ml/min).

Za bolesnike s umjerenim oštećenjem bubrega (CLcr ≥30 i <50 ml/min) preporučena je prilagodba doze na jednu 50 mg filmom obloženu tabletu svaki drugi dan (vidjeti dio 5.2).

Za bolesnike s teškim oštećenjem bubrega (CLcr <30 ml/min) preporučena doza je jedna 50 mg filmom obložena tableta jedanput tjedno. Upute o doziranju vidjeti gore.

Starija populacija (>65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Ibandronatne kiseline Teva u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka (vidjeti dijelove 5.1.i 5.2).

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Tablete Ibandronatne kiseline Teva treba uzimati natašte, nakon noćnog gladovanja (barem 6 sati) i prije uzimanja prvog jutarnjeg obroka ili pića. Lijekove i nadomjesne pripravke (uključujući kalcij) također bi trebalo izbjegavati prije uzimanja tableta Ibandronatne kiseline Teva. Nakon uzimanja tablete ne smije se ništa jesti najmanje još sljedećih 30 minuta. Voda se smije uzimati bilo kada za vrijeme trajanja liječenja Ibandronatnom kiselinom Teva (vidjeti dio 4.5). Ne smije se koristiti voda s visokom koncentracijom kalcija. U slučaju zabrinutosti zbog potencijalno visoke razine kalcija u pitkoj vodi (tvrda voda) preporučuje se koristiti flaširanu vodu s niskim udjelom minerala.

-Tablete treba progutati cijele uz punu čašu vode (180 do 240 ml) dok bolesnik stoji ili sjedi u uspravnom položaju.

-Nakon uzimanja Ibandronatne kiseline Teva bolesnik ne smije leći sljedećih 60 minuta.

-Bolesnik ne smije žvakati, otapati u ustima ni zdrobiti tabletu zbog mogućeg nastanka ulceracije u ustima i ždrijelu.

-Voda je jedino piće s kojim se Ibandronatna kiselina Teva smije uzimati.

4.3

Kontraindikacije

-

Preosjetljivost na ibandronatnu kiselinu ili bilo koju pomoćnu tvar navedenu u dijelu 6.1.

-

Hipokalcijemija

-

Nepravilnosti jednjaka koje dovode do zastoja u pražnjenju jednjaka kao što su striktura ili

 

ahalazija

-

Nemogućnost stajanja ili uspravnog sjedenja barem 60 minuta

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici s poremećajima metabolizma kosti i minerala

Hipokalcijemiju i ostale poremećaje metabolizma kostiju i minerala potrebno je učinkovito liječiti prije početka terapije Ibandronatnom kiselinom Teva. Za sve je bolesnike važno da uzimaju odgovarajuće količine kalcija i vitamina D. Ako unos prehranom nije dovoljan, bolesnici trebaju uzimati dodatke kalcija i/ili vitamina D.

Gastrointestinalna iritacija

Peroralno primijenjeni bisfosfonati mogu uzrokovati lokalnu iritaciju sluznice gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta. Zbog pojave ovih mogućih iritacija i mogućnosti pogoršanja osnovne bolesti, potreban je oprez kad se Ibandronatna kiselina Teva propisuje bolesnicima s problemima gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta (na primjer Barrettov jednjak, disfagija, druge bolesti jednjaka, gastritis, upala dvanaesnika ili vrijedovi).

U bolesnika koji peroralno primaju bisfosfonate prijavljeni su štetni događaji kao što su ezofagitis, vrijedovi jednjaka i erozije jednjaka, koji su u nekim slučajevima bili teški i zahtijevali su bolničko liječenje, rijetko s krvarenjem ili strikturom jednjaka ili perforacijom. Rizik od teških štetnih događaja jednjaka čini se veći u bolesnika koji se ne pridržavaju uputa o doziranju i/ili koji nastavljaju peroralno primjenjivati bisfosfonate nakon pojave simptoma koji upućuju na iritaciju jednjaka. Bolesnici trebaju obratiti posebnu pozornost i pridržavati se uputa o doziranju (vidjeti dio 4.2).

Liječnici trebaju biti oprezni prilikom pojave bilo kojeg znaka ili simptoma koji upućuje na moguću reakciju jednjaka, a bolesnici trebaju biti upućeni da prestanu uzimati Ibandronatnu kiselinu Teva i

potraže liječničku pomoć ako se pojavi disfagija, odinofagija, bol iza prsne kosti ili žgaravica ili dođe do pogoršanja žgaravice.

Dok u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije primijećen povećani rizik, nakon stavljanja lijeka na tržište su, kod peroralne primjene bisfosfonata, prijavljeni vrijedovi želuca i dvanaesnika, od kojih su neki bili teški i s komplikacijama.

Acetilsalicilatna kiselina i nesteroidni protuupalni lijekovi

Budući da se acetilsalicilatna kiselina, nesteroidni protuupalni lijekovi i bisfosfonati povezuju s gastrointestinalnom iritacijom, potreban je oprez pri njihovoj istodobnoj primjeni.

Osteonekroza čeljusti

U bolesnika koji su nakon njegova stavljanja u promet primali Ibandronatnu kiselinu Teva za onkološke indikacije, vrlo je rijetko prijavljena osteonekroza čeljusti (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je odgoditi početak liječenja ili novi ciklus liječenja u bolesnika s nezacijeljenim otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima.

U bolesnika s istodobno prisutnim faktorima rizika preporučuje se prije liječenja lijekom Ibandronatna kiselina Teva provesti pregled zuba i preventivne stomatološke zahvate te ocijeniti omjer koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Pri ocjenjivanju bolesnikova rizika za razvoj osteonekroze čeljusti potrebno je razmotriti sljedeće faktore rizika:

-potentnost lijeka koji inhibira koštanu resorpciju (veći rizik kod primjene visoko potentnih spojeva), put primjene (veći rizik kod parenteralne primjene) i kumulativnu dozu inhibitora koštane resorpcije

-rak, popratna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje

-istodobno primijenjene terapije: kortikosteroidi, kemoterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata

-loša oralna higijena, periodontalna bolest, loše postavljena zubna proteza, zubna bolest u anamnezi, invazivni stomatološki zahvati, npr. vađenje zuba

Sve bolesnike treba potaknuti da tijekom liječenja lijekom Ibandronatna kiselina Teva održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na kontrolne stomatološke preglede i odmah prijave sve oralne simptome poput pomicanja zuba, boli ili oticanja, rana koje ne cijele ili iscjetka. Tijekom liječenja, invazivne stomatološke zahvate treba provoditi tek nakon pažljivog razmatranja, a izbjegavati ih u razdoblju blizu vremena primjene lijeka Ibandronatna kiselina Teva.

Plan liječenja bolesnika u kojih se razvije osteonekroza čeljusti mora izraditi nadležni liječnik u bliskoj suradnji sa stomatologom ili oralnim kirurgom s iskustvom u liječenju osteonekroze čeljusti. Ako je moguće, treba razmotriti privremen prekid liječenja lijekom Ibandronatna kiselina Teva dok se ovo stanje ne povuče i ublaže faktori rizika koji su pridonijeli njegovu razvoju.

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Atipični prijelomi bedrene kosti

Atipične suptrohanterične i dijafizealne frakture femura zabilježene su kod liječenja bisfosfonatima, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno primali lijekove protiv osteoporoze. Ti poprečni i kratki kosi lomovi mogući su bilo gdje na bedrenoj kosti, odmah ispod malog trohantera pa sve do iznad

suprakondilarnog područja. Ovi prijelomi nastaju uslijed neznatne traume ili bez traume, dok su neki bolesnici osjećali bol u bedrima ili preponama, koja je često bila povezana sa snimkama stres-fraktura, tjednima, pa čak i mjesecima prije kliničke slike potpunog prijeloma bedrene kosti. Prijelomi su često bilateralni; stoga u bolesnika koji primaju bisfosfonate i koji su imali prijelom trupa bedrene kosti treba pregledati i bedrenu kost na suprotnoj nozi. Također je zabilježeno slabo zarastanje ovih prijeloma.

U bolesnika kod kojih se sumnja na atipičan prijelom bedrene kosti treba razmotriti obustavljanje liječenja bisfosfonatima nakon procjene stanja bolesnika i na temelju ocjene omjera koristi i rizika za svakoga pojedinog bolesnika.

Tijekom liječenja bisfosfonatima, bolesnike treba uputiti da prijave bol u bedrima, kukovima ili preponama te svakog bolesnika s ovim simptomima treba pregledati ne bi li se otkrio nepotpuni lom bedrene kosti.

Bubrežna funkcija

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza pogoršanja bubrežne funkcije tijekom dugotrajne terapije Ibandronatnom kiselinom Teva. Unatoč tome, na temelju kliničke procjene za pojedinog bolesnika, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije te kalcija, fosfata i magnezija u serumu, u bolesnika koji se liječe lijekom Ibandronatna kiselina Teva.

Bolesnici s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate

Nalaže se oprez pri liječenju bolesnika s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Interakcije lijek - hrana

Proizvodi koji sadrže kalcij i ostale multivalentne katione (kao što su aluminij, magnezij i željezo), uključujući mlijeko i hranu, mogu utjecati na apsorpciju tableta Ibandronatne kiseline Teva. Stoga, uzimanje takvih proizvoda, uključujući hranu, mora biti odgođeno najmanje 30 minuta nakon peroralnog uzimanja lijeka.

Bioraspoloživost se smanjuje za otprilike 75% ako se tablete Ibandronatne kiseline Teva uzimaju dva sata nakon standardnog obroka. Stoga se uzimanje tableta preporučuje natašte, nakon noćnog gladovanja (barem 6 sati), a hrana se ne smije uzimati najmanje još sljedećih 30 minuta nakon uzimanja doze (vidjeti dio 4.2).

Interakcije s drugim lijekovima

Smatra se da metaboličke interakcije s lijekovima nisu vjerojatne s obzirom na to da ibandronatna kiselina ne inhibira glavne jetrene izoenzime P450 u ljudi i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora (vidjeti dio 5.2). Ibandronatna kiselina eliminira se isključivo renalnom sekrecijom i nije podložna nikakvom obliku biotransformacije.

H2-antagonisti ili drugi lijekovi koji povećavaju pH želuca. U zdravih muških ispitanika i žena u postmenopauzi, intravenski ranitidin uzrokovao je povećanje bioraspoloživosti ibandronatne kiseline za otprilike 20% (što je u okviru normalne varijabilnosti bioraspoloživosti ibandronatne kiseline), vjerojatno kao rezultat smanjene kiselosti želuca. No nije potrebna prilagodba doze kad se Ibandronatna kiselina Teva primjenjuje s H2-antagonistima ili drugim lijekovima koji povećavaju pH želučane kiseline.

Acetilsalicilatna kiselina i nesteroidni protuupalni lijekovi

Budući da se acetilsalicilatna kiselina, nesteroidni protuupalni lijekovi i bisfosfonati povezuju s gastrointestinalnom iritacijom, potreban je oprez pri njihovoj istodobnoj primjeni (vidjeti dio 4.4).

Aminoglikozidi

Potreban je oprez pri primjeni bisfosfonata s aminoglikozidima, budući da obje tvari mogu smanjiti razine kalcija u serumu na dulje vrijeme. Potrebno je obratiti pozornost i na moguću pojavu istodobne hipomagnezijemije.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni ibandronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja na štakorima pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Stoga se Ibandronatna kiselina Teva ne smije koristiti u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ibandronatna kiselina u majčino mlijeko. Ispitivanja provedena na štakorima u laktacijskom razdoblju pokazala su niske razine ibandronatne kiseline u mlijeku nakon intravenske primjene. Ibandronatna kiselina Teva se ne smije koristiti za vrijeme dojenja.

Plodnost

Nema saznanja o djelovanju ibandronatne kiseline u ljudi. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, ibandronatna kiselina je smanjila njihovu plodnost. U ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila plodnost pri visokim dnevnim dozama (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

S obzirom na farmakodinamički i farmakokinetički profil lijeka i prijavljene nuspojave, očekuje se da Ibandronatna kiselina Teva ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rada na strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije prijavljene nuspojave su anafilaktička reakcija/šok, atipični prijelomi bedrene kosti, osteonekroza čeljusti, gastrointestinalna iritacija i upala oka (vidjeti odlomak „Opis odabranih nuspojava“ i dio 4.4). Liječenje je najčešće bilo povezano sa sniženjem razine kalcija u serumu ispod granice normale (hipokalcijemija), praćenim dispepsijom.

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 popisane su nuspojave iz 2 pivotalna ispitivanja faze III (Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama: 286 bolesnika liječena ibandronatnom kiselinom od 50 mg primijenjenom peroralno) i iz iskustva nakon stavljanja lijeka na tržište.

Nuspojave su popisane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave prijavljene uz peroralnu primjenu Ibandronatne kiseline

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski

Vrlo

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepozna

sustav

često

 

 

 

 

to

Poremećaji

 

 

Anemija

 

 

 

krvi i limfnog

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

Preosjetljivost†

egzacerb

imunološkog

 

 

 

 

,

acija

sustava

 

 

 

 

bronhospazam†

astme

 

 

 

 

 

,

 

 

 

 

 

 

angioedem†,

 

 

 

 

 

 

anafilaktička

 

 

 

 

 

 

reakcija/šok†*

 

Poremećaj

 

Hipokalcijemija*

 

 

 

 

metabolizma i

 

 

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Parestezija,

 

 

 

živčanog

 

 

disgeuzija

 

 

 

sustava

 

 

(poremećaj

 

 

 

 

 

 

okusa)

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

Upala

 

 

oka

 

 

 

oka†*

 

 

Poremećaji

 

Upala jednjaka,

Krvarenje,

 

 

 

probavnog

 

bol u abdomenu,

vrijed na

 

 

 

sustava

 

dispepsija,

dvanaesniku,

 

 

 

 

 

mučnina

gastritis,

 

 

 

 

 

 

disfagija, suha

 

 

 

 

 

 

usta

 

 

 

Poremećaji

 

 

Svrbež

 

Stevens-

 

kože i

 

 

 

 

Johnsonov

 

potkožnog

 

 

 

 

sindrom†,

 

tkiva

 

 

 

 

multiformni

 

 

 

 

 

 

eritem†, bulozni

 

 

 

 

 

 

dermatitis†

 

Poremećaji

 

 

 

Atipične

Osteonekroza

 

mišićno-

 

 

 

suptrohante

čeljusti†*,

 

koštanog

 

 

 

ričke i

osteonekroza

 

sustava i

 

 

 

dijafizealne

vanjskog

 

vezivnog tkiva

 

 

 

frakture

slušnog kanala

 

 

 

 

 

femura†

(nuspojava

 

 

 

 

 

 

skupine

 

 

 

 

 

 

bisfosfonata)

 

Poremećaji

 

 

Azotemija

 

 

 

bubrega i

 

 

(uremija)

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Opći

 

Astenija

Bolovi u

 

 

 

poremećaji i

 

 

prsima, bolest

 

 

 

reakcije na

 

 

slična gripi,

 

 

 

mjestu

 

 

slabost, bol

 

 

 

primjene

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

Povećana

 

 

 

 

 

 

razina

 

 

 

 

 

 

paratiroidnog

 

 

 

hormona u krvi *Vidjeti dodatne informacije niže

† Identificirano u razdoblju nakon stavljanja lijeka na tržište.

Opis odabranih nuspojava

Hipokalcemija

Smanjeno izlučivanje kalcija putem bubrega može biti praćeno padom razine fosfata u krvi, što ne zahtjeva terapijske mjere. Razine kalcija u serumu mogu pasti do hipokalcemičnih vrijednosti.

Osteonekroza čeljusti

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti, pretežno u bolesnika oboljelih od raka liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, kao što je ibandronatna kiselina (vidjeti dio 4.4). Slučajevi osteonekroze čeljusti prijavljeni su kod primjene ibandronatne kiseline nakon njezina stavljanja u promet.

Upala oka

Događaji povezani s upalom oka, poput uveitisa, episkleritisa i skleritisa zabilježeni su uz primjenu ibandronatne kiseline. U nekim slučajevima ovi simptomi se nisu povukli sve do prekida primjene ibandronatne kiseline.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika liječenih intravenski primijenjenom ibandronatnom kiselinom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nisu dostupne specifične informacije o liječenju u slučaju predoziranja Ibandronatnom kiselinom Teva. Predoziranje peroralnim putem može rezultirati poremećajima gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta, primjerice iritacijom želuca, žgaravicom, ezofagitisom, gastritisom ili vrijedom. Potrebno je uzeti mlijeko ili antacide kako bi se Ibandronatna kiselina Teva vezala. Zbog opasnosti od iritacije jednjaka ne smije se izazivati povraćanje, a bolesnik mora cijelo vrijeme ostati u uspravnom položaju.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA06

Ibandronatna kiselina pripada u skupinu bisfosfonata, tvari koji djeluju specifično na kosti. Njihovo selektivno djelovanje na koštano tkivo temelji se na visokom afinitetu bisfosfonata prema mineralima koji se nalaze u kostima. Bisfosfonati djeluju tako što inhibiraju aktivnosti osteoklasta, iako točan mehanizam djelovanja još uvijek nije jasan.

In vivo, ibandronatna kiselina sprječava eksperimentalno inducirano uništavanje kosti uzrokovano zaustavljanjem gonadnih funkcija, retinoidima, tumorima ili ekstraktima tumora. Inhibicija endogene

resorpcije kosti dokazana je i u kinetskim ispitivanjima s 45Ca te otpuštanjem radioaktivnog tetraciklina prethodno ugrađenog u skelet.

Pri dozama koje su bile znatno veće od farmakološki učinkovitih doza, ibandronatna kiselina nije imala utjecaja na mineralizaciju kostiju.

Resorpcija kostiju uzrokovana zloćudnom bolesti karakterizirana je pretjeranom resorpcijom kostiju koja nije uravnotežena s odgovarajućim formiranjem kostiju. Ibandronatna kiselina selektivno inhibira aktivnost osteoklasta, smanjujući resorpciju kostiju i time smanjuje koštane komplikacije zloćudnih bolesti.

Klinička ispitivanja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama pokazala su da postoji inhibitorni učinak na osteolizu kostiju ovisan o dozi, izražen biljezima resorpcije kostiju, te učinak na koštane promjene ovisan o dozi.

Prevencija koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama davanjem tableta ibandronatne kiseline od 50 mg ocijenjena je u dva randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja faze III u trajanju od 96 tjedana. Bolesnice s rakom dojke i radiološki potvrđenim koštanim metastazama randomizirane su za primanje placeba (277 bolesnica) ili 50 mg ibandronatne kiseline (287 bolesnica). Rezultati tih ispitivanja sažeti su niže.

Primarne mjere ishoda djelotvornosti

Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je određivanje stope razdoblja s morbiditetom kostiju (SMPR; engl. skeletal morbidity period rate). To je bila ukupna mjera ishoda u sklopu koje su se pratili sljedeći događaji vezani uz kosti (SRE = engl. skeletal related events):

-radioterapija kostiju radi liječenja prijeloma/mogućih prijeloma,

-operacija kostiju zbog liječenja prijeloma,

-prijelomi kralježnice,

-drugi prijelomi osim kralježnice.

Analiza SMPR bila je vremenski prilagođena i uzimala je u obzir mogućnost da bi jedan ili više događaja u razdoblju od 12 tjedana mogli biti povezani. Događaji koji su se ponavljali, za potrebe analize su se stoga brojali samo jedanput. Podaci prikupljeni tijekom ovog ispitivanja pokazali su znatnu prednost ibandronatne kiseline 50 mg peroralno u odnosu na placebo u pogledu smanjivanja SRE, mjereno SMPR-om (p=0,041). U usporedbi s placebo grupom, u bolesnika liječenih ibandronatnom kiselinom rizik od razvoja SRE bio je za 38% manji (relativni rizik 0,62; p=0,003). Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 2.

Tablica 2 Rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)

 

 

Svi događaji vezani uz kosti (SRE)

 

Placebo

 

Ibandronatna kiselina

p-vrijednost

 

n=277

 

50 mg

 

 

 

 

n=287

 

SMPR (po bolesnik–godini)

1,15

 

0,99

p=0,041

Relativni rizik SRE

-

 

0,62

p=0,003

Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti

Ibandronatna kiselina 50 mg je u usporedbi s placebom pokazala statistički značajno poboljšanje rezultata kod boli u kostima. Smanjenje boli bilo je tijekom cjelokupnog ispitivanja ispod početne vrijednosti i praćeno značajno smanjenom uporabom analgetika, u usporedbi s placebom. Pogoršanje kvalitete života i općeg stanja prema WHO, bilo je znatno manje u bolesnika liječenih ibandronatnom kiselinom nego u bolesnika koji su primali placebo. Koncentracije biljega resorpcije kostiju CTx (C- terminalni telopeptid otpušten iz kolagena tipa I) u urinu bile su znatno smanjene u grupi koja je

primala ibandronatnu kiselinu u usporedbi s placebo grupom. Ovo smanjivanje razina CTx u urinu bitno korelira s primarnom mjerom ishoda djelotvornosti SMPR (Kendall-tau-b (p<0,001)). Sažetak sekundarnih rezultata djelotvornosti prikazan je u tablici 3.

Tablica 3 Sekundarni rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)

 

Placebo

Ibandronatna kiselina

p-vrijednost

 

n=277

50 mg n=287

 

Bol u kostima *

0,20

-0,10

p=0,001

 

 

 

 

 

Uzimanje analgetika *

0,85

0,60

p=0,019

 

 

 

 

 

Kvaliteta života *

-26,8

-8,3

p=0,032

 

 

 

 

 

Opće stanje prema WHO *

0,54

0,33

p=0,008

 

 

 

 

 

CTx u urinu **

10,95

-77,32

p=0,001

 

* Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti do zadnje procjene. ** Medijan vrijednosti promjene od početne vrijednosti do zadnje procjene.

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2)

Sigurnost i djelotvornost ibandronatne kiseline u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene apsorpcija ibandronatne kiseline u gornjem dijelu probavne cijevi je brza. Maksimalne zabilježene koncentracije u plazmi postignute su u vremenu od 0,5 do 2 sata (medijan vremena 1 sat) nakon uzimanja lijeka natašte, a apsolutna bioraspoloživost je iznosila oko 0,6%. Apsorpcija je smanjena ako se lijek uzima s hranom ili pićem (osim s vodom). Bioraspoloživost se smanjuje za otprilike 90% ako se ibandronatna kiselina primjenjuje uz standardni doručak, u usporedbi s bioraspoloživosti opaženom u ispitanika koji su je primijenili natašte. Ako se uzima 30 minuta prije jela, smanjenje bioraspoloživosti iznosi otprilike 30%. Ako se ibandronatna kiselina uzme 60 minuta prije jela, nema znatnijeg smanjenja bioraspoloživosti.

Bioraspoloživost se smanjuje za otprilike 75% ako se tablete ibandronatne kiseline uzimaju 2 sata nakon standardnog obroka. Stoga se uzimanje tableta preporučuje natašte, nakon noćnog gladovanja (barem 6 sati), a hrana se ne smije uzimati još barem 30 minuta nakon uzimanja doze (vidjeti dio 4.2).

Raspodjela

Nakon početne sistemske ekspozicije, ibandronatna kiselina se brzo veže za kost ili se izlučuje u urin. U ljudi, prividni terminalni volumen raspodjele iznosi najmanje 90 l, a procjenjuje se da količina doze koja dospijeva do kostiju iznosi oko 40% do 50% cirkulirajuće doze. Vezanje za proteine plazme u ljudi iznosi otprilike 87% pri terapijskim koncentracijama, i stoga interakcija s drugim lijekovima zbog istiskivanja nije vjerojatna.

Biotransformacija

Nema dokaza da se ibandronatna kiselina metabolizira u životinja ili ljudi.

Eliminacija

Apsorbirana frakcija ibandronatne kiseline se iz cirkulacije uklanja putem koštane apsorpcije (procijenjeno na 40-50%), a ostatak se nepromijenjen izlučuje putem bubrega. Neapsorbirana frakcija

ibandronatne kiseline se nepromijenjena uklanja stolicom.

Raspon opaženih prividnih poluživota širok je te ovisi o dozi i osjetljivosti metode, no prividni krajnji poluživot u načelu ima raspon od 10 do 60 sati. Početne vrijednosti u plazmi, međutim, brzo padaju, dostižući 10% vršnih vrijednosti u roku od 3 do 8 sati nakon intravenske ili peroralne primjene.

Ukupni je klirens ibandronatne kiseline nizak, s prosječnim vrijednostima u rasponu od 84-160 ml/min. Bubrežni klirens (oko 60 ml/min u zdravih žena u postmenopauzi) je zaslužan za 50-60% ukupnog klirensa i vezan je uz klirens kreatinina. Smatra se da razlika između prividnog ukupnog i bubrežnog klirensa odražava apsorpciju od strane kostiju.

Čini se da put izlučivanja putem bubrega ne obuhvaća poznate kisele ni bazne transportne sustave uključene u izlučivanje drugih djelatnih tvari. Osim toga, ibandronatna kiselina ne inhibira glavne izoenzime citokroma P450 u ljudskoj jetri i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora.

Farmakokinetika u posebnim skupinama

Spol

Bioraspoloživost i farmakokinetička svojstva ibandronatne kiseline su slični u žena i muškaraca.

Rasa

Nema dokaza klinički značajnih međuetničkih razlika između azijata i bijelaca u izloženosti ibandronatnoj kiselini. Vrlo je malo podataka dostupno za bolesnike afričkog podrijetla.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Izloženost ibandronatnoj kiselini u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega povezana je s klirensom kreatinina (CLcr). Bolesnici s teškim oštećenjima bubrega (CLcr ≤30 ml/min) koji su peroralno uzimali 10 mg ibandronatne kiseline svakodnevno u razdoblju od 21 dan, imali su dvostruko do trostruko više koncentracije u plazmi od osoba s normalnom funkcijom bubrega (CLcr ≥80 ml/min). Ukupni klirens ibandronatne kiseline bio je smanjen na 44 ml/min u bolesnika s teškim oštećenjima bubrega, u usporedbi sa 129 ml/min kod osoba s normalnom funkcijom bubrega. Bolesnicima s blagim oštećenjem bubrega (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. U bolesnika s umjerenim (CLcr ≥30 i <50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (CLcr <30 ml/min) preporučuje se prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2)

Ne postoje farmakokinetički podaci za ibandronatnu kiselinu u bolesnika s oštećenjem jetre. Jetra nema bitnu ulogu u klirensu ibandronatne kiseline jer se ibandronatna kiselina ne metabolizira nego se uklanja izlučivanjem putem bubrega i apsorpcijom u kosti. Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem jetre. Nadalje, budući da pri terapijskim koncentracijama vezanje ibandronatne kiseline za proteine plazme iznosi otprilike 87%, nije vjerojatno da će hipoproteinemija u bolesnika s teškom bolesti jetre dovesti do klinički značajnih povećanja koncentracije slobodne ibandronatne kiseline u plazmi.

Starije osobe (vidjeti dio 4.2)

U multivarijatnoj analizi nije ustanovljeno da je dob neovisni faktor za bilo koji od promatranih farmakokinetičkih parametara. Kako se bubrežna funkcija smanjuje s godinama, to je jedini faktor koji treba uzeti u obzir (vidjeti odjeljak o oštećenju bubrega).

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1)

Ne postoje podaci o primjeni ibandronatne kiseline u bolesnika mlađih od 18 godina.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekliničkim ispitivanjima učinci su zamijećeni samo pri izloženosti lijeku znatno višoj od maksimalne izloženosti kod ljudi, što ukazuje na malu važnost za kliničku primjenu. Kao i kod drugih bisfosfonata, bubreg je identificiran kao primarni ciljni organ sistemske toksičnosti.

Mutagenost/karcinogenost:

Nisu zamijećeni znakovi karcinogenog potencijala. U testovima genotoksičnosti nije bilo dokaza učinka ibandronatne kiseline na genetsku aktivnost.

Reproduktivna toksičnost:

Nije bilo dokaza izravne fetalne toksičnosti ili teratogenog učinka u štakora i zečeva kojima je ibandronatna kiselina primijenjena intravenski ili peroralno. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, djelovanje na plodnost obuhvaćalo je povećani gubitak prije implantacije pri dozama od 1 mg/kg na dan i višim. U reproduktivnim ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila broj spermija pri dozama od 0,3 i 1 mg/kg na dan te smanjila plodnost u mužjaka pri dozi od 1 mg/kg na dan, a u ženki pri dozi od 1,2 mg/kg na dan. Nuspojave ibandronatne kiseline opažene u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u štakora bile su očekivane za ovu skupinu lijekova (bisfosfonati) i uključivale su smanjeni broj mjesta implantacije, poremećaj prirodnog poroda (distocija), povećanje visceralnih varijacija (sindrom bubrega, zdjelice i mokraćovoda) te abnormalnosti zubi u F1 potomstvu štakora.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična povidon K-30 krospovidon (vrste A)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni stearatna kiselina

Film ovojnica:

Opadry white YS-1-7003 titanijev dioksid (E 171) hipromeloza

makrogol 400 polisorbat 80

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

28 ili 84 filmom obloženih tableta u PVC/Aclar/PVC //aluminij blisteru, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. Odlaganje lijekova u okoliš treba svesti na najmanju moguću mjeru.

7.NOSITELJ ODOBRENJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/10/642/001

28 filmom obloženih tableta u PVC/Aclar/PVC //aluminij blisteru, u kutiji.

EU/1/10/642/002

84 filmom obloženih tableta u PVC/Aclar/PVC //aluminij blisteru, u kutiji.

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Datum prvog odobrenja: 17. rujna 2010.

Datum posljednje obnove: 25. lipnja 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Podrobnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Ibandronatna kiselina Teva 150 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg ibandronatne kiseline (u obliku natrijevog hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Bijele bikonveksne, filmom obložene tablete oblika kapsule s utisnutom oznakom „1150“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje osteoporoze u žena u postmenopauzi s povećanim rizikom od prijeloma (vidjeti dio 5.1). Dokazano je smanjenje rizika od prijeloma kralježaka, a djelotvornost u smanjenju prijeloma vrata bedrene kosti nije pokazana.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je jedna filmom obložena tableta od 150 mg jedanput mjesečno. Najbolje je tabletu uzeti istog datuma svaki mjesec.

Ibandronatnu kiselinu Teva treba uzeti nakon noćnog gladovanja (barem 6 sati) i 1 sat prije uzimanja prve hrane ili pića (osim obične vode) na početku dana (vidjeti dio 4.5) te drugih oralnih lijekova ili nadomjesnih preparata (uključujući kalcij).

Ako se preskoči jedna doza, bolesnici trebaju uzeti jednu tabletu Ibandronatne kiseline Teva od 150 mg ujutro nakon što se toga prisjete, osim ako bi prema rasporedu sljedeću dozu trebali uzeti unutar narednih sedam dana. Bolesnici bi se potom trebali vratiti uzimanju svoje doze jedanput mjesečno prema prvotnom rasporedu.

Ako se sljedeća planirana doza treba uzeti unutar narednih sedam dana, bolesnici bi trebali pričekati do te doze i zatim nastaviti uzimati jednu tabletu mjesečno prema prvotnom rasporedu.

Ne smiju se uzeti dvije tablete u istom tjednu.

Ako unos prehranom nije dovoljan, bolesnici trebaju uzimati dodatne količine kalcija i/ili vitamina D (vidjeti dio 4.4 i 4.5).

Optimalno trajanje terapije osteoporoze bisfosfonatima nije utvrđeno. Potreba za nastavkom terapije treba se periodično reevaluirati vodeći računa o korisnim učincima i potencijalnim rizicima Ibandronatne kiseline Teva za svakog pojedinog bolesnika, pogotovo nakon 5 ili više godina primjene.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ibandronatna kiselina Teva ne preporučuje se bolesnicima čiji je klirens kreatinina manji od 30 ml/min zbog ograničenog kliničkog iskustva (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, čiji je klirens kreatinina jednak ili veći od 30 ml/min.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija (>65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ibandronatna kiselina Teva nije bila značajno primjenjivana u djece mlađe od 18 godina pa nije ispitivana u ovoj populaciji (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

-Tabletu treba progutati cijelu uz čašu obične vode (180 do 240 ml) dok bolesnik stoji ili sjedi u uspravnom položaju. Ne smije se koristiti voda s visokom koncentracijom kalcija. U slučaju zabrinutosti zbog potencijalno visoke razine kalcija u pitkoj vodi (tvrda voda) preporučuje se koristiti flaširanu vodu s niskim udjelom minerala.

-Nakon uzimanja Ibandronatne kiseline Teva bolesnik ne smije leći sljedećih sat vremena.

-Voda je jedino piće s kojim se Ibandronatna kiselina Teva smije uzimati.

-Bolesnici ne smiju žvakati ili otapati u ustima tablete zbog mogućeg nastanka ulceracije u ustima i ždrijelu.

4.3 Kontraindikacije

-Preosjetljivost na ibandronatnu kiselinu ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

-Hipokalcijemija.

-Nepravilnosti jednjaka koje dovode do zastoja u pražnjenju jednjaka kao što su strikture ili ahalazija.

-Nemogućnost stajanja ili uspravnog sjedenja barem 60 minuta.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Hipokalcijemija

Postojeća hipokalcijemija mora se korigirati prije početka terapije Ibandronatnom kiselinom Teva. Ostali poremećaji koštanog i mineralnog metabolizma trebaju se također učinkovito liječiti. Odgovarajući unos kalcija i vitamina D važan je u svih bolesnika.

Gastrointestinalna iritacija

Peroralno primijenjeni bisfosfonati mogu uzrokovati lokalnu iritaciju sluznice gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta. Zbog moguće pojave ovih učinaka iritacije i mogućnosti pogoršanja osnovne bolesti, potreban je oprez kada se Ibandronatna kiselina Teva propisuje bolesnicima s problemima gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta (npr. Barrettov jednjak, disfagija, druge bolesti jednjaka, gastritis, duodenitis ili ulkusi).

U bolesnika koji peroralno uzimaju bisfosfonate prijavljeni su štetni događaji kao što su ezofagitis, ulkusi jednjaka i erozije jednjaka, koji su u nekim slučajevima bili teški i zahtijevali su bolničko liječenje, rijetko s krvarenjem ili praćeni strikturom jednjaka ili perforacijom. Rizik od teških štetnih događaja na jednjaku čini se veći u bolesnika koji se ne pridržavaju uputa o doziranju i/ili koji

nastavljaju peroralno primjenjivati bisfosfonate nakon pojave simptoma koji upućuju na iritaciju jednjaka. Bolesnici trebaju obratiti posebnu pozornost i pridržavati se uputa o doziranju (vidjeti dio 4.2).

Liječnici trebaju biti oprezni prilikom pojave bilo kojeg znaka ili simptoma koji upućuje na moguću reakciju jednjaka, a bolesnici trebaju biti upućeni da prestanu uzimati Ibandronatnu kiselinu Teva i potraže liječničku pomoć ako se pojavi disfagija, odinofagija, retrosternalna bol, žgaravica ili dođe do pogoršanja žgaravice.

Dok u kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije primijećen povećani rizik, nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su kod peroralne primjene bisfosfonata ulkusi želuca i dvanaesnika, od kojih su neki bili teški i s komplikacijama.

Budući da su nesteroidni protuupalni lijekovi povezani s gastrointestinalnom iritacijom, potreban je oprez pri istodobnom peroralnom liječenju.

Osteonekroza čeljusti

U bolesnika koji su nakon njegova stavljanja u promet primali lijek Ibandronatna kiselina Teva za liječenje osteoporoze, vrlo je rijetko prijavljena osteonekroza čeljusti (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je odgoditi početak liječenja ili novi ciklus liječenja u bolesnika s nezacijeljenim otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima.

U bolesnika s istodobno prisutnim faktorima rizika preporučuje se prije liječenja lijekom Ibandronatna kiselina Teva provesti pregled zuba i preventivne stomatološke zahvate te ocijeniti omjer koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Pri ocjenjivanju bolesnikova rizika za razvoj osteonekroze čeljusti potrebno je razmotriti sljedeće faktore rizika:

-potentnost lijeka koji inhibira koštanu resorpciju (veći rizik kod primjene visoko potentnih spojeva), put primjene (veći rizik kod parenteralne primjene) i kumulativnu dozu inhibitora koštane resorpcije

-rak, popratna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje

-istodobno primijenjene terapije: kortikosteroidi, kemoterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata

-loša oralna higijena, periodontalna bolest, loše postavljena zubna proteza, zubna bolest u anamnezi, invazivni stomatološki zahvati, npr. vađenje zuba

Sve bolesnike treba potaknuti da tijekom liječenja lijekom Ibandronatna kiselina Teva održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na kontrolne stomatološke preglede i odmah prijave sve oralne simptome poput pomicanja zuba, boli ili oticanja, rana koje ne cijele ili iscjetka. Tijekom liječenja, invazivne stomatološke zahvate treba provoditi tek nakon pažljivog razmatranja, a izbjegavati ih u razdoblju blizu vremena primjene lijeka Ibandronatna kiselina Teva.

Plan liječenja bolesnika u kojih se razvije osteonekroza čeljusti mora izraditi nadležni liječnik u bliskoj suradnji sa stomatologom ili oralnim kirurgom s iskustvom u liječenju osteonekroze čeljusti. Ako je moguće, treba razmotriti privremen prekid liječenja lijekom Ibandronatna kiselina Teva dok se ovo stanje ne povuče i ublaže faktori rizika koji su pridonijeli njegovu razvoju.

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Atipični prijelomi bedrene kosti

Atipične suptrohanteričke i dijafizealne frakture femura zabilježene su kod liječenja bisfosfonatima, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno primali lijekove protiv osteoporoze. Ti poprečni i kratki kosi lomovi mogući su bilo gdje na bedrenoj kosti, odmah ispod maloga trohantera pa sve do iznad suprakondilarnog područja. Ovi prijelomi nastaju uslijed neznatne traume ili bez traume, dok su neki bolesnici osjećali bol u bedrima ili preponama, koja je često bila povezana sa snimkama stres-fraktura, tjednima, pa čak i mjesecima prije kliničke slike potpunog prijeloma bedrene kosti. Prijelomi su često bilateralni; stoga u bolesnika koji primaju bisfosfonate i koji su imali prijelom trupa bedrene kosti treba pregledati i bedrenu kost na suprotnoj nozi. Također je zabilježeno slabo zarastanje ovih prijeloma. U bolesnika kod kojih se sumnja na atipičan prijelom bedrene kosti treba razmotriti obustavljanje liječenja bisfosfonatima nakon procjene stanja bolesnika i na temelju ocjene omjera koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Tijekom liječenja bisfosfonatima, bolesnike treba uputiti da prijave bol u bedrima, kukovima ili preponama te svakog bolesnika s ovim simptomima treba pregledati ne bi li se otkrio nepotpuni lom bedrene kosti.

Oštećenje funkcije bubrega

Zbog ograničenog kliničkog iskustva, Ibandronatna kiselina Teva ne preporučuje se u bolesnika čiji je klirens kreatinina ispod 30 ml/min (vidjeti dio 5.2).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Interakcija lijek-hrana

Bioraspoloživost peroralno uzete ibandronatne kiseline općenito je smanjena u prisutnosti hrane. Osobito proizvodi koji sadrže kalcij i ostale multivalentne katione (kao što su aluminij, magnezij i željezo), uključujući mlijeko, često mogu utjecati na apsorpciju Ibandronatne kiseline Teva, što je u skladu s podacima iz ispitivanja provedenih u životinja. Bolesnici bi stoga Ibandronatnu kiselinu Teva trebali uzimati nakon noćnog gladovanja (barem 6 sati) i trebali bi gladovati još 1 sat nakon uzimanja Ibandronatne kiseline Teva (vidjeti dio 4.2).

Interakcije s drugim lijekovima

Smatra se da metaboličke interakcije s lijekovima nisu vjerojatne s obzirom na to da ibandronatna kiselina ne inhibira glavne jetrene izoenzime P450 u ljudi i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora (vidjeti dio 5.2). Ibandronatna kiselina eliminira se isključivo renalnom sekrecijom i nije podložna nikakvom obliku biotransformacije.

Suplementi kalcija, antacidi i neki peroralni lijekovi koji sadrže multivalentne katione

Nadomjesci kalcija, antacidi i neki peroralni lijekovi koji sadrže multivalentne katione (kao što su aluminij, magnezij i željezo) mogu utjecati na apsorpciju Ibandronatne kiseline Teva. Bolesnici stoga ne bi smjeli uzimati druge peroralne lijekove barem 6 sati prije niti 1 sat nakon uzimanja Ibandronatne kiseline Teva.

Acetilsalicilatna kiselina i nesteroidni protuupalni lijekovi

Budući da se acetilsalicilatna kiselina, nesteroidni protuupalni lijekovi i bisfosfonati povezuju s gastrointestinalnom iritacijom, potreban je oprez pri njihovoj istodobnoj primjeni (vidjeti dio 4.4).

Blokatori H2 receptora ili inhibitori protonske pumpe

14% od više od 1500 bolesnika uključenih u ispitivanje BM 16549 u kojem su se uspoređivali mjesečni i dnevni režimi doziranja ibandronatne kiseline nakon jedne godine koristilo je histaminske (H2) blokatore ili inhibitore protonske pumpe, odnosno 18% nakon dvije godine. Među ovim bolesnicima, incidencija nuspojava u obliku poremećaja gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta u bolesnika koji su primali ibandronatnu kiselinu 150 mg jedanput mjesečno bila je slična onoj u bolesnika koji su primali ibandronatnu kiselinu 2,5 mg jedanput dnevno.

U zdravih muških ispitanika i žena u postmenopauzi, intravenska primjena ranitidina uzrokovala je povećanje bioraspoloživosti ibandronatne kiseline za otprilike 20%, vjerojatno kao rezultat smanjene kiselosti želuca. Međutim, budući da je to povećanje u okviru normalne varijabilnosti bioraspoloživosti ibandronatne kiseline, prilagodba doze nije potrebna kada se Ibandronatna kiselina Teva primjenjuje s H2-antagonistima ili drugim lijekovima koji povećavaju pH želučane kiseline.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ibandronatna kiselina Teva je namijenjena isključivo za žene u postmenopauzi i ne smiju je uzimati žene reproduktivne dobi.

Nema odgovarajućih podataka o primjeni ibandronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja u štakora pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Ibandronatna kiselina Teva ne smije se koristiti u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ibandronatna kiselina u majčino mlijeko. Ispitivanja provedena u štakora u laktaciji pokazala su niske razine ibandronatne kiseline u mlijeku nakon intravenske primjene. Ibandronatna kiselina Teva ne smije se koristiti za vrijeme dojenja.

Plodnost

Nema saznanja o djelovanju ibandronatne kiseline kod ljudi. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, ibandronatna kiselina smanjila je njihovu plodnost. U ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila plodnost pri visokim dnevnim dozama (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

S obzirom na farmakodinamički i farmakokinetički profil lijeka i prijavljene nuspojave, očekuje se da Ibandronatna kiselina Teva ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rada na strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije prijavljene nuspojave su anafilaktička reakcija/šok, atipični prijelomi bedrene kosti, osteonekroza čeljusti, gastrointestinalna iritacija i upala oka (vidjeti odlomak „Opis odabranih nuspojava“ i dio 4.4).

Najčešće prijavljivane nuspojave su artralgija i simptomi slični gripi. Ti simptomi tipično su povezani s prvom dozom, općenito su kratkog trajanja, srednjeg ili umjerenog intenziteta i uglavnom prolaze tijekom kontinuiranog liječenja bez potrebe za mjerama ublažavanja (vidjeti odlomak „Bolest slična gripi“).

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 1 prikazan je cjeloviti popis svih poznatih nuspojava. Sigurnost peroralne primjene ibandronatne kiseline 2,5 mg jedanput dnevno ispitana je u 1251 bolesnika u četiri placebo kontrolirana klinička ispitivanja, od kojih je većina bolesnika bila prethodno uključena u pivotalno trogodišnje kliničko ispitivanje o prijelomima (MF 4411).

Dvogodišnje ispitivanje provedeno u žena s osteoporozom u postmenopauzi (BM 16549) pokazalo je sličnu sveukupnu sigurnost primjene ibandronatne kiseline 150 mg jednom mjesečno i ibandronatne kiseline 2,5 mg jednom dnevno. Sveukupni udio bolesnika koji su imali nuspojave, iznosio je 22,7%

odnosno 25% za ibandronatu kiselinu 150 mg jedanput mjesečno nakon jedne odnosno dvije godine. U većini slučajeva nisu dovele do prekida terapije.

Nuspojave su popisane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave koje se pojavljuju u žena u postmenopauzi koje primaju tablete ibandronatne kiseline 150 mg jedanput mjesečno ili 2,5 mg ibandronatne kiseline jedanput dnevno u ispitivanjima faze III BM16549 i MF4411 i u razdoblju nakon stavljanja lijeka na tržište

Klasifikacija

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

organskih

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

Egzacerbacija

Reakcija

Anafilaktička

imunološkog

 

astme

preosjetljivosti

reakcija/šok*†

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

Glavobolja

Omaglica

 

 

živčanog sustava

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

Upala oka*†*

 

Poremećaji

Ezofagitis, gastritis,

Ezofagitis

Duodenitis

 

probavnog

gastroezofagealni

uključujući

 

 

sustava*

refluks, dispepsija,

ulceracije ili

 

 

 

proljev, bol u

strikture jednjaka i

 

 

 

abdomenu, mučnina

disfagiju,

 

 

 

 

povraćanje,

 

 

 

 

flatulencija

 

 

Poremećaji kože i

Osip

 

Angioedem,

Stevens-

potkožnog tkiva

 

 

edem lica,

Johnsonov

 

 

 

urtikarija

sindrom†,

 

 

 

 

multiformni

 

 

 

 

eritem†, bulozni

 

 

 

 

dermatitis†

Poremećaji

Bol u zglobovima,

Bol u leđima

Atipične

Osteonekroza

mišićno-koštanog

bol u mišićima, bol

 

suptrohanteričke

čeljusti *†,

sustava i vezivnog

u mišićima i

 

i dijafizealne

osteonekroza

tkiva

kostima, grčevi u

 

frakture femura†

vanjskog

 

mišićima,

 

 

slušnog kanala

 

muskuloskeletalna

 

 

(nuspojava

 

ukočenost

 

 

skupine

 

 

 

 

bisfosfonata)†

Opći poremećaji i

Bolest slična gripi *

Umor

 

 

reakcije na mjestu

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

*za daljnje informacije vidjeti nastavak teksta

† zabilježeno nakon stavljanja lijeka na tržište

Opis odabranih nuspojava

Gastrointestinalne nuspojave

Bolesnici koji su imali gastrointestinalne bolesti u anamnezi, uključujući bolesnike s peptičkim ulkusom u kojih nije došlo do nedavnog krvarenja ili hospitalizacije te bolesnike s dispepsijom ili refluksom koji je kontroliran lijekovima, uključeni su u ispitivanje primjene mjesečne doze. U tih

bolesnika nije uočena razlika u incidenciji nuspojava vezanih uz gornji dio gastrointestinalnog trakta primjenom 150 mg jedanput mjesečno u usporedbi s primjenom 2,5 mg jedanput dnevno.

Bolest slična gripi

Bolest slična gripi uključuje događaje prijavljene kao reakcija akutne faze ili simptome koji uključuju bol u mišićima, bol u zglobovima, vrućicu, zimicu, umor, mučninu, gubitak apetita ili bol u kostima.

Osteonekroza čeljusti

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti, pretežno u bolesnika oboljelih od raka liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, kao što je ibandronatna kiselina (vidjeti dio 4.4). Slučajevi osteonekroze čeljusti prijavljeni su kod primjene ibandronatne kiseline nakon njezina stavljanja u promet.

Upala oka

Događaji povezani s upalom oka poput uveitisa, episkleritisa i skleritisa zabilježeni su uz primjenu ibandronatne kiseline. U nekim slučajevima, ovi simptomi nisu prestali sve dok nije prestala primjena ibandronatne kiseline.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika liječenih intravenski primijenjenom ibandronatnom kiselinom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nisu dostupne specifične informacije o liječenju u slučajevima predoziranja Ibandronatnom kiselinom Teva.

Na temelju poznavanja ove skupine spojeva, predoziranje peroralnim putem može rezultirati nuspojavama gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta (npr. iritacijom želuca, dispepsijom, ezofagitisom, gastritisom ili ulkusom) ili hipokalcijemijom. Potrebno je uzeti mlijeko ili antacide kako bi se Ibandronatna kiselina Teva vezala, a nuspojave treba liječiti simptomatski. Zbog opasnosti od iritacije jednjaka ne smije se izazivati povraćanje, a bolesnik mora cijelo vrijeme ostati u uspravnom položaju.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05B A06

Mehanizam djelovanja

Ibandronatna kiselina je visoko potentan bisfosfonat iz skupine bisfosfonata koji sadrže dušik, koji selektivno djeluje na koštano tkivo i ciljano inhibira aktivnost osteoklasta bez izravnog učinka na formiranje kosti. Ne interferira s aktivacijom osteoklasta. U postmenopauzalnih žena ibandronatna kiselina dovodi do progresivnog neto povećanja koštane mase i smanjuje incidenciju prijeloma smanjujući povećanu koštanu pregradnju na premenopauzalne vrijednosti.

Farmakodinamički učinci

Farmakodinamički učinak ibandronatne kiseline je inhibicija resorpcije kosti. In vivo, ibandronatna kiselina sprječava eksperimentalno induciranu razgradnju kosti uzrokovanu zaustavljanjem gonadne funkcije, retinoidima, tumorima ili ekstraktima tumora. U mladih (brzorastućih) štakora također je inhibirana endogena resorpcija kosti, što dovodi do povećanja normalne koštane mase u usporedbi s neliječenim životinjama. Životinjski modeli potvrđuju da je ibandronatna kiselina visoko potentan inhibitor osteoklastične aktivnosti. Za štakore u rastu ne postoje dokazi o oštećenoj mineralizaciji, čak i pri dozama 5000 puta većima od doze potrebne za liječenje osteoporoze.

Dnevna kao i intermitentna (uz produljene intervale bez doze) dugotrajna primjena u štakora, pasa i majmuna povezana je sa stvaranjem nove kosti normalne kvalitete i zadržanom ili povećanom mehaničkom čvrstoćom, čak i pri dozama unutar toksičnog raspona. U ljudi je djelotvornost dnevne i intermitentne primjene s intervalom od 9 do 10 tjedana bez primanja doze ibandronatne kiseline potvrđena kliničkim ispitivanjem (MF 4411), u kojemu je ibandronatna kiselina pokazala djelotvornost u sprečavanju prijeloma.

Ibandronatna kiselina u životinjskim modelima uzrokuje biokemijske promjene povezane s inhibicijom resorpcije kosti ovisnom o dozi, uključujući supresiju biokemijskih biljega razgradnje koštanog kolagena (kao što je deoksipiridinolin i poprečno vezani N-telopeptidi kolagena tipa I (NTX)) u urinu.

U fazi I ispitivanja bioekvivalencije provedenog u 72 postmenopauzalne žene koje su primale 150 mg peroralno svakih 28 dana do ukupno četiri doze, inhibicija serumskog CTX nakon prve doze uočena je već 24 sata nakon primanja doze (medijan inhibicije 28%), dok je medijan najviše inhibicije (69%) uočen 6 dana kasnije. Nakon treće i četvrte doze medijan najviše inhibicije šestog dana nakon primanja doze iznosio je 74%, sa smanjenjem medijana inhibicije na 56% 28-og dana nakon primanja četvrte doze. Bez daljnjeg doziranja dolazi do gubitka supresije biokemijskih biljega razgradnje kosti.

Klinička djelotvornost

Neovisni faktori rizika, na primjer, niska mineralna gustoća kosti, dob, prethodni prijelomi, prijelomi u obitelji, brza koštana pregradnja i nizak indeks tjelesne mase, moraju se uzeti u obzir prilikom prepoznavanja žena s povećanim rizikom od prijeloma uzrokovanih osteoporozom.

Ibandronatna kiselina 150 mg jedanput mjesečno

Mineralna gustoća kosti (BMD - Bone mineral density)

Dvogodišnje, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje (BM 16549) u žena s postmenopauzalnom osteoporozom (početna T-vrijednost BMD lumbalne kralježnice manja od -2,5 SD) pokazala je da je Ibandronatna kiselina 150 mg jedanput mjesečno barem jednako djelotvorna u povećanju BMD kao ibandronatna kiselina 2,5 mg jedanput dnevno. To je dokazano primarnom analizom nakon jedne godine i potvrdnom analizom nakon dvije godine (tablica 3).

Tablica 2: Srednja relativna vrijednost promjene od početne vrijednosti BMD lumbalne kralježnice, cijelog kuka, vrata bedrene kosti i trohantera nakon jedne godine (primarna analiza) i dvije godine liječenja (populacija po protokolu) u ispitivanju BM 16549.

 

Podaci iz ispitivanja BM 16549

Podaci iz ispitivanja BM 16549

 

nakon jedne godine

nakon dvije godine

 

Srednja relativna

Ibandronatna

Ibandronatna

Ibandronatna

 

Ibandronatna

vrijednost promjene od

kiselina 2,5 mg

kiselina 150 mg

kiselina 2,5 mg

 

kiselina 150 mg

početne vrijednosti %

jedanput dnevno

jedanput

jedanput dnevno

 

jedanput

(n=318)

mjesečno

(n=294)

 

mjesečno

[95% CI]

 

 

(n=320)

 

 

(n=291)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BMD lumbalne

3,9 [3,4; 4,3]

4,9 [4,4; 5,3]

5,0 [4,4; 5,5]

 

6,6 [6,0; 7,1]

kralježnice (L2-L4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BMD cijelog kuka

2,0 [1,7; 2,3]

3,1 [2,8; 3,4]

2,5 [2,1; 2,9]

 

4,2 [3,8; 4,5]

 

 

 

 

 

 

BMD vrata bedrene kosti

1,7 [1,3; 2,1]

2,2 [1,9; 2,6]

1,9 [1,4; 2,4]

 

3,1 [2,7; 3,6]

 

 

 

 

 

 

BMD trohantera

3,2 [2,8; 3,7]

4,6 [4,2; 5,1]

4,0 [3,5; 4,5]

 

6,2 [5,7; 6,7]

 

 

 

 

 

 

Nadalje, ibandronatna kiselina 150 mg jedanput mjesečno dokazano je bolja od ibandronatne kiseline 2,5 mg jedanput dnevno u povećavanju BMD lumbalne kralježnice u prospektivno planiranoj analizi nakon jedne godine, p=0,002, i nakon dvije godine, p<0,001.

Nakon jedne godine (primarna analiza) u 91,3% (p=0,005) bolesnika koji su primali ibandronatnu kiselinu 150 mg jedanput mjesečno došlo je do povećanja BMD lumbalne kralježnice više ili jednako početnoj vrijednosti (BMD responderi) u usporedbi s 84% bolesnika koji su primali ibandronatnu kiselinu 2,5 mg jedanput dnevno. Nakon dvije godine, odgovorilo je 93,5% (p=0,004) bolesnika koji su primali ibandronatnu kiselinu 150 mg jedanput mjesečno, odnosno 86,4% onih koji su primali ibandronatnu kiselinu 2,5 mg jedanput dnevno.

Što se tiče vrijednosti BMD kuka, nakon jedne godine je u 90% (p<0,001) bolesnika koji su primali ibandronatnu kiselinu 150 mg jedanput mjesečno, odnosno 76,7% bolesnika koji su primali ibandronatnu kiselinu 2,5 mg jedanput dnevno, došlo je do povećanja BMD cijelog kuka više ili jednako početnoj vrijednosti. Nakon dvije godine je u 93,4% (p<0,001) bolesnika koji su primali ibandronatnu kiselinu 150 mg jedanput mjesečno odnosno 78,4% bolesnika koji su primali ibandronatnu kiselinu 2,5 mg jedanput dnevno došlo do povećanja BMD cijelog kuka više ili jednako početnoj razini.

Prema strožem kriteriju, gdje se uzima u obzir BMD lumbalne kralježnice i cijelog kuka, nakon jedne godine odgovorilo je 83,9% (p<0,001) bolesnika koji su primali ibandronatnu kiselinu 150 mg jedanput mjesečno odnosno 65,7% bolesnika koji su primali ibandronatnu kiselinu 2,5 mg jedanput dnevno. Nakon dvije godine taj je kriterij zadovoljilo 87,1% (p<0,001) bolesnika u skupini 150 mg jedanput mjesečno odnosno 70,5% bolesnika u skupini 2,5 mg jedanput dnevno.

Biokemijski biljezi koštane pregradnje

Klinički značajna smanjenja razina serumskog CTX primijećena su pri mjerenjima u svim vremenskim razdobljima, tj. nakon 3, 6, 12 i 24 mjeseca. Nakon jedne godine (primarna analiza) medijan relativne vrijednosti promjene u odnosu na početne vrijednosti iznosio je -76% za ibandronatnu kiselinu 150 mg jedanput mjesečno, odnosno -67% za ibandronatnu kiselinu 2,5 mg jedanput dnevno. Nakon dvije godine medijan relativne vrijednosti promjene iznosio je -68% za ibandronatnu kiselinu 150 mg jedanput mjesečno, odnosno -62% za ibandronatnu kiselinu 2,5 mg jedanput dnevno.

Nakon jedne godine odgovorilo je 83,5% (p= 0,006) bolesnika koji su primali ibandronatnu kiselinu 150 mg jedanput mjesečno odnosno 73,9% bolesnika koji su primali ibandronatnu kiselinu 2,5 mg jedanput dnevno (definirano kao smanjenje od ≥50% od početne vrijednosti). Nakon dvije godine odgovorilo je 78,7% (p=0,002) bolesnika koji su primali ibandronatnu kiselinu 150 mg jedanput mjesečno odnosno 65,6% bolesnika koji su primali ibandronatnu kiselinu 2,5 mg jedanput dnevno.

Na temelju rezultata studije BM 16549 očekuje se da će ibandronatna kiselina 150 mg jedanput mjesečno biti barem jednako djelotvorna u sprječavanju prijeloma kao ibandronatna kiselina 2,5 mg jedanput dnevno.

Ibandronatna kiselina 2,5 mg jedanput dnevno

U inicijalnom trogodišnjem randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju prijeloma (MF 4411) dokazano je da postoji statistički značajno i medicinski relevantno smanjenje pojave novih prijeloma kralježaka utvrđenih rendgenski, morfometrički i klinički (tablica 3). U ovom ispitivanju, ibandronatna kiselina je ispitivana u oralnoj dozi od 2,5 mg jedanput dnevno i u intermitentnoj dozi od 20 mg kao eksplorativni režim primjene. Ibandronatna kiselina se uzimala 60 minuta prije uzimanja prvog obroka ili pića (razdoblje gladovanja nakon doze). U ispitivanju su bile uključene žene od 55 do 80 godina koje su bile u postmenopauzi najmanje pet godina i u kojih je BMD lumbalne kralježnice iznosio od 2 do 5 SD manje od premenopauzalne srednje vrijednosti (T- vrijednost) na barem jednom kralješku [L1-L4], a koje su imale od jednog do četiri postojeća prijeloma kralježaka. Sve su bolesnice primale 500 mg kalcija i 400 IU vitamina D dnevno. Djelotvornost je procjenjivana u 2928 bolesnika. Ibandronatna kiselina 2,5 mg primijenjena dnevno pokazala je statistički značajno i medicinski relevantno smanjenje pojave novih prijeloma kralježaka. Takvo je liječenje smanjilo pojavu novih rendgenskih vidljivih prijeloma kralježaka za 62% (p=0,0001) u razdoblju od tri godine, koliko je trajalo ispitivanje. Primijećeno je i smanjenje relativnog rizika od 61% nakon dvije godine (p=0,0006). Nije otkrivena statistički značajna razlika nakon jedne godine liječenja (p=0,056). Učinak na sprječavanje prijeloma bio je nepromijenjen za vrijeme trajanja ispitivanja. Nije bilo pokazatelja smanjenja tog učinka tijekom vremena. Incidencija kliničkih prijeloma kralježaka također je znatno smanjena i to za 49% (p=0,011). Značajan učinak na prijelome kralježaka dodatno ukazuje i statistički značajno smanjenje gubitka visine u usporedbi s placebom (p<0,0001).

Tablica 3: Rezultati trogodišnjeg ispitivanja prijeloma iz studije MF 4411 (%, 95% CI)

 

Placebo

Ibandronatna kiselina 2,5 mg

 

(n=974)

jedanput dnevno

 

 

(n=977)

Smanjenje relativnog rizika

 

62% (40,9; 75,1)

Novi prijelomi kralježaka, utvrđeni

 

 

morfometrički

 

 

Incidencija novih prijeloma kralježaka,

9,56% (7,5; 11,7)

4,68% (3,2; 6,2)

utvrđeni morfometrički

 

 

Smanjenje relativnog rizika za kliničke

 

49%

prijelome kralježaka

 

(14,03; 69,49)

Incidencija kliničkih prijeloma kralježaka

5,33%

2,75%

 

(3,73; 6,92)

(1,61; 3,89)

BMD – srednja promjena u odnosu na početne

1,26% (0,8; 1,7)

6,54% (6,1; 7,0)

vrijednosti za lumbalnu kralježnicu nakon 3

 

 

godine

 

 

BMD – srednja promjena u odnosu na početne

-0,69%

3,36%

vrijednosti za cijeli kuk nakon 3 godine

(-1,0; -0,4)

(3,0; 3,7)

 

 

 

Učinak liječenja ibandronatnom kiselinom dodatno je procijenjen analizom populacijske podskupine bolesnika čija je početna T-vrijednost BMD lumbalne kralježnice bila manja od -2,5. Smanjenje rizika prijeloma kralježaka odgovaralo je smanjenju zamijećenom u ukupnoj populaciji.

Tablica 4: Rezultati trogodišnjeg ispitivanja prijeloma iz ispitivanja MF 4411 (%, 95% CI) za bolesnike čija je početna T-vrijednost BMD lumbalne kralježnice bila manja od -2,5

 

Placebo

Ibandronatna kiselina 2,5 mg

 

(n=587)

jedanput dnevno

 

 

(n=575)

Smanjenje relativnog rizika

 

59% (34,5; 74,3)

Novi prijelomi kralježaka, utvrđeni

 

 

 

morfometrički

 

 

 

Incidencija novih prijeloma kralježaka,

12,54% (9,53; 15,55)

5,36%

(3,31; 7,41)

utvrđeni morfometrički

 

 

 

Smanjenje relativnog rizika za kliničke

 

50% (9,49; 71,91)

prijelome kralježaka

 

 

 

Incidencija kliničkih prijeloma kralježaka

6,97% (4,67; 9,27)

3,57%

(1,89; 5,24)

BMD – srednja promjena u odnosu na

1,13% (0,6; 1,7)

7,01%

(6,5; 7,6)

početne vrijednosti za lumbalnu kralježnicu

 

 

 

nakon 3 godine

 

 

 

BMD – srednja promjena u odnosu na

-0,70% (-1,1; -0,2)

3,59%

(3,1; 4,1)

početne vrijednosti za cijeli kuk nakon 3

 

 

 

godine

 

 

 

U ukupnoj populaciji bolesnika ispitivanja MF4411 nije uočeno smanjenje broja nevertebralnih prijeloma, no čini se da je dnevna doza ibandronata djelotvorna u visokorizičnoj populacijskoj podskupini (T-vrijednost BMD za vrat bedrene kosti < -3,0), u kojoj je primijećeno smanjenje rizika od nevertebralnih prijeloma za 69%.

Liječenje s 2,5 mg dnevno dovelo je do progresivnih povećanja BMD kralježaka i ostalih dijelova skeleta.

Nakon tri godine uočeno je povećanje BMD lumbalne kralježnice u usporedbi s placebom od 5,3 % i 6,5 % naspram početnih vrijednosti. Povećanja mineralne gustoće kosti kuka u usporedbi s početnim vrijednostima iznosila su 2,8 % za vrat bedrene kosti, 3,4 % za cijeli kuk i 5,5 % za trohanter. Biokemijski biljezi koštane pregradnje (kao što je CTX u urinu i serumski osteokalcin) pokazali su očekivani obrazac snižavanja do premenopauzalnih razina te su dosegnuli najviše sniženje tijekom 3 do 6 mjeseci. Klinički značajno smanjenje biokemijskih biljega koštane resorpcije od 50 % primijećeno je već mjesec dana nakon početka liječenja ibandronatnom kiselinom u dozi od 2,5 mg.

Nakon prekida liječenja došlo je do vraćanja na patološke vrijednosti povećane resorpcije kosti koje su postojale prije liječenja, koje su povezane s osteoporozom u postmenopauzi. Histološka analiza biopsije kostiju nakon dvije i tri godine liječenja žena u postmenopauzi pokazala je da je kost normalne kvalitete i bez znakova poremećaja mineralizacije.

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2)

Ibandronatna kiselina nije ispitivana na pedijatrijskoj populaciji, stoga nisu dostupni podaci o djelotvornosti i sigurnosti primjene u ovoj skupini bolesnika.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Primarni farmakološki učinci ibandronatne kiseline na kost nisu izravno vezani uz stvarne koncentracije u plazmi, kao što su to pokazala razna ispitivanja u životinja i ljudi.

Apsorpcija

Apsorpcija ibandronatne kiseline u gornjem dijelu probavne cijevi vrlo je brza nakon peroralne primjene, dok se koncentracija u plazmi povećava proporcionalno dozi sve do peroralne primjene 50 mg, a pri većim dozama zamijećeno je povećanje veće od onog proporcionalnog dozi. Maksimalne zabilježene koncentracije u plazmi postignute su u vremenu od 0,5 do 2 sata (medijan 1 sat) nakon uzimanja lijeka natašte, a apsolutna bioraspoloživost bila je oko 0,6%. Stopa apsorpcije je smanjena ako se lijek uzima s hranom ili pićem (osim s vodom). Bioraspoloživost je smanjena za otprilike 90% kada se ibandronatna kiselina primjenjuje uz standardni doručak, u usporedbi s bioraspoloživosti opaženom u ispitanika koji su je primijenili natašte. Ako se ibandronatna kiselina uzima 60 minuta prije prvog obroka u danu, nema znatnijeg smanjenja bioraspoloživosti. Bioraspoloživost i povećanje BMD smanjuju se ako se hrana ili piće uzimaju prije nego prođe 60 minuta od primjene ibandronatne kiseline.

Raspodjela

Nakon početne sistemske izloženosti, ibandronatna kiselina se vrlo brzo veže uz kost ili se izlučuje u urin. U ljudi, prividni terminalni volumen distribucije iznosi najmanje 90 l, dok se količina doze koja dospijeva do kosti procjenjuje na 40-50% cirkulirajuće doze. Vezanje na proteine plazme iznosi otprilike 85% do 87 % (određeno in vitro pri terapijskim koncentracijama lijeka) i stoga je mala vjerojatnost interakcije s drugim lijekovima zbog istiskivanja.

Metabolizam

Nema dokaza da se ibandronatna kiselina metabolizira u životinja ili ljudi.

Eliminacija

Apsorbirani udio ibandronatne kiseline uklanja se iz cirkulacije koštanom apsorpcijom (procijenjeno na 40-50% u žena u postmenopauzi), a ostatak se nepromijenjen eliminira putem bubrega. Neapsorbirani udio ibandronatne kiseline eliminira se nepromijenjen stolicom.

Raspon prividnog poluvijeka je širok, a prividni terminalni poluvijek u načelu ima raspon od 10 do 72 sata. S obzirom da izračunate vrijednosti u velikoj mjeri ovise o trajanju ispitivanja, primijenjenoj dozi te osjetljivosti metode, stvarni terminalni poluvijek vjerojatno je znatno dulji, slično drugim bisfosfonatima. Početne vrijednosti u plazmi brzo padaju, dostižući 10% vršnih vrijednosti u vremenu od 3 do 8 sati nakon intravenske odnosno peroralne primjene.

Ukupni klirens ibandronatne kiseline je nizak, s prosječnim vrijednostima u rasponu od 84 do 160 ml/min. Bubrežni klirens (oko 60 ml/min u zdravih žena u postmenopauzi) doprinosi s 50-60% ukupnom klirensu i povezan je s klirensom kreatinina. Smatra se da razlika između prividnog ukupnog i bubrežnog klirensa odražava nakupljanje u kostima.

Čini se da put izlučivanja putem bubrega ne obuhvaća poznate kisele ni bazne transportne sustave uključene u izlučivanje drugih djelatnih tvari. Osim toga, ibandronatna kiselina ne inhibira glavne izoenzime citokroma P450 u ljudskoj jetri i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora.

Farmakokinetika posebnih skupina

Spol

Bioraspoloživost i farmakokinetička svojstva ibandronatne kiseline slični su u žena i muškaraca.

Rasa

Nisu dokazane klinički značajne međuetničke razlike između azijata i bijelaca prilikom izloženosti ibandronatnoj kiselini. Vrlo je malo podataka dostupno za bolesnike afričkog podrijetla.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Bubrežni klirens ibandronatne kiseline u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega linearno je povezan s klirensom kreatinina.

Nisu potrebne prilagodbe doze za bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr jednak ili veći od 30 ml/min), kao što pokazuje studija BM 16549, u kojoj je većina bolesnika imala blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega.

Ispitanici s teškim zatajenjem bubrega (CLcr manji od 30 ml/min) koji su peroralno uzimali 10 mg ibandronatne kiseline svakodnevno u razdoblju od 21 dan, imali su 2 do 3 puta više koncentracije u plazmi od ispitanika s normalnom funkcijom bubrega, dok je ukupni klirens ibandronatne kiseline iznosio 44 ml/min. Nakon intravenske primjene 0,5 mg u bolesnika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupni, bubrežni i nebubrežni klirens smanjili su se za 67%, 77% odnosno 50%. Unatoč tome nije došlo do smanjenja podnošljivosti uslijed povećane izloženosti. Ibandronatna kiselina se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega zbog ograničenih kliničkih iskustava (vidjeti dijelove 4.2 i dio 4.4). Farmakokinetska svojstva ibandronatne kiseline nisu određivana u bolesnika u terminalnom stadiju bolesti bubrega koji nisu na hemodijalizi. Nisu poznata farmakokinetska svojstva ibandronatne kiseline u ovih bolesnika te se ibandronatna kiselina ne bi smjela koristiti u takvim slučajevima.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2)

Ne postoje farmakokinetički podaci za ibandronatnu kiselinu u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Jetra nema bitnu ulogu u klirensu ibandronatne kiseline, koja se ne metabolizira nego se uklanja putem renalne ekskrecije i unosom u kosti. Stoga, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem jetre.

Starije osobe (vidjeti dio 4.2)

U multivarijatnoj analizi nije ustanovljeno da je dob neovisni faktor za bilo koji od ispitivanih farmakokinetskih parametara. Kako se bubrežna funkcija smanjuje s godinama, to je jedini faktor koji treba uzeti u obzir (vidjeti dio vezan uz oštećenje funkcije bubrega).

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1)

Ne postoje podaci o primjeni ibandronatne kiseline u tim dobnim skupinama.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksični učinci, npr. znakovi oštećenja bubrega, zamijećeni su u pasa samo pri izloženosti dozama koje se smatraju znatno višima od maksimalno dopuštenih kod ljudi, što upućuje na malu važnost za kliničku primjenu.

Mutagenost/karcinogenost:

Nisu zamijećeni znakovi moguće karcinogenosti. U testovima genotoksičnosti nije bilo dokaza genetske aktivnosti ibandronatne kiseline.

Reproduktivna toksičnost:

Nije bilo dokaza izravne toksičnosti za plod ili teratogenog učinka u štakora i zečeva kojima je ibandronatna kiselina primijenjena peroralno niti je bilo nuspojava vezanih uz razvoj u F1 potomstva štakora pri izloženosti dozi dobivenoj ekstrapolacijom barem 35 puta većoj od maksimalno dopuštene izloženosti u ljudi. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, djelovanje na plodnost obuhvaćalo je povećane preimplantacijske gubitke pri razinama doza od 1 mg/kg na dan i višim. U reproduktivnim ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenskim putem, ibandronatna kiselina je smanjila broj spermija pri dozama od 0,3 i 1 mg/kg na dan te smanjila

plodnost u mužjaka pri dozi od 1 mg/kg na dan, a u ženki pri dozi od 1,2 mg/kg na dan. Nuspojave ibandronatne kiseline opažene u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u štakora jednake su očekivanima za bisfosfonate kao skupinu lijekova. Uključuju smanjeni broj mjesta implantacije, poremećaje prirodnog poroda (distocija) i povećanje visceralnih varijacija (sindrom bubrega, zdjelice i mokraćovoda).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična povidon K-30 krospovidon (vrste A)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni stearatna kiselina

Ovojnica tablete:

Opadry white YS-1-7003 titanijev dioksid (E 171) hipromeloza

makrogol 400 polisorbat 80

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

1 ili 3 filmom obložene tablete u PVC/Aclar/PVC//aluminij blisteru, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišten lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. Odlaganje lijekova u okoliš treba svesti na najmanju moguću mjeru.

7. NOSITELJ ODOBRENJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nizozemska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/10/642/003

1 filmom obložena tableta u PVC/Aclar/PVC//aluminij blisteru, kutiji

EU/1/10/642/004

3 filmom obložene tablete u PVC/Aclar/PVC//aluminij blisteru, kutiji

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Datum prvog odobrenja: 17. rujna 2010.

Datum posljednje obnove: 25. lipnja 2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Podrobnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept