Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Ibandronic acid Accord (ibandronic acid) – Sažetak opisa svojstava lijeka - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaIbandronic acid Accord
ATK šifraM05BA06
Tvaribandronic acid
ProizvođačAccord Healthcare Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Ibandronic acid Accord 2 mg koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica s 2 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 2 mg ibandronatne kiseline (u obliku natrijevog hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju.

Bistra, bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Ibandronatna kiselina je indicirana u odraslih za

-sprječavanje koštanih poremećaja (patološki prijelomi, komplikacije na kostima koje zahtijevaju radioterapiju ili operaciju) u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama

-liječenje hiperkalcijemije nastale kao posljedica tumora s metastazama ili bez njih

4.2Doziranje i način primjene

Bolesnicima koji se liječe ibandronatnom kiselinom treba dati uputu o lijeku i karticu s podsjetnicima za bolesnika.

Liječenje ibandronatnom kiselinom smiju započeti samo liječnici s iskustvom u liječenju raka.

Doziranje

Sprječavanje koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama

Preporučena doza za sprječavanje koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama iznosi 6 mg intravenskom injekcijom svaka 3 - 4 tjedna. Dozu treba davati infuzijom u trajanju od barem 15 minuta.

Kraće (odnosno 15-minutno) vrijeme trajanja infuzije treba koristiti samo u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili s blagim oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka koji bi karakterizirali primjenu kraćeg vremena trajanja infuzije u bolesnika s klirensom kreatinina nižim od 50 ml/min. Propisivači mogu pronaći preporuke za doziranje i primjenu u toj skupini bolesnika u odjeljku Bolesnici s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2).

Liječenje hiperkalcijemije nastale zbog tumora

Prije liječenja ibandronatnom kiselinom bolesnika treba odgovarajuće rehidrirati s 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida. U obzir treba uzeti težinu hiperkalcijemije i vrstu tumora. Općenito su bolesnicima s osteolitičkim koštanim metastazama potrebne manje doze nego bolesnicima s humoralnom hiperkalcijemijom. U većine bolesnika s teškom hiperkalcijemijom (kalcij u serumu korigiran albuminom* 3 mmol/l ili 12 mg/dl) prikladna je jednokratna doza od 4 mg. U bolesnika

s umjerenom hiperkalcijemijom (kalcij u serumu korigiran albuminom <3 mmol/l ili <12 mg/dl) doza od 2 mg je učinkovita. Najveća doza korištena u kliničkim ispitivanjima iznosila je 6 mg, međutim, ova doza nije dovela do daljnjeg poboljšanja djelotvornosti.

* Koncentracije kalcija u serumu korigiranog albuminom se izračunavaju na sljedeći način:

kalcij u serumu

=

kalcij u serumu (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] +

korigiran albuminom

 

0,8

(mmol/l)

 

 

 

Ili

 

kalcij u serumu

=

kalcij u serumu (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)]

korigiran albuminom

 

 

(mg/dl)

 

 

Da biste kalcij u serumu korigiran albuminom i izražen u mmol/l pretvorili u mg/dl, pomnožite sa 4.

U većini slučajeva povišena razina kalcija u serumu može se smanjiti na normalnu razinu unutar 7 dana. Medijan vremena do pojave recidiva (povratka vrijednosti kalcija u serumu korigiranih albuminom na razinu višu od 3 mmol/l) iznosio je 18 - 19 dana za doze od 2 mg i 4 mg. Za dozu od 6 mg medijan vremena do pojave recidiva iznosio je 26 dana.

Ograničeni broj bolesnika (50 bolesnika) primilo je drugu infuziju za hiperkalcijemiju. Ponovljeno liječenje može se razmotriti u slučaju ponavljajuće hiperkalcijemije ili nedovoljne djelotvornosti. Koncentrat ibandronatne kiseline za otopinu za infuziju treba primijeniti kao intravensku infuziju u trajanju od 2 sata.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Za bolesnike s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥50 i <80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s rakom dojke i koštanim metastazama te s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥30 i <50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina

<30 ml/min) koji se liječe radi sprječavanja koštanih poremećaja, treba slijediti sljedeće preporuke za doziranje (vidjeti dio 5.2):

Klirens kreatinina

 

Doza

Volumen infuzije1 i vrijeme2

(ml/min)

 

 

 

50klirenskreatinina<80

6 mg

(6 ml koncentrata za

100 ml tijekom 15 minuta

 

otopinu za infuziju)

 

 

 

30klirenskreatinina<50

4 mg

(4 ml koncentrata za

500 ml tijekom 1 sata

 

otopinu za infuziju)

 

 

 

<30

2 mg

(2 ml koncentrata za

500 ml tijekom 1 sata

 

otopinu za infuziju)

 

 

 

10,9% otopina natrijevog klorida ili 5% otopina glukoze

2Primjenjuje se svaka 3 do 4 tjedna

Nije provedeno ispitivanje 15-minutne infuzije u bolesnika oboljelih od raka s CLCr <50 ml/min.

Starija populacija (> 65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost ibandronatne kiseline u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece (vidjeti dio 5.1 i dio 5.2).

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Sadržaj bočice treba koristiti na sljedeće načine:

sprječavanje koštanih poremećaja - treba ga dodati u 100 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili 100 ml 5%-tne otopine glukoze i primijeniti infuzijom u trajanju od najmanje 15 minuta. Pogledajte i poglavlje iznad o doziranju u bolesnika s oštećenjem bubrega.

liječenje hiperkalcijemije nastale zbog tumora - treba ga dodati u 500 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili 500 ml 5%-tne otopine glukoze i primijeniti infuzijom u trajanju od 2 sata.

Samo za jednokratnu primjenu. Smije se koristiti samo bistra otopina bez čestica.

Koncentrat ibandronatne kiseline za otopinu za infuziju treba primijeniti kao intravensku infuziju.

Potreban je oprez kako se Ibandronic acid Accord koncentrat za otopinu za infuziju ne bi primijenio intraarterijski ili paravenski, jer to može dovesti do oštećenja tkiva.

4.3

Kontraindikacije

-

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-

Hipokalcijemija

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici s poremećajima metabolizma kosti i minerala

Hipokalcijemiju i ostale poremećaje metabolizma kostiju i minerala potrebno je učinkovito izliječiti prije početka liječenja metastatske bolesti kostiju ibandronatnom kiselinom.

Za sve je bolesnike važno da uzimaju odgovarajuće količine kalcija i vitamina D. Ako unos prehranom nije dovoljan, bolesnici trebaju uzimati dodatke kalcija i/ili vitamina D.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući smrtonosne događaje, primijećeni su u bolesnika koji su intravenski liječeni ibandronatnom kiselinom.

Odgovarajuća liječnička podrška i mjere praćenja trebaju biti lako dostupne tijekom intravenske primjene ibandronatne kiseline. Ako se javi anafilaktička reakcija ili druge ozbijljne reakcije preosjetljivosti/alergijske reakcije, potrebno je odmah prekinuti injekciju i započeti odgovarajuće liječenje.

Osteonekroza čeljusti

Osteonekroza čeljusti primijećena je vrlo rijetko nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji su primali ibandronatnu kiselinu za onkološke indikacije (vidjeti dio 4.8).

Početak liječenja ili novog ciklusa liječenja treba odgoditi u bolesnika s nezacijeljenim otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima.

U bolesnika s pridruženim faktorima rizika preporučuje se pregled zuba s preventivnim zubarskim zahvatom i individualna procjena koristi i rizika prije liječenja ibandronatnom kiselinom.

-Potrebno je razmotriti sljedeće faktore rizika prilikom procjene rizika od pojave osteonekroze čeljusti u bolesnika:potentnost lijeka koji inibira resorpciju kostiju (rizik je veći za jako potentne spojeve), put primjene (rizik je veći za parenteralnu primjenu) i kumulativna doza terapije za resorpciju kostiju

-rak, komorbidna zdravstvena stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje

-istovremene terapije: kortikosteridi, kemoterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata

Loša zubna higijena, parodontne bolesti, loše podešene proteze, bolesti zuba u anamnezi, invazivni zubarski zahvati, npr. vađenje zuba

Tijekom liječenja ibandronatnom kiselinom sve bolesnike se mora poticati da održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na stomatološke kontrole i odmah prijave sve oralne simptome kao što su pomičnost zuba, bol ili oticanje, ili ranice koje ne cijele ili iscjedak. Tijekom liječenja, invazivne stomatološke zahvate treba izvoditi tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih neposredno blizu primjene ibandronatne kiseline.

Plan liječenja bolesnika koji razviju osteonekrozu čeljusti potrebno je uspostaviti u uskoj suradnji između liječnika i stomatologa ili oralnog kirurga sa iskustvom u liječenju ostenekroze čeljusti. Kad je moguće, treba uzeti u obzir privremeni prekid liječenja ibandronatnom kiselinom dok se stanje ne popravi i pripadajući čimbenici rizika ublaže.

Osteonekroza vanjskog slušnog hodnika

Osteonekroza vanjskog slušnog hodnika prijavljena je kod primjene bisfosfonata, uglavnom u vezi s dugoročnim liječenjem. Mogući faktori rizika za osteonekrozu vanjskog slušnog hodnika uključuju primjenu steroida i kemoterapije i/ili postojanje lokalnih faktora rizika kao što je infekcija ili trauma. Mogućnost pojave osteonekroze vanjskog slušnog hodnika treba razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate i imaju simptome vezane za uho, uključujući kronične infekcije uha.

Atipični lomovi bedrene kosti

Atipična suptrohanterična dijafizealna fraktura femura zabilježena je kod liječenja bisfosfonatima, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno primali lijekove protiv osteoporoze. Ti poprečni i kratki kosi lomovi mogući su bilo gdje na bedrenoj kosti, odmah ispod maloga trohantera pa sve do iznad suprakondilarnog područja. Ovi prijelomi nastaju uslijed neznatne traume ili bez traume, dok su neki bolesnici osjećali bol u bedrima ili preponama, koji je često bio povezan sa snimkama stres-fraktura, tjednima, pa čak i mjesecima prije kliničke slike potpunoga prijeloma bedrene kosti. Prijelomi su često bilateralni; stoga u bolesnika koji primaju bisfosfonate i koji su imali prijelom trupa bedrene kosti treba pregledati i bedrenu kost na suprotnoj nozi. Također je zabilježeno slabo zarastanje ovih prijeloma. U bolesnika kod kojih se sumnja na atipičan prijelom bedrene kosti treba razmotriti obustavljanje liječenja bisfosfonatima nakon procjene stanja bolesnika i na temelju ocjene omjera koristi i rizika za svakoga pojedinog bolesnika.

Tijekom liječenja bisfosfonatima, bolesnike treba uputiti da prijave bol u bedrima, kukovima ili preponama te svakoga bolesnika s ovim simptomima treba pregledati ne bi li se otkrio nepotpuni lom bedrene kosti.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza pogoršanja bubrežne funkcije tijekom dugotrajne terapije ibandronatnom kiselinom. Unatoč tome, na temelju kliničke procjene za pojedinog bolesnika, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije te kalcija, fosfata i magnezija u serumu, u bolesnika koji se liječe ibandronatnom kiselinom (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Budući da nisu dostupni klinički podaci, ne mogu se dati preporuke za doze u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem srca

Treba izbjegavati prekomjernu hidraciju u bolesnika u kojih postoji opasnost od zatajenja srca.

Bolesnici s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate

Oprez je potreban u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po bočici, tj. u osnovi ne sadrži natrij.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Smatra se da nisu vjerojatne metaboličke interakcije budući da ibandronatna kiselina ne inhibira glavne jetrene izoenzime P450 u ljudi i budući da je primijećeno da ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora (vidjeti dio 5.2). Ibandronatna kiselina se uklanja samo renalnom sekrecijom i ne prolazi biotransformaciju.

Potreban je oprez pri primjeni bisfosfonata s aminoglikozidima budući da obje tvari mogu smanjiti razine kalcija u serumu na dulje vrijeme. Potrebno je obratiti pažnju i na moguću pojavu istodobne hipomagnezijemije.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni ibandronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja na štakorima pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Stoga se ibandronatna kiselina ne smije koristiti u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ibandronatna kiselina u majčino mlijeko. Ispitivanja provedena na štakorima u laktacijskom razdoblju pokazala su niske razine ibandronatne kiseline u mlijeku nakon intravenske primjene. Ibandronatna kiselina se ne smije koristiti za vrijeme dojenja.

Plodnost

Nema saznanja o djelovanju ibandronatne kiseline u ljudi. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, ibandronatna kiselina je smanjila njihovu plodnost. U ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila plodnost pri visokim dnevnim dozama (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Na osnovu farmakodinamičkog i farmakokinetičkog profila te prijavljenim nuspojava očekuje se da ibandronatna kiselina ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije prijavljene nuspojave su anafilaktička reakcija/šok, atipični prijelomi bedrene kosti, osteonekroza čeljusti i upala oka (vidjeti odlomak „Opis odabranih nuspojava“ i dio 4.4).

Liječenje hiperkalcijemije uzrokovanje tumorom je najčešće povezano s povišenjem tjelesne temperature. Rjeđe je javljalo smanjenje kalcija u serumu ispod normalne razine (hipokalcijemija).

U većini slučajeva nije potrebno posebno liječenje, a simptomi se povlače nakon nakoliko sati/dana.U sprječavanju koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama liječenje je najčešće povezano s astenijom praćenom porastom tjelesne temperature i glavoboljom.

Tablični prikaz nuspojava

U tablici 1 navedene su nuspojave lijeka iz faze III pivotalnih kliničkih ispitivanja (Liječenje hiperkalcijemije nastale zbog tumora: 311 bolesnika liječeno ibandronatnom kiselinom od 2 mg ili 4 mg; Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama: 152 bolesnika liječena ibandronatnom kiselinom od 6 mg i iz iskustava nakon stavljanja lijeka na tržište.

Nuspojave su popisane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može

se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave lijeka prijavljene kod intravenske primjene ibandronatne kiseline

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznat

organskih sustava

često

 

 

 

 

o

Infekcije i

 

infekcija

cistitis, vaginitis,

 

 

 

infestacije

 

 

oralna kandidijaza

 

 

 

Dobroćudne,

 

 

dobroćudne

 

 

 

zloćudne i

 

 

novotvorine kože

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

anemija, krvna

 

 

 

limfnog sustava

 

 

diskrazija

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

preosjetljivos

egzacerba

imunološkog

 

 

 

 

t†,

cija astme

sustava

 

 

 

 

bronhospaza

 

 

 

 

 

 

m†,

 

 

 

 

 

 

angioedem†

 

 

 

 

 

 

anafilaktička

 

 

 

 

 

 

reakcija/šok†

 

 

 

 

 

 

**

 

Endokrini

 

paratireoidni

 

 

 

 

poremećaji

 

poremećaj

 

 

 

 

Poremećaj

 

hipokalcijemija*

hipofosfatemija

 

 

 

metabolizma i

 

*

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

 

poremećaj spavanja,

 

 

 

poremećaji

 

 

anksioznost,

 

 

 

 

 

 

afektivna labilnost

 

 

 

Poremećaji

 

glavobolja,

cerebrovaskularni

 

 

 

živčanog sustava

 

omaglica,

poremećaji, lezija

 

 

 

 

 

disgeuzija

korijena živaca,

 

 

 

 

 

(poremećaj

amnezija, migrena,

 

 

 

 

 

okusa)

neuralgija,

 

 

 

 

 

 

hipertonija,

 

 

 

 

 

 

hiperestezija,

 

 

 

 

 

 

cirkumoralna

 

 

 

 

 

 

parestezija,

 

 

 

 

 

 

parosmija

 

 

 

Poremećaji oka

 

katarakta

 

upala oka†**

 

 

Poremećaji uha i

 

 

gluhoća

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

blok grane

ishemija miokarda,

 

 

 

 

 

 

poremećaji srca i

 

 

 

 

 

 

krvnih žila,

 

 

 

 

 

 

palpitacije

 

 

 

Poremećaji dišnog

 

faringitis

edem pluća, stridor

 

 

 

sustava, prsišta i

 

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

proljev,

gastroenteritis,

 

 

 

probavnog

 

povraćanje,

gastritis, ulceracija

 

 

 

sustava

 

dispepsija,

usta, disfagija,

 

 

 

 

 

gastrointestinalna

heilitis

 

 

 

 

 

bol, poremećaji

 

 

 

 

 

 

zuba

 

 

 

 

Poremećaji jetre i

 

 

kolelitijaza

 

 

 

žuči

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

poremećaj kože,

osip, alopecija

 

Stevens-

 

potkožnog tkiva

 

ekhimoza

 

 

Johnsonov

 

 

 

 

 

 

sindrom†,

 

 

 

 

 

 

multiformni

 

 

 

 

 

 

eritem†,

 

 

 

 

 

 

bulozni

 

 

 

 

 

 

dermatitis†

 

Poremećaji

 

osteoartritis, bol

 

Atipične

osteonekroza

 

mišićno-koštanog

 

u mišićima, bol u

 

suptrohanteri

čeljusti†**

 

sustava i vezivnog

 

zglobovima,

 

čne i

osteonekroza

 

tkiva

 

poremećaj

 

dijafizealne

vanjskog

 

 

 

zglobova, bol u

 

frakture

slušnog

 

 

 

kostima

 

femura†

hodnika

 

 

 

 

 

 

(nuspojava

 

 

 

 

 

 

bisfosfonata)†

 

Poremećaji

 

 

retencija urina,

 

 

 

bubrega i

 

 

bubrežna cista

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

bolovi u zdjelici

 

 

 

reproduktivnog

 

 

 

 

 

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

pireksija, bolest

hipotermija

 

 

 

reakcije na

 

slična gripi**,

 

 

 

 

mjestu primjene

 

edemi okrajina,

 

 

 

 

 

 

astenija, žeđ

 

 

 

 

Pretrage

 

povišena razina

povećanje alkalne

 

 

 

 

 

gama-GT-a,

fosfataze u krvi,

 

 

 

 

 

povišena razina

smanjenje tjelesne

 

 

 

 

 

kreatinina

težine

 

 

 

Ozljede, trovanja

 

 

ozljeda, bol na

 

 

 

i proceduralne

 

 

mjestu primjene

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

 

 

** Vidjeti dodatne

informacije niže

 

 

 

 

† Identificirano u razdoblju nakon stavljanja lijeka na tržište.

Opis odabranih nuspojava

Hipokalcijemija

Smanjeno bubrežno izlučivanje kalcija može biti popraćeno padom razine fosfata u serumu, što ne zahtijeva terapijske mjere. Kalcij u serumu može pasti na hipokalcijemične vrijednosti.

Bolest slična gripi

Javljala se bolest slična gripi koja je uključivala vrućicu, zimicu i stalne tupe bolove u kostima/mišićima. U većini slučajeva nije bilo potrebno posebno liječenje, a simptomi su se povlačili nakon nakoliko sati/dana.

Osteonekroza čeljusti

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti, većinom u bolesnika oboljelih od raka liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kostiju, kao što je ibandronatna kiselina (vidjeti dio 4.4). Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti kod primjene ibandronatne kiseline nakon stavljanja lijeka u promet.

Upala oka

Događaji povezani s upalom oka poput uveitisa, episkleritisa ili skleritisa zabilježeni su uz primjenu ibandronatne kiseline. U nekim slučajevima ovi simptomi se nisu povukli sve do prekida primjene ibandronatne kiseline.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući smrtonosne događaje, primijećeni su u bolesnika koji su intravenski liječeni ibandronatnom kiselinom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Do sada nije bilo slučajeva akutnog trovanja koncentratom ibandronatne kiseline za otopinu za infuziju. Budući da je u nekliničkim ispitivanjima pri visokim dozama ustanovljeno da su bubrezi i jetra ciljni organi za toksičnost, potrebno je pratiti funkcije jetre i bubrega. Klinički značajnu hipokalcijemiju potrebno je korigirati intravenskom primjenom kalcijevog glukonata.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA06.

Ibandronatna kiselina pripada u skupinu bisfosfonata, tvari koji djeluju specifično na kosti. Njihovo selektivno djelovanje na koštano tkivo temelji se na visokom afinitetu bisfosfonata prema mineralima koji se nalaze u kostima. Bisfosfonati djeluju tako što inhibiraju aktivnosti osteoklasta, iako točan mehanizam djelovanja još uvijek nije jasan.

In vivo ibandronatna kiselina sprječava eksperimentalno inducirano uništavanje kosti uzrokovano zaustavljanjem gonadnih funkcija, retinoidima, tumorima ili ekstraktima tumora. Inhibicija endogene resorpcije kosti dokazana je i u kinetičkim ispitivanjima s 45Ca te otpuštanjem radioaktivnog tetraciklina prethodno ugrađenog u skelet.

Pri dozama koje su bile znatno veće od farmakološki učinkovitih doza, ibandronatna kiselina nije imala utjecaja na mineralizaciju kostiju.

Resorpcija kostiju uzrokovana zloćudnom bolesti karakterizirana je pretjeranom resorpcijom kostiju koja nije uravnotežena s odgovarajućim formiranjem kostiju. Ibandronatna kiselina selektivno inhibira aktivnost osteoklasta, smanjujući resorpciju kostiju i time smanjuje koštane komplikacije zloćudnih bolesti.

Klinička ispitivanja u liječenju hiperkalcijemije nastale zbog tumora

Klinička ispitivanja hiperkalcijemije povezane sa zloćudnim bolestima pokazala su da je inhibitorni učinak ibandronatne kiseline na osteolizu uzrokovanu tumorom, a osobito hiperkalcijemiju uzrokovanu tumorom, karakteriziran smanjenjem kalcija u serumu i izlučivanjem kalcija urinom.

U rasponu doza preporučenih za liječenje, sljedeće stope odgovora s pripadajućim intervalima pouzdanosti uočene su u kliničkim ispitivanjima bolesnika s početnom razinom kalcija u serumu korigiranog albuminom od ≥3,0 mmol/l nakon odgovarajuće rehidracije.

Doza

Bolesnici s

90%-tni interval

ibandronatne

odgovorom (%)

pouzdanosti

kiseline

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Za ove bolesnike i doziranje, medijan vremena do postizanja normalne razine kalcija u krvi iznosio je 4 do 7 dana. Medijan vremena do recidiva (povratka razine kalcija u serumu korigiranog albuminom iznad 3,0 mmol/l) iznosi 18 do 26 dana.

Klinička ispitivanja prevencije koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama

Klinička ispitivanja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama pokazala su da postoji inhibitorni učinak na osteolizu kostiju ovisan o dozi, izražen biljezima resorpcije kostiju, te učinak na koštane promjene ovisan o dozi.

Prevencija koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama davanjem ibandronatne kiseline a u dozi od 6 mg intravenski, ocijenjena je u jednom randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III u trajanju od 96 tjedana. Bolesnice s rakom dojke i radiološki potvrđenim koštanim metastazama randomizirane su za primanje placeba (158 bolesnica) ili 6 mg ibandronatne kiseline (154 bolesnica). U nastavku su navedeni rezultati ovog ispitivanja.

Primarne mjere ishoda djelotvornosti

Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je određivanje stope razdoblja s morbiditetom kostiju (SMPR; engl. skeletal morbidity period rate). To je bila ukupna mjera ishoda u sklopu koje su se pratili sljedeći

događaji vezani uz kosti (SREs = engl. skeletal related events):

-radioterapija kostiju radi liječenja prijeloma/mogućih prijeloma

-operacija kostiju zbog liječenja prijeloma

-prijelomi kralježnice

-drugi prijelomi osim kralježnice.

Analiza SMPR bila je vremenski usklađena i uzimala je u obzir mogućnost da bi jedan ili više događaja u razdoblju od 12 tjedana mogli biti povezani. Događaji koji su se ponavljali, za potrebe analize su se stoga brojali samo jedanput. Podaci prikupljeni tijekom ovog ispitivanja pokazali su znatnu prednost ibandronatne kiseline 6 mg dane intravenski, u odnosu na placebo u pogledu smanjivanja SRE, mjereno vremenski prilagođenim SMPR-om (p=0,004). Broj SRE bio je također znatno smanjen uz ibandronatnu kiselinu 6 mg, sa 40% smanjenim rizikom od pojave SRE u usporedbi s placebom (relativni rizik 0,6; p = 0,003). Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 2.

Tablica 2 Rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)

 

Svi događaji vezani uz kosti (SRE)

 

 

Placebo

Ibandronatna

p-vrijednost

 

n=158

kiselina 6 mg

 

 

 

n=154

 

SMPR (po bolesnik–godini)

1,48

1,19

p=0,004

Broj događaja (po bolesniku)

3,64

2,65

p=0,025

Relativni rizik SRE

-

0,60

p=0,003

Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti

Ibandronatna kiselina 6 mg dana intravenski pokazala je u usporedbi s placebom statistički značajno poboljšanje rezultata kod boli u kostima. Smanjenje boli bilo je tijekom cjelokupnog ispitivanja ispod početne vrijednosti i praćeno značajno smanjenom uporabom analgetika. Pogoršanje kvalitete života bilo je znatno manje u bolesnika liječenih ibandronatnom kiselinom nego u bolesnika koji su primali placebo. Sažetak sekundarnih rezultata djelotvornosti prikazan je u tablici 3.

Tablica 3 Sekundarni rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)

 

Placebo

Ibandronatna

p-vrijednost

 

n=158

kiselina 6 mg

 

 

 

n=154

 

Bol u kostima *

0,21

-0,28

p<0,001

Uzimanje analgetika *

0,90

0,51

p=0,083

Kvaliteta života *

-45,4

-10,3

p=0,004

* Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti do zadnje procjene.

U bolesnika liječenih ibandronatnom kiselinom došlo je do značajnog pada biljega resorpcije kostiju u urinu (piridinolin i deoksipiridinolin) koji je bio statistički značajan u usporedbi s placebo grupom.

U ispitivanju 130 bolesnika s metastatskim rakom dojke uspoređivana je sigurnost primjene ibandronatne kiseline infuzijom u trajanju od 1 sata ili 15 minuta. Nije opažena razlika u pokazateljima bubrežne funkcije. Ukupni profil nuspojava ibandronatne kiseline nakon 15-minutne infuzije bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lijeka primijenjenog infuzijom duljeg trajanja te nisu identificirani novi sigurnosni rizici vezano uz primjenu 15-minutnom infuzijom.

Nije provedeno ispitivanje 15-minutne infuzije u bolesnika oboljelih od raka s klirensom kreatinina <50 ml/min.

Pedijatrijska populacija (vidjeti dio 4.2 i dio 5.2)

Sigurnost i djelotvornost ibandronatne kiseline u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu

ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

5.2Farmakokinetička svojstva

Nakon dvosatne infuzije 2, 4 i 6 mg ibandronatne kiseline, farmakokinetički parametri proporcionalni su dozi.

Distribucija

Nakon početne sistemske ekspozicije, ibandronatna kiselina se brzo veže za kost ili se izlučuje u urin. U ljudi prividni terminalni volumen raspodjele iznosi najmanje 90 l, a procjenjuje se da količina doze koja dospijeva do kostiju iznosi oko 40% do 50% cirkulirajuće doze. Pri terapijskim koncentracijama vezanje za proteine plazme u ljudi iznosi otprilike 87% i stoga interakcija s drugim lijekovima zbog istiskivanja nije vjerojatna.

Biotransformacija

Nema dokaza da se ibandronatna kiselina metabolizira u životinja ili ljudi.

Eliminacija

Raspon opaženih prividnih poluvijekova širok je te ovisi o dozi i osjetljivosti metode, no prividni terminalni poluvijek u načelu ima raspon od 10 do 60 sati. Početne vrijednosti u plazmi, međutim, brzo padaju, dostižući 10% vršnih vrijednosti u roku od 3 do 8 sati nakon intravenske ili peroralne primjene. U bolesnika s koštanim metastazama nije zamijećeno sustavno akumuliranje pri intravenskoj primjeni ibandronatne kiseline svaka 4 tjedna u razdoblju od 48 tjedana.

Ukupni je klirens ibandronatne kiseline nizak, s prosječnim vrijednostima u rasponu od 84-160 ml/min. Bubrežni klirens (oko 60 ml/min u zdravih žena u postmenopauzi) je zaslužan za 50-60% ukupnog klirensa i vezan je uz klirens kreatinina. Smatra se da razlika između prividnog ukupnog i bubrežnog klirensa odražava apsorpciju od strane kostiju.

Čini se da put renalnog izlučivanja ne obuhvaća ni poznate kisele niti bazne transportne sustave uključene u izlučivanje drugih djelatnih tvari. Osim toga, ibandronatna kiselina ne inhibira glavne jetrene izoenzime P450 u ljudi i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Spol

Bioraspoloživost i farmakokinetika ibandronatne kiseline su slični u žena i muškaraca.

Rasa

Nema dokaza klinički značajnih međuetničkih razlika između azijata i bijelaca u izloženosti ibandronatnoj kiselini. Vrlo je malo podataka dostupno za bolesnike afričkog podrijetla.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Izloženost ibandronatnoj kiselini u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega povezana je s klirensom kreatinina (CLcr). Kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 21,2 ml/min), srednja vrijednost AUC0-24h prilagođena dozi, je bila povećana za 110% u odnosu na zdrave dobrovoljce. U kliničkom farmakološkom ispitivanju WP18551, nakon intravenske primjene jedne doze od 6 mg (15-minutna infuzija) prosječni AUC0-24 se povećao za 14% u ispitanika s blagim (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 68,1 ml/min) odnosno za 86% u ispitanika s umjerenim (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 41,2 ml/min) oštećenjem bubrega u odnosu na zdrave dobrovoljce (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 120 ml/min). Srednja vrijednost Cmax nije bila povećana u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega, a bila je povećana za 12% u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega. Bolesnicima s blagim oštećenjem bubrega (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s rakom dojke i koštanim metastazama koji se liječe radi sprječavanja koštanih poremećaja te s umjerenim (CLcr ≥30 i <50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (CLcr <30 ml/min), se preporučuje prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2)

Ne postoje farmakokinetički podaci za ibandronatnu kiselinu u bolesnika s oštećenjem jetre. Jetra nema bitnu ulogu u klirensu ibandronatne kiseline jer se ibandronatna kiselina ne metabolizira, nego se uklanja izlučivanjem putem bubrega i apsorpcijom u kosti. Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem jetre. Nadalje, budući da, pri terapijskim koncentracijama, vezanje ibandronatne kiseline za proteine plazme iznosi otprilike 87%, nije vjerojatno da će hipoproteinemija u bolesnika s teškom bolesti jetre dovesti do klinički značajnih povećanja koncentracije slobodne ibandronatne kiseline u plazmi.

Starije osobe (vidjeti dio 4.2)

U multivarijatnoj analizi nije ustanovljeno da je dob neovisni faktor za bilo koji od promatranih farmakokinetičkih parametara. Kako se bubrežna funkcija smanjuje s godinama, to je jedini faktor koji treba uzeti u obzir (vidjeti odjeljak o oštećenju bubrega).

Pedijatrijska populacija (vidjeti dio 4.2 i dio 5.1)

Ne postoje podaci o primjeni ibandronatne kiseline u bolesnika mlađih od 18 godina.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekliničkim ispitivanjima učinci su zamijećeni samo pri izloženosti lijeku znatno višoj od maksimalne izloženosti kod ljudi, što ukazuje na malu važnost za kliničku primjenu. Kao i kod drugih bisfosfonata, bubreg je identificiran kao primarni ciljni organ sistemske toksičnosti.

Mutagenost/karcinogenost:

Nisu zamijećeni znakovi karcinogenog potencijala. U testovima genotoksičnosti nije bilo dokaza učinka ibandronatne kiseline na genetsku aktivnost.

Reproduktivna toksičnost:

Nije bilo dokaza izravne fetalne toksičnosti ili teratogenog učinka u štakora i zečeva kojima je ibandronatna kiselina primijenjena intravenski. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, djelovanje na plodnost obuhvaćalo je povećani gubitak prije implantacije pri dozama od

1 mg/kg na dan i višim. U reproduktivnim ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila broj spermija pri dozama od 0,3 i 1 mg/kg na dan te smanjila plodnost u mužjaka pri dozi od 1 mg/kg na dan, a u ženki pri dozi od 1,2 mg/kg na dan. Nuspojave ibandronatne kiseline opažene u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u štakora bile su očekivane za ovu skupinu lijekova (bisfosfonati) i uključivale su smanjeni broj mjesta implantacije, poremećaj prirodnog poroda (distocija), povećanje visceralnih varijacija (sindrom bubrega, zdjelice i mokraćovoda) te abnormalnosti zubi u F1 potomstvu štakora.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid natrijev acetat trihidrat

acetatna kiselina, ledena voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Da bi se izbjegle potencijalne inkompatibilnosti, Ibandronic acid koncentrat za otopinu za infuziju smije se razrijediti samo izotoničnom otopinom natrijevog klorida ili 5%-tnom otopinom glukoze.

Otopine koje sadrže kalcij ne smiju se miješati s Ibandronic acid koncentratom za otopinu za infuziju.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

Nakon razrjeđivanja:

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost otopine nakon razrjeđivanja u 0,9%-tnoj otopini natrijevog klorida ili 5% -tnoj otopini glukoze iznosi 36 sati pri 25°C i 2°C - 8°C.

S mikrobiološkog stajališta, otopinu za infuziju treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, za vrijeme i uvjete čuvanja prije primjene odgovoran je korisnik, a oni normalno ne bi trebali biti duži od 24 sata pri temperaturi od 2 do 8°C, osim ako se razrjeđivanje provelo u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja razrijeđenog lijeka vidjeti u dijelu 6.3

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena bočica od 6 ml (staklo tip I), s „fluorotec plus“ gumenim čepom i aluminijskim prstenom s „flip-off“ kapicom boje lavande. Isporučuje se u pakiranju od 1 bočice.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. Odlaganje lijekova u okoliš treba svesti na najmanju moguću mjeru.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/798/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:19. studenog 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1.NAZIV LIJEKA

Ibandronic acid Accord 6 mg koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sa 6 ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 6 mg ibandronatne kiseline (u obliku natrijevog hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju.

Bistra, bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Ibandronatna kiselina je indicirana u odraslih za

-sprječavanje koštanih poremećaja (patološki prijelomi, komplikacije na kostima koje zahtijevaju radioterapiju ili operaciju) u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama

-liječenje hiperkalcijemije nastale kao posljedica tumora s metastazama ili bez njih

4.2Doziranje i način primjene

Bolesnicima koji se liječe ibandronatnom kiselinom treba dati uputu o lijeku i karticu s podsjetnicima za bolesnika.

Liječenje ibandronatnom kiselinom smiju započeti samo liječnici s iskustvom u liječenju raka.

Doziranje

Sprječavanje koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama

Preporučena doza za sprječavanje koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama iznosi 6 mg intravenskom injekcijom svaka 3 - 4 tjedna. Dozu treba davati infuzijom u trajanju od barem 15 minuta.

Kraće (odnosno 15-minutno) vrijeme trajanja infuzije treba koristiti samo u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili s blagim oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka koji bi karakterizirali primjenu kraćeg vremena trajanja infuzije u bolesnika s klirensom kreatinina nižim od 50 ml/min. Propisivači mogu pronaći preporuke za doziranje i primjenu u toj skupini bolesnika u odjeljku Bolesnici s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2).

Liječenje hiperkalcijemije nastale zbog tumora

Prije liječenja ibandronatnom kiselinom bolesnika treba odgovarajuće rehidrirati s 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida. U obzir treba uzeti težinu hiperkalcijemije i vrstu tumora. Općenito su bolesnicima s osteolitičkim koštanim metastazama potrebne manje doze nego bolesnicima s humoralnom hiperkalcijemijom. U većine bolesnika s teškom hiperkalcijemijom (kalcij u serumu korigiran albuminom* 3 mmol/l ili 12 mg/dl) prikladna je jednokratna doza od 4 mg. U bolesnika s umjerenom hiperkalcijemijom (kalcij u serumu korigiran albuminom <3 mmol/l ili <12 mg/dl) doza

od 2 mg je učinkovita. Najveća doza korištena u kliničkim ispitivanjima iznosila je 6 mg, međutim, ova doza nije dovela do daljnjeg poboljšanja djelotvornosti.

* Koncentracije kalcija u serumu korigiranog albuminom se izračunavaju na sljedeći način:

kalcij u serumu

=

kalcij u serumu (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] +

korigiran albuminom

 

0,8

(mmol/l)

 

 

 

Ili

 

kalcij u serumu

=

kalcij u serumu (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)]

korigiran albuminom

 

 

(mg/dl)

 

 

Da biste kalcij u serumu korigiran albuminom i izražen u mmol/l pretvorili u mg/dl, pomnožite sa 4.

U većini slučajeva povišena razina kalcija u serumu može se smanjiti na normalnu razinu unutar 7 dana. Medijan vremena do pojave recidiva (povratka vrijednosti kalcija u serumu korigiranih albuminom na razinu višu od 3 mmol/l) iznosio je 18 - 19 dana za doze od 2 mg i 4 mg. Za dozu od 6 mg medijan vremena do pojave recidiva iznosio je 26 dana.

Ograničeni broj bolesnika (50 bolesnika) primilo je drugu infuziju za hiperkalcijemiju. Ponovljeno liječenje može se razmotriti u slučaju ponavljajuće hiperkalcijemije ili nedovoljne djelotvornosti.

Koncentrat ibandronatne kiseline za otopinu za infuziju treba primijeniti kao intravensku infuziju u trajanju od 2 sata.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Za bolesnike s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥50 i <80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s rakom dojke i koštanim metastazama te s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥30 i <50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina

<30 ml/min) koji se liječe radi sprječavanja koštanih poremećaja, treba slijediti sljedeće preporuke za doziranje (vidjeti dio 5.2):

Klirens kreatinina

 

Doza

Volumen infuzije1 i vrijeme2

(ml/min)

 

 

 

50klirenskreatinina<80

6 mg

(6 ml koncentrata za

100 ml tijekom 15 minuta

 

otopinu za infuziju)

 

 

 

30klirenskreatinina<50

4 mg

(4 ml koncentrata za

500 ml tijekom 1 sata

 

otopinu za infuziju)

 

 

 

<30

2 mg

(2 ml koncentrata za

500 ml tijekom 1 sata

 

otopinu za infuziju)

 

 

 

10,9% otopina natrijevog klorida ili 5% otopina glukoze

2Primjenjuje se svaka 3 do 4 tjedna

Nije provedeno ispitivanje 15-minutne infuzije u bolesnika oboljelih od raka s CLCr <50 ml/min.

Starija populacija (> 65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost ibandronatne kiseline u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu

ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece (vidjeti dio 5.1 i dio 5.2).

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Sadržaj bočice treba koristiti na sljedeće načine:

sprječavanje koštanih poremećaja - treba ga dodati u 100 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili 100 ml 5%-tne otopine glukoze i primijeniti infuzijom u trajanju od najmanje 15 minuta. Pogledajte i poglavlje iznad o doziranju u bolesnika s oštećenjem bubrega.

liječenje hiperkalcijemije nastale zbog tumora - treba ga dodati u 500 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili 500 ml 5%-tne otopine glukoze i primijeniti infuzijom u trajanju od 2 sata.

Samo za jednokratnu primjenu. Smije se koristiti samo bistra otopina bez čestica.

Koncentrat ibandronatne kiseline za otopinu za infuziju treba primijeniti kao intravensku infuziju.

Potreban je oprez kako se Ibandronic acid Accord koncentrat za otopinu za infuziju ne bi primijenio intraarterijski ili paravenski, jer to može dovesti do oštećenja tkiva.

4.3

Kontraindikacije

-

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-

Hipokalcijemija

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici s poremećajima metabolizma kosti i minerala

Hipokalcijemiju i ostale poremećaje metabolizma kostiju i minerala potrebno je učinkovito izliječiti prije početka liječenja metastatske bolesti kostiju ibandronatnom kiselinom.

Za sve je bolesnike važno da uzimaju odgovarajuće količine kalcija i vitamina D. Ako unos prehranom nije dovoljan, bolesnici trebaju uzimati dodatke kalcija i/ili vitamina D.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući smrtonosne događaje, primijećeni su u bolesnika koji su intravenski liječeni ibandronatnom kiselinom.

Odgovarajuća liječnička podrška i mjere praćenja trebaju biti lako dostupne tijekom intravenske primjene ibandronatne kiseline. Ako se javi anafilaktička reakcija ili druge ozbijljne reakcije preosjetljivosti/alergijske reakcije, potrebno je odmah prekinuti injekciju i započeti odgovarajuće liječenje.

Osteonekroza čeljusti

Osteonekroza čeljusti primijećena je vrlo rijetko nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika koji su primali ibandronatnu kiselinu za onkološke indikacije (vidjeti dio 4.8).

Početak liječenja ili novog ciklusa liječenja treba odgoditi u bolesnika s nezacijeljenim otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima.

U bolesnika s pridruženim faktorima rizika preporučuje se pregled zuba s preventivnim zubarskim zahvatom i individualna procjena koristi i rizika prije liječenja ibandronatnom kiselinom.

-Potrebno je razmotriti sljedeće faktore rizika prilikom procjene rizika od pojave osteonekroze čeljusti u bolesnika:potentnost lijeka koji inibira resorpciju kostiju (rizik je veći za jako potentne spojeve), put primjene (rizik je veći za parenteralnu primjenu) i kumulativna doza terapije za resorpciju kostiju

-rak, komorbidna zdravstvena stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje

-istovremene terapije: kortikosteridi, kemoterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata

Loša zubna higijena, parodontne bolesti, loše podešene proteze, bolesti zuba u anamnezi, invazivni zubarski zahvati, npr. vađenje zuba

Tijekom liječenja ibandronatnom kiselinom sve bolesnike se mora poticati da održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na stomatološke kontrole i odmah prijave sve oralne simptome kao što su pomičnost zuba, bol ili oticanje, ili ranice koje ne cijele ili iscjedak. Tijekom liječenja, invazivne stomatološke zahvate treba izvoditi tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih neposredno blizu primjene ibandronatne kiseline.

Plan liječenja bolesnika koji razviju osteonekrozu čeljusti potrebno je uspostaviti u uskoj suradnji između liječnika i stomatologa ili oralnog kirurga sa iskustvom u liječenju ostenekroze čeljusti. Kad je moguće, treba uzeti u obzir privremeni prekid liječenja ibandronatnom kiselinom dok se stanje ne popravi i pripadajući čimbenici rizika ublaže.

Osteonekroza vanjskog slušnog hodnika

Osteonekroza vanjskog slušnog hodnika prijavljena je kod primjene bisfosfonata, uglavnom u vezi s dugoročnim liječenjem. Mogući faktori rizika za osteonekrozu vanjskog slušnog hodnika uključuju primjenu steroida i kemoterapije i/ili postojanje lokalnih faktora rizika kao što je infekcija ili trauma. Mogućnost pojave osteonekroze vanjskog slušnog hodnika treba razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate i imaju simptome vezane za uho, uključujući kronične infekcije uha.

Atipični lomovi bedrene kosti

Atipična suptrohanterična dijafizealna fraktura femura zabilježena je kod liječenja bisfosfonatima, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno primali lijekove protiv osteoporoze. Ti poprečni i kratki kosi lomovi mogući su bilo gdje na bedrenoj kosti, odmah ispod maloga trohantera pa sve do iznad suprakondilarnog područja. Ovi prijelomi nastaju uslijed neznatne traume ili bez traume, dok su neki bolesnici osjećali bol u bedrima ili preponama, koji je često bio povezan sa snimkama stres-fraktura, tjednima, pa čak i mjesecima prije kliničke slike potpunoga prijeloma bedrene kosti. Prijelomi su često bilateralni; stoga u bolesnika koji primaju bisfosfonate i koji su imali prijelom trupa bedrene kosti treba pregledati i bedrenu kost na suprotnoj nozi. Također je zabilježeno slabo zarastanje ovih prijeloma. U bolesnika kod kojih se sumnja na atipičan prijelom bedrene kosti treba razmotriti obustavljanje liječenja bisfosfonatima nakon procjene stanja bolesnika i na temelju ocjene omjera koristi i rizika za svakoga pojedinog bolesnika.

Tijekom liječenja bisfosfonatima, bolesnike treba uputiti da prijave bol u bedrima, kukovima ili preponama te svakoga bolesnika s ovim simptomima treba pregledati ne bi li se otkrio nepotpuni lom bedrene kosti.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza pogoršanja bubrežne funkcije tijekom dugotrajne terapije ibandronatnom kiselinom. Unatoč tome, na temelju kliničke procjene za pojedinog bolesnika, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije te kalcija, fosfata i magnezija u serumu, u bolesnika koji se liječe ibandronatnom kiselinom (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Budući da nisu dostupni klinički podaci, ne mogu se dati preporuke za doze u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem srca

Treba izbjegavati prekomjernu hidraciju u bolesnika u kojih postoji opasnost od zatajenja srca.

Bolesnici s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate

Oprez je potreban u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po bočici, tj. u osnovi ne sadrži natrij.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Smatra se da nisu vjerojatne metaboličke interakcije budući da ibandronatna kiselina ne inhibira glavne jetrene izoenzime P450 u ljudi i budući da je primijećeno da ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora (vidjeti dio 5.2). Ibandronatna kiselina se uklanja samo renalnom sekrecijom i ne prolazi biotransformaciju.

Potreban je oprez pri primjeni bisfosfonata s aminoglikozidima budući da obje tvari mogu smanjiti razine kalcija u serumu na dulje vrijeme. Potrebno je obratiti pažnju i na moguću pojavu istodobne hipomagnezijemije.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni ibandronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja na štakorima pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Stoga se ibandronatna kiselina ne smije koristiti u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ibandronatna kiselina u majčino mlijeko. Ispitivanja provedena na štakorima u laktacijskom razdoblju pokazala su niske razine ibandronatne kiseline u mlijeku nakon intravenske primjene. Ibandronatna kiselina se ne smije koristiti za vrijeme dojenja.

Plodnost

Nema saznanja o djelovanju ibandronatne kiseline u ljudi. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, ibandronatna kiselina je smanjila njihovu plodnost. U ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila plodnost pri visokim dnevnim dozama (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Na osnovu farmakodinamičkog i farmakokinetičkog profila te prijavljenim nuspojava očekuje se da ibandronatna ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije prijavljene nuspojave su anafilaktička reakcija/šok, atipični prijelomi bedrene kosti, osteonekroza čeljusti i upala oka (vidjeti odlomak „Opis odabranih nuspojava“ i dio 4.4).

Liječenje hiperkalcijemije uzrokovanje tumorom je najčešće povezano s povišenjem tjelesne temperature. Rjeđe je javljalo smanjenje kalcija u serumu ispod normalne razine (hipokalcijemija).

U većini slučajeva nije potrebno posebno liječenje, a simptomi se povlače nakon nakoliko sati/dana. U sprječavanju koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama liječenje je najčešće povezano s astenijom praćenom porastom tjelesne temperature i glavoboljom.

Tablični prikaz nuspojava

U tablici 1 navedene su nuspojave lijeka iz faze III pivotalnih kliničkih ispitivanja (Liječenje hiperkalcijemije nastale zbog tumora: 311 bolesnika liječeno ibandronatnom kiselinom od 2 mg ili 4 mg;

Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama:

152 bolesnika liječena ibandronatnom kiselinom od 6 mg i iz iskustava nakon stavljanja lijeka na tržište.

Nuspojave su popisane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1 Nuspojave lijeka prijavljene kod intravenske primjene ibandronatne kiseline

 

Klasifikacija

Vrlo

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

Nepoznat

organskih sustava

često

 

 

 

rijetko

o

Infekcije i

 

infekcija

cistitis, vaginitis,

 

 

 

infestacije

 

 

oralna kandidijaza

 

 

 

Dobroćudne,

 

 

dobroćudne

 

 

 

zloćudne i

 

 

novotvorine kože

 

 

 

nespecificirane

 

 

 

 

 

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

anemija, krvna

 

 

 

limfnog sustava

 

 

diskrazija

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

preosjetlji

egzacerba

imunološkog

 

 

 

 

vost†,

cija astme

sustava

 

 

 

 

bronhospa

 

 

 

 

 

 

zam†,

 

 

 

 

 

 

angioede

 

 

 

 

 

 

m†

 

 

 

 

 

 

anafilakti

 

 

 

 

 

 

čka

 

 

 

 

 

 

reakcija/š

 

 

 

 

 

 

ok†**

 

Endokrini

 

paratireoidni

 

 

 

 

poremećaji

 

poremećaj

 

 

 

 

Poremećaj

 

hipokalcijemija*

hipofosfatemija

 

 

 

metabolizma i

 

*

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

 

poremećaj spavanja,

 

 

 

poremećaji

 

 

anksioznost,

 

 

 

 

 

 

afektivna labilnost

 

 

 

Poremećaji

 

glavobolja,

cerebrovaskularni

 

 

 

živčanog sustava

 

omaglica,

poremećaji, lezija

 

 

 

 

 

disgeuzija

korijena živaca,

 

 

 

 

 

(poremećaj

amnezija, migrena,

 

 

 

 

 

okusa)

neuralgija,

 

 

 

 

 

 

hipertonija,

 

 

 

 

 

 

hiperestezija,

 

 

 

 

 

 

cirkumoralna

 

 

 

 

 

 

parestezija,

 

 

 

 

 

 

parosmija

 

 

 

Poremećaji oka

 

katarakta

 

upala oka†**

 

 

Poremećaji uha i

 

 

gluhoća

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

blok grane

ishemija miokarda,

 

 

 

 

 

 

poremećaji srca i

 

 

 

 

 

 

krvnih žila,

 

 

 

 

 

 

palpitacije

 

 

 

Poremećaji dišnog

 

faringitis

edem pluća, stridor

 

 

 

sustava, prsišta i

 

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

proljev,

gastroenteritis,

 

 

 

probavnog

 

povraćanje,

gastritis, ulceracija

 

 

 

sustava

 

dispepsija,

usta, disfagija,

 

 

 

 

 

gastrointestinalna

heilitis

 

 

 

 

 

bol, poremećaji

 

 

 

 

 

 

zuba

 

 

 

 

Poremećaji jetre i

 

 

kolelitijaza

 

 

 

žuči

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

poremećaj kože,

osip, alopecija

 

Stevens-

 

potkožnog tkiva

 

ekhimoza

 

 

Johnsono

 

 

 

 

 

 

v

 

 

 

 

 

 

sindrom†,

 

 

 

 

 

 

multiform

 

 

 

 

 

 

ni

 

 

 

 

 

 

eritem†,

 

 

 

 

 

 

bulozni

 

 

 

 

 

 

dermatitis

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

osteoartritis, bol

 

Atipične

osteonekroz

 

mišićno-koštanog

 

u mišićima, bol u

 

suptrohanterične

a

 

sustava i vezivnog

 

zglobovima,

 

i dijafizealne

čeljusti†**

 

tkiva

 

poremećaj

 

frakture femura†

osteonekroz

 

 

 

zglobova, bol u

 

 

a vanjskog

 

 

 

kostima

 

 

slušnog

 

 

 

 

 

 

hodnika

 

 

 

 

 

 

(nuspojava

 

 

 

 

 

 

bisfosfonat

 

 

 

 

 

 

)†

 

Poremećaji

 

 

retencija urina,

 

 

 

bubrega i

 

 

bubrežna cista

 

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

bolovi u zdjelici

 

 

 

reproduktivnog

 

 

 

 

 

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

pireksija, bolest

hipotermija

 

 

 

reakcije na

 

slična gripi**,

 

 

 

 

mjestu primjene

 

edemi okrajina,

 

 

 

 

 

 

astenija, žeđ

 

 

 

 

Pretrage

 

povišena razina

povećanje alkalne

 

 

 

 

 

gama-GT-a,

fosfataze u krvi,

 

 

 

 

 

povišena razina

smanjenje tjelesne

 

 

 

 

 

kreatinina

težine

 

 

 

Ozljede, trovanja

 

 

ozljeda, bol na

 

 

 

i proceduralne

 

 

mjestu primjene

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

 

 

** Vidjeti dodatne

informacije

niže

 

 

 

 

† Identificirano u razdoblju nakon stavljanja lijeka na tržište.

Opis odabranih nuspojava

Hipokalcijemija

Smanjeno bubrežno izlučivanje kalcija može biti popraćeno padom razine fosfata u serumu, što ne zahtijeva terapijske mjere. Kalcij u serumu može pasti na hipokalcijemične vrijednosti.

Bolest slična gripi

Javljala se bolest slična gripi koja je uključivala vrućicu, zimicu i stalne tupe bolove u kostima/mišićima. U većini slučajeva nije bilo potrebno posebno liječenje, a simptomi su se povlačili

nakon nakoliko sati/dana.

Osteonekroza čeljusti

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti, većinom u bolesnika oboljelih od raka liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kostiju, kao što je ibandronatna kiselina (vidjeti dio 4.4). Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti kod primjene ibandronatne kiseline nakon stavljanja lijeka u promet.

Upala oka

Događaji povezani s upalom oka poput uveitisa, episkleritisa ili skleritisa zabilježeni su uz primjenu ibandronatne kiseline. U nekim slučajevima ovi simptomi se nisu povukli sve do prekida primjene ibandronatne kiseline.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući smrtonosne događaje, primijećeni su u bolesnika koji su intravenski liječeni ibandronatnom kiselinom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Do sada nije bilo slučajeva akutnog trovanja koncentratom ibandronatne kiseline za otopinu za infuziju. Budući da je u nekliničkim ispitivanjima pri visokim dozama ustanovljeno da su bubrezi i jetra ciljni organi za toksičnost, potrebno je pratiti funkcije jetre i bubrega. Klinički značajnu hipokalcijemiju potrebno je korigirati intravenskom primjenom kalcijevog glukonata.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA06.

Ibandronatna kiselina pripada u skupinu bisfosfonata, tvari koji djeluju specifično na kosti. Njihovo selektivno djelovanje na koštano tkivo temelji se na visokom afinitetu bisfosfonata prema mineralima koji se nalaze u kostima. Bisfosfonati djeluju tako što inhibiraju aktivnosti osteoklasta, iako točan mehanizam djelovanja još uvijek nije jasan.

In vivo ibandronatna kiselina sprječava eksperimentalno inducirano uništavanje kosti uzrokovano zaustavljanjem gonadnih funkcija, retinoidima, tumorima ili ekstraktima tumora. Inhibicija endogene resorpcije kosti dokazana je i u kinetičkim ispitivanjima s 45Ca te otpuštanjem radioaktivnog tetraciklina prethodno ugrađenog u skelet.

Pri dozama koje su bile znatno veće od farmakološki učinkovitih doza, ibandronatna kiselina nije imala utjecaja na mineralizaciju kostiju.

Resorpcija kostiju uzrokovana zloćudnom bolesti karakterizirana je pretjeranom resorpcijom kostiju koja nije uravnotežena s odgovarajućim formiranjem kostiju. Ibandronatna kiselina selektivno inhibira aktivnost osteoklasta, smanjujući resorpciju kostiju i time smanjuje koštane komplikacije zloćudnih bolesti.

Klinička ispitivanja u liječenju hiperkalcijemije nastale zbog tumora

Klinička ispitivanja hiperkalcijemije povezane sa zloćudnim bolestima pokazala su da je inhibitorni

učinak ibandronatne kiseline na osteolizu uzrokovanu tumorom, a osobito hiperkalcijemiju uzrokovanu tumorom, karakteriziran smanjenjem kalcija u serumu i izlučivanjem kalcija urinom.

U rasponu doza preporučenih za liječenje, sljedeće stope odgovora s pripadajućim intervalima pouzdanosti uočene su u kliničkim ispitivanjima bolesnika s početnom razinom kalcija u serumu korigiranog albuminom od ≥3,0 mmol/l nakon odgovarajuće rehidracije.

Doza

Bolesnici s

90%-tni interval

ibandronatne

odgovorom (%)

pouzdanosti

kiseline

 

 

2 mg

44-63

4 mg

62-86

6 mg

64-88

Za ove bolesnike i doziranje, medijan vremena do postizanja normalne razine kalcija u krvi iznosio je 4 do 7 dana. Medijan vremena do recidiva (povratka razine kalcija u serumu korigiranog albuminom iznad 3,0 mmol/l) iznosi 18 do 26 dana.

Klinička ispitivanja prevencije koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama

Klinička ispitivanja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama pokazala su da postoji inhibitorni učinak na osteolizu kostiju ovisan o dozi, izražen biljezima resorpcije kostiju, te učinak na koštane promjene ovisan o dozi.

Prevencija koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama davanjem ibandronatne kiseline a u dozi od 6 mg intravenski, ocijenjena je u jednom randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III u trajanju od 96 tjedana. Bolesnice s rakom dojke i radiološki potvrđenim koštanim metastazama randomizirane su za primanje placeba (158 bolesnica) ili 6 mg ibandronatne kiseline (154 bolesnica). U nastavku su navedeni rezultati ovog ispitivanja.

Primarne mjere ishoda djelotvornosti

Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je određivanje stope razdoblja s morbiditetom kostiju (SMPR; engl. skeletal morbidity period rate). To je bila ukupna mjera ishoda u sklopu koje su se pratili sljedeći događaji vezani uz kosti (SREs = engl. skeletal related events):

-radioterapija kostiju radi liječenja prijeloma/mogućih prijeloma

-operacija kostiju zbog liječenja prijeloma

-prijelomi kralježnice

-drugi prijelomi osim kralježnice.

Analiza SMPR bila je vremenski usklađena i uzimala je u obzir mogućnost da bi jedan ili više događaja u razdoblju od 12 tjedana mogli biti povezani. Događaji koji su se ponavljali, za potrebe analize su se stoga brojali samo jedanput. Podaci prikupljeni tijekom ovog ispitivanja pokazali su znatnu prednost ibandronatne kiseline 6 mg dane intravenski, u odnosu na placebo u pogledu smanjivanja SRE, mjereno vremenski prilagođenim SMPR-om (p=0,004). Broj SRE bio je također znatno smanjen uz ibandronatnu kiselinu 6 mg, sa 40% smanjenim rizikom od pojave SRE u usporedbi s placebom (relativni rizik 0,6; p = 0,003). Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 2.

Tablica 2 Rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)

Svi događaji vezani uz kosti (SRE)

 

Placebo

Ibandronatna

p-vrijednost

 

n=158

kiselina 6 mg

 

 

 

n=154

 

SMPR (po bolesnik–godini)

1,48

1,19

p=0,004

Broj događaja (po bolesniku)

3,64

2,65

p=0,025

Relativni rizik SRE

-

0,60

p=0,003

Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti

Ibandronatna kiselina 6 mg dana intravenski pokazala je u usporedbi s placebom statistički značajno poboljšanje rezultata kod boli u kostima. Smanjenje boli bilo je tijekom cjelokupnog ispitivanja ispod početne vrijednosti i praćeno značajno smanjenom uporabom analgetika. Pogoršanje kvalitete života bilo je znatno manje u bolesnika liječenih ibandronatnom kiselinom nego u bolesnika koji su primali placebo. Sažetak sekundarnih rezultata djelotvornosti prikazan je u tablici 3.

Tablica 3 Sekundarni rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)

 

Placebo

Ibandronatna

p-vrijednost

 

n=158

kiselina 6 mg

 

 

 

n=154

 

Bol u kostima *

0,21

-0,28

p<0,001

Uzimanje analgetika *

0,90

0,51

p=0,083

Kvaliteta života *

-45,4

-10,3

p=0,004

* Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti do zadnje procjene.

U bolesnika liječenih ibandronatnom kiselinom došlo je do značajnog pada biljega resorpcije kostiju u urinu (piridinolin i deoksipiridinolin) koji je bio statistički značajan u usporedbi s placebo grupom.

U ispitivanju 130 bolesnika s metastatskim rakom dojke uspoređivana je sigurnost primjene ibandronatne kiseline infuzijom u trajanju od 1 sata ili 15 minuta. Nije opažena razlika u pokazateljima bubrežne funkcije. Ukupni profil nuspojava ibandronatne kiseline nakon 15-minutne infuzije bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lijeka primijenjenog infuzijom duljeg trajanja te nisu identificirani novi sigurnosni rizici vezano uz primjenu 15-minutnom infuzijom.

Nije provedeno ispitivanje 15-minutne infuzije u bolesnika oboljelih od raka s klirensom kreatinina <50 ml/min.

Pedijatrijska populacija (vidjeti dio 4.2 i dio 5.2)

Sigurnost i djelotvornost ibandronatne kiseline u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene.

Nema podataka o primjeni u djece.

5.2Farmakokinetička svojstva

Nakon dvosatne infuzije 2, 4 i 6 mg ibandronatne kiseline, farmakokinetički parametri proporcionalni su dozi.

Distribucija

Nakon početne sistemske ekspozicije, ibandronatna kiselina se brzo veže za kost ili se izlučuje u urin. U ljudi prividni terminalni volumen raspodjele iznosi najmanje 90 l, a procjenjuje se da količina doze koja dospijeva do kostiju iznosi oko 40% do 50% cirkulirajuće doze. Pri terapijskim koncentracijama vezanje za proteine plazme u ljudi iznosi otprilike 87% i stoga interakcija s drugim lijekovima zbog istiskivanja nije vjerojatna.

Biotransformacija

Nema dokaza da se ibandronatna kiselina metabolizira u životinja ili ljudi.

Eliminacija

Raspon opaženih prividnih poluvijekova širok je te ovisi o dozi i osjetljivosti metode, no prividni terminalni poluvijek u načelu ima raspon od 10 do 60 sati. Početne vrijednosti u plazmi, međutim, brzo padaju, dostižući 10% vršnih vrijednosti u roku od 3 do 8 sati nakon intravenske ili peroralne primjene. U bolesnika s koštanim metastazama nije zamijećeno sustavno akumuliranje pri intravenskoj primjeni ibandronatne kiseline svaka 4 tjedna u razdoblju od 48 tjedana.

Ukupni je klirens ibandronatne kiseline nizak, s prosječnim vrijednostima u rasponu od 84-160 ml/min. Bubrežni klirens (oko 60 ml/min u zdravih žena u postmenopauzi) je zaslužan za 50-60% ukupnog klirensa i vezan je uz klirens kreatinina. Smatra se da razlika između prividnog ukupnog i bubrežnog klirensa odražava apsorpciju od strane kostiju.

Čini se da put renalnog izlučivanja ne obuhvaća ni poznate kisele niti bazne transportne sustave uključene u izlučivanje drugih djelatnih tvari. Osim toga, ibandronatna kiselina ne inhibira glavne jetrene izoenzime P450 u ljudi i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Spol

Bioraspoloživost i farmakokinetika ibandronatne kiseline su slični u žena i muškaraca.

Rasa

Nema dokaza klinički značajnih međuetničkih razlika između azijata i bijelaca u izloženosti ibandronatnoj kiselini. Vrlo je malo podataka dostupno za bolesnike afričkog podrijetla.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Izloženost ibandronatnoj kiselini u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega povezana je s klirensom kreatinina (CLcr). Kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 21,2 ml/min), srednja vrijednost AUC0-24h prilagođena dozi, je bila povećana za 110% u odnosu na zdrave dobrovoljce. U kliničkom farmakološkom ispitivanju WP18551, nakon intravenske primjene jedne doze od 6 mg (15-minutna infuzija) prosječni AUC0-24 se povećao za 14% u ispitanika s blagim (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 68,1 ml/min) odnosno za 86% u ispitanika s umjerenim (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 41,2 ml/min) oštećenjem bubrega u odnosu na zdrave dobrovoljce (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 120 ml/min). Srednja vrijednost Cmax nije bila povećana u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega, a bila je povećana za 12% u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega. Bolesnicima s blagim oštećenjem bubrega (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s rakom dojke i koštanim metastazama koji se liječe radi sprječavanja koštanih poremećaja te s umjerenim (CLcr ≥30 i <50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (CLcr <30 ml/min), se preporučuje prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2)

Ne postoje farmakokinetički podaci za ibandronatnu kiselinu u bolesnika s oštećenjem jetre. Jetra nema bitnu ulogu u klirensu ibandronatne kiseline jer se ibandronatna kiselina ne metabolizira, nego se uklanja izlučivanjem putem bubrega i apsorpcijom u kosti. Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem jetre. Nadalje, budući da, pri terapijskim koncentracijama, vezanje ibandronatne kiseline za proteine plazme iznosi otprilike 87%, nije vjerojatno da će hipoproteinemija u

bolesnika s teškom bolesti jetre dovesti do klinički značajnih povećanja koncentracije slobodne ibandronatne kiseline u plazmi.

Starije osobe (vidjeti dio 4.2)

U multivarijatnoj analizi nije ustanovljeno da je dob neovisni faktor za bilo koji od promatranih farmakokinetičkih parametara. Kako se bubrežna funkcija smanjuje s godinama, to je jedini faktor koji treba uzeti u obzir (vidjeti odjeljak o oštećenju bubrega).

Pedijatrijska populacija (vidjeti dio 4.2 i dio 5.1)

Ne postoje podaci o primjeni ibandronatne kiseline u bolesnika mlađih od 18 godina.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekliničkim ispitivanjima učinci su zamijećeni samo pri izloženosti lijeku znatno višoj od maksimalne izloženosti kod ljudi, što ukazuje na malu važnost za kliničku primjenu. Kao i kod drugih bisfosfonata, bubreg je identificiran kao primarni ciljni organ sistemske toksičnosti.

Mutagenost/karcinogenost:

Nisu zamijećeni znakovi karcinogenog potencijala. U testovima genotoksičnosti nije bilo dokaza učinka ibandronatne kiseline na genetsku aktivnost.

Reproduktivna toksičnost:

Nije bilo dokaza izravne fetalne toksičnosti ili teratogenog učinka u štakora i zečeva kojima je ibandronatna kiselina primijenjena intravenski. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, djelovanje na plodnost obuhvaćalo je povećani gubitak prije implantacije pri dozama od

1 mg/kg na dan i višim. U reproduktivnim ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila broj spermija pri dozama od 0,3 i 1 mg/kg na dan te smanjila plodnost u mužjaka pri dozi od 1 mg/kg na dan, a u ženki pri dozi od 1,2 mg/kg na dan. Nuspojave ibandronatne kiseline opažene u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u štakora bile su očekivane za ovu skupinu lijekova (bisfosfonati) i uključivale su smanjeni broj mjesta implantacije, poremećaj prirodnog poroda (distocija), povećanje visceralnih varijacija (sindrom bubrega, zdjelice i mokraćovoda) te abnormalnosti zubi u F1 potomstvu štakora.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid natrijev acetat trihidrat

acetatna kiselina, ledena voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Da bi se izbjegle potencijalne inkompatibilnosti, Ibandronic acid koncentrat za otopinu za infuziju smije se razrijediti samo izotoničnom otopinom natrijevog klorida ili 5%-tnom otopinom glukoze.

Otopine koje sadrže kalcij ne smiju se miješati s Ibandronic acid koncentratom za otopinu za infuziju.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

Nakon razrjeđivanja:

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost otopine nakon razrjeđivanja u 0,9%-tnoj otopini natrijevog klorida ili 5% -tnoj otopini glukoze iznosi 36 sati pri 25°C i 2°C - 8°C.

S mikrobiološkog stajališta, otopinu za infuziju treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, za vrijeme i uvjete čuvanja prije primjene odgovoran je korisnik, a oni normalno ne bi trebali biti duži od 24 sata pri temperaturi od 2 do 8°C, osim ako se razrjeđivanje provelo u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja razrijeđenog lijeka vidjeti u dijelu 6.3

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena bočica od 6 ml (staklo tip I), s „fluorotec plus“ gumenim čepom i aluminijskim prstenom s rozom „flip-off“ kapicom. Isporučuje se u pakiranju od 1, 5 i 10 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. Odlaganje lijekova u okoliš treba svesti na najmanju moguću mjeru.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/798/002

EU/1/12/798/003

EU/1/12/798/004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. studeniog 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1.NAZIV LIJEKA

Ibandronic acid Accord 3 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka s 3 ml otopine sadrži 3 mg ibandronatne kiseline (u obliku natrijevog hidrata).

Koncentracija ibandronatne kiseline u otopini za injekciju je 1 mg u ml.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija)

Bistra, bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje osteoporoze u žena u postmenopauzi s povećanim rizikom od prijeloma (vidjeti dio 5.1). Dokazano je smanjenje rizika od prijeloma kralježaka, a djelotvornost na prijelome vrata bedrene kosti nije ustanovljena.

4.2Doziranje i način primjene

Bolesnicima koji se liječe ibandronatnom kiselinom treba dati uputu o lijeku i karticu s podsjetnicima za bolesnika.

Doziranje

Preporučena doza ibandronatne kiseline iznosi 3 mg, primijenjena putem intravenske injekcije u trajanju od 15 do 30 sekundi svaka tri mjeseca.

Bolesnici moraju primati dodatne količine kalcija i vitamina D (vidjeti poglavlja 4.4 i 4.5).

U slučaju kad je doza propuštena, injekciju treba primijeniti što je prije moguće. Nakon toga injekcije treba primjenjivati svaka tri mjeseca, brojeći od dana posljednje primljene injekcije.

Optimalno trajanje terapije osteoporoze bisfosfonatima nije ustanovljeno. Potreba za nastavkom terapije treba se periodično ponovno procijeniti vodeći računa o korisnim učincima i potencijalnim rizicima ibandronatne kiseline za svakog pojedinog bolesnika, pogotovo nakon 5 ili više godina primjene.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Injekcija ibandronatne kiseline ne preporučuje se za primjenu u bolesnika u kojih je kreatinin u serumu veći od 200 μmol/l (2,3 mg/dl) ili u kojih je klirens kreatinina (mjeren ili procijenjen) manji od

30 ml/min jer su dostupni ograničeni klinički podaci dobiveni u ispitivanjima takvih bolesnika (vidjeti poglavlja 4.4 i 5.2).

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega u kojih je kreatinin u serumu jednak ili manji od 200 μmol/l (2,3 mg/dl) ili u kojih je klirens kreatinina (mjeren ili procijenjen) jednak ili veći od 30 ml/min.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija (>65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene ibandronatne kiseline u djece mlađe od 18 godina pa ibandrontna kiselina nije ispitivana u ovoj populaciji (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Način primjene

Za intravensku primjenu tijekom 15 – 30 sekundi, svaka tri mjeseca.

Obavezno je pridržavati se intravenskog puta primjene (vidjeti dio 4.4).

4.3

Kontraindikacije

-

preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

-

hipokalcijemija

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Greške prilikom primjene

Potreban je oprez pri primjeni kako se injekcija ibandronatne kiseline ne bi primijenila intraarterijski ili paravenozno, što može dovesti do oštećenja tkiva.

Hipokalcijemija

Ibandronatna kiselina, poput ostalih bisfosfonata koji se primjenjuju intravenski, može izazvati prolazno smanjenje razine kalcija u serumu.

Postojeća hipokalcijemija se mora korigirati prije početka terapije injekcijama ibandronatne kiseline. Ostale poremećaje metabolizma kostiju i minerala također se mora učinkovito liječiti prije početka terapije injekcijama ibandronatne kiseline.

Svi bolesnici moraju primiti odgovarajuće dodatne količine kalcija i vitamina D.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika liječenih intravenski primijenjenom ibandronatnom kiselinom.

Prilikom primjene intravenske injekcije ibandronatne kiseline moraju biti dostupne odgovarajuća medicinska podrška i mjere nadzora. U slučaju pojave anafilaktičke ili neke druge teške reakcije preosjetljivosti/alergijske reakcije, odmah prekinite injekciju i započnite s odgovarajućim liječenjem.

Oštećenje funkcije bubrega

Bolesnike s pratećim bolestima ili one koji uzimaju lijekove koji mogu imati štetne učinke na bubrege potrebno je tijekom liječenja redovito kontrolirati u skladu s načelima dobre medicinske prakse.

Zbog ograničenih kliničkih iskustava injekcija ibandronatne kiseline ne preporučuje se bolesnicima čija je razina kreatinina u serumu veća od 200 μmol/l (2,3 mg/dl) ili je klirens kreatinina manji od 30 ml/min (vidjeti poglavlja 4.2 i 5.2).

Bolesnici s oštećenjem srca

Treba izbjegavati prekomjernu hidraciju u bolesnika u kojih postoji opasnost od zatajenja srca.

Osteonekroza čeljusti

Loša zubna higijena, parodontne bolesti, loše podešene proteze, bolesti zuba u anamnezi, invazivni zubarski zahvati, npr. vađenje zuba

Tijekom liječenja ibandronatnom kiselinom sve bolesnike se mora poticati da održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na stomatološke kontrole i odmah prijave sve oralne simptome kao što su pomičnost zuba, bol ili oticanje, ili ranice koje ne cijele ili iscjedak. Tijekom liječenja, invazivne stomatološke zahvate treba izvoditi tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih neposredno blizu primjene ibandronatne kiseline.

Plan liječenja bolesnika koji razviju osteonekrozu čeljusti potrebno je uspostaviti u uskoj suradnji između liječnika i stomatologa ili oralnog kirurga sa iskustvom u liječenju ostenekroze čeljusti. Kad je moguće, treba uzeti u obzir privremeni prekid liječenja ibandronatnom kiselinom dok se stanje ne popravi i pripadajući čimbenici rizika ublaže.

Osteonekroza vanjskog slušnog hodnika

Osteonekroza vanjskog slušnog hodnika prijavljena je kod primjene bisfosfonata, uglavnom u vezi s dugoročnim liječenjem. Mogući faktori rizika za osteonekrozu vanjskog slušnog hodnika uključuju primjenu steroida i kemoterapije i/ili postojanje lokalnih faktora rizika kao što je infekcija ili trauma. Mogućnost pojave osteonekroze vanjskog slušnog hodnika treba razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate i imaju simptome vezane za uho, uključujući kronične infekcije uha.

Atipični prijelomi bedrene kosti

Atipične subtrohanteričke dijafizealne frakture femura zabilježene su kod liječenja bisfosfonatima, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno primali lijekove protiv osteoporoze. Ti poprečni i kratki kosi prijelomi mogući su bilo gdje na bedrenoj kosti, odmah ispod maloga trohantera pa sve do iznad suprakondilarnog područja. Ovi prijelomi nastaju uslijed neznatne traume ili bez traume i neki su bolesnici osjećali bol u bedrima ili preponama, koja je često bila povezana s nalazom stres-fraktura na snimkama, tjednima, pa i mjesecima prije kliničke slike potpunoga prijeloma bedrene kosti. Prijelomi su često bilateralni; stoga u bolesnika koji primaju bisfosfonate i koji su imali prijelom trupa bedrene kosti treba pregledati i bedrenu kost na suprotnoj nozi. Također je zabilježeno slabo zarastanje ovih prijeloma. U bolesnika kod kojih se sumnja na atipičan prijelom bedrene kosti treba razmotriti obustavljanje liječenja bisfosfonatima nakon procjeni stanja bolesnika i na temelju ocjene omjera koristi i rizika za svakoga pojedinog bolesnika.

Tijekom liječenja bisfosfonatima, bolesnike treba uputiti da prijave bol u bedrima, kukovima ili preponama te svakoga bolesnika s ovim simptomima treba pregledati ne bi li se otkrio nepotpuni lom bedrene kosti.

Injekcija ibandronatne kiseline sadrži zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Pojava metaboličkih interakcija nije vjerojatna jer ibandronatna kiselina ne inhibira glavne humane jetrene izoenzime P450 i ne inducira jetreni citokromatski P450 sustav u štakora (vidjeti dio 5.2). Ibandronatna kiselina eliminira se isključivo bubrežnom ekskrecijom i ne prolazi biotransformaciju.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ibandronatna kiselina je namijenjena isključivo za žene u postmenopauzi i ne smiju je primjenjivati žene reproduktivne dobi.

Nema odgovarajućih podataka o primjeni ibandronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja na štakorima pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Ibandronatna kiselina se ne smije koristiti u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ibandronatna kiselina u majčino mlijeko. Ispitivanja provedena u štakora u laktaciji pokazala su niske razine ibandronatne kiseline u mlijeku nakon intravenske primjene. Ibandronatna kiselina se ne smije koristiti tijekom dojenja.

Plodnost

Nema saznanja o djelovanju ibandronatne kiseline u ljudi. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, ibandronatna kiselina je smanjila njihovu plodnost. U ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila plodnost pri visokim dnevnim dozama (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

S obzirom na farmakodinamički i farmakokinetički profil lijeka i prijavljene nuspojave, očekuje se da ibandronatna kiselina ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije prijavljene nuspojave su anafilaktička reakcija/šok, atipični prijelomi bedrene kosti, osteonekroza čeljusti, gastrointestinalna iritacija i upala oka (vidjeti odlomak „Opis odabranih nuspojava“ i dio 4.4).

Najčešće prijavljivane nuspojave su artralgija i simptomi nalik gripi. Ti simptomi tipično su povezani s prvom dozom, općenito su kratkog trajanja, srednjeg ili umjerenog intenziteta i uglavnom prolaze tijekom kontinuiranog liječenja bez potrebe za mjerama ublažavanja (vidjeti odlomak „Bolest slična gripi“).

Tablica nuspojava

U Tablici 1 prikazan je popis svih poznatih nuspojava.

Sigurnost peroralne primjene ibandronatne kiseline 2,5mg jedanput dnevno ispitana je na 1251 bolesnika u četiri placebom kontrolirana klinička ispitivanja, od kojih je većina bolesnika bila prethodno uključena u pivotalno trogodišnje kliničko ispitivanje o prijelomima (MF 4411).

Dvogodišnje pivotalno ispitivanje provedeno u žena s osteoporozom u postmenopauzi (BM 16550) pokazalo je sličnu sveukupnu sigurnost primjene intravenske injekcije ibandronatne kiseline od 3mg svaka tri mjeseca i peroralno primijenjene ibandronatne kiseline 2,5mg jedanput dnevno. Ukupan udio bolesnika koji su imali nuspojave iznosio je 26,0% i 28,6% za injekciju ibandronatne kiseline od 3mg primijenjenu svaka tri mjeseca nakon jedne, odnosno dvije godine. U većini slučajeva nuspojave nisu uzrokovale prekid terapije.

Nuspojave su popisane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave koje se pojavljuju u žena u postmenopauzi koje primaju injekcije ibandronatne kiseline od 3mg svaka 3 mjeseca ili 2,5 mg ibandronatne kiseline jedanput dnevno u ispitivanjima faze III BM 16550 i MF 4411 i nakon stavljanja lijeka na tržište.

Klasifikacija

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

organskih sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

egzacerbacija astme

reakcija

anafilaktička

imunološkog

 

 

preosjetljivosti

reakcija/šok*†

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

glavobolja

 

 

 

živčanog sustava

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

upala oka*†

 

Krvožilni

 

flebitis/tromboflebitis

 

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji

gastritis,

 

 

 

probavnog sustava

dispepsija,

 

 

 

 

proljev, bol u

 

 

 

 

abdomenu,

 

 

 

 

mučnina,

 

 

 

 

konstipacija

 

 

 

Poremećaji kože i

osip

 

angioedem,

Stevens-

potkožnog tkiva

 

 

oticanje

Johnsonov

 

 

 

lica/edem,

sindrom†,

 

 

 

urtikarija

multiformni

 

 

 

 

eritem†, bulozni

 

 

 

 

dermatitis†

Poremećaji

bol u

bol u kostima

atipične

osteonekroza

mišićno-koštanog

zglobovima, bol

 

suptrohanteričke

čeljusti *†

sustava i vezivnog

u mišićima, bol

 

i dijafizealne

osteonekroza

tkiva

u mišićima i

 

frakture femura†

vanjskog

 

kostima, bol u

 

 

slušnog hodnika

 

leđima

 

 

(nuspojava

 

 

 

 

bisfosfonata)†

Opći poremećaji i

bolest slična

reakcija na mjestu

 

 

reakcije na mjestu

gripi *, umor

uboda, astenija

 

 

primjene

 

 

 

 

*Za daljnje informacije vidjeti nastavak teksta

† Zabilježeno nakon stavljanja lijeka na tržište

Opis odabranih nuspojava

Bolest slična gripi

Bolest slična gripi obuhvaća nuspojave prijavljene kao akutna reakcija ili simptomi kao što su bolovi u mišićima i zglobovima, groznica, zimica, umor, mučnina, gubitak apetita, i bolovi u kostima.

Osteonekroza čeljusti

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti, većinom u bolesnika oboljelih od raka liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kostiju, kao što je ibandronatna kiselina (vidjeti dio 4.4). Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti kod primjene ibandronatne kiseline nakon stavljanja lijeka u promet.

Upala oka

Događaji povezani s upalom oka poput uveitisa, episkleritisa i skleritisa zabilježeni su uz primjenu ibandronatne kiseline. U nekim slučajevima, ovi simptomi se nisu povukli sve do prekida primjene ibandronatne kiseline.

Anafilaktička reakcija/šok

Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika liječenih intravenski primijenjenom ibandronatnom kiselinom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nisu dostupne specifične informacije o liječenju u slučajevima predoziranja injekcijom ibandronatne kiseline.

Na temelju poznavanja ove skupine spojeva, intravensko predoziranje može uzrokovati hipokalcijemiju, hipofosfatemiju i hipomagnezijemiju. Klinički značajno smanjene razina kalcija, fosfora i magnezija u serumu potrebno je liječiti intravenskom primjenom kalcijeva glukonata, kalijeva ili natrijeva fosfata odnosno magnezijeva sulfata.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA06

Mehanizam djelovanja

Ibandronatna kiselina je visoko potentan bisfosfonat iz skupine bisfosfonata koji sadrže dušik, koji selektivno djeluje na koštano tkivo i ciljano inhibira aktivnost osteoklasta bez izravnog učinka na formiranje kosti. Ne interferiraju s aktivacijom osteoklasta. U postmenopauzalnih žena ibandronatna kiselina dovodi do progresivnog neto povećanja koštane mase i smanjuje incidenciju prijeloma smanjujući povećanu koštanu pregradnju na premenopauzalne vrijednosti.

Farmakodinamički učinci

Farmakodinamički učinak ibandronatne kiseline je inhibicija resorpcije kosti. In vivo, ibandronatna kiselina sprječava eksperimentalno induciranu razgradnju kosti uzrokovanu zaustavljanjem gonadne funkcije, retinoidima, tumorima ili ekstraktima tumora. U mladih (brzorastućih) štakora također je inhibirana endogena resorpcija kosti, što dovodi do povećanja normalne koštane mase u usporedbi s neliječenim životinjama.

Životinjski modeli potvrđuju da je ibandronatna kiselina visoko potentan inhibitor osteoklastične aktivnosti. Za štakore u rastu ne postoje dokazi o oštećenoj mineralizaciji, čak i pri dozama 5000 puta većima od doze potrebne za liječenje osteoporoze.

I dnevna i intermitentna (uz produljene intervale bez doze) dugotrajna primjena u štakora, pasa i majmuna povezana je sa stvaranjem nove kosti normalne kvalitete i zadržanom ili povećanom mehaničkom čvrstoćom, čak i pri dozama unutar toksičnog raspona. U ljudi je djelotvornost dnevne i intermitentne primjene s intervalom od 9 do 10 tjedana bez primanja doze ibandronatne kiseline potvrđena kliničkim ispitivanjem (MF 4411) u kojemu je ibandronatna kiselina pokazala djelotvornost u sprečavanju prijeloma.

Ibandronatna kiselina u životinjskim modelima uzrokuje biokemijske promjene povezane s inhibicijom resorpcije kosti ovisnom o dozi, uključujući supresiju biokemijskih biljega razgradnje koštanog kolagena (kao što je deoksipiridinolin i poprečno vezani N-telopeptidi kolagena tipa I (NTX)) u urinu.

Dnevne kao i intermitentne peroralne doze (uz intervale od 9 do 10 tjedana po tromjesečju bez doze) kao i intravenske doze ibandronatne kiseline u žena u postmenopauzi proizvele su biokemijske promjene koje ukazuju na inhibiciju razgradnje kosti ovisnu o dozi.

Intravenska injekcija ibandronatne kiseline smanjuje razinu C-telopeptida alfa-lanca kolagena tipa I (CTX) u serumu tijekom 3 do 7 dana od početka liječenja te razinu osteokalcina unutar 3 mjeseca.

Nakon završetka liječenja ponovno su se pojavile patološke vrijednosti povišene razgradnje kostiju koje su postojale prije liječenja, povezane s osteoporozom u postmenopauzi.

Histološka analiza biopsije kosti nakon dvije i tri godine liječenja žena u postmenopauzi dnevnim oralnim dozama ibandronatne kiseline od 2,5mg i intermitentnim intravenskim dozama do 1 mg svaka tri mjeseca pokazala je da je kost normalne kvalitete i bez znakova poremećaja mineralizacije. Nakon dvije godine liječenja injekcijom ibandronatne kiseline od 3mg primijećeno je očekivano smanjenje koštanog metabolizma, normalna kvaliteta kosti bez znakova poremećaja mineralizacije.

Klinička djelotvornost

Neovisni faktori rizika, na primjer, niska mineralna gustoća kosti, dob, prethodni prijelomi, prijelomi u obitelji, brza koštana pregradnja i nizak indeks tjelesne mase, moraju se uzeti u obzir prilikom prepoznavanja žena s povećanim rizikom od prijeloma uzrokovanih osteoporozom.

Injekcija ibandronatne kiseline od 3mg svaka tri mjeseca

Mineralna gustoća kosti (BMD - Bone mineral density)

Dvogodišnje, randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično, ispitivanje neinferiornosti (BM 16550) u žena s osteoporozom (početna T-vrijednost mineralne gustoće kosti lumbalne kralježnice manja od -2,5 SD) i u postmenopauzi (1386 žena od 55 do 80 godina) pokazalo je da intravenska injekcija ibandronatne kiseline od 3mg koja se primjenjuje svaka tri mjeseca barem jednako djelotvorna kao peroralno primijenjena ibandronatna kiselina od 2,5mg koja se uzima jedanput dnevno. To je dokazano primarnom analizom nakon jedne godine i potvrdnom analizom nakon dvije godine (tablica 2).

Primarna analiza podataka iz ispitivanja BM 16550 nakon jedne godine i potvrdna analiza nakon dvije godine pokazale su da režim primjene injekcije od 3mg svaka tri mjeseca nije inferioran peroralnoj primjeni od 2,5mg dnevno, u pogledu prosječnog povećanja BMD lumbalne kralježnice, cijelog kuka, vrata bedrene kosti i trohantera (tablica 2).

Tablica 2: Srednja relativna vrijednost promjene od početne vrijednosti BMD lumbalne kralježnice, cijelog kuka, vrata bedrene kosti i trohantera nakon jedne godine (primarna analiza) i dvije godine liječenja (populacija po protokolu) u ispitivanju BM 16550

 

Podaci iz ispitivanja BM 16550

Podaci iz ispitivanja BM 16550

 

nakon jedne godine

nakon dvije godine

Srednja relativna

Ibandronatna

Injekcija

Ibandronatna

Injekcija

vrijednost promjena od

kiselina 2,5mg

ibandronatne

kiselina 2,5mg

ibandronatne

početne vrijednosti %

jedanput

kiseline od

jedanput

kiseline od 3mg

[95% CI]

dnevno

3mg svaka 3

dnevno

svaka 3 mjeseca

 

(N=377)

mjeseca

(N=334)

(N=334)

 

 

(N=365)

 

 

BMD lumbalne kralježnice

3,8 [3,4, 4,2]

4,8 [4,5, 5,2]

4,8 [4,3, 5,4]

6,3 [5,7, 6,8]

(L2-L4)

 

 

 

 

BMD cijelog kuka

1,8 [1,5, 2,1]

2,4 [2,0, 2,7]

2,2 [1,8, 2,6]

3,1 [2,6, 3,6]

BMD vrata bedrene kosti

1,6 [1,2, 2,0]

2,3 [1,9, 2,7]

2,2 [1,8, 2,7]

2,8 [2,3, 3,3]

BMD trohantera

3,0 [2,6, 3,4]

3,8 [3,2, 4,4]

3,5 [3,0, 4,0]

4,9 [4,1, 5,7]

Nadalje, injekcija ibandronatne kiseline od 3mg svaka tri mjeseca dokazano je učinkovitija od peroralno primijenjene ibandronatne kiseline od 2,5mg jedanput dnevno u povećanju BMD lumbalne kralježnice u prospektivno planiranoj analizi nakon jedne godine (p<0,001) i nakon dvije godine (p<0,001).

BMD lumbalne kralježnice u 92,1% bolesnika koji primaju injekciju od 3mg svaka tri mjeseca povećala se ili ostala ista nakon jednogodišnjeg liječenja (bolesnici koji su odgovorili na liječenje) u usporedbi s 84,9% bolesnika koji su peroralno primali 2,5mg jedanput dnevno (p=0,002). Nakon dvogodišnjeg liječenja 92,8% bolesnika koji su primali injekcije od 3mg te 84,7% bolesnika koji su primali peroralno liječenje od 2,5mg imalo je povećanu ili nepromijenjenu BMD lumbalne kralježnice (p=0,001).

Što se tiče vrijednosti BMD cijelog kuka, 82,3% bolesnika koji su primali injekciju od 3mg svaka tri mjeseca, odgovorili su na liječenje nakon jedne godine, u usporedbi s 75,1% bolesnika koji su primali peroralnu dozu od 2,5mg jedanput dnevno (p=0,02). Nakon dvogodišnjeg liječenja 85,6% bolesnika koji su primali injekcije od 3mg i 77,0% bolesnika koji su primali peroralno liječenje od 2,5mg imalo je povećanu ili nepromijenjenu BMD cijelog kuka (p=0,004).

Udio bolesnika koji je imao povećanu ili nepromijenjenu BMD lumbalne kralježnice i cijelog kuka nakon jedne godine iznosio je 76,2% u bolesnika koji su primali injekciju od 3mg svaka tri mjeseca te 67,2% u bolesnika koji su primali peroralno liječenje od 2,5mg jedanput dnevno (p=0,007). Nakon dvije godine taj je kriterij zadovoljilo 80,1% bolesnika koji su primali injekciju od 3mg svaka tri mjeseca odnosno 68,8% bolesnika koji su primali 2,5mg jedanput dnevno (p=0,001).

Biokemijski biljezi koštane pregradnje

Klinički značajna smanjenja razine CTX u serumu primijećena su u svim vremenskim razdobljima mjerenja. Nakon 12. mjeseca medijan relativne vrijednosti promjena u odnosu na početne vrijednosti iznosio je -58,6% za liječenje intravenskom injekcijom od 3mg svaka tri mjeseca i -62,6% za peroralno liječenje dozom od 2,5mg jedanput dnevno. Osim toga, na liječenje je odgovorilo 64,8% bolesnika koji su primali injekciju od 3mg svaka tri mjeseca (definirano kao smanjenje od ≥50% od početne vrijednosti), u usporedbi s 64,9% bolesnika koji su peroralno primali dozu od 2,5mg jedanput dnevno. Smanjenje razine CTX-a u serumu održalo se dvije godine u više od polovice bolesnika koji su odgovorili na liječenje u obje liječene skupine.

Na temelju rezultata ispitivanja BM 16550 procjenjuje se da će intravenska injekcija ibandronatne kiseline od 3mg koja se daje svaka tri mjeseca biti barem jednako djelotvorna u sprječavanju prijeloma kao peroralna doza ibandronatne kiseline od 2,5mg koja se uzima jedanput dnevno.

Ibandronatna kiselina 2,5mg tablete jedanput dnevno

U inicijalnom trogodišnjem randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju prijeloma (MF 4411) dokazano je da postoji statistički značajno i medicinski relevantno smanjenje pojave novih prijeloma kralježaka utvrđenih rendgenski, morfometrički i klinički (tablica 3). U ovom ispitivanju ibandronatna kiselina je ispitivana u oralnoj dozi od 2,5 mg jedanput dnevno i u intermitentnoj dozi od 20 mg kao eksplorativni režim primjene. Ibandronatna kiselina se uzimala

60 minuta prije uzimanja prvog obroka ili pića (razdoblje gladovanja nakon doze). U ispitivanju su bile uključene žene od 55 do 80 godina koje su bile u postmenopauzi najmanje pet godina i u kojih je BMD lumbalne kralježnice iznosio od -2 do -5 SD manje od premenopauzalne srednje vrijednosti (T vrijednost) na barem jednom kralješku [L1-L4], a koje su imale od jednog do četiri postojeća prijeloma kralježaka. Sve su bolesnice primale 500 mg kalcija i 400 IU vitamina D dnevno. Djelotvornost je procjenjivana u 2928 bolesnika. Ibandronatna kiselina 2,5 mg primijenjena dnevno pokazala je statistički značajno i medicinski relevantno smanjenje pojave novih prijeloma kralježaka. Takvo je liječenje smanjilo pojavu novih rendgenski vidljivih prijeloma kralježaka za 62% (p=0,0001) u razdoblju od tri godine, koliko je trajalo ispitivanje. Primijećeno je i smanjenje relativnog rizika od 61% nakon dvije godine (p=0,0006). Nije otkrivena statistički značajna razlika nakon jedne godine liječenja (p=0,056). Učinak na sprječavanje prijeloma bio je nepromjenjen za vrijeme trajanja ispitivanja. Nije bilo pokazatelja smanjenja tog učinka tijekom vremena.

Incidencija kliničkih prijeloma kralježaka također je znatno smanjena i to za 49% nakon 3 godine (p=0,011). Značajan učinak na prijelome kralježaka dodatno ukazuje i statistički značajno smanjenje gubitka visine u usporedbi s placebom (p<0,0001).

Tablica 3: Rezultati trogodišnjeg ispitivanja prijeloma iz studije MF 4411 (%, 95% CI)

 

 

Ibandronatna kiselina 2,5 mg

 

Placebo

jedanput dnevno

 

(n=974)

(n=977)

Smanjenje relativnog rizika

 

 

Novi prijelomi kralježaka, utvrđeni

 

 

morfometrički

 

62% (40,9; 75,1)

Incidencija novih prijeloma kralježaka,

 

 

utvrđeni morfometrički

9,56% (7,5; 11,7)

4,68% (3,2; 6,2)

Smanjenje relativnog rizika za kliničke

 

49%

prijelome kralježaka

 

(14,03; 69,49)

Incidencija kliničkih prijeloma kralježaka

 

 

2,75%

 

5,33%

(3,73; 6,92)

(1,61; 3,89)

BMD – srednja promjena u odnosu na

 

 

 

početne vrijednosti za lumbalnu kralježnicu

 

 

 

nakon 3 godine

1,26%

(0,8; 1,7)

6,54% (6,1; 7,0)

BMD – srednja promjena u odnosu na

 

 

 

početne vrijednosti za cijeli kuk nakon 3

-0,69%

3,36%

godine

(-1,0; -0,4)

(3,0; 3,7)

Učinak liječenja ibandronatne kiseline dodatno je procijenjen analizom populacijske podskupine bolesnika čija je početna T-vrijednost BMD lumbalne kralježnice bila manja od -2,5 (tablica 4). Smanjenje rizika prijeloma kralježaka odgovaralo je smanjenju zamijećenom u ukupnoj populaciji.

Tablica 4: Rezultati trogodišnjeg ispitivanja prijeloma iz ispitivanja MF 4411 (%, 95% CI) za bolesnike čija je početna T-vrijednost BMD lumbalne kralježnice bila manja od -2,5

 

 

Ibandronatna kiselina

 

Placebo

2,5 mg jedanput dnevno

 

(n=587)

(n=575)

Smanjenje relativnog rizika

 

 

Novi prijelomi kralježaka, utvrđeni

 

 

morfometrički

 

59% (34,5; 74,3)

Incidencija novih prijeloma kralježaka,

 

 

utvrđeni morfometrički

12,54% (9,53; 15,55)

5,36% (3,31; 7,41)

Smanjenje relativnog rizika za kliničke

 

 

prijelome kralježaka

 

50% (9,49; 71,91)

Incidencija kliničkih prijeloma kralježaka

6,97% (4,67; 9,27)

3,57% (1,89; 5,24)

BMD – srednja promjena u odnosu na

 

 

početne vrijednosti za lumbalnu kralježnicu

 

 

nakon 3 godine

1,13% (0,6; 1,7)

7,01% (6,5; 7,6)

BMD – srednja promjena u odnosu na

 

 

početne vrijednosti za cijeli kuk nakon 3

 

 

godine

-0,70% (-1,1; -0,2)

3,59% (3,1; 4,1)

U ukupnoj populaciji bolesnika u ispitivanju MF4411 nije uočeno smanjenje broja ne-vertebralnih prijeloma , no čini se da je dnevna doza ibandronata djelotvorna u visokorizičnoj populacijskoj podskupini (T-vrijednost BMD za vrat bedrene kosti < -3,0), u kojoj je primijećeno smanjenje rizika od ne-vertebralnih prijeloma za 69%.

Peroralno liječenje ibandronatnom kiselinom 2,5 mg tabletama jedanput dnevno dovelo je do progresivnih povećanja BMD kralježaka i ostalih dijelova skeleta.

Nakon tri godine uočeno je povećanje BMD lumbalne kralježnice u usporedbi s placebom od 5,3% i 6,5% naspram početnih vrijednosti. Povećanja mineralne gustoće kosti kuka u usporedbi s početnim vrijednostima iznosila su 2,8% za vrat bedrene kosti, 3,4% za cijeli kuk i 5,5% za trohanter.

Biokemijski biljezi koštane pregradnje (kao što je CTX u urinu i serumski osteokalcin) pokazali su očekivani obrazac snižavanja do premenopauzalnih razina te su dosegnuli najviše sniženje tijekom 3 do 6 mjeseci primjenom 2,5 mg ibandronatne kiseline dnevno.

Klinički značajno smanjenje biokemijskih biljega koštane resorpcije od 50% primijećeno je već mjesec dana nakon početka liječenja ibandronatnom kiselinom u dozi od 2,5 mg.

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2)

Ibandronatna kiselina nije ispitivana na pedijatrijskoj populaciji, stoga nisu dostupni podaci o djelotvornosti i sigurnosti primjene u ovoj skupini bolesnika.

5.2Farmakokinetička svojstva

Primarni farmakološki učinci ibandronatne kiseline na kost nisu izravno vezani uz stvarne koncentracije u plazmi, kao što su to pokazala razna ispitivanja u životinja i ljudi.

Koncentracija ibandronatne kiseline u plazmi povećava se proporcionalno dozi nakon intravenske primjene od 0,5 mg do 6 mg.

Apsorpcija

Nije primjenjivo.

Distribucija

Nakon početne sistemske izloženosti, ibandronatna kiselina se vrlo brzo veže uz kost ili se izlučuje u urin. U ljudi prividni terminalni volumen distribucije iznosi najmanje 90 l, dok se količina doze koja dospijeva do kosti procjenjuje na 40-50% cirkulirajuće doze. Vezanje na proteine plazme iznosi otprilike 85% do 87 % (određeno in vitro pri terapijskim koncentracijama lijeka) i stoga je mala vjerojatnost interakcije s drugim lijekovima zbog istiskivanja.

Biotransformacija

Nema dokaza da se ibandronatna kiselina metabolizira u životinja ili ljudi.

Eliminacija

Apsorbirani udio ibandronatne kiseline uklanja se iz cirkulacije koštanom apsorpcijom (što je procijenjeno na 40-50% u žena u postmenopauzi), a ostatak se nepromijenjen eliminira putem bubrega.

Raspon prividnog poluvijeka je širok, a prividni terminalni poluvijek u načelu ima raspon od 10 do 72 sata. S obzirom da izračunate vrijednosti u velikoj mjeri ovise o trajanju ispitivanja, primijenjenoj dozi te osjetljivosti metode, stvarni terminalni poluvijek vjerojatno je znatno dulji, slično drugim bisfosfonatima. Početne vrijednosti u plazmi brzo padaju, dostižući 10% vršnih vrijednosti u vremenu od 3 do 8 sati nakon intravenske odnosno peroralne primjene.

Ukupni klirens ibandronatne kiseline je nizak, s prosječnim vrijednostima u rasponu od 84 do

160 ml/min. Bubrežni klirens (oko 60 ml/min u zdravih žena u postmenopauzi) doprinosi s 50-60% ukupnom klirensu i povezan je s klirensom kreatinina. Smatra se da razlika između prividnog ukupnog i bubrežnog klirensa odražava nakupljanje u kostima.

Čini se da put izlučivanja putem bubrega ne obuhvaća poznate kisele ni bazne transportne sustave uključene u izlučivanje drugih djelatnih tvari (vidjeti dio 4.5). Osim toga, ibandronatna kiselina ne inhibira glavne izoenzime citokroma P450 u ljudskoj jetri i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

Spol

Farmakokinetička svojstva ibandronatne kiseline slična su u žena i muškaraca.

Rasa

Nisu dokazane klinički značajne međuetničke razlike između Azijata i pripadnika bjelačke rase prilikom izloženosti ibandronatnoj kiselini. Vrlo je malo podataka dostupno za bolesnike afričkog podrijetla.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Bubrežni klirens ibandronatne kiseline u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega linearno je povezan s klirensom kreatinina.

Nisu potrebne prilagodbe doze za bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina jednak ili veći od 30 ml/min).

Ispitanici s teškim zatajenjem bubrega (CLcr manji od 30 ml/min) koji su peroralno uzimali 10 mg ibandronatne kiseline svakodnevno u razdoblju od 21 dan, imali su 2 do 3 puta više koncentracije u plazmi od ispitanika s normalnom funkcijom bubrega, dok je ukupni klirens ibandronatne kiseline iznosio 44 ml/min. Nakon intravenske primjene 0,5 mg ibandronatne kiseline u bolesnika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupni, bubrežni i nebubrežni klirens smanjili su se za 67%, 77% odnosno 50%. Unatoč tome nije došlo do smanjenja podnošljivosti uslijed povećane izloženosti. Ibandronatna kiselina se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega zbog ograničenih kliničkih iskustava (vidjeti poglavlja 4.2 i 4.4). Farmakokinetika ibandronatne kiseline u bolesnika s terminalnom bolešću bubrega bila je određena samo u malog broja bolesnika na hemodijalizi, a farmakokinetika ibandronatne kiseline u bolesnika koji nisu na hemodijalizi nije poznata. Zbog dostupnih ograničenih podataka ibandronatnu kiselinu ne bi trebalo primjenjivati u bolesnika s terminalnom bolešću bubrega.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2)

Ne postoje farmakokinetički podaci za ibandronatnu kiselinu u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Jetra nema bitnu ulogu u klirensu ibandronatne kiseline, koja se ne metabolizira nego se uklanja putem renalne ekskrecije i unosom u kosti. Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem jetre.

Starije osobe (vidjeti dio 4.2)

U multivarijatnoj analizi nije ustanovljeno da je dob neovisni faktor za bilo koji od ispitivanih farmakokinetskih parametara. Kako se bubrežna funkcija smanjuje s godinama, to je jedini faktor koji treba uzeti u obzir (vidjeti poglavlje vezano uz oštećenje funkcije bubrega).

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i5.1)

Ne postoje podaci o primjeni ibandronatne kiseline u tim dobnim skupinama.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksični učinci, npr. znakovi oštećenja bubrega, zamijećeni su u pasa samo pri izloženosti dozama koje se smatraju znatno višima od maksimalno dopuštenih kod ljudi, što upućuje na malu važnost za kliničku primjenu.

Mutagenost/karcinogenost:

Nisu zamijećeni znakovi moguće karcinogenosti. U testovima genotoksičnosti nije bilo dokaza genetske aktivnosti ibandronatne kiseline.

Reproduktivna toksičnost:

Nisu provedena specifična ispitivanja za tromjesečnu primjenu. U ispitivanjima primjene svakodnevne intravenske doze nije bilo dokaza izravne toksičnosti za plod ili teratogenih učinaka ibandronatne kiseline u zečeva i štakora. Smanjeni porast tjelesne težine primijećen je u F1 potomstvu štakora. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, djelovanje na plodnost obuhvaćalo je povećane preimplantacijske gubitke pri dozama od 1 mg/kg na dan i višim. U reproduktivnim ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronat je smanjio broj spermija pri dozama od 0,3 i 1 mg/kg na dan te smanjio plodnost u mužjaka pri dozi od 1 mg/kg na dan, a u ženki pri dozi od 1,2 mg/kg na dan. Ostale nuspojave ibandronatne kiseline opažene u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u štakora jednake su očekivanima za bisfosfonate kao skupinu lijekova. Uključuju smanjeni broj mjesta implantacije, poremećaje prirodnog poroda (distocija) i povećanje visceralnih varijacija (sindrom bubrega, zdjelice i mokraćovoda).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid

acetatna kiselina, ledena natrijev acetat trihidrat voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Otopina ibandronatne kiseline za injekciju ne smije se miješati s otopinama koje sadrže kalcij kao ni s drugim lijekovima za intravensku primjenu.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka napravljena od bezbojnog stakla, sa sivim gumenim čepom klipa i zatvaračem vrha sadrži 3 ml otopine za injekciju.

Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku i 1 injekcijsku iglu ili 4 napunjene štrcaljke i 4 injekcijske igle. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Kad se lijek primjenjuje u postojeći intravenski infuzijski put, infuzijska otopina mora biti ograničena na izotoničnu otopinu natrijeva klorida ili 50 mg/ml (5%) otopinu glukoze. To se odnosi i na otopine koje se koriste za ispiranje leptira i drugog infuzijskog pribora.

Neiskorištenu otopinu za injekciju, štrcaljku i iglu potrebno je odložiti u skladu s lokalnim propisima. Odlaganje lijekova u okoliš treba svesti na najmanju moguću mjeru.

Strogo je potrebno pridržavati se sljedećih naputaka vezano za korištenje i odlaganje štrcaljki i ostalog oštrog medicinskog pribora:

Igle i štrcaljke ne smiju se ponovo upotrijebiti ni u kojem slučaju.

Sve upotrijebljene igle i štrcaljke odložite u spremnik za odlaganje oštrih predmeta (spremnik za odlaganje koji se ne može probiti ubodima).

Takav spremnik držite izvan dohvata djece.

Odlaganje spremnika za odladanje oštrih predmeta u kućni otpad treba izbjegavati.

Puni spremnik valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima ili po naputku zdravstvenih djelatnika.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/798/005

EU/1/12/798/006

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. studenog 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept