Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ilaris (canakinumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AC08

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaIlaris
ATK šifraL04AC08
Tvarcanakinumab
ProizvođačNovartis Europharm Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Ilaris 150 mg prašak za otopinu za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 150 mg kanakinumaba*.

Nakon rekonstitucije, svaki ml otopine sadrži 150 mg kanakinumaba.

* humano monoklonsko protutijelo proizvedeno u stanicama mišjeg mijeloma Sp2/0 tehnologijom rekombinantne DNA

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za otopinu za injekciju.

Prašak je bijel.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Sindromi periodičnih vrućica

Ilaris je indiciran za liječenje sljedećih autoinflamatornih sindroma periodičnih vrućica u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 2 i više godina:

Periodični sindromi povezani s kriopirinom

Ilaris je indiciran za liječenje periodičnih sindroma povezanih s kriopirinom (eng. Cryopyrin- Associated Periodic Syndromes, CAPS) koji uključuju:

Muckle-Wellsov sindrom (MWS),

Neonatalnu multisistemsku upalnu bolest (eng. neonatal-onset multisystem inflammatory disease, NOMID) / kronični infantilni neurokutani artikularni sindrom (eng. chronic infantile neurological, cutaneous, articular syndrome, CINCA),

Teške oblike obiteljskog autoinflamatornog sindroma povezanog s hladnoćom (eng. familial cold autoinflammatory syndrome, FCAS) / obiteljske urtikarije povezane s hladnoćom (eng. familial cold urticaria, FCU) koji imaju znakove i simptome izraženije od hladnoćom uzrokovanog urtikarijskog kožnog osipa.

Periodični sindrom povezan s receptorom faktora nekroze tumora (engl. Tumour necrosis factor receptor associated periodic syndrome, TRAPS)

Ilaris je indiciran za liječenje periodičnog sindroma povezanog s receptorom faktora nekroze tumora (engl. tumour necrosis factor, TNF)(TRAPS).

Sindrom hiperimunoglobulina D (engl. hyperimmunoglobulin D syndrome, HIDS)/nedostatak mevalonat kinaze (engl. mevalonate kinase deficiency, MKD)

Ilaris je indiciran za liječenje sindroma hiperimunoglobulina D (HIDS)/nedostatka mevalonat kinaze (MKD).

Obiteljska mediteranska groznica (engl. Familial Mediterranean fever, FMF)

Ilaris je indiciran za liječenje obiteljske mediteranske groznice (FMF). Ilaris je potrebno davati u kombinaciji s kolhicinom, ako je primjereno.

Ilaris je također indiciran za liječenje sljedećih bolesti:

Stillova bolest

Ilaris je indiciran za liječenje aktivne Stillove bolesti uključujući Stillovu bolest odrasle dobi (SBOD) i sistemski juvenilni idiopatski artritis (SJIA) u bolesnika u dobi od 2 i više godina koji nisu imali primjereni odgovor na prethodnu terapiju nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL) i sistemskim kortikosteroidima. Ilaris se može davati kao monoterapija ili u kombinaciji s metotreksatom.

Urični artritis

Ilaris je indiciran za simptomatsko liječenje odraslih bolesnika s učestalim napadima uričnog artritisa

(najmanje 3 napada u proteklih 12 mjeseci) u kojih su nesteroidni antiinflamatorni lijekovi (NSAIL) i kolhicin kontraindicirani, bolesnici ih ne podnose, ili ne omogućuju odgovarajući odgovor te u kojih ponavljani ciklusi kortikosteroida nisu primjenjivi (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Za CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF i Stillovu bolest, liječenje mora započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju relevantne indikacije.

Za urični artritis, liječnik mora imati iskustva s primjenom bioloških lijekova te Ilaris mora primjenjivati zdravstveni djelatnik.

Nakon odgovarajuće obuke iz pravilne tehnike davanja injekcije bolesnici ili njihovi njegovatelji mogu ubrizgati Ilaris ako njihov liječnik smatra da je to primjereno te uz odgovarajuću medicinsku kontrolu prema potrebi (vidjeti dio 6.6).

Doziranje

CAPS: Odrasli, adolescenti i djeca u dobi od 2 i više godina

Preporučena početna doza Ilarisa za bolesnike s CAPS-om je:

Odrasli, adolescenti i djeca u dobi od ≥4 godine:

150 mg za bolesnike s tjelesnom težinom >40 kg

2 mg/kg za bolesnike s tjelesnom težinom ≥15 kg i ≤40 kg

4 mg/kg za bolesnike s tjelesnom težinom ≥7,5 kg i <15 kg

Djeca u dobi od 2 do <4 godine:

4 mg/kg za bolesnike s tjelesnom težinom ≥7,5 kg

Jedna doza se primjenjuje svakih osam tjedana kao supkutana injekcija.

Za bolesnike s početnom dozom od 150 mg ili 2 mg/kg, ako se zadovoljavajući klinički odgovor (povlačenje osipa i drugih generaliziranih upalnih simptoma) ne postigne nakon 7 dana od početka liječenja, može se razmotriti druga doza Ilarisa od 150 mg ili 2 mg/kg. Ako se naknadno postigne potpuni odgovor na liječenje, potrebno je održavati intenzivirani režim doziranja od 300 mg ili

4 mg/kg svakih 8 tjedana. Ako se zadovoljavajući klinički odgovor ne postigne 7 dana nakon te povećane doze, može se razmotriti treća doza od 300 mg ili 4 mg/kg. Ako se naknadno postigne potpuni odgovor na liječenje, potrebno je razmotriti održavanje intenziviranog režima doziranja od 600 mg ili 8 mg/kg svakih 8 tjedana, na temelju individualne kliničke procjene.

Za bolesnike s početnom dozom od 4 mg/kg, ako se zadovoljavajući klinički odgovor ne postigne 7 dana nakon početka liječenja, može se razmotriti druga doza Ilarisa od 4 mg/kg. Ako se naknadno postigne potpuni odgovor na liječenje, potrebno je razmotriti održavanje intenziviranog režima doziranja od 8 mg/kg svakih 8 tjedana, na temelju individualne kliničke procjene.

4 mg/kg
Zadovoljavajući klinički odgovor nakon
7 dana?
CAPS u djece u dobi od 2 do <4 godine ili djeca u dobi od 4 godine i 7,5 kg i <15 kg

Klinička iskustva s doziranjem u intervalima kraćima od 4 tjedna ili pri dozama iznad 600 mg ili 8 mg/kg su ograničena.

CAPS u odraslih i djece 4 godine 15 kg

150 mg ili 2 mg/kg

Zadovoljavajući klinički odgovor nakon

7 dana?

 

 

 

 

Ne

 

 

 

 

 

Da

Da

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doza održavanja

Doza

 

 

Može se razmotriti

 

 

 

4 mg/kg svakih

održavanja:

 

 

dodatna doza od

 

 

 

8 tjedana

150 mg ili

 

 

150 mg ili 2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

2 mg/kg svakih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8 tjedana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zadovoljavajući klinički odgovor

 

 

 

 

 

 

 

nakon 7 dana?

 

 

 

 

 

Da

 

 

 

Ne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doza održavanja:

 

 

Može se razmotriti

 

 

 

300 mg ili 4 mg/kg

 

 

dodatna doza od

 

 

 

svakih 8 tjedana

 

 

300 mg ili 4 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ako se javi potpuni odgovor

 

 

 

 

 

 

 

 

na liječenje nakon 7 dana,

 

 

 

 

 

 

 

 

doza održavanja:

 

 

 

 

 

 

 

 

600 mg ili 8 mg/kg svakih

 

 

 

 

 

 

 

 

8 tjedana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ne

Može se razmotriti dodatna doza od 4 mg/kg

Ako se javi potpuni odgovor na liječenje nakon 7 dana, doza održavanja:

8 mg/kg svakih

8 tjedana

TRAPS, HIDS/MKD i FMF: Odrasli, adolescenti i djeca u dobi od 2 i više godina

Prepoučena početna doza Ilarisa u bolesnika s TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om iznosi:

150 mg za bolesnike s tjelesnom težinom > 40 kg

2 mg/kg za bolesnike s tjelesnom težinom ≥ 7,5 kg i ≤ 40 kg

Jedna doza se primjenjuje svaka četiri tjedna kao supkutana injekcija.

Ako se zadovoljavajući klinički odgovor ne postigne 7 dana nakon početka liječenja, može se razmotriti druga doza Ilarisa od 150 mg ili 2 mg/kg. Ako se naknadno postigne potpuni odgovor na liječenje, potrebno je održavati intenzivirani režim doziranja od 300 mg (ili 4 mg/kg za bolesnike s tjelesnom težinom ≤ 40 kg) svaka 4 tjedna.

Liječnik koji provodi liječenje treba razmotriti hoće li se nastaviti liječenje Ilarisom u bolesnika bez kliničkog poboljšanja.

TRAPS, HIDS/MKD i FMF u bolesnika tjelesne težine >40 kg

150 mg

Zadovoljavajući klinički odgovor nakon

7 dana?

Da

 

Ne

 

 

 

 

 

 

 

Doza

 

Može se

 

održavanja:

 

razmotriti

 

150 mg svaka

 

dodatna doza od

 

4 tjedna

 

150 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TRAPS, HIDS/MKD i FMF u bolesnika tjelesne težine 7,5 kg i ≤40 kg

2 mg/kg

Zadovoljavajući klinički odgovor nakon

7 dana?

Da

 

Ne

 

 

 

 

 

 

 

Doza

 

Može se

 

održavanja od

 

razmotriti

 

2 mg/kg svaka

 

dodatna doza od

 

4 tjedna

 

2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ako se postigne potpuni odgovor na liječenje, doza održavanja:

300 mg svaka 4 tjedna

Ako se postigne potpuni odgovor na liječenje, doza održavanja:

4 mg/kg svaka 4 tjedna

Stillova bolest (SBOD i SJIA)

Preporučena doza Ilarisa za oboljele od Stillove bolesti (SBOD i SJIA) s tjelesnom težinom ≥ 7,5 kg je 4 mg/kg (do najviše 300 mg) koji se primjenjuju svaka četiri tjedna potkožnom injekcijom. Liječnik mora ponovno razmotriti nastavak liječenja Ilarisom u bolesnika bez kliničkog poboljšanja.

Urični artritis

Potrebno je započeti ili optimizirati kontrolu hiperuricemije odgovarajućom terapijom za snižavanje urata (eng. urate lowering therapy, ULT). Ilaris se treba primjenjivati kao terapija u slučaju pojave simptoma za liječenje napada uričnog artritisa.

Preporučena doza Ilarisa za odrasle bolesnike s uričnim artritisom je 150 mg i primjenjuje se supkutano kao jednokratna doza tijekom napada. Za maksimalan učinak Ilaris je potrebno primijeniti

što je prije moguće nakon nastupa napada uričnog artritisa.

Bolesnici koji ne odgovore na početno liječenje ne smiju se ponovno liječiti Ilarisom. Kod bolesnika kod kojih se javi odgovor a kojima je potrebno ponovno liječenje treba proći najmanje 12 tjedana prije primjene nove doze Ilarisa (vidjeti dio 5.2).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD i FMF

Sigurnost i djelotvornost Ilarisa u bolesnika s CAPS-om, TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om mlađih od 2 godine nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

SJIA

Sigurnost i djelotvornost Ilarisa u bolesnika sa SJIA-om mlađih od 2 godine nije ustanovljena. Nije moguće dati preporuku o doziranju.

Urični artritis

Nema relevantne primjene Ilarisa u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji uričnog artritisa.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje jetre

Ilaris nije bio ispitivan kod bolesnika s oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod bolesnika s oštećenjem bubrega. Međutim, klinička iskustva u takvih bolesnika su ograničena.

Način primjene

Za potkožnu primjenu.

Sljedeća su mjesta prikladna za injekciju: gornji dio bedara, abdomen, nadlaktica ili stražnjica.

Preporučuje se odabrati drugo mjesto primjene za svaku injekciju lijeka kako bi se izbjegla bolnost. Ozlijeđenu kožu i područja s modricama ili područja pokrivena osipom potrebno je izbjegavati.

Injiciranje u ožiljkasto tkivo treba izbjegavati budući da bi to moglo rezultirati nedostatnom izloženošću Ilarisu.

Svaka bočica Ilarisa namijenjena je za jednokratnu primjenu jedne doze u jednog bolesnika.

Za upute o primjeni i rukovanju rekonstituiranom otopinom vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infekcije

Ilaris je povezan s povećanom incidencijom ozbiljnih infekcija. Stoga kod bolesnika valja pozorno pratiti moguću pojavu znakova i simptoma infekcije tijekom i nakon liječenja Ilarisom. Liječnici moraju oprezno postupati kad Ilaris daju bolesnicima s infekcijama, rekurentnim infekcijama u anamnezi ili postojećim bolestima zbog kojih bi mogli biti podložniji infekcijama.

Liječenje CAPS-a, TRAPS-a, HIDS/MKD-a, FMF-a i Stillove bolesti (SBOD i SJIA)

Liječenje Ilarisom ne smije se započeti ili nastaviti kod bolesnika tijekom aktivne infekcije koja zahtijeva medicinsku intervenciju.

Liječenje uričnog artritisa

Ilaris se ne smije primjenjivati tijekom aktivne infekcije.

Istodobna primjena Ilarisa s inhibitorima tumor nekrotizirajućeg faktora (TNF) se ne preporučuje jer bi to moglo povećati rizik od ozbiljnih infekcija (vidjeti dio 4.5).

Tijekom liječenja Ilarisom zabilježeni su izolirani slučajevi neuobičajenih ili oportunističkih infekcija (uključujući aspergilozu, atipične mikobakterijske infekcije, herpes zoster). Uzročna veza između tih događaja i Ilarisa ne može se isključiti.

U otprilike 12% oboljelih od CAPS-a koji su bili testirani PPD (purificirani proteinski derivat) kožnim testom u kliničkim ispitivanjima naknadno je testiranje dalo pozitivan rezultat tijekom liječenja Ilarisom bez kliničkih dokaza latentne ili aktivne infekcije tuberkulozom.

Nije poznato povećava li primjena inhibitora interleukina-1 (IL-1) kao što je Ilaris rizik od reaktivacije tuberkuloze. Prije početka terapije potrebno je kod svih bolesnika odrediti postoji li aktivna ili latentna infekcija tuberkulozom. Osobito u odraslih bolesnika, to mora uključivati detaljnu anamnezu.

Odgovarajuće testove probira (npr. tuberkulinski kožni test, test otpuštanja interferona gama ili rendgenska snimka pluća) valja provesti u svih bolesnika (mogu se primijeniti lokalne preporuke). Bolesnike je potrebno pažljivo nadzirati zbog mogućih znakova i simptoma tuberkuloze tijekom i nakon liječenja Ilarisom. Sve bolesnike valja uputiti da zatraže liječničku pomoć ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na tuberkulozu (npr. ustrajan kašalj, gubitak težine, subfebrilna temperatura) tijekom liječenja Ilarisom. U slučaju prijelaza iz negativnog u pozitivan PPD test, osobito u visokorizičnih bolesnika, potrebno je razmotriti druge načine probira za infekciju tuberkulozom.

Neutropenija i leukopenija

Neutropenija (apsolutni broj neutrofila [ABN] <1,5 x 109/l) i leukopenija su bile zabilježene kod primjene lijekova koji inhibiraju IL-1, što uključuje i Ilaris. Liječenje Ilarisom ne smije se započeti kod bolesnika s neutropenijom ili leukopenijom. Preporučuje se utvrditi broj leukocita (Lkc) uključujući broj neutrofila prije početka liječenja te ponovno nakon 1 do 2 mjeseca. Za kroničnu ili ponovljene terapije također se preporučuje utvrditi broj Lkc periodički tijekom liječenja. Ako se kod bolesnika javi neutropenija ili leukopenija, broj Lkc treba pažljivo kontrolirati te razmotriti prekid liječenja.

Zloćudne bolesti

Kod bolesnika liječenih Ilarisom zabilježene su zloćudne bolesti. Rizik razvoja zloćudnih bolesti uz terapiju protiv interleukina (IL)-1 nije poznat.

Reakcije preosjetljivosti

Zabilježene su reakcije preosjetljivosti tijekom terapije Ilarisom. Većina tih događaja bila je blaga po težini. Tijekom kliničkog razvoja Ilarisa, kod više od 2600 bolesnika nisu bile zabilježene anafilaktoidne ili anafilaktičke reakcije. Međutim, rizik od teških reakcija preosjetljivosti, koji nije neubičajen kod proteina koji se ubrizgavaju, ne može se isključiti (vidjeti dio 4.3).

Funkcija jetre

U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su prolazni i asimptomatski slučajevi povišenja serumskih transaminaza ili bilirubina (vidjeti dio 4.8).

Cjepiva

Nema dostupnih podataka o riziku od sekundarnog prijenosa infekcije živim (atenuiranim) cjepivima kod bolesnika koji primaju Ilaris. Stoga se živa cjepiva ne smiju davati istodobno s Ilarisom, osim ako koristi očigledno ne premašuju rizike (vidjeti dio 4.5).

Prije započinjanja terapije Ilarisom, preporučuje se da odrasli i pedijatrijski bolesnici prime sva cjepiva, prema potrebi, uključujući pneumokokno cjepivo i inaktivirano cjepivo protiv gripe (vidjeti dio 4.5).

Mutacija u genu NLRP3 kod bolesnika s CAPS-om

Kliničko iskustvo kod bolesnika s CAPS-om bez potvrđene mutacije u genu NLRP3 je ograničeno.

Sindrom aktivacije makrofaga u bolesnika sa Stillovom bolešću

Sindrom aktivacije makrofaga (engl. macrophage activation syndrome; MAS) poznat je, po život opasan poremećaj koji se može razviti u bolesnika s reumatskim bolestima, osobito Stillovom bolešću. Ako se pojavi MAS ili postoji sumnja na njega, što prije je potrebno započeti s evaluacijom i liječenjem. Liječnici moraju obratiti pozornost na simptome infekcije ili pogoršanja Stillove bolesti, budući da su to poznati okidači za MAS. Na temelju iskustava iz kliničkih ispitivanja, čini se da Ilaris ne povećava incidenciju MAS-a u bolesnika sa SJIA-om, ali ne mogu se donijeti konačni zaključci.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Interakcije između Ilarisa i drugih lijekova nisu bile ispitivane u formalnim ispitivanjima.

Povećana incidencija ozbiljnih infekcija povezana je s primjenom drugog blokatora IL-a u kombinaciji s inhibitorima TNF-a. Primjena Ilarisa s inhibitorima TNF-a ne preporučuje se zato što bi mogla povećati rizik od ozbiljnih infekcija.

Ekspresiju jetrenih CYP450 enzima mogu potisnuti citokini koji stimuliraju kroničnu upalu, poput interleukina-1 beta (IL-1 beta). Stoga se ekspresija CYP450 može vratiti kada se uvede potentni lijek za inhibiranje citokina, kao što je kanakinumab. To je klinički relevantno za CYP450 supstrate s uskim terapijskim indeksom gdje se doza individualno prilagođava. Kod započinjanja terapije kanakinumabom kod bolesnika koji se liječe ovom vrstom lijeka potrebno je nadzirati učinke terapije ili koncentracije djelatne tvari te prema potrebi prilagoditi individualnu dozu lijeka.

Nema dostupnih podataka o učincima živih cjepiva ili o sekundarnom prijenosu infekcije putem živih cjepiva kod bolesnika koji primaju Ilaris. Stoga se živa cjepiva ne smiju davati istodobno s Ilarisom osim ako je jasno da koristi premašuju rizike. Ako je cijepljenje živim cjepivima indicirano nakon početka liječenja Ilarisom, preporuka je da se čeka najmanje 3 mjeseca nakon posljednje injekcije Ilarisa i prije sljedeće (vidjeti dio 4.4).

Rezultati ispitivanja u zdravih odraslih ispitanika pokazali su da jednokratna doza Ilarisa 300 mg nije utjecala na indukciju i perzistenciju odgovora protutijela nakon cijepljenja s cjepivima protiv gripe ili meningokoknog cjepiva temeljenog na glikoziliranom proteinu.

Rezultati 56-tjednog, otvorenog ispitivanja u bolesnika s CAPS-om u dobi od 4 godine i mlađih pokazalo je da su se u svih bolesnika koji su primili neživa, standardna dječja cjepiva razvile zaštitne razine protutijela.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja Ilarisom te do 3 mjeseca nakon posljednje doze.

Trudnoća

Postoji ograničena količina podataka o primjeni kanakinumaba u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne upućuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti

dio 5.3). Rizik za fetus/majku nije poznat. Žene koje su trudne ili koje žele zatrudnjeti smiju se stoga liječiti samo nakon temeljite procjene koristi i rizika.

Ispitivanja na životinjama pokazuju da kanakinumab prolazi placentu i može se otkriti u fetusu. Nema dostupnih podataka za ljude, ali kako je kanakinumab imunoglobulin G klase (IgG1), očekuje se prolaz kroz placentu u žena. Nije poznato kakav klinički učinak to ima. Međutim, primjena živih cjepiva u novorođenčadi koja je bila izložena kanakinumabu in utero se ne preporučuje tijekom

16 tjedana nakon zadnje doze Ilarisa koju je majka primila prije poroda. Žene koje su primile kanakinumab tijekom trudnoće potrebno je uputiti da o tome obavijeste djetetovog liječnika i medicinsku sestru prije nego novorođenče primi bilo koje cjepivo.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se kanakinumab u majčino mlijeko u ljudi. Odluku o tome može li se dojiti tijekom liječenja Ilarisom treba donijeti tek nakon temeljite procjene koristi i rizika.

Ispitivanja na životinjama pokazala su da protutijelo na mišji IL-1 beta nije imalo neželjenih učinaka na razvoj u mladunčadi miševa koja se doji te da se protutijelo prenijelo na njih (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Formalna ispitivanja potencijalnog učinka Ilarisa na ljudsku plodnost nisu provedena.

Kanakinumab nije imao učinka na parametre muške plodnosti marmozeta (C. jacchus). Protutijelo na mišji IL-1 beta nije imalo neželjenih učinaka na plodnost mužjaka ili ženki miševa (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ilaris malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Liječenje Ilarisom može rezultirati omaglicom/vrtoglavicom ili astenijom (vidjeti dio 4.8). Bolesnici koji osjete takve simptome tijekom liječenja Ilarisom moraju čekati da se oni u potpunosti povuku prije upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Više od 2600 ispitanika, uključujući otprilike 480 djece (u dobi od 2 do 17 godina), liječeno je Ilarisom u intervencijskim ispitivanjima u bolesnika s CAPS-om, TRAPS-om, HIDS/MKD-om, FMF- om, SJIA-om, uričnim artritisom ili drugim bolestima kojima posreduje IL-1 beta, te zdravih dobrovoljaca. Zabilježene su ozbiljne infekcije. Najučestalije nuspojave na lijek bile su infekcije pretežno gornjeg dijela dišnog sustava. Nije bio uočen nikakav utjecaj na vrstu ili učestalost nuspojava na lijek pri dugotrajnom liječenju.

Kod bolesnika liječenih Ilarisom zabilježene su reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Kod bolesnika liječenih Ilarisom zabilježene su oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).

CAPS

Ukupno je 211 odraslih i pedijatrijskih bolesnika s CAPS-om (uključujući FCAS/FCU, MWS, i

NOMID/CINCA) primalo Ilaris u intervencijskim kliničkim ispitivanjima. Sigurnost primjene Ilarisa u usporedbi s placebom ispitivana je u ključnom ispitivanju faze III koje se sastojalo od 8-tjednog otvorenog razdoblja (I. dio), 24-tjednog randomiziranog, dvostruko slijepog i placebom kontroliranog razdoblja ustezanja (II. dio) te 16-tjednog otvorenog razdoblja liječenja Ilarisom (III. dio). Svi su bolesnici bili liječeni Ilarisom 150 mg potkožno ili 2 mg/kg ako je tjelesna težina bila ≥ 15 kg i

≤ 40 kg.

TRAPS, HIDS/MKD, FMF

Ukupno je 169 odraslih i pedijatrijskih bolesnika s TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om u dobi od 2 i više godina primalo Ilaris u jednom ključnom ispitivanju faze III. Sigurnost primjene Ilarisa u usporedbi s placebom istraživala se u ovom ispitivanju koje se sastojalo od 12-tjednog razdoblja probira (I. dio) i 16-tjednog, randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog razdoblja liječenja (II. dio). Bolesnici liječeni Ilarisom primali su 150 mg supkutano ili 2 mg/kg ako je tjelesna težina bila ≤40 kg (vidjeti dio 5.1).

Stillova bolest

Ukupno su 324 bolesnika sa SJIA-om u dobi od 2 do < 20 godina primali Ilaris u intervencijskim kliničkim ispitivanjima, uključujući 293 bolesnika u dobi od 2 do < 16 godina, 21 bolesnik u dobi od 16 do < 18 godina i 10 bolesnika u dobi od 18 do < 20 godina. Sigurnost primjene Ilarisa u usporedbi s placebom ispitivana je u dva ključna ispitivanja faze III (vidjeti dio 5.1).

Urični artritis

Više od 700 bolesnika s uričnim artritisom liječeno je Ilarisom u dozama od 10 mg do 300 mg u randomiziranim, dvostruko slijepim i aktivno kontroliranim kliničkim ispitivanjima trajanja do

24 tjedna. Više od 250 bolesnika liječeno je preporučenom dozom od 150 mg u ispitivanjima faze II i faze III (vidjeti dio 5.1).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su navedene prema organskom sustavu po MedDRA-i. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su navedene prema kategoriji učestalosti, počevši od najčešćih. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećem načelu: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Tablica 1 Tablični popis nuspojava kod CAPS-a, TRAPS-a, HIDS/MKD-a, FMF-a, SJIA-e i uričnog artritisa

Organski

Sve indikacije:

sustav prema

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, urični artritis

MedDRA-i

 

Infekcije i infestacije

vrlo često

infekcije dišnog sustava (uključujući pneumoniju, bronhitis, gripu, virusnu

 

infekciju, sinusitis, rinitis, faringitis, tonzilitis, nazofaringitis, infekciju gornjeg

 

dijela dišnog sustava)

 

infekcija uha

 

celulitis

 

gastroenteritis

 

infekcija mokraćnog sustava

često

vulvovaginalna kandidijaza

Poremećaji živčanog sustava

često

omaglica/vrtoglavica

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

bol u gornjem dijelu abdomena 1

manje često

bolest gastroezofagealnog refluksa 2

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

vrlo često

reakcija na mjestu primjene injekcije

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

vrlo često

artralgija 1

često

mišićno-koštana bol 1

 

bol u leđima 2

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

često

umor/astenija 2

Pretrage

 

vrlo često

smanjeni bubrežni klirens kreatinina 1,3

 

proteinurija 1,4

 

leukopenija 1,5

često

neutropenija 5

manje često

smanjeni broj trombocita 5

1Kod SJIA-e

2Kod uričnog artritisa

3Na temelju procijenjenog klirensa kreatinina, većinom su bili prolazni

4Većina slučajeva bila je prolazni trag do 1+ pozitivnih proteina u mokraći dobiven pomoću test trake

5Vidjeti u nastavku za dodatne informacije

U podskupini mladih bolesnika sa SJIA-om u dobi od 16 do 20 godina (n=31), sigurnosni profil Ilarisa bio je u skladu s onim što je zabilježeno u bolesnika sa SJIA-om mlađih od 16 godina. Na osnovu izvješća iz literature očekuje se da je sigurnosni profil u bolesnika sa SBOD-om sličan onom u bolesnika sa SJIA-om.

Opis odabranih nuspojava

Dugoročni podaci i laboratorijske abnormalnosti u bolesnika s CAPS-om

Tijekom kliničkih ispitivanja s Ilarisom kod bolesnika s CAPS-om srednje vrijednosti hemoglobina su se povisile, a leukocita, neutrofila i trombocita su se snizile.

Povišenja transaminaza rijetko su zabilježena kod bolesnika s CAPS-om.

Asimptomatska i blaga povišenja serumskog bilirubina zabilježena su kod bolesnika s CAPS-om liječenih Ilarisom bez istodobnih povišenja transaminaza.

U dugoročnim, otvorenim ispitivanjima s eskalacijom doze pojave infekcija (gastroenteritis, infekcija dišnog sustava, infekcija gornjeg dijela dišnog sustava), povraćanja i omaglice bile su češće u skupini koja je primala dozu od 600 mg ili 8 mg/kg nego u ostalim doznim skupinama.

Laboratorijske abnormalnosti u bolesnika s TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om Neutrofili

Iako su se smanjenja broja neutrofila ≥ stupnja 2 javila u 6,5% bolesnika (često), a smanjenja stupnja 1 u 9,5% bolesnika, smanjenja su općenito prolazna te infekcija povezana s neutropenijom nije utvrđena kao nuspojava.

Trombociti

Iako su se smanjenja broja trombocita (≥ stupnja 2) javila u 0,6% bolesnika, krvarenje nije utvrđeno kao nuspojava. Blaga i prolazna smanjenja broja trombocita stupnja 1 javila su se u 15,9% bolesnika bez bilo kakvih uz to vezanih štetnih događaja krvarenja.

Laboratorijske abnormalnosti u bolesnika sa SJIA-om Hematologija

U cjelokupnom programu za SJIA-u prolazno snižene razine broja leukocita (Lkc) ≤ 0,8 x DGN bile su zabilježene u 33 bolesnika (16,5%).

U cjelokupnom programu za SJIA-u zabilježena su prolazna smanjenja apsolutnog broja neutrofila (ABN) na manje od 1 x 109/l u 12 bolesnika (6,0%).

U cjelokupnom programu za SJIA-u zabilježena su prolazna smanjenja broja trombocita (< DGN) u 19 bolesnika (9,5%).

ALT/AST

U cjelokupnom programu za SJIA-u zabilježene su visoke razine ALT-a i/ili AST-a > 3 x gornja granica normale (GGN) u 19 bolesnika (9,5%).

Laboratorijske abnormalnosti kod bolesnika s uričnim artritisom

Hematologija

Smanjene razine leukocita (Lkc) ≤0,8 x donje granice normale (DGN) zabilježeno je kod 6,7% bolesnika liječenih Ilarisom u usporedbi s 1,4% liječenih triamcinolon acetonidom. Smanjenje apsolutnog broja neutrofila (ABN) na manje od 1 x 109/l zabilježeno je u 2% bolesnika u komparativnim ispitivanjima. Izolirani slučajevi broja ABN <0,5 x 109/l također su bili zabilježeni

(vidjeti dio 4.4).

Blaga (<DGN i >75 x 109/l) i prolazna smanjenja broja trombocita zabilježena su uz veću incidenciju (12,7%) s Ilarisom u aktivno kontroliranim kliničkim ispitivanjima nego s komparatorom (7,7%) kod bolesnika s uričnim artritisom.

Mokraćna kiselina

Povišenja razine mokraćne kiseline (0,7 mg/dl nakon 12 tjedana i 0,5 mg/dl nakon 24 tjedna) bila su uočena nakon liječenja Ilarisom u komparativnim ispitivanjima uričnog artritisa. U drugom ispitivanju, među bolesnicima koji su započinjali liječenje ULT-om, nije zabilježena povećanja razine mokraćne kiseline Povišenja razine mokraćne kiseline nisu bila zabilježena u kliničkim ispitivanjima u populacijama bez uričnog artritisa (vidjeti dio 5.1).

ALT/AST

Srednje povećanje alanin transaminaze (ALT) od 3,0 U/l i medijan povećanja od 2,0 U/l te srednje povećanje aspartat transaminaze (AST) od 2,7 U/l i medijan povećanja od 2,0 U/l, od početka do kraja ispitivanja, zabilježeno je u skupinama liječenim Ilarisom u usporedbi sa skupinom (skupinama) liječenom triamcinolon acetonidom, međutim, incidencija klinički značajnih promjena (≥3 x gornja granica normale) bila je veća za bolesnike liječene triamcinolon acetonidom (2,5% i za AST i za ALT) u usporedbi s bolesnicima liječenima Ilarisom (1,6% za ALT i 0,8% za AST).

Trigliceridi

U aktivno kontroliranim ispitivanjima uričnog artritisa došlo je do srednjeg povišenja triglicerida od 33,5mg/dl kod bolesnika liječenih Ilarisom, u usporedbi sa skromnim smanjenjem od -3,1 mg/dl s triamcinolon acetonidom. Incidencija bolesnika s povišenjima triglicerida >5 x gornja granica normale (GGN) bila je 2,4% s Ilarisom i 0,7% s triamcinolon acetonidom. Klinički značaj tog opažanja nije poznat.

Dugoročni podaci iz opservacijskog ispitivanja

U dugoročnom ispitivanju u obliku registra (opservacijski registar) ukupno su 243 bolesnika s CAPS-om (85 pedijatrijskih bolesnika u dobi ≥2 do ≤17 godina i 158 odraslih bolesnika u dobi ≥18 godina) primala Ilaris u rutinskoj kliničkoj praksi (srednja vrijednost perioda izloženosti Ilarisu bila je 3,8 godina). Sigurnosni profil Ilarisa promatran tijekom dugoročnog liječenja u ovom režimu bio je u skladu s onim zabilježenim u intervencijskim ispitivanjima u bolesnika s CAPS-om.

Pedijatrijska populacija

U intervencijska ispitivanja je bilo uključeno 80 pedijatrijskih bolesnika s CAPS-om koji su primali kanakinumab (u dobi od 2 do 17 godina). Općenito nije bilo klinički relevantnih razlika u profilu sigurnosti i podnošljivosti Ilarisa kod pedijatrijskih bolesnika u usporedbi s cjelokupnom populacijom bolesnika s CAPS-om (koju čine odrasli i pedijatrijski bolesnici, N=211), što uključuje cjelokupnu učestalost i težinu infektivnih epizoda. Infekcije gornjeg dijela dišnog sustava bile su najučestalije zabilježene infekcije.

Uz to, 6 pedijatrijskih bolesnika mlađih od 2 godine bilo je ocijenjeno u malom otvorenom kliničkom ispitivanju. Sigurnosni profil Ilarisa činio se sličan onome u bolesnika u dobi od 2 i više godina.

Bilo je 102 bolesnika oboljelih od TRAPS-a, HIDS/MKD-a i FMF-a (dob 2-17 godina) koji su primali kanakinumab u 16-tjednom ispitivanju. Općenito nije bilo klinički značajnih razlika u profilu sigurnosti i podnošljivosti kanakinumaba u pedijatrijskih bolesnika u usporedbi s cjelokupnom populacijom.

Starija populacija

Nema značajne razlike u sigurnosnom profilu uočenom kod bolesnika u dobi od ≥65 godina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Prijavljeno iskustvo s predoziranjem je ograničeno. U ranom stadiju kliničkih ispitivanja, bolesnici i zdravi dobrovljci primili su doze od najviše 10 mg/kg, primijenjene intravenski ili supkutano, bez znakova akutne toksičnosti.

U slučaju predoziranja preporučuje se motriti bolesnika zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te odmah započeti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC08

Mehanizam djelovanja

Kanakinumab je humano monoklonsko protutijelo protiv humanog interleukina-1 beta (IL-1 beta) izotipa IgG1/κ. Kanakinumab se veže visokim afinitetom specifično za humani IL-1 beta i neutralizira biološku aktivnost humanog IL-1 beta tako što blokira njegovu interakciju s receptorima za IL-1 te tako sprječava aktivaciju gena koju inducira IL-1 beta i stvaranje upalnih posrednika.

Farmakodinamički učinci

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD i FMF

U kliničkim ispitivanjima bolesnici s CAPS-om, TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om koji imaju nekontrolirano prekomjerno stvaranje IL-1 beta pokazuju brzi i održani odgovor na terapiju kanakinumabom, tj. povratak na normalne vrijednosti laboratorijskih parametara poput C-reaktivnog proteina (CRP) i serumskog amiloida A (SAA), visokog broja neutrofila i trombocita te leukocitoze.

Stillova bolest (SBOD i SJIA)

Stillova bolest odrasle dobi i sistemski juvenilni idiopatski artritis teške su autoinflamatorne bolesti, koje potiče prirođeni imunitet pomoću proinflamatornih citokina, od kojih je ključni IL-1-beta.

Uobičajene karakteristike SBOD-a i SJIA-e uključuju vrućicu, osip, hepatosplenomegaliju, limfadenopatiju, poliserozitis i artritis. Liječenje kanakinumabom rezultiralo je brzim i održanim poboljšanjem i artikularnih i sistemskih karakteristika SJIA-e uz značajno smanjenje broja upaljenih zglobova, brzo povlačenje vrućice i smanjenje reaktanata akutne faze u većine bolesnika (vidjeti Kliničku djelotvornost i sigurnost).

Urični artritis

Napad uričnog artritisa uzrokuju kristali urata (mononatrij urat monohidrat) u zglobu i okolnom tkivu, što potiče rezidentne makrofage na proizvodnju IL-1 beta preko kompleksa „NALP3 inflamasoma“. Aktivacija makrofaga i konkomitantna prekomjerna proizvodnja IL-1 beta imaju za posljedicu akutni bolni upalni odgovor. Drugi aktivatori prirođenog imunološkog sustava, kao što su endogeni agonisti receptora sličnih Tollu, mogu doprinijeti transkripcijskoj aktivaciji IL-1 beta gena te započeti napad uričnog artritisa. Nakon liječenja kanakinumabom upalni markeri CRP ili SAA i znakovi akutne upale (npr. bol, oticanje, crvenilo) u zahvaćenom zglobu brzo se povlače.

Klinička djelotvornost i sigurnost

CAPS

Djelotvornost i sigurnost Ilarisa dokazani su kod bolesnika s različitim stupnjevima težine bolesti i različitim fenotipovima CAPS-a (uključujući FCAS/FCU, MWS i NOMID/CINCA). Samo su bolesnici s potvrđenim NLRP3 mutacijama bili uključeni u ključno ispitivanje.

U ispitivanju faze I/II liječenje Ilarisom imalo je brzi nastup djelovanja, uz nestanak ili klinički značajno poboljšanje simptoma u roku od jednog dana od primitka doze. Laboratorijski parametri poput CRP-a i SAA, visokog broja neutrofila i trombocita brzo su se normalizirali u roku od nekoliko dana od injekcije Ilarisa.

Ključno ispitivanje sastojalo se od 48-dnevnog, trodjelnog multicentričnog ispitivanja, tj. 8-tjednog otvorenog razdoblja (I. dio), 24-tjednog randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog razdoblja ustezanja (II. dio), nakon kojeg je uslijedilo 16-tjedno otvoreno razdoblje (III. dio). Cilj ispitivanja bio je ocijeniti djelotvornost, sigurnost i podnošljivost Ilarisa (150 mg ili 2 mg/kg svakih 8 tjedana) kod bolesnika s CAPS-om.

I. dio: Potpun klinički odgovor i odgovor biomarkera na Ilaris (definiran kao spoj liječnikove ukupne procjene autoinflamatorne i kožne bolesti ≤ minimalnog i vrijednosti CRP-a ili SAA <10 mg/litra) zabilježen je kod 97% bolesnika i pojavio se u roku od 7 dana od početka liječenja. Značajna poboljšanja uočena su u liječnikovoj ukupnoj procjeni aktivnosti autoinflamatorne bolesti: ukupna procjena aktivnosti autoinflamatorne bolesti, procjena kožne bolesti (urtikarijski kožni osip), artralgija, mijalgija, glavobolja/migrena, konjunktivitis, umor/malaksalost, procjena drugih povezanih simptoma i bolesnikova procjena simptoma.

II. dio: U razdoblju ustezanja u ključnom ispitivanju primarna mjera ishoda bila je definirana kao udio bolesnika s relapsom/razbuktavanjem bolesti: nijedan (0%) od bolesnika randomiziranih na Ilaris nije imao razbuktavanje bolesti, u usporedbi s 81% bolesnika randomiziranih na placebo.

III. dio: Bolesnici liječeni placebom u II. dijelu koji su imali razbuktavanje bolesti i održali klinički i serološki odgovor nakon ulaska u otvoreni produžetak liječenja Ilarisom.

Tablica 2 Tablični sažetak djelotvornosti u ispitivanju faze III, ključno placebom kontrolirano razdoblje ustezanja (II. dio)

Ispitivanje faze III, ključno placebom kontrolirano razdoblje ustezanja (II. dio)

 

Ilaris

Placebo

 

 

N=15

N=16

p-

 

n(%)

n(%)

vrijednost

Primarna mjera ishoda (razbuktavanje bolesti)

 

 

 

Udio bolesnika s razbuktavanjem bolesti u

0 (0%)

13 (81%)

<0,001

II. dijelu

 

 

 

Upalni markeri*

 

 

 

C-reativni protein, mg/l

1,10 (0,40)

19,93 (10,50)

<0,001

Serumski amiloid A, mg/l

2,27 (-0,20)

71,09 (14,35)

0,002

* srednja (medijan) promjena od početka II. dijela

 

 

 

Provedena su dva otvorena, nekontrolirana, dugoročna ispitivanja faze II. Jedno je bilo ispitivanje sigurnosti, podnošljivosti i djelotvornosti kanakinumaba kod bolesnika s CAPS-om. Ukupno trajanje liječenja bilo je od 6 mjeseci do 2 godine. Drugo je bilo otvoreno ispitivanje s kanakinumabom za ocjenjivanje djelotvornosti i sigurnosti kod bolesnika japanske nacionalnosti s CAPS-om tijekom

24 tjedna, s fazom produžetka u trajanju do 48 tjedana. Primarni cilj bio je ocijeniti udio bolesnika koji su bili bez relapsa nakon 24 tjedna, što uključuje i one bolesnike kojima je doza povećana.

U objedinjenoj analizi djelotvornosti za ta dva ispitivanja 65,6% bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni kanakinumabom postiglo je potpuni odgovor pri dozi od 150 mg ili 2 mg/kg, dok je 85,2% bolesnika postiglo potpuni odgovor pri bilo kojoj dozi. Od bolesnika liječenih dozom od 600 mg ili 8 mg/kg (ili čak i većom), 43,8% postiglo je potpun odgovor. Manje je bolesnika u dobi od 2 do <4 godine postiglo potpun odgovor (57,1%) u usporedbi sa starijim pedijatrijskim i odraslim bolesnicima. Od bolesnika koji su postigli potpuni odgovor, 89,3% održalo je odgovor bez relapsa.

Iskustvo s pojedinačnim bolesnicima koji su postigli potpuni odgovor nakon povećanja doze na

600 mg (8 mg/kg) svakih 8 tjedana upućuje na to da bi viša doza mogla biti korisna kod bolesnika koji ne postignu potpun odgovor ili ne održavaju potpun odgovor s preporučenim dozama (150 mg ili

2 mg/kg za bolesnike ≥15 kg i ≤40 kg). Povećana doza primjenjivala se učestalije kod bolesnika u dobi od 2 do <4 godine i kod bolesnika sa simptomima NOMID-a/CINCA-e u usporedbi sa FCAS-om ili MWS-om.

Provedeno je 6-godišnje opservacijsko ispitivanje u obliku registra (opservacijski registar) kako bi se dobili podaci o dugoročnoj sigurnosti i učinkovitosti liječenja Ilarisom pedijatrijskih i odraslih bolesnika s CAPS-om u rutinskoj kliničkoj praksi. Ispitivanje je uključivalo 243 bolesnika s CAPS-om

(uključujući 85 bolesnika mlađih od 18 godina). Aktivnost bolesti je bila ocijenjena kao odsutna ili blaga/umjerena u više od 90% bolesnika u svim ispitivanim vremenskim točkama nakon početka ispitivanja i srednja vrijednost seroloških upalnih markera (CRP i SAA) je bila normalna

(<10 mg/litra) u svim ispitivanim vremenskim točkama nakon početka. Iako je oko 22% bolesnika koji su primali Ilaris trebalo prilagođavanje doze, samo je mali postotak bolesnika (1,2%) prestao uzimati Ilaris zbog izostanka terapijskog učinka.

Pedijatrijska populacija

Intervencijska ispitivanja CAPS-a s Ilarisom uključivala su ukupno 80 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 17 godina (otprilike polovica njih bila je liječena na temelju mg/kg). Općenito nije bilo klinički relevantnih razlika u profilima djelotvornosti, sigurnosti i podnošljivosti Ilarisa kod pedijatrijskih bolesnika u usporedbi s cjelokupnom populacijom oboljelih od CAPS-a. Većina pedijatrijskih bolesnika postigla je poboljšanje kliničkih simptoma i objektivnih markera upale (npr.

SAA i CRP).

Provedeno je 56-tjedno, otvoreno ispitivanje da bi se ocijenila djelotvornost, sigurnost i podnošljivost

Ilarisa u pedijatrijskih bolesnika s CAPS-om u dobi od ≤4 godine. Bilo je ocijenjeno sedamnaest bolesnika (uključujući 6 bolesnika mlađih od 2 godine) uz početne doze od 2-8 mg/kg temeljene na tjelesnoj težini. U ispitivanju se ocjenjivao i učinak kanakinumaba na razvoj protutijela na standardna dječja cjepiva. Nisu bile uočene razlike u sigurnosti ili djelotvornosti u bolesnika mlađih od 2 godine u usporedbi s bolesnicima u dobi od 2 i više godina. U svih su se bolesnika koji su primili neživa, standardna dječja cjepiva (N=7) razvile zaštitne razine protutijela.

TRAPS, HIDS/MKD i FMF

Djelotvornost i sigurnost Ilarisa za liječenje TRAPS-a, HIDS/MKD-a i FMF-a dokazane su u jednom ključnom četverodijelnom ispitivanju faze III (N2301) koje se sastojalo od tri zasebne kohorte prema bolesti.

-I. dio: bolesnici u svakoj kohorti prema bolesti u dobi od 2 i više godina ušli su u 12-tjedno razdoblje probira tijekom kojeg se kod njih ocjenjivao nastup razbuktavanja bolesti.

-II. dio: bolesnici su kod nastupa razbuktavanja bolesti bili randomizirani u 16-tjedno dvostruko slijepo, placebom kontrolirano razdoblje liječenja tijekom kojeg su primali ili 150 mg Ilarisa (2 mg/kg za bolesnike tjelesne težine ≤40 kg) supkutano (s.c.) ili placebo svaka 4 tjedna. Bolesnici u dobi od >28 dana ali <2 godine smjeli su se uključiti u ispitivanje izravno u otvorenu skupinu u II. dijelu kao nerandomizirani bolesnici (i bili su isključeni iz primarne analize djelotvornosti).

-III. dio: bolesnici koji su dovršili 16 tjedana liječenja i kategorizirani su kao bolesnici s odgovorom ponovno su bili randomizirani u 24-tjedno, dvostruko slijepo razdoblje ustezanja tijekom kojeg su primali Ilaris 150 mg (2 mg/kg za bolesnike ≤40 kg) s.c. ili placebo svakih 8 tjedana.

-IV. dio: svi bolesnici iz III. dijela liječeni Ilarisom mogli su se uključiti u 72-tjedni otvoreni produžetak ispitivanja.

Ukupno je 185 bolesnika u dobi od 28 dana i starijih bilo uključeno, a ukupno je 181 bolesnik u dobi od 2 i više godina bio randomiziran u II. dio ispitivanja.

Primarna mjera djelotvornosti u randomiziranom razdoblju liječenja (II. dio) bila je udio bolesnika s odgovorom u svakoj kohorti u kojih se povuklo razbuktavanje osnovne bolesti do 15. dana i u kojih nije došlo do ponovnog razbuktavanja tijekom ostatka 16-tjednog razdoblja liječenja (definirano kao potpuni odgovor). Povlačenje razbuktavanja osnovne bolesti bilo je definirano kao aktivnost bolesti prema liječnikovoj općoj procjeni (engl. Physician’s Global Assessment, PGA) od <2 („minimalna bolest ili bez bolesti“) i CRP unutar normalnog raspona (≤10 mg/l) ili smanjenje ≥70% u odnosu na početnu vrijednost. Novo razbuktavanje bilo je definirano kao PGA ≥2 („blaga, umjerena ili teška bolest“) i CRP ≥30 mg/l. Sekundarne mjere ishoda, sve temeljene na rezultatima iz 16. tjedna (kraj II. dijela), uključivale su udio bolesnika koji su postigli PGA od <2, udio bolesnika sa serološkom remisijom (definirano kao CRP ≤10 mg/l) te udio bolesnika s normaliziranom razinom SAA (definirano kao SAA ≤10 mg/l).

Kada se radi o primarnoj mjeri djelotvornosti, Ilaris je bio superioran u odnosu na placebo za sve tri kohorte prema bolesti. Ilaris je ujedno pokazao i superiornu djelotvornost u odnosu na placebo za sekundarne mjere ishoda PGA <2 i CRP ≤10 mg/l u sve tri kohorte. Viši udjeli bolesnika imali su normalizirani SAA (≤10 mg/l) u 16. tjednu uz liječenje Ilarisom u usporedbi s placebom u sve tri kohorte, uz statistički značajnu razliku opaženu u bolesnika s TRAPS-om (vidjeti Tablicu 3 s rezultatima ispitivanja u nastavku).

Tablica 3 Tablični sažetak djelotvornosti u ispitivanju faze III, ključnom, randomiziranom, placebom kontroliranom razdoblju liječenja (II. dio)

Ispitivanje faze III, ključno, randomizirano, placebom kontrolirano razdoblje liječenja (II. dio)

Ilaris

Placebo

 

n/N (%)

n/N (%)

p-vrijednost

Primarna mjera ishoda (razbuktavanje bolesti) – Udio bolesnika kod kojih se povuklo razbuktavanje osnovne bolesti do 15. dana i koji nisu imali novo razbuktavanje tijekom ostatka 16-

tjednog razdoblja liječenja

 

 

 

FMF

19/31 (61,29)

2/32 (6,25)

<0,0001*

HIDS/MKD

13/37 (35,14)

2/35 (5,71)

0,0020*

TRAPS

10/22 (45,45)

2/24 (8,33)

0,0050*

Sekudnarne mjere ishoda (markeri bolesti i upale)

 

 

Liječnikova opća procjena <2

 

 

 

FMF

20/31 (64,52)

3/32 (9,38)

<0,0001**

HIDS/MKD

17/37 (45,95)

2/35 (5,71)

0,0006**

TRAPS

10/22 (45,45)

1/24 (4,17)

0,0028**

C-reaktivni protein ≤10 mg/l

 

 

 

FMF

21/31 (67,74)

2/32 (6,25)

< 0,0001**

HIDS/MKD

15/37 (40,54)

2/35 (5,71)

0,0010**

TRAPS

8/22 (36,36)

2/24 (8,33)

0,0149**

Serumski amiloid A ≤10 mg/l

 

 

 

FMF

8/31 (25,81)

0/32 (0,00)

0,0286

HIDS/MKD

5/37 (13,51)

1/35 (2,86)

0,0778

TRAPS

6/22 (27,27)

0/24 (0,00)

0,0235**

n=broj bolesnika s odgovorom; N=broj bolesnika koje je bilo moguće ocijeniti

*označava statističku značajnost (jednostrano) pri 0,025 na temelju Fisherovog egzaktnog testa

**označava statističku značajnost (jednostrano) pri 0,025 na temelju modela logističke regresije s terapijskom skupinom odnosno početnim PGA-om, CRP-om ili SAA-om, kao eksplanatornim varijablama za svaku kohortu

Postupno povećanje doze

U II. dijelu ispitivanja, bolesnici liječeni Ilarisom koji su imali perzistentnu aktivnost bolesti primili su dodatnu dozu od 150 mg (ili 2 mg/kg za bolesnike ≤40 kg) unutar prvog mjeseca. Ta dodatna doza mogla se dati već 7 dana nakon prve doze u liječenju. Svi bolesnici kojima je postupno povećana doza ostali su na povećanoj dozi od 300 mg (ili 4 mg/kg za bolesnike ≤40 kg) svaka 4 tjedna.

U eksploratornoj analizi primarne mjere ishoda opaženo je da je u bolesnika s nedostatnim odgovorom nakon prve doze postupno povećanje doze unutar prvog mjeseca do doze od 300 mg (ili 4 mg/kg) svaka 4 tjedna dodatno poboljšalo kontrolu razbuktavanja, smanjilo aktivnost bolesti i normaliziralo razine CRP-a i SAA.

Pedijatrijski bolesnici:

Dva nerandomizirana bolesnika s HIDS/MKD-om u dobi od >28 dana ali <2 godine bila su uključena u ispitivanje i primala kanakinumab. U jednog se bolesnika razbuktavanje osnovne bolesti povuklo do 15. dana nakon jednokratne doze kanakinumaba od 2 mg/kg, ali bolesnik je prekinuo liječenje nakon te prve doze zbog ozbiljnih nuspojava (pancitopenija i zatajenje jetre). Ovaj je bolesnik kod uključivanja u ispitivanje imao u anamnezi imunu trombocitopeničnu purpuru i aktivno medicinsko stanje poremećene jetrene funkcije. Drugi je bolesnik primio početnu dozu kanakinumaba od 2 mg/kg i dodatnu dozu od 2 mg/kg u 3. tjednu, te mu je doza postupno povećana u 5. tjednu da bi primao dozu od 4 mg/kg koja se primjenjuje svaka 4 tjedna do kraja II. dijela ispitivanja. Povlačenje razbuktavanja bolesti postignuto je do 5. tjedna i bolesnik nije doživio nikakvo novo razbuktavanje bolesti na kraju

II. dijela ispitivanja (16. tjedan).

Stillova bolest SJIA

Djelotvornost Ilarisa u liječenju aktivne SJIA-e ocijenjena je u dva ključna ispitivanja (G2305 i G2301). Uključeni bolesnici bili su u dobi od 2 do < 20 godine (srednja dob od 8,5 godina i srednje trajanje bolesti 3,5 godine na početku) te imali aktivnu bolest definiranu kao ≥ 2 zgloba s aktivnim artritisom, vrućicom i povišenim CRP-om.

Ispitivanje G2305

Ispitivanje G2305 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, 4-tjedno ispitivanje kojim se ocjenjivala kratkoročna djelotvornost Ilarisa u 84 bolesnika randomiziranih na primanje jednokratne doze od 4 mg/kg (do 300 mg) Ilarisa ili placeba. Primarni cilj bio je udio bolesnika 15. dana koji su postigli poboljšanje od najmanje 30% u odgovoru prema kriterijima Američkog društva za reumatologiju (eng. American College of Rheumatology, ACR) prilagođenom da uključuje izostanak vrućice. Liječenje Ilarisom poboljšalo je sve rezultate pedijatrijskog ACR odgovora u usporedbi s placebom nakon 15 i 29 dana (Tablica 4).

Tablica 4 Pedijatrijski ACR odgovor i status bolesti nakon 15 i 29 dana

 

15. dan

 

 

29. dan

 

Ilaris

Placebo

Ilaris

Placebo

 

N=43

N=41

N=43

N=41

ACR30

84%

10%

81%

10%

ACR50

67%

5%

79%

5%

ACR70

61%

2%

67%

2%

ACR90

42%

0%

47%

2%

ACR100

33%

0%

33%

2%

Neaktivna bolest

33%

0%

30%

0%

Razlika između terapija za sve ACR odgovore bila je značajna (p ≤ 0,0001)

Rezultati za komponente prilagođenog pedijatrijskog ACR odgovora koje su uključivale sistemske i artritične komponente bili su u skladu s ukupnim rezultatima ACR odgovora. Nakon 15 dana, medijan promjene od početne vrijednosti u broju zglobova s aktivnim artritsom i ograničenim rasponom pokreta bio je -67% odnosno -73% za Ilaris (N=43), u usporedi s medijanom promjene od 0% odnosno 0% za placebo (N=41). Srednja promjena u bolesnikovim rezultatima za bol (vizualna analogna skala 0-100 mm) nakon 15 dana bila je -50,0 mm za Ilaris (N=43), u usporedbi s +4,5 mm za placebo

(N=25). Srednja promjena u rezultatu za bol među bolesnicima liječenim Ilarisom bila je dosljedna nakon 29 dana.

Ispitivanje G2301

Ispitivanje G2301 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje sprječavanja naglih pogoršanja Ilarisom s fazom ustezanja aktivne terapije. Ispitivanje se sastojalo od dva dijela s dvije neovisne primarne mjere ishoda (uspješno smanjivanje doze steroida i vrijeme do naglog pogoršanja bolesti). U prvi dio (otvoreni), bilo je uključeno 177 bolesnika koji su primali

4 mg/kg (do 300 mg) Ilarisa primijenjenog svaka 4 tjedna u trajanju do 32 tjedna. Bolesnici u drugom dijelu (dvostruko slijepom) primali su ili Ilaris 4 mg/kg ili placebo svaka 4 tjedna dok se nije dogodilo 37 događaja razbuktavanja bolesti.

Smanjivanje doze kortikosteroida:

Od ukupno 128 bolesnika koji su ušli u prvi dio uzimajući kortikosteroide, 92 je pokušalo smanjiti dozu kortikosteroida. Pedeset sedam (62%) od 92 bolesnika koji su pokušali smanjiti dozu uspješno je smanjilo svoju dozu kortikosteroida, a 42 (46%) prestalo je uzimati kortikosteroide.

Vrijeme do naglog pogoršanja bolesti:

Bolesnici koji su uzimali Ilaris u drugom dijelu imali su za 64% smanjeni rizik od naglog pogoršanja bolesti u usporedbi s placebo skupinom (omjer hazarda 0,36; 95% CI: 0,17 do 0,75; p=0,0032).

Šezdeset tri od 100 bolesnika koji su se uključili u drugi dio, bez obzira na to je li im bio dodijeljen placebo ili kanakinumab, nije osjetilo naglo pogoršanje bolesti tijekom razdoblja promatranja (do najviše 80 tjedana).

Ishodi povezani sa zdravljem i kvalitetom života u ispitivanjima G2305 i G2301

Liječenje Ilarisom rezultiralo je klinički relevantnim poboljšanjima u tjelesnoj funkciji i kvaliteti života bolesnika. U ispitivanju G2305, poboljšanje na upitniku za procjenu zdravstvenog stanja u djece (eng. Childhood Health Assessment Questionnaire) izračunato metodom najmanjih kvadrata bilo je 0,69 za Ilaris u odnosu na placebo, što predstavlja vrijednost 3,6 puta veću od najmanje klinički važne razlike od 0,19 (p=0,0002). Medijan poboljšanja od početne vrijednosti do kraja prvog dijela ispitivanja G2301 bio je 0,88 (79%). Statistički značajna poboljšanja u rezultatima upitnika o zdravlju djeteta PF50 (eng. Child Health Questionnaire-PF50) bila su zabilježena uz Ilaris u odnosu na placebo u ispitivanju G2305 (tjelesna p=0,0012; psihosocijalna dobrobit p=0,0017).

Objedinjena analiza djelotvornosti

Podaci o prvih 12 tjedana liječenja Ilarisom iz ispitivanja G2305, G2301 i produžetka ispitivanja bili su objedinjeni da bi se ocijenilo održavanje djelotvornosti. Ti su podaci pokazali poboljšanja od početne vrijednosti do 12. tjedna u prilagođenim pedijatrijskim ACR odgovorima i njegovim komponentama slična onima uočenima u placebom kontroliranom ispitivanju (G2305). Nakon

12 tjedana, prilagođeni pedijatrijski odgovori ACR30, 50, 70, 90 i 100 bili su: 70%, 69%, 61%, 49% odnosno 30%, a 28% bolesnika imalo je neaktivnu bolest (N=178).

Djelotvornost uočena u ispitivanjima G2305 i G2301 održala se u tekućem, otvorenom dugoročnom produžetku ispitivanja (podaci dostupni do medijana od 49 tjedana praćenja). U tom ispitivanju,

25 bolesnika koji su imali snažan ACR odgovor najmanje 5 mjeseci smanjilo je dozu Ilarisa na

2 mg/kg svaka 4 tjedna i održalo pedijatrijski odgovor ACR100 tijekom cijelog razdoblja uzimanja smanjene doze (medijan 32 tjedna, 8-124 tjedana).

Iako ograničeni, dokazi iz kliničkih ispitivanja upućuju na to da bi bolesnici koji nemaju odgovor na tocilizumab ili anakinru mogli imati odgovor na kanakinumab.

SJIA u mladih osoba i SBOD

Djelotvornost Ilarisa u podskupini mladih osoba sa SJIA-om u dobi od 16 do 20 godina bila je u skladu sa zabilježenom djelotvornošću u bolesnika mlađih od 16 godina. Na osnovu izvješća iz literature očekuje se da je profil djelotvornosti u bolesnika sa SBOD-om sličan onom u bolesnika sa SJIA-om.

Urični artritis

Djelotvornost Ilarisa za liječenje akutnih napada uričnog artritisa dokazana je u dva multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, aktivno kontrolirana ispitivanja kod bolesnika s učestalim uričnim artritisom (≥3 napada u prethodnih 12 mjeseci) koji nisu mogli koristiti NSAIL-ove ili kolhicin (zbog kontraindikacije, intolerancije ili nedostatka djelotvornosti). Ispitivanja su trajala 12 tjedana, nakon

čega je uslijedio dvostruko slijepi produžetak od 12 tjedana. Ukupno je 225 bolesnika liječeno potkožnim Ilarisom 150 mg, a 229 bolesnika je liječeno intramuskularnim triamcinolon acetonidom (TA) 40 mg na početku ispitivanja, te nakon toga u slučaju novog napada. Srednja vrijednost broja napada uričnog artritisa u prethodnih 12 mjeseci bio je 6,5. Više od 85% bolesnika imalo je komorbiditete koji su uključivali hipertenziju (60%), šećernu bolest (15%), ishemijsku bolest srca (12%) i kroničnu bolest bubrega stadija ≥3 (25%). Otprilike jedna trećina uključenih bolesnika (76 [33,8%] u skupini koja je primala Ilaris i 84 [36,7%] u skupini koja je primala triamcinolon acetonid) imala je dokumentiranu nemogućnost (zbog intolerancije, kontraindikacija ili nedostatka odgovora) korištenja NSAIL-a i kolhicina. Istodobno liječenje lijekovima za snižavanje urata (ULT) bilo je zabilježeno kod 42% bolesnika prilikom uključivanja u ispitivanje.

Suprimarne mjere ishoda bile su: (I) intenzitet boli uričnog artritisa (vizualna analogna skala, VAS) 72 sata nakon doze te (II) vrijeme do prvog novog napada uričnog artritisa.

Za cjelokupnu ispitivanu populaciju intenzitet boli bio je statistički značajno niži za Ilaris 150 mg u usporedbi s triamcinolon acetonidom nakon 72 sata. Ilaris je također smanjio rizik od naknadnih napada (vidjeti Tablicu 5).

Rezultati djelotvornosti u podskupini bolesnika koji nisu mogli koristiti NSAIL-ove i kolhicin i koji su primali ULT, nisu imali odgovora uz ULT ili su imali kontraindikaciju na ULT (N=101) bili su u skladu s onima za cjelokupnu ispitivanu populaciju, uz statistički značajnu razliku u usporedbi s triamcinolon acetonidom u intenzitetu boli nakon 72 sata (-10,2 mm, p=0,0208) i u smanjenju rizika od naknadnih napada (omjer hazarda 0,39, p=0,0047 nakon 24 tjedna).

Rezultati djelotvornosti za striktniju podskupinu ograničenu na aktualne korisnike ULT-a (N=62) prikazani su u Tablici 5. Liječenje Ilarisom induciralo je smanjenje boli i smanjilo rizik od naknadnih napada kod bolesnika koji koriste ULT i koji ne mogu koristiti ni NSAIL-ove niti kolhicin, iako je uočena terapijska razlika u usporedbi s triamcinolon acetonidom bila manje izražena nego u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.

Tablica 5 Djelotvornost za cjelokupnu ispitivanu populaciju i u podskupini bolesnika koji trenutačno koriste ULT i koji ne mogu koristiti ni NSAIL-ove niti kolhicin

Mjera ishoda djelotvornosti

Cjelokupna ispitivana

Ne mogu koristiti ni NSAIL-

 

populacija;

ove niti kolhicin; na ULT-u

 

N=454

N=62

Liječenje napada uričnog artritisa mjereno intenzitetom boli (VAS) nakon 72 h

Srednja vrijednost razlike procijenjena

-10,7

-3,8

metodom najmanjih kvadrata u odnosu

 

 

na triamcinolon acetonid

 

 

CI

(-15,4, -6,0)

(-16,7, 9,1)

p-vrijednost, jednostrana

p<0,0001*

p=0,2798

Smanjenje rizika od naknadnih napada uričnog artritisa mjereno vremenom do prvog novog

 

razbuktavanja bolesti (24 tjedna)

 

Omjer hazarda u odnosu na

0,44

0,71

triamcinolon acetonid

 

 

CI

(0,32, 0,60)

(0,29, 1,77)

p-vrijednost, jednostrana

p<0,0001*

p=0,2337

* Označava značajnu p-vrijednost <0,025

Rezultati sigurnosti pokazali su povećanu incidenciju štetnih događaja za kanakinumab u usporedbi s triamcinolon acetonidom, pri čemu je 66% u odnosu na 53% bolesnika prijavilo bilo koji štetni događaj te 20% u odnosu na 10% bolesnika prijavilo štetni događaj infekcije tijekom 24 tjedna.

Starija populacija

Općenito je profil djelotvornosti, sigurnosti i podnošljivosti Ilarisa u starijih bolesnika u dobi od ≥65 godina bio usporediv s onim kod bolesnika u dobi od <65 godina.

Bolesici na terapiji za snižavanje urata (ULT)

U kliničkim ispitivanjima Ilaris se sigurno primjenjivao uz ULT. U cjelokupnoj ispitivanoj populaciji bolesnici koji su primali ULT imali su manje izraženu terapijsku razliku kako u smanjenju boli tako i u smanjenju rizika od naknadnih napada artritisa u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali ULT.

Imunogenost

Protutijela protiv Ilarisa uočena su u otprilike 1,5%, 3% i 2% bolesnika liječenih Ilarisom zbog CAPS- a, SJIA te u 2% bolesnika liječenih Ilarisom zbog uričnog artritisa. Nisu bila uočena neutralizirajuća protutijela. Nije bila uočena nikakva prividna veza između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili štetnih događaja.

Nije bilo protutijela protiv Ilarisa opaženih u bolesnika s TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om liječenih dozama od 150 mg i 300 mg tijekom 16 tjedana liječenja.

Pedijatrijska populacija

Nositelj odobrenja dovršio je četiri Plana pedijatrijskih ispitivanja za Ilaris (za CAPS, SJIA, FMF – HIDS/MKD odnosno TRAPS). Ovaj je sažetak ažuiriran kako bi uključivao rezultate ispitivanja s

Ilarisom u pedijatrijskoj populaciji.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Ilarisa u svim podskupinama pedijatrijske populacije s uričnim artritisom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

CAPS

Apsorpcija

Do vršne koncentracije kanakinumaba u serumu (Cmax) došlo je otprilike 7 dana nakon jednokratne supkutane primjene 150 mg u odraslih bolesnika s CAPS-om. Srednja vrijednost poluvijeka bila je 26 dana. Srednje vrijednosti za Cmax i AUCinf nakon jednokratne supkutane doze od 150 mg kod tipičnog odraslog bolesnika s CAPS-om (70 kg) bile su 15,9 µg/ml i 708 µg*d/ml. Apsolutna bioraspoloživost supkutano primjenjenog kanakinumaba procjenjivala se na 66%. Parametri izloženosti (kao što su AUC i Cmax) povećali su se proporcionalno dozi u rasponu doze od 0,30 do

10,0 mg/kg primijenjenih kao intravenska infuzija ili od 150 do 600 mg kao potkožna injekcija.

Predviđene vrijednosti izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) nakon potkožne primjene 150 mg (odnosno 2 mg/kg) svakih 8 tjedana bile su nešto više u kategoriji tjelesne

težine od 40-70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml) u usporedbi s kategorijama težine od < 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) i > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). Očekivani omjer akumulacije bio je 1,3 puta veći nakon 6 mjeseci potkožne primjene 150 mg kanakinumaba svakih 8 tjedana.

Distribucija

Kanakinumab se veže za IL-1 beta u serumu. Volumen distribucije (Vss) kanakinumaba bio je različit ovisno o tjelesnoj težini. Procijenjeno je da iznosi 6,2 litre u bolesnika s CAPS-om tjelesne težine od 70 kg.

Eliminacija

Prividni klirens (CL/F) kanakinumaba povećava se s tjelesnom težinom. Bilo je procijenjeno da iznosi 0,17 l/d u bolesnika s CAPS-om tjelesne težine od 70 kg te 0,11 l/d u bolesnika sa SJIA-om tjelesne težine od 33 kg. Nakon što se uzmu u obzir razlike u tjelesnoj težini, nisu bile uočene značajne razlike u farmakokinetičkim svojstvima kanakinumaba između bolesnika s CAPS-om i onih sa SJIA-om.

Nije bilo naznaka ubrzanog klirensa ili o vremenu ovisne promjene u farmakokinetičkim svojstvima kanakinumaba nakon ponovljene primjene. Nisu bile uočene nikakve farmakokinetičke razlike povezane sa spolom ili dobi nakon korekcije za tjelesnu težinu.

TRAPS, HIDS/MKD i FMF

Bioraspoloživost u bolesnika s TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om nije neovisno utvrđena. Prividni klirens (CL/F) u populaciji s TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om pri tjelesnoj težini od 55 kg (0,14 l/d) bio je usporediv s populacijom s CAPS-om pri tjelesnoj težini od 70 kg (0,17 l/d). Prividni volumen distribucije (V/F) bio je 4,96 l pri tjelesnoj težini od 55 kg.

Nakon ponovljene supkutane primjene 150 mg svaka 4 tjedna, procijenjeno je da minimalna koncentracija kanakinumaba u 16. tjednu (Cmin) iznosi 15,4 ± 6,6 g/ml. Procijenjeni AUCtau u stanju dinamičke ravnoteže bio je 636,7 ± 260,2 μg*d/ml.

Stillova bolest (SBOD i SJIA)

Bioraspoloživost u bolesnika sa SJIA-om nije još neovisno utvrđena. Prividni klirens po kg tjelesne težine (CL/F po kg) bio je usporediv između populacije sa SJIA-om i one sa CAPS-om (0,004 l/d po kg). Prividni volumen distribucije po kg (V/F po kg) bio je 0,14 l/kg.

Nakon opetovane primjene 4 mg/kg svaka 4 tjedna omjer akumulacije kanakinumaba bio je 1,6 puta veći u bolesnika sa SJIA-om. Stanje dinamičke ravnoteže bilo je dosegnuto nakon 110 dana. Ukupne

predviđene srednje vrijednosti (±SD) za Cmin,ss, Cmax,ss i AUC,ss4w bile su 14,7±8,8 μg/ml, 36,5 ± 14,9 μg/ml odnosno 696,1 ± 326,5 μg*d/ml.

AUCss u svakoj dobnoj skupini bio je 692, 615, 707 odnosno 742 µg*d/ml za dobne skupine 2-3, 4-5, 6-11, odnosno 12-19 godina. Kada se stratificira prema težini, uočen je niži (30-40%) medijan

izloženosti za Cmin,ss (11,4 naspram 19 µg/ml) i AUCss (594 naspram 880 µg*d/ml) za nižu kategoriju tjelesne težine (≤ 40 kg) u usporedbi s višom kategorijom tjelesne težine (> 40 kg).

Na temelju analize populacijskog farmakokinetičkog modeliranja, farmakokinetika kanakinumaba u mladih osoba sa SJIA-om u dobi od 16 do 20 godina bila je slična onoj u bolesnika mlađih od

16 godina. Predviđeno izlaganje kanakinumabu u stanju dinamičke ravnoteže pri doziranju od 4 mg/kg (maksimum 300 mg) u bolesnika starijih od 20 godina bilo je usporedivo s onim u bolesnika sa SJIA-om mlađih od 20 godina.

Populacija s uričnim artritisom

Bioraspoloživost kod bolesnika s uričnim artritisom nije još neovisno utvrđena. Prividni klirens po kg tjelesne težine (CL/F po kg) bio je usporediv između populacije s uričnim artritisom i populacije s CAPS-om (0,004 l/d/kg). Srednja izloženost kod tipičnog bolesnika s uričnim artritisom (93 kg) nakon jednokratne supkutane doze od 150 mg (Cmax: 10,8 µg/ml i AUCinf: 495 µg*d/ml) bila je niža nego kod tipičnog bolesnika s CAPS-om težine od 70 kg (15,9 µg/ml i 708 µg*d/ml). To je u skladu s povećanjem CL/F uočenim s povećanjem tjelesne težine.

Očekivani omjer akumulacije bio je 1,1 puta veći nakon potkožne primjene 150 mg kanakinumaba svakih 12 tjedana.

Pedijatrijska populacija

Vršne koncentracije kanakinumaba javile su se između 2 do 7 dana (Tmax) nakon jednokratne supkutane primjene kanakinumaba 150 mg ili 2 mg/kg kod pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 godine i više. Terminalni poluvijek bio je od 22,9 do 25,7 dana, što je slično farmakokinetičkim svojstvima uočenima kod odraslih osoba. Na temelju analize populacijskog farmakokinetičkog modeliranja, farmakokinetika kanakinumaba kod djece u dobi od 2 do <4 godine bila je slična onoj kod bolesnika u dobi od 4 i više godina. Procijenjeno je da se brzina potkožne apsorpcije smanjuje s dobi, a čini se da je najbrža u najmlađih bolesnika. Sukladno tome, Tmax bio je kraći (3,6 dana) u mlađih bolesnika sa

SJIA-om (2-3 godine) u usporedbi sa starijim bolesnicima sa SJIA-om (12-19 godina; Tmax 6 dana). Nije bilo utjecaja na bioraspoloživost (AUCss).

Dodatna farmakokinetička analiza pokazala je da je farmakokinetika kanakinumaba u 6 pedijatrijskih bolesnika s CAPS-om mlađih od 2 godine bila slična farmakokinetici u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2-4 godine. Na temelju analize populacijskog farmakokinetičkog modeliranja, očekivana izloženost nakon doze od 2 mg/kg bila je usporediva po pedijatrijskim skupinama s CAPS-om, no bila je otprilike 40% niža u pedijatrijskih bolesnika vrlo niske tjelesne težine (npr. 10 kg) u odnosu na odrasle bolesnike (doza od 150 mg). To je ujednačeno s opažanjima više izloženosti u skupinama s većom tjelesnom težinom u bolesnika s CAPS-om.

Kod TRAPS-a, HIDS/MKD-a i FMF-a, parametri izloženosti (najniže koncentracije) bili su usporedivi među dobnim skupinama od 2 do <20 godina starosti nakon supkutane primjene kanakinumaba od

2 mg/kg svaka 4 tjedna.

Farmakokinetička svojstva slična su u pedijatrijskim populacijama s CAPS-om, TRAPS-om, HIDS/MKD-om, FMF-om i SJIA-om.

Starija populacija

Nisu bile uočene nikakve promjene u farmakokinetičkim parametrima na temelju klirensa ili volumena distribucije između starijih bolesnika i odraslih bolesnika u dobi od <65 godina.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja križne reaktivnosti, ponovljene doze, imunotoksičnosti, reproduktivne i juvenilne toksičnosti provedenih s kanakinumabom ili mišjim protutijelom na mišji IL-1 beta.

Budući da se kanakinumab veže za IL-1 beta marmozeta (C. jacchus) i humani IL-1 beta sa sličnim afinitetom, sigurnost kanakinumaba ispitivana je u marmozeta. Nisu bili uočeni nikakvi neželjeni učinci kanakinumaba nakon primjene dvaput tjedno u marmozeta u razdoblju do 26 tjedana ili u ispitivanju embriofetalne razvojne toksičnosti u gravidnih marmozeta. Koncentracije u plazmi koje se dobro podnose kod životinja premašuju barem 42 puta (Cmax) i 78 puta (Cavg) koncentracije u plazmi kod pedijatrijskih bolesnika s CAPS-om (tjelesna težina 10 kg) liječenih kliničkim dozama kanakinumaba do 8 mg/kg supkutano svakih 8 tjedana. Koncentracije u plazmi koje su se dobro podnosile u životinja premašuju najmanje 62 puta (Cmax) i 104 puta (Cavg) koncentracije u plazmi u pedijatrijskih bolesnika sa SJIA-om, liječenih sa do 4 mg/kg potkožno svaka 4 tjedna. Osim toga, u tim ispitivanjima nisu bila detektirana protutijela na kanakinumab. Nije se pokazala nikakva nespecifična križna reaktivnost tkiva kada se kanakinumab primjenjivao na normalna ljudska tkiva.

Formalna ispitivanja kancerogenosti nisu se provodila s kanakinumabom.

U ispitivanju embriofetalnog razvoja kod marmozeta kanakinumab nije pokazao maternalnu toksičnost, embriotoksičnost ili teratogenost kada se primjenjivao tijekom organogeneze.

Nisu bili uočeni nikakvi neželjeni učinci mišjih protutijela na mišji IL-1 beta u potpunom setu reproduktivnih i juvenilnih ispitivanja kod miševa. Protutijela na mišji IL-1 beta nije izazvao štetne događaje za fetalni ili neonatalni rast kada se primjenjivao tijekom kasne gestacije, poroda i dojenja (vidjeti dio 4.6). Visoka doza koja se koristila u tim ispitivanjima bila je veća od maksimalne učinkovite doze u smislu supresije i aktivnosti IL-1 beta.

Ispitivanje imunotoksikologije kod miševa s mišjim protutijelom na mišji IL-1 beta pokazalo je da neutraliziranje IL-1 beta nema učinka na imunološke parametre i nije uzrokovalo nikakvo oštećenje imunološke funkcije kod miševa.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

saharoza L-histidin

L-histidinklorid hidrat polisorbat 80

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

Nakon rekonstitucije, s mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

150 mg praška za otopinu za injekciju u bočici (staklo tipa I) s čepom (obložena klorobutilna guma) i

„flip-off“ kapicom (aluminij).

Pakiranja koja sadrže 1 bočicu ili višestruka pakiranja koja sadrže 4 (4x1) bočice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Ilaris 150 mg prašak za otopinu za injekciju dostupan je u bočici za jednokratnu uporabu namijenjen individualnoj uporabi. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Upute za rekonstituciju

Primjenom aseptičke tehnike rekonstituirajte svaku bočicu Ilarisa na sobnoj temperaturi (obično 15°C do 25°C) tako da polako ubrizgate 1 ml vode za injekcije pomoću štrcaljke od 1 ml i igle od

18 G x 50 mm. Polako vrtite bočicu pod kutem od oko 45° otprilike 1 minutu i pustite da odstoji oko 5 minuta. Zatim lagano okrećite bočicu naopako pa natrag deset puta. Ako je moguće, izbjegavajte dodirivanje gumenog čepa prstima. Pustite da odstoji oko 15 minuta na sobnoj temperaturi kako biste dobili bistru do opalescentnu otopinu. Ne tresite. Nemojte upotrijebiti ako otopina sadrži čestice.

Lagano kucnite bočicu sa strane kako biste uklonili ostatak tekućine sa čepa. Otopina bi morala biti bez vidljivih čestica i bistra do opalescentna. Otopina mora biti bezbojna ili imati blago smećkasto- žutu nijansu. Ako je otopina izrazito smeđe boje ne smije se koristiti. Ako se ne upotrijebi odmah nakon rekonstitucije, otopinu valja čuvati na temperaturi od 2°C do 8°C i upotrijebiti u roku od

24 sata.

Upute za primjenu

Pažljivo izvucite potreban volumen ovisno o dozi koju treba primijeniti (0,1 ml do 1 ml) i injicirajte supkutano koristeći iglu od 27 G x 13 mm.

Odlaganje

Bolesnici ili njihovi njegovatelji moraju dobiti upute o primjerenom postupku odlaganja bočica, štrcaljki i igala u skladu s lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/564/001-002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 23. listopada 2009.

Datum posljednje obnove odobrenja: 19. lipnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Ilaris 150 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 150 mg kanakinumaba*.

Nakon rekonstitucije, svaki ml otopine sadrži 150 mg kanakinumaba.

* humano monoklonsko protutijelo proizvedeno u stanicama mišjeg mijeloma Sp2/0 tehnologijom rekombinantne DNA

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju.

Prašak je bijel.

Otapalo je bistro i bezbojno.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Sindromi periodičnih vrućica

Ilaris je indiciran za liječenje sljedećih autoinflamatornih sindroma periodičnih vrućica u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 2 i više godina:

Periodični sindromi povezani s kriopirinom

Ilaris je indiciran za liječenje periodičnih sindroma povezanih s kriopirinom (eng. Cryopyrin- Associated Periodic Syndromes, CAPS) koji uključuju:

Muckle-Wellsov sindrom (MWS),

Neonatalnu multisistemsku upalnu bolest (eng. neonatal-onset multisystem inflammatory disease, NOMID) / kronični infantilni neurokutani artikularni sindrom (eng. chronic infantile neurological, cutaneous, articular syndrome, CINCA),

Teške oblike obiteljskog autoinflamatornog sindroma povezanog s hladnoćom (eng. familial cold autoinflammatory syndrome, FCAS) / obiteljske urtikarije povezane s hladnoćom (eng. familial cold urticaria, FCU) koji imaju znakove i simptome izraženije od hladnoćom uzrokovanog urtikarijskog kožnog osipa.

Periodični sindrom povezan s receptorom faktora nekroze tumora (engl. Tumour necrosis factor receptor associated periodic syndrome, TRAPS)

Ilaris je indiciran za liječenje periodičnog sindroma povezanog s receptorom faktora nekroze tumora

(engl. tumour necrosis factor, TNF)(TRAPS).

Sindrom hiperimunoglobulina D (engl. hyperimmunoglobulin D syndrome, HIDS)/nedostatak mevalonat kinaze (engl. mevalonate kinase deficiency, MKD)

Ilaris je indiciran za liječenje sindroma hiperimunoglobulina D (HIDS)/nedostatka mevalonat kinaze (MKD).

Obiteljska mediteranska groznica (engl. Familial Mediterranean fever, FMF)

Ilaris je indiciran za liječenje obiteljske mediteranske groznice (FMF). Ilaris je potrebno davati u kombinaciji s kolhicinom, ako je primjereno.

Ilaris je također indiciran za liječenje sljedećih bolesti:

Stillova bolest

Ilaris je indiciran za liječenje aktivne Stillove bolesti uključujući Stillovu bolest odrasle dobi (SBOD) i sistemski juvenilni idiopatski artritis (SJIA) u bolesnika u dobi od 2 i više godina koji nisu imali primjereni odgovor na prethodnu terapiju nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL) i sistemskim kortikosteroidima. Ilaris se može davati kao monoterapija ili u kombinaciji s metotreksatom.

Urični artritis

Ilaris je indiciran za simptomatsko liječenje odraslih bolesnika s učestalim napadima uričnog artritisa

(najmanje 3 napada u proteklih 12 mjeseci) u kojih su nesteroidni antiinflamatorni lijekovi (NSAIL) i kolhicin kontraindicirani, bolesnici ih ne podnose, ili ne omogućuju odgovarajući odgovor te u kojih ponavljani ciklusi kortikosteroida nisu primjenjivi (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Za CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF i Stillovu bolest, liječenje mora započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju relevantne indikacije.

Za urični artritis, liječnik mora imati iskustva s primjenom bioloških lijekova te Ilaris mora primjenjivati zdravstveni djelatnik.

Nakon odgovarajuće obuke iz pravilne tehnike davanja injekcije bolesnici ili njihovi njegovatelji mogu ubrizgati Ilaris ako njihov liječnik smatra da je to primjereno te uz odgovarajuću medicinsku kontrolu prema potrebi (vidjeti dio 6.6).

Doziranje

CAPS: Odrasli, adolescenti i djeca u dobi od 2 i više godina

Preporučena početna doza Ilarisa za bolesnike s CAPS-om je:

Odrasli, adolescenti i djeca u dobi od ≥4 godine:

150 mg za bolesnike s tjelesnom težinom >40 kg

2 mg/kg za bolesnike s tjelesnom težinom ≥15 kg i ≤40 kg

4 mg/kg za bolesnike s tjelesnom težinom ≥7,5 kg i <15 kg

Djeca u dobi od 2 do <4 godine:

4 mg/kg za bolesnike s tjelesnom težinom ≥7,5 kg

Jedna doza se primjenjuje svakih osam tjedana kao supkutana injekcija.

Za bolesnike s početnom dozom od 150 mg ili 2 mg/kg, ako se zadovoljavajući klinički odgovor (povlačenje osipa i drugih generaliziranih upalnih simptoma) ne postigne nakon 7 dana od početka liječenja, može se razmotriti druga doza Ilarisa od 150 mg ili 2 mg/kg. Ako se naknadno postigne potpuni odgovor na liječenje, potrebno je održavati intenzivirani režim doziranja od 300 mg ili

4 mg/kg svakih 8 tjedana. Ako se zadovoljavajući klinički odgovor ne postigne 7 dana nakon te povećane doze, može se razmotriti treća doza od 300 mg ili 4 mg/kg. Ako se naknadno postigne potpuni odgovor na liječenje, potrebno je razmotriti održavanje intenziviranog režima doziranja od 600 mg ili 8 mg/kg svakih 8 tjedana, na temelju individualne kliničke procjene.

Za bolesnike s početnom dozom od 4 mg/kg, ako se zadovoljavajući klinički odgovor ne postigne 7 dana nakon početka liječenja, može se razmotriti druga doza Ilarisa od 4 mg/kg. Ako se naknadno postigne potpuni odgovor na liječenje, potrebno je razmotriti održavanje intenziviranog režima doziranja od 8 mg/kg svakih 8 tjedana, na temelju individualne kliničke procjene.

4 mg/kg
Zadovoljavajući klinički odgovor nakon
7 dana?
CAPS u djece u dobi od 2 do <4 godine ili djeca u dobi od 4 godine i 7,5 kg i <15 kg

Klinička iskustva s doziranjem u intervalima kraćima od 4 tjedna ili pri dozama iznad 600 mg ili 8 mg/kg su ograničena.

CAPS u odraslih i djece 4 godine 15 kg

150 mg ili 2 mg/kg

Zadovoljavajući klinički odgovor nakon

7 dana?

 

 

 

 

Ne

 

 

 

 

 

Da

Da

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doza održavanja

Doza

 

 

Može se razmotriti

 

 

 

4 mg/kg svakih

održavanja:

 

 

dodatna doza od

 

 

 

8 tjedana

150 mg ili

 

 

150 mg ili 2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

2 mg/kg svakih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8 tjedana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zadovoljavajući klinički odgovor

 

 

 

 

 

 

 

nakon 7 dana?

 

 

 

 

 

Da

 

 

 

Ne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doza održavanja:

 

 

Može se razmotriti

 

 

 

300 mg ili 4 mg/kg

 

 

dodatna doza od

 

 

 

svakih 8 tjedana

 

 

300 mg ili 4 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ako se javi potpuni odgovor

 

 

 

 

 

 

 

 

na liječenje nakon 7 dana,

 

 

 

 

 

 

 

 

doza održavanja:

 

 

 

 

 

 

 

 

600 mg ili 8 mg/kg svakih

 

 

 

 

 

 

 

 

8 tjedana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ne

Može se razmotriti dodatna doza od 4 mg/kg

Ako se javi potpuni odgovor na liječenje nakon 7 dana, doza održavanja:

8 mg/kg svakih

8 tjedana

TRAPS, HIDS/MKD i FMF: Odrasli, adolescenti i djeca u dobi od 2 i više godina

Prepoučena početna doza Ilarisa u bolesnika s TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om iznosi:

150 mg za bolesnike s tjelesnom težinom > 40 kg

2 mg/kg za bolesnike s tjelesnom težinom ≥ 7,5 kg i ≤ 40 kg

Jedna doza se primjenjuje svaka četiri tjedna kao supkutana injekcija.

Ako se zadovoljavajući klinički odgovor ne postigne 7 dana nakon početka liječenja, može se razmotriti druga doza Ilarisa od 150 mg ili 2 mg/kg. Ako se naknadno postigne potpuni odgovor na liječenje, potrebno je održavati intenzivirani režim doziranja od 300 mg (ili 4 mg/kg za bolesnike s tjelesnom težinom ≤ 40 kg) svaka 4 tjedna.

Liječnik koji provodi liječenje treba razmotriti hoće li se nastaviti liječenje Ilarisom u bolesnika bez kliničkog poboljšanja.

TRAPS, HIDS/MKD i FMF u bolesnika tjelesne težine >40 kg

150 mg

Zadovoljavajući klinički odgovor nakon

7 dana?

Da

 

Ne

 

 

 

 

 

 

 

Doza

 

Može se

 

održavanja:

 

razmotriti

 

150 mg svaka

 

dodatna doza od

 

4 tjedna

 

150 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TRAPS, HIDS/MKD i FMF u bolesnika tjelesne težine 7,5 kg i ≤40 kg

2 mg/kg

Zadovoljavajući klinički odgovor nakon

7 dana?

Da

 

Ne

 

 

 

 

 

 

 

Doza

 

Može se

 

održavanja od

 

razmotriti

 

2 mg/kg svaka

 

dodatna doza od

 

4 tjedna

 

2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ako se postigne potpuni odgovor na liječenje, doza održavanja:

300 mg svaka 4 tjedna

Ako se postigne potpuni odgovor na liječenje, doza održavanja:

4 mg/kg svaka 4 tjedna

Stillova bolest (SBOD i SJIA)

Preporučena doza Ilarisa za oboljele od Stillove bolesti (SBOD i SJIA) s tjelesnom težinom ≥ 7,5 kg je 4 mg/kg (do najviše 300 mg) koji se primjenjuju svaka četiri tjedna potkožnom injekcijom. Liječnik mora ponovno razmotriti nastavak liječenja Ilarisom u bolesnika bez kliničkog poboljšanja.

Urični artritis

Potrebno je započeti ili optimizirati kontrolu hiperuricemije odgovarajućom terapijom za snižavanje urata (eng. urate lowering therapy, ULT). Ilaris se treba primjenjivati kao terapija u slučaju pojave simptoma za liječenje napada uričnog artritisa.

Preporučena doza Ilarisa za odrasle bolesnike s uričnim artritisom je 150 mg i primjenjuje se supkutano kao jednokratna doza tijekom napada. Za maksimalan učinak Ilaris je potrebno primijeniti što je prije moguće nakon nastupa napada uričnog artritisa.

Bolesnici koji ne odgovore na početno liječenje ne smiju se ponovno liječiti Ilarisom. Kod bolesnika kod kojih se javi odgovor a kojima je potrebno ponovno liječenje treba proći najmanje 12 tjedana prije primjene nove doze Ilarisa (vidjeti dio 5.2).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD i FMF

Sigurnost i djelotvornost Ilarisa u bolesnika s CAPS-om, TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om mlađih od 2 godine nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

SJIA

Sigurnost i djelotvornost Ilarisa u bolesnika sa SJIA-om mlađih od 2 godine nije ustanovljena. Nije moguće dati preporuku o doziranju.

Urični artritis

Nema relevantne primjene Ilarisa u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji uričnog artritisa.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje jetre

Ilaris nije bio ispitivan kod bolesnika s oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod bolesnika s oštećenjem bubrega. Međutim, klinička iskustva u takvih bolesnika su ograničena.

Način primjene

Za potkožnu primjenu.

Sljedeća su mjesta prikladna za injekciju: gornji dio bedara, abdomen, nadlaktica ili stražnjica. Preporučuje se odabrati drugo mjesto primjene za svaku injekciju lijeka kako bi se izbjegla bolnost. Ozlijeđenu kožu i područja s modricama ili područja pokrivena osipom potrebno je izbjegavati. Injiciranje u ožiljkasto tkivo treba izbjegavati budući da bi to moglo rezultirati nedostatnom izloženošću Ilarisu.

Svaka bočica Ilarisa namijenjena je za jednokratnu primjenu jedne doze u jednog bolesnika.

Za upute o primjeni i rukovanju rekonstituiranom otopinom vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infekcije

Ilaris je povezan s povećanom incidencijom ozbiljnih infekcija. Stoga kod bolesnika valja pozorno pratiti moguću pojavu znakova i simptoma infekcije tijekom i nakon liječenja Ilarisom. Liječnici moraju oprezno postupati kad Ilaris daju bolesnicima s infekcijama, rekurentnim infekcijama u anamnezi ili postojećim bolestima zbog kojih bi mogli biti podložniji infekcijama.

Liječenje CAPS-a, TRAPS-a, HIDS/MKD-a, FMF-a i Stillove bolesti (SBOD i SJIA)

Liječenje Ilarisom ne smije se započeti ili nastaviti kod bolesnika tijekom aktivne infekcije koja zahtijeva medicinsku intervenciju.

Liječenje uričnog artritisa

Ilaris se ne smije primjenjivati tijekom aktivne infekcije.

Istodobna primjena Ilarisa s inhibitorima tumor nekrotizirajućeg faktora (TNF) se ne preporučuje jer bi to moglo povećati rizik od ozbiljnih infekcija (vidjeti dio 4.5).

Tijekom liječenja Ilarisom zabilježeni su izolirani slučajevi neuobičajenih ili oportunističkih infekcija (uključujući aspergilozu, atipične mikobakterijske infekcije, herpes zoster). Uzročna veza između tih događaja i Ilarisa ne može se isključiti.

U otprilike 12% oboljelih od CAPS-a koji su bili testirani PPD (purificirani proteinski derivat) kožnim testom u kliničkim ispitivanjima naknadno je testiranje dalo pozitivan rezultat tijekom liječenja Ilarisom bez kliničkih dokaza latentne ili aktivne infekcije tuberkulozom.

Nije poznato povećava li primjena inhibitora interleukina-1 (IL-1) kao što je Ilaris rizik od reaktivacije tuberkuloze. Prije početka terapije potrebno je kod svih bolesnika odrediti postoji li aktivna ili latentna infekcija tuberkulozom. Osobito u odraslih bolesnika, to mora uključivati detaljnu anamnezu.

Odgovarajuće testove probira (npr. tuberkulinski kožni test, test otpuštanja interferona gama ili rendgenska snimka pluća) valja provesti u svih bolesnika (mogu se primijeniti lokalne preporuke).

Bolesnike je potrebno pažljivo nadzirati zbog mogućih znakova i simptoma tuberkuloze tijekom i nakon liječenja Ilarisom. Sve bolesnike valja uputiti da zatraže liječničku pomoć ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na tuberkulozu (npr. ustrajan kašalj, gubitak težine, subfebrilna temperatura) tijekom liječenja Ilarisom. U slučaju prijelaza iz negativnog u pozitivan PPD test, osobito u visokorizičnih bolesnika, potrebno je razmotriti druge načine probira za infekciju tuberkulozom.

Neutropenija i leukopenija

Neutropenija (apsolutni broj neutrofila [ABN] <1,5 x 109/l) i leukopenija su bile zabilježene kod primjene lijekova koji inhibiraju IL-1, što uključuje i Ilaris. Liječenje Ilarisom ne smije se započeti kod bolesnika s neutropenijom ili leukopenijom. Preporučuje se utvrditi broj leukocita (Lkc) uključujući broj neutrofila prije početka liječenja te ponovno nakon 1 do 2 mjeseca. Za kroničnu ili ponovljene terapije također se preporučuje utvrditi broj Lkc periodički tijekom liječenja. Ako se kod bolesnika javi neutropenija ili leukopenija, broj Lkc treba pažljivo kontrolirati te razmotriti prekid liječenja.

Zloćudne bolesti

Kod bolesnika liječenih Ilarisom zabilježene su zloćudne bolesti. Rizik razvoja zloćudnih bolesti uz terapiju protiv interleukina (IL)-1 nije poznat.

Reakcije preosjetljivosti

Zabilježene su reakcije preosjetljivosti tijekom terapije Ilarisom. Većina tih događaja bila je blaga po težini. Tijekom kliničkog razvoja Ilarisa, kod više od 2600 bolesnika nisu bile zabilježene anafilaktoidne ili anafilaktičke reakcije. Međutim, rizik od teških reakcija preosjetljivosti, koji nije neubičajen kod proteina koji se ubrizgavaju, ne može se isključiti (vidjeti dio 4.3).

Funkcija jetre

U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su prolazni i asimptomatski slučajevi povišenja serumskih transaminaza ili bilirubina (vidjeti dio 4.8).

Cjepiva

Nema dostupnih podataka o riziku od sekundarnog prijenosa infekcije živim (atenuiranim) cjepivima kod bolesnika koji primaju Ilaris. Stoga se živa cjepiva ne smiju davati istodobno s Ilarisom, osim ako koristi očigledno ne premašuju rizike (vidjeti dio 4.5).

Prije započinjanja terapije Ilarisom, preporučuje se da odrasli i pedijatrijski bolesnici prime sva cjepiva, prema potrebi, uključujući pneumokokno cjepivo i inaktivirano cjepivo protiv gripe (vidjeti dio 4.5).

Mutacija u genu NLRP3 kod bolesnika s CAPS-om

Kliničko iskustvo kod bolesnika s CAPS-om bez potvrđene mutacije u genu NLRP3 je ograničeno.

Sindrom aktivacije makrofaga u bolesnika sa Stillovom bolešću

Sindrom aktivacije makrofaga (engl. macrophage activation syndrome; MAS) poznat je, po život opasan poremećaj koji se može razviti u bolesnika s reumatskim bolestima, osobito Stillovom bolešću. Ako se pojavi MAS ili postoji sumnja na njega, što prije je potrebno započeti s evaluacijom i liječenjem. Liječnici moraju obratiti pozornost na simptome infekcije ili pogoršanja Stillove bolesti, budući da su to poznati okidači za MAS. Na temelju iskustava iz kliničkih ispitivanja, čini se da Ilaris ne povećava incidenciju MAS-a u bolesnika sa SJIA-om, ali ne mogu se donijeti konačni zaključci.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Interakcije između Ilarisa i drugih lijekova nisu bile ispitivane u formalnim ispitivanjima.

Povećana incidencija ozbiljnih infekcija povezana je s primjenom drugog blokatora IL-a u kombinaciji s inhibitorima TNF-a. Primjena Ilarisa s inhibitorima TNF-a ne preporučuje se zato što bi mogla povećati rizik od ozbiljnih infekcija.

Ekspresiju jetrenih CYP450 enzima mogu potisnuti citokini koji stimuliraju kroničnu upalu, poput interleukina-1 beta (IL-1 beta). Stoga se ekspresija CYP450 može vratiti kada se uvede potentni lijek za inhibiranje citokina, kao što je kanakinumab. To je klinički relevantno za CYP450 supstrate s uskim terapijskim indeksom gdje se doza individualno prilagođava. Kod započinjanja terapije kanakinumabom kod bolesnika koji se liječe ovom vrstom lijeka potrebno je nadzirati učinke terapije ili koncentracije djelatne tvari te prema potrebi prilagoditi individualnu dozu lijeka.

Nema dostupnih podataka o učincima živih cjepiva ili o sekundarnom prijenosu infekcije putem živih cjepiva kod bolesnika koji primaju Ilaris. Stoga se živa cjepiva ne smiju davati istodobno s Ilarisom osim ako je jasno da koristi premašuju rizike. Ako je cijepljenje živim cjepivima indicirano nakon početka liječenja Ilarisom, preporuka je da se čeka najmanje 3 mjeseca nakon posljednje injekcije Ilarisa i prije sljedeće (vidjeti dio 4.4).

Rezultati ispitivanja u zdravih odraslih ispitanika pokazali su da jednokratna doza Ilarisa 300 mg nije utjecala na indukciju i perzistenciju odgovora protutijela nakon cijepljenja s cjepivima protiv gripe ili meningokoknog cjepiva temeljenog na glikoziliranom proteinu.

Rezultati 56-tjednog, otvorenog ispitivanja u bolesnika s CAPS-om u dobi od 4 godine i mlađih pokazalo je da su se u svih bolesnika koji su primili neživa, standardna dječja cjepiva razvile zaštitne razine protutijela.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja Ilarisom te do 3 mjeseca nakon posljednje doze.

Trudnoća

Postoji ograničena količina podataka o primjeni kanakinumaba u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne upućuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti

dio 5.3). Rizik za fetus/majku nije poznat. Žene koje su trudne ili koje žele zatrudnjeti smiju se stoga liječiti samo nakon temeljite procjene koristi i rizika.

Ispitivanja na životinjama pokazuju da kanakinumab prolazi placentu i može se otkriti u fetusu. Nema dostupnih podataka za ljude, ali kako je kanakinumab imunoglobulin G klase (IgG1), očekuje se prolaz kroz placentu u žena. Nije poznato kakav klinički učinak to ima. Međutim, primjena živih cjepiva u novorođenčadi koja je bila izložena kanakinumabu in utero se ne preporučuje tijekom

16 tjedana nakon zadnje doze Ilarisa koju je majka primila prije poroda. Žene koje su primile kanakinumab tijekom trudnoće potrebno je uputiti da o tome obavijeste djetetovog liječnika i medicinsku sestru prije nego novorođenče primi bilo koje cjepivo.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se kanakinumab u majčino mlijeko u ljudi. Odluku o tome može li se dojiti tijekom liječenja Ilarisom treba donijeti tek nakon temeljite procjene koristi i rizika.

Ispitivanja na životinjama pokazala su da protutijelo na mišji IL-1 beta nije imalo neželjenih učinaka na razvoj u mladunčadi miševa koja se doji te da se protutijelo prenijelo na njih (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Formalna ispitivanja potencijalnog učinka Ilarisa na ljudsku plodnost nisu provedena.

Kanakinumab nije imao učinka na parametre muške plodnosti marmozeta (C. jacchus). Protutijelo na mišji IL-1 beta nije imalo neželjenih učinaka na plodnost mužjaka ili ženki miševa (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ilaris malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Liječenje Ilarisom može rezultirati omaglicom/vrtoglavicom ili astenijom (vidjeti dio 4.8). Bolesnici koji osjete takve simptome tijekom liječenja Ilarisom moraju čekati da se oni u potpunosti povuku prije upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Više od 2600 ispitanika, uključujući otprilike 480 djece (u dobi od 2 do 17 godina), liječeno je

Ilarisom u intervencijskim ispitivanjima u bolesnika s CAPS-om, TRAPS-om, HIDS/MKD-om, FMF- om, SJIA-om, uričnim artritisom ili drugim bolestima kojima posreduje IL-1 beta, te zdravih dobrovoljaca. Zabilježene su ozbiljne infekcije. Najučestalije nuspojave na lijek bile su infekcije pretežno gornjeg dijela dišnog sustava. Nije bio uočen nikakav utjecaj na vrstu ili učestalost nuspojava na lijek pri dugotrajnom liječenju.

Kod bolesnika liječenih Ilarisom zabilježene su reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Kod bolesnika liječenih Ilarisom zabilježene su oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).

CAPS

Ukupno je 211 odraslih i pedijatrijskih bolesnika s CAPS-om (uključujući FCAS/FCU, MWS, i

NOMID/CINCA) primalo Ilaris u intervencijskim kliničkim ispitivanjima. Sigurnost primjene Ilarisa u usporedbi s placebom ispitivana je u ključnom ispitivanju faze III koje se sastojalo od 8-tjednog otvorenog razdoblja (I. dio), 24-tjednog randomiziranog, dvostruko slijepog i placebom kontroliranog razdoblja ustezanja (II. dio) te 16-tjednog otvorenog razdoblja liječenja Ilarisom (III. dio). Svi su bolesnici bili liječeni Ilarisom 150 mg potkožno ili 2 mg/kg ako je tjelesna težina bila ≥ 15 kg i

≤ 40 kg.

TRAPS, HIDS/MKD, FMF

Ukupno je 169 odraslih i pedijatrijskih bolesnika s TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om u dobi od 2 i više godina primalo Ilaris u jednom ključnom ispitivanju faze III. Sigurnost primjene Ilarisa u usporedbi s placebom istraživala se u ovom ispitivanju koje se sastojalo od 12-tjednog razdoblja probira (I. dio) i 16-tjednog, randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog razdoblja liječenja (II. dio). Bolesnici liječeni Ilarisom primali su 150 mg supkutano ili 2 mg/kg ako je tjelesna težina bila ≤40 kg (vidjeti dio 5.1).

Stillova bolest

Ukupno su 324 bolesnika sa SJIA-om u dobi od 2 do < 20 godina primali Ilaris u intervencijskim kliničkim ispitivanjima, uključujući 293 bolesnika u dobi od 2 do < 16 godina, 21 bolesnik u dobi od 16 do < 18 godina i 10 bolesnika u dobi od 18 do < 20 godina. Sigurnost primjene Ilarisa u usporedbi s placebom ispitivana je u dva ključna ispitivanja faze III (vidjeti dio 5.1).

Urični artritis

Više od 700 bolesnika s uričnim artritisom liječeno je Ilarisom u dozama od 10 mg do 300 mg u randomiziranim, dvostruko slijepim i aktivno kontroliranim kliničkim ispitivanjima trajanja do

24 tjedna. Više od 250 bolesnika liječeno je preporučenom dozom od 150 mg u ispitivanjima faze II i faze III (vidjeti dio 5.1).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su navedene prema organskom sustavu po MedDRA-i. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su navedene prema kategoriji učestalosti, počevši od najčešćih. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećem načelu: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Tablica 1 Tablični popis nuspojava kod CAPS-a, TRAPS-a, HIDS/MKD-a, FMF-a, SJIA-e i uričnog artritisa

Organski

Sve indikacije:

sustav prema

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, urični artritis

MedDRA-i

 

Infekcije i infestacije

vrlo često

infekcije dišnog sustava (uključujući pneumoniju, bronhitis, gripu, virusnu

 

infekciju, sinusitis, rinitis, faringitis, tonzilitis, nazofaringitis, infekciju gornjeg

 

dijela dišnog sustava)

 

infekcija uha

 

celulitis

 

gastroenteritis

 

infekcija mokraćnog sustava

često

vulvovaginalna kandidijaza

Poremećaji živčanog sustava

često

omaglica/vrtoglavica

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

bol u gornjem dijelu abdomena 1

manje često

bolest gastroezofagealnog refluksa 2

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

vrlo često

reakcija na mjestu primjene injekcije

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

vrlo često

artralgija 1

često

mišićno-koštana bol 1

 

bol u leđima 2

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

često

umor/astenija 2

Pretrage

 

vrlo često

smanjeni bubrežni klirens kreatinina 1,3

 

proteinurija 1,4

 

leukopenija 1,5

često

neutropenija 5

manje često

smanjeni broj trombocita 5

1Kod SJIA-e

2Kod uričnog artritisa

3Na temelju procijenjenog klirensa kreatinina, većinom su bili prolazni

4Većina slučajeva bila je prolazni trag do 1+ pozitivnih proteina u mokraći dobiven pomoću test trake

5Vidjeti u nastavku za dodatne informacije

U podskupini mladih bolesnika sa SJIA-om u dobi od 16 do 20 godina (n=31), sigurnosni profil Ilarisa bio je u skladu s onim što je zabilježeno u bolesnika sa SJIA-om mlađih od 16 godina. Na osnovu izvješća iz literature očekuje se da je sigurnosni profil u bolesnika sa SBOD-om sličan onom u bolesnika sa SJIA-om.

Opis odabranih nuspojava

Dugoročni podaci i laboratorijske abnormalnosti u bolesnika s CAPS-om

Tijekom kliničkih ispitivanja s Ilarisom kod bolesnika s CAPS-om srednje vrijednosti hemoglobina su se povisile, a leukocita, neutrofila i trombocita su se snizile.

Povišenja transaminaza rijetko su zabilježena kod bolesnika s CAPS-om.

Asimptomatska i blaga povišenja serumskog bilirubina zabilježena su kod bolesnika s CAPS-om liječenih Ilarisom bez istodobnih povišenja transaminaza.

U dugoročnim, otvorenim ispitivanjima s eskalacijom doze pojave infekcija (gastroenteritis, infekcija dišnog sustava, infekcija gornjeg dijela dišnog sustava), povraćanja i omaglice bile su češće u skupini koja je primala dozu od 600 mg ili 8 mg/kg nego u ostalim doznim skupinama.

Laboratorijske abnormalnosti u bolesnika s TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om Neutrofili

Iako su se smanjenja broja neutrofila ≥ stupnja 2 javila u 6,5% bolesnika (često), a smanjenja stupnja 1 u 9,5% bolesnika, smanjenja su općenito prolazna te infekcija povezana s neutropenijom nije utvrđena kao nuspojava.

Trombociti

Iako su se smanjenja broja trombocita (≥ stupnja 2) javila u 0,6% bolesnika, krvarenje nije utvrđeno kao nuspojava. Blaga i prolazna smanjenja broja trombocita stupnja 1 javila su se u 15,9% bolesnika bez bilo kakvih uz to vezanih štetnih događaja krvarenja.

Laboratorijske abnormalnosti u bolesnika sa SJIA-om Hematologija

U cjelokupnom programu za SJIA-u prolazno snižene razine broja leukocita (Lkc) ≤ 0,8 x DGN bile su zabilježene u 33 bolesnika (16,5%).

U cjelokupnom programu za SJIA-u zabilježena su prolazna smanjenja apsolutnog broja neutrofila

(ABN) na manje od 1 x 109/l u 12 bolesnika (6,0%).

U cjelokupnom programu za SJIA-u zabilježena su prolazna smanjenja broja trombocita (< DGN) u 19 bolesnika (9,5%).

ALT/AST

U cjelokupnom programu za SJIA-u zabilježene su visoke razine ALT-a i/ili AST-a > 3 x gornja granica normale (GGN) u 19 bolesnika (9,5%).

Laboratorijske abnormalnosti kod bolesnika s uričnim artritisom

Hematologija

Smanjene razine leukocita (Lkc) ≤0,8 x donje granice normale (DGN) zabilježeno je kod 6,7% bolesnika liječenih Ilarisom u usporedbi s 1,4% liječenih triamcinolon acetonidom. Smanjenje apsolutnog broja neutrofila (ABN) na manje od 1 x 109/l zabilježeno je u 2% bolesnika u komparativnim ispitivanjima. Izolirani slučajevi broja ABN <0,5 x 109/l također su bili zabilježeni

(vidjeti dio 4.4).

Blaga (<DGN i >75 x 109/l) i prolazna smanjenja broja trombocita zabilježena su uz veću incidenciju (12,7%) s Ilarisom u aktivno kontroliranim kliničkim ispitivanjima nego s komparatorom (7,7%) kod bolesnika s uričnim artritisom.

Mokraćna kiselina

Povišenja razine mokraćne kiseline (0,7 mg/dl nakon 12 tjedana i 0,5 mg/dl nakon 24 tjedna) bila su uočena nakon liječenja Ilarisom u komparativnim ispitivanjima uričnog artritisa. U drugom ispitivanju, među bolesnicima koji su započinjali liječenje ULT-om, nije zabilježena povećanja razine mokraćne kiseline Povišenja razine mokraćne kiseline nisu bila zabilježena u kliničkim ispitivanjima u populacijama bez uričnog artritisa (vidjeti dio 5.1).

ALT/AST

Srednje povećanje alanin transaminaze (ALT) od 3,0 U/l i medijan povećanja od 2,0 U/l te srednje povećanje aspartat transaminaze (AST) od 2,7 U/l i medijan povećanja od 2,0 U/l, od početka do kraja ispitivanja, zabilježeno je u skupinama liječenim Ilarisom u usporedbi sa skupinom (skupinama) liječenom triamcinolon acetonidom, međutim, incidencija klinički značajnih promjena (≥3 x gornja granica normale) bila je veća za bolesnike liječene triamcinolon acetonidom (2,5% i za AST i za ALT) u usporedbi s bolesnicima liječenima Ilarisom (1,6% za ALT i 0,8% za AST).

Trigliceridi

U aktivno kontroliranim ispitivanjima uričnog artritisa došlo je do srednjeg povišenja triglicerida od 33,5mg/dl kod bolesnika liječenih Ilarisom, u usporedbi sa skromnim smanjenjem od -3,1 mg/dl s triamcinolon acetonidom. Incidencija bolesnika s povišenjima triglicerida >5 x gornja granica normale (GGN) bila je 2,4% s Ilarisom i 0,7% s triamcinolon acetonidom. Klinički značaj tog opažanja nije poznat.

Dugoročni podaci iz opservacijskog ispitivanja

U dugoročnom ispitivanju u obliku registra (opservacijski registar) ukupno su 243 bolesnika s CAPS-om (85 pedijatrijskih bolesnika u dobi ≥2 do ≤17 godina i 158 odraslih bolesnika u dobi

≥18 godina) primala Ilaris u rutinskoj kliničkoj praksi (srednja vrijednost perioda izloženosti Ilarisu bila je 3,8 godina). Sigurnosni profil Ilarisa promatran tijekom dugoročnog liječenja u ovom režimu bio je u skladu s onim zabilježenim u intervencijskim ispitivanjima u bolesnika s CAPS-om.

Pedijatrijska populacija

U intervencijska ispitivanja je bilo uključeno 80 pedijatrijskih bolesnika s CAPS-om koji su primali kanakinumab (u dobi od 2 do 17 godina). Općenito nije bilo klinički relevantnih razlika u profilu sigurnosti i podnošljivosti Ilarisa kod pedijatrijskih bolesnika u usporedbi s cjelokupnom populacijom bolesnika s CAPS-om (koju čine odrasli i pedijatrijski bolesnici, N=211), što uključuje cjelokupnu učestalost i težinu infektivnih epizoda. Infekcije gornjeg dijela dišnog sustava bile su najučestalije zabilježene infekcije.

Uz to, 6 pedijatrijskih bolesnika mlađih od 2 godine bilo je ocijenjeno u malom otvorenom kliničkom ispitivanju. Sigurnosni profil Ilarisa činio se sličan onome u bolesnika u dobi od 2 i više godina.

Bilo je 102 bolesnika oboljelih od TRAPS-a, HIDS/MKD-a i FMF-a (dob 2-17 godina) koji su primali kanakinumab u 16-tjednom ispitivanju. Općenito nije bilo klinički značajnih razlika u profilu sigurnosti i podnošljivosti kanakinumaba u pedijatrijskih bolesnika u usporedbi s cjelokupnom populacijom.

Starija populacija

Nema značajne razlike u sigurnosnom profilu uočenom kod bolesnika u dobi od ≥65 godina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Prijavljeno iskustvo s predoziranjem je ograničeno. U ranom stadiju kliničkih ispitivanja, bolesnici i zdravi dobrovljci primili su doze od najviše 10 mg/kg, primijenjene intravenski ili supkutano, bez znakova akutne toksičnosti.

U slučaju predoziranja preporučuje se motriti bolesnika zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te odmah započeti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC08

Mehanizam djelovanja

Kanakinumab je humano monoklonsko protutijelo protiv humanog interleukina-1 beta (IL-1 beta) izotipa IgG1/κ. Kanakinumab se veže visokim afinitetom specifično za humani IL-1 beta i neutralizira biološku aktivnost humanog IL-1 beta tako što blokira njegovu interakciju s receptorima za IL-1 te tako sprječava aktivaciju gena koju inducira IL-1 beta i stvaranje upalnih posrednika.

Farmakodinamički učinci

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD i FMF

U kliničkim ispitivanjima bolesnici s CAPS-om, TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om koji imaju nekontrolirano prekomjerno stvaranje IL-1 beta pokazuju brzi i održani odgovor na terapiju kanakinumabom, tj. povratak na normalne vrijednosti laboratorijskih parametara poput C-reaktivnog proteina (CRP) i serumskog amiloida A (SAA), visokog broja neutrofila i trombocita te leukocitoze.

Stillova bolest (SBOD i SJIA)

Stillova bolest odrasle dobi i sistemski juvenilni idiopatski artritis teške su autoinflamatorne bolesti, koje potiče prirođeni imunitet pomoću proinflamatornih citokina, od kojih je ključni IL-1-beta.

Uobičajene karakteristike SBOD-a i SJIA-e uključuju vrućicu, osip, hepatosplenomegaliju, limfadenopatiju, poliserozitis i artritis. Liječenje kanakinumabom rezultiralo je brzim i održanim poboljšanjem i artikularnih i sistemskih karakteristika SJIA-e uz značajno smanjenje broja upaljenih zglobova, brzo povlačenje vrućice i smanjenje reaktanata akutne faze u većine bolesnika (vidjeti Kliničku djelotvornost i sigurnost).

Urični artritis

Napad uričnog artritisa uzrokuju kristali urata (mononatrij urat monohidrat) u zglobu i okolnom tkivu, što potiče rezidentne makrofage na proizvodnju IL-1 beta preko kompleksa „NALP3 inflamasoma“.

Aktivacija makrofaga i konkomitantna prekomjerna proizvodnja IL-1 beta imaju za posljedicu akutni bolni upalni odgovor. Drugi aktivatori prirođenog imunološkog sustava, kao što su endogeni agonisti receptora sličnih Tollu, mogu doprinijeti transkripcijskoj aktivaciji IL-1 beta gena te započeti napad uričnog artritisa. Nakon liječenja kanakinumabom upalni markeri CRP ili SAA i znakovi akutne upale (npr. bol, oticanje, crvenilo) u zahvaćenom zglobu brzo se povlače.

Klinička djelotvornost i sigurnost

CAPS

Djelotvornost i sigurnost Ilarisa dokazani su kod bolesnika s različitim stupnjevima težine bolesti i različitim fenotipovima CAPS-a (uključujući FCAS/FCU, MWS i NOMID/CINCA). Samo su bolesnici s potvrđenim NLRP3 mutacijama bili uključeni u ključno ispitivanje.

U ispitivanju faze I/II liječenje Ilarisom imalo je brzi nastup djelovanja, uz nestanak ili klinički značajno poboljšanje simptoma u roku od jednog dana od primitka doze. Laboratorijski parametri poput CRP-a i SAA, visokog broja neutrofila i trombocita brzo su se normalizirali u roku od nekoliko dana od injekcije Ilarisa.

Ključno ispitivanje sastojalo se od 48-dnevnog, trodjelnog multicentričnog ispitivanja, tj. 8-tjednog otvorenog razdoblja (I. dio), 24-tjednog randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog razdoblja ustezanja (II. dio), nakon kojeg je uslijedilo 16-tjedno otvoreno razdoblje (III. dio). Cilj ispitivanja bio je ocijeniti djelotvornost, sigurnost i podnošljivost Ilarisa (150 mg ili 2 mg/kg svakih 8 tjedana) kod bolesnika s CAPS-om.

I. dio: Potpun klinički odgovor i odgovor biomarkera na Ilaris (definiran kao spoj liječnikove ukupne procjene autoinflamatorne i kožne bolesti ≤ minimalnog i vrijednosti CRP-a ili SAA <10 mg/litra) zabilježen je kod 97% bolesnika i pojavio se u roku od 7 dana od početka liječenja. Značajna poboljšanja uočena su u liječnikovoj ukupnoj procjeni aktivnosti autoinflamatorne bolesti: ukupna procjena aktivnosti autoinflamatorne bolesti, procjena kožne bolesti (urtikarijski kožni osip), artralgija, mijalgija, glavobolja/migrena, konjunktivitis, umor/malaksalost, procjena drugih povezanih simptoma i bolesnikova procjena simptoma.

II. dio: U razdoblju ustezanja u ključnom ispitivanju primarna mjera ishoda bila je definirana kao udio bolesnika s relapsom/razbuktavanjem bolesti: nijedan (0%) od bolesnika randomiziranih na Ilaris nije imao razbuktavanje bolesti, u usporedbi s 81% bolesnika randomiziranih na placebo.

III. dio: Bolesnici liječeni placebom u II. dijelu koji su imali razbuktavanje bolesti i održali klinički i serološki odgovor nakon ulaska u otvoreni produžetak liječenja Ilarisom.

Tablica 2 Tablični sažetak djelotvornosti u ispitivanju faze III, ključno placebom kontrolirano razdoblje ustezanja (II. dio)

Ispitivanje faze III, ključno placebom kontrolirano razdoblje ustezanja (II. dio)

 

Ilaris

Placebo

 

 

N=15

N=16

p-

 

n(%)

n(%)

vrijednost

Primarna mjera ishoda (razbuktavanje bolesti)

 

 

 

Udio bolesnika s razbuktavanjem bolesti u

0 (0%)

13 (81%)

<0,001

II. dijelu

 

 

 

Upalni markeri*

 

 

 

C-reativni protein, mg/l

1,10 (0,40)

19,93 (10,50)

<0,001

Serumski amiloid A, mg/l

2,27 (-0,20)

71,09 (14,35)

0,002

* srednja (medijan) promjena od početka II. dijela

Provedena su dva otvorena, nekontrolirana, dugoročna ispitivanja faze II. Jedno je bilo ispitivanje sigurnosti, podnošljivosti i djelotvornosti kanakinumaba kod bolesnika s CAPS-om. Ukupno trajanje liječenja bilo je od 6 mjeseci do 2 godine. Drugo je bilo otvoreno ispitivanje s kanakinumabom za ocjenjivanje djelotvornosti i sigurnosti kod bolesnika japanske nacionalnosti s CAPS-om tijekom

24 tjedna, s fazom produžetka u trajanju do 48 tjedana. Primarni cilj bio je ocijeniti udio bolesnika koji su bili bez relapsa nakon 24 tjedna, što uključuje i one bolesnike kojima je doza povećana.

U objedinjenoj analizi djelotvornosti za ta dva ispitivanja 65,6% bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni kanakinumabom postiglo je potpuni odgovor pri dozi od 150 mg ili 2 mg/kg, dok je 85,2% bolesnika postiglo potpuni odgovor pri bilo kojoj dozi. Od bolesnika liječenih dozom od 600 mg ili 8 mg/kg (ili čak i većom), 43,8% postiglo je potpun odgovor. Manje je bolesnika u dobi od 2 do

<4 godine postiglo potpun odgovor (57,1%) u usporedbi sa starijim pedijatrijskim i odraslim bolesnicima. Od bolesnika koji su postigli potpuni odgovor, 89,3% održalo je odgovor bez relapsa.

Iskustvo s pojedinačnim bolesnicima koji su postigli potpuni odgovor nakon povećanja doze na

600 mg (8 mg/kg) svakih 8 tjedana upućuje na to da bi viša doza mogla biti korisna kod bolesnika koji ne postignu potpun odgovor ili ne održavaju potpun odgovor s preporučenim dozama (150 mg ili

2 mg/kg za bolesnike ≥15 kg i ≤40 kg). Povećana doza primjenjivala se učestalije kod bolesnika u dobi od 2 do <4 godine i kod bolesnika sa simptomima NOMID-a/CINCA-e u usporedbi sa FCAS-om ili MWS-om.

Provedeno je 6-godišnje opservacijsko ispitivanje u obliku registra (opservacijski registar) kako bi se dobili podaci o dugoročnoj sigurnosti i učinkovitosti liječenja Ilarisom pedijatrijskih i odraslih bolesnika s CAPS-om u rutinskoj kliničkoj praksi. Ispitivanje je uključivalo 243 bolesnika s CAPS-om

(uključujući 85 bolesnika mlađih od 18 godina). Aktivnost bolesti je bila ocijenjena kao odsutna ili blaga/umjerena u više od 90% bolesnika u svim ispitivanim vremenskim točkama nakon početka ispitivanja i srednja vrijednost seroloških upalnih markera (CRP i SAA) je bila normalna

(<10 mg/litra) u svim ispitivanim vremenskim točkama nakon početka. Iako je oko 22% bolesnika koji su primali Ilaris trebalo prilagođavanje doze, samo je mali postotak bolesnika (1,2%) prestao uzimati Ilaris zbog izostanka terapijskog učinka.

Pedijatrijska populacija

Intervencijska ispitivanja CAPS-a s Ilarisom uključivala su ukupno 80 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 17 godina (otprilike polovica njih bila je liječena na temelju mg/kg). Općenito nije bilo klinički relevantnih razlika u profilima djelotvornosti, sigurnosti i podnošljivosti Ilarisa kod pedijatrijskih bolesnika u usporedbi s cjelokupnom populacijom oboljelih od CAPS-a. Većina pedijatrijskih bolesnika postigla je poboljšanje kliničkih simptoma i objektivnih markera upale (npr.

SAA i CRP).

Provedeno je 56-tjedno, otvoreno ispitivanje da bi se ocijenila djelotvornost, sigurnost i podnošljivost Ilarisa u pedijatrijskih bolesnika s CAPS-om u dobi od ≤4 godine. Bilo je ocijenjeno sedamnaest bolesnika (uključujući 6 bolesnika mlađih od 2 godine) uz početne doze od 2-8 mg/kg temeljene na tjelesnoj težini. U ispitivanju se ocjenjivao i učinak kanakinumaba na razvoj protutijela na standardna dječja cjepiva. Nisu bile uočene razlike u sigurnosti ili djelotvornosti u bolesnika mlađih od 2 godine u usporedbi s bolesnicima u dobi od 2 i više godina. U svih su se bolesnika koji su primili neživa, standardna dječja cjepiva (N=7) razvile zaštitne razine protutijela.

TRAPS, HIDS/MKD i FMF

Djelotvornost i sigurnost Ilarisa za liječenje TRAPS-a, HIDS/MKD-a i FMF-a dokazane su u jednom ključnom četverodijelnom ispitivanju faze III (N2301) koje se sastojalo od tri zasebne kohorte prema bolesti.

-I. dio: bolesnici u svakoj kohorti prema bolesti u dobi od 2 i više godina ušli su u 12-tjedno razdoblje probira tijekom kojeg se kod njih ocjenjivao nastup razbuktavanja bolesti.

-II. dio: bolesnici su kod nastupa razbuktavanja bolesti bili randomizirani u 16-tjedno dvostruko slijepo, placebom kontrolirano razdoblje liječenja tijekom kojeg su primali ili 150 mg Ilarisa (2 mg/kg za bolesnike tjelesne težine ≤40 kg) supkutano (s.c.) ili placebo svaka 4 tjedna. Bolesnici u dobi od >28 dana ali <2 godine smjeli su se uključiti u ispitivanje izravno u otvorenu skupinu u II. dijelu kao nerandomizirani bolesnici (i bili su isključeni iz primarne analize djelotvornosti).

-III. dio: bolesnici koji su dovršili 16 tjedana liječenja i kategorizirani su kao bolesnici s odgovorom ponovno su bili randomizirani u 24-tjedno, dvostruko slijepo razdoblje ustezanja tijekom kojeg su primali Ilaris 150 mg (2 mg/kg za bolesnike ≤40 kg) s.c. ili placebo svakih 8 tjedana.

-IV. dio: svi bolesnici iz III. dijela liječeni Ilarisom mogli su se uključiti u 72-tjedni otvoreni produžetak ispitivanja.

Ukupno je 185 bolesnika u dobi od 28 dana i starijih bilo uključeno, a ukupno je 181 bolesnik u dobi od 2 i više godina bio randomiziran u II. dio ispitivanja.

Primarna mjera djelotvornosti u randomiziranom razdoblju liječenja (II. dio) bila je udio bolesnika s odgovorom u svakoj kohorti u kojih se povuklo razbuktavanje osnovne bolesti do 15. dana i u kojih nije došlo do ponovnog razbuktavanja tijekom ostatka 16-tjednog razdoblja liječenja (definirano kao potpuni odgovor). Povlačenje razbuktavanja osnovne bolesti bilo je definirano kao aktivnost bolesti prema liječnikovoj općoj procjeni (engl. Physician’s Global Assessment, PGA) od <2 („minimalna bolest ili bez bolesti“) i CRP unutar normalnog raspona (≤10 mg/l) ili smanjenje ≥70% u odnosu na početnu vrijednost. Novo razbuktavanje bilo je definirano kao PGA ≥2 („blaga, umjerena ili teška bolest“) i CRP ≥30 mg/l. Sekundarne mjere ishoda, sve temeljene na rezultatima iz 16. tjedna (kraj II. dijela), uključivale su udio bolesnika koji su postigli PGA od <2, udio bolesnika sa serološkom remisijom (definirano kao CRP ≤10 mg/l) te udio bolesnika s normaliziranom razinom SAA (definirano kao SAA ≤10 mg/l).

Kada se radi o primarnoj mjeri djelotvornosti, Ilaris je bio superioran u odnosu na placebo za sve tri kohorte prema bolesti. Ilaris je ujedno pokazao i superiornu djelotvornost u odnosu na placebo za sekundarne mjere ishoda PGA <2 i CRP ≤10 mg/l u sve tri kohorte. Viši udjeli bolesnika imali su normalizirani SAA (≤10 mg/l) u 16. tjednu uz liječenje Ilarisom u usporedbi s placebom u sve tri kohorte, uz statistički značajnu razliku opaženu u bolesnika s TRAPS-om (vidjeti Tablicu 3 s rezultatima ispitivanja u nastavku).

Tablica 3 Tablični sažetak djelotvornosti u ispitivanju faze III, ključnom, randomiziranom, placebom kontroliranom razdoblju liječenja (II. dio)

Ispitivanje faze III, ključno, randomizirano, placebom kontrolirano razdoblje liječenja (II. dio)

Ilaris

Placebo

 

n/N (%)

n/N (%)

p-vrijednost

Primarna mjera ishoda (razbuktavanje bolesti) – Udio bolesnika kod kojih se povuklo razbuktavanje osnovne bolesti do 15. dana i koji nisu imali novo razbuktavanje tijekom ostatka 16-

tjednog razdoblja liječenja

 

 

 

FMF

19/31 (61,29)

2/32 (6,25)

<0,0001*

HIDS/MKD

13/37 (35,14)

2/35 (5,71)

0,0020*

TRAPS

10/22 (45,45)

2/24 (8,33)

0,0050*

Sekudnarne mjere ishoda (markeri bolesti i upale)

 

 

Liječnikova opća procjena <2

 

 

 

FMF

20/31 (64,52)

3/32 (9,38)

<0,0001**

HIDS/MKD

17/37 (45,95)

2/35 (5,71)

0,0006**

TRAPS

10/22 (45,45)

1/24 (4,17)

0,0028**

C-reaktivni protein ≤10 mg/l

 

 

 

FMF

21/31 (67,74)

2/32 (6,25)

< 0,0001**

HIDS/MKD

15/37 (40,54)

2/35 (5,71)

0,0010**

TRAPS

8/22 (36,36)

2/24 (8,33)

0,0149**

Serumski amiloid A ≤10 mg/l

 

 

 

FMF

8/31 (25,81)

0/32 (0,00)

0,0286

HIDS/MKD

5/37 (13,51)

1/35 (2,86)

0,0778

TRAPS

6/22 (27,27)

0/24 (0,00)

0,0235**

n=broj bolesnika s odgovorom; N=broj bolesnika koje je bilo moguće ocijeniti

*označava statističku značajnost (jednostrano) pri 0,025 na temelju Fisherovog egzaktnog testa

**označava statističku značajnost (jednostrano) pri 0,025 na temelju modela logističke regresije s terapijskom skupinom odnosno početnim PGA-om, CRP-om ili SAA-om, kao eksplanatornim varijablama za svaku kohortu

Postupno povećanje doze

U II. dijelu ispitivanja, bolesnici liječeni Ilarisom koji su imali perzistentnu aktivnost bolesti primili su dodatnu dozu od 150 mg (ili 2 mg/kg za bolesnike ≤40 kg) unutar prvog mjeseca. Ta dodatna doza mogla se dati već 7 dana nakon prve doze u liječenju. Svi bolesnici kojima je postupno povećana doza ostali su na povećanoj dozi od 300 mg (ili 4 mg/kg za bolesnike ≤40 kg) svaka 4 tjedna.

U eksploratornoj analizi primarne mjere ishoda opaženo je da je u bolesnika s nedostatnim odgovorom nakon prve doze postupno povećanje doze unutar prvog mjeseca do doze od 300 mg (ili 4 mg/kg) svaka 4 tjedna dodatno poboljšalo kontrolu razbuktavanja, smanjilo aktivnost bolesti i normaliziralo razine CRP-a i SAA.

Pedijatrijski bolesnici:

Dva nerandomizirana bolesnika s HIDS/MKD-om u dobi od >28 dana ali <2 godine bila su uključena u ispitivanje i primala kanakinumab. U jednog se bolesnika razbuktavanje osnovne bolesti povuklo do 15. dana nakon jednokratne doze kanakinumaba od 2 mg/kg, ali bolesnik je prekinuo liječenje nakon te prve doze zbog ozbiljnih nuspojava (pancitopenija i zatajenje jetre). Ovaj je bolesnik kod uključivanja u ispitivanje imao u anamnezi imunu trombocitopeničnu purpuru i aktivno medicinsko stanje poremećene jetrene funkcije. Drugi je bolesnik primio početnu dozu kanakinumaba od 2 mg/kg i dodatnu dozu od 2 mg/kg u 3. tjednu, te mu je doza postupno povećana u 5. tjednu da bi primao dozu od 4 mg/kg koja se primjenjuje svaka 4 tjedna do kraja II. dijela ispitivanja. Povlačenje razbuktavanja bolesti postignuto je do 5. tjedna i bolesnik nije doživio nikakvo novo razbuktavanje bolesti na kraju

II. dijela ispitivanja (16. tjedan).

Stillova bolest SJIA

Djelotvornost Ilarisa u liječenju aktivne SJIA-e ocijenjena je u dva ključna ispitivanja (G2305 i G2301). Uključeni bolesnici bili su u dobi od 2 do < 20 godine (srednja dob od 8,5 godina i srednje trajanje bolesti 3,5 godine na početku) te imali aktivnu bolest definiranu kao ≥ 2 zgloba s aktivnim artritisom, vrućicom i povišenim CRP-om.

Ispitivanje G2305

Ispitivanje G2305 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, 4-tjedno ispitivanje kojim se ocjenjivala kratkoročna djelotvornost Ilarisa u 84 bolesnika randomiziranih na primanje jednokratne doze od 4 mg/kg (do 300 mg) Ilarisa ili placeba. Primarni cilj bio je udio bolesnika 15. dana koji su postigli poboljšanje od najmanje 30% u odgovoru prema kriterijima Američkog društva za reumatologiju (eng. American College of Rheumatology, ACR) prilagođenom da uključuje izostanak vrućice. Liječenje Ilarisom poboljšalo je sve rezultate pedijatrijskog ACR odgovora u usporedbi s placebom nakon 15 i 29 dana (Tablica 4).

Tablica 4 Pedijatrijski ACR odgovor i status bolesti nakon 15 i 29 dana

 

15. dan

 

 

29. dan

 

Ilaris

Placebo

Ilaris

Placebo

 

N=43

N=41

N=43

N=41

ACR30

84%

10%

81%

10%

ACR50

67%

5%

79%

5%

ACR70

61%

2%

67%

2%

ACR90

42%

0%

47%

2%

ACR100

33%

0%

33%

2%

Neaktivna bolest

33%

0%

30%

0%

Razlika između terapija za sve ACR odgovore bila je značajna (p ≤ 0,0001)

Rezultati za komponente prilagođenog pedijatrijskog ACR odgovora koje su uključivale sistemske i artritične komponente bili su u skladu s ukupnim rezultatima ACR odgovora. Nakon 15 dana, medijan promjene od početne vrijednosti u broju zglobova s aktivnim artritsom i ograničenim rasponom pokreta bio je -67% odnosno -73% za Ilaris (N=43), u usporedi s medijanom promjene od 0% odnosno 0% za placebo (N=41). Srednja promjena u bolesnikovim rezultatima za bol (vizualna analogna skala 0-100 mm) nakon 15 dana bila je -50,0 mm za Ilaris (N=43), u usporedbi s +4,5 mm za placebo

(N=25). Srednja promjena u rezultatu za bol među bolesnicima liječenim Ilarisom bila je dosljedna nakon 29 dana.

Ispitivanje G2301

Ispitivanje G2301 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje sprječavanja naglih pogoršanja Ilarisom s fazom ustezanja aktivne terapije. Ispitivanje se sastojalo od dva dijela s dvije neovisne primarne mjere ishoda (uspješno smanjivanje doze steroida i vrijeme do naglog pogoršanja bolesti). U prvi dio (otvoreni), bilo je uključeno 177 bolesnika koji su primali

4 mg/kg (do 300 mg) Ilarisa primijenjenog svaka 4 tjedna u trajanju do 32 tjedna. Bolesnici u drugom dijelu (dvostruko slijepom) primali su ili Ilaris 4 mg/kg ili placebo svaka 4 tjedna dok se nije dogodilo 37 događaja razbuktavanja bolesti.

Smanjivanje doze kortikosteroida:

Od ukupno 128 bolesnika koji su ušli u prvi dio uzimajući kortikosteroide, 92 je pokušalo smanjiti dozu kortikosteroida. Pedeset sedam (62%) od 92 bolesnika koji su pokušali smanjiti dozu uspješno je smanjilo svoju dozu kortikosteroida, a 42 (46%) prestalo je uzimati kortikosteroide.

Vrijeme do naglog pogoršanja bolesti:

Bolesnici koji su uzimali Ilaris u drugom dijelu imali su za 64% smanjeni rizik od naglog pogoršanja bolesti u usporedbi s placebo skupinom (omjer hazarda 0,36; 95% CI: 0,17 do 0,75; p=0,0032).

Šezdeset tri od 100 bolesnika koji su se uključili u drugi dio, bez obzira na to je li im bio dodijeljen placebo ili kanakinumab, nije osjetilo naglo pogoršanje bolesti tijekom razdoblja promatranja (do najviše 80 tjedana).

Ishodi povezani sa zdravljem i kvalitetom života u ispitivanjima G2305 i G2301

Liječenje Ilarisom rezultiralo je klinički relevantnim poboljšanjima u tjelesnoj funkciji i kvaliteti života bolesnika. U ispitivanju G2305, poboljšanje na upitniku za procjenu zdravstvenog stanja u djece (eng. Childhood Health Assessment Questionnaire) izračunato metodom najmanjih kvadrata bilo je 0,69 za Ilaris u odnosu na placebo, što predstavlja vrijednost 3,6 puta veću od najmanje klinički važne razlike od 0,19 (p=0,0002). Medijan poboljšanja od početne vrijednosti do kraja prvog dijela ispitivanja G2301 bio je 0,88 (79%). Statistički značajna poboljšanja u rezultatima upitnika o zdravlju djeteta PF50 (eng. Child Health Questionnaire-PF50) bila su zabilježena uz Ilaris u odnosu na placebo u ispitivanju G2305 (tjelesna p=0,0012; psihosocijalna dobrobit p=0,0017).

Objedinjena analiza djelotvornosti

Podaci o prvih 12 tjedana liječenja Ilarisom iz ispitivanja G2305, G2301 i produžetka ispitivanja bili su objedinjeni da bi se ocijenilo održavanje djelotvornosti. Ti su podaci pokazali poboljšanja od početne vrijednosti do 12. tjedna u prilagođenim pedijatrijskim ACR odgovorima i njegovim komponentama slična onima uočenima u placebom kontroliranom ispitivanju (G2305). Nakon

12 tjedana, prilagođeni pedijatrijski odgovori ACR30, 50, 70, 90 i 100 bili su: 70%, 69%, 61%, 49% odnosno 30%, a 28% bolesnika imalo je neaktivnu bolest (N=178).

Djelotvornost uočena u ispitivanjima G2305 i G2301 održala se u tekućem, otvorenom dugoročnom produžetku ispitivanja (podaci dostupni do medijana od 49 tjedana praćenja). U tom ispitivanju,

25 bolesnika koji su imali snažan ACR odgovor najmanje 5 mjeseci smanjilo je dozu Ilarisa na

2 mg/kg svaka 4 tjedna i održalo pedijatrijski odgovor ACR100 tijekom cijelog razdoblja uzimanja smanjene doze (medijan 32 tjedna, 8-124 tjedana).

Iako ograničeni, dokazi iz kliničkih ispitivanja upućuju na to da bi bolesnici koji nemaju odgovor na tocilizumab ili anakinru mogli imati odgovor na kanakinumab.

SJIA u mladih osoba i SBOD

Djelotvornost Ilarisa u podskupini mladih osoba sa SJIA-om u dobi od 16 do 20 godina bila je u skladu sa zabilježenom djelotvornošću u bolesnika mlađih od 16 godina. Na osnovu izvješća iz literature očekuje se da je profil djelotvornosti u bolesnika sa SBOD-om sličan onom u bolesnika sa

SJIA-om.

Urični artritis

Djelotvornost Ilarisa za liječenje akutnih napada uričnog artritisa dokazana je u dva multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, aktivno kontrolirana ispitivanja kod bolesnika s učestalim uričnim artritisom (≥3 napada u prethodnih 12 mjeseci) koji nisu mogli koristiti NSAIL-ove ili kolhicin (zbog kontraindikacije, intolerancije ili nedostatka djelotvornosti). Ispitivanja su trajala 12 tjedana, nakon

čega je uslijedio dvostruko slijepi produžetak od 12 tjedana. Ukupno je 225 bolesnika liječeno potkožnim Ilarisom 150 mg, a 229 bolesnika je liječeno intramuskularnim triamcinolon acetonidom (TA) 40 mg na početku ispitivanja, te nakon toga u slučaju novog napada. Srednja vrijednost broja napada uričnog artritisa u prethodnih 12 mjeseci bio je 6,5. Više od 85% bolesnika imalo je komorbiditete koji su uključivali hipertenziju (60%), šećernu bolest (15%), ishemijsku bolest srca (12%) i kroničnu bolest bubrega stadija ≥3 (25%). Otprilike jedna trećina uključenih bolesnika (76

[33,8%] u skupini koja je primala Ilaris i 84 [36,7%] u skupini koja je primala triamcinolon acetonid) imala je dokumentiranu nemogućnost (zbog intolerancije, kontraindikacija ili nedostatka odgovora) korištenja NSAIL-a i kolhicina. Istodobno liječenje lijekovima za snižavanje urata (ULT) bilo je zabilježeno kod 42% bolesnika prilikom uključivanja u ispitivanje.

Suprimarne mjere ishoda bile su: (I) intenzitet boli uričnog artritisa (vizualna analogna skala, VAS) 72 sata nakon doze te (II) vrijeme do prvog novog napada uričnog artritisa.

Za cjelokupnu ispitivanu populaciju intenzitet boli bio je statistički značajno niži za Ilaris 150 mg u usporedbi s triamcinolon acetonidom nakon 72 sata. Ilaris je također smanjio rizik od naknadnih napada (vidjeti Tablicu 5).

Rezultati djelotvornosti u podskupini bolesnika koji nisu mogli koristiti NSAIL-ove i kolhicin i koji su primali ULT, nisu imali odgovora uz ULT ili su imali kontraindikaciju na ULT (N=101) bili su u skladu s onima za cjelokupnu ispitivanu populaciju, uz statistički značajnu razliku u usporedbi s triamcinolon acetonidom u intenzitetu boli nakon 72 sata (-10,2 mm, p=0,0208) i u smanjenju rizika od naknadnih napada (omjer hazarda 0,39, p=0,0047 nakon 24 tjedna).

Rezultati djelotvornosti za striktniju podskupinu ograničenu na aktualne korisnike ULT-a (N=62) prikazani su u Tablici 5. Liječenje Ilarisom induciralo je smanjenje boli i smanjilo rizik od naknadnih napada kod bolesnika koji koriste ULT i koji ne mogu koristiti ni NSAIL-ove niti kolhicin, iako je uočena terapijska razlika u usporedbi s triamcinolon acetonidom bila manje izražena nego u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.

Tablica 5 Djelotvornost za cjelokupnu ispitivanu populaciju i u podskupini bolesnika koji trenutačno koriste ULT i koji ne mogu koristiti ni NSAIL-ove niti kolhicin

Mjera ishoda djelotvornosti

Cjelokupna ispitivana

Ne mogu koristiti ni NSAIL-

 

populacija;

ove niti kolhicin; na ULT-u

 

N=454

N=62

Liječenje napada uričnog artritisa mjereno intenzitetom boli (VAS) nakon 72 h

Srednja vrijednost razlike procijenjena

-10,7

-3,8

metodom najmanjih kvadrata u odnosu

 

 

na triamcinolon acetonid

 

 

CI

(-15,4, -6,0)

(-16,7, 9,1)

p-vrijednost, jednostrana

p<0,0001*

p=0,2798

Smanjenje rizika od naknadnih napada uričnog artritisa mjereno vremenom do prvog novog

 

razbuktavanja bolesti (24 tjedna)

 

Omjer hazarda u odnosu na

0,44

0,71

triamcinolon acetonid

 

 

CI

(0,32, 0,60)

(0,29, 1,77)

p-vrijednost, jednostrana

p<0,0001*

p=0,2337

* Označava značajnu p-vrijednost <0,025

Rezultati sigurnosti pokazali su povećanu incidenciju štetnih događaja za kanakinumab u usporedbi s triamcinolon acetonidom, pri čemu je 66% u odnosu na 53% bolesnika prijavilo bilo koji štetni događaj te 20% u odnosu na 10% bolesnika prijavilo štetni događaj infekcije tijekom 24 tjedna.

Starija populacija

Općenito je profil djelotvornosti, sigurnosti i podnošljivosti Ilarisa u starijih bolesnika u dobi od

≥65 godina bio usporediv s onim kod bolesnika u dobi od <65 godina.

Bolesici na terapiji za snižavanje urata (ULT)

U kliničkim ispitivanjima Ilaris se sigurno primjenjivao uz ULT. U cjelokupnoj ispitivanoj populaciji bolesnici koji su primali ULT imali su manje izraženu terapijsku razliku kako u smanjenju boli tako i u smanjenju rizika od naknadnih napada artritisa u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali ULT.

Imunogenost

Protutijela protiv Ilarisa uočena su u otprilike 1,5%, 3% i 2% bolesnika liječenih Ilarisom zbog CAPS- a, SJIA te u 2% bolesnika liječenih Ilarisom zbog uričnog artritisa. Nisu bila uočena neutralizirajuća protutijela. Nije bila uočena nikakva prividna veza između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili štetnih događaja.

Nije bilo protutijela protiv Ilarisa opaženih u bolesnika s TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om liječenih dozama od 150 mg i 300 mg tijekom 16 tjedana liječenja.

Pedijatrijska populacija

Nositelj odobrenja dovršio je četiri Plana pedijatrijskih ispitivanja za Ilaris (za CAPS, SJIA, FMF – HIDS/MKD odnosno TRAPS). Ovaj je sažetak ažuiriran kako bi uključivao rezultate ispitivanja s

Ilarisom u pedijatrijskoj populaciji.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Ilarisa u svim podskupinama pedijatrijske populacije s uričnim artritisom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

CAPS

Apsorpcija

Do vršne koncentracije kanakinumaba u serumu (Cmax) došlo je otprilike 7 dana nakon jednokratne supkutane primjene 150 mg u odraslih bolesnika s CAPS-om. Srednja vrijednost poluvijeka bila je 26 dana. Srednje vrijednosti za Cmax i AUCinf nakon jednokratne supkutane doze od 150 mg kod tipičnog odraslog bolesnika s CAPS-om (70 kg) bile su 15,9 µg/ml i 708 µg*d/ml. Apsolutna bioraspoloživost supkutano primjenjenog kanakinumaba procjenjivala se na 66%. Parametri izloženosti (kao što su AUC i Cmax) povećali su se proporcionalno dozi u rasponu doze od 0,30 do 10,0 mg/kg primijenjenih kao intravenska infuzija ili od 150 do 600 mg kao potkožna injekcija.

Predviđene vrijednosti izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) nakon potkožne primjene 150 mg (odnosno 2 mg/kg) svakih 8 tjedana bile su nešto više u kategoriji tjelesne

težine od 40-70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml) u usporedbi s kategorijama težine od < 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) i > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). Očekivani omjer akumulacije bio je 1,3 puta veći nakon 6 mjeseci potkožne primjene 150 mg kanakinumaba svakih 8 tjedana.

Distribucija

Kanakinumab se veže za IL-1 beta u serumu. Volumen distribucije (Vss) kanakinumaba bio je različit ovisno o tjelesnoj težini. Procijenjeno je da iznosi 6,2 litre u bolesnika s CAPS-om tjelesne težine od

70 kg.

Eliminacija

Prividni klirens (CL/F) kanakinumaba povećava se s tjelesnom težinom. Bilo je procijenjeno da iznosi

0,17 l/d u bolesnika s CAPS-om tjelesne težine od 70 kg te 0,11 l/d u bolesnika sa SJIA-om tjelesne težine od 33 kg. Nakon što se uzmu u obzir razlike u tjelesnoj težini, nisu bile uočene značajne razlike u farmakokinetičkim svojstvima kanakinumaba između bolesnika s CAPS-om i onih sa SJIA-om.

Nije bilo naznaka ubrzanog klirensa ili o vremenu ovisne promjene u farmakokinetičkim svojstvima kanakinumaba nakon ponovljene primjene. Nisu bile uočene nikakve farmakokinetičke razlike povezane sa spolom ili dobi nakon korekcije za tjelesnu težinu.

TRAPS, HIDS/MKD i FMF

Bioraspoloživost u bolesnika s TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om nije neovisno utvrđena.

Prividni klirens (CL/F) u populaciji s TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om pri tjelesnoj težini od 55 kg (0,14 l/d) bio je usporediv s populacijom s CAPS-om pri tjelesnoj težini od 70 kg (0,17 l/d). Prividni volumen distribucije (V/F) bio je 4,96 l pri tjelesnoj težini od 55 kg.

Nakon ponovljene supkutane primjene 150 mg svaka 4 tjedna, procijenjeno je da minimalna koncentracija kanakinumaba u 16. tjednu (Cmin) iznosi 15,4 ± 6,6 g/ml. Procijenjeni AUCtau u stanju dinamičke ravnoteže bio je 636,7 ± 260,2 μg*d/ml.

Stillova bolest (SBOD i SJIA)

Bioraspoloživost u bolesnika sa SJIA-om nije još neovisno utvrđena. Prividni klirens po kg tjelesne težine (CL/F po kg) bio je usporediv između populacije sa SJIA-om i one sa CAPS-om (0,004 l/d po kg). Prividni volumen distribucije po kg (V/F po kg) bio je 0,14 l/kg.

Nakon opetovane primjene 4 mg/kg svaka 4 tjedna omjer akumulacije kanakinumaba bio je 1,6 puta veći u bolesnika sa SJIA-om. Stanje dinamičke ravnoteže bilo je dosegnuto nakon 110 dana. Ukupne

predviđene srednje vrijednosti (±SD) za Cmin,ss, Cmax,ss i AUC,ss4w bile su 14,7±8,8 μg/ml, 36,5 ± 14,9 μg/ml odnosno 696,1 ± 326,5 μg*d/ml.

AUCss u svakoj dobnoj skupini bio je 692, 615, 707 odnosno 742 µg*d/ml za dobne skupine 2-3, 4-5, 6-11, odnosno 12-19 godina. Kada se stratificira prema težini, uočen je niži (30-40%) medijan

izloženosti za Cmin,ss (11,4 naspram 19 µg/ml) i AUCss (594 naspram 880 µg*d/ml) za nižu kategoriju tjelesne težine (≤ 40 kg) u usporedbi s višom kategorijom tjelesne težine (> 40 kg).

Na temelju analize populacijskog farmakokinetičkog modeliranja, farmakokinetika kanakinumaba u mladih osoba sa SJIA-om u dobi od 16 do 20 godina bila je slična onoj u bolesnika mlađih od

16 godina. Predviđeno izlaganje kanakinumabu u stanju dinamičke ravnoteže pri doziranju od 4 mg/kg (maksimum 300 mg) u bolesnika starijih od 20 godina bilo je usporedivo s onim u bolesnika sa SJIA-om mlađih od 20 godina.

Populacija s uričnim artritisom

Bioraspoloživost kod bolesnika s uričnim artritisom nije još neovisno utvrđena. Prividni klirens po kg tjelesne težine (CL/F po kg) bio je usporediv između populacije s uričnim artritisom i populacije s CAPS-om (0,004 l/d/kg). Srednja izloženost kod tipičnog bolesnika s uričnim artritisom (93 kg) nakon jednokratne supkutane doze od 150 mg (Cmax: 10,8 µg/ml i AUCinf: 495 µg*d/ml) bila je niža nego kod tipičnog bolesnika s CAPS-om težine od 70 kg (15,9 µg/ml i 708 µg*d/ml). To je u skladu s povećanjem CL/F uočenim s povećanjem tjelesne težine.

Očekivani omjer akumulacije bio je 1,1 puta veći nakon potkožne primjene 150 mg kanakinumaba svakih 12 tjedana.

Pedijatrijska populacija

Vršne koncentracije kanakinumaba javile su se između 2 do 7 dana (Tmax) nakon jednokratne supkutane primjene kanakinumaba 150 mg ili 2 mg/kg kod pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 godine i više. Terminalni poluvijek bio je od 22,9 do 25,7 dana, što je slično farmakokinetičkim svojstvima uočenima kod odraslih osoba. Na temelju analize populacijskog farmakokinetičkog modeliranja, farmakokinetika kanakinumaba kod djece u dobi od 2 do <4 godine bila je slična onoj kod bolesnika u dobi od 4 i više godina. Procijenjeno je da se brzina potkožne apsorpcije smanjuje s dobi, a čini se da je najbrža u najmlađih bolesnika. Sukladno tome, Tmax bio je kraći (3,6 dana) u mlađih bolesnika sa

SJIA-om (2-3 godine) u usporedbi sa starijim bolesnicima sa SJIA-om (12-19 godina; Tmax 6 dana).

Nije bilo utjecaja na bioraspoloživost (AUCss).

Dodatna farmakokinetička analiza pokazala je da je farmakokinetika kanakinumaba u 6 pedijatrijskih bolesnika s CAPS-om mlađih od 2 godine bila slična farmakokinetici u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2-4 godine. Na temelju analize populacijskog farmakokinetičkog modeliranja, očekivana izloženost nakon doze od 2 mg/kg bila je usporediva po pedijatrijskim skupinama s CAPS-om, no bila je otprilike 40% niža u pedijatrijskih bolesnika vrlo niske tjelesne težine (npr. 10 kg) u odnosu na odrasle bolesnike (doza od 150 mg). To je ujednačeno s opažanjima više izloženosti u skupinama s većom tjelesnom težinom u bolesnika s CAPS-om.

Kod TRAPS-a, HIDS/MKD-a i FMF-a, parametri izloženosti (najniže koncentracije) bili su usporedivi među dobnim skupinama od 2 do <20 godina starosti nakon supkutane primjene kanakinumaba od

2 mg/kg svaka 4 tjedna.

Farmakokinetička svojstva slična su u pedijatrijskim populacijama s CAPS-om, TRAPS-om, HIDS/MKD-om, FMF-om i SJIA-om.

Starija populacija

Nisu bile uočene nikakve promjene u farmakokinetičkim parametrima na temelju klirensa ili volumena distribucije između starijih bolesnika i odraslih bolesnika u dobi od <65 godina.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja križne reaktivnosti, ponovljene doze, imunotoksičnosti, reproduktivne i juvenilne toksičnosti provedenih s kanakinumabom ili mišjim protutijelom na mišji IL-1 beta.

Budući da se kanakinumab veže za IL-1 beta marmozeta (C. jacchus) i humani IL-1 beta sa sličnim afinitetom, sigurnost kanakinumaba ispitivana je u marmozeta. Nisu bili uočeni nikakvi neželjeni učinci kanakinumaba nakon primjene dvaput tjedno u marmozeta u razdoblju do 26 tjedana ili u ispitivanju embriofetalne razvojne toksičnosti u gravidnih marmozeta. Koncentracije u plazmi koje se dobro podnose kod životinja premašuju barem 42 puta (Cmax) i 78 puta (Cavg) koncentracije u plazmi kod pedijatrijskih bolesnika s CAPS-om (tjelesna težina 10 kg) liječenih kliničkim dozama kanakinumaba do 8 mg/kg supkutano svakih 8 tjedana. Koncentracije u plazmi koje su se dobro podnosile u životinja premašuju najmanje 62 puta (Cmax) i 104 puta (Cavg) koncentracije u plazmi u pedijatrijskih bolesnika sa SJIA-om, liječenih sa do 4 mg/kg potkožno svaka 4 tjedna. Osim toga, u tim ispitivanjima nisu bila detektirana protutijela na kanakinumab. Nije se pokazala nikakva nespecifična križna reaktivnost tkiva kada se kanakinumab primjenjivao na normalna ljudska tkiva.

Formalna ispitivanja kancerogenosti nisu se provodila s kanakinumabom.

U ispitivanju embriofetalnog razvoja kod marmozeta kanakinumab nije pokazao maternalnu toksičnost, embriotoksičnost ili teratogenost kada se primjenjivao tijekom organogeneze.

Nisu bili uočeni nikakvi neželjeni učinci mišjih protutijela na mišji IL-1 beta u potpunom setu reproduktivnih i juvenilnih ispitivanja kod miševa. Protutijela na mišji IL-1 beta nije izazvao štetne događaje za fetalni ili neonatalni rast kada se primjenjivao tijekom kasne gestacije, poroda i dojenja (vidjeti dio 4.6). Visoka doza koja se koristila u tim ispitivanjima bila je veća od maksimalne učinkovite doze u smislu supresije i aktivnosti IL-1 beta.

Ispitivanje imunotoksikologije kod miševa s mišjim protutijelom na mišji IL-1 beta pokazalo je da neutraliziranje IL-1 beta nema učinka na imunološke parametre i nije uzrokovalo nikakvo oštećenje imunološke funkcije kod miševa.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak za otopinu za injekciju: saharoza

L-histidin L-histidinklorid hidrat polisorbat 80

Otapalo:

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

Nakon rekonstitucije, s mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Prašak: 150 mg praška za otopinu za injekciju u bočici od 6 ml (staklo tipa I) s čepom (obložena klorobutilna guma) i „flip-off“ kapicom (aluminijski/plastični disk).

Otapalo: 5 ml vode za injekcije u bočici od 6 ml (staklo tipa I) s čepom (fluoropolimerom obložena klorobutilna guma) i „flip-off“ kapicom (aluminijski/plastični disk).

Jedan Ilaris komplet za injekciju sadrži 1 bočicu praška za otopinu za injekciju, 1 bočicu otapala, 1 štrcaljku za injekciju od 1 ml, 1 sigurnosnu iglu, 2 nastavka za bočicu i 4 tupfera za čišćenje.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Ilaris 150 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju dostupan je u bočici za jednokratnu uporabu namijenjenoj individualnoj uporabi. Koristite samo sadržaj priložen u kompletu za injekciju Ilarisa. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal ili štrcaljku valja zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.

Upute za rekonstituciju

Primjenom aseptičke tehnike pričvrstite nastavke za bočice na bočice Ilarisa i otapala. Prenesite 1 ml zraka u bočicu s otapalom, zatim izvucite 1 ml vode za injekcije iz bočice s otapalom koristeći štrcaljku priloženu u kompletu. Rekonstituirajte sadržaj bočice Ilarisa na sobnoj temperaturi (obično 15°C do 25°C) tako da polako ubrizgate 1 ml vode za injekcije koju ste izvukli iz bočice s otapalom. Lagano vrtite bočicu pod kutem od 45° otprilike 1 minutu i pustite da odstoji oko 5 minuta. Zatim lagano okrećite bočicu naopako pa natrag deset puta. Pustite da odstoji oko 15 minuta na sobnoj temperaturi. Ne tresite. Nemojte upotrijebiti ako otopina sadrži čestice.

Lagano kucnite bočicu sa strane kako biste uklonili ostatak tekućine sa čepa. Otopina bi morala biti bez vidljivih čestica i bistra. Otopina mora biti bezbojna ili imati blago smećkasto-žutu nijansu. Ako je otopina izrazito smeđe boje ne smije se koristiti. Ako se ne upotrijebi odmah nakon rekonstitucije, otopinu valja čuvati na temperaturi od 2°C do 8°C i upotrijebiti u roku od 24 sata.

Upute za primjenu

Pažljivo izvucite potreban volumen ovisno o dozi koju treba primijeniti (0,1 ml do 1 ml) i injicirajte supkutano koristeći sigurnosnu iglu priloženu u kompletu.

Odlaganje

Preostali volumen potrebno je odložiti odmah nakon injekcije. Bolesnici ili njihovi njegovatelji moraju dobiti upute o primjerenom postupku odlaganja bočica, štrcaljki i igala u skladu s lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/564/003

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 23. listopada 2009.

Datum posljednje obnove odobrenja: 19. lipnja 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Ilaris 150 mg/ml otopina za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 150 mg kanakinumaba*.

Svaki ml otopine sadrži 150 mg kanakinumaba.

* humano monoklonsko protutijelo proizvedeno u stanicama mišjeg mijeloma Sp2/0 tehnologijom rekombinantne DNA

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Otopina je bistra do opalescentna i bezbojna do blago smećkasto-žuta.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Sindromi periodičnih vrućica

Ilaris je indiciran za liječenje sljedećih autoinflamatornih sindroma periodičnih vrućica u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 2 i više godina:

Periodični sindromi povezani s kriopirinom

Ilaris je indiciran za liječenje periodičnih sindroma povezanih s kriopirinom (eng. Cryopyrin- Associated Periodic Syndromes, CAPS) koji uključuju:

Muckle-Wellsov sindrom (MWS),

Neonatalnu multisistemsku upalnu bolest (eng. neonatal-onset multisystem inflammatory disease, NOMID) / kronični infantilni neurokutani artikularni sindrom (eng. chronic infantile neurological, cutaneous, articular syndrome, CINCA),

Teške oblike obiteljskog autoinflamatornog sindroma povezanog s hladnoćom (eng. familial cold autoinflammatory syndrome, FCAS) / obiteljske urtikarije povezane s hladnoćom (eng. familial cold urticaria, FCU) koji imaju znakove i simptome izraženije od hladnoćom uzrokovanog urtikarijskog kožnog osipa.

Periodični sindrom povezan s receptorom faktora nekroze tumora (engl. Tumour necrosis factor receptor associated periodic syndrome, TRAPS)

Ilaris je indiciran za liječenje periodičnog sindroma povezanog s receptorom faktora nekroze tumora

(engl. tumour necrosis factor, TNF)(TRAPS).

Sindrom hiperimunoglobulina D (engl. hyperimmunoglobulin D syndrome, HIDS)/nedostatak mevalonat kinaze (engl. mevalonate kinase deficiency, MKD)

Ilaris je indiciran za liječenje sindroma hiperimunoglobulina D (HIDS)/nedostatka mevalonat kinaze

(MKD).

Obiteljska mediteranska groznica (engl. Familial Mediterranean fever, FMF)

Ilaris je indiciran za liječenje obiteljske mediteranske groznice (FMF). Ilaris je potrebno davati u kombinaciji s kolhicinom, ako je primjereno.

Ilaris je također indiciran za liječenje sljedećih bolesti:

Stillova bolest

Ilaris je indiciran za liječenje aktivne Stillove bolesti uključujući Stillovu bolest odrasle dobi (SBOD) i sistemski juvenilni idiopatski artritis (SJIA) u bolesnika u dobi od 2 i više godina koji nisu imali primjereni odgovor na prethodnu terapiju nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL) i sistemskim kortikosteroidima. Ilaris se može davati kao monoterapija ili u kombinaciji s metotreksatom.

Urični artritis

Ilaris je indiciran za simptomatsko liječenje odraslih bolesnika s učestalim napadima uričnog artritisa

(najmanje 3 napada u proteklih 12 mjeseci) u kojih su nesteroidni antiinflamatorni lijekovi (NSAIL) i kolhicin kontraindicirani, bolesnici ih ne podnose, ili ne omogućuju odgovarajući odgovor te u kojih ponavljani ciklusi kortikosteroida nisu primjenjivi (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Za CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF i Stillovu bolest, liječenje mora započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju relevantne indikacije.

Za urični artritis, liječnik mora imati iskustva s primjenom bioloških lijekova te Ilaris mora primjenjivati zdravstveni djelatnik.

Nakon odgovarajuće obuke iz pravilne tehnike davanja injekcije bolesnici ili njihovi njegovatelji mogu ubrizgati Ilaris ako njihov liječnik smatra da je to primjereno te uz odgovarajuću medicinsku kontrolu prema potrebi (vidjeti dio 6.6).

Doziranje

CAPS: Odrasli, adolescenti i djeca u dobi od 2 i više godina

Preporučena početna doza Ilarisa za bolesnike s CAPS-om je:

Odrasli, adolescenti i djeca u dobi od ≥4 godine:

150 mg za bolesnike s tjelesnom težinom >40 kg

2 mg/kg za bolesnike s tjelesnom težinom ≥15 kg i ≤40 kg

4 mg/kg za bolesnike s tjelesnom težinom ≥7,5 kg i <15 kg

Djeca u dobi od 2 do <4 godine:

4 mg/kg za bolesnike s tjelesnom težinom ≥7,5 kg

Jedna doza se primjenjuje svakih osam tjedana kao supkutana injekcija.

Za bolesnike s početnom dozom od 150 mg ili 2 mg/kg, ako se zadovoljavajući klinički odgovor (povlačenje osipa i drugih generaliziranih upalnih simptoma) ne postigne nakon 7 dana od početka liječenja, može se razmotriti druga doza Ilarisa od 150 mg ili 2 mg/kg. Ako se naknadno postigne potpuni odgovor na liječenje, potrebno je održavati intenzivirani režim doziranja od 300 mg ili

4 mg/kg svakih 8 tjedana. Ako se zadovoljavajući klinički odgovor ne postigne 7 dana nakon te povećane doze, može se razmotriti treća doza od 300 mg ili 4 mg/kg. Ako se naknadno postigne potpuni odgovor na liječenje, potrebno je razmotriti održavanje intenziviranog režima doziranja od

600 mg ili 8 mg/kg svakih 8 tjedana, na temelju individualne kliničke procjene.

Za bolesnike s početnom dozom od 4 mg/kg, ako se zadovoljavajući klinički odgovor ne postigne 7 dana nakon početka liječenja, može se razmotriti druga doza Ilarisa od 4 mg/kg. Ako se naknadno postigne potpuni odgovor na liječenje, potrebno je razmotriti održavanje intenziviranog režima doziranja od 8 mg/kg svakih 8 tjedana, na temelju individualne kliničke procjene.

4 mg/kg
Zadovoljavajući klinički odgovor nakon
7 dana?
CAPS u djece u dobi od 2 do <4 godine ili djeca u dobi od 4 godine i 7,5 kg i <15 kg

Klinička iskustva s doziranjem u intervalima kraćima od 4 tjedna ili pri dozama iznad 600 mg ili 8 mg/kg su ograničena.

CAPS u odraslih i djece 4 godine 15 kg

150 mg ili 2 mg/kg

Zadovoljavajući klinički odgovor nakon

7 dana?

 

 

 

 

Ne

 

 

 

 

 

Da

Da

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doza održavanja

Doza

 

 

Može se razmotriti

 

 

 

4 mg/kg svakih

održavanja:

 

 

dodatna doza od

 

 

 

8 tjedana

150 mg ili

 

 

150 mg ili 2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

2 mg/kg svakih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8 tjedana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zadovoljavajući klinički odgovor

 

 

 

 

 

 

 

nakon 7 dana?

 

 

 

 

 

Da

 

 

 

Ne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doza održavanja:

 

 

Može se razmotriti

 

 

 

300 mg ili 4 mg/kg

 

 

dodatna doza od

 

 

 

svakih 8 tjedana

 

 

300 mg ili 4 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ako se javi potpuni odgovor

 

 

 

 

 

 

 

 

na liječenje nakon 7 dana,

 

 

 

 

 

 

 

 

doza održavanja:

 

 

 

 

 

 

 

 

600 mg ili 8 mg/kg svakih

 

 

 

 

 

 

 

 

8 tjedana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ne

Može se razmotriti dodatna doza od 4 mg/kg

Ako se javi potpuni odgovor na liječenje nakon 7 dana, doza održavanja:

8 mg/kg svakih

8 tjedana

TRAPS, HIDS/MKD i FMF: Odrasli, adolescenti i djeca u dobi od 2 i više godina

Prepoučena početna doza Ilarisa u bolesnika s TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om iznosi:

150 mg za bolesnike s tjelesnom težinom > 40 kg

2 mg/kg za bolesnike s tjelesnom težinom ≥ 7,5 kg i ≤ 40 kg

Jedna doza se primjenjuje svaka četiri tjedna kao supkutana injekcija.

Ako se zadovoljavajući klinički odgovor ne postigne 7 dana nakon početka liječenja, može se razmotriti druga doza Ilarisa od 150 mg ili 2 mg/kg. Ako se naknadno postigne potpuni odgovor na liječenje, potrebno je održavati intezivirani režim doziranja od 300 mg (ili 4 mg/kg za bolesnike s tjelesnom težinom ≤ 40 kg) svaka 4 tjedna.

Liječnik koji provodi liječenje treba razmotriti hoće li se nastaviti liječenje Ilarisom u bolesnika bez kliničkog poboljšanja.

TRAPS, HIDS/MKD i FMF u bolesnika tjelesne težine >40 kg

150 mg

Zadovoljavajući klinički odgovor nakon

7 dana?

Da

 

Ne

 

 

 

 

 

 

 

Doza

 

Može se

 

održavanja:

 

razmotriti

 

150 mg svaka

 

dodatna doza od

 

4 tjedna

 

150 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TRAPS, HIDS/MKD i FMF u bolesnika tjelesne težine 7,5 kg i ≤40 kg

2 mg/kg

Zadovoljavajući klinički odgovor nakon

7 dana?

Da

 

Ne

 

 

 

 

 

 

 

Doza

 

Može se

 

održavanja od

 

razmotriti

 

2 mg/kg svaka

 

dodatna doza od

 

4 tjedna

 

2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ako se postigne potpuni odgovor na liječenje, doza održavanja:

300 mg svaka 4 tjedna

Ako se postigne potpuni odgovor na liječenje, doza održavanja:

4 mg/kg svaka 4 tjedna

Stillova bolest (SBOD i SJIA)

Preporučena doza Ilarisa za oboljele od Stillove bolesti (SBOD i SJIA) s tjelesnom težinom ≥ 7,5 kg je 4 mg/kg (do najviše 300 mg) koji se primjenjuju svaka četiri tjedna potkožnom injekcijom. Liječnik mora ponovno razmotriti nastavak liječenja Ilarisom u bolesnika bez kliničkog poboljšanja.

Urični artritis

Potrebno je započeti ili optimizirati kontrolu hiperuricemije odgovarajućom terapijom za snižavanje urata (eng. urate lowering therapy, ULT). Ilaris se treba primjenjivati kao terapija u slučaju pojave simptoma za liječenje napada uričnog artritisa.

Preporučena doza Ilarisa za odrasle bolesnike s uričnim artritisom je 150 mg i primjenjuje se supkutano kao jednokratna doza tijekom napada. Za maksimalan učinak Ilaris je potrebno primijeniti što je prije moguće nakon nastupa napada uričnog artritisa.

Bolesnici koji ne odgovore na početno liječenje ne smiju se ponovno liječiti Ilarisom. Kod bolesnika kod kojih se javi odgovor a kojima je potrebno ponovno liječenje treba proći najmanje 12 tjedana prije primjene nove doze Ilarisa (vidjeti dio 5.2).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD i FMF

Sigurnost i djelotvornost Ilarisa u bolesnika s CAPS-om, TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om mlađih od 2 godine nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

SJIA

Sigurnost i djelotvornost Ilarisa u bolesnika sa SJIA-om mlađih od 2 godine nije ustanovljena. Nije moguće dati preporuku o doziranju.

Urični artritis

Nema relevantne primjene Ilarisa u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji uričnog artritisa.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje jetre

Ilaris nije bio ispitivan kod bolesnika s oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod bolesnika s oštećenjem bubrega. Međutim, klinička iskustva u takvih bolesnika su ograničena.

Način primjene

Za potkožnu primjenu.

Sljedeća su mjesta prikladna za injekciju: gornji dio bedara, abdomen, nadlaktica ili stražnjica. Preporučuje se odabrati drugo mjesto primjene za svaku injekciju lijeka kako bi se izbjegla bolnost. Ozlijeđenu kožu i područja s modricama ili područja pokrivena osipom potrebno je izbjegavati. Injiciranje u ožiljkasto tkivo treba izbjegavati budući da bi to moglo rezultirati nedostatnom izloženošću Ilarisu.

Svaka bočica Ilarisa namijenjena je za jednokratnu primjenu jedne doze u jednog bolesnika.

Za upute o primjeni i rukovanju rekonstituiranom otopinom vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infekcije

Ilaris je povezan s povećanom incidencijom ozbiljnih infekcija. Stoga kod bolesnika valja pozorno pratiti moguću pojavu znakova i simptoma infekcije tijekom i nakon liječenja Ilarisom. Liječnici moraju oprezno postupati kad Ilaris daju bolesnicima s infekcijama, rekurentnim infekcijama u anamnezi ili postojećim bolestima zbog kojih bi mogli biti podložniji infekcijama.

Liječenje CAPS-a, TRAPS-a, HIDS/MKD-a, FMF-a i Stillove bolesti (SBOD i SJIA)

Liječenje Ilarisom ne smije se započeti ili nastaviti kod bolesnika tijekom aktivne infekcije koja zahtijeva medicinsku intervenciju.

Liječenje uričnog artritisa

Ilaris se ne smije primjenjivati tijekom aktivne infekcije.

Istodobna primjena Ilarisa s inhibitorima tumor nekrotizirajućeg faktora (TNF) se ne preporučuje jer bi to moglo povećati rizik od ozbiljnih infekcija (vidjeti dio 4.5).

Tijekom liječenja Ilarisom zabilježeni su izolirani slučajevi neuobičajenih ili oportunističkih infekcija (uključujući aspergilozu, atipične mikobakterijske infekcije, herpes zoster). Uzročna veza između tih događaja i Ilarisa ne može se isključiti.

U otprilike 12% oboljelih od CAPS-a koji su bili testirani PPD (purificirani proteinski derivat) kožnim testom u kliničkim ispitivanjima naknadno je testiranje dalo pozitivan rezultat tijekom liječenja Ilarisom bez kliničkih dokaza latentne ili aktivne infekcije tuberkulozom.

Nije poznato povećava li primjena inhibitora interleukina-1 (IL-1) kao što je Ilaris rizik od reaktivacije tuberkuloze. Prije početka terapije potrebno je kod svih bolesnika odrediti postoji li aktivna ili latentna infekcija tuberkulozom. Osobito u odraslih bolesnika, to mora uključivati detaljnu anamnezu.

Odgovarajuće testove probira (npr. tuberkulinski kožni test, test otpuštanja interferona gama ili rendgenska snimka pluća) valja provesti u svih bolesnika (mogu se primijeniti lokalne preporuke). Bolesnike je potrebno pažljivo nadzirati zbog mogućih znakova i simptoma tuberkuloze tijekom i nakon liječenja Ilarisom. Sve bolesnike valja uputiti da zatraže liječničku pomoć ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na tuberkulozu (npr. ustrajan kašalj, gubitak težine, subfebrilna temperatura) tijekom liječenja Ilarisom. U slučaju prijelaza iz negativnog u pozitivan PPD test, osobito u visokorizičnih bolesnika, potrebno je razmotriti druge načine probira za infekciju tuberkulozom.

Neutropenija i leukopenija

Neutropenija (apsolutni broj neutrofila [ABN] <1,5 x 109/l) i leukopenija su bile zabilježene kod primjene lijekova koji inhibiraju IL-1, što uključuje i Ilaris. Liječenje Ilarisom ne smije se započeti kod bolesnika s neutropenijom ili leukopenijom. Preporučuje se utvrditi broj leukocita (Lkc) uključujući broj neutrofila prije početka liječenja te ponovno nakon 1 do 2 mjeseca. Za kroničnu ili ponovljene terapije također se preporučuje utvrditi broj Lkc periodički tijekom liječenja. Ako se kod bolesnika javi neutropenija ili leukopenija, broj Lkc treba pažljivo kontrolirati te razmotriti prekid liječenja.

Zloćudne bolesti

Kod bolesnika liječenih Ilarisom zabilježene su zloćudne bolesti. Rizik razvoja zloćudnih bolesti uz terapiju protiv interleukina (IL)-1 nije poznat.

Reakcije preosjetljivosti

Zabilježene su reakcije preosjetljivosti tijekom terapije Ilarisom. Većina tih događaja bila je blaga po težini. Tijekom kliničkog razvoja Ilarisa, kod više od 2600 bolesnika nisu bile zabilježene anafilaktoidne ili anafilaktičke reakcije. Međutim, rizik od teških reakcija preosjetljivosti, koji nije neubičajen kod proteina koji se ubrizgavaju, ne može se isključiti (vidjeti dio 4.3).

Funkcija jetre

U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su prolazni i asimptomatski slučajevi povišenja serumskih transaminaza ili bilirubina (vidjeti dio 4.8).

Cjepiva

Nema dostupnih podataka o riziku od sekundarnog prijenosa infekcije živim (atenuiranim) cjepivima kod bolesnika koji primaju Ilaris. Stoga se živa cjepiva ne smiju davati istodobno s Ilarisom, osim ako koristi očigledno ne premašuju rizike (vidjeti dio 4.5).

Prije započinjanja terapije Ilarisom, preporučuje se da odrasli i pedijatrijski bolesnici prime sva cjepiva, prema potrebi, uključujući pneumokokno cjepivo i inaktivirano cjepivo protiv gripe (vidjeti dio 4.5).

Mutacija u genu NLRP3 kod bolesnika s CAPS-om

Kliničko iskustvo kod bolesnika s CAPS-om bez potvrđene mutacije u genu NLRP3 je ograničeno.

Sindrom aktivacije makrofaga u bolesnika sa Stillovom bolešću

Sindrom aktivacije makrofaga (engl. macrophage activation syndrome; MAS) poznat je, po život opasan poremećaj koji se može razviti u bolesnika s reumatskim bolestima, osobito Stillovom bolešću. Ako se pojavi MAS ili postoji sumnja na njega, što prije je potrebno započeti s evaluacijom i liječenjem. Liječnici moraju obratiti pozornost na simptome infekcije ili pogoršanja Stillove bolesti, budući da su to poznati okidači za MAS. Na temelju iskustava iz kliničkih ispitivanja, čini se da Ilaris ne povećava incidenciju MAS-a u bolesnika sa SJIA-om, ali ne mogu se donijeti konačni zaključci.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Interakcije između Ilarisa i drugih lijekova nisu bile ispitivane u formalnim ispitivanjima.

Povećana incidencija ozbiljnih infekcija povezana je s primjenom drugog blokatora IL-a u kombinaciji s inhibitorima TNF-a. Primjena Ilarisa s inhibitorima TNF-a ne preporučuje se zato što bi mogla povećati rizik od ozbiljnih infekcija.

Ekspresiju jetrenih CYP450 enzima mogu potisnuti citokini koji stimuliraju kroničnu upalu, poput interleukina-1 beta (IL-1 beta). Stoga se ekspresija CYP450 može vratiti kada se uvede potentni lijek za inhibiranje citokina, kao što je kanakinumab. To je klinički relevantno za CYP450 supstrate s uskim terapijskim indeksom gdje se doza individualno prilagođava. Kod započinjanja terapije kanakinumabom kod bolesnika koji se liječe ovom vrstom lijeka potrebno je nadzirati učinke terapije ili koncentracije djelatne tvari te prema potrebi prilagoditi individualnu dozu lijeka.

Nema dostupnih podataka o učincima živih cjepiva ili o sekundarnom prijenosu infekcije putem živih cjepiva kod bolesnika koji primaju Ilaris. Stoga se živa cjepiva ne smiju davati istodobno s Ilarisom osim ako je jasno da koristi premašuju rizike. Ako je cijepljenje živim cjepivima indicirano nakon početka liječenja Ilarisom, preporuka je da se čeka najmanje 3 mjeseca nakon posljednje injekcije Ilarisa i prije sljedeće (vidjeti dio 4.4).

Rezultati ispitivanja u zdravih odraslih ispitanika pokazali su da jednokratna doza Ilarisa 300 mg nije utjecala na indukciju i perzistenciju odgovora protutijela nakon cijepljenja s cjepivima protiv gripe ili meningokoknog cjepiva temeljenog na glikoziliranom proteinu.

Rezultati 56-tjednog, otvorenog ispitivanja u bolesnika s CAPS-om u dobi od 4 godine i mlađih pokazalo je da su se u svih bolesnika koji su primili neživa, standardna dječja cjepiva razvile zaštitne razine protutijela.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja Ilarisom te do 3 mjeseca nakon posljednje doze.

Trudnoća

Postoji ograničena količina podataka o primjeni kanakinumaba u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne upućuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti

dio 5.3). Rizik za fetus/majku nije poznat. Žene koje su trudne ili koje žele zatrudnjeti smiju se stoga liječiti samo nakon temeljite procjene koristi i rizika.

Ispitivanja na životinjama pokazuju da kanakinumab prolazi placentu i može se otkriti u fetusu. Nema dostupnih podataka za ljude, ali kako je kanakinumab imunoglobulin G klase (IgG1), očekuje se prolaz kroz placentu u žena. Nije poznato kakav klinički učinak to ima. Međutim, primjena živih cjepiva u novorođenčadi koja je bila izložena kanakinumabu in utero se ne preporučuje tijekom

16 tjedana nakon zadnje doze Ilarisa koju je majka primila prije poroda. Žene koje su primile kanakinumab tijekom trudnoće potrebno je uputiti da o tome obavijeste djetetovog liječnika i medicinsku sestru prije nego novorođenče primi bilo koje cjepivo.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se kanakinumab u majčino mlijeko u ljudi. Odluku o tome može li se dojiti tijekom liječenja Ilarisom treba donijeti tek nakon temeljite procjene koristi i rizika.

Ispitivanja na životinjama pokazala su da protutijelo na mišji IL-1 beta nije imalo neželjenih učinaka na razvoj u mladunčadi miševa koja se doji te da se protutijelo prenijelo na njih (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Formalna ispitivanja potencijalnog učinka Ilarisa na ljudsku plodnost nisu provedena.

Kanakinumab nije imao učinka na parametre muške plodnosti marmozeta (C. jacchus). Protutijelo na mišji IL-1 beta nije imalo neželjenih učinaka na plodnost mužjaka ili ženki miševa (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ilaris malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Liječenje Ilarisom može rezultirati omaglicom/vrtoglavicom ili astenijom (vidjeti dio 4.8). Bolesnici koji osjete takve simptome tijekom liječenja Ilarisom moraju čekati da se oni u potpunosti povuku prije upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Više od 2600 ispitanika, uključujući otprilike 480 djece (u dobi od 2 do 17 godina), liječeno je

Ilarisom u intervencijskim ispitivanjima u bolesnika s CAPS-om, TRAPS-om, HIDS/MKD-om, FMF- om, SJIA-om, uričnim artritisom ili drugim bolestima kojima posreduje IL-1 beta, te zdravih dobrovoljaca. Zabilježene su ozbiljne infekcije. Najučestalije nuspojave na lijek bile su infekcije pretežno gornjeg dijela dišnog sustava. Nije bio uočen nikakav utjecaj na vrstu ili učestalost nuspojava na lijek pri dugotrajnom liječenju.

Kod bolesnika liječenih Ilarisom zabilježene su reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Kod bolesnika liječenih Ilarisom zabilježene su oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).

CAPS

Ukupno je 211 odraslih i pedijatrijskih bolesnika s CAPS-om (uključujući FCAS/FCU, MWS, i

NOMID/CINCA) primalo Ilaris u intervencijskim kliničkim ispitivanjima. Sigurnost primjene Ilarisa u usporedbi s placebom ispitivana je u ključnom ispitivanju faze III koje se sastojalo od 8-tjednog otvorenog razdoblja (I. dio), 24-tjednog randomiziranog, dvostruko slijepog i placebom kontroliranog razdoblja ustezanja (II. dio) te 16-tjednog otvorenog razdoblja liječenja Ilarisom (III. dio). Svi su bolesnici bili liječeni Ilarisom 150 mg potkožno ili 2 mg/kg ako je tjelesna težina bila ≥ 15 kg i

≤ 40 kg.

TRAPS, HIDS/MKD, FMF

Ukupno je 169 odraslih i pedijatrijskih bolesnika s TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om u dobi od 2 i više godina primalo Ilaris u jednom ključnom ispitivanju faze III. Sigurnost primjene Ilarisa u usporedbi s placebom istraživala se u ovom ispitivanju koje se sastojalo od 12-tjednog razdoblja probira (I. dio) i 16-tjednog, randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog razdoblja liječenja (II. dio). Bolesnici liječeni Ilarisom primali su 150 mg supkutano ili 2 mg/kg ako je tjelesna težina bila ≤40 kg (vidjeti dio 5.1).

Stillova bolest

Ukupno su 324 bolesnika sa SJIA-om u dobi od 2 do < 20 godina primali Ilaris u intervencijskim kliničkim ispitivanjima, uključujući 293 bolesnika u dobi od 2 do < 16 godina, 21 bolesnik u dobi od 16 do < 18 godina i 10 bolesnika u dobi od 18 do < 20 godina. Sigurnost primjene Ilarisa u usporedbi s placebom ispitivana je u dva ključna ispitivanja faze III (vidjeti dio 5.1).

Urični artritis

Više od 700 bolesnika s uričnim artritisom liječeno je Ilarisom u dozama od 10 mg do 300 mg u randomiziranim, dvostruko slijepim i aktivno kontroliranim kliničkim ispitivanjima trajanja do

24 tjedna. Više od 250 bolesnika liječeno je preporučenom dozom od 150 mg u ispitivanjima faze II i faze III (vidjeti dio 5.1).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su navedene prema organskom sustavu po MedDRA-i. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su navedene prema kategoriji učestalosti, počevši od najčešćih. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećem načelu: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Tablica 1 Tablični popis nuspojava kod CAPS-a, TRAPS-a, HIDS/MKD-a, FMF-a, SJIA-e i uričnog artritisa

Organski

Sve indikacije:

sustav prema

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, urični artritis

MedDRA-i

 

Infekcije i infestacije

vrlo često

infekcije dišnog sustava (uključujući pneumoniju, bronhitis, gripu, virusnu

 

infekciju, sinusitis, rinitis, faringitis, tonzilitis, nazofaringitis, infekciju gornjeg

 

dijela dišnog sustava)

 

infekcija uha

 

celulitis

 

gastroenteritis

 

infekcija mokraćnog sustava

često

vulvovaginalna kandidijaza

Poremećaji živčanog sustava

često

omaglica/vrtoglavica

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

bol u gornjem dijelu abdomena 1

manje često

bolest gastroezofagealnog refluksa 2

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

vrlo često

reakcija na mjestu primjene injekcije

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

vrlo često

artralgija 1

često

mišićno-koštana bol 1

 

bol u leđima 2

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

često

umor/astenija 2

Pretrage

 

vrlo često

smanjeni bubrežni klirens kreatinina 1,3

 

proteinurija 1,4

 

leukopenija 1,5

često

neutropenija 5

manje često

smanjeni broj trombocita 5

1Kod SJIA-e

2Kod uričnog artritisa

3Na temelju procijenjenog klirensa kreatinina, većinom su bili prolazni

4Većina slučajeva bila je prolazni trag do 1+ pozitivnih proteina u mokraći dobiven pomoću test trake

5Vidjeti u nastavku za dodatne informacije

U podskupini mladih bolesnika sa SJIA-om u dobi od 16 do 20 godina (n=31), sigurnosni profil Ilarisa bio je u skladu s onim što je zabilježeno u bolesnika sa SJIA-om mlađih od 16 godina. Na osnovu izvješća iz literature očekuje se da je sigurnosni profil u bolesnika sa SBOD-om sličan onom u bolesnika sa SJIA-om.

Opis odabranih nuspojava

Dugoročni podaci i laboratorijske abnormalnosti u bolesnika s CAPS-om

Tijekom kliničkih ispitivanja s Ilarisom kod bolesnika s CAPS-om srednje vrijednosti hemoglobina su se povisile, a leukocita, neutrofila i trombocita su se snizile.

Povišenja transaminaza rijetko su zabilježena kod bolesnika s CAPS-om.

Asimptomatska i blaga povišenja serumskog bilirubina zabilježena su kod bolesnika s CAPS-om liječenih Ilarisom bez istodobnih povišenja transaminaza.

U dugoročnim, otvorenim ispitivanjima s eskalacijom doze pojave infekcija (gastroenteritis, infekcija dišnog sustava, infekcija gornjeg dijela dišnog sustava), povraćanja i omaglice bile su češće u skupini koja je primala dozu od 600 mg ili 8 mg/kg nego u ostalim doznim skupinama.

Laboratorijske abnormalnosti u bolesnika s TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om Neutrofili

Iako su se smanjenja broja neutrofila ≥ stupnja 2 javila u 6,5% bolesnika (često), a smanjenja stupnja 1 u 9,5% bolesnika, smanjenja su općenito prolazna te infekcija povezana s neutropenijom nije utvrđena kao nuspojava.

Trombociti

Iako su se smanjenja broja trombocita (≥ stupnja 2) javila u 0,6% bolesnika, krvarenje nije utvrđeno kao nuspojava. Blaga i prolazna smanjenja broja trombocita stupnja 1 javila su se u 15,9% bolesnika bez bilo kakvih uz to vezanih štetnih događaja krvarenja.

Laboratorijske abnormalnosti u bolesnika sa SJIA-om Hematologija

U cjelokupnom programu za SJIA-u prolazno snižene razine broja leukocita (Lkc) ≤ 0,8 x DGN bile su zabilježene u 33 bolesnika (16,5%).

U cjelokupnom programu za SJIA-u zabilježena su prolazna smanjenja apsolutnog broja neutrofila (ABN) na manje od 1 x 109/l u 12 bolesnika (6,0%).

U cjelokupnom programu za SJIA-u zabilježena su prolazna smanjenja broja trombocita (< DGN) u 19 bolesnika (9,5%).

ALT/AST

U cjelokupnom programu za SJIA-u zabilježene su visoke razine ALT-a i/ili AST-a > 3 x gornja granica normale (GGN) u 19 bolesnika (9,5%).

Laboratorijske abnormalnosti kod bolesnika s uričnim artritisom

Hematologija

Smanjene razine leukocita (Lkc) ≤0,8 x donje granice normale (DGN) zabilježeno je kod 6,7% bolesnika liječenih Ilarisom u usporedbi s 1,4% liječenih triamcinolon acetonidom. Smanjenje apsolutnog broja neutrofila (ABN) na manje od 1 x 109/l zabilježeno je u 2% bolesnika u komparativnim ispitivanjima. Izolirani slučajevi broja ABN <0,5 x 109/l također su bili zabilježeni

(vidjeti dio 4.4).

Blaga (<DGN i >75 x 109/l) i prolazna smanjenja broja trombocita zabilježena su uz veću incidenciju (12,7%) s Ilarisom u aktivno kontroliranim kliničkim ispitivanjima nego s komparatorom (7,7%) kod bolesnika s uričnim artritisom.

Mokraćna kiselina

Povišenja razine mokraćne kiseline (0,7 mg/dl nakon 12 tjedana i 0,5 mg/dl nakon 24 tjedna) bila su uočena nakon liječenja Ilarisom u komparativnim ispitivanjima uričnog artritisa. U drugom ispitivanju, među bolesnicima koji su započinjali liječenje ULT-om, nije zabilježena povećanja razine mokraćne kiseline Povišenja razine mokraćne kiseline nisu bila zabilježena u kliničkim ispitivanjima u populacijama bez uričnog artritisa (vidjeti dio 5.1).

ALT/AST

Srednje povećanje alanin transaminaze (ALT) od 3,0 U/l i medijan povećanja od 2,0 U/l te srednje povećanje aspartat transaminaze (AST) od 2,7 U/l i medijan povećanja od 2,0 U/l, od početka do kraja ispitivanja, zabilježeno je u skupinama liječenim Ilarisom u usporedbi sa skupinom (skupinama) liječenom triamcinolon acetonidom, međutim, incidencija klinički značajnih promjena (≥3 x gornja granica normale) bila je veća za bolesnike liječene triamcinolon acetonidom (2,5% i za AST i za ALT) u usporedbi s bolesnicima liječenima Ilarisom (1,6% za ALT i 0,8% za AST).

Trigliceridi

U aktivno kontroliranim ispitivanjima uričnog artritisa došlo je do srednjeg povišenja triglicerida od 33,5mg/dl kod bolesnika liječenih Ilarisom, u usporedbi sa skromnim smanjenjem od -3,1 mg/dl s triamcinolon acetonidom. Incidencija bolesnika s povišenjima triglicerida >5 x gornja granica normale (GGN) bila je 2,4% s Ilarisom i 0,7% s triamcinolon acetonidom. Klinički značaj tog opažanja nije poznat.

Dugoročni podaci iz opservacijskog ispitivanja

U dugoročnom ispitivanju u obliku registra (opservacijski registar) ukupno su 243 bolesnika s CAPS-om (85 pedijatrijskih bolesnika u dobi ≥2 do ≤17 godina i 158 odraslih bolesnika u dobi

≥18 godina) primala Ilaris u rutinskoj kliničkoj praksi (srednja vrijednost perioda izloženosti Ilarisu bila je 3,8 godina). Sigurnosni profil Ilarisa promatran tijekom dugoročnog liječenja u ovom režimu bio je u skladu s onim zabilježenim u intervencijskim ispitivanjima u bolesnika s CAPS-om.

Pedijatrijska populacija

U intervencijska ispitivanja je bilo uključeno 80 pedijatrijskih bolesnika s CAPS-om koji su primali kanakinumab (u dobi od 2 do 17 godina). Općenito nije bilo klinički relevantnih razlika u profilu sigurnosti i podnošljivosti Ilarisa kod pedijatrijskih bolesnika u usporedbi s cjelokupnom populacijom bolesnika s CAPS-om (koju čine odrasli i pedijatrijski bolesnici, N=211), što uključuje cjelokupnu učestalost i težinu infektivnih epizoda. Infekcije gornjeg dijela dišnog sustava bile su najučestalije zabilježene infekcije.

Uz to, 6 pedijatrijskih bolesnika mlađih od 2 godine bilo je ocijenjeno u malom otvorenom kliničkom ispitivanju. Sigurnosni profil Ilarisa činio se sličan onome u bolesnika u dobi od 2 i više godina.

Bilo je 102 bolesnika oboljelih od TRAPS-a, HIDS/MKD-a i FMF-a (dob 2-17 godina) koji su primali kanakinumab u 16-tjednom ispitivanju. Općenito nije bilo klinički značajnih razlika u profilu sigurnosti i podnošljivosti kanakinumaba u pedijatrijskih bolesnika u usporedbi s cjelokupnom populacijom.

Starija populacija

Nema značajne razlike u sigurnosnom profilu uočenom kod bolesnika u dobi od ≥65 godina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Prijavljeno iskustvo s predoziranjem je ograničeno. U ranom stadiju kliničkih ispitivanja, bolesnici i zdravi dobrovljci primili su doze od najviše 10 mg/kg, primijenjene intravenski ili supkutano, bez znakova akutne toksičnosti.

U slučaju predoziranja preporučuje se motriti bolesnika zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te odmah započeti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC08

Mehanizam djelovanja

Kanakinumab je humano monoklonsko protutijelo protiv humanog interleukina-1 beta (IL-1 beta) izotipa IgG1/κ. Kanakinumab se veže visokim afinitetom specifično za humani IL-1 beta i neutralizira biološku aktivnost humanog IL-1 beta tako što blokira njegovu interakciju s receptorima za IL-1 te tako sprječava aktivaciju gena koju inducira IL-1 beta i stvaranje upalnih posrednika.

Farmakodinamički učinci

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD i FMF

U kliničkim ispitivanjima bolesnici s CAPS-om, TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om koji imaju nekontrolirano prekomjerno stvaranje IL-1 beta pokazuju brzi i održani odgovor na terapiju kanakinumabom, tj. povratak na normalne vrijednosti laboratorijskih parametara poput C-reaktivnog proteina (CRP) i serumskog amiloida A (SAA), visokog broja neutrofila i trombocita te leukocitoze.

Stillova bolest (SBOD i SJIA)

Stillova bolest odrasle dobi i sistemski juvenilni idiopatski artritis teške su autoinflamatorne bolesti, koje potiče prirođeni imunitet pomoću proinflamatornih citokina, od kojih je ključni IL-1-beta.

Uobičajene karakteristike SBOD-a i SJIA-e uključuju vrućicu, osip, hepatosplenomegaliju, limfadenopatiju, poliserozitis i artritis. Liječenje kanakinumabom rezultiralo je brzim i održanim poboljšanjem i artikularnih i sistemskih karakteristika SJIA-e uz značajno smanjenje broja upaljenih zglobova, brzo povlačenje vrućice i smanjenje reaktanata akutne faze u većine bolesnika (vidjeti Kliničku djelotvornost i sigurnost).

Urični artritis

Napad uričnog artritisa uzrokuju kristali urata (mononatrij urat monohidrat) u zglobu i okolnom tkivu, što potiče rezidentne makrofage na proizvodnju IL-1 beta preko kompleksa „NALP3 inflamasoma“.

Aktivacija makrofaga i konkomitantna prekomjerna proizvodnja IL-1 beta imaju za posljedicu akutni bolni upalni odgovor. Drugi aktivatori prirođenog imunološkog sustava, kao što su endogeni agonisti receptora sličnih Tollu, mogu doprinijeti transkripcijskoj aktivaciji IL-1 beta gena te započeti napad uričnog artritisa. Nakon liječenja kanakinumabom upalni markeri CRP ili SAA i znakovi akutne upale (npr. bol, oticanje, crvenilo) u zahvaćenom zglobu brzo se povlače.

Klinička djelotvornost i sigurnost

CAPS

Djelotvornost i sigurnost Ilarisa dokazani su kod bolesnika s različitim stupnjevima težine bolesti i različitim fenotipovima CAPS-a (uključujući FCAS/FCU, MWS i NOMID/CINCA). Samo su bolesnici s potvrđenim NLRP3 mutacijama bili uključeni u ključno ispitivanje.

U ispitivanju faze I/II liječenje Ilarisom imalo je brzi nastup djelovanja, uz nestanak ili klinički značajno poboljšanje simptoma u roku od jednog dana od primitka doze. Laboratorijski parametri poput CRP-a i SAA, visokog broja neutrofila i trombocita brzo su se normalizirali u roku od nekoliko dana od injekcije Ilarisa.

Ključno ispitivanje sastojalo se od 48-dnevnog, trodjelnog multicentričnog ispitivanja, tj. 8-tjednog otvorenog razdoblja (I. dio), 24-tjednog randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog razdoblja ustezanja (II. dio), nakon kojeg je uslijedilo 16-tjedno otvoreno razdoblje (III. dio). Cilj ispitivanja bio je ocijeniti djelotvornost, sigurnost i podnošljivost Ilarisa (150 mg ili 2 mg/kg svakih 8 tjedana) kod bolesnika s CAPS-om.

I. dio: Potpun klinički odgovor i odgovor biomarkera na Ilaris (definiran kao spoj liječnikove ukupne procjene autoinflamatorne i kožne bolesti ≤ minimalnog i vrijednosti CRP-a ili SAA <10 mg/litra) zabilježen je kod 97% bolesnika i pojavio se u roku od 7 dana od početka liječenja. Značajna poboljšanja uočena su u liječnikovoj ukupnoj procjeni aktivnosti autoinflamatorne bolesti: ukupna procjena aktivnosti autoinflamatorne bolesti, procjena kožne bolesti (urtikarijski kožni osip), artralgija, mijalgija, glavobolja/migrena, konjunktivitis, umor/malaksalost, procjena drugih povezanih simptoma i bolesnikova procjena simptoma.

II. dio: U razdoblju ustezanja u ključnom ispitivanju primarna mjera ishoda bila je definirana kao udio bolesnika s relapsom/razbuktavanjem bolesti: nijedan (0%) od bolesnika randomiziranih na Ilaris nije imao razbuktavanje bolesti, u usporedbi s 81% bolesnika randomiziranih na placebo.

III. dio: Bolesnici liječeni placebom u II. dijelu koji su imali razbuktavanje bolesti i održali klinički i serološki odgovor nakon ulaska u otvoreni produžetak liječenja Ilarisom.

Tablica 2 Tablični sažetak djelotvornosti u ispitivanju faze III, ključno placebom kontrolirano razdoblje ustezanja (II. dio)

Ispitivanje faze III, ključno placebom kontrolirano razdoblje ustezanja (II. dio)

 

Ilaris

Placebo

 

 

N=15

N=16

p-

 

n(%)

n(%)

vrijednost

Primarna mjera ishoda (razbuktavanje bolesti)

 

 

 

Udio bolesnika s razbuktavanjem bolesti u

0 (0%)

13 (81%)

<0,001

II. dijelu

 

 

 

Upalni markeri*

 

 

 

C-reativni protein, mg/l

1,10 (0,40)

19,93 (10,50)

<0,001

Serumski amiloid A, mg/l

2,27 (-0,20)

71,09 (14,35)

0,002

* srednja (medijan) promjena od početka II. dijela

Provedena su dva otvorena, nekontrolirana, dugoročna ispitivanja faze II. Jedno je bilo ispitivanje sigurnosti, podnošljivosti i djelotvornosti kanakinumaba kod bolesnika s CAPS-om. Ukupno trajanje liječenja bilo je od 6 mjeseci do 2 godine. Drugo je bilo otvoreno ispitivanje s kanakinumabom za ocjenjivanje djelotvornosti i sigurnosti kod bolesnika japanske nacionalnosti s CAPS-om tijekom

24 tjedna, s fazom produžetka u trajanju do 48 tjedana. Primarni cilj bio je ocijeniti udio bolesnika koji su bili bez relapsa nakon 24 tjedna, što uključuje i one bolesnike kojima je doza povećana.

U objedinjenoj analizi djelotvornosti za ta dva ispitivanja 65,6% bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni kanakinumabom postiglo je potpuni odgovor pri dozi od 150 mg ili 2 mg/kg, dok je 85,2% bolesnika postiglo potpuni odgovor pri bilo kojoj dozi. Od bolesnika liječenih dozom od 600 mg ili 8 mg/kg (ili čak i većom), 43,8% postiglo je potpun odgovor. Manje je bolesnika u dobi od 2 do

<4 godine postiglo potpun odgovor (57,1%) u usporedbi sa starijim pedijatrijskim i odraslim bolesnicima. Od bolesnika koji su postigli potpuni odgovor, 89,3% održalo je odgovor bez relapsa.

Iskustvo s pojedinačnim bolesnicima koji su postigli potpuni odgovor nakon povećanja doze na

600 mg (8 mg/kg) svakih 8 tjedana upućuje na to da bi viša doza mogla biti korisna kod bolesnika koji ne postignu potpun odgovor ili ne održavaju potpun odgovor s preporučenim dozama (150 mg ili

2 mg/kg za bolesnike ≥15 kg i ≤40 kg). Povećana doza primjenjivala se učestalije kod bolesnika u dobi od 2 do <4 godine i kod bolesnika sa simptomima NOMID-a/CINCA-e u usporedbi sa FCAS-om ili MWS-om.

Provedeno je 6-godišnje opservacijsko ispitivanje u obliku registra (opservacijski registar) kako bi se dobili podaci o dugoročnoj sigurnosti i učinkovitosti liječenja Ilarisom pedijatrijskih i odraslih bolesnika s CAPS-om u rutinskoj kliničkoj praksi. Ispitivanje je uključivalo 243 bolesnika s CAPS-om (uključujući 85 bolesnika mlađih od 18 godina). Aktivnost bolesti je bila ocijenjena kao odsutna ili blaga/umjerena u više od 90% bolesnika u svim ispitivanim vremenskim točkama nakon početka ispitivanja i srednja vrijednost seroloških upalnih markera (CRP i SAA) je bila normalna

(<10 mg/litra) u svim ispitivanim vremenskim točkama nakon početka. Iako je oko 22% bolesnika koji su primali Ilaris trebalo prilagođavanje doze, samo je mali postotak bolesnika (1,2%) prestao uzimati Ilaris zbog izostanka terapijskog učinka.

Pedijatrijska populacija

Intervencijska ispitivanja CAPS-a s Ilarisom uključivala su ukupno 80 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 17 godina (otprilike polovica njih bila je liječena na temelju mg/kg). Općenito nije bilo klinički relevantnih razlika u profilima djelotvornosti, sigurnosti i podnošljivosti Ilarisa kod pedijatrijskih bolesnika u usporedbi s cjelokupnom populacijom oboljelih od CAPS-a. Većina pedijatrijskih bolesnika postigla je poboljšanje kliničkih simptoma i objektivnih markera upale (npr.

SAA i CRP).

Provedeno je 56-tjedno, otvoreno ispitivanje da bi se ocijenila djelotvornost, sigurnost i podnošljivost

Ilarisa u pedijatrijskih bolesnika s CAPS-om u dobi od ≤4 godine. Bilo je ocijenjeno sedamnaest bolesnika (uključujući 6 bolesnika mlađih od 2 godine) uz početne doze od 2-8 mg/kg temeljene na tjelesnoj težini. U ispitivanju se ocjenjivao i učinak kanakinumaba na razvoj protutijela na standardna dječja cjepiva. Nisu bile uočene razlike u sigurnosti ili djelotvornosti u bolesnika mlađih od 2 godine u usporedbi s bolesnicima u dobi od 2 i više godina. U svih su se bolesnika koji su primili neživa, standardna dječja cjepiva (N=7) razvile zaštitne razine protutijela.

TRAPS, HIDS/MKD i FMF

Djelotvornost i sigurnost Ilarisa za liječenje TRAPS-a, HIDS/MKD-a i FMF-a dokazane su u jednom ključnom četverodijelnom ispitivanju faze III (N2301) koje se sastojalo od tri zasebne kohorte prema bolesti.

-I. dio: bolesnici u svakoj kohorti prema bolesti u dobi od 2 i više godina ušli su u 12-tjedno razdoblje probira tijekom kojeg se kod njih ocjenjivao nastup razbuktavanja bolesti.

-II. dio: bolesnici su kod nastupa razbuktavanja bolesti bili randomizirani u 16-tjedno dvostruko slijepo, placebom kontrolirano razdoblje liječenja tijekom kojeg su primali ili 150 mg Ilarisa (2 mg/kg za bolesnike tjelesne težine ≤40 kg) supkutano (s.c.) ili placebo svaka 4 tjedna. Bolesnici u dobi od >28 dana ali <2 godine smjeli su se uključiti u ispitivanje izravno u otvorenu skupinu u II. dijelu kao nerandomizirani bolesnici (i bili su isključeni iz primarne analize djelotvornosti).

-III. dio: bolesnici koji su dovršili 16 tjedana liječenja i kategorizirani su kao bolesnici s odgovorom ponovno su bili randomizirani u 24-tjedno, dvostruko slijepo razdoblje ustezanja tijekom kojeg su primali Ilaris 150 mg (2 mg/kg za bolesnike ≤40 kg) s.c. ili placebo svakih 8 tjedana.

-IV. dio: svi bolesnici iz III. dijela liječeni Ilarisom mogli su se uključiti u 72-tjedni otvoreni produžetak ispitivanja.

Ukupno je 185 bolesnika u dobi od 28 dana i starijih bilo uključeno, a ukupno je 181 bolesnik u dobi od 2 i više godina bio randomiziran u II. dio ispitivanja.

Primarna mjera djelotvornosti u randomiziranom razdoblju liječenja (II. dio) bila je udio bolesnika s odgovorom u svakoj kohorti u kojih se povuklo razbuktavanje osnovne bolesti do 15. dana i u kojih nije došlo do ponovnog razbuktavanja tijekom ostatka 16-tjednog razdoblja liječenja (definirano kao potpuni odgovor). Povlačenje razbuktavanja osnovne bolesti bilo je definirano kao aktivnost bolesti prema liječnikovoj općoj procjeni (engl. Physician’s Global Assessment, PGA) od <2 („minimalna bolest ili bez bolesti“) i CRP unutar normalnog raspona (≤10 mg/l) ili smanjenje ≥70% u odnosu na početnu vrijednost. Novo razbuktavanje bilo je definirano kao PGA ≥2 („blaga, umjerena ili teška bolest“) i CRP ≥30 mg/l. Sekundarne mjere ishoda, sve temeljene na rezultatima iz 16. tjedna (kraj II. dijela), uključivale su udio bolesnika koji su postigli PGA od <2, udio bolesnika sa serološkom remisijom (definirano kao CRP ≤10 mg/l) te udio bolesnika s normaliziranom razinom SAA

(definirano kao SAA ≤10 mg/l).

Kada se radi o primarnoj mjeri djelotvornosti, Ilaris je bio superioran u odnosu na placebo za sve tri kohorte prema bolesti. Ilaris je ujedno pokazao i superiornu djelotvornost u odnosu na placebo za sekundarne mjere ishoda PGA <2 i CRP ≤10 mg/l u sve tri kohorte. Viši udjeli bolesnika imali su normalizirani SAA (≤10 mg/l) u 16. tjednu uz liječenje Ilarisom u usporedbi s placebom u sve tri kohorte, uz statistički značajnu razliku opaženu u bolesnika s TRAPS-om (vidjeti Tablicu 3 s rezultatima ispitivanja u nastavku).

Tablica 3 Tablični sažetak djelotvornosti u ispitivanju faze III, ključnom, randomiziranom, placebom kontroliranom razdoblju liječenja (II. dio)

Ispitivanje faze III, ključno, randomizirano, placebom kontrolirano razdoblje liječenja (II. dio)

Ilaris

Placebo

 

n/N (%)

n/N (%)

p-vrijednost

Primarna mjera ishoda (razbuktavanje bolesti) – Udio bolesnika kod kojih se povuklo razbuktavanje osnovne bolesti do 15. dana i koji nisu imali novo razbuktavanje tijekom ostatka 16- tjednog razdoblja liječenja

FMF

19/31 (61,29)

2/32 (6,25)

<0,0001*

HIDS/MKD

13/37 (35,14)

2/35 (5,71)

0,0020*

TRAPS

10/22 (45,45)

2/24 (8,33)

0,0050*

Sekudnarne mjere ishoda (markeri bolesti i upale)

 

 

Liječnikova opća procjena <2

 

 

 

FMF

20/31 (64,52)

3/32 (9,38)

<0,0001**

HIDS/MKD

17/37 (45,95)

2/35 (5,71)

0,0006**

TRAPS

10/22 (45,45)

1/24 (4,17)

0,0028**

C-reaktivni protein ≤10 mg/l

 

 

 

FMF

21/31 (67,74)

2/32 (6,25)

< 0,0001**

HIDS/MKD

15/37 (40,54)

2/35 (5,71)

0,0010**

TRAPS

8/22 (36,36)

2/24 (8,33)

0,0149**

Serumski amiloid A ≤10 mg/l

 

 

 

FMF

8/31 (25,81)

0/32 (0,00)

0,0286

HIDS/MKD

5/37 (13,51)

1/35 (2,86)

0,0778

TRAPS

6/22 (27,27)

0/24 (0,00)

0,0235**

n=broj bolesnika s odgovorom; N=broj bolesnika koje je bilo moguće ocijeniti

*označava statističku značajnost (jednostrano) pri 0,025 na temelju Fisherovog egzaktnog testa

**označava statističku značajnost (jednostrano) pri 0,025 na temelju modela logističke regresije s terapijskom skupinom odnosno početnim PGA-om, CRP-om ili SAA-om, kao eksplanatornim varijablama za svaku kohortu

Postupno povećanje doze

U II. dijelu ispitivanja, bolesnici liječeni Ilarisom koji su imali perzistentnu aktivnost bolesti primili su dodatnu dozu od 150 mg (ili 2 mg/kg za bolesnike ≤40 kg) unutar prvog mjeseca. Ta dodatna doza mogla se dati već 7 dana nakon prve doze u liječenju. Svi bolesnici kojima je postupno povećana doza ostali su na povećanoj dozi od 300 mg (ili 4 mg/kg za bolesnike ≤40 kg) svaka 4 tjedna.

U eksploratornoj analizi primarne mjere ishoda opaženo je da je u bolesnika s nedostatnim odgovorom nakon prve doze postupno povećanje doze unutar prvog mjeseca do doze od 300 mg (ili 4 mg/kg) svaka 4 tjedna dodatno poboljšalo kontrolu razbuktavanja, smanjilo aktivnost bolesti i normaliziralo razine CRP-a i SAA.

Pedijatrijski bolesnici:

Dva nerandomizirana bolesnika s HIDS/MKD-om u dobi od >28 dana ali <2 godine bila su uključena u ispitivanje i primala kanakinumab. U jednog se bolesnika razbuktavanje osnovne bolesti povuklo do 15. dana nakon jednokratne doze kanakinumaba od 2 mg/kg, ali bolesnik je prekinuo liječenje nakon te prve doze zbog ozbiljnih nuspojava (pancitopenija i zatajenje jetre). Ovaj je bolesnik kod uključivanja u ispitivanje imao u anamnezi imunu trombocitopeničnu purpuru i aktivno medicinsko stanje poremećene jetrene funkcije. Drugi je bolesnik primio početnu dozu kanakinumaba od 2 mg/kg i dodatnu dozu od 2 mg/kg u 3. tjednu, te mu je doza postupno povećana u 5. tjednu da bi primao dozu od 4 mg/kg koja se primjenjuje svaka 4 tjedna do kraja II. dijela ispitivanja. Povlačenje razbuktavanja bolesti postignuto je do 5. tjedna i bolesnik nije doživio nikakvo novo razbuktavanje bolesti na kraju

II. dijela ispitivanja (16. tjedan).

Stillova bolest SJIA

Djelotvornost Ilarisa u liječenju aktivne SJIA-e ocijenjena je u dva ključna ispitivanja (G2305 i G2301). Uključeni bolesnici bili su u dobi od 2 do < 20 godine (srednja dob od 8,5 godina i srednje trajanje bolesti 3,5 godine na početku) te imali aktivnu bolest definiranu kao ≥ 2 zgloba s aktivnim artritisom, vrućicom i povišenim CRP-om.

Ispitivanje G2305

Ispitivanje G2305 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, 4-tjedno ispitivanje kojim se ocjenjivala kratkoročna djelotvornost Ilarisa u 84 bolesnika randomiziranih na primanje jednokratne doze od 4 mg/kg (do 300 mg) Ilarisa ili placeba. Primarni cilj bio je udio bolesnika 15. dana koji su postigli poboljšanje od najmanje 30% u odgovoru prema kriterijima Američkog društva za reumatologiju (eng. American College of Rheumatology, ACR) prilagođenom da uključuje izostanak vrućice. Liječenje Ilarisom poboljšalo je sve rezultate pedijatrijskog ACR odgovora u usporedbi s placebom nakon 15 i 29 dana (Tablica 4).

Tablica 4 Pedijatrijski ACR odgovor i status bolesti nakon 15 i 29 dana

 

15. dan

 

 

29. dan

 

Ilaris

Placebo

Ilaris

Placebo

 

N=43

N=41

N=43

N=41

ACR30

84%

10%

81%

10%

ACR50

67%

5%

79%

5%

ACR70

61%

2%

67%

2%

ACR90

42%

0%

47%

2%

ACR100

33%

0%

33%

2%

Neaktivna bolest

33%

0%

30%

0%

Razlika između terapija za sve ACR odgovore bila je značajna (p ≤ 0,0001)

Rezultati za komponente prilagođenog pedijatrijskog ACR odgovora koje su uključivale sistemske i artritične komponente bili su u skladu s ukupnim rezultatima ACR odgovora. Nakon 15 dana, medijan promjene od početne vrijednosti u broju zglobova s aktivnim artritsom i ograničenim rasponom pokreta bio je -67% odnosno -73% za Ilaris (N=43), u usporedi s medijanom promjene od 0% odnosno 0% za placebo (N=41). Srednja promjena u bolesnikovim rezultatima za bol (vizualna analogna skala 0-100 mm) nakon 15 dana bila je -50,0 mm za Ilaris (N=43), u usporedbi s +4,5 mm za placebo

(N=25). Srednja promjena u rezultatu za bol među bolesnicima liječenim Ilarisom bila je dosljedna nakon 29 dana.

Ispitivanje G2301

Ispitivanje G2301 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje sprječavanja naglih pogoršanja Ilarisom s fazom ustezanja aktivne terapije. Ispitivanje se sastojalo od dva dijela s dvije neovisne primarne mjere ishoda (uspješno smanjivanje doze steroida i vrijeme do naglog pogoršanja bolesti). U prvi dio (otvoreni), bilo je uključeno 177 bolesnika koji su primali

4 mg/kg (do 300 mg) Ilarisa primijenjenog svaka 4 tjedna u trajanju do 32 tjedna. Bolesnici u drugom dijelu (dvostruko slijepom) primali su ili Ilaris 4 mg/kg ili placebo svaka 4 tjedna dok se nije dogodilo 37 događaja razbuktavanja bolesti.

Smanjivanje doze kortikosteroida:

Od ukupno 128 bolesnika koji su ušli u prvi dio uzimajući kortikosteroide, 92 je pokušalo smanjiti dozu kortikosteroida. Pedeset sedam (62%) od 92 bolesnika koji su pokušali smanjiti dozu uspješno je smanjilo svoju dozu kortikosteroida, a 42 (46%) prestalo je uzimati kortikosteroide.

Vrijeme do naglog pogoršanja bolesti:

Bolesnici koji su uzimali Ilaris u drugom dijelu imali su za 64% smanjeni rizik od naglog pogoršanja bolesti u usporedbi s placebo skupinom (omjer hazarda 0,36; 95% CI: 0,17 do 0,75; p=0,0032).

Šezdeset tri od 100 bolesnika koji su se uključili u drugi dio, bez obzira na to je li im bio dodijeljen placebo ili kanakinumab, nije osjetilo naglo pogoršanje bolesti tijekom razdoblja promatranja (do najviše 80 tjedana).

Ishodi povezani sa zdravljem i kvalitetom života u ispitivanjima G2305 i G2301

Liječenje Ilarisom rezultiralo je klinički relevantnim poboljšanjima u tjelesnoj funkciji i kvaliteti života bolesnika. U ispitivanju G2305, poboljšanje na upitniku za procjenu zdravstvenog stanja u djece (eng. Childhood Health Assessment Questionnaire) izračunato metodom najmanjih kvadrata bilo je 0,69 za Ilaris u odnosu na placebo, što predstavlja vrijednost 3,6 puta veću od najmanje klinički važne razlike od 0,19 (p=0,0002). Medijan poboljšanja od početne vrijednosti do kraja prvog dijela ispitivanja G2301 bio je 0,88 (79%). Statistički značajna poboljšanja u rezultatima upitnika o zdravlju djeteta PF50 (eng. Child Health Questionnaire-PF50) bila su zabilježena uz Ilaris u odnosu na placebo u ispitivanju G2305 (tjelesna p=0,0012; psihosocijalna dobrobit p=0,0017).

Objedinjena analiza djelotvornosti

Podaci o prvih 12 tjedana liječenja Ilarisom iz ispitivanja G2305, G2301 i produžetka ispitivanja bili su objedinjeni da bi se ocijenilo održavanje djelotvornosti. Ti su podaci pokazali poboljšanja od početne vrijednosti do 12. tjedna u prilagođenim pedijatrijskim ACR odgovorima i njegovim komponentama slična onima uočenima u placebom kontroliranom ispitivanju (G2305). Nakon

12 tjedana, prilagođeni pedijatrijski odgovori ACR30, 50, 70, 90 i 100 bili su: 70%, 69%, 61%, 49% odnosno 30%, a 28% bolesnika imalo je neaktivnu bolest (N=178).

Djelotvornost uočena u ispitivanjima G2305 i G2301 održala se u tekućem, otvorenom dugoročnom produžetku ispitivanja (podaci dostupni do medijana od 49 tjedana praćenja). U tom ispitivanju,

25 bolesnika koji su imali snažan ACR odgovor najmanje 5 mjeseci smanjilo je dozu Ilarisa na

2 mg/kg svaka 4 tjedna i održalo pedijatrijski odgovor ACR100 tijekom cijelog razdoblja uzimanja smanjene doze (medijan 32 tjedna, 8-124 tjedana).

Iako ograničeni, dokazi iz kliničkih ispitivanja upućuju na to da bi bolesnici koji nemaju odgovor na tocilizumab ili anakinru mogli imati odgovor na kanakinumab.

SJIA u mladih osoba i SBOD

Djelotvornost Ilarisa u podskupini mladih osoba sa SJIA-om u dobi od 16 do 20 godina bila je u skladu sa zabilježenom djelotvornošću u bolesnika mlađih od 16 godina. Na osnovu izvješća iz literature očekuje se da je profil djelotvornosti u bolesnika sa SBOD-om sličan onom u bolesnika sa

SJIA-om.

Urični artritis

Djelotvornost Ilarisa za liječenje akutnih napada uričnog artritisa dokazana je u dva multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, aktivno kontrolirana ispitivanja kod bolesnika s učestalim uričnim artritisom (≥3 napada u prethodnih 12 mjeseci) koji nisu mogli koristiti NSAIL-ove ili kolhicin (zbog kontraindikacije, intolerancije ili nedostatka djelotvornosti). Ispitivanja su trajala 12 tjedana, nakon

čega je uslijedio dvostruko slijepi produžetak od 12 tjedana. Ukupno je 225 bolesnika liječeno potkožnim Ilarisom 150 mg, a 229 bolesnika je liječeno intramuskularnim triamcinolon acetonidom (TA) 40 mg na početku ispitivanja, te nakon toga u slučaju novog napada. Srednja vrijednost broja napada uričnog artritisa u prethodnih 12 mjeseci bio je 6,5. Više od 85% bolesnika imalo je komorbiditete koji su uključivali hipertenziju (60%), šećernu bolest (15%), ishemijsku bolest srca (12%) i kroničnu bolest bubrega stadija ≥3 (25%). Otprilike jedna trećina uključenih bolesnika (76

[33,8%] u skupini koja je primala Ilaris i 84 [36,7%] u skupini koja je primala triamcinolon acetonid) imala je dokumentiranu nemogućnost (zbog intolerancije, kontraindikacija ili nedostatka odgovora) korištenja NSAIL-a i kolhicina. Istodobno liječenje lijekovima za snižavanje urata (ULT) bilo je zabilježeno kod 42% bolesnika prilikom uključivanja u ispitivanje.

Suprimarne mjere ishoda bile su: (I) intenzitet boli uričnog artritisa (vizualna analogna skala, VAS) 72 sata nakon doze te (II) vrijeme do prvog novog napada uričnog artritisa.

Za cjelokupnu ispitivanu populaciju intenzitet boli bio je statistički značajno niži za Ilaris 150 mg u usporedbi s triamcinolon acetonidom nakon 72 sata. Ilaris je također smanjio rizik od naknadnih napada (vidjeti Tablicu 5).

Rezultati djelotvornosti u podskupini bolesnika koji nisu mogli koristiti NSAIL-ove i kolhicin i koji su primali ULT, nisu imali odgovora uz ULT ili su imali kontraindikaciju na ULT (N=101) bili su u skladu s onima za cjelokupnu ispitivanu populaciju, uz statistički značajnu razliku u usporedbi s triamcinolon acetonidom u intenzitetu boli nakon 72 sata (-10,2 mm, p=0,0208) i u smanjenju rizika od naknadnih napada (omjer hazarda 0,39, p=0,0047 nakon 24 tjedna).

Rezultati djelotvornosti za striktniju podskupinu ograničenu na aktualne korisnike ULT-a (N=62) prikazani su u Tablici 5. Liječenje Ilarisom induciralo je smanjenje boli i smanjilo rizik od naknadnih napada kod bolesnika koji koriste ULT i koji ne mogu koristiti ni NSAIL-ove niti kolhicin, iako je uočena terapijska razlika u usporedbi s triamcinolon acetonidom bila manje izražena nego u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.

Tablica 5 Djelotvornost za cjelokupnu ispitivanu populaciju i u podskupini bolesnika koji trenutačno koriste ULT i koji ne mogu koristiti ni NSAIL-ove niti kolhicin

Mjera ishoda djelotvornosti

Cjelokupna ispitivana

Ne mogu koristiti ni NSAIL-

 

populacija;

ove niti kolhicin; na ULT-u

 

N=454

N=62

Liječenje napada uričnog artritisa mjereno intenzitetom boli (VAS) nakon 72 h

Srednja vrijednost razlike procijenjena

-10,7

-3,8

metodom najmanjih kvadrata u odnosu

 

 

na triamcinolon acetonid

 

 

CI

(-15,4, -6,0)

(-16,7, 9,1)

p-vrijednost, jednostrana

p<0,0001*

p=0,2798

Smanjenje rizika od naknadnih napada uričnog artritisa mjereno vremenom do prvog novog

 

razbuktavanja bolesti (24 tjedna)

 

Omjer hazarda u odnosu na

0,44

0,71

triamcinolon acetonid

 

 

CI

(0,32, 0,60)

(0,29, 1,77)

p-vrijednost, jednostrana

p<0,0001*

p=0,2337

* Označava značajnu p-vrijednost <0,025

Rezultati sigurnosti pokazali su povećanu incidenciju štetnih događaja za kanakinumab u usporedbi s triamcinolon acetonidom, pri čemu je 66% u odnosu na 53% bolesnika prijavilo bilo koji štetni događaj te 20% u odnosu na 10% bolesnika prijavilo štetni događaj infekcije tijekom 24 tjedna.

Starija populacija

Općenito je profil djelotvornosti, sigurnosti i podnošljivosti Ilarisa u starijih bolesnika u dobi od ≥65 godina bio usporediv s onim kod bolesnika u dobi od <65 godina.

Bolesici na terapiji za snižavanje urata (ULT)

U kliničkim ispitivanjima Ilaris se sigurno primjenjivao uz ULT. U cjelokupnoj ispitivanoj populaciji bolesnici koji su primali ULT imali su manje izraženu terapijsku razliku kako u smanjenju boli tako i u smanjenju rizika od naknadnih napada artritisa u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali ULT.

Imunogenost

Protutijela protiv Ilarisa uočena su u otprilike 1,5%, 3% i 2% bolesnika liječenih Ilarisom zbog CAPS- a, SJIA te u 2% bolesnika liječenih Ilarisom zbog uričnog artritisa. Nisu bila uočena neutralizirajuća protutijela. Nije bila uočena nikakva prividna veza između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili štetnih događaja.

Nije bilo protutijela protiv Ilarisa opaženih u bolesnika s TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om liječenih dozama od 150 mg i 300 mg tijekom 16 tjedana liječenja.

Pedijatrijska populacija

Nositelj odobrenja dovršio je četiri Plana pedijatrijskih ispitivanja za Ilaris (za CAPS, SJIA, FMF – HIDS/MKD odnosno TRAPS). Ovaj je sažetak ažuiriran kako bi uključivao rezultate ispitivanja s

Ilarisom u pedijatrijskoj populaciji.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Ilarisa u svim podskupinama pedijatrijske populacije s uričnim artritisom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

CAPS

Apsorpcija

Do vršne koncentracije kanakinumaba u serumu (Cmax) došlo je otprilike 7 dana nakon jednokratne supkutane primjene 150 mg u odraslih bolesnika s CAPS-om. Srednja vrijednost poluvijeka bila je 26 dana. Srednje vrijednosti za Cmax i AUCinf nakon jednokratne supkutane doze od 150 mg kod tipičnog odraslog bolesnika s CAPS-om (70 kg) bile su 15,9 µg/ml i 708 µg*d/ml. Apsolutna bioraspoloživost supkutano primjenjenog kanakinumaba procjenjivala se na 66%. Parametri izloženosti (kao što su AUC i Cmax) povećali su se proporcionalno dozi u rasponu doze od 0,30 do

10,0 mg/kg primijenjenih kao intravenska infuzija ili od 150 do 600 mg kao potkožna injekcija.

Predviđene vrijednosti izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) nakon potkožne primjene 150 mg (odnosno 2 mg/kg) svakih 8 tjedana bile su nešto više u kategoriji tjelesne

težine od 40-70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml) u usporedbi s kategorijama težine od < 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) i > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). Očekivani omjer akumulacije bio je 1,3 puta veći nakon 6 mjeseci potkožne primjene 150 mg kanakinumaba svakih 8 tjedana.

Distribucija

Kanakinumab se veže za IL-1 beta u serumu. Volumen distribucije (Vss) kanakinumaba bio je različit ovisno o tjelesnoj težini. Procijenjeno je da iznosi 6,2 litre u bolesnika s CAPS-om tjelesne težine od

70 kg.

Eliminacija

Prividni klirens (CL/F) kanakinumaba povećava se s tjelesnom težinom. Bilo je procijenjeno da iznosi

0,17 l/d u bolesnika s CAPS-om tjelesne težine od 70 kg te 0,11 l/d u bolesnika sa SJIA-om tjelesne težine od 33 kg. Nakon što se uzmu u obzir razlike u tjelesnoj težini, nisu bile uočene značajne razlike u farmakokinetičkim svojstvima kanakinumaba između bolesnika s CAPS-om i onih sa SJIA-om.

Nije bilo naznaka ubrzanog klirensa ili o vremenu ovisne promjene u farmakokinetičkim svojstvima kanakinumaba nakon ponovljene primjene. Nisu bile uočene nikakve farmakokinetičke razlike povezane sa spolom ili dobi nakon korekcije za tjelesnu težinu.

TRAPS, HIDS/MKD i FMF

Bioraspoloživost u bolesnika s TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om nije neovisno utvrđena.

Prividni klirens (CL/F) u populaciji s TRAPS-om, HIDS/MKD-om i FMF-om pri tjelesnoj težini od 55 kg (0,14 l/d) bio je usporediv s populacijom s CAPS-om pri tjelesnoj težini od 70 kg (0,17 l/d). Prividni volumen distribucije (V/F) bio je 4,96 l pri tjelesnoj težini od 55 kg.

Nakon ponovljene supkutane primjene 150 mg svaka 4 tjedna, procijenjeno je da minimalna koncentracija kanakinumaba u 16. tjednu (Cmin) iznosi 15,4 ± 6,6 g/ml. Procijenjeni AUCtau u stanju dinamičke ravnoteže bio je 636,7 ± 260,2 μg*d/ml.

Stillova bolest (SBOD i SJIA)

Bioraspoloživost u bolesnika sa SJIA-om nije još neovisno utvrđena. Prividni klirens po kg tjelesne težine (CL/F po kg) bio je usporediv između populacije sa SJIA-om i one sa CAPS-om (0,004 l/d po kg). Prividni volumen distribucije po kg (V/F po kg) bio je 0,14 l/kg.

Nakon opetovane primjene 4 mg/kg svaka 4 tjedna omjer akumulacije kanakinumaba bio je 1,6 puta veći u bolesnika sa SJIA-om. Stanje dinamičke ravnoteže bilo je dosegnuto nakon 110 dana. Ukupne

predviđene srednje vrijednosti (±SD) za Cmin,ss, Cmax,ss i AUC,ss4w bile su 14,7±8,8 μg/ml, 36,5 ± 14,9 μg/ml odnosno 696,1 ± 326,5 μg*d/ml.

AUCss u svakoj dobnoj skupini bio je 692, 615, 707 odnosno 742 µg*d/ml za dobne skupine 2-3, 4-5, 6-11, odnosno 12-19 godina. Kada se stratificira prema težini, uočen je niži (30-40%) medijan

izloženosti za Cmin,ss (11,4 naspram 19 µg/ml) i AUCss (594 naspram 880 µg*d/ml) za nižu kategoriju tjelesne težine (≤ 40 kg) u usporedbi s višom kategorijom tjelesne težine (> 40 kg).

Na temelju analize populacijskog farmakokinetičkog modeliranja, farmakokinetika kanakinumaba u mladih osoba sa SJIA-om u dobi od 16 do 20 godina bila je slična onoj u bolesnika mlađih od

16 godina. Predviđeno izlaganje kanakinumabu u stanju dinamičke ravnoteže pri doziranju od 4 mg/kg (maksimum 300 mg) u bolesnika starijih od 20 godina bilo je usporedivo s onim u bolesnika sa SJIA-om mlađih od 20 godina.

Populacija s uričnim artritisom

Bioraspoloživost kod bolesnika s uričnim artritisom nije još neovisno utvrđena. Prividni klirens po kg tjelesne težine (CL/F po kg) bio je usporediv između populacije s uričnim artritisom i populacije s CAPS-om (0,004 l/d/kg). Srednja izloženost kod tipičnog bolesnika s uričnim artritisom (93 kg) nakon jednokratne supkutane doze od 150 mg (Cmax: 10,8 µg/ml i AUCinf: 495 µg*d/ml) bila je niža nego kod tipičnog bolesnika s CAPS-om težine od 70 kg (15,9 µg/ml i 708 µg*d/ml). To je u skladu s povećanjem CL/F uočenim s povećanjem tjelesne težine.

Očekivani omjer akumulacije bio je 1,1 puta veći nakon potkožne primjene 150 mg kanakinumaba svakih 12 tjedana.

Pedijatrijska populacija

Vršne koncentracije kanakinumaba javile su se između 2 do 7 dana (Tmax) nakon jednokratne supkutane primjene kanakinumaba 150 mg ili 2 mg/kg kod pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 godine i više. Terminalni poluvijek bio je od 22,9 do 25,7 dana, što je slično farmakokinetičkim svojstvima uočenima kod odraslih osoba. Na temelju analize populacijskog farmakokinetičkog modeliranja, farmakokinetika kanakinumaba kod djece u dobi od 2 do <4 godine bila je slična onoj kod bolesnika u dobi od 4 i više godina. Procijenjeno je da se brzina potkožne apsorpcije smanjuje s dobi, a čini se da je najbrža u najmlađih bolesnika. Sukladno tome, Tmax bio je kraći (3,6 dana) u mlađih bolesnika sa SJIA-om (2-3 godine) u usporedbi sa starijim bolesnicima sa SJIA-om (12-19 godina; Tmax 6 dana).

Nije bilo utjecaja na bioraspoloživost (AUCss).

Dodatna farmakokinetička analiza pokazala je da je farmakokinetika kanakinumaba u 6 pedijatrijskih bolesnika s CAPS-om mlađih od 2 godine bila slična farmakokinetici u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2-4 godine. Na temelju analize populacijskog farmakokinetičkog modeliranja, očekivana izloženost nakon doze od 2 mg/kg bila je usporediva po pedijatrijskim skupinama s CAPS-om, no bila je otprilike 40% niža u pedijatrijskih bolesnika vrlo niske tjelesne težine (npr. 10 kg) u odnosu na odrasle bolesnike (doza od 150 mg). To je ujednačeno s opažanjima više izloženosti u skupinama s većom tjelesnom težinom u bolesnika s CAPS-om.

Kod TRAPS-a, HIDS/MKD-a i FMF-a, parametri izloženosti (najniže koncentracije) bili su usporedivi među dobnim skupinama od 2 do <20 godina starosti nakon supkutane primjene kanakinumaba od

2 mg/kg svaka 4 tjedna.

Farmakokinetička svojstva slična su u pedijatrijskim populacijama s CAPS-om, TRAPS-om, HIDS/MKD-om, FMF-om i SJIA-om.

Starija populacija

Nisu bile uočene nikakve promjene u farmakokinetičkim parametrima na temelju klirensa ili volumena distribucije između starijih bolesnika i odraslih bolesnika u dobi od <65 godina.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja križne reaktivnosti, ponovljene doze, imunotoksičnosti, reproduktivne i juvenilne toksičnosti provedenih s kanakinumabom ili mišjim protutijelom na mišji IL-1 beta.

Budući da se kanakinumab veže za IL-1 beta marmozeta (C. jacchus) i humani IL-1 beta sa sličnim afinitetom, sigurnost kanakinumaba ispitivana je u marmozeta. Nisu bili uočeni nikakvi neželjeni učinci kanakinumaba nakon primjene dvaput tjedno u marmozeta u razdoblju do 26 tjedana ili u ispitivanju embriofetalne razvojne toksičnosti u gravidnih marmozeta. Koncentracije u plazmi koje se dobro podnose kod životinja premašuju barem 42 puta (Cmax) i 78 puta (Cavg) koncentracije u plazmi kod pedijatrijskih bolesnika s CAPS-om (tjelesna težina 10 kg) liječenih kliničkim dozama kanakinumaba do 8 mg/kg supkutano svakih 8 tjedana. Koncentracije u plazmi koje su se dobro podnosile u životinja premašuju najmanje 62 puta (Cmax) i 104 puta (Cavg) koncentracije u plazmi u pedijatrijskih bolesnika sa SJIA-om, liječenih sa do 4 mg/kg potkožno svaka 4 tjedna. Osim toga, u tim ispitivanjima nisu bila detektirana protutijela na kanakinumab. Nije se pokazala nikakva nespecifična križna reaktivnost tkiva kada se kanakinumab primjenjivao na normalna ljudska tkiva.

Formalna ispitivanja kancerogenosti nisu se provodila s kanakinumabom.

U ispitivanju embriofetalnog razvoja kod marmozeta kanakinumab nije pokazao maternalnu toksičnost, embriotoksičnost ili teratogenost kada se primjenjivao tijekom organogeneze.

Nisu bili uočeni nikakvi neželjeni učinci mišjih protutijela na mišji IL-1 beta u potpunom setu reproduktivnih i juvenilnih ispitivanja kod miševa. Protutijela na mišji IL-1 beta nije izazvao štetne događaje za fetalni ili neonatalni rast kada se primjenjivao tijekom kasne gestacije, poroda i dojenja

(vidjeti dio 4.6). Visoka doza koja se koristila u tim ispitivanjima bila je veća od maksimalne učinkovite doze u smislu supresije i aktivnosti IL-1 beta.

Ispitivanje imunotoksikologije kod miševa s mišjim protutijelom na mišji IL-1 beta pokazalo je da neutraliziranje IL-1 beta nema učinka na imunološke parametre i nije uzrokovalo nikakvo oštećenje imunološke funkcije kod miševa.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

manitol L-histidin

L-histidinklorid hidrat polisorbat 80

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora upotrijebiti odmah nakon prvog otvaranja.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

1 ml otopine za injekciju u bočici (staklo tipa I) s čepom (laminirana klorobutilna guma) i „flip- off“ kapicom (aluminij).

Pakiranja koja sadrže 1 bočicu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Ilaris 150 mg/ml otopina za injekciju dostupna je u bočici za jednokratnu uporabu namijenjena individualnoj uporabi. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

Upute za primjenu

Pustite da se bočica zagrije do sobne temperature prije injekcije. Otopina treba biti bez vidljivih čestica i bistra do opalescentna. Otopina mora biti bezbojna ili imati blago smećkasto-žutu nijansu. Koristeći iglu od 18 G ili 21 G x 50 mm (ili sličnu, ovisno o tome što je dostupno na tržištu) i štrcaljku od 1 ml, pažljivo izvucite potreban volumen ovisno o dozi koja se primjenjuje. Nakon što izvučete potreban volumen, vratite poklopac i uklonite iglu za izvlačenje sa štrcaljke te pričvrstite iglu od

27 G x 13 mm (ili sličnu, ovisno o tome što je dostupno na tržištu) da biste odmah supkutano ubrizgali otopinu.

Odlaganje

Bočica je namijenjena za jednokratnu uporabu. Preostali volumen treba baciti odmah nakon injekcije.

Bolesnici ili njihovi njegovatelji moraju dobiti upute o primjerenom postupku odlaganja bočica, štrcaljki i igala u skladu s lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/564/004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 23. listopada 2009.

Datum posljednje obnove odobrenja: 19. lipnja 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept