Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Imatinib Teva (imatinib) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE01

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaImatinib Teva
ATK šifraL01XE01
Tvarimatinib
ProizvođačTeva B.V.

1.NAZIV LIJEKA

Imatinib Teva 100 mg filmom obložene tablete

Imatinib Teva 400 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Imatinib Teva 100 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 100 mg imatiniba (u obliku imatinibmesilata).

Imatinib Teva 400 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 400 mg imatiniba (u obliku imatinibmesilata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Imatinib Teva 100 mg filmom obložene tablete

Tamnožute do smećkasto narančaste okrugle filmom obložene tablete s razdjelnom crtom na jednoj strani. Oznake “IT” i “1” utisnute su sa svake strane razdjelne crte.

Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

Imatinib Teva 400 mg filmom obložene tablete

Tamnožute do smećkasto narančaste duguljaste filmom obložene tablete s razdjelnom crtom na jednoj strani. Oznake “IT” i “4” utisnute su sa svake strane razdjelne crte.

Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Imatinib Teva je indiciran za liječenje

Odraslih i pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranom kroničnom mijeloičnom leukemijom (KML) s pozitivnim Philadelphia (Ph+) kromosomom (bcr-abl), u kojih se transplantacija koštane srži ne smatra prvom linijom liječenja.

Odraslih i pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi nakon neuspjeha terapije interferonom-alfa, ili u ubrzanoj fazi ili u blastičnoj krizi.

Odraslih i pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranom akutnom limfoblastičnom leukemijom s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+ ALL) uz kemoterapiju.

Odraslih bolesnika s recidivirajućom ili refraktornom Ph+ ALL kao monoterapija.

Odraslih bolesnika s mijelodisplastičnim/mijeloproliferativnim bolestima (MDS/MPB) povezanim s preuredbom gena za receptor faktora rasta koji potječe od trombocita (PDGFR).

Odraslih bolesnika s uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom (HES) i/ili kroničnom eozinofilnom leukemijom (KEL) s preuredbom FIP1L1-PDGFR .

Učinak imatiniba na ishod transplantacije koštane srži nije utvrđen.

Imatinib Teva je indiciran za

Liječenje odraslih bolesnika s inoperabilnim dermatofibrosarkomom protuberans (DFSP) i

odraslih bolesnika s rekurentnim i/ili metastazirajućim DFSP-om koji nisu podobni za kirurški zahvat.

Učinkovitost imatiniba u odraslih i pedijatrijskih bolesnika temelji se na ukupnim hematološkim i citogenetskim stopama odgovora i preživljenju bez napredovanja bolesti u bolesnika sa KML-om, na hematološkim i citogenetskim stopama odgovora u bolesnika s Ph+ ALL i MDS/MPB-om, na hematološkim stopama odgovora u bolesnika s HES/KEL-om, te na objektivnim stopama odgovora u odraslih bolesnika s DFSP-om. Iskustvo s imatinibom u bolesnika s MDS/MPB-om povezanim s preuredbom gena za PDGFR je vrlo ograničeno (vidjeti dio 5.1). Osim kod novodijagnosticirane kronične faze KML-a, ne postoje kontrolirana ispitivanja koja bi demonstrirala kliničku korist ili povećano preživljenje za ove bolesti.

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s hematološkim zloćudnim bolestima, odnosno malignim sarkomima.

Imatinib Teva 100 mg filmom obložene tablete

Za doze od 400 mg i više (vidjeti niže navedenu preporuku doziranja) postoji filmom obložena tableta od 400 mg.

Imatinib Teva 400 mg filmom obložene tablete

Za doze različite od doza od 400 mg i 800 mg (vidjeti niže navedenu preporuku doziranja) postoji filmom obložena tableta od 100 mg.

Preporučenu dozu treba primjenjivati peroralno, uz obrok i veliku čašu vode, da bi se rizik od gastrointestinalnih iritacija sveo na najmanju moguću mjeru. Doze od 400 mg ili 600 mg trebaju se primijeniti jednom na dan, dok se dnevna doza od 800 mg treba primijeniti kao 400 mg dvaput na dan, ujutro i navečer.

Bolesnicima koji ne mogu progutati filmom obložene tablete, tablete se mogu dispergirati u čaši negazirane vode ili soka od jabuke. Potreban broj tableta treba staviti u odgovarajući volumen napitka (oko 50 ml za tabletu od 100 mg te 200 ml za tabletu od 400 mg) i promiješati žlicom. Suspenzija se mora primijeniti odmah nakon potpunog raspada tablete(a).

Doziranje za KML u odraslih bolesnika

Za odrasle bolesnike u kroničnoj fazi KML-a preporučena doza Imatiniba Teva iznosi 400 mg/dan. Kronična faza KML-a se definira kada su ispunjeni svi navedeni kriteriji: blasti < 15% u krvi i koštanoj srži, bazofili u perifernoj krvi < 20%, trombociti > 100 x 109/l.

Za odrasle bolesnike u ubrzanoj fazi preporučena doza Imatiniba Teva iznosi is 600 mg/dan. Ubrzana faza se definira prisutnošću bilo kojeg od sljedećih kriterija: blasti 15% ali <30% u krvi ili koštanoj

srži, blasti plus promijelociti 30% u krvi ili koštanoj srži (što daje <30% blasta), bazofili u perifernoj krvi 20%, trombociti <100 x 109/l nevezano uz terapiju.

Za odrasle bolesnike u blastičnoj krizi preporučena doza Imatiniba Teva iznosi 600 mg/dan. Blastična se kriza definira kao prisutnost 30% blasta u krvi ili koštanoj srži ili postojanje ekstramedularne bolesti osim hepatosplenomegalije.

Trajanje liječenja: u kliničkim ispitivanjima se liječenje imatinibom nastavljalo sve do progresije bolesti. Učinak prekida liječenja nakon postizanja potpunog citogenetskog odgovora nije ispitivan.

Povećanja doze sa 400 mg na 600 mg ili 800 mg u bolesnika s kroničnom fazom bolesti ili od 600 mg do maksimalno 800 mg (dano kao 400 mg dvaput na dan) u bolesnika s ubrzanom fazom ili s blastičnom krizom može se razmotriti u odsustvu teške nuspojave povezane s lijekom i teške neutropenije ili trombocitopenije nepovezane s leukemijom u sljedećim situacijama: progresija bolesti

(u bilo kojem trenutku); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora nakon liječenja u trajanju od najmanje 3 mjeseca; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora nakon

12 mjeseci liječenja; ili gubitak ranije postignutoga hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Nakon povećanja doze bolesnike treba pozorno pratiti zbog veće mogućnosti nuspojava.

Doziranje za KML u pedijatrijskih bolesnika

U djece se doziranje treba temeljiti na veličini površine tijela (mg/m2). Za djecu s kroničnom fazom KML-a i s uznapredovalom fazom KML-a preporučuje se doza od 340 mg/m2 na dan (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 800 mg). Terapija se može primjenjivati jedanput na dan ili se dnevna doza može podijeliti u dvije primjene – ujutro i navečer. Postojeća preporuka doziranja temeljena je na malenom broju pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Ne postoji iskustvo s liječenjem djece mlađe od 2 godine.

U djece se može razmotriti povećanje doze od 340 mg/m2 na dan do 570 mg/m2 na dan (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 800 mg) u odsustvu teških nuspojava povezanih s lijekom i teške neutropenije ili trombocitopenije nepovezane s leukemijom u slijedećim situacijama: progresija bolesti (u bilo kojem trenutku); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora nakon liječenja u trajanju od najmanje 3 mjeseca; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora nakon

12 mjeseci liječenja; ili gubitak ranije postignutoga hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Nakon povećanja doze bolesnike treba pozorno pratiti, jer uz više doze postoji mogućnost za povećanu incidenciju nuspojava.

Doziranje za Ph+ ALL u odraslih bolesnika

Za odrasle bolesnike s Ph+ ALL-om preporučena doza Imatiniba Teva iznosi 600 mg/dan. Specijalisti hematolozi uključeni u liječenje ove bolesti trebaju nadzirati terapiju kroz sve faze liječenja.

Plan liječenja: na temelju postojećih podataka, imatinib se pokazao učinkovitim i sigurnim u dozi od 600 mg/ dan u kombinaciji s kemoterapijom u indukcijskoj, konsolidacijskoj te fazi održavanja kemoterapije (vidjeti dio 5.1) u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranom Ph+ ALL. Trajanje terapije imatinibom može se razlikovati s obzirom na odabrani program liječenja, no općenito se može reći da su se dužom izloženošću imatinibu dobivali bolji rezultati.

Za odrasle bolesnike s recidivirajućom ili refraktornom Ph+ ALL, monoterapija imatinibom u dozi od 600 mg/dan je sigurna, učinkovita te se može davati do pojave progresije bolesti.

Doziranje za Ph+ ALL u pedijatrijskih bolesnika

U djece se doziranje treba temeljiti na veličini površine tijela (mg/m2). Doza od 340 mg/m2 na dan preporučuje se za djecu s Ph+ ALL (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 600 mg).

Doziranje za MDS/MPD

Za odrasle bolesnike s MDS/MPD-om preporučena doza Imatiniba Teva iznosi 400 mg/dan.

Trajanje liječenja: u jedinom kliničkom ispitivanju koje je do sada provedeno, liječenje imatinibom je nastavljeno do progresije bolesti (vidjeti dio 5.1). U vrijeme analize, medijan trajanja liječenja bio je 47 mjeseci (24 dana - 60 mjeseci).

Doziranje za HES/KEL

Za odrasle bolesnike s HES/KEL-om preporučena doza Imatiniba Teva iznosi 100 mg/dan.

Povećanje doze od 100 mg do 400 mg može se razmotriti u odsustvu nuspojava, ako se pregledom utvrdi neadekvatan odgovor na terapiju.

Liječenje treba nastaviti dokle god bolesnik ima korist od liječenja.

Doziranje za DFSP

Za odrasle bolesnike s DFSP-om preporučena doza Imatiniba Teva iznosi 800 mg/dan.

Prilagođavanje doze zbog nuspojava

Nehematološke nuspojave

Ako se tijekom primjene imatinibom razvije teška nehematološka nuspojava, liječenje se mora prekinuti sve do oporavka od nuspojave. Nakon toga se liječenje može nastaviti ovisno o početnoj težini događaja.

Ako je povećanje bilirubina >3 x institucionalne gornje granice normale (IGGN), ili jetrenih transaminaza >5 x IGGN, primjenu imatiniba treba ukinuti sve dok se razine bilirubina ne vrate na vrijednost <1,5 x IGGN, a razine transaminaze na vrijednost <2,5 x IGGN. Tada se liječenje imatinibom može nastaviti uz sniženu dnevnu dozu. Dozu u odraslih treba sniziti s 400 na 300 mg ili s 600 na 400 mg, ili s 800 mg na 600 mg, a u djece s 340 na 260 mg/m2/dan.

Hematološke nuspojave

U slučaju teške neutropenije i trombocitopenije preporučuje se dozu smanjiti ili prekinuti liječenje, kao što je prikazano u donjoj tablici.

Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije:

HES/KEL

ABN < 1,0 x 109/l

1.

Ukinuti imatinib sve dok ABN ne

(početna doza 100 mg)

i/ili

 

bude 1,5 x 109/l i trombociti

 

trombociti < 50 x 109/l

 

75 x 109/l.

 

 

2.

Nastaviti imatinib u prijašnjoj dozi

 

 

 

(tj. prije teške nuspojave).

Kronična faza KML-a

ABN < 1,0 x 109/l

1.

Ukinuti imatinib sve dok ABN ne

MDS/MPD

i/ili

 

bude 1,5 x 109/l i trombociti

(početna doza 400 mg)

trombociti < 50 x 109/l

 

75 x 109/l.

HES/KEL

 

2.

Nastaviti imatinib u prijašnjoj dozi

(doza od 400 mg)

 

 

(tj. prije teške nuspojave).

 

 

3.

U slučaju da je ABN ponovno

 

 

 

<1,0 x 109/l i/ili trombociti

 

 

 

<50 x 109/l, treba ponoviti 1. korak i

 

 

 

zatim nastaviti imatinib u smanjenoj

 

 

 

dozi od 300 mg.

Pedijatrijska kronična faza KML-a

ABN <1,0 x 109/l

1.

Ukinuti imatinib sve dok ABN ne

(doza od 340 mg/m2)

i/ili

 

bude 1,5 x 109/l i trombociti

 

trombociti <50 x 109/l

 

75 x 109/l.

 

 

2.

Nastaviti imatinib u prijašnjoj dozi

 

 

 

(tj. prije teške nuspojave).

 

 

3.

U slučaju da je ABN ponovno

 

 

 

<1,0 x109/l i/ili trombociti

 

 

 

<50 x109/l, treba ponoviti 1. korak i

 

 

 

zatim nastaviti imatinib u smanjenoj

 

 

 

dozi od 260 mg/m2.

Ubrzana faza KML-a i blastična

aABN <0,5 x 109/l

1.

Provjeriti je li citopenija povezana s

kriza te Ph+ ALL (početna doza

i/ili

 

leukemijom (aspirat ili biopsija

600 mg)

trombociti <10 x 109/l

 

koštane srži).

 

 

2.

Ako citopenija nije povezana s

 

 

 

leukemijom, dozu imatiniba treba

 

 

 

smanjiti na 400 mg.

 

 

3.

Ako citopenija potraje 2 tjedna,

 

 

 

dozu ponovno smanjiti na 300 mg.

 

 

4.

Ako citopenija potraje 4 tjedna i još

 

 

 

uvijek nije povezana s leukemijom,

 

 

 

prekinuti primjenu imatiniba sve

 

 

 

dok ABN ne bude 1 x 109/l i

 

 

 

trombociti 20 x 109/l, nakon toga

 

 

 

nastaviti liječenje u dozi od 300 mg.

Pedijatrijska ubrzana faza KML-a i

aABN <0,5 x 109/l

1.

Provjeriti je li citopenija povezana s

blastična kriza (početna doza

i/ili

 

leukemijom (aspirat ili biopsija

340 mg/m2)

trombociti <10 x 109/l

 

koštane srži).

 

 

2.

Ako citopenija nije povezana s

 

 

 

leukemijom, dozu imatiniba treba

 

 

 

smanjiti na 260 mg/m2.

 

 

3.

Ako citopenija potraje 2 tjedna,

 

 

 

dozu dodatno smanjiti na

 

 

 

200 mg/m2.

 

 

4.

Ako citopenija potraje 4 tjedna i još

 

 

 

uvijek nije povezana s leukemijom,

 

 

 

prekinuti primjenu imatiniba sve

 

 

 

dok ABN ne bude 1 x 109/i

 

 

 

trombociti 20 x 109/l, nakon toga

 

 

 

nastaviti liječenje u dozi od

 

 

 

200 mg/m2.

DFSP

ABN <1,0 x 109/l

1.

Ukinuti imatinib sve dok ABN ne

(doza od 800 mg)

i/ili

 

bude 1,5 x 109/l i trombociti

 

trombociti <50 x 109/l

 

75 x 109/l.

 

 

2.

Nastaviti imatinib u dozi od 600 mg.

 

 

3.

U slučaju da je ABN ponovno

 

 

 

<1,0 x 109/l i/ili trombociti

 

 

 

<50 x 109/l, treba ponoviti 1. korak i

 

 

 

zatim nastaviti imatinib u smanjenoj

 

 

 

dozi od 400 mg.

ABN = apsolutni broj neutrofila

 

 

 

a javlja se nakon najmanje 1 mjeseca liječenja

 

 

Posebne populacije

Primjena u pedijatriji: ne postoji iskustvo kod djece s KML-om mlađe od 2 godine i djece mlađe od 1 godine s Ph+ ALL-om (vidjeti dio 5.1). Postoji vrlo ograničeno iskustvo kod djece s MDS/MPB-om, DFSP-om i HES/KEL-om.

Sigurnost i djelotvornost imatiniba u djece s MDS/MPB-om, DFSP-om i HES/KEL-om mlađe od 18 godina nisu utvrđene u kliničkim ispitivanjima. Trenutačno dostupni objavljeni podaci sažeti su u dijelu 5.1, ali ne mogu se dati nikakve preporuke o doziranju.

Insuficijencija jetre: imatinib se većinom metabolizira preko jetre. Bolesnici s blagim, umjerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre trebaju primati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg na dan. Doza se može smanjiti ako se ne podnosi (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Klasifikacija poremećaja funkcije jetre:

Poremećaj funkcije jetre

Testovi funkcije jetre

Blagi

Ukupni bilirubin: = 1,5 GGN

 

AST: >GGN (može biti normalan ili <GGN ako je ukupni bilirubin >GGN)

Umjereni

Ukupni bilirubin: >1,5-3,0 GGN

 

AST: bilo koja vrijednost

Teški

Ukupni bilirubin: >3-10 GGN

 

AST: bilo koja vrijednost

GGN = institucionalna gornja granica normale

AST = aspartat-aminotransferaza

Insuficijencija bubrega: Bolesnici s poremećajem funkcije bubrega ili na dijalizi trebaju primati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg na dan kao početnu dozu. Međutim, u tih bolesnika se preporučuje oprez. Doza se može smanjiti ako se ne podnosi. Ako se podnosi, doza se može povećati u nedostatku djelotvornosti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Starije osobe: farmakokinetika imatiniba nije specifično ispitivana u starijih osoba. U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala preko 20% bolesnika u dobi od 65 godina i više nisu zapažene značajne farmakokinetičke razlike vezane uz dob kod odraslih bolesnika. Za starije osobe nije potrebna posebna preporuka doziranja.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kada se imatinib primjenjuje istodobno s drugim lijekovima postoji mogućnost za interakcije lijekova. Potreban je oprez kada se imatinib uzima s inhibitorima proteaze, azolnim antimikoticima, određenim makrolidima, CYP3A4 supstratima s uskim terapijskim prozorom (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel, kvinidin) ili varfarinom i drugim derivatima kumarina (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena imatiniba i lijekova koji induciraju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili Hypericum perforatum, poznat također kao gospina trava)

može značajno smanjiti izloženost imatinibu, što potencijalno povećava rizik od neuspjeha terapije. Zbog toga treba izbjegavati istodobnu primjenu jakih induktora CYP3A4 i imatiniba (vidjeti dio 4.5).

Hipotireoza

U tireoidektomiranih bolesnika koji primaju nadomjesnu terapiju levotiroksinom zabilježeni su klinički slučajevi hipotireoze tijekom liječenja imatinibom (vidjeti dio 4.5). U takvih bolesnika trebaju se pažljivo pratiti razine tireotropina (TSH).

Hepatotoksičnost

Metabolizam imatiniba odvija se većinom preko jetre, dok se samo 13% izlučuje preko bubrega. U bolesnika s poremećajem funkcije jetre (blagi, umjereni ili teški), potrebno je pažljivo pratiti perifernu krvnu sliku i jetrene enzime (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2). Potrebno je imati na umu da bolesnici s GIST-om mogu imati metastaze u jetri koje mogu dovesti do oštećenja jetre.

Uz imatinib su uočeni slučajevi oštećenja jetre, uključujući zatajenje jetre i jetrenu nekrozu. Kada se imatinib kombinirao s agresivnim kemoterapijskim protokolima zabilježeno je povećanje teških jetrenih reakcija. U slučajevima kada se imatinib kombinira kemoterapijskim protokolima za koje je poznato da su povezani s poremećajem funkcije jetre potrebno je pažljivo praćenje jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Retencija tekućine

Pojava teške retencije tekućine (pleuralni izljev, edem, plućni edem, ascites, površinski edem) zabilježena je u približno 2,5% novodijagnosticiranih bolesnika s KML-om koji su uzimali imatinib. Zbog toga se naročito preporučuje redovito kontrolirati tjelesnu težinu bolesnika. Neočekivani, nagli porast tjelesne težine treba pažljivo ispitati te, ukoliko je potrebno, poduzeti odgovarajuće suportivne i terapijske mjere. U kliničkim je ispitivanjima zabilježena povećana incidencija tih događaja u starijih osoba te u onih s anamnezom srčanih bolesti. Zbog toga se u bolesnika s poremećenom srčanom funkcijom mora postupati s oprezom.

Bolesnici sa srčanom bolešću

Bolesnike sa srčanom bolešću, faktorom rizika za zatajenje srca ili ranijim zatajenjem bubrega treba pažljivo pratiti, a svakog bolesnika sa znakovima ili simptomima koji ukazuju na zatajenje srca ili bubrega treba obraditi i liječiti.

U bolesnika s hipereozinofilnim sindromom (HES) s okultnom infiltracijom HES stanica unutar miokarda, izolirani slučajevi kardiogenog šoka/disfunkcije lijeve klijetke bili su povezani s degranulacijom HES stanica po uvođenju terapije imatinibom. Zabilježena je reverzibilnost stanja uz primjenu sistemskih steroida, cirkulatornih potpornih mjera i privremeno ukidanje imatiniba. Budući da su srčane nuspojave zabilježene manje često uz imatinib, prije početka liječenja u HES/KEL populaciji potrebno je uzeti u obzir pažljivu procjenu omjera koristi i rizika od terapije imatinibom.

Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti s preuredbom gena za PDGFR mogu biti povezane s visokim razinama eozinofila. Prije primjene imatiniba u bolesnika s HES/KEL-om i u bolesnika s MDS/MPD-om povezanim s visokim razinama eozinofila potrebno je razmisliti o specijalističkom kardiološkom pregledu uz ehokardiogram i određivanje serumskog troponina. Ako je bilo što od navedenog abnormalno, na početku terapije je potrebno razmisliti o profilaktičkoj primjeni sistemskih steroida (1-2 mg/kg) tijekom jednog do dva tjedna istodobno uz imatinib te redovitim kardiološkim kontrolama.

Gastrointestinalna krvarenja

U ispitivanju s bolesnicima s inoperabilnim i/ili metastazirajućim GIST-om zabilježena su i gastrointestinalna i intratumorska krvarenja (vidjeti dio 4.8). Na temelju raspoloživih podataka nisu identificirani predispozicijski faktori (npr. veličina tumora, lokacija tumora, poremećaji koagulacije) zbog kojih bi bolesnici s GIST-om bili izloženi većem riziku od bilo kojeg tipa krvarenja. S obzirom na to da je povećana vaskularizacija i sklonost krvarenju dio prirode i kliničkog tijeka GIST-a, u svih bolesnika trebaju se primjenjivati postupci za kontrolu i liječenje krvarenja.

Osim toga, gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE), rijetki uzrok gastrointestinalnog krvarenja, zabilježena je nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika s KML-om, ALL-om i drugim bolestima (vidjeti dio 4.8). Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prekid liječenja Imatinibom Teva.

Sindrom lize tumora

Zbog moguće pojave sindroma lize tumora, prije početka terapije imatinibom preporučuje se korekcija klinički značajne dehidracije i liječenje visokih razina mokraćne kiseline (vidjeti dio 4.8).

Laboratorijske pretrage

Tijekom terapije imatinibom potrebno je redovito kontrolirati kompletnu krvnu sliku. Liječenje imatinibom kod bolesnika s KML-om povezano je s neutropenijom ili trombocitopenijom. Međutim, pojava ovih citopenija vjerojatno ovisi o stadiju liječene bolesti, a mnogo su češće u bolesnika s ubrzanom fazom KML-a ili blastičnom krizom, u odnosu na bolesnike s kroničnom fazom KML-a. Liječenje imatinibom može se prekinuti ili se doza može smanjiti, kao što je preporučeno u dijelu 4.2.

U bolesnika koji primaju imatinib potrebno je redovito kontrolirati parametre jetrene funkcije (transaminaze, bilirubin, alkalna fosfataza).

Izloženost imatinibu u plazmi je izgleda viša kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, vjerojatno zbog povišene razine alfa-kiselog glikoproteina (AGP) u plazmi, proteina koji veže imatinib, u tih bolesnika. Bolesnici s oštećenjem bubrega moraju primiti najnižu početnu dozu. Bolesnike s teškim oštećenjem bubrega treba liječiti s oprezom. Doza se može smanjiti ako se ne podnosi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Dugotrajno liječenje imatinibom može biti povezano s klinički značajnim padom funkcije bubrega. Stoga, funkciju bubrega treba ispitati prije početka terapije imatinibom i pažljivo pratiti tijekom terapije, uz posebnu pozornost na one bolesnike koji posjeduju faktore rizika za bubrežnu disfunkciju. Ako se uoči bubrežna disfunkcija, potrebno je uvesti odgovarajući nadzor i liječenje u skladu sa standardnim smjernicama liječenja.

Ponovna aktivacija hepatitisa B

U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog

zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja Imatinibom Teva. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) te za bolesnike za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tijekom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje Imatinibom Teva potrebno je pozorno nadzirati radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Prijavljeni su slučajevi zastoja u rastu koji su se pojavili kod djece i preadolescenata koji su primali imatinib. Nisu poznati dugoročni učinci produljene terapije imatinibom na rast djece. Stoga se preporučuje pažljivo praćenje rasta djece koja se liječe imatinibom (vidjeti dio 4.8).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Djelatne tvari koje mogu povećati koncentracije imatiniba u plazmi

Tvari koje inhibiraju djelovanje CYP3A4 izoenzima citokroma P450 (npr. inhibitori proteaze kao što su indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolni antimikotici uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; određeni makrolidi kao što su eritromicin, klaritromicin i telitromicin) mogle bi smanjiti metabolizam i povećati koncentracije imatiniba. U zdravih je ispitanika došlo do značajnog povećanja izloženosti imatinibu (srednji Cmax i AUC imatiniba povećali su se za 26%, odnosno 40%), kada je imatinib primjenjivan istodobno s jednokratnom dozom ketokonazola (inhibitor CYP3A4). Stoga je pri primjeni imatiniba s lijekovima koji inhibiraju CYP3A4 potreban oprez.

Djelatne tvari koje mogu smanjiti koncentracije imatiniba u plazmi

Tvari koje induciraju djelovanje CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon ili Hypericum perforatum, poznat također kao gospina trava) mogu

značajno smanjiti izloženost imatinibu, čime se potencijalno povećava rizik od neuspjeha terapije. Prethodno liječenje s višestrukim dozama rifampicina od 600 mg, nakon čega je slijedila jednokratna doza imatiniba od 400 mg, rezultiralo je smanjenjem Cmax i AUC(0-∞) za najmanje 54% odnosno 74% u odnosu na vrijednosti bez liječenja rifampicinom. Slični rezultati su uočeni u bolesnika s malignim gliomima koji su liječeni imatinibom dok su uzimali antiepileptičke lijekove koji induciraju enzime, poput karbamazepina, okskarbazepina i fenitoina. AUC imatiniba u plazmi smanjio se za 73% u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali navedene antiepileptičke lijekove. Istodobnu primjenu rifampicina ili drugih jakih induktora CYP3A4 i imatiniba potrebno je izbjegavati.

Djelatne tvari čije bi koncentracije u plazmi imatinib mogao promijeniti

Imatinib povećava srednu vrijednost Cmax i AUC simvastatina (supstrat CYP3A4) za 2-, odnosno 3,5-puta, što ukazuje na to da imatinib inhibira CYP3A4. Zbog toga se preporučuje oprezno postupati kada se imatinib primjenjuje sa supstratima CYP3A4 s uskom terapijskom širinom (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel i kvinidin). Imatinib može povećati koncentraciju drugih lijekova u plazmi koje metabolizira CYP3A4 (npr. triazolo-benzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala, određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze odnosno statini, itd.).

Zbog poznatog povećanog rizika od krvarenja povezanog s primjenom imatiniba (npr. hemoragija), bolesnici kojima je potrebna antikoagulacija trebaju primati heparin niske molekularne težine ili standardni heparin, umjesto kumarinskih derivata kao što je varfarin.

Imatinib in vitro inhibira aktivnost CYP2D6 izoenzima citokroma P450 u koncentracijama koje su slične onima što utječu na djelovanje CYP3A4. Imatinib 400 mg dvaput na dan imao je inhibitorni učinak na metabolizam metoprolola posredovan CYP2D6, pri čemu su se Cmax i AUC metoprolola povećali za otprilike 23% (90%CI [1,16-1,30]). Izgleda da prilagođavanje doze nije neophodno kada se imatinib istodobno primjenjuje sa supstratima CYP2D6, međutim, savjetuje se oprez kod supstrata

CYP2D6 s uskom terapijskom širinom, poput metoprolola. U bolesnika liječenih metoprololom potrebno je razmisliti o kliničkom nadzoru.

In vitro, imatinib inhibira paracetamol O-glukuronidaciju s Ki vrijednostiod 58,5 mikromol/l. Ovakva inhibicija nije uočena in vivo nakon primjene imatiniba u dozi od 400 mg i paracetamola u dozi od 1000 mg. Više doze imatiniba i paracetamola nisu proučavane.

Stoga je potreban oprez prilikom istodobne primjene visokih doza imatiniba i paracetamola.

U bolesnika koji su tireidektomirani i uzimaju levotiroksin, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti smanjena, uz istodobnu primjenu imatiniba(vidjeti dio 4.4) te se stoga preporučuje oprez. Međutim, mehanizam uočene interakcije trenutno nije poznat.

U Ph+ ALL bolesnika postoji kliničko iskustvo istodobne primjene imatiniba s kemoterapijom (vidjeti dio 5.1), no interakcije lijekova između imatiniba i onih u kemoterapijskim protokolima nisu dobro definirane. Nuspojave imatiniba, npr. hepatotoksičnost, mijelosupresija ili drugo, mogu se pojačati te je zabilježeno da istodobna primjena s L-asparaginazom može biti povezana s povećanom hepatotoksičnošću (vidjeti dio 4.8). Stoga primjena imatiniba u kombinaciji zahtijeva posebne mjere opreza.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene generativne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja.

Trudnoća

Podaci o primjeni imatiniba u trudnica su ograničeni. Postoje post-marketinška izvješća o spontanim pobačajima i dojenčadi s kongenitalnim anomalijama u žena koje su uzimale imatinib. No, ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3), dok potencijalni rizik za fetus nije poznat. Imatinib se ne smije primjenjivati u trudnoći osim ako njegova primjena nije izrazito neophodna. Ako se primjenjuje tijekom trudnoće, bolesnica mora biti informirana o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Postoje ograničene informacije o izlučivanju imatiniba u majčino mlijeko. Ispitivanja u dvije dojilje su otkrila da se i imatinib i njegov djelatni metabolit izlučuju u majčino mlijeko. Omjer koncentracije u mlijeku i plazmi ispitivan u jedne bolesnice bio je 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolit, što ukazuje na veću raspodjelu metabolita u mlijeko. Uzimajući u obzir kombiniranu koncentraciju imatiniba i metabolita i maksimalni dnevni unos mlijeka od strane dojenčeta, očekuje se da je ukupna izloženost niska (~10% terapijske doze). Međutim, budući da učinci izloženosti niskim dozama imatiniba u dojenčadi nisu poznati, žene koje uzimaju imatinib ne smiju dojiti.

Plodnost

U nekliničkim ispitivanjima, nije bilo utjecaja na plodnost mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3). Nisu provedena ispitivanja na bolesnicima koji primaju imatinib o njegovom učinku na plodnost i gametogenezu. Bolesnici koji se liječe imatinibom, a zabrinuti su radi svoje plodnosti, moraju se posavjetovati sa svojim liječnikom.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Bolesnike treba obavijestiti o postojanju mogućnosti da tijekom liječenja imatinibom nastupe nuspojave poput omaglice, zamagljenog vida ili somnolencije. Stoga se preporučuje oprez pri upravljanju vozilima ili radu na strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Bolesnici s uznapredovalim stadijima zloćudnih bolesti mogu imati brojne komorbiditete koji otežavaju utvrđivanje uzročnosti nuspojava zbog niza simptoma vezanih za osnovnu bolest, njezinu progresiju te istodobnu primjenu mnogobrojnih lijekova.

U kliničkim ispitivanjima KML-a ukidanje lijeka zbog nuspojava povezanih s njegovom primjenom zapaženo je u 2,4% novodijagnosticiranih bolesnika, 4% bolesnika u kasnoj kroničnoj fazi nakon neuspjeha terapije interferonom, 4% bolesnika u ubrzanoj fazi nakon neuspjeha terapije interferonom i 5% bolesnika u blastičnoj krizi nakon neuspjeha terapije interferonom. U ispitivanju GIST-a, primjena ispitivanog lijeka je prekinuta u 4% bolesnika zbog nuspojava povezanih s njegovom primjenom.

Kod svih indikacija su nuspojave bile slične, uz dvije iznimke. U bolesnika s KML-om uočen je veći postotak mijelosupresije, nego u bolesnika s GIST-om, što je vjerojatno uzrokovano osnovnom bolešću. U ispitivanju kod bolesnika s inoperabilnim i/ili metastazirajućim GIST-om, u 7 (5%) bolesnika nastupilo je GI krvarenje CTC stupnja 3/4 (3 bolesnika), intratumorsko krvarenje

(3 bolesnika) ili oboje (1 bolesnik). Uzrok GI krvarenja mogle bi biti lokalizacija GI tumora (vidjeti dio 4.4). Gastrointestinalno i tumorsko krvarenje može biti ozbiljno, a katkada i smrtonosno. Najčešće zabilježene nuspojave ( 10%), u obje bolesti, koje su povezane s primjenom lijeka, bile su blaga mučnina, povraćanje, proljev, bol u trbuhu, umor, bol u mišićima, grčevi u mišićima i osip. U svim su ispitivanjima površinski edemi bili čest nalaz, a opisani su u prvome redu kao periorbitalni ili kao edemi donjih ekstremiteta. No, ti su edemi rijetko bili teški te se mogu liječiti diureticima, drugim suportivnim mjerama, ili smanjenjem doze imatiniba.

Kada se imatinib kombinirao s visokim dozom kemoterapije u Ph+ ALL bolesnika, uočeno je prolazno jetreno oštećenje u obliku povišenja transaminaza i hiperbilirubinemije. Imajući na umu ograničenost baze podataka o sigurnosti primjene, dosad prijavljeni štetni događaji u djece odgovaraju poznatome sigurnosnom profilu u odraslih bolesnika s Ph+ ALL. Baza sigurnosnih podataka za djecu s Ph+ALL vrlo je ograničena iako nisu uočena nikakva nova sigurnosna pitanja.

Razne se nuspojave, kao što su pleuralni izljev, ascites, plućni edem i brzo dobivanje na težini sa ili bez površinskih edema, mogu zajednički opisati kao retencija tekućine. Te se reakcije obično mogu liječiti tako da se privremeno ukine imatinib te da se primijene diuretici i druge odgovarajuće suportivne mjere. No, neke od tih reakcija mogu biti ozbiljne ili opasne po život, pa je nekoliko bolesnika s blastičnom krizom umrlo s kompleksnom kliničkom anamnezom pleuralnog izljeva, kongestivnog zatajenja srca i zatajenja bubrega. U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima nije bilo posebnih nalaza o sigurnosti primjene.

Nuspojave

Nuspojave zabilježene u više od jednoga izoliranog slučaja navedene su niže u tekstu po klasifikaciji organskih sustava i incidenciji. Kategorije incidencije se definiraju kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko

(<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe incidencije nuspojave su poredane prema incidenciji, najčešće prve.

Nuspojave i njihove incidencije navedene su u Tablici 1.

Tablica 1 Tablični sažetak nuspojava

Infekcije i infestacije

 

Manje često

Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringitis, upala pluća1, sinusitis, celulitis,

 

infekcija gornjih dišnih puteva, gripa, infekcija mokraćnog sustava,

 

gastroenteritis, sepsa

Rijetko

Gljivična infekcija

Nepoznato

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Dobroćudne, zloćudne

i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Rijetko

Sindrom lize tumora

Nepoznato

Tumorsko krvarenje/tumorska nekroza*

Poremećaji imunološkog

sustava

Nepoznato:

Anafilaktički šok*

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često

Neutropenija, trombocitopenija, anemija

Često

Pancitopenija, febrilna neutropenija

Manje često

Trombocitemija, limfopenija, depresija koštane srži, eozinofilija,

 

limfadenopatija

Rijetko

Hemolitička anemija

Poremećaji metabolizma

i prehrane

Često

Anoreksija

Manje često

Hipokalijemija, povećan apetit, hipofosfatemija, smanjen apetit, dehidracija,

 

giht, hiperuricemija, hiperkalcemija, hiperglikemija, hiponatrijemija

Rijetko

Hiperkalijemija, hipomagnezijemija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Nesanica

Manje često

Depresija, smanjeni libido, anksioznost

Rijetko

Konfuzno stanje

Poremećaji živčanog

sustava

Vrlo često

Glavobolja2

Često

Omaglica, parestezija, poremećaj okusa, hipoestezija

Manje često

Migrena, pospanost, sinkopa, periferna neuropatija, poremećaj pamćenja,

 

ishijalgija, sindrom nemirnih nogu, tremor, cerebralno krvarenje

Rijetko

Povišen intrakranijalni tlak, konvulzije, optički neuritis

Nepoznato

Cerebralni edem*

Poremećaji oka

 

Često

Edem kapaka, pojačano suzenje, konjunktivalno krvarenje, konjunktivitis,

 

suhe oči, zamagljen vid

Manje često

Iritacija oka, bol u oku, orbitalni edem, krvarenje bjeloočnice, krvarenje

 

mrežnice, blefaritis, makularni edem

Rijetko

Katarakta, glaukom, papiloedem

Nepoznato:

Krvarenje u staklasto tijelo*

Poremećaji uha i labirinta

Manje često

Vrtoglavica, tinitus, gubitak sluha

Srčani poremećaji

 

Manje često

Palpitacije, tahikardija, kongestivno zatajenje srca3, plućni edem

Rijetko

Aritmija, fibrilacija atrija, srčani zastoj, infarkt miokarda, angina pektoris,

 

perikardijalna efuzija

Nepoznato:

Perikarditis*, tamponada srca*

Krvožilni poremećaji4

 

Često

Crvenilo uz osjećaj vrućine, hemoragija

Manje često

Hipertenzija, hematom, subduralni hematom, periferna hladnoća, hipotenzija,

 

Raynaudov fenomen

Nepoznato:

Tromboza/embolija*

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često

Dispneja, epistaksa, kašalj

Manje često

Pleuralni izljev5, faringolaringealna bol, faringitis

Rijetko:

Pleuralna bol, plućna fibroza, plućna hipertenzija, plućno krvarenje

Nepoznato:

Akutno zatajenje disanja10*, intersticijska plućna bolest*

Poremećaji probavnog

sustava

Vrlo često

Mučnina, proljev, povraćanje, dispepsija, bol u trbuhu6

Često

Flatulencija, abdominalna distenzija, gastroezofagealni refluks, konstipacija,

 

suhoća usta, gastritis

Manje često

Stomatitis, ulceracija u ustima, gastrointestinalno krvarenje7, podrigivanje,

 

melena, ezofagitis, ascites, želučani ulkus, hematemeza, heilitis, disfagija,

 

pankreatitis

Rijetko

Kolitis, ileus, upalna bolest crijeva

Nepoznato:

Ileus/intestinalna opstrukcija*, gastrointestinalna perforacija*, divertikulitis*,

 

gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE)*

Poremećaji jetre i žuči

 

Često

Povišeni jetreni enzimi

Manje često

Hiperbilirubinemija, hepatitis, žutica

Rijetko

Zatajenje jetre8, nekroza jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često

Periorbitalni edem, dermatitis/ekcem/osip

Često

Svrbež, edem lica, suhoća kože, eritem, alopecija, noćno znojenje,

 

fotosenzitivnost

Manje često

Pustularni osip, kontuzije, pojačano znojenje, urtikarija, ekhimoza, povećana

 

sklonost modricama, hipotrihoza, hipopigmentacija kože, eksfolijativni

 

dermatitis, onihoklazija, folikulitis, petehije, psorijaza, purpura,

 

hiperpigmentacija kože, bulozne erupcije

Rijetko

Akutna febrilna neutrofilna dermatoza (Sweetov sindrom), promjena boje

 

nokta, angioedem, vezikularni osip, multiformni eritem, leukocitoklastični

 

vaskulitis, Stevens-Johnsonov sindrom, akutna generalizirana

 

egzantematozna pustuloza (AGEP)

Nepoznato:

Sindrom palmoplantarne eritrodisestezije*, lihenoidna keratoza*, lichen

 

planus*, toksična epidermalna nekroliza*, osip uzrokovan lijekom s

 

eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često

Spazam mišića i grčevi, mišićno-koštana bol uključujući mialgiju, artralgiju,

 

bol u kostima9

Često

Oticanje zglobova

Manje često

Ukočenost zglobova i mišića

Rijetko

Slabost mišića, artritis, rabdomioliza/miopatija

Nepoznato:

Avaskularna nekroza/nekroza kuka*, zastoj u rastu kod djece*

Poremećaji bubrega i

mokraćnog sustava

Manje često

Bubrežna bol, hematurija, akutno zatajenje bubrega, učestalo mokrenje

Nepoznato:

Kronično zatajenje bubrega

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često

Ginekomastija, erektilna disfunkcija, menoragija, nepravilne menstruacije,

 

poremećaj seksualne funkcije, bol u bradavicama, povećanje dojki, edem

 

skrotuma

Rijetko

Hemoragija žutog tijela/hemoragična cista jajnika

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

Retencija tekućine i edem, umor

Često

Slabost, vrućica, anasarka, zimica, tresavica

Manje često

Bol u prsnom košu, malaksalost

Pretrage

 

Vrlo često

Povećana tjelesna težina

Često

Smanjena tjelesna težina

Manje često

Povišen kreatinin u krvi, povišena kreatin-fosfokinaza u krvi, povišena laktat-

 

dehidrogenaza u krvi, povišena alkalna fosfataza u krvi

Rijetko

Povišena amilaza u krvi

*Ove vrste reakcija zabilježene su uglavnom nakon stavljanja imatiniba u promet. To uključuje spontano prijavljivanje nuspojava, kao i ozbiljne štetne događaje iz trenutno provođenih ispitivanja, proširenih pristupnih programa za bolesnike, kliničkih farmakoloških studija i eksplorativnih studija u neodobrenim indikacijama. Budući da su te reakcije zabilježene u populaciji nepoznate veličine, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu incidenciju ili utvrditi uzročnu povezanost s izloženošću imatinibu.

1Upala pluća je najčešće zabilježena u bolesnika s transformiranim KML-om i u bolesnika s

GIST-om.

2Glavobolja je bila najčešća u bolesnika s GIST-om.

3Na temelju procjene bolesnik-godina, srčani događaji uključujući kongestivno zatajenje srca su bili češće uočeni u bolesnika s transformiranim KML-om, nego u bolesnika s kroničnim KML-om.

4Crvenilo uz osjećaj vrućine je bilo najčešće u bolesnika s GIST-om, a krvarenje (hematomi,

hemoragija) je bilo najčešće u bolesnika s GIST-om i s transformiranim KML-om (ubrzana faza i blastična kriza).

5Pleuralni izljev je češće zabilježen u bolesnika s GIST-om i u bolesnika s transformiranim KML-om (KML-ubrzana faza i KML-blastična kriza), nego u bolesnika s kroničnim KML-om.

6+7 Bol u trbuhu i gastrointestinalno krvarenje su najčešće uočeni u bolesnika s GIST-om.

8Zabilježeno je nekoliko smrtnih slučajeva zbog zatajenja jetre i nekroze jetre.

9Mišićno-koštana bol i vezane nuspojave su češće uočeni u bolesnika s KML-om, nego u bolesnika s GIST-om.

10Smrtni slučajevi zabilježeni su u bolesnika s uznapredovalom bolešću, teškim infekcijama, teškom neutropenijom i drugim ozbiljnim popratnim stanjima.

Opis odabranih nuspojava:

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa, što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

Abnormalne vrijednosti laboratorijskih testova

Hematologija

U KML-u, citopenije su, osobito neutropenija i trombocitopenija, bile stalan nalaz u svim ispitivanjima, s naznakom da je incidencija veća uz visoke doze 750 mg (ispitivanje faze I). Međutim, pojava citopenija također je jasno ovisila o fazi bolesti, kod čega je incidencija neutropenija

3.i 4. stupnja (ABN <1,0 x 109/l) i trombocitopenija (broj trombocita <50 x 109/l) bila između 4 i 6 puta veća u blastičnoj krizi i ubrzanoj fazi (59-64% i 44-63% za neutropeniju odnosno

trombocitopeniju) u usporedbi s novodijagnosticiranim bolesnicima u kroničnoj fazi KML-a (16,7% neutropenija i 8,9% trombocitopenija). U novodijagnosticiranoj kroničnoj fazi KML-a, neutropenija

4.stupnja (ABN <0,5 x 109/l) i trombocitopenija (broj trombocita <10 x 109/l) zapažene su u 3,6% odnosno <1% bolesnika. Medijan trajanja neutropenijskih i trombocitopenijskih epizoda obično se kretao od 2 do 3 tjedna, odnosno od 3 do 4 tjedna. Te se epizode obično mogu liječiti ili smanjenjem doze ili prekidanjem liječenja imatinibom, no u rijetkim slučajevima mogu dovesti i do trajnog ukidanja lijeka. U pedijatrijskih bolesnika s KML-om najčešće uočene toksičnosti bile su citopenije 3. ili 4. stupnja uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju. One su se općenito javljale unutar prvih nekoliko mjeseci terapije.

U ispitivanju s bolesnicima s inoperabilnim i/ili metastazirajućim GIST-om, anemija 3. i 4. stupnja zabilježena je u 5,4% odnosno 0,7% bolesnika i mogla je biti povezana s gastrointestinalnim ili intratumorskim krvarenjem barem u nekih od tih bolesnika. Neutropenija 3. i 4. stupnja zapažena je u 7,5% odnosno u 2,7% bolesnika, a trombocitopenija 3. stupnja u 0,7% bolesnika. Trombocitopenija 4. stupnja nije nastupila niti u jednog bolesnika. Do smanjenja broja leukocita (Lkc) i broja neutrofila uglavnom je došlo tijekom prvih šest tjedana terapije, a vrijednosti su nakon toga ostale relativno stabilne.

Biokemija

Veliko povišenje vrijednosti transaminaza (<5%) ili bilirubina (<1%) uočeno je u bolesnika s KML-om i obično je liječeno smanjenjem doze ili prekidom terapije (medijan trajanja tih epizoda bio je približno tjedan dana). Liječenje je trajno ukinuto zbog abnormalnih jetrenih laboratorijskih nalaza u manje od 1% bolesnika s KML-om. U bolesnika s GIST-om (studija B2222), kod njih 6,8% zapaženo je povišenje ALT (alanin-aminotransferaza) 3. ili 4. stupnja, a kod 4,8% povišenje AST (aspartat-aminotransferaza) 3. ili 4. stupnja. Povišenje bilirubina bilo je ispod 3%.

Bilo je slučajeva citolitičkog i kolestatskog hepatitisa i zatajenja jetre; neki su od njih završili smrtnim

ishodom, uključujući jednog bolesnika na visokoj dozi paracetamola.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Iskustvo s dozama višim od preporučene terapijske doze je ograničeno. Zabilježeni su izolirani spontani i literaturni slučajevi predoziranja imatinibom. U slučaju predoziranja bolesnika treba promatrati i poduzeti odgovarajuće simptomatsko liječenje. Općenito, zabilježeni ishod u ovim slučajevima je bio „poboljšanje“ ili „oporavak“. Zabilježeni su sljedeći događaji u različitim rasponima doza:

Populacija odraslih osoba

1200 mg do 1600 mg (trajanje je variralo između jednog i 10 dana): mučnina, povraćanje, proljev, osip, eritem, edem, oticanje, umor, mišićni spazam, trombocitopenija, pancitopenija, bol u trbuhu, glavobolja, smanjeni apetit.

1800 mg do 3200 mg (najviše 3200 mg na dan tijekom 6 dana): slabost, mialgija, povišenje vrijednosti kreatinin fosfokinaze, povišenje vrijednosti bilirubina, bol u trbuhu.

6400 mg (jednokratna doza): u literaturi je zabilježen jedan slučaj bolesnika s mučninom, povraćanjem, bolovima u trbuhu, vrućicom, oticanjem lica, smanjenim brojem neutrofila, povišenjem vrijednosti transaminaza.

8 g do 10 g (jednokratna doza): zabilježeni su povraćanje i bolovi u trbuhu.

Pedijatrijska populacija

Kod jednog trogodišnjeg dječaka izloženog jednokratnoj dozi od 400 mg došlo je do povraćanja, proljeva i anoreksije, dok je kod drugog trogodišnjeg dječaka izloženog jednokratnoj dozi od 980 mg došlo do smanjenog broja leukocita i proljeva.

U slučaju predoziranja, potrebno je pratiti bolesnika i provoditi odgovarajuće suportivno liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ostali antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01XE01

Mehanizam djelovanja

Imatinib je mala molekula, inhibitor protein-tirozin kinaze, koji potentno inhibira aktivnost Bcr-Abl tirozin kinaze (TK), kao i nekoliko TK receptora: Kit, receptor za faktor matičnih stanica (SCF, engl. stem cell factor) kodiran c-Kit protoonkogenom, receptore za diskoidinsku domenu (DDR1 i DDR2, engl. discoidin domain receptors), receptor za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R, engl. colony stimulating factor receptor) te alfa i beta receptore za faktor rasta koji potječe od trombocita (PDGFR- alfa i PDGFR-beta). Imatinib može također inhibirati i stanična zbivanja posredovana aktivacijom tih receptorskih kinaza.

Farmakodinamički učinci

Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira Bcr-Abl tirozin kinazu na in vitro, staničnoj te in vivo razini. Supstancija selektivno inhibira proliferaciju te inducira apoptozu u Bcr-Abl pozitivnim staničnim linijama, kao i u svježim leukemijskim stanicama osoba s Ph+KML-om i ALL- om.

Supstancija pokazuje in vivo antitumorsko djelovanje kao samostalni agens na životinjskim modelima u kojima se koriste Bcr-Abl pozitivne tumorske stanice.

Imatinib je također inhibitor receptorskih tirozin kinaza za faktor rasta koji potječe od trombocita (PDGF), PDGF-R, te inhibira stanična zbivanja posredovana PDGF-om. U patogenezu MDS/MPB-a, HES/KEL-a i DFSP-a uključena je ili konstitutivna aktivacija receptora za PDGF ili Abl protein- tirozin kinaza koja nastaje kao posljedica fuzije pri čemu se javljaju različiti partnerski proteini ili konstitutivno stvaranje PDGF-a. Imatinib inhibira signaliziranje i proliferaciju stanica izazvanu nepravilno reguliranom aktivnošću PDGFR-a i Abl kinaze.

Klinička ispitivanja kod kronične mijeloične leukemije

Učinkovitost imatiniba temelji se na ukupnim hematološkim i citogenetskim stopama odgovora i preživljenju bez znakova progresije bolesti. Osim kod novodijagnosticirane kronične faze KML-a, ne postoje kontrolirana ispitivanja koja demonstriraju kliničku korist, kao što je poboljšanje simptoma povezanih s bolešću ili povećano preživljenje.

Tri velika, internacionalna, otvorena, nekontrolirana klinička ispitivanja faze II provedena su u bolesnika s Ph+ KML-om u uznapredovaloj, blastičnoj ili ubrzanoj fazi bolesti, drugim Ph+ leukemijama ili u bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi, ali kojih nije uspjela prethodna terapija interferonom-alfa (IFN). U bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ KML-om provedeno je jedno veliko, otvoreno, multicentrično, internacionalno, randomizirano ispitivanje faze III. Osim toga, djeca su liječena u dva ispitivanja faze I i jednom ispitivanju faze II.

U svim kliničkim ispitivanjima 38-40 % bolesnika bilo je u dobi ≥60 godina, a 10-12% bolesnika bilo je u dobi ≥70 godina.

Kronična faza, novodijagnosticirani: u ovom ispitivanju faze III. u odraslih bolesnika uspoređivalo se liječenje ili samo s jednim agensom – imatinibom ili s kombinacijom interferona-alfa (IFN) plus citarabina (Ara-C). Bolesnicima koji su pokazivali izostanak odgovora (izostanak potpunog hematološkog odgovora (CHR) nakon 6 mjeseci, porast broja leukocita, nikakav veliki citogenetski odgovor (MCyR) nakon 24 mjeseca), gubitak odgovora (gubitak CHR-a ili MCyR-a) ili tešku nepodnošljivost liječenja, odobreno je da prijeđu u drugi terapijski krak. U kraku koji je primao imatinib, bolesnici su liječeni dozom od 400 mg na dan. U kraku koji je primao IFN, bolesnici su liječeni ciljanom dozom IFN-a od 5 MIU/m2/dan supkutano u kombinaciji sa supkutanim Ara-C u dozi od 20 mg/m2/dan u trajanju od 10 dana/mjesec.

Ukupan broj od 1106 bolesnika je randomiziran po 553 ispitanika u svaki krak. Početne karakteristike bile su dobro uravnotežene između oba kraka. Medijan dobi je iznosio 51 godinu (u rasponu od 18-70 godina), kod čega je 21,9% bolesnika bilo ≥60 godina. Bilo je 59% muškaraca i 41% žena; 89,9% bijelaca i 4,7% crnaca. Sedam godina nakon uključivanja posljednjeg bolesnika, medijan trajanja prve linije liječenja bio je 82 mjeseca u kraku koji je primao imatinib, odnosno 8 mjeseci u kraku koji je primao IFN. Medijan trajanja druge linije liječenja za imatinib bio je 64 mjeseca. Ukupno gledajući, prosječna vrijednost dnevne doze dane bolesnicima koji su primali prvu liniju liječenja imatinibom iznosila je 406 ± 76 mg. Primarni ishod ispitivanja djelotvornosti bio je preživljenje bez progresije. Progresija je definirana kao bilo koji od sljedećih događaja: progresija u ubrzanu fazu ili blastičnu krizu, smrt, gubitak CHR-a ili MCyR-a, ili u bolesnika koji ne postižu CHR povećanje broja leukocita unatoč odgovarajućem terapijskom liječenju. Veliki citogenetski odgovor, hematološki odgovor, molekularni odgovor (procjena minimalnog zaostatka bolesti), vrijeme do ubrzane faze ili blastične krize i preživljenje, glavni su sekundarni ishodi. Odgovori su prikazani u Tablici 2.

Tablica 2 Odgovor u ispitivanju novodijagnosticiranog KML-a (84-mjesečni podaci)

 

Imatinib

IFN+Ara-C

(Najbolje stope odgovora)

n=553

n=553

Hematološki odgovor

 

 

CHR stopa n (%)

534 (96,6%)*

313 (56,6%)*

[95% CI]

[94,7%, 97,9%]

[52,4%, 60,8%]

Citogenetski odgovor

490 (88,6%)*

129 (23,3%)*

Veliki odgovor n (%)

[95% CI]

[85,7%, 91,1%]

[19,9%, 27,1%]

Potpuni CyR n (%)

456 (82,5%)*

64 (11,6%)*

Djelomični CyR n (%)

34 (6,1%)

65 (11,8%)

 

 

Molekularni odgovor**

 

 

Veliki odgovor nakon 12 mjeseci (%)

153/305=50,2%

8/83=9,6%

Veliki odgovor nakon 24 mjeseca (%)

73/104=70,2%

3/12=25%

Veliki odgovor nakon 84 mjeseca (%)

102/116=87,9%

3/4=75%

p<0,001, Fischerov egzaktni test

** postotci molekularnog odgovora se temelje na dostupnim uzorcima

Kriteriji hematološkog odgovora (svi se odgovori moraju potvrditi nakon ≥4 tjedna):

L <10 x 109/l, trombociti <450 x 109/l, mijelociti+metamijelociti <5% u krvi, nema blasta i promijelocita u krvi, bazofili < 20%, nema ekstramedularne zahvaćenosti

Kriteriji citogenetskog odgovora: potpun (0% Ph+ metafaza), djelomičan (1-35%), manji (36-65%) ili minimalan (66-95%). Veliki odgovor (0-35%) je kombinacija potpunih i djelomičnih odgovora. Kriteriji velikog molekularnog odgovora: u perifernoj krvi, sniženje ≥3 logaritma u količini Bcr- Abl transkripcija (mjereno kvantitativnom real-time PCR metodom pomoću reverzne transkriptaze) u odnosu na standardiziranu osnovnu vrijednost.

Stope potpunog hematološkog odgovora, velikog citogenetskog odgovora (MCyR) i potpunog citogenetskog odgovora (CCyR) za prvu liniju liječenja procijenjene su korištenjem Kaplan- Meierovog pristupa, pri čemu su izostanci odgovora izostavljeni kod datuma zadnjeg pregleda. Korištenjem tog pristupa, procijenjene kumulativne stope odgovora za prvu liniju liječenja imatinibom su se poboljšale od 12 mjeseci do 84 mjeseca terapije kako slijedi: CHR od 96,4% do 98,4% i CcyR od 69,5% do 87,2%.

Nakon 7 godina praćenja, u kraku koji je primao imatinib bilo je 93 (16,8%) događaja progresije: 37 (6,7%) je uključivalo progresiju u ubrzanu fazu/blastičnu krizu, 31 (5,6%) gubitak MCyR-a, 15 (2,7%) gubitak CHR-a ili povećanje broja leukocita i 10 (1,8%) smrtnih slučajeva nevezanih uz KML. S druge strane, u kraku koji je primao IFN+Ara-C bilo je 165 (29,8%) događaja, od kojih se 130 javilo tijekom prve linije liječenja IFN+Ara-C-om.

Procijenjena stopa bolesnika bez progresije u ubrzanu fazu ili blastičnu krizu nakon 84 mjeseca bila je značajno viša u kraku koji je primao imatinib u usporedbi s krakom koji je primao IFN (92,5% prema 85,1%, p<0,001). Godišnja stopa progresije u ubrzanu fazu ili blastičnu krizu smanjivala se s vremenom trajanja terapije, i bila je manja od 1% godišnje u četvrtoj i petoj godini. Procijenjena stopa preživljenja bez progresije nakon 84 mjeseca bila je 81,2% u kraku koji je primao imatinib i 60,6% u kontrolnom kraku (p<0,001%). Kod imatiniba su se godišnje stope progresije bilo koje vrste također smanjivale s vremenom.

Ukupno je umro 71 (12,8%) bolesnik iz skupine koja je primala imatinib i 85 (15,4%) bolesnika iz skupine koja je primala IFN+Ara-C. Nakon 84 mjeseca, procijenjeno ukupno preživljenje iznosi 86,4% (83, 90) u odnosu na 83,3% (80, 87) u randomiziranim skupinama koje primaju imatinib odnosno IFN+Ara-C (p=0,073, log-rang test). Na to vrijeme-do događaja kao cilj ispitivanja je snažno utjecala visoka stopa prelazaka sa IFN+Ara-C na imatinib. Učinak liječenja imatinibom na preživljenje u kroničnoj fazi novodijagnosticiranog KML-a je dodatno ispitivan u retrospektivnoj analizi gore navedenih imatinib podataka uz primarne podatke iz drugog ispitivanja faze III u kojem je primjenjivan IFN+Ara-C (n=325) u identičnom režimu. U toj retrospektivnoj analizi pokazana je superiornost imatiniba nad IFN+Ara-C-om u ukupnom preživljenju (p<0,001); unutar 42 mjeseca, umrlo je 47 (8,5%) bolesnika na imatinibu i 63 (19,4%) bolesnika na IFN+Ara-C-u.

Stupanj citogenetskog odgovora i molekularnog odgovora imao je jasan učinak na dugotrajne ishode u bolesnika na imatinibu. Dok je otprilike 96% bolesnika s CCyR-om, odnosno 93% bolesnika s PCyR- om nakon 12 mjeseci bilo bez progresije u ubrzanu fazu/blastičnu krizu nakon 84 mjeseca, samo je 81% bolesnika bez MCyR nakon 12 mjeseci bilo bez progresije u uznapredovali KML nakon 84 mjeseca (p<0,001 ukupno, p=0,25 između CCyR-a i PCyR-a). Za bolesnike sa smanjenjem Bcr-Abl transkripcija za najmanje 3 logaritma nakon 12 mjeseci, vjerojatnost zadržavanja stanja bez progresije u ubrzanu fazu/blastičnu krizu bila je 99% nakon 84 mjeseca. Slični nalazi su nađeni i na temelju analize pokazatelja nakon 18 mjeseci.

U toj studiji, dozvoljena su povišenja doze od 400 mg na dan na 600 mg na dan, zatim od 600 mg na dan na 800 mg na dan. Nakon 42 mjeseca praćenja, 11 bolesnika doživjelo je potvrđeni gubitak (unutar 4 tjedna) njihovog citogenetskog odgovora. Od tih 11 bolesnika, 4 bolesnika su prešla na višu dozu do 800 mg na dan te ih je dvoje ponovno postiglo citogenetski odgovor (1 djelomični i 1 potpuni, a taj je također postigao i molekularni odgovor), dok je od 7 bolesnika koji nisu prešli na višu dozu samo jedan ponovno postigao potpuni citogenetski odgovor. Postotak nekih nuspojava bio je viši u 40 bolesnika u kojih je doza povećana na 800 mg na dan, u usporedbi s populacijom bolesnika prije povećanja doze (n=551). Češće nuspojave su uključivale gastrointestinalna krvarenja, konjunktivitis i povišenje transaminaza ili bilirubina. Ostale nuspojave su zabilježene s nižom ili istom učestalošću.

Kronična faza, neuspjeh interferona: 532 odrasla bolesnika liječena su s početnom dozom od 400 mg. Bolesnici su bili raspoređeni u tri glavne kategorije: hematološki neuspjeh (29%), citogenetski neuspjeh (35%) ili nepodnošenje interferona (36%). Bolesnici su prethodno primali IFN terapiju u medijanu trajanja od 14 mjeseci u dozama ≥25 x 106 IU/tjedan i svi su bili u završnoj kroničnoj fazi, sa medijanom vremena od postavljanja dijagnoze od 32 mjeseca. Primarna varijabla djelotvornosti ispitivanja bila je stopa većeg citogenetskog odgovora (potpuni plus djelomični odgovor, 0 do 35% Ph+ metafaza u koštanoj srži).

U ovom je ispitivanju kod 65% bolesnika postignut veliki citogenetski odgovor koji je bio potpun u 53% (potvrđeno 43%) bolesnika (Tablica 3). Potpuni je hematološki odgovor postignut u 95% bolesnika.

Ubrzana faza: uključeno je 235 odraslih bolesnika s bolešću u ubrzanoj fazi. Prvih je 77 bolesnika počelo s dozom od 400 mg, protokol je naknadno promijenjen tako da je dozvoljavao veće doziranje, pa je ostalih 158 bolesnika započelo s dozom od 600 mg.

Primarna varijabla djelotvornosti bila je stopa hematološkog odgovora, koja je zabilježena bilo kao potpuni hematološki odgovor, bez dokaza leukemije (tj. klirens blasta iz koštane srži i krvi, ali bez potpunog oporavka periferne krvi kao kod potpunih odgovora), ili kao vraćanje na kroničnu fazu KML-a. Potvrđeni hematološki odgovor je postignut u 71,5% bolesnika (Tablica 3). Važno je napomenuti da je 27,7% bolesnika također postiglo veliki citogenetski odgovor, koji je bio potpun u 20,4% (potvrđeno 16%) bolesnika. Za bolesnike liječene dozom od 600 mg, trenutne procjene za medijan vrijednosti preživljenja bez progresije te ukupno preživljenje iznose 22,9, odnosno 42,5 mjeseca.

Mijeloična blastična kriza: u ispitivanje je uključeno 260 bolesnika s mijeloičnom blastičnom krizom. Njih je 95 (37%) prethodno primilo kemoterapiju zbog liječenja bilo ubrzane faze, bilo blastične krize („prethodno liječeni bolesnici“), a 165 (63%) ispitanika nije („neliječeni bolesnici“). Kod prvih

37 bolesnika liječenje je započelo s dozom od 400 mg, protokol je naknadno promijenjen tako da je dozvoljavao veće doziranje, pa je ostalih 223 bolesnika započelo s dozom od 600 mg.

Primarna varijabla djelotvornosti bila je stopa hematološkog odgovora, koja je zabilježena ili kao kompletni hematološki odgovor, stanje bez znakova leukemije ili kao vraćanje u kroničnu fazu KML- a, uz primjenu istih kriterija kao i kod ispitivanja u ubrzanoj fazi. U tom je ispitivanju 31% bolesnika postiglo hematološki odgovor (36% u skupini prethodno neliječenih bolesnika i 22% u skupini prethodno liječenih bolesnika). Stopa odgovora također je bila viša u bolesnika koji su liječeni s dozom od 600 mg (33%) u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni s 400 mg (16%, p=0,0220).

Trenutna procjena medijana vrijednosti preživljenja prethodno neliječenih i liječenih bolesnika iznosila je 7,7, odnosno 4,7 mjeseci.

Limfatična blastična kriza: U ispitivanjima faze I uključen je ograničeni broj bolesnika (n=10). Stopa hematološkog odgovora bila je 70% uz trajanje od 2 do 3 mjeseca.

Tablica 3 Odgovor u ispitivanju KML-a u odraslih

 

Studija 0110

Studija 0109

Studija 0102

 

37-mjesečni podaci

40,5-mjesečni podaci

38-mjesečni podaci

 

Kronična faza,

Ubrzana faza

Mijeloična

 

neuspjeh IFN

(n=235)

blastična

 

terapije

 

kriza

 

(n=532)

 

(n=260)

 

 

 

 

 

 

% bolesnika (CI95%)

 

Hematološki odgovor1

95% (92,3–96,3)

71% (65,3–77,2)

31% (25,2–36,8)

Potpuni hematološki

95%

42%

8%

odgovor (CHR)

 

 

 

Nema dokaza leukemije

nije primjenjivo

12%

5%

(NEL))

 

 

 

Vraćanje na kroničnu fazu

nije primjenjivo

17%

18%

(RTC)

 

 

 

Veliki citogenetski odgovor2

65% (61,2–69,5)

28% (22,0–33,9)

15% (11,2–20,4)

Potpuni

53%

20%

7%

(Potvrđeni3) [95% CI]

(43%) [38,6–47,2]

(16%) [11.3–21.0]

(2%) [0,6–4,4]

Djelomični

12%

7%

8%

1 Kriteriji hematološkog odgovora (svi se odgovori moraju potvrditi nakon ≥4 tjedna):

CHR: Studija 0110 [L <10 x 109/l, trombociti <450 x 109/l, mijelociti+metamijelociti <5% u krvi, u krvi nema blasta i promijelocita, bazofili <20%, nema ekstramedularne zahvaćenosti], a u studijama 0102 i 0109 [ABN ≥1,5 x 109/l, trombociti ≥100 x 109/l, nema blasta u krvi, blasti u KS <5% i nema ekstramedularne bolesti]

NEL Isti kriteriji kao za CHR, ali je ABN 1 x 109/l, a trombociti 20 x 109/l (samo 0102 i 0109) RTC <15% blasta u KS i PK, <30% blasta+promijelocita u KS i PK, <20% bazofila u PK, nema

ekstramedularne bolesti osim u slezeni i jetri (samo za 0102 i 0109). KS = koštana srž, PK = periferna krv

2 Kriteriji citogenetskog odgovora:

Veliki odgovor je kombinacija potpunih i djelomičnih odgovora: potpuni (0% Ph+ metafaza), djelomični (1-35%)

3 Potpuni citogenetski odgovor potvrđen drugom citogenetskom procjenom koštane srži koja je provedena najmanje jedan mjesec nakon početnog ispitivanja koštane srži.

Pedijatrijski bolesnici: u ispitivanje faze I s povišenjem doze, uključeno je ukupno 26 pedijatrijskih bolesnika u dobi <18 godina bilo s kroničnom fazom KML-a (n=11), bilo s KML-om u blastičnoj krizi ili Ph+ akutnim leukemijama (n=15). To je bila populacija bolesnika koja je ranije intenzivno liječena, budući da je kod 46% prethodno učinjena transplantacija koštane srži (BMT), a 73% bolesnika primalo je kemoterapiju s više lijekova. Bolesnici su liječeni dozama imatiniba od 260 mg/m2/dan (n=5), 340 mg/m2/dan (n=9), 440 mg/m2/dan (n=7), te 570 mg/m2/dan (n=5). Od 9 bolesnika s kroničnom fazom KML-a i raspoloživim citogenetskim podacima, 4 (44%) i 3 (33%) je postiglo potpuni, odnosno djelomični citogenetski odgovor, za stopu MCyR-a od 77%.

Ukupno 51 pedijatrijski bolesnik s novodijagnosticiranim i neliječenim KML-om u kroničnoj fazi je uključen u otvoreno, multicentrično, ispitivanje faze II s jednim krakom. Bolesnici su liječeni s

340 mg/m2/dan imatiniba, bez prekida u odsutnosti toksičnosti vezane uz dozu. Liječenje imatinibom izazvalo je brzi odgovor pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om sa CHR-om od

78% nakon 8 tjedana terapije. Visoka stopa CHR-a je praćena razvojem kompletnog citogenetskog odgovora (CCyR) od 65% što je usporedivo s rezultatima dobivenim u odraslih. Osim toga, parcijalni citogenetski odgovor (PCyR) uočen je u 16%, a veliki citogenetski odgovor (MCyR) u 81%. Većina bolesnika koja je postigla CCyR razvila je CCyR između 3 i 10 mjeseci, uz medijan vremena do odgovora od 5,6 mjeseci temeljeno na Kaplan-Meierovoj procjeni.

Europska Agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka imatiniba u svim podskupinama pedijatrijske populacije s Ph+ KML-om (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Klinička ispitivanja kod Ph+ ALL-a

Novodijagnosticirana Ph+ ALL: U kontroliranom ispitivanju (ADE10) imatiniba u odnosu na kemoterapiju u 55 novodijagnosticiranih bolesnika u dobi od 55 godina i više, imatinib je kao monoterapija izazvao značajno višu stopu kompletnog hematološkog odgovora od kemoterapije (96,3% u odnosu na 50%; p=0,0001). Kada je terapija imatinibom primijenjena bolesnicima koji nisu odgovorili ili su slabo odgovorili na kemoterapiju, 9 od 11 bolesnika (81,8%) postiglo je kompletni hematološki odgovor. Ovaj klinički učinak povezan je s većim smanjenjem bcr-abl prijepisa u bolesnika liječenih imatinibom, nego u kraku koji je primao kemoterapiju, nakon 2 tjedna terapije (p=0,02). Svi su bolesnici primili imatinib i konsolidacijsku kemoterapiju (vidjeti Tablicu 3) nakon indukcije, a razine bcr-abl prijepisa bile su identične u oba kraka nakon 8 tjedana. Kao što se očekivalo na temelju dizajna studije, nije uočena razlika u trajanju remisije, preživljenju bez znakova ili ukupnom preživljenju, premda su bolesnici s kompletnim molekularnim odgovorom i s minimalnom rezidualnom bolešću imali bolji ishod u smislu dužine remisije (p=0,01) i preživljenja bez znakova bolesti (p=0,02).

Rezultati uočeni u populaciji od 211 novodijagnosticiranih bolesnika s Ph+ ALL-om u četiri nekontrolirana klinička ispitivanja (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) su u skladu s gore opisanim rezultatima. Imatinib u kombinaciji s indukcijskom kemoterapijom (vidjeti Tablicu 3) rezultira postizanjem stope kompletnog hematološkog odgovora od 93% (147 od 158 evaluiranih bolesnika) i stope velikog citogenetskog odgovora od 90% (19 od 21 evaluiranog bolesnika). Kompletni molekularni odgovor postignut je u 48% (49 od 102 evaluirana bolesnika). Preživljenje bez znakova (DFS) i ukupno preživljenje (OS) stalno premašuju 1 godinu te su superiorni nad prethodnim kontrolama (DFS p<0,001; OS p<0,0001) u dva ispitivanja (AJP01 i AUS01).

Tablica 4 Režim kemoterapije korišten u kombinaciji s imatinibom

Studija ADE10

 

Predfaza

DEX 10 mg/m2 peroralno, dani 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dani 3, 4, 5;

 

MTX 12 mg intratekalno, dan 1

Indukcija remisije

DEX 10 mg/m2 peroralno, dani 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dani 7, 14;

 

IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), dani 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) dan 1;

 

Ara-C 60 mg/m2 i.v., dani 22-25, 29-32

Konsolidacijska

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), dani 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 peroralno,

terapija I, III, V

dani 1-20

Konsolidacijska

terapija II, IV

 

Studija AAU02

 

Indukcijska terapija

Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., dani 1-3, 15-16; VCR 2 mg ukupna doza

(de novo Ph+ ALL)

i.v., dani 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dani 1, 8; Prednizon 60 mg/m2

 

peroralno, dani 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 peroralno, dani 1-28; MTX

 

15 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekalno, dani 1, 8,

 

15, 22; Metilprednizolon 40 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22

Konsolidacija (de

Ara-C 1000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), dani 1-4; Mitoksantron 10 mg/m2 i.v.

novo Ph+ ALL)

dani 3-5; MTX 15 mg intratekalno, dan 1; Metilprednizolon 40 mg

 

intratekalno, dan 1

Studija ADE04

 

Predfaza

DEX 10 mg/m2 peroralno, dani 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dani 3-5; MTX

 

15 mg intratekalno, dan 1

Indukcijska terapija I DEX 10 mg/m2 peroralno, dani 1-5; VCR 2 mg i.v., dani 6, 13, 20;

 

Daunorubicin 45 mg/m2 i.v., dani 6-7, 13-14

Indukcijska terapija

CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dani 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dani 28-31,

II

35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 peroralno, dani 26-46

Konsolidacijska

DEX 10 mg/m2 peroralno, dani 1-5; Vindezin 3 mg/m2 i.v., dan 1; MTX

terapija

1,5 g/m2 i.v. (24 h), dan 1; Etopozid 250 mg/m2 i.v. (1 h) dani 4-5; Ara-C

 

2x 2 g/m2 i.v. (3 h, svakih 12 h), dan 5

Studija AJP01

 

Indukcijska terapija

CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), dan 1; Daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), dani 1-3;

 

Vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., dani 1, 8, 15, 21; Prednizolon 60 mg/m2/dan

 

peroralno

Konsolidacijska

Izmjenični tijek kemoterapije: visoka doza kemoterapije s MTX 1 g/m2

terapija

i.v. (24 h), dan 1, i Ara-C 2 g/m2 i.v. (svakih 12 h), dani 2-3, kroz

 

4 ciklusa

Održavanje

Studija AUS01

 

Indukcijsko-

Hiper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, svakih 12 h), dani 1-3;

konsolidacijska

Vinkristin 2 mg i.v., dani 4, 11; Doksorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h),

terapija

dan 4; DEX 40 mg/dan na dane 1-4 i 11-14, izmjenjivano s MTX 1 g/m2

 

i.v. (24 h), dan 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, svakih 12 h), dani 2-3 (ukupno

 

8 ciklusa)

Održavanje

VCR 2 mg i.v. mjesečno tijekom 13 mjeseci; Prednizolon 200 mg

 

peroralno, 5 dana na mjesec tijekom 13 mjeseci

Svi terapijski protokoli uključuju primjenu steroida radi profilakse CNS-a.

Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6- merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenski

Pedijatrijski bolesnici: U ispitivanju I2301 ukupno 93 djece, adolescenata i mladih odraslih osoba (u dobi od 1 do 22 godine) s Ph+ ALL bilo je uključeno u otvoreno, multicentrično, sekvencijsko kohortno, nerandomizirano ispitivanje faze III u kojem su primali imatinib (340 mg/m2/dan) u kombinaciji s intenzivnom kemoterapijom nakon indukcijskog liječenja. Imatinib je povremeno primjenjivan u kohortama 1-5, uz progresivno produljenje i raniji početak primjene imatiniba od jedne do druge kohorte, pri čemu je kohorta 1 primala najmanji intenzitet, a kohorta 5 najveći intenzitet Imatiniba (najdulje trajanje u danima kontinuiranog uzimanja dnevne doze imatiniba tijekom prvih ciklusa kemoterapije). Stalna svakodnevna izloženost imatinibu u ranoj fazi liječenja u kombinaciji s kemoterapijom dovela je u bolesnika iz kohorte 5 (n=50) do poboljšanja stope 4-godišnjeg preživljavanja bez događaja (EFS) u usporedbi s bolesnicima iz kontrolne kohorte (n=120), koji su primali standardnu kemoterapiju bez imatiniba (69,6% u odnosu na 31,6%). Procijenjeno 4-godišnje ukupno preživljavanje u bolesnika u kohorti 5 bilo je 83,6% u usporedbi s 44,8% u kontrolnoj kohorti. Od 50 bolesnika u kohorti 5, 20 (40%) ih je primilo transplantirane hematopoetske matične stanice.

Tablica 5 Režim kemoterapije primijenjen u kombinaciji s imatinibom u ispitivanju I2301

Konsolidacijska

terapija 1

(3 tjedna)

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 6-15 ili do porasta ANC >1500 nakon najniže

 

izmjerene vrijednosti

 

i.t. metotreksat (prilagođeno dobi): SAMO dan 1

 

Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dan 8, 15

Konsolidacijska

Metotreksat (5 g/m2 kroz 24 sata, i.v.): dan 1

terapija 2

Leucovorin (75 mg/m2 u 36. satu, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ili p.o. svakih 6 sati x

(3 tjedna)

6 doza)iii: Dani 2 i 3

 

Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dan 1

 

ARA-C (3 g/m2/doza svakih 12 sati x 4, i.v.): dani 2 i 3

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 4-13 ili do porasta ANC >1500 nakon najniže

 

izmjerene vrijednosti

Reindukcijska terapija 1

VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): dani 1, 8, i 15

(3 tjedan)

DAUN (45 mg/m2/dan bolus, i.v.): dani 1 i 2

 

CPM (250 mg/m2/doza svakih 12 sati x 4 doze, i.v.): dani 3 i 4

 

PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): dan 4

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 5-14 ili do porasta ANC >1500 nakon najniže

 

izmjerene vrijednosti

 

Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dani 1 i 15

 

DEX (6 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-7 i 15-21

Intenzifikacijska

Metotreksat (5 g/m2 kroz 24 sata, i.v.): dani 1 i 15

terapija 1

Leucovorin (75 mg/m2 u 36. satu, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ili p.o. svakih 6 sati x

(9 tjedana)

6 doza)iii: Dani 2, 3, 16 i 17

 

Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dani 1 i 22

 

VP-16 (100 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26

 

CPM (300 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26

 

MESNA (150 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 27-36 ili do porasta ANC >1500 nakon najniže

 

izmjerene vrijednosti

 

ARA-C (3 g/m2, svakih 12 sati, i.v.): dani 43, 44

 

L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): dan 44

Reindukcijska terapija 2

VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): dani 1, 8 i 15

(3 tjedna)

DAUN (45 mg/m2/dan bolus, i.v.): dani 1 i 2

 

CPM (250 mg/m2/doza svakih 12 sati x 4 doze, i.v.): Dani 3 i 4

 

PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): dan 4

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 5-14 ili do porasta ANC >1500 nakon najniže

 

izmjerene vrijednosti

 

Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dani 1 i 15

 

DEX (6 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-7 i 15-21

Intenzifikacijska

Metotreksat (5 g/m2 kroz 24 sata, i.v.): dani 1 i 15

terapija 2

Leucovorin (75 mg/m2 u36. satu, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ili p.o. svakih 6 sati x

(9 tjedana)

6 doza) iii: dani 2, 3, 16 i 17

 

Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dani 1 i 22

 

VP-16 (100 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26

 

CPM (300 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26

 

MESNA (150 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 27-36 ili do porasta ANC >1500 nakon najniže

 

izmjerene vrijednosti

 

ARA-C (3 g/m2, svakih 12 sati, i.v.): dani 43, 44

 

L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): dan 44

Održavanje

MTX (5 g/m2 kroz 24 sata, i.v.): dan 1

(8-tjedni ciklusi)

Leucovorin (75 mg/m2 u 36. satu, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ili p.o. svakih 6 sati x

Ciklusi 1–4

6 doza) iii: dani 2 i 3

 

Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dani 1, 29

 

VCR (1,5 mg/m2, i.v.): dani 1, 29

 

DEX (6 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-5; 29-33

 

6-MP (75 mg/m2/dan, p.o.): dani 8-28

 

Metotreksat (20 mg/m2/tjedan, p.o.): dani 8, 15, 22

 

VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dani 29-33

 

CPM (300 mg/m2, i.v.): dani 29-33

 

MESNA i.v., dani 29-33

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 34-43

Održavanje

Kranijalna iradijacija (Samo blok br. 5)

(8-tjedni ciklusi)

12 Gy u 8 frakcija za sve bolesnike koji imaju CNS1 i CNS2 u trenutku

Ciklus 5

dijagnoze

 

18 Gy u 10 frakcija za bolesnike koji imaju CNS3 u trenutku dijagnoze

 

VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): dani 1, 29

 

DEX (6 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-5; 29-33

 

6-MP (75 mg/m2/dan, p.o.): dani 11-56 (Uskratiti 6-MP tijekom 6-10 dana

 

kranijalne iradijacije dana 1, ciklusa 5. Započeti 6-MP 1-og dana nakon

 

završetka kranijalne iradijacije.)

 

Metotreksat (20 mg/m2/tjedan, p.o.): dani 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Održavanje

VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): dani 1, 29

(8-tjedni ciklusi)

DEX (6 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-5; 29-33

Ciklusi 6-12

6-MP (75 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-56

 

Metotreksat (20 mg/m2/tjedan, p.o.): dani 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = faktor stimulacije rasta granulocita, VP-16 = etoposid, MTX = metotreksat, i.v. = intravenski, SC = potkožno, i.t. = intratekalno, p.o. = oralno, i.m. = u mišić, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6- merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaza, PEG-ASP = PEG asparaginaza, MESNA= natrijev 2- merkaptoetan sulfonat, iii= ili dok vrijednost MTX-a ne bude <0,1 µm, Gy= Gray

Ispitivanje AIT07 bilo je multicentrično, otvoreno, randomizirano ispitivanje faze II/III u kojem je sudjelovalo 128 bolesnika (od 1 do <18 godina) liječenih imatinibom u kombinaciji s kemoterapijom. Podaci o sigurnosti primjene iz ovog ispitivanja u skladu su sa sigurnosnim profilom imatiniba u bolesnika s Ph+ ALL.

Recidivirajuća ili refraktorna Ph+ ALL: samostalna primjena imatiniba u bolesnika s recidivirajućom ili refraktornom Ph+ ALL, rezultirala je s odgovorom u 53 od 411 evaluirana bolesnika, sa stopom hematološkog odgovora od 30% (9% kompletni) i stopom većeg citogenetskog odgovora od 23%. (Napomena, od 411 bolesnika, 353 je liječeno u proširenom pristupnom programu bez prikupljenih podataka o primarnom odgovoru.) Medijan vremena do progresije u ukupnoj populaciji od

411 bolesnika s recidivirajućom ili refraktornom Ph+ ALL kretao se od 2,6 do 3,1 mjesec, a medijan ukupnog preživljenja kod 401 evaluiranog bolesnika kretao se od 4,9 do 9 mjeseci. Podaci su bili slični kada su ponovno analizirani kako bi uključili samo one bolesnike u dobi od 55 godina ili starije.

Klinička ispitivanja kod MDS/MPB-a

Iskustvo s imatinibom u ovoj indikaciji je vrlo ograničeno te se temelji na hematološkom i citogenetskom odgovoru. Ne postoje kontrolirana ispitivanja koja pokazuju kliničku korist ili povećano preživljenje. Provedeno je jedno otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze II (studija B2225) za ispitivanje imatiniba u raznim populacijama bolesnika koji boluju od životno ugrožavajućih bolesti povezanih s Abl, Kit ili PDGFR protein tirozin kinazama. Ovo je kliničko ispitivanje uključivalo 7 bolesnika s MDS/MPB-om koji su liječeni imatinibom 400 mg na dan. Tri bolesnika postigla su kompletni hematološki odgovor (CHR), a jedan bolesnik parcijalni hematološki odgovor (PHR). U vrijeme početne analize, kod tri od četiri bolesnika s utvrđenom preuredbom gena za PDGFR razvio se hematološki odgovor (2 CHR i 1 PHR). Starost tih bolesnika se kretala od 20 do

72 godine.

Proveden je opservacijski registar (ispitivanje L2401) da bi se prikupili podaci o dugoročnoj sigurnosti primjene i djelotvornosti u bolesnika s mijeloproliferativnim novotvorinama s PDGFR- β preraspodjelom, a koji su liječeni imatinibom. 23 bolesnika uključena u ovaj registar primala su imatinib s medijanom dnevne doze od 264 mg (raspon: 100 do 400 mg) i medijanom vremena trajanja od 7,2 godine (raspon od 0,1 do 12,7 godina). Zbog opservacijske prirode ovog registra, podaci hematološke, citogenetske i molekularne procjene bili su dostupni za 22, 9 odnosno 17 od

23 uključena bolesnika. Uz konzervativnu pretpostavku da bolesnici kod kojih nedostaju podaci nisu

odgovorili na terapiju, CHR je zabilježen u 20/23 (87%) bolesnika, CCyR u 9/23 (39,1%) bolesnika odnosno MR (engl. molecular response) u 11/23 (47,8%) bolesnika. Kad se stopa odgovora računa u

bolesnika s barem jednom valjanom procjenom, stopa odgovora za CHR, CCyR i MR bila je 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) odnosno 11/17 (64,7%).

Osim toga, verificirana su dodatna 24 bolesnika s MDS/MPB-om u 13 publikacija. 21 bolesnik je

liječen imatinibom 400 mg na dan, dok su preostala 3 bolesnika primala niže doze. U jedanaest bolesnika otkrivene su preuredbe gena za PDGFR, od kojih je njih 9 postiglo CHR, a 1 PHR. Starost tih bolesnika se kretala od 2 do 79 godina. U nedavnoj publikaciji, novije informacije o 6 od tih

11 bolesnika otkrile su da su svi ti bolesnici ostali u citogenetskoj remisiji (raspon 32-38 mjeseci). Ista publikacija je objavila i podatke dugotrajnog praćenja 12 bolesnika s MDS/MPB-om s preuredbom gena za PDGFR (5 bolesnika iz studije B2225). Ti su bolesnici primali imatinib za medijan od

47 mjeseci (raspon 24 dana – 60 mjeseci). U 6 od tih bolesnika praćenje sada premašuje 4 godine. Jedanaest bolesnika postiglo je brzi CHR; deset je imalo potpun nestanak citogenetskih abnormalnosti te smanjenje ili nestanak fuzijskih transkripcija mjereno RT-PCR-om. Hematološki i citogenetski odgovori su se održali za medijan od 49 mjeseci (raspon 19-60), odnosno 47 mjeseci (raspon 16-59). Ukupno preživljenje iznosi 65 mjeseci od dijagnoze (raspon 25-234). Primjena imatiniba bez genetske translokacije obično ne rezultira poboljšanjem.

Nema kontroliranih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s MDS/MPD-om. U 4 publikacije zabilježeno je pet (5) bolesnika s MDS/MPD-om povezanim s preuredbom gena za PDGFR. Dob tih bolesnika bila je u rasponu od 3 mjeseca do 4 godine, a imatinib se primjenjivao u dozi od 50 mg na dan ili dozama u rasponu od 92,5 do 340 mg/m2 na dan. Svi su bolesnici postigli kompletni hematološki odgovor, citogenetski odgovor i/ili klinički odgovor.

Klinička ispitivanja kod HES/KEL-a

Provedeno je jedno otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze II (studija B2225) za ispitivanje imatiniba u raznim populacijama bolesnika koji pate od životno ugrožavajućih bolesti povezanih s Abl, Kit ili PDGFR protein tirozin kinazama. U tom kliničkom ispitivanju, 14 bolesnika s HES/KEL- om je liječeno imatinibom u dozi od 100 mg do 1000 mg na dan. Dodatnih 162 bolesnika s HES/KEL- om, zabilježenih u 35 objavljenih prikaza slučajeva i serija slučajeva, primalo je imatinib u dozama od 75 mg do 800 mg na dan. Citogenetske abnormalnosti su evaluirane u 117 od ukupno 176 bolesnika. U 61 od tih 117 bolesnika identificirana je fuzijska kinaza FIP1L1-PDGFRα. Dodatna četiri bolesnika s HES-om bila su pozitivna za FIP1L1-PDGFRα u ostala 3 objavljena slučaja. Svih 65 bolesnika s pozitivnom FIP1L1-PDGFRα fuzijskom kinazom postiglo je CHR koji se održao mjesecima (raspon od 1+ do 44+ mjeseci, izostavljeno u trenutku izvještavanja). Kao što je zabilježeno u nedavnoj publikaciji, 21 od tih 65 bolesnika također je postiglo kompletnu molekularnu remisiju s medijanom praćenja od 28 mjeseci (raspon 13-67 mjeseci). Starost tih bolesnika kretala se od 25 do 72 godine. Dodatno, ispitivači su u prikazima slučajeva zabilježili i poboljšanja u simptomatologiji i drugim abnormalnostima disfunkcije organa. Poboljšanja su zabilježena u srčanom, živčanom, koži/potkožnom tkivu, dišnom/prsištu/sredoprsju, mišićno-koštanom/vezivnom tkivu/krvožilnom i probavnom organskom sustavu.

Nema kontroliranih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s HES/KEL-om. U 3 publikacije zabilježena su tri (3) bolesnika s HES-om i KEL-om povezanim s preuredbom gena za PDGFR. Dob tih bolesnika bila je u rasponu od 2 do 16 godina, a imatinib se primjenjivao u dozi od 300 mg/m2 na dan ili u dozama u rasponu od 200 do 400 mg na dan. Svi su bolesnici postigli kompletan hematološki odgovor, kompletan citogenetski odgovor i/ili kompletan molekularni odgovor.

Klinička ispitivanja kod DFSP-a

Provedeno je jedno otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze II (studija B2225) koje je uključivalo 12 bolesnika s DFSP-om liječenih imatinibom u dozi od 800 mg na dan. Dob bolesnika s DFSP-om kretala se od 23 do 75 godina; DFSP je bio metastazirajući, lokalno recidivirajući nakon inicijalnog resekcijskog kirurškog zahvata te nije smatran podobnim za dodatni resekcijski kirurški zahvat u trenutku uključivanja u studiju. Primarni dokaz djelotvornosti temeljio se na objektivnim stopama odgovora. Od 12 uključenih bolesnika, 9 je imalo odgovor, jedan kompletni, a 8 parcijalni. Tri bolesnika s djelomičnim odgovorom su kasnije postigla stanje bez bolesti uz pomoć kirurškog zahvata. Medijan trajanja terapije u studiji B2225 iznosio je 6,2 mjeseca, s maksimalnim trajanjem od 24,3 mjeseca. U 5 objavljenih prikaza slučajeva zabilježeno je dodatnih 6 bolesnika s DFSP-om liječenih imatinibom, s rasponom starosti od 18 mjeseci do 49 godina. Odrasli bolesnici navedeni u objavljenoj literaturi su liječeni ili s 400 mg (4 slučaja) ili s 800 mg (1 slučaj) imatiniba na dan.

5 bolesnika je imalo odgovor, 3 kompletni i 2 parcijalni. Medijan trajanja liječenja u objavljenoj

literaturi kretao se između 4 tjedana i više od 20 mjeseci. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)], ili njezin genski proizvod, je bila prisutna kod gotovo svih bolesnika koji su odgovorili na liječenje imatinibom.

Nema kontroliranih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s DFSP-om. U 3 publikacije zabilježeno je pet (5) bolesnika s DFSP-om i preuredbom gena za PDGFR. Dob tih bolesnika bila je u rasponu od novorođenčadi do 14 godina, a imatinib se primjenjivao u dozi od 50 mg na dan ili u dozama u rasponu od 400 do 520 mg/m2 na dan. Svi su bolesnici postigli djelomičan i/ili potpun odgovor.

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika imatiniba

Farmakokinetika imatiniba evaluirana je u rasponu doza od 25 do 1000 mg. Farmakokinetički profili u plazmi analizirani su na dan 1 te ili na dan 7 ili na dan 28, a do toga su vremena koncentracije u plazmi postigle stanje dinamičke ravnoteže.

Apsorpcija

Srednja apsolutna bioraspoloživost za imatinib je 98%. Između bolesnika postojala je velika varijabilnost u AUC razinama imatiniba u plazmi nakon jedne oralne doze. Kada im je doza dana uz obrok s velikim sadržajem masti, brzina apsorpcije imatiniba se minimalno smanjila (11% smanjenje vrijednosti Cmax i produženje tmax za 1,5 h), uz malo smanjenje AUC vrijednosti (7,4%) u odnosu kada je lijek dan natašte. Učinak prethodnog gastrointestinalnog kirurškog zahvata na apsorpciju lijeka nije ispitan.

Distribucija

Kod klinički značajnih koncentracija imatiniba vezanje za proteine plazme bilo je oko 95% na temelju in vitro pokusa, uglavnom za albumin i α-kiseli glikoprotein, uz slabo vezanje za lipoproteine.

Biotransformacija

Glavni metabolit u cirkulaciji u ljudi je N-demetilirani piperazinski derivat, koji je po in vitro potentnosti sličan ishodnoj tvari. Utvrđeno je da AUC za taj metabolit u plazmi iznosi samo 16% AUC-a imatiniba. Vezanje N-demetiliranog metabolita za bjelančevine plazme je slično onom ishodne tvari.

Imatinib i N-demetil metabolit zajedno su bili odgovorni za oko 65% cirkulirajuće radioaktivnosti (AUC(0-48h)). Preostala se cirkulirajuća radioaktivnost sastojala od određenog broja manje važnih metabolita.

In vitro rezultati su pokazali da je CYP3A4 bio glavni humani P450 enzim koji katalizira biotransformaciju imatiniba. Iz skupine potencijalnih lijekova za istodobnu primjenu (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiureja, norfloksacin, penicilin V) samo su eritromicin (IC50 50 µM) i flukonazol (IC50 118 µM) pokazali da inhibiraju metabolizam imatiniba što bi moglo biti klinički značajno.

Pokazalo se da je imatinib in vitro kompetitivni inhibitor supstrata markera za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Ki vrijednosti u jetrenim mikrosomima čovjeka bile su 27, 7,5, odnosno 7,9 mol/l. Maksimalne koncentracije imatiniba u plazmi bolesnika iznose 2-4 mol/l pa je prema tome moguća inhibicija metabolizma istodobno primijenjenih lijekova, koji se odvija posredstvom CYP2D6 i/ili CYP3A4/5. Imatinib nije ometao biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibirao metabolizam paklitaksela, što je bila posljedica kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7 µM). Ta Ki vrijednost je daleko viša nego što su očekivane razine imatiniba u plazmi bolesnika, pa se prema tome ne očekuje nikakva interakcija nakon istodobne primjene bilo 5-fluorouracila bilo paklitaksela i imatiniba.

Eliminacija

Na temelju izlučivanja spoja(eva) nakon oralne, 14C-označene doze imatiniba, oko 81% doze izlučilo se u roku od 7 dana u stolici (68% doze) i mokraći (13% doze). Na nepromijenjeni imatinib otpadalo je 25% doze (5% mokraća, 20% stolica), dok su ostalo bili metaboliti.

Farmakokinetika u plazmi

Nakon peroralne primjene u zdravih dobrovoljaca, t½ bilo je oko 18 h, što navodi na zaključak da je doziranje jedanput na dan primjereno. Povećanje srednje AUC vrijednosti uz povećanje doze bilo je linearno i proporcionalno dozi u rasponu od 25-1000 mg imatiniba nakon peroralne primjene. Nije bilo promjene kinetike imatiniba nakon ponovljenog doziranja, a akumulacija je bila 1,5-2,5 puta veća u stanju dinamičke ravnoteže kada je lijek doziran jednom na dan.

Farmakokinetika populacije

Na temelju analize farmakokinetike populacije bolesnika s KML-om, učinak dobi na volumen raspodjele bio je malen (povećanje od 12% u bolesnika starih >65 godina). Smatra se da ta promjena nije klinički značajna. Učinak tjelesne težine na klirens imatiniba takav je da se za bolesnika koji teži 50 kg očekuje da će srednji klirens biti 8,5 l/h, dok će se za bolesnika od 100 kg klirens povećati na 11,8 l/h. Za ove se promjene smatra da nisu dovoljne da bi opravdale prilagođavanje doze na temelju kilograma tjelesne težine. Spol nema učinka na kinetiku imatiniba.

Farmakokinetika u djece

Kao i u odraslih bolesnika, imatinib se brzo apsorbirao nakon peroralne primjene u pedijatrijskih bolesnika i u ispitivanjima faze I i faze II. Doziranje u djece od 260 odnosno 340 mg/m2/dan postiglo

je istu izloženost, kao i doze od 400 mg i 600 mg u odraslih bolesnika. Usporedba AUC(0-24) na dan 8 i dan 1 uz dozu od 340 mg/m2/dan otkrila je 1,7 puta veću akumulaciju lijeka nakon ponovljenog

doziranja jednom na dan.

Na temelju farmakokinetičke analize zbirne populacije pedijatrijskih bolesnika s hematološkim poremećajima (CML, Ph+ALL ili drugi hematološki poremećaji koji se liječe imatinibom), klirens imatiniba povećava se s rastom tjelesne površine (BSA). Nakon korekcije s obzirom na učinak tjelesne površine, ostale demografske odrednice kao što su dob, tjelesna težina i indeks tjelesne mase, nisu imale klinički značajne učinke na izloženost imatinibu. Analizom je potvrđeno da je izloženost imatinibu u pedijatrijskih bolesnika koji su primali 260 mg/m2 jedanput na dan (najviše 400 mg jedanput na dan) ili 340 mg/m2 jedanput na dan (najviše 600 mg jedanput na dan) bila slična onoj u odraslih bolesnika koji su primali imatinib 400 mg ili 600 mg jedanput na dan.

Oštećenje funkcije organa

Imatinib i njegovi metaboliti ne izlučuju se u značajnoj mjeri preko bubrega. Izgleda da bolesnici s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega imaju veću izloženost u plazmi od bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Povećanje je otprilike 1,5- do 2 puta veće, a odgovara 1,5 puta većem povećanju α-kiselog glikoproteina u plazmi, za koji se imatinib snažno veže. Klirens slobodnog lijeka za imatinib je vjerojatno sličan između bolesnika s oštećenjem bubrega i onih s normalnom funkcijom bubrega, budući da izlučivanje bubregom predstavlja samo manji metabolički put eliminacije za imatinib (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Iako su rezultati farmakokinetičke analize pokazali da postoji značajna razlika između ispitanika, srednja izloženost imatinibu nije se povećala u bolesnika s različitim stupnjevima poremećaja funkcije jetre, u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Pretklinički profil sigurnosti primjene imatiniba utvrđivan je u štakora, pasa, majmuna i kunića.

Ispitivanjima toksičnosti višestrukih doza otkrivene su blage do umjerene hematološke promjene u štakora, pasa i majmuna, uz promjene u koštanoj srži u štakora i pasa.

Jetra je bila ciljni organ u štakora i pasa. U obje su vrste zapažena blaga do umjerena povećanja razine transaminaza, te mala smanjenja razina kolesterola, triglicerida, ukupnih proteina i albumina. U jetri štakora nisu uočene histopatološke promjene. Teška jetrena toksičnost zapažena je u pasa koji su liječeni 2 tjedna, uz povišene jetrene enzime, hepatocelularnu nekrozu, nekrozu žučnih vodova te hiperplaziju žučnih vodova.

Nefrotoksičnost je uočena u majmuna koji su liječeni 2 tjedna, uz fokalnu mineralizaciju i dilataciju bubrežnih kanalića i tubularnu nefrozu. Povišene serumske koncentracije ureje i kreatinina zapažene su u nekoliko od tih životinja. U ispitivanju kod štakora koje je trajalo 13 tjedana zapažena je hiperplazija prijelaznog epitela u bubrežnoj papili i mokraćnom mjehuru uz doze ≥6 mg/kg, bez promjena laboratorijskih parametara u serumu ili urinu. Kod kroničnog liječenja imatinibom zapažena je povećana stopa oportunističkih infekcija.

U 39-tjednom ispitivanju na majmunima, razina kod koje se ne uočava štetan učinak (NOAEL – no observed adverse effect) nije utvrđen pri najnižoj dozi od 15 mg/kg, koja iznosi približno jednu trećinu maksimalne doze za ljude od 800 mg temeljeno na veličini površine tijela. Liječenje je u tih životinja rezultiralo pogoršanjem malarijskih infekcija koje su u normalnim okolnostima suprimirane.

Imatinib nije smatran genotoksičnim kada je ispitivan u in vitro pokusu na uzorku bakterijskih stanica (Ames test), u in vitro pokusu na uzorku stanica sisavaca (mišji limfom) te u in vivo testu na mikronukleusu štakora. Genotoksični učinci imatiniba (klastogenost) dobiveni su u in vitro testu na stanicama sisavca (jajnik kineskog hrčka) u prisutnosti metaboličke aktivacije. Dva međuproizvoda, koji su također prisutni u gotovom proizvodu, su u Amesovom testu pozitivna na mutagenezu. Jedan od tih međuproizvoda je također bio pozitivan na uzorku mišjeg limfoma.

U ispitivanju fertilnosti, u mužjaka štakora koji su primali lijek tijekom 70 dana prije parenja, smanjila se težina testisa i epididimisa te postotak pokretljivih spermija uz dozu od 60 mg/kg, što je približno jednako maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, temeljeno na veličini površine tijela. To nije zapaženo pri dozama ≤20 mg/kg. Malo do umjereno smanjenje spermatogeneze također je zapaženo kod pasa pri oralnoj dozi od ≥30 mg/kg. Kada su ženke štakora dobivale dozu tijekom 14 dana prije parenja pa sve do 6. dana gestacije, nije bilo učinka na parenje ili na broj skotnih ženki. Pri dozi od 60 mg/kg, ženke štakora su imale značajan postimplantacijski gubitak fetusa te smanjeni broj živih fetusa. To nije uočeno pri dozama od ≤20 mg/kg.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora, uočen je crveni vaginalni iscjedak u skupini koja je peroralno primala 45 mg/kg/dan bilo na 14. bilo na 15. dan gestacije. Pri istoj dozi povećao se broj mrtvorođenih mladunaca, kao i onih koji su uginuli postpartalno između 0. i 4. dana. Pri istoj dozi u F1 potomaka, smanjile su se srednje tjelesne težine od poroda sve do konačnog žrtvovanja, a broj okota koji su postigli kriterij za prepucijsku separaciju bio je malo smanjen. Nije bilo utjecaja na fertilnost F1 potomaka, dok je pri 45 mg/kg/dan zapažen povećani broj resorpcija i smanjeni broj fetusa sposobnih za život. Razina kod koje se ne uočava učinak (NOEL-no observed effect) i za roditeljske ženke i za F1 generaciju bila je 15 mg/kg/dan (jedna četvrtina maksimalne doze za ljude od 800 mg).

Imatinib je bio teratogen u štakora kada je primjenjivan tijekom organogeneze u dozama ≥100 mg/kg, koje su približno jednake maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, temeljeno na veličini površine tijela. Teratogeni su učinci uključivali egzencefaliju ili encefalokelu, odsutnost/smanjenje čeonih i odsutnost tjemenih kostiju. Ti učinci nisu uočeni pri dozama od ≤30 mg/kg.

Nisu bili uočeni novi ciljni organi u toksikološkom ispitivanju juvenilnog razvoja u štakora (10 do 70 dana nakon okota) u odnosu na poznate ciljne organe u odraslih štakora. U toksikološkom ispitivanju u juvenilnih životinja, učinci na rast, odgodu vaginalnog otvaranja i odvajanje prepucija uočeni su pri izloženosti koja iznosi otprilike 0,3 do 2 puta prosječne izloženosti u djece pri najvišoj preporučenoj dozi od 340 mg/m2. K tome, mortalitet je uočen u juvenilnih životinja (oko faze odbijanja) pri izloženosti koja je iznosila otprilike 2 puta prosječne izloženosti u djece pri najvišoj preporučenoj dozi od 340 mg/m2.

U 2-godišnjoj studiji karcinogenosti u štakora primjena imatiniba od 15, 30 i 60 mg/kg/dan rezultirala je statistički značajnim smanjenjem dužine života mužjaka uz 60 mg/kg/dan i ženki uz ≥30 mg/kg/dan. Histopatološko ispitivanje mrtvih životinja otkrilo je kardiomiopatiju (kod oba spola), kroničnu progresivnu nefropatiju (ženke) i papilom prepucijske žlijezde kao glavne uzroke smrti ili razloge za žrtvovanje. Ciljni organi neoplastičkih promjena bili su bubrezi, mokraćni mjehur, uretra, žlijezda prepucija i klitorisa, tanko crijevo, paratireoidne žlijezde, nadbubrežne žlijezde i ne-žljezdani dio želuca.

Papilom/karcinom žlijezde prepucija/klitorisa su zabilježeni pri dozama od 30 mg/kg/dan na više, što odgovara otprilike 0,5, odnosno 0,3 puta dnevne izloženosti u ljudi (temeljeno na AUC) kod

400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan te 0,4 puta dnevne izloženosti u djece (temeljeno na AUC) kod 340 mg/m2/dan. Razina kod koje se ne uočava učinak (NOEL) iznosila je 15 mg/kg/dan. Bubrežni adenom/karcinom, papilom mokraćnog mjehura i uretre, adenokarcinomi tankog crijeva, adenomi paratireoidnih žlijezda, dobroćudni i zloćudni medularni tumori nadbubrežnih žlijezda i

papilomi/karcinomi nežljezdanog dijela želuca zabilježeni su uz dozu od 60 mg/kg/dan, što odgovara otprilike 1,7, odnosno 1 puta dnevne izloženosti u ljudi (temeljeno na AUC) kod 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan te 1,2 puta dnevne izloženosti u djece (temeljeno na AUC) kod 340 mg/m2/dan. Razina kod koje se ne uočava učinak (NOEL) iznosila je 30 mg/kg/dan.

Iz ovih nalaza studije karcinogenosti u štakora još nije razjašnjen mehanizam, kao ni važnost za ljude.

Neneoplastičke lezije koje nisu identificirane u prethodnim pretkliničkim ispitivanjima javile su se u kardiovaskularnom sustavu, gušterači, endokrinim organima i zubima. Najvažnije promjene uključivale su srčanu hipertrofiju i dilataciju, što je, u nekih životinja, dovelo do znakova srčane insuficijencije.

Djelatna tvar imatinib predstavlja ekološki rizik za sedimentne organizme.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni krospovidon, vrste A magnezijev stearat

Ovojnica tablete

Opadry II butterscotch 85F97369 koji se sastoji od: poli(vinilni alkohol), djelomično hidroliziran makrogol 3350

željezov oksid, žuti (E172) talk

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PE/PVdC/PE/PVC//Al blisteri

OPA/Al/PVC//Al blisteri

Imatinib Teva 100 mg filmom obložene tablete

Veličine pakiranja od 60 ili 120 filmom obloženih tableta u blisterima.

Veličine pakiranja od 20x1, 60x1, 120x1 ili 180x1 filmom obloženih tableta u perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze.

Imatinib Teva 400 mg filmom obložene tablete

Veličine pakiranja od 30 ili 90 filmom obloženih tableta u blisterima.

Veličine pakiranja od 30x1 ili 90x1 filmom obloženih tableta u perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/808/001-020

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 8. siječnja 2013

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Imatinib Teva 100 mg tvrde kapsule

Imatinib Teva 400 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Imatinib Teva 100 mg tvrde kapsule

Svaka tvrda kapsula sadrži 100 mg imatiniba (u obliku imatinibmesilata).

Imatinib Teva 400 mg tvrde kapsule

Svaka tvrda kapsula sadrži 400 mg imatiniba (u obliku imatinibmesilata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Imatinib Teva 100 mg tvrde kapsule

Neprozirne narančaste kapsule s crnom oznakom 7629 na tijelu kapsule i crnom oznakom TEVA na kapici kapsule. Sadržaj kapsule je granulirani prašak bijele do svijetložute boje.

Duljina kapsule je od 19,1 mm do 19,7 mm, a širina iznosi 6,91 mm

Imatinib Teva 400 mg tvrde kapsule

Neprozirne narančaste kapsule s crnom oznakom 7630 na tijelu kapsule i crnom oznakom TEVA na kapici kapsule. Sadržaj kapsule je granulirani prašak bijele do svijetložute boje.

Duljina kapsule je od 23,0 mm do 23,6 mm, a širina iznosi 8,53 mm.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Imatinib Teva je indiciran za liječenje

Odraslih i pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranom kroničnom mijeloičnom leukemijom (KML) s pozitivnim Philadelphia (Ph+) kromosomom (bcr-abl), u kojih se transplantacija koštane srži ne smatra prvom linijom liječenja.

Odraslih i pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi nakon neuspjeha terapije interferonom-alfa, ili u ubrzanoj fazi ili u blastičnoj krizi.

Odraslih i pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranom akutnom limfoblastičnom leukemijom s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+ ALL) uz kemoterapiju.

Odraslih bolesnika s recidivirajućom ili refraktorrnom Ph+ ALL kao monoterapija.

Odraslih bolesnika s mijelodisplastičnim/mijeloproliferativnim bolestima (MDS/MPB) povezanim s preuredbom gena za receptor faktora rasta koji potječe od trombocita (PDGFR).

Odraslih bolesnika s uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom (HES) i/ili kroničnom eozinofilnom leukemijom (KEL) s preuredbom FIP1L1-PDGFR .

Učinak imatiniba na ishod transplantacije koštane srži nije utvrđen.

Imatinib Teva je indiciran za

Liječenje odraslih bolesnika s inoperabilnim dermatofibrosarkomom protuberans (DFSP) i

odraslih bolesnika s rekurentnim i/ili metastazirajućim DFSP-om koji nisu podobni za kirurški zahvat.

Učinkovitost imatiniba u odraslih i pedijatrijskih bolesnika temelji se na ukupnim hematološkim i citogenetskim stopama odgovora i preživljenju bez napredovanja bolesti u bolesnika sa KML-om, na hematološkim i citogenetskim stopama odgovora u bolesnika s Ph+ ALL i MDS/MPB-om, na hematološkim stopama odgovora u bolesnika s HES/KEL-om, te na objektivnim stopama odgovora u odraslih bolesnika s DFSP-om. Iskustvo s imatinibom u bolesnika s MDS/MPD-om povezanim s preuredbom gena za PDGFR je vrlo ograničeno (vidjeti dio 5.1). Osim kod novodijagnosticirane kronične faze KML-a, ne postoje kontrolirana ispitivanja koja bi demonstrirala kliničku korist ili povećano preživljenje za ove bolesti.

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s hematološkim zloćudnim bolestima, odnosno malignim sarkomima.

Imatinib Teva 100 mg tvrde kapsule

Za doze od 400 mg i više (vidjeti niže navedenu preporuku doziranja) postoji tvrda kapsula od 400 mg.

Imatinib Teva 400 mg tvrde kapsule

Za doze različite od doza od 400 mg i 800 mg (vidjeti niže navedenu preporuku doziranja) postoji tvrda kapsula od 100 mg.

Preporučenu dozu treba primjenjivati peroralno, uz obrok i veliku čašu vode, da bi se rizik od gastrointestinalnih iritacija sveo na najmanju moguću mjeru. Doze od 400 mg ili 600 mg trebaju se primijeniti jednom na dan, dok se dnevna doza od 800 mg treba primijeniti kao 400 mg dvaput na dan, ujutro i navečer. Bolesnicima (djeci) koji ne mogu progutati kapsule, njihov sadržaj se može otopiti u čaši negazirane vode ili soka od jabuke. Budući da su ispitivanja kod životinja pokazala reproduktivnu toksičnost, a potencijalni rizik za ljudski plod nije poznat, žene u generativnoj dobi koje otvaraju kapsule treba savjetovati da pažljivo rukuju sa sadržajem te da izbjegavaju kontakt s kožom i očima ili inhaliranje (vidjeti dio 4.6). Ruke se trebaju oprati odmah nakon rukovanja s otvorenim kapsulama.

Doziranje za KML u odraslih bolesnika

Za odrasle bolesnike u kroničnoj fazi KML-a preporučena doza Imatiniba Teva iznosi 400 mg/dan. Kronična faza KML-a se definira kada su ispunjeni svi navedeni kriteriji: blasti < 15% u krvi i koštanoj srži, bazofili u perifernoj krvi < 20%, trombociti > 100 x 109/l.

Za odrasle bolesnike u ubrzanoj fazi preporučena doza Imatiniba Teva iznosi is 600 mg/dan. Ubrzana faza se definira prisutnošću bilo kojeg od sljedećih kriterija: blasti 15% ali <30% u krvi ili koštanoj

srži, blasti plus promijelociti 30% u krvi ili koštanoj srži (što daje <30% blasta), bazofili u perifernoj krvi 20%, trombociti <100 x 109/l nevezano uz terapiju.

Za odrasle bolesnike u blastičnoj krizi preporučena doza Imatiniba Teva iznosi 600 mg/dan. Blastična se kriza definira kao prisutnost 30% blasta u krvi ili koštanoj srži ili postojanje ekstramedularne bolesti osim hepatosplenomegalije.

Trajanje liječenja: u kliničkim ispitivanjima se liječenje imatinibom nastavljalo sve do progresije bolesti. Učinak prekida liječenja nakon postizanja potpunog citogenetskog odgovora nije ispitivan.

Povećanja doze sa 400 mg na 600 mg ili 800 mg u bolesnika s kroničnom fazom bolesti ili od 600 mg do maksimalno 800 mg (dano kao 400 mg dvaput na dan) u bolesnika s ubrzanom fazom ili s blastičnom krizom može se razmotriti u odsustvu teške nuspojave povezane s lijekom i teške neutropenije ili trombocitopenije nepovezane s leukemijom u sljedećim situacijama: progresija bolesti (u bilo kojem trenutku); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora nakon

liječenja u trajanju od najmanje 3 mjeseca; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora nakon

12 mjeseci liječenja; ili gubitak ranije postignutoga hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Nakon povećanja doze bolesnike treba pozorno pratiti zbog veće mogućnosti nuspojava.

Doziranje za KML u pedijatrijskih bolesnika

U djece se doziranje treba temeljiti na veličini površine tijela (mg/m2). Za djecu s kroničnom fazom KML-a i s uznapredovalom fazom KML-a preporučuje se doza od 340 mg/m2 na dan (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 800 mg). Terapija se može primjenjivati jedanput na dan ili se dnevna doza može podijeliti u dvije primjene – ujutro i navečer. Postojeća preporuka doziranja temeljena je na malenom broju pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Ne postoji iskustvo s liječenjem djece mlađe od 2 godine.

U djece se može razmotriti povećanje doze od 340 mg/m2 na dan do 570 mg/m2 na dan (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 800 mg) u odsustvu teških nuspojava povezanih s lijekom i teške neutropenije ili trombocitopenije nepovezane s leukemijom u slijedećim situacijama: progresija bolesti (u bilo kojem trenutku); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora nakon liječenja u trajanju od najmanje 3 mjeseca; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora nakon

12 mjeseci liječenja; ili gubitak ranije postignutoga hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Nakon povećanja doze bolesnike treba pozorno pratiti, jer uz više doze postoji mogućnost za povećanu incidenciju nuspojava.

Doziranje za Ph+ ALL u odraslih bolesnika

Za odrasle bolesnike s Ph+ ALL-om preporučena doza Imatiniba Teva iznosi 600 mg/dan. Specijalisti hematolozi uključeni u liječenje ove bolesti trebaju nadzirati terapiju kroz sve faze liječenja.

Plan liječenja: na temelju postojećih podataka, imatinib se pokazao učinkovitim i sigurnim u dozi od 600 mg/ dan u kombinaciji s kemoterapijom u indukcijskoj, konsolidacijskoj te fazi održavanja kemoterapije (vidjeti dio 5.1) u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranom Ph+ ALL. Trajanje terapije imatinibom može se razlikovati s obzirom na odabrani program liječenja, no općenito se može reći da su se dužom izloženošću imatinibu dobivali bolji rezultati.

Za odrasle bolesnike s recidivirajućom ili refraktornom Ph+ ALL, monoterapija imatinibom u dozi od 600 mg/dan je sigurna, učinkovita te se može davati do pojave progresije bolesti.

Doziranje za Ph+ ALL u pedijatrijskih bolesnika

U djece se doziranje treba temeljiti na veličini površine tijela (mg/m2). Doza od 340 mg/m2 na dan preporučuje se za djecu s Ph+ ALL (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 600 mg).

Doziranje za MDS/MPD

Za odrasle bolesnike s MDS/MPD-om preporučena doza Imatiniba Teva iznosi 400 mg/dan.

Trajanje liječenja: u jedinom kliničkom ispitivanju koje je do sada provedeno, liječenje imatinibom je nastavljeno do progresije bolesti (vidjeti dio 5.1). U vrijeme analize, medijan trajanja liječenja bio je 47 mjeseci (24 dana - 60 mjeseci).

Doziranje za HES/KEL

Za odrasle bolesnike s HES/KEL-om preporučena doza Imatiniba Teva iznosi 100 mg/dan.

Povećanje doze od 100 mg do 400 mg može se razmotriti u odsustvu nuspojava, ako se pregledom utvrdi neadekvatan odgovor na terapiju.

Liječenje treba nastaviti dokle god bolesnik ima korist od liječenja.

Doziranje za DFSP

Za odrasle bolesnike s DFSP-om preporučena doza Imatinib Teva iznosi 800 mg/dan.

Prilagođavanje doze zbog nuspojava

Nehematološke nuspojave

Ako se tijekom primjene imatinibom razvije teška nehematološka nuspojava, liječenje se mora prekinuti sve do oporavka od nuspojava. Nakon toga se liječenje može nastaviti ovisno o početnoj težini događaja.

Ako je povećanje bilirubina >3 x institucionalne gornje granice normale (IGGN), ili jetrenih transaminaza >5 x IGGN, primjenu imatiniba treba ukinuti sve dok se razine bilirubina ne vrate na vrijednost <1,5 x IGGN, a razine transaminaze na vrijednost <2,5 x IGGN. Tada se liječenje imatinibom može nastaviti uz sniženu dnevnu dozu. Dozu u odraslih treba sniziti s 400 na 300 mg ili s 600 na 400 mg, ili s 800 mg na 600 mg, a u djece s 340 na 260 mg/m2/dan.

Hematološke nuspojave

U slučaju teške neutropenije i trombocitopenije preporučuje se dozu smanjiti ili prekinuti liječenje, kao što je prikazano u donjoj tablici.

Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije:

HES/KEL

ABN < 1,0 x 109/l

1.

Ukinuti imatinib sve dok ABN ne

(početna doza 100 mg)

i/ili

 

bude 1,5 x 109/l i trombociti

 

trombociti < 50 x 109/l

 

75 x 109/l.

 

 

2.

Nastaviti imatinib u prijašnjoj

 

 

 

dozi (tj. prije teške nuspojave).

Kronična faza KML-a

ABN < 1,0 x 109/l

1.

Ukinuti imatinib sve dok ABN ne

MDS/MPD

i/ili

 

bude 1,5 x 109/l i trombociti

(početna doza 400 mg)

trombociti < 50 x 109/l

 

75 x 109/l.

HES/KEL

 

2.

Nastaviti imatinib u prijašnjoj

(doza od 400 mg)

 

 

dozi (tj. prije teške nuspojave).

 

 

3.

U slučaju da je ABN ponovno

 

 

 

<1,0 x 109/l i/ili trombociti

 

 

 

<50 x 109/l, treba ponoviti 1.

 

 

 

korak i zatim nastaviti imatinib u

 

 

 

smanjenoj dozi od 300 mg.

Pedijatrijska kronična faza KML-a

ABN <1,0 x 109/l

1.

Ukinuti imatinib sve dok ABN ne

(doza od 340 mg/m2)

i/ili

 

bude 1,5 x 109/l i trombociti

 

trombociti <50 x 109/l

 

75 x 109/l.

 

 

2.

Nastaviti imatinib u prijašnjoj

 

 

 

dozi (tj. prije teške nuspojave).

 

 

3.

U slučaju da je ABN ponovno

 

 

 

<1,0 x109/l i/ili trombociti

 

 

 

<50 x109/l, treba ponoviti 1.

 

 

 

korak i zatim nastaviti imatinib u

 

 

 

smanjenoj dozi od 260 mg/m2.

Ubrzana faza KML-a i blastična

aABN <0,5 x 109/l

1.

Provjeriti je li citopenija povezana

kriza te Ph+ ALL (početna doza

i/ili

 

s leukemijom (aspirat ili biopsija

600 mg)

trombociti <10 x 109/l

 

koštane srži).

 

 

2.

Ako citopenija nije povezana s

 

 

 

leukemijom, dozu imatiniba treba

 

 

 

smanjiti na 400 mg.

 

 

3.

Ako citopenija potraje 2 tjedna,

 

 

 

dozu ponovno smanjiti na

 

 

 

300 mg.

 

 

4.

Ako citopenija potraje 4 tjedna i

 

 

 

još uvijek nije povezana s

 

 

 

leukemijom, prekinuti primjenu

 

 

 

 

 

 

imatiniba sve dok ABN ne bude

 

 

 

1 x 109/l i trombociti

 

 

 

20 x 109/l, nakon toga nastaviti

 

 

 

liječenje u dozi od 300 mg.

Pedijatrijska ubrzana faza KML-a i

aABN <0,5 x 109/l

1.

Provjeriti je li citopenija povezana

blastična kriza (početna doza

i/ili

 

s leukemijom (aspirat ili biopsija

340 mg/m2)

trombociti <10 x 109/l

 

koštane srži).

 

 

2.

Ako citopenija nije povezana s

 

 

 

leukemijom, dozu imatiniba treba

 

 

 

smanjiti na 260 mg/m2.

 

 

3.

Ako citopenija potraje 2 tjedna,

 

 

 

dozu dodatno smanjiti na

 

 

 

200 mg/m2.

 

 

4.

Ako citopenija potraje 4 tjedna i

 

 

 

još uvijek nije povezana s

 

 

 

leukemijom, prekinuti primjenu

 

 

 

imatiniba sve dok ABN ne bude

 

 

 

1 x 109/i trombociti 20 x 109/l,

 

 

 

nakon toga nastaviti liječenje u

 

 

 

dozi od 200 mg/m2.

DFSP

ABN <1,0 x 109/l

1.

Ukinuti imatinib sve dok ABN ne

(doza od 800 mg)

i/ili

 

bude 1,5 x 109/l i trombociti

 

trombociti <50 x 109/l

 

75 x 109/l.

 

 

2.

Nastaviti imatinib u dozi od

 

 

 

600 mg.

 

 

3.

U slučaju da je ABN ponovno

 

 

 

<1,0 x 109/l i/ili trombociti

 

 

 

<50 x 109/l, treba ponoviti 1.

 

 

 

korak i zatim nastaviti imatinib u

 

 

 

smanjenoj dozi od 400 mg.

ABN = apsolutni broj neutrofila

 

 

 

a javlja se nakon najmanje 1 mjeseca liječenja

 

 

Posebne populacije

Primjena u pedijatriji: ne postoji iskustvo kod djece s KML-om mlađe od 2 godine i djece mlađe od 1 godine s Ph+ ALL-om (vidjeti dio 5.1). Postoji vrlo ograničeno iskustvo kod djece s MDS/MPB- om, DFSP-om i HES/KEL-om.

Sigurnost i djelotvornost imatiniba u djece s MDS/MPB-om, DFSP-om i HES/KEL-om mlađe od 18 godina nisu utvrđene u kliničkim ispitivanjima. Trenutačno dostupni objavljeni podaci sažeti su u dijelu 5.1, ali ne mogu se dati nikakve preporuke o doziranju.

Insuficijencija jetre: imatinib se većinom metabolizira preko jetre. Bolesnici s blagim, umjerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre trebaju primati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg na dan. Doza se može smanjiti ako se ne podnosi (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Klasifikacija poremećaja funkcije jetre:

Poremećaj funkcije jetre

Testovi funkcije jetre

Blagi

Ukupni bilirubin: = 1,5 GGN

 

AST: >GGN (može biti normalan ili <GGN ako je ukupni bilirubin >GGN)

Umjereni

Ukupni bilirubin: >1,5-3,0 GGN

 

AST: bilo koja vrijednost

Teški

Ukupni bilirubin: >3-10 GGN

 

AST: bilo koja vrijednost

GGN = institucionalna gornja granica normale

AST = aspartat-aminotransferaza

Insuficijencija bubrega: Bolesnici s poremećajem funkcije bubrega ili na dijalizi trebaju primati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg na dan kao početnu dozu. Međutim, u tih bolesnika se preporučuje oprez. Doza se može smanjiti ako se ne podnosi. Ako se podnosi, doza se može povećati u nedostatku djelotvornosti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Starije osobe: farmakokinetika imatiniba nije specifično ispitivana u starijih osoba. U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala preko 20% bolesnika u dobi od 65 godina i više nisu zapažene značajne farmakokinetičke razlike vezane uz dob kod odraslih bolesnika. Za starije osobe nije potrebna posebna preporuka doziranja.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kada se imatinib primjenjuje istodobno s drugim lijekovima postoji mogućnost za interakcije lijekova. Potreban je oprez kada se imatinib uzima s inhibitorima proteaze, azolnim antimikoticima, određenim makrolidima, CYP3A4 supstratima s uskim terapijskim prozorom (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel, kvinidin) ili varfarinom i drugim derivatima kumarina (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena imatiniba i lijekova koji induciraju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili Hypericum perforatum, poznat također kao gospina trava)

može značajno smanjiti izloženost imatinibu, što potencijalno povećava rizik od neuspjeha terapije. Zbog toga treba izbjegavati istodobnu primjenu jakih induktora CYP3A4 i imatiniba (vidjeti dio 4.5).

Hipotireoza

U tireidektomiranih bolesnika i koji primaju nadomjesnu terapiju levotiroksinom zabilježeni su klinički slučajevi hipotireoze tijekom liječenja imatinibom (vidjeti dio 4.5). U takvih bolesnika trebaju se pažljivo pratiti razine tireotropina (TSH).

Hepatotoksičnost

Metabolizam imatiniba odvija se većinom preko jetre, dok se samo 13% izlučuje preko bubrega. U bolesnika s poremećajem funkcije jetre (blagi, umjereni ili teški), potrebno je pažljivo pratiti perifernu krvnu sliku i jetrene enzime (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2). Potrebno je imati na umu da bolesnici s GIST-om mogu imati metastaze u jetri koje mogu dovesti do oštećenja jetre.

Uz imatinib su uočeni slučajevi oštećenja jetre, uključujući zatajenje jetre i jetrenu nekrozu. Kada se imatinib kombinirao s agresivnim kemoterapijskim protokolima zabilježeno je povećanje teških jetrenih reakcija. U slučajevima kada se imatinib kombinira kemoterapijskim protokolima za koje je poznato da su povezani s poremećajem funkcije jetre potrebno je pažljivo praćenje jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Retencija tekućine

Pojava teške retencije tekućine (pleuralni izljev, edem, plućni edem, ascites, površinski edem) zabilježena je u približno 2,5% novodijagnosticiranih bolesnika s KML-om koji su uzimali imatinib. Zbog toga se naročito preporučuje redovito kontrolirati tjelesnu težinu bolesnika. Neočekivani, nagli porast tjelesne težine treba pažljivo ispitati te, ukoliko je potrebno, poduzeti odgovarajuće suportivne i terapijske mjere. U kliničkim je ispitivanjima zabilježena povećana incidencija tih događaja u starijih osoba te u onih s anamnezom srčanih bolesti. Zbog toga se u bolesnika s poremećenom srčanom funkcijom mora postupati s oprezom .

Bolesnici sa srčanom bolešću

Bolesnike sa srčanom bolešću, faktorom rizika za zatajenje srca ili ranijim zatajenjem bubrega treba

pažljivo pratiti, a svakog bolesnika sa znakovima ili simptomima koji ukazuju na zatajenje srca ili bubrega treba obraditi i liječiti.

U bolesnika s hipereozinofilnim sindromom (HES) s okultnom infiltracijom HES stanica unutar miokarda, izolirani slučajevi kardiogenog šoka/disfunkcije lijeve klijetke bili su povezani s degranulacijom HES stanica po uvođenju terapije imatinibom. Zabilježena je reverzibilnost stanja uz primjenu sistemskih steroida, cirkulatornih potpornih mjera i privremeno ukidanje imatiniba. Budući da su srčane nuspojave zabilježene manje često uz imatinib, prije početka liječenja u HES/KEL populaciji potrebno je uzeti u obzir pažljivu procjenu omjera koristi i rizika od terapije imatinibom.

Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti s preuredbom gena za PDGFR mogu biti povezane s visokim razinama eozinofila. Prije primjene imatiniba u bolesnika s HES/KEL-om i u bolesnika s MDS/MPD-om povezanim s visokim razinama eozinofila potrebno je razmisliti o specijalističkom kardiološkom pregledu uz ehokardiogram i određivanje serumskog troponina. Ako je bilo što od navedenog abnormalno, na početku terapije je potrebno razmisliti o profilaktičkoj primjeni sistemskih steroida (1-2 mg/kg) tijekom jednog do dva tjedna istodobno uz imatinib te redovitim kardiološkim kontrolama.

Gastrointestinalna krvarenja

U ispitivanju s bolesnicima s inoperabilnim i/ili metastazirajućim GIST-om zabilježena su i gastrointestinalna i intratumorska krvarenja (vidjeti dio 4.8). Na temelju raspoloživih podataka nisu identificirani predispozicijski faktori (npr. veličina tumora, lokacija tumora, poremećaji koagulacije) zbog kojih bi bolesnici s GIST-om bili izloženi većem riziku od bilo kojeg tipa krvarenja. S obzirom na to da je povećana vaskularizacija i sklonost krvarenju dio prirode i kliničkog tijeka GIST-a, u svih bolesnika trebaju se primjenjivati postupci za kontrolu i liječenje krvarenja.

Osim toga, gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE), rijetki uzrok gastrointestinalnog krvarenja, zabilježena je nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika s KML-om, ALL-om i drugim bolestima (vidjeti dio 4.8). Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prekid liječenja Imatinibom Teva.

Sindrom lize tumora

Zbog moguće pojave sindroma lize tumora, prije početka terapije imatinibom preporučuje se korekcija klinički značajne dehidracije i liječenje visokih razina mokraćne kiseline (vidjeti dio 4.8).

Laboratorijske pretrage

Tijekom terapije imatinibom potrebno je redovito kontrolirati kompletnu krvnu sliku. Liječenje imatinibom kod bolesnika s KML-om povezano je s neutropenijom ili trombocitopenijom. Međutim, pojava ovih citopenija vjerojatno ovisi o stadiju liječene bolesti, a mnogo su češće u bolesnika s ubrzanom fazom KML-a ili blastičnom krizom, u odnosu na bolesnike s kroničnom fazom KML-a. Liječenje imatinibom može se prekinuti ili se doza može smanjiti, kao što je preporučeno u dijelu 4.2.

U bolesnika koji primaju imatinib potrebno je redovito kontrolirati parametre jetrene funkcije (transaminaze, bilirubin, alkalna fosfataza).

Izloženost imatinibu u palzmi je izgleda viša kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, vjerojatno zbog povišene razine alfa-kiselog glikoproteina (AGP) u plazmi, proteina koji veže imatinib, u tih bolesnika. Bolesnici s oštećenjem bubrega moraju primiti najnižu početnu dozu. Bolesnike s teškim oštećenjem bubrega treba liječiti s oprezom. Doza se može smanjiti ako se ne podnosi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Dugotrajno liječenje imatinibom može biti povezano s klinički značajnim padom funkcije bubrega. Stoga, funkciju bubrega treba ispitati prije početka terapije imatinibom i pažljivo pratiti tijekom terapije, uz posebnu pozornost na one bolesnike koji posjeduju faktore rizika za bubrežnu disfunkciju. Ako se uoči bubrežna disfunkcija, potrebno je uvesti odgovarajući nadzor i liječenje u skladu sa standardnim smjernicama liječenja.

Ponovna aktivacija hepatitisa B

U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja Imatinibom Teva. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) te za bolesnike za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tijekom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje Imatinibom Teva potrebno je pozorno nadzirati radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Prijavljeni su slučajevi zastoja u rastu koji su se pojavili kod djece i preadolescenata koji su primali imatinib. Nisu poznati dugoročni učinci produljene terapije imatinibom na rast djece. Stoga se preporučuje pažljivo praćenje rasta djece koja se liječe imatinibom (vidjeti dio 4.8).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Djelatne tvari koje mogu povećati koncentracije imatiniba u plazmi

Tvari koje inhibiraju djelovanje CYP3A4 izoenzima citokroma P450 (npr. inhibitori proteaze kao što su indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolni antimikotici uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; određeni makrolidi kao što su eritromicin, klaritromicin i telitromicin) mogle bi smanjiti metabolizam i povećati koncentracije imatiniba. U zdravih je ispitanika došlo do značajnog povećanja izloženosti imatinibu (srednji Cmax i AUC imatiniba povećali su se za 26%, odnosno 40%), kada je imatinib primjenjivan istodobno s jednokratnom dozom ketokonazola (inhibitor CYP3A4). Stoga je pri primjeni imatiniba s lijekovima koji inhibiraju CYP3A4 potreban oprez.

Djelatne tvari koje mogu smanjiti koncentracije imatiniba u plazmi

Tvari koje induciraju djelovanje CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon ili Hypericum perforatum, poznat također kao gospina trava) mogu

značajno smanjiti izloženost imatinibu, čime se potencijalno povećava rizik od neuspjeha terapije. Prethodno liječenje s višestrukim dozama rifampicina od 600 mg, nakon čega je slijedila jednokratna doza imatiniba od 400 mg, rezultiralo je smanjenjem Cmax i AUC(0-∞) za najmanje 54% odnosno 74% u odnosu na vrijednosti bez liječenja rifampicinom. Slični rezultati su uočeni u bolesnika s malignim gliomima koji su liječeni imatinibom dok su uzimali antiepileptičke lijekove koji induciraju enzime, poput karbamazepina, okskarbazepina i fenitoina. AUC imatiniba u plazmi smanjio se za 73% u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali navedene antiepileptičke lijekove. Istodobnu primjenu rifampicina ili drugih jakih induktora CYP3A4 i imatiniba potrebno je izbjegavati.

Djelatne tvari čije bi koncentracije u plazmi imatinib mogao promijeniti

Imatinib povećava srednu vrijednost Cmax i AUC simvastatina (supstrat CYP3A4) za 2-, odnosno 3,5-puta, što ukazuje na to da imatinib inhibira CYP3A4. Zbog toga se preporučuje oprezno postupati kada se imatinib primjenjuje sa supstratima CYP3A4 s uskom terapijskom širinom (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel i kvinidin). Imatinib može povećati koncentraciju drugih lijekova u plazmi koje metabolizira CYP3A4 (npr. triazolo-benzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala, određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze odnosno statini, itd.).

Zbog poznatog povećanog rizika od krvarenja povezanog s primjenom imatiniba (npr. hemoragija), bolesnici kojima je potrebna antikoagulacija trebaju primati heparin niske molekularne težine ili standardni heparin, umjesto kumarinskih derivata kao što je varfarin.

Imatinib in vitro inhibira aktivnost CYP2D6 izoenzima citokroma P450 u koncentracijama koje su slične onima što utječu na djelovanje CYP3A4. Imatinib 400 mg dvaput na dan imao je inhibitorni učinak na metabolizam metoprolola posredovan CYP2D6, pri čemu su se Cmax i AUC metoprolola

povećali za otprilike 23% (90%CI [1,16-1,30]). Izgleda da prilagođavanje doze nije neophodno kada se imatinib istodobno primjenjuje sa supstratima CYP2D6, međutim, savjetuje se oprez kod supstrata CYP2D6 s uskom terapijskom širinom, poput metoprolola. U bolesnika liječenih metoprololom potrebno je razmisliti o kliničkom nadzoru.

In vitro, imatinib inhibira paracetamol O-glukuronidaciju s Ki vrijednostiod 58,5 mikromol/l. Ovakva inhibicija nije uočena in vivo nakon primjene imatiniba u dozi od 400 mg i paracetamola u dozi od 1000 mg. Više doze imatiniba i paracetamola nisu proučavane.

Stoga je potreban oprez prilikom istodobne primjene visokih doza imatiniba i paracetamola.

U bolesnika koji su tireidektomirani i uzimaju levotiroksin, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti smanjena, uz istodobnu primjenu imatiniba (vidjeti dio 4.4) te se stoga preporučuje oprez. Međutim, mehanizam uočene interakcije trenutno nije poznat.

U Ph+ ALL bolesnika postoji kliničko iskustvo istodobne primjene imatiniba s kemoterapijom (vidjeti dio 5.1), no interakcije lijekova između imatiniba i onih u kemoterapijskim protokolima nisu dobro definirane. Nuspojave imatiniba, npr. hepatotoksičnost, mijelosupresija ili drugo, mogu se pojačati te je zabilježeno da istodobna primjena s L-asparaginazom može biti povezana s povećanom hepatotoksičnošću (vidjeti dio 4.8). Stoga primjena imatiniba u kombinaciji zahtijeva posebne mjere opreza.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene generativne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja.

Trudnoća

Podaci o primjeni imatiniba u trudnica su ograničeni. Postoje post-marketinška izvješća o spontanim pobačajima i dojenčadi s kongenitalnim anomalijama u žena koje su uzimale imatinib. No, ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3), dok potencijalni rizik za fetus nije poznat. Imatinib se ne smije primjenjivati u trudnoći osim ako njegova primjena nije izrazito neophodna. Ako se primjenjuje tijekom trudnoće, bolesnica mora biti informirana o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Postoje ograničene informacije o izlučivanju imatiniba u majčino mlijeko. Ispitivanja u dvije dojilje su otkrila da se i imatinib i njegov djelatni metabolit izlučuju u majčino mlijeko. Omjer koncentracije u mlijeku i plazmi ispitivan u jedne bolesnice bio je 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolit, što ukazuje na veću raspodjelu metabolita u mlijeko. Uzimajući u obzir kombiniranu koncentraciju imatiniba i metabolita i maksimalni dnevni unos mlijeka od strane dojenčeta, očekuje se da je ukupna izloženost niska (~10% terapijske doze). Međutim, budući da učinci izloženosti niskim dozama imatiniba u dojenčadi nisu poznati, žene koje uzimaju imatinib ne smiju dojiti.

Plodnost

U nekliničkim ispitivanjima, nije bilo utjecaja na plodnost mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3). Nisu provedena ispitivanja na bolesnicima koji primaju imatinib o njegovom učinku na plodnost i gametogenezu. Bolesnici koji se liječe imatinibom, a zabrinuti su radi svoje plodnosti, moraju se posavjetovati sa svojim liječnikom.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Bolesnike treba obavijestiti o postojanju mogućnosti da tijekom liječenja imatinibom nastupe nuspojave poput omaglice, zamagljenog vida ili somnolencije. Stoga se preporučuje oprez pri upravljanju vozilima ili radu na strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Bolesnici s uznapredovalim stadijima zloćudnih bolesti mogu imati brojne komorbiditete koji otežavaju utvrđivanje uzročnosti nuspojava zbog niza simptoma vezanih za osnovnu bolest, njezinu progresiju te istodobnu primjenu mnogobrojnih lijekova.

U kliničkim ispitivanjima KML-a ukidanje lijeka zbog nuspojava povezanih s njegovom primjenom zapaženo je u 2,4% novodijagnosticiranih bolesnika, 4% bolesnika u kasnoj kroničnoj fazi nakon neuspjeha terapije interferonom, 4% bolesnika u ubrzanoj fazi nakon neuspjeha terapije interferonom i 5% bolesnika u blastičnoj krizi nakon neuspjeha terapije interferonom. U ispitivanju GIST-a, primjena ispitivanog lijeka je prekinuta u 4% bolesnika zbog nuspojava povezanih s njegovom primjenom.

Kod svih indikacija su nuspojave bile slične, uz dvije iznimke. U bolesnika s KML-om uočen je veći postotak mijelosupresije, nego u bolesnika s GIST-om, što je vjerojatno uzrokovano osnovnom bolešću. U ispitivanju kod bolesnika s inoperabilnim i/ili metastazirajućim GIST-om, u 7 (5%) bolesnika nastupilo je GI krvarenje CTC stupnja 3/4 (3 bolesnika), intratumorsko krvarenje

(3 bolesnika) ili oboje (1 bolesnik). Uzrok GI krvarenja mogle bi biti lokalizacija GI tumora (vidjeti dio 4.4). Gastrointestinalno i tumorsko krvarenje može biti ozbiljno, a katkada i smrtonosno. Najčešće zabilježene nuspojave ( 10%), u obje bolesti koje su povezane s primjenom lijeka, bile su blaga mučnina, povraćanje, proljev, bol u trbuhu, umor, bol u mišićima, grčevi u mišićima i osip. U svim su ispitivanjima površinski edemi bili čest nalaz, a opisani su u prvome redu kao periorbitalni ili kao edemi donjih ekstremiteta. No, ti su edemi rijetko bili teški te se mogu liječiti diureticima, drugim suportivnim mjerama, ili smanjenjem doze imatiniba.

Kada se imatinib kombinirao s visokim dozom kemoterapije u Ph+ ALL bolesnika, uočeno je prolazno jetreno oštećenje u obliku povišenja transaminaza i hiperbilirubinemije. Imajući na umu ograničenost baze podataka o sigurnosti primjene, dosad prijavljeni štetni događaji u djece odgovaraju poznatome sigurnosnom profilu u odraslih bolesnika s Ph+ ALL. Baza sigurnosnih podataka za djecu s Ph+ALL vrlo je ograničena iako nisu uočena nikakva nova sigurnosna pitanja.

Razne se nuspojave, kao što su pleuralni izljev, ascites, plućni edem i brzo dobivanje na težini sa ili bez površinskih edema, mogu zajednički opisati kao retencija tekućine. Te se reakcije obično mogu liječiti tako da se privremeno ukine imatinib te da se primijene diuretici i druge odgovarajuće suportivne mjere. No, neke od tih reakcija mogu biti ozbiljne ili opasne po život, pa je nekoliko bolesnika s blastičnom krizom umrlo s kompleksnom kliničkom anamnezom pleuralnog izljeva, kongestivnog zatajenja srca i zatajenja bubrega. U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima nije bilo posebnih nalaza o sigurnosti primjene.

Nuspojave

Nuspojave zabilježene u više od jednoga izoliranog slučaja navedene su niže u tekstu po klasifikaciji organskih sustava i incidenciji. Kategorije incidencije se definiraju kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko

(<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe incidencije nuspojave su poredane prema incidenciji, najčešće prve.

Nuspojave i njihove incidencije navedene su u Tablici 1.

Tablica 1 Tablični sažetak nuspojava

Infekcije i infestacije

 

Manje često

Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringitis, upala pluća1, sinusitis, celulitis,

 

infekcija gornjih dišnih puteva, gripa, infekcija mokraćnog sustava,

 

gastroenteritis, sepsa

Rijetko

Gljivična infekcija

Nepoznato

Ponovna aktivacija hepatitisa B

 

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Rijetko

Sindrom lize tumora

Nepoznato

Tumorsko krvarenje/tumorska nekroza*

Poremećaji imunološkog

sustava

Nepoznato:

Anafilaktički šok*

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često

Neutropenija, trombocitopenija, anemija

Često

Pancitopenija, febrilna neutropenija

Manje često

Trombocitemija, limfopenija, depresija koštane srži, eozinofilija,

 

limfadenopatija

Rijetko

Hemolitička anemija

Poremećaji metabolizma

i prehrane

Često

Anoreksija

Manje često

Hipokalijemija, povećan apetit, hipofosfatemija, smanjen apetit, dehidracija,

 

giht, hiperuricemija, hiperkalcemija, hiperglikemija, hiponatrijemija

Rijetko

Hiperkalijemija, hipomagnezijemija

Psihijatrijski poremećaji

 

Često

Nesanica

Manje često

Depresija, smanjeni libido, anksioznost

Rijetko

Konfuzno stanje

Poremećaji živčanog

sustava

Vrlo često

Glavobolja2

Često

Omaglica, parestezija, poremećaj okusa, hipoestezija

Manje često

Migrena, pospanost, sinkopa, periferna neuropatija, poremećaj pamćenja,

 

ishijalgija, sindrom nemirnih nogu, tremor, cerebralno krvarenje

Rijetko

Povišen intrakranijalni tlak, konvulzije, optički neuritis

Nepoznato

Cerebralni edem*

Poremećaji oka

 

Često

Edem kapaka, pojačano suzenje, konjunktivalno krvarenje, konjunktivitis,

 

suhe oči, zamagljen vid

Manje često

Iritacija oka, bol u oku, orbitalni edem, krvarenje bjeloočnice, krvarenje

 

mrežnice, blefaritis, makularni edem

Rijetko

Katarakta, glaukom, papiloedem

Nepoznato:

Krvarenje u staklasto tijelo*

Poremećaji uha i labirinta

Manje često

Vrtoglavica, tinitus, gubitak sluha

Srčani poremećaji

 

Manje često

Palpitacije, tahikardija, kongestivno zatajenje srca3, plućni edem

Rijetko

Aritmija, fibrilacija atrija, srčani zastoj, infarkt miokarda, angina pektoris,

 

perikardijalna efuzija

Nepoznato:

Perikarditis*, tamponada srca*

Krvožilni poremećaji4

 

Često

Crvenilo uz osjećaj vrućine, hemoragija

Manje često

Hipertenzija, hematom, subduralni hematom, periferna hladnoća, hipotenzija,

 

Raynaudov fenomen

Nepoznato:

Tromboza/embolija*

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često

Dispneja, epistaksa, kašalj

Manje često

Pleuralni izljev5, faringolaringealna bol, faringitis

Rijetko

Pleuralna bol, plućna fibroza, plućna hipertenzija, plućno krvarenje

Nepoznato:

Akutno zatajenje disanja10*, intersticijska plućna bolest*

Poremećaji probavnog

sustava

Vrlo često

Mučnina, proljev, povraćanje, dispepsija, bol u trbuhu6

Često

Flatulencija, abdominalna distenzija, gastroezofagealni refluks, konstipacija,

 

suhoća usta, gastritis

Manje često

Stomatitis, ulceracija u ustima, gastrointestinalno krvarenje7, podrigivanje,

 

melena, ezofagitis, ascites, želučani ulkus, hematemeza, heilitis, disfagija,

 

pankreatitis

Rijetko

Kolitis, ileus, upalna bolest crijeva

Nepoznato:

Ileus/intestinalna opstrukcija*, gastrointestinalna perforacija*, divertikulitis*,

 

gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE)*

Poremećaji jetre i žuči

 

Često

Povišeni jetreni enzimi

Manje često

Hiperbilirubinemija, hepatitis, žutica

Rijetko

Zatajenje jetre8, nekroza jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često

Periorbitalni edem, dermatitis/ekcem/osip

Često

Svrbež, edem lica, suhoća kože, eritem, alopecija, noćno znojenje,

 

fotosenzitivnost

Manje često

Pustularni osip, kontuzije, pojačano znojenje, urtikarija, ekhimoza, povećana

 

sklonost modricama, hipotrihoza, hipopigmentacija kože, eksfolijativni

 

dermatitis, onihoklazija, folikulitis, petehije, psorijaza, purpura,

 

hiperpigmentacija kože, bulozne erupcije

Rijetko

Akutna febrilna neutrofilna dermatoza (Sweetov sindrom), promjena boje

 

nokta, angioedem, vezikularni osip, multiformni eritem, leukocitoklastični

 

vaskulitis, Stevens-Johnsonov sindrom, akutna generalizirana

 

egzantematozna pustuloza (AGEP)

Nepoznato:

Sindrom palmoplantarne eritrodisestezije*, lihenoidna keratoza*, lichen

 

planus*, toksična epidermalna nekroliza*, osip uzrokovan lijekom s

 

eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često

Spazam mišića i grčevi, mišićno-koštana bol uključujući mialgiju, artralgiju,

 

bol u kostima9

Često

Oticanje zglobova

Manje često

Ukočenost zglobova i mišića

Rijetko

Slabost mišića, artritis, rabdomioliza/miopatija

Nepoznato:

Avaskularna nekroza/nekroza kuka*, zastoj u rastu kod djece*

Poremećaji bubrega i

mokraćnog sustava

Manje često

Bubrežna bol, hematurija, akutno zatajenje bubrega, učestalo mokrenje

Nepoznato:

Kronično zatajenje bubrega

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često

Ginekomastija, erektilna disfunkcija, menoragija, nepravilne menstruacije,

 

poremećaj seksualne funkcije, bol u bradavicama, povećanje dojki, edem

 

skrotuma

Rijetko

Hemoragija žutog tijela/hemoragična cista jajnika

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

Retencija tekućine i edem, umor

Često

Slabost, vrućica, anasarka, zimica, tresavica

Manje često

Bol u prsnom košu, malaksalost

Pretrage

 

Vrlo često

Povećana tjelesna težina

Često

Smanjena tjelesna težina

Manje često

Povišen kreatinin u krvi, povišena kreatin-fosfokinaza u krvi, povišena laktat-

 

dehidrogenaza u krvi, povišena alkalna fosfataza u krvi

Rijetko

Povišena amilaza u krvi

*Ove vrste reakcija zabilježene su uglavnom nakon stavljanja imatiniba u promet. To uključuje spontano prijavljivanje nuspojava, kao i ozbiljne štetne događaje iz trenutno provođenih ispitivanja, proširenih pristupnih programa za bolesnike, kliničkih farmakoloških studija i eksplorativnih studija u neodobrenim indikacijama. Budući da su te reakcije zabilježene u

populaciji nepoznate veličine, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu incidenciju ili utvrditi uzročnu povezanost s izloženošću imatinibu.

1Upala pluća je najčešće zabilježena u bolesnika s transformiranim KML-om i u bolesnika s GIST-om.

Glavobolja je bila najčešća u bolesnika s GIST-om.

Na temelju procjene bolesnik-godina, srčani događaji uključujući kongestivno zatajenje srca su

 

bili češće uočeni u bolesnika s transformiranim KML-om, nego u bolesnika s kroničnim

 

KML-om.

4Crvenilo uz osjećaj vrućine je bilo najčešće u bolesnika s GIST-om, a krvarenje (hematomi, hemoragija) je bilo najčešće u bolesnika s GIST-om i s transformiranim KML-om (ubrzana faza i blastična kriza).

5Pleuralni izljev je češće zabilježen u bolesnika s GIST-om i u bolesnika s transformiranim KML-om (KML-ubrzana faza i KML-blastična kriza), nego u bolesnika s kroničnim KML-om.

6+7 Bol u trbuhu i gastrointestinalno krvarenje su najčešće uočeni u bolesnika s GIST-om.

8Zabilježeno je nekoliko smrtnih slučajeva zbog zatajenja jetre i nekroze jetre.

9Mišićno-koštana bol i vezane nuspojave su češće uočeni u bolesnika s KML-om, nego u bolesnika s GIST-om.

10Smrtni slučajevi zabilježeni su u bolesnika s uznapredovalom bolešću, teškim infekcijama, teškom neutropenijom i drugim ozbiljnim popratnim stanjima.

Opis odabranih nuspojava:

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa, što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

Abnormalne vrijednosti laboratorijskih testova

Hematologija

U KML-u, citopenije su, osobito neutropenija i trombocitopenija, bile stalan nalaz u svim ispitivanjima, s naznakom da je incidencija veća uz visoke doze 750 mg (ispitivanje faze I). Međutim, pojava citopenija također je jasno ovisila o fazi bolesti, kod čega je incidencija neutropenija 3. i 4. stupnja (ABN <1,0 x 109/l) i trombocitopenija (broj trombocita <50 x 109/l) bila između 4 i

6 puta veća u blastičnoj krizi i ubrzanoj fazi (59-64% i 44-63% za neutropeniju odnosno trombocitopeniju) u usporedbi s novodijagnosticiranim bolesnicima u kroničnoj fazi KML-a (16,7% neutropenija i 8,9% trombocitopenija). U novodijagnosticiranoj kroničnoj fazi KML-a, neutropenija 4. stupnja (ABN <0,5 x 109/l) i trombocitopenija (broj trombocita <10 x 109/l) zapažene su u 3,6% odnosno <1% bolesnika. Medijan trajanja neutropenijskih i trombocitopenijskih epizoda obično se kretao od 2 do 3 tjedna, odnosno od 3 do 4 tjedna. Te se epizode obično mogu liječiti ili smanjenjem doze ili prekidanjem liječenja imatinibom, no u rijetkim slučajevima mogu dovesti i do trajnog ukidanja lijeka. U pedijatrijskih bolesnika s KML-om najčešće uočene toksičnosti bile su citopenije 3. ili 4. stupnja uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju. One su se općenito javljale unutar prvih nekoliko mjeseci terapije.

U ispitivanju s bolesnicima s inoperabilnim i/ili metastazirajućim GIST-om, anemija 3. i 4. stupnja zabilježena je u 5,4% odnosno 0,7% bolesnika i mogla je biti povezana s gastrointestinalnim ili intratumorskim krvarenjem barem u nekih od tih bolesnika. Neutropenija 3. i 4. stupnja zapažena je u 7,5% odnosno u 2,7% bolesnika, a trombocitopenija 3. stupnja u 0,7% bolesnika. Trombocitopenija 4. stupnja nije nastupila niti u jednog bolesnika. Do smanjenja broja leukocita (Lkc) i broja neutrofila uglavnom je došlo tijekom prvih šest tjedana terapije, a vrijednosti su nakon toga ostale relativno stabilne.

Biokemija

Veliko povišenje vrijednosti transaminaza (<5%) ili bilirubina (<1%) uočeno je u bolesnika s KML-om i obično je liječeno smanjenjem doze ili prekidom terapije (medijan trajanja tih epizoda bio je približno tjedan dana). Liječenje je trajno ukinuto zbog abnormalnih jetrenih laboratorijskih nalaza u manje od 1% bolesnika s KML-om. U bolesnika s GIST-om (studija B2222), kod njih 6,8% zapaženo je povišenje ALT (alanin-aminotransferaza) 3. ili 4. stupnja, a kod 4,8% povišenje AST (aspartat-aminotransferaza) 3. ili 4. stupnja. Povišenje bilirubina bilo je ispod 3%.

Bilo je slučajeva citolitičkog i kolestatskog hepatitisa i zatajenja jetre; neki su od njih završili smrtnim ishodom, uključujući jednog bolesnika na visokoj dozi paracetamola.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Iskustvo s dozama višim od preporučene terapijske doze je ograničeno. Zabilježeni su izolirani spontani i literaturni slučajevi predoziranja imatinibom. U slučaju predoziranja bolesnika treba promatrati i poduzeti odgovarajuće simptomatsko liječenje. Općenito, zabilježeni ishod u ovim slučajevima je bio „poboljšanje“ ili „oporavak“. Zabilježeni su sljedeći događaji u različitim rasponima doza:

Populacija odraslih osoba

1200 mg do 1600 mg (trajanje je variralo između jednog i 10 dana): mučnina, povraćanje, proljev, osip, eritem, edem, oticanje, umor, mišićni spazam, trombocitopenija, pancitopenija, bol u trbuhu, glavobolja, smanjeni apetit.

1800 mg do 3200 mg (najviše 3200 mg na dan tijekom 6 dana): slabost, mialgija, povišenje vrijednosti kreatinin fosfokinaze, povišenje vrijednosti bilirubina, bol u trbuhu.

6400 mg (jednokratna doza): u literaturi je zabilježen jedan slučaj bolesnika s mučninom, povraćanjem, bolovima u trbuhu, vrućicom, oticanjem lica, smanjenim brojem neutrofila, povišenjem vrijednosti transaminaza.

8 g do 10 g (jednokratna doza): zabilježeni su povraćanje i bolovi u trbuhu.

Pedijatrijska populacija

Kod jednog trogodišnjeg dječaka izloženog jednokratnoj dozi od 400 mg došlo je do povraćanja, proljeva i anoreksije, dok je kod drugog trogodišnjeg dječaka izloženog jednokratnoj dozi od 980 mg došlo do smanjenog broja leukocita i proljeva.

U slučaju predoziranja, potrebno je pratiti bolesnika i provoditi odgovarajuće suportivno liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ostali antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01XE01

Mehanizam djelovanja

Imatinib je mala molekula, inhibitor protein-tirozin kinaze, koji potentno inhibira aktivnost Bcr-Abl tirozin kinaze (TK), kao i nekoliko TK receptora: Kit, receptor za faktor matičnih stanica (SCF, engl. stem cell factor) kodiran c-Kit protoonkogenom, receptore za diskoidinsku domenu (DDR1 i DDR2, engl. discoidin domain receptors), receptor za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R, engl. colony stimulating factor receptor) te alfa i beta receptore za faktor rasta koji potječe od trombocita (PDGFR- alfa i PDGFR-beta). Imatinib može također inhibirati i stanična zbivanja posredovana aktivacijom tih receptorskih kinaza.

Farmakodinamički učinci

Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira Bcr-Abl tirozin kinazu na in vitro, staničnoj te in vivo razini. Supstancija selektivno inhibira proliferaciju te inducira apoptozu u Bcr-Abl pozitivnim staničnim linijama, kao i u svježim leukemijskim stanicama osoba s Ph+KML-om i ALL-

om.

Supstancija pokazuje in vivo antitumorsko djelovanje kao samostalni agens na životinjskim modelima u kojima se koriste Bcr-Abl pozitivne tumorske stanice.

Imatinib je također inhibitor receptorskih tirozin kinaza za faktor rasta koji potječe od trombocita (PDGF), PDGF-R,te inhibira stanična zbivanja posredovana PDGF-om . U patogenezu MDS/MPB-a, HES/KEL-a i DFSP-a uključena je ili konstitutivna aktivacija receptora za PDGF ili Abl protein- tirozin kinaza koja nastaje kao posljedica fuzije pri čemu se javljaju različiti partnerski proteini ili konstitutivno stvaranje PDGF-a. Imatinib inhibira signaliziranje i proliferaciju stanica izazvanu nepravilno reguliranom aktivnošću PDGFR-a i Abl kinaze.

Klinička ispitivanja kod kronične mijeloične leukemije

Učinkovitost imatiniba temelji se na ukupnim hematološkim i citogenetskim stopama odgovora i preživljenju bez znakova progresije bolesti. Osim kod novodijagnosticirane kronične faze KML-a, ne postoje kontrolirana ispitivanja koja demonstriraju kliničku korist, kao što je poboljšanje simptoma povezanih s bolešću ili povećano preživljenje.

Tri velika, internacionalna, otvorena, nekontrolirana klinička ispitivanja faze II provedena su u bolesnika s Ph+KML-om u uznapredovaloj,blastičnoj ili ubrzanoj fazi bolesti, drugim Ph+ leukemijama ili u bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi, ali kojih nije uspjela prethodna terapija interferonom-alfa (IFN). U bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ KML-om provedeno je jedno veliko, otvoreno, multicentrično, internacionalno, randomizirano ispitivanje faze III. Osim toga, djeca su liječena u dva ispitivanja faze I i jednom ispitivanju faze II.

U svim kliničkom ispitivanjima 38-40 % bolesnika bilo je u dobi ≥60 godina, a 10-12% bolesnika bilo je u dobi ≥70 godina.

Kronična faza, novodijagnosticirani: u ovom ispitivanju faze III. u odraslih bolesnika uspoređivalo se liječenje ili samo s jednim agensom – imatinibom ili s kombinacijom interferona-alfa (IFN) plus citarabina (Ara-C). Bolesnicima koji su pokazivali izostanak odgovora (izostanak potpunog hematološkog odgovora (CHR) nakon 6 mjeseci, porast broja leukocita, nikakav veliki citogenetski odgovor (MCyR) nakon 24 mjeseca), gubitak odgovora (gubitak CHR-a ili MCyR-a) ili tešku nepodnošljivost liječenja, odobreno je da prijeđu u drugi terapijski krak. U kraku koji je primao imatinib, bolesnici su liječeni dozom od 400 mg na dan. U kraku koji je primao IFN, bolesnici su liječeni ciljanom dozom IFN-a od 5 MIU/m2/dan supkutano u kombinaciji sa supkutanim Ara-C u dozi od 20 mg/m2/dan u trajanju od 10 dana/mjesec.

Ukupan broj od 1106 bolesnika je randomiziran po 553 ispitanika u svaki krak. Početne karakteristike bile su dobro uravnotežene između oba kraka. Medijan dobi je iznosio 51 godinu (u rasponu od 18-70 godina), kod čega je 21,9% bolesnika bilo ≥60 godina. Bilo je 59% muškaraca i 41% žena; 89,9% bijelaca i 4,7% crnaca. Sedam godina nakon uključivanja posljednjeg bolesnika, medijan trajanja prve linije liječenja bio je 82 mjeseca u kraku koji je primao imatinib, odnosno 8 mjeseci u kraku koji je primao IFN. Medijan trajanja druge linije liječenja za imatinib bio je 64 mjeseca. Ukupno gledajući, prosječna vrijednost dnevne doze dane bolesnicima koji su primali prvu liniju liječenja imatinibom iznosila je 406 ± 76 mg. Primarni ishod ispitivanja djelotvornosti bio je preživljenje bez progresije. Progresija je definirana kao bilo koji od sljedećih događaja: progresija u ubrzanu fazu ili blastičnu krizu, smrt, gubitak CHR-a ili MCyR-a, ili u bolesnika koji ne postižu CHR povećanje broja leukocita unatoč odgovarajućem terapijskom liječenju. Veliki citogenetski odgovor, hematološki odgovor, molekularni odgovor (procjena minimalnog zaostatka bolesti), vrijeme do ubrzane faze ili blastične krize i preživljenje, glavni su sekundarni ishodi. Odgovori su prikazani u Tablici 2.

Tablica 2 Odgovor u ispitivanju novodijagnosticiranog KML-a (84-mjesečni podaci)

 

Imatinib

IFN+Ara-C

(Najbolje stope odgovora)

n=553

n=553

Hematološki odgovor

 

 

CHR stopa n (%)

534 (96,6%)*

313 (56,6%)*

[95% CI]

[94,7%, 97,9%]

[52,4%, 60,8%]

Citogenetski odgovor

490 (88,6%)*

129 (23,3%)*

Veliki odgovor n (%)

[95% CI]

[85,7%, 91,1%]

[19,9%, 27,1%]

Potpuni CyR n (%)

456 (82,5%)*

64 (11,6%)*

Djelomični CyR n (%)

34 (6,1%)

65 (11,8%)

 

 

Molekularni odgovor**

 

 

Veliki odgovor nakon 12 mjeseci (%)

153/305=50,2%

8/83=9,6%

Veliki odgovor nakon 24 mjeseca (%)

73/104=70,2%

3/12=25%

Veliki odgovor nakon 84 mjeseca (%)

102/116=87,9%

3/4=75%

p<0,001, Fischerov egzaktni test

** postotci molekularnog odgovora se temelje na dostupnim uzorcima

Kriteriji hematološkog odgovora (svi se odgovori moraju potvrditi nakon ≥4 tjedna):

L <10 x 109/l, trombociti <450 x 109/l, mijelociti+metamijelociti <5% u krvi, nema blasta i promijelocita u krvi, bazofili < 20%, nema ekstramedularne zahvaćenosti

Kriteriji citogenetskog odgovora: potpun (0% Ph+ metafaza), djelomičan (1-35%), manji (36-65%) ili minimalan (66-95%). Veliki odgovor (0-35%) je kombinacija potpunih i djelomičnih odgovora. Kriteriji velikog molekularnog odgovora: u perifernoj krvi, sniženje ≥3 logaritma u količini Bcr- Abl transkripcija (mjereno kvantitativnom real-time PCR metodom pomoću reverzne transkriptaze) u odnosu na standardiziranu osnovnu vrijednost.

Stope potpunog hematološkog odgovora, velikog citogenetskog odgovora (MCyR) i potpunog citogenetskog odgovora (CCyR) za prvu liniju liječenja procijenjene su korištenjem Kaplan- Meierovog pristupa, pri čemu su izostanci odgovora izostavljeni kod datuma zadnjeg pregleda. Korištenjem tog pristupa, procijenjene kumulativne stope odgovora za prvu liniju liječenja imatinibom su se poboljšale od 12 mjeseci do 84 mjeseca terapije kako slijedi: CHR od 96,4% do 98,4% i CcyR od 69,5% do 87,2%.

Nakon 7 godina praćenja, u kraku koji je primao imatinib bilo je 93 (16,8%) događaja progresije: 37 (6,7%) je uključivalo progresiju u ubrzanu fazu/blastičnu krizu, 31 (5,6%) gubitak MCyR-a, 15 (2,7%) gubitak CHR-a ili povećanje broja leukocita i 10 (1,8%) smrtnih slučajeva nevezanih uz KML. S druge strane, u kraku koji je primao IFN+Ara-C bilo je 165 (29,8%) događaja, od kojih se 130 javilo tijekom prve linije liječenja IFN+Ara-C-om.

Procijenjena stopa bolesnika bez progresije u ubrzanu fazu ili blastičnu krizu nakon 84 mjeseca bila je značajno viša u kraku koji je primao imatinib u usporedbi s krakom koji je primao IFN (92,5% prema 85,1%, p<0,001). Godišnja stopa progresije u ubrzanu fazu ili blastičnu krizu smanjivala se s vremenom trajanja terapije, i bila je manja od 1% godišnje u četvrtoj i petoj godini. Procijenjena stopa preživljenja bez progresije nakon 84 mjeseca bila je 81,2% u kraku koji je primao imatinib i 60,6% u kontrolnom kraku (p<0,001%). Kod imatiniba su se godišnje stope progresije bilo koje vrste također smanjivale s vremenom.

Ukupno je umro 71 (12,8%) bolesnik iz skupine koja je primala imatinib i 85 (15,4%) bolesnika iz skupine koja je primala IFN+Ara-C. Nakon 84 mjeseca, procijenjeno ukupno preživljenje iznosi 86,4% (83, 90) u odnosu na 83,3% (80, 87) u randomiziranim skupinama koje primaju imatinib odnosno IFN+Ara-C (p=0,073, log-rang test). Na to vrijeme-do događaja kao cilj ispitivanja je snažno utjecala visoka stopa prelazaka sa IFN+Ara-C na imatinib. Učinak liječenja imatinibom na preživljenje u kroničnoj fazi novodijagnosticiranog KML-a je dodatno ispitivan u retrospektivnoj analizi gore navedenih imatinib podataka uz primarne podatke iz drugog ispitivanja faze III u kojem je

primjenjivan IFN+Ara-C (n=325) u identičnom režimu. U toj retrospektivnoj analizi pokazana je superiornost imatiniba nad IFN+Ara-C-om u ukupnom preživljenju (p<0,001); unutar 42 mjeseca, umrlo je 47 (8,5%) bolesnika na imatinibu i 63 (19,4%) bolesnika na IFN+Ara-C-u.

Stupanj citogenetskog odgovora i molekularnog odgovora imao je jasan učinak na dugotrajne ishode u bolesnika na imatinibu. Dok je otprilike 96% bolesnika s CCyR-om, odnosno 93% bolesnika s PCyR- om nakon 12 mjeseci bilo bez progresije u ubrzanu fazu/blastičnu krizu nakon 84 mjeseca, samo je 81% bolesnika bez MCyR nakon 12 mjeseci bilo bez progresije u uznapredovali KML nakon 84 mjeseca (p<0,001 ukupno, p=0,25 između CCyR-a i PCyR-a). Za bolesnike sa smanjenjem Bcr-Abl transkripcija za najmanje 3 logaritma nakon 12 mjeseci, vjerojatnost zadržavanja stanja bez progresije u ubrzanu fazu/blastičnu krizu bila je 99% nakon 84 mjeseca. Slični nalazi su nađeni i na temelju analize pokazatelja nakon 18 mjeseci.

U toj studiji, dozvoljena su povišenja doze od 400 mg na dan na 600 mg na dan, zatim od 600 mg na dan na 800 mg na dan. Nakon 42 mjeseca praćenja, 11 bolesnika doživjelo je potvrđeni gubitak (unutar 4 tjedna) njihovog citogenetskog odgovora. Od tih 11 bolesnika, 4 bolesnika su prešla na višu dozu do 800 mg na dan te ih je dvoje ponovno postiglo citogenetski odgovor (1 djelomični i 1 potpuni, a taj je također postigao i molekularni odgovor), dok je od 7 bolesnika koji nisu prešli na višu dozu samo jedan ponovno postigao potpuni citogenetski odgovor. Postotak nekih nuspojava bio je viši u 40 bolesnika u kojih je doza povećana na 800 mg na dan, u usporedbi s populacijom bolesnika prije povećanja doze (n=551). Češće nuspojave su uključivale gastrointestinalna krvarenja, konjunktivitis i povišenje transaminaza ili bilirubina. Ostale nuspojave su zabilježene s nižom ili istom učestalošću.

Kronična faza, neuspjeh interferona: 532 odrasla bolesnika liječena su s početnom dozom od 400 mg. Bolesnici su bili raspoređeni u tri glavne kategorije: hematološki neuspjeh (29%), citogenetski neuspjeh (35%) ili nepodnošenje interferona (36%). Bolesnici su prethodno primali IFN terapiju u medijanu trajanja od 14 mjeseci u dozama ≥25 x 106 IU/tjedan i svi su bili u završnoj kroničnoj fazi, sa medijanom vremena od postavljanja dijagnoze od 32 mjeseca. Primarna varijabla djelotvornosti ispitivanja bila je stopa većeg citogenetskog odgovora (potpuni plus djelomični odgovor, 0 do 35% Ph+ metafaza u koštanoj srži).

U ovom je ispitivanju kod 65% bolesnika postignut veliki citogenetski odgovor koji je bio potpun u 53% (potvrđeno 43%) bolesnika (Tablica 3). Potpuni je hematološki odgovor postignut u 95% bolesnika.

Ubrzana faza: uključeno je 235 odraslih bolesnika s bolešću u ubrzanoj fazi. Prvih je 77 bolesnika počelo s dozom od 400 mg, protokol je naknadno promijenjen tako da je dozvoljavao veće doziranje, pa je ostalih 158 bolesnika započelo s dozom od 600 mg.

Primarna varijabla djelotvornosti bila je stopa hematološkog odgovora, koja je zabilježena bilo kao potpuni hematološki odgovor, bez dokaza leukemije (tj. klirens blasta iz koštane srži i krvi, ali bez potpunog oporavka periferne krvi kao kod potpunih odgovora), ili kao vraćanje na kroničnu fazu KML-a. Potvrđeni hematološki odgovor je postignut u 71,5% bolesnika (Tablica 3). Važno je napomenuti da je 27,7% bolesnika također postiglo veliki citogenetski odgovor, koji je bio potpun u 20,4% (potvrđeno 16%) bolesnika. Za bolesnike liječene dozom od 600 mg, trenutne procjene za medijan vrijednosti preživljenja bez progresije te ukupno preživljenje iznose 22,9, odnosno 42,5 mjeseca.

Mijeloična blastična kriza: u ispitivanje je uključeno 260 bolesnika s mijeloičnom blastičnom krizom. Njih je 95 (37%) prethodno primilo kemoterapiju zbog liječenja bilo ubrzane faze, bilo blastične krize („prethodno liječeni bolesnici“), a 165 (63%) ispitanika nije („neliječeni bolesnici“). Kod prvih

37 bolesnika liječenje je započelo s dozom od 400 mg, protokol je naknadno promijenjen tako da je dozvoljavao veće doziranje, pa je ostalih 223 bolesnika započelo s dozom od 600 mg.

Primarna varijabla djelotvornosti bila je stopa hematološkog odgovora, koja je zabilježena ili kao kompletni hematološki odgovor, stanje bez znakova leukemije ili kao vraćanje u kroničnu fazu KML- a, uz primjenu istih kriterija kao i kod ispitivanja u ubrzanoj fazi. U tom je ispitivanju 31% bolesnika

postiglo hematološki odgovor (36% u skupini prethodno neliječenih bolesnika i 22% u skupini prethodno liječenih bolesnika). Stopa odgovora također je bila viša u bolesnika koji su liječeni s dozom od 600 mg (33%) u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni s 400 mg (16%, p=0,0220). Trenutna procjena medijana vrijednosti preživljenja prethodno neliječenih i liječenih bolesnika iznosila je 7,7, odnosno 4,7 mjeseci.

Limfatična blastična kriza: U ispitivanjima faze I uključen je ograničeni broj bolesnika (n=10). Stopa hematološkog odgovora bila je 70% uz trajanje od 2 do 3 mjeseca.

Tablica 3 Odgovor u ispitivanju KML-a u odraslih

 

Studija 0110

Studija 0109

Studija 0102

 

37-mjesečni podaci

40,5-mjesečni podaci

38-mjesečni podaci

 

Kronična faza,

Ubrzana faza

Mijeloična

 

neuspjeh IFN

(n=235)

blastična

 

terapije

 

kriza

 

(n=532)

 

(n=260)

 

 

% of patients (CI95%)

 

Hematološki odgovor1

95% (92,3–96,3)

71% (65,3–77,2)

31% (25,2–36,8)

Potpuni hematološki

95%

42%

8%

odgovor (CHR)

 

 

 

Nema dokaza leukemije

nije primjenjivo

12%

5%

(NEL))

 

 

 

Vraćanje na kroničnu fazu

nije primjenjivo

17%

18%

(RTC)

 

 

 

Veliki citogenetski odgovor2

65% (61,2–69,5)

28% (22,0–33,9)

15% (11,2–20,4)

Potpuni

53%

20%

7%

(Potvrđeni3) [95% CI]

(43%) [38,6–47,2]

(16%) [11.3–21.0]

(2%) [0,6–4,4]

Djelomični

12%

7%

8%

1 Kriteriji hematološkog odgovora (svi se odgovori moraju potvrditi nakon ≥4 tjedna):

CHR: Studija 0110 [L <10 x 109/l, trombociti <450 x 109/l, mijelociti+metamijelociti <5% u krvi, u krvi nema blasta i promijelocita, bazofili <20%, nema ekstramedularne zahvaćenosti], a u studijama 0102 i 0109 [ABN ≥1,5 x 109/l, trombociti ≥100 x 109/l, nema blasta u krvi, blasti u KS <5% i nema ekstramedularne bolesti]

NEL Isti kriteriji kao za CHR, ali je ABN 1 x 109/l, a trombociti 20 x 109/l (samo 0102 i 0109) RTC <15% blasta u KS i PK, <30% blasta+promijelocita u KS i PK, <20% bazofila u PK, nema

ekstramedularne bolesti osim u slezeni i jetri (samo za 0102 i 0109). KS = koštana srž, PK = periferna krv

2 Kriteriji citogenetskog odgovora:

Veliki odgovor je kombinacija potpunih i djelomičnih odgovora: potpuni (0% Ph+ metafaza), djelomični (1-35%)

3 Potpuni citogenetski odgovor potvrđen drugom citogenetskom procjenom koštane srži koja je provedena najmanje jedan mjesec nakon početnog ispitivanja koštane srži.

Pedijatrijski bolesnici: u ispitivanje faze I s povišenjem doze, uključeno je ukupno 26 pedijatrijskih bolesnika u dobi <18 godina bilo s kroničnom fazom KML-a (n=11), bilo s KML-om u blastičnoj krizi ili Ph+ akutnim leukemijama (n=15). To je bila populacija bolesnika koja je ranije intenzivno liječena, budući da je kod 46% prethodno učinjena transplantacija koštane srži (BMT), a 73% bolesnika primalo je kemoterapiju s više lijekova. Bolesnici su liječeni dozama imatiniba od 260 mg/m2/dan (n=5), 340 mg/m2/dan (n=9), 440 mg/m2/dan (n=7), te 570 mg/m2/dan (n=5). Od 9 bolesnika s kroničnom fazom KML-a i raspoloživim citogenetskim podacima, 4 (44%) i 3 (33%) je postiglo potpuni, odnosno djelomični citogenetski odgovor, za stopu MCyR-a od 77%.

Ukupno 51 pedijatrijski bolesnik s novodijagnosticiranim i neliječenim KML-om u kroničnoj fazi je uključen u otvoreno, multicentrično, ispitivanje faze II s jednim krakom. Bolesnici su liječeni s

340 mg/m2/dan imatiniba, bez prekida u odsutnosti toksičnosti vezane uz dozu. Liječenje imatinibom izazvalo je brzi odgovor pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om sa CHR-om od 78% nakon 8 tjedana terapije. Visoka stopa CHR-a je praćena razvojem kompletnog citogenetskog odgovora (CCyR) od 65% što je usporedivo s rezultatima dobivenim u odraslih. Osim toga, parcijalni citogenetski odgovor (PCyR) uočen je u 16%, a veliki citogenetski odgovor (MCyR) u 81%. Većina bolesnika koja je postigla CCyR razvila je CCyR između 3 i 10 mjeseci, uz medijan vremena do odgovora od 5,6 mjeseci temeljeno na Kaplan-Meierovoj procjeni.

Europska Agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka imatiniba u svim podskupinama pedijatrijske populacije s Ph+KML-om (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Klinička ispitivanja kod Ph+ ALL-a

Novodijagnosticirana Ph+ ALL: U kontroliranom ispitivanju (ADE10) imatiniba u odnosu na kemoterapiju u 55 novodijagnosticiranih bolesnika u dobi od 55 godina i više, imatinib je kao monoterapija izazvao značajno višu stopu kompletnog hematološkog odgovora od kemoterapije (96,3% u odnosu na 50%; p=0,0001). Kada je terapija imatinibom primijenjena bolesnicima koji nisu odgovorili ili su slabo odgovorili na kemoterapiju, 9 od 11 bolesnika (81,8%) postiglo je kompletni hematološki odgovor. Ovaj klinički učinak povezan je s većim smanjenjem bcr-abl prijepisa u bolesnika liječenih imatinibom, nego u kraku koji je primao kemoterapiju, nakon 2 tjedna terapije (p=0,02). Svi su bolesnici primili imatinib i konsolidacijsku kemoterapiju (vidjeti Tablicu 3) nakon indukcije, a razine bcr-abl prijepisa bile su identične u oba kraka nakon 8 tjedana. Kao što se očekivalo na temelju dizajna studije, nije uočena razlika u trajanju remisije, preživljenju bez znakova ili ukupnom preživljenju, premda su bolesnici s kompletnim molekularnim odgovorom i s minimalnom rezidualnom bolešću imali bolji ishod u smislu dužine remisije (p=0,01) i preživljenja bez znakova bolesti (p=0,02).

Rezultati uočeni u populaciji od 211 novodijagnosticiranih bolesnika s Ph+ ALL-om u četiri nekontrolirana klinička ispitivanja (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) su u skladu s gore opisanim rezultatima. Imatinib u kombinaciji s indukcijskom kemoterapijom (vidjeti Tablicu 3) rezultira postizanjem stope kompletnog hematološkog odgovora od 93% (147 od 158 evaluiranih bolesnika) i stope velikog citogenetskog odgovora od 90% (19 od 21 evaluiranog bolesnika). Kompletni molekularni odgovor postignut je u 48% (49 od 102 evaluirana bolesnika). Preživljenje bez znakova (DFS) i ukupno preživljenje (OS) stalno premašuju 1 godinu te su superiorni nad prethodnim kontrolama (DFS p<0,001; OS p<0,0001) u dva ispitivanja (AJP01 i AUS01).

Tablica 4 Režim kemoterapije korišten u kombinaciji s imatinibom

Studija ADE10

 

Predfaza

DEX 10 mg/m2 peroralno, dani 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dani 3, 4, 5;

 

MTX 12 mg intratekalno, dan 1

Indukcija remisije

DEX 10 mg/m2 peroralno, dani 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dani 7, 14;

 

IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), dani 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) dan 1;

 

Ara-C 60 mg/m2 i.v., dani 22-25, 29-32

Konsolidacijska

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), dani 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 peroralno,

terapija I, III, V

dani 1-20

Konsolidacijska

terapija II, IV

 

Studija AAU02

 

Indukcijska terapija

Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., dani 1-3, 15-16; VCR 2 mg ukupna doza

(de novo Ph+ ALL)

i.v., dani 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dani 1, 8; Prednizon 60 mg/m2

 

peroralno, dani 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 peroralno, dani 1-28; MTX

 

15 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekalno, dani 1, 8,

 

15, 22; Metilprednizolon 40 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22

Konsolidacija (de

Ara-C 1000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), dani 1-4; Mitoksantron 10 mg/m2 i.v.

novo Ph+ ALL)

dani 3-5; MTX 15 mg intratekalno, dan 1; Metilprednizolon 40 mg

 

intratekalno, dan 1

Studija ADE04

 

Predfaza

DEX 10 mg/m2 peroralno, dani 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dani 3-5; MTX

 

15 mg intratekalno, dan 1

Indukcijska terapija I DEX 10 mg/m2 peroralno, dani 1-5; VCR 2 mg i.v., dani 6, 13, 20;

 

Daunorubicin 45 mg/m2 i.v., dani 6-7, 13-14

Indukcijska terapija

CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dani 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dani 28-31,

II

35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 peroralno, dani 26-46

Konsolidacijska

DEX 10 mg/m2 peroralno, dani 1-5; Vindezin 3 mg/m2 i.v., dan 1; MTX

terapija

1,5 g/m2 i.v. (24 h), dan 1; Etopozid 250 mg/m2 i.v. (1 h) dani 4-5; Ara-C

 

2x 2 g/m2 i.v. (3 h, svakih 12 h), dan 5

Studija AJP01

 

Indukcijska terapija

CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), dan 1; Daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), dani 1-3;

 

Vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., dani 1, 8, 15, 21; Prednizolon 60 mg/m2/dan

 

peroralno

Konsolidacijska

Izmjenični tijek kemoterapije: visoka doza kemoterapije s MTX 1 g/m2

terapija

i.v. (24 h), dan 1, i Ara-C 2 g/m2 i.v. (svakih 12 h), dani 2-3, kroz

 

4 ciklusa

Održavanje

Studija AUS01

 

Indukcijsko-

Hiper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, svakih 12 h), dani 1-3;

konsolidacijska

Vinkristin 2 mg i.v., dani 4, 11; Doksorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h),

terapija

dan 4; DEX 40 mg/dan na dane 1-4 i 11-14, izmjenjivano s MTX 1 g/m2

 

i.v. (24 h), dan 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, svakih 12 h), dani 2-3 (ukupno

 

8 ciklusa)

Održavanje

VCR 2 mg i.v. mjesečno tijekom 13 mjeseci; Prednizolon 200 mg

 

peroralno, 5 dana na mjesec tijekom 13 mjeseci

Svi terapijski protokoli uključuju primjenu steroida radi profilakse CNS-a.

Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6- merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenski

Pedijatrijski bolesnici: U ispitivanju I2301 ukupno 93 djece, adolescenata i mladih odraslih osoba (u dobi od 1 do 22 godine) s Ph+ ALL bilo je uključeno u otvoreno, multicentrično, sekvencijsko kohortno, nerandomizirano ispitivanje faze III u kojem su primali imatinib (340 mg/m2/dan) u kombinaciji s intenzivnom kemoterapijom nakon indukcijskog liječenja. Imatinib je povremeno primjenjivan u kohortama 1-5, uz progresivno produljenje i raniji početak primjene imatiniba od jedne do druge kohorte, pri čemu je kohorta 1 primala najmanji intenzitet, a kohorta 5 najveći intenzitet imatiniba (najdulje trajanje u danima kontinuiranog uzimanja dnevne doze imatiniba tijekom prvih ciklusa kemoterapije). Stalna svakodnevna izloženost imatinibu u ranoj fazi liječenja u kombinaciji s kemoterapijom dovela je u bolesnika iz kohorte 5 (n=50) do poboljšanja stope 4-godišnjeg preživljavanja bez događaja (EFS) u usporedbi s bolesnicima iz kontrolne kohorte (n=120), koji su primali standardnu kemoterapiju bez imatiniba (69,6% u odnosu na 31,6%). Procijenjeno 4-godišnje ukupno preživljavanje u bolesnika u kohorti 5 bilo je 83,6% u usporedbi s 44,8% u kontrolnoj kohorti. Od 50 bolesnika u kohorti 5, 20 (40%) ih je primilo transplantirane hematopoetske matične stanice.

Tablica 5 Režim kemoterapije primijenjen u kombinaciji s imatinibom u ispitivanju I2301

Konsolidacijska

terapija 1

(3 tjedna)

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 6-15 ili do porasta ANC >1500 nakon najniže

 

izmjerene vrijednosti

 

i.t. metotreksat (prilagođeno dobi): SAMO dan 1

 

Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dan 8, 15

Konsolidacijska

Metotreksat (5 g/m2 kroz 24 sata, i.v.): dan 1

terapija 2

Leucovorin (75 mg/m2 u 36. satu, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ili p.o. svakih 6 sati x

(3 tjedna)

6 doza)iii: Dani 2 i 3

 

Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dan 1

 

ARA-C (3 g/m2/doza svakih 12 sati x 4, i.v.): dani 2 i 3

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 4-13 ili do porasta ANC >1500 nakon najniže

 

izmjerene vrijednosti

Reindukcijska terapija 1

VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): dani 1, 8, i 15

(3 tjedan)

DAUN (45 mg/m2/dan bolus, i.v.): dani 1 i 2

 

CPM (250 mg/m2/doza svakih 12 sati x 4 doze, i.v.): dani 3 i 4

 

PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): dan 4

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 5-14 ili do porasta ANC >1500 nakon najniže

 

izmjerene vrijednosti

 

Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dani 1 i 15

 

DEX (6 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-7 i 15-21

Intenzifikacijska

Metotreksat (5 g/m2 kroz 24 sata, i.v.): dani 1 i 15

terapija 1

Leucovorin (75 mg/m2 u 36. satu, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ili p.o. svakih 6 sati x

(9 tjedana)

6 doza)iii: Dani 2, 3, 16 i 17

 

Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dani 1 i 22

 

VP-16 (100 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26

 

CPM (300 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26

 

MESNA (150 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 27-36 ili do porasta ANC >1500 nakon najniže

 

izmjerene vrijednosti

 

ARA-C (3 g/m2, svakih 12 sati, i.v.): dani 43, 44

 

L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): dan 44

Reindukcijska terapija 2

VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): dani 1, 8 i 15

(3 tjedna)

DAUN (45 mg/m2/dan bolus, i.v.): dani 1 i 2

 

CPM (250 mg/m2/doza svakih 12 sati x 4 doze, i.v.): Dani 3 i 4

 

PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): dan 4

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 5-14 ili do porasta ANC >1500 nakon najniže

 

izmjerene vrijednosti

 

Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dani 1 i 15

 

DEX (6 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-7 i 15-21

Intenzifikacijska

Metotreksat (5 g/m2 kroz 24 sata, i.v.): dani 1 i 15

terapija 2

Leucovorin (75 mg/m2 u36. satu, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ili p.o. svakih 6 sati x

(9 tjedana)

6 doza) iii: dani 2, 3, 16 i 17

 

Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dani 1 i 22

 

VP-16 (100 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26

 

CPM (300 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26

 

MESNA (150 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 27-36 ili do porasta ANC >1500 nakon najniže

 

izmjerene vrijednosti

 

ARA-C (3 g/m2, svakih 12 sati, i.v.): dani 43, 44

 

L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): dan 44

Održavanje

MTX (5 g/m2 kroz 24 sata, i.v.): dan 1

(8-tjedni ciklusi)

Leucovorin (75 mg/m2 u 36. satu, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ili p.o. svakih 6 sati x

Ciklusi 1–4

6 doza) iii: dani 2 i 3

 

Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dani 1, 29

 

VCR (1,5 mg/m2, i.v.): dani 1, 29

 

DEX (6 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-5; 29-33

 

6-MP (75 mg/m2/dan, p.o.): dani 8-28

 

Metotreksat (20 mg/m2/tjedan, p.o.): dani 8, 15, 22

 

VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dani 29-33

 

CPM (300 mg/m2, i.v.): dani 29-33

 

MESNA i.v., dani 29-33

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 34-43

Održavanje

Kranijalna iradijacija (Samo blok br. 5)

(8-tjedni ciklusi)

12 Gy u 8 frakcija za sve bolesnike koji imaju CNS1 i CNS2 u trenutku

Ciklus 5

dijagnoze

 

18 Gy u 10 frakcija za bolesnike koji imaju CNS3 u trenutku dijagnoze

 

VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): dani 1, 29

 

DEX (6 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-5; 29-33

 

6-MP (75 mg/m2/dan, p.o.): dani 11-56 (Uskratiti 6-MP tijekom 6-10 dana

 

kranijalne iradijacije dana 1, ciklusa 5. Započeti 6-MP 1-og dana nakon

 

završetka kranijalne iradijacije.)

 

Metotreksat (20 mg/m2/tjedan, p.o.): dani 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Održavanje

VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): dani 1, 29

(8-tjedni ciklusi)

DEX (6 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-5; 29-33

Ciklusi 6-12

6-MP (75 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-56

 

Metotreksat (20 mg/m2/tjedan, p.o.): dani 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = faktor stimulacije rasta granulocita, VP-16 = etoposid, MTX = metotreksat, i.v. = intravenski, SC = potkožno, i.t. = intratekalno, p.o. = oralno, i.m. = u mišić, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6- merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaza, PEG-ASP = PEG asparaginaza, MESNA= natrijev 2- merkaptoetan sulfonat, iii= ili dok vrijednost MTX-a ne bude <0,1 µm, Gy= Gray

Ispitivanje AIT07 bilo je multicentrično, otvoreno, randomizirano ispitivanje faze II/III u kojem je sudjelovalo 128 bolesnika (od 1 do <18 godina) liječenih imatinibom u kombinaciji s kemoterapijom. Podaci o sigurnosti primjene iz ovog ispitivanja u skladu su sa sigurnosnim profilom imatiniba u bolesnika s Ph+ ALL.

Recidivirajuća ili refraktorna Ph+ ALL: samostalna primjena imatiniba u bolesnika s recidivirajućom ili refraktornom Ph+ ALL, rezultirala je s odgovorom u 53 od 411 evaluirana bolesnika, sa stopom hematološkog odgovora od 30% (9% kompletni) i stopom većeg citogenetskog odgovora od 23%. (Napomena, od 411 bolesnika, 353 je liječeno u proširenom pristupnom programu bez prikupljenih podataka o primarnom odgovoru.) Medijan vremena do progresije u ukupnoj populaciji od

411 bolesnika s recidivirajućom ili refraktornom Ph+ ALL kretao se od 2,6 do 3,1 mjesec, a medijan ukupnog preživljenja kod 401 evaluiranog bolesnika kretao se od 4,9 do 9 mjeseci. Podaci su bili slični kada su ponovno analizirani kako bi uključili samo one bolesnike u dobi od 55 godina ili starije.

Klinička ispitivanja kod MDS/MPB-a

Iskustvo s imatinibom u ovoj indikaciji je vrlo ograničeno te se temelji na hematološkom i citogenetskom odgovoru. Ne postoje kontrolirana ispitivanja koja pokazuju kliničku korist ili povećano preživljenje. Provedeno je jedno otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze II (studija B2225) za ispitivanje imatiniba u raznim populacijama bolesnika koji boluju od životno ugrožavajućih bolesti povezanih s Abl, Kit ili PDGFR protein tirozin kinazama. Ovo je kliničko ispitivanje uključivalo 7 bolesnika s MDS/MPB-om koji su liječeni imatinibom 400 mg na dan. Tri bolesnika postigla su kompletni hematološki odgovor (CHR), a jedan bolesnik parcijalni hematološki odgovor (PHR). U vrijeme početne analize, kod tri od četiri bolesnika s utvrđenom preuredbom gena za PDGFR razvio se hematološki odgovor (2 CHR i 1 PHR). Starost tih bolesnika se kretala od 20 do

72 godine.

Proveden je opservacijski registar (ispitivanje L2401) da bi se prikupili podaci o dugoročnoj sigurnosti primjene i djelotvornosti u bolesnika s mijeloproliferativnim novotvorinama s PDGFR- β preraspodjelom, a koji su liječeni imatinibom. 23 bolesnika uključena u ovaj registar primala su imatinib s medijanom dnevne doze od 264 mg (raspon: 100 do 400 mg) i medijanom vremena trajanja od 7,2 godine (raspon od 0,1 do 12,7 godina). Zbog opservacijske prirode ovog registra, podaci hematološke, citogenetske i molekularne procjene bili su dostupni za 22, 9 odnosno 17 od

23 uključena bolesnika. Uz konzervativnu pretpostavku da bolesnici kod kojih nedostaju podaci nisu

odgovorili na terapiju, CHR je zabilježen u 20/23 (87%) bolesnika, CCyR u 9/23 (39,1%) bolesnika odnosno MR (engl. molecular response) u 11/23 (47,8%) bolesnika. Kad se stopa odgovora računa u

bolesnika s barem jednom valjanom procjenom, stopa odgovora za CHR, CCyR i MR bila je 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) odnosno 11/17 (64,7%).

Osim toga, verificirana su dodatna 24 bolesnika s MDS/MPB-om u 13 publikacija. 21 bolesnik je liječen imatinibom 400 mg na dan, dok su preostala 3 bolesnika primala niže doze. U jedanaest bolesnika otkrivene su preuredbe gena za PDGFR, od kojih je njih 9 postiglo CHR, a 1 PHR. Starost tih bolesnika se kretala od 2 do 79 godina. U nedavnoj publikaciji, novije informacije o 6 od tih

11 bolesnika otkrile su da su svi ti bolesnici ostali u citogenetskoj remisiji (raspon 32-38 mjeseci). Ista publikacija je objavila i podatke dugotrajnog praćenja od 12 bolesnika s MDS/MPB-om s preuredbom gena za PDGFR (5 bolesnika iz studije B2225). Ti su bolesnici primali imatinib za medijan od

47 mjeseci (raspon 24 dana – 60 mjeseci). U 6 od tih bolesnika praćenje sada premašuje 4 godine. Jedanaest bolesnika postiglo je brzi CHR; deset je imalo potpun nestanak citogenetskih abnormalnosti te smanjenje ili nestanak fuzijskih transkripcija mjereno RT-PCR-om. Hematološki i citogenetski odgovori su se održali za medijan od 49 mjeseci (raspon 19-60), odnosno 47 mjeseci (raspon 16-59). Ukupno preživljenje iznosi 65 mjeseci od dijagnoze (raspon 25-234). Primjena imatiniba bez genetske translokacije obično ne rezultira poboljšanjem.

Nema kontroliranih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s MDS/MPD-om. U 4 publikacije zabilježeno je pet (5) bolesnika s MDS/MPD-om povezanim s preuredbom gena za PDGFR. Dob tih bolesnika bila je u rasponu od 3 mjeseca do 4 godine, a imatinib se primjenjivao u dozi od 50 mg na dan ili dozama u rasponu od 92,5 do 340 mg/m2 na dan. Svi su bolesnici postigli kompletni hematološki odgovor, citogenetski odgovor i/ili klinički odgovor.

Klinička ispitivanja kod HES/KEL-a

Provedeno je jedno otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze II (studija B2225) za ispitivanje imatiniba u raznim populacijama bolesnika koji pate od životno ugrožavajućih bolesti povezanih s Abl, Kit ili PDGFR protein tirozin kinazama. U tom kliničkom ispitivanju, 14 bolesnika s HES/KEL- om je liječeno imatinibom u dozi od 100 mg do 1000 mg na dan. Dodatnih 162 bolesnika s HES/KEL- om, zabilježenih u 35 objavljenih prikaza slučajeva i serija slučajeva, primalo je imatinib u dozama od 75 mg do 800 mg na dan. Citogenetske abnormalnosti su evaluirane u 117 od ukupno 176 bolesnika. U 61 od tih 117 bolesnika identificirana je fuzijska kinaza FIP1L1-PDGFRα. Dodatna četiri bolesnika s HES-om bila su pozitivna za FIP1L1-PDGFRα u ostala 3 objavljenja slučaja. Svih 65 bolesnika s pozitivnom FIP1L1-PDGFRα fuzijskom kinazom postiglo je CHR koji se održao mjesecima (raspon od 1+ do 44+ mjeseci, izostavljeno u trenutku izvještavanja). Kao što je zabilježeno u nedavnoj publikaciji, 21 od tih 65 bolesnika također je postiglo kompletnu molekularnu remisiju s medijanom praćenja od 28 mjeseci (raspon 13-67 mjeseci). Starost tih bolesnika kretala se od 25 do 72 godine. Dodatno, ispitivači su u prikazima slučajeva zabilježili i poboljšanja u simptomatologiji i drugim abnormalnostima disfunkcije organa. Poboljšanja su zabilježena u srčanom, živčanom, koži/potkožnom tkivu, dišnom/prsištu/sredoprsju, mišićno-koštanom/vezivnom tkivu/krvožilnom i probavnom organskom sustavu.

Nema kontroliranih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s HES/KEL-om. U 3 publikacije zabilježena su tri (3) bolesnika s HES-om i KEL-om povezanim s preuredbom gena za PDGFR. Dob tih bolesnika bila je u rasponu od 2 do 16 godina, a imatinib se primjenjivao u dozi od 300 mg/m2 na dan ili u dozama u rasponu od 200 do 400 mg na dan. Svi su bolesnici postigli kompletan hematološki odgovor, kompletan citogenetski odgovor i/ili kompletan molekularni odgovor.

Klinička ispitivanja kod DFSP-a

Provedeno je jedno otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze II (studija B2225) koje je uključivalo 12 bolesnika s DFSP-om liječenih imatinibom u dozi od 800 mg na dan. Dob bolesnika s DFSP-om kretala se od 23 do 75 godina; DFSP je bio metastazirajući, lokalno recidivirajući nakon inicijalnog resekcijskog kirurškog zahvata te nije smatran podobnim za dodatni resekcijski kirurški zahvat u trenutku uključivanja u studiju. Primarni dokaz djelotvornosti temeljio se na objektivnim stopama odgovora. Od 12 uključenih bolesnika, 9 je imalo odgovor, jedan kompletni, a 8 parcijalni. Tri bolesnika s djelomičnim odgovorom su kasnije postigla stanje bez bolesti uz pomoć kirurškog zahvata. Medijan trajanja terapije u studiji B2225 iznosio je 6,2 mjeseca, s maksimalnim trajanjem od 24,3 mjeseca. U 5 objavljenih prikaza slučajeva zabilježeno je dodatnih 6 bolesnika s DFSP-om liječenih imatinibom, s rasponom starosti od 18 mjeseci do 49 godina. Odrasli bolesnici navedeni u objavljenoj literaturi su liječeni ili s 400 mg (4 slučaja) ili s 800 mg (1 slučaj) imatiniba na dan.

5 bolesnika je imalo odgovor, 3 kompletni i 2 parcijalni. Medijan trajanja liječenja u objavljenoj

literaturi kretao se između 4 tjedana i više od 20 mjeseci. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)], ili njezin genski proizvod, je bila prisutna kod gotovo svih bolesnika koji su odgovorili na liječenje imatinibom.

Nema kontroliranih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s DFSP-om. U 3 publikacije zabilježeno je pet (5) bolesnika s DFSP-om i preuredbom gena za PDGFR. Dob tih bolesnika bila je u rasponu od novorođenčadi do 14 godina, a imatinib se primjenjivao u dozi od 50 mg na dan ili u dozama u rasponu od 400 do 520 mg/m2 na dan. Svi su bolesnici postigli djelomičan i/ili potpun odgovor.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika imatiniba

Farmakokinetika imatiniba evaluirana je u rasponu doza od 25 do 1000 mg. Farmakokinetički profili u plazmi analizirani su na dan 1 te ili na dan 7 ili na dan 28, a do toga su vremena koncentracije u plazmi postigle stanje dinamičke ravnoteže.

Apsorpcija

Srednja apsolutna bioraspoloživost za imatinib je 98%. Između bolesnika postojala je velika varijabilnost u AUC razinama imatiniba u plazmi nakon jedne oralne doze. Kada im je doza dana uz obrok s velikim sadržajem masti, brzina apsorpcije imatiniba se minimalno smanjila (11% smanjenje vrijednosti Cmax i produženje tmax za 1,5 h), uz malo smanjenje AUC vrijednosti (7,4%) u odnosu kada je lijek dan natašte. Učinak prethodnog gastrointestinalnog kirurškog zahvata na apsorpciju lijeka nije ispitan.

Distribucija

Kod klinički značajnih koncentracija imatiniba vezanje za proteine plazme bilo je oko 95% na temelju in vitro pokusa, uglavnom za albumin i α-kiseli glikoprotein, uz slabo vezanje za lipoproteine.

Biotransformacija

Glavni metabolit u cirkulaciji u ljudi je N-demetilirani piperazinski derivat, koji je po in vitro potentnosti sličan ishodnoj tvari. Utvrđeno je da AUC za taj metabolit u plazmi iznosi samo 16% AUC-a imatiniba. Vezanje N-demetiliranog metabolita za bjelančevine plazme je slično onom ishodne tvari.

Imatinib i N-demetil metabolit zajedno su bili odgovorni za oko 65% cirkulirajuće radioaktivnosti (AUC(0-48h)). Preostala se cirkulirajuća radioaktivnost sastojala od određenog broja manje važnih metabolita.

In vitro rezultati su pokazali da je CYP3A4 bio glavni humani P450 enzim koji katalizira biotransformaciju imatiniba. Iz skupine potencijalnih lijekova za istodobnu primjenu (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiureja, norfloksacin, penicilin V) samo su eritromicin (IC50 50 µM) i flukonazol (IC50 118 µM) pokazali da inhibiraju metabolizam imatiniba što bi moglo biti klinički značajno.

Pokazalo se da je imatinib in vitro kompetitivni inhibitor supstrata markera za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Ki vrijednosti u jetrenim mikrosomima čovjeka bile su 27, 7,5, odnosno 7,9 mol/l. Maksimalne koncentracije imatiniba u plazmi bolesnika iznose 2-4 mol/l pa je prema tome moguća inhibicija metabolizma istodobno primijenjenih lijekova, koji se odvija posredstvom CYP2D6 i/ili CYP3A4/5. Imatinib nije ometao biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibirao metabolizam paklitaksela, što je bila posljedica kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7 µM). Ta Ki vrijednost je daleko viša nego što su očekivane razine imatiniba u plazmi bolesnika, pa se prema tome ne očekuje nikakva interakcija nakon istodobne primjene bilo 5-fluorouracila bilo paklitaksela i imatiniba.

Eliminacija

Na temelju izlučivanja spoja(eva) nakon oralne, 14C-označene doze imatiniba, oko 81% doze izlučilo se u roku od 7 dana u stolici (68% doze) i mokraći (13% doze). Na nepromijenjeni imatinib otpadalo je 25% doze (5% mokraća, 20% stolica), dok su ostalo bili metaboliti.

Farmakokinetika u plazmi

Nakon peroralne primjene u zdravih dobrovoljaca, t½ bilo je oko 18 h, što navodi na zaključak da je doziranje jedanput na dan primjereno. Povećanje srednje AUC vrijednosti uz povećanje doze bilo je linearno i proporcionalno dozi u rasponu od 25-1000 mg imatiniba nakon peroralne primjene. Nije bilo promjene kinetike imatiniba nakon ponovljenog doziranja, a akumulacija je bila 1,5-2,5 puta veća u stanju dinamičke ravnoteže kada je lijek doziran jednom na dan.

Farmakokinetika populacije

Na temelju analize farmakokinetike populacije bolesnika s KML-om, učinak dobi na volumen raspodjele bio je malen (povećanje od 12% u bolesnika starih >65 godina). Smatra se da ta promjena nije klinički značajna. Učinak tjelesne težine na klirens imatiniba takav je da se za bolesnika koji teži 50 kg očekuje da će srednji klirens biti 8,5 l/h, dok će se za bolesnika od 100 kg klirens povećati na 11,8 l/h. Za ove se promjene smatra da nisu dovoljne da bi opravdale prilagođavanje doze na temelju kilograma tjelesne težine. Spol nema učinka na kinetiku imatiniba.

Farmakokinetika u djece

Kao i u odraslih bolesnika, imatinib se brzo apsorbirao nakon peroralne primjene u pedijatrijskih bolesnika i u ispitivanjima faze I i faze II. Doziranje u djece od 260 odnosno 340 mg/m2/dan postiglo

je istu izloženost, kao i doze od 400 mg i 600 mg u odraslih bolesnika. Usporedba AUC(0-24) na dan 8 i dan 1 uz dozu od 340 mg/m2/dan otkrila je 1,7 puta veću akumulaciju lijeka nakon ponovljenog

doziranja jednom na dan.

Na temelju farmakokinetičke analize zbirne populacije pedijatrijskih bolesnika s hematološkim poremećajima (CML, Ph+ALL ili drugi hematološki poremećaji koji se liječe imatinibom), klirens imatiniba povećava se s rastom tjelesne površine (BSA). Nakon korekcije s obzirom na učinak tjelesne površine, ostale demografske odrednice kao što su dob, tjelesna težina i indeks tjelesne mase, nisu imale klinički značajne učinke na izloženost imatinibu. Analizom je potvrđeno da je izloženost imatinibu u pedijatrijskih bolesnika koji su primali 260 mg/m2 jedanput na dan (najviše 400 mg jedanput na dan) ili 340 mg/m2 jedanput na dan (najviše 600 mg jedanput na dan) bila slična onoj u odraslih bolesnika koji su primali imatinib 400 mg ili 600 mg jedanput na dan.

Oštećenje funkcije organa

Imatinib i njegovi metaboliti ne izlučuju se u značajnoj mjeri preko bubrega. Izgleda da bolesnici s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega imaju veću izloženost u plazmi od bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Povećanje je otprilike 1,5- do 2 puta veće, a odgovara 1,5 puta većem povećanju α-kiselog glikoproteina u plazmi, za koji se imatinib snažno veže. Klirens slobodnog lijeka za imatinib je vjerojatno sličan između bolesnika s oštećenjem bubrega i onih s normalnom funkcijom bubrega, budući da izlučivanje bubregom predstavlja samo manji metabolički put eliminacije za imatinib (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Iako su rezultati farmakokinetičke analize pokazali da postoji značajna razlika između ispitanika, srednja izloženost imatinibu nije se povećala u bolesnika s različitim stupnjevima poremećaja funkcije jetre, u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Pretklinički profil sigurnosti primjene imatiniba utvrđivan je u štakora, pasa, majmuna i kunića.

Ispitivanjima toksičnosti višestrukih doza otkrivene su blage do umjerene hematološke promjene u štakora, pasa i majmuna, uz promjene u koštanoj srži u štakora i pasa.

Jetra je bila ciljni organ u štakora i pasa. U obje su vrste zapažena blaga do umjerena povećanja razine transaminaza, te mala smanjenja razina kolesterola, triglicerida, ukupnih proteina i albumina. U jetri štakora nisu uočene histopatološke promjene. Teška jetrena toksičnost zapažena je u pasa koji su liječeni 2 tjedna, uz povišene jetrene enzime, hepatocelularnu nekrozu, nekrozu žučnih vodova te hiperplaziju žučnih vodova.

Nefrotoksičnost je uočena u majmuna koji su liječeni 2 tjedna, uz fokalnu mineralizaciju i dilataciju bubrežnih kanalića i tubularnu nefrozu. Povišene serumske koncentracije ureje i kreatinina zapažene su u nekoliko od tih životinja. U ispitivanju kod štakora koje je trajalo 13 tjedana zapažena je hiperplazija prijelaznog epitela u bubrežnoj papili i mokraćnom mjehuru uz doze ≥6 mg/kg, bez promjena laboratorijskih parametara u serumu ili urinu. Kod kroničnog liječenja imatinibom zapažena je povećana stopa oportunističkih infekcija.

U 39-tjednom ispitivanju na majmunima, razina kod koje se ne uočava štetan učinak (NOAEL – no observed adverse effect) nije utvrđen pri najnižoj dozi od 15 mg/kg, koja iznosi približno jednu trećinu maksimalne doze za ljude od 800 mg temeljeno na veličini površine tijela. Liječenje je u tih životinja rezultiralo pogoršanjem malarijskih infekcija koje su u normalnim okolnostima suprimirane.

Imatinib nije smatran genotoksičnim kada je ispitivan u in vitro pokusu na uzorku bakterijskih stanica (Ames test), u in vitro pokusu na uzorku stanica sisavaca (mišji limfom) te u in vivo testu na mikronukleusu štakora. Genotoksični učinci imatiniba (klastogenost) dobiveni su u in vitro testu na stanicama sisavca (jajnik kineskog hrčka) u prisutnosti metaboličke aktivacije. Dva međuproizvoda, koji su također prisutni u gotovom proizvodu, su u Amesovom testu pozitivna na mutagenezu. Jedan od tih međuproizvoda je također bio pozitivan na uzorku mišjeg limfoma.

U ispitivanju fertilnosti, u mužjaka štakora koji su primali lijek tijekom 70 dana prije parenja, smanjila se težina testisa i epididimisa te postotak pokretljivih spermija uz dozu od 60 mg/kg, što je približno jednako maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, temeljeno na veličini površine tijela. To nije zapaženo pri dozama ≤20 mg/kg. Malo do umjereno smanjenje spermatogeneze također je zapaženo kod pasa pri oralnoj dozi od ≥30 mg/kg. Kada su ženke štakora dobivale dozu tijekom 14 dana prije parenja pa sve do 6. dana gestacije, nije bilo učinka na parenje ili na broj skotnih ženki. Pri dozi od 60 mg/kg, ženke štakora su imale značajan postimplantacijski gubitak fetusa te smanjeni broj živih fetusa. To nije uočeno pri dozama od ≤20 mg/kg.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora, uočen je crveni vaginalni iscjedak u skupini koja je peroralno primala 45 mg/kg/dan bilo na 14. bilo na 15. dan gestacije. Pri istoj dozi povećao se broj mrtvorođenih mladunaca, kao i onih koji su uginuli postpartalno između 0. i 4. dana. Pri istoj dozi u F1 potomaka, smanjile su se srednje tjelesne težine od poroda sve do konačnog žrtvovanja, a broj okota koji su postigli kriterij za prepucijsku separaciju bio je malo smanjen. Nije bilo utjecaja na fertilnost F1 potomaka, dok je pri 45 mg/kg/dan zapažen povećani broj resorpcija i smanjeni broj fetusa sposobnih za život. Razina kod koje se ne uočava učinak (NOEL-no observed adverse effect) i za roditeljske ženke i za F1 generaciju bila je 15 mg/kg/dan (jedna četvrtina maksimalne doze za ljude od 800 mg).

Imatinib je bio teratogen u štakora kada je primjenjivan tijekom organogeneze u dozama ≥100 mg/kg, koje su približno jednake maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, temeljeno na veličini površine tijela. Teratogeni su učinci uključivali egzencefaliju ili encefalokelu, odsutnost/smanjenje čeonih i odsutnost tjemenih kostiju. Ti učinci nisu uočeni pri dozama od ≤30 mg/kg.

Nisu bili uočeni novi ciljni organi u toksikološkom ispitivanju juvenilnog razvoja u štakora (10 do 70 dana nakon okota) u odnosu na poznate ciljne organe u odraslih štakora. U toksikološkom ispitivanju u juvenilnih životinja, učinci na rast, odgodu vaginalnog otvaranja i odvajanje prepucija uočeni su pri izloženosti koja iznosi otprilike 0,3 do 2 puta prosječne izloženosti u djece pri najvišoj preporučenoj dozi od 340 mg/m2. K tome, mortalitet je uočen u juvenilnih životinja (oko faze odbijanja) pri izloženosti koja je iznosila otprilike 2 puta prosječne izloženosti u djece pri najvišoj preporučenoj dozi od 340 mg/m2.

U 2-godišnjoj studiji karcinogenosti u štakora primjena imatiniba od 15, 30 i 60 mg/kg/dan rezultirala je statistički značajnim smanjenjem dužine života mužjaka uz 60 mg/kg/dan i ženki uz ≥30 mg/kg/dan. Histopatološko ispitivanje mrtvih životinja otkrilo je kardiomiopatiju (kod oba spola), kroničnu progresivnu nefropatiju (ženke) i papilom prepucijske žlijezde kao glavne uzroke smrti ili razloge za žrtvovanje. Ciljni organi neoplastičkih promjena bili su bubrezi, mokraćni mjehur, uretra, žlijezda

prepucija i klitorisa, tanko crijevo, paratireoidne žlijezde, nadbubrežne žlijezde i ne-žljezdani dio želuca.

Papilom/karcinom žlijezde prepucija/klitorisa su zabilježeni pri dozama od 30 mg/kg/dan na više, što odgovara otprilike 0,5, odnosno 0,3 puta dnevne izloženosti u ljudi (temeljeno na AUC) kod

400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan te 0,4 puta dnevne izloženosti u djece (temeljeno na AUC) kod 340 mg/m2/dan. Razina kod koje se ne uočava učinak (NOEL) iznosila je 15 mg/kg/dan. Bubrežni adenom/karcinom, papilom mokraćnog mjehura i uretre, adenokarcinomi tankog crijeva, adenomi paratireoidnih žlijezda, dobroćudni i zloćudni medularni tumori nadbubrežnih žlijezda i

papilomi/karcinomi nežljezdanog dijela želuca zabilježeni su uz dozu od 60 mg/kg/dan, što odgovara otprilike 1,7, odnosno 1 puta dnevne izloženosti u ljudi (temeljeno na AUC) kod 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan te 1,2 puta dnevne izloženosti u djece (temeljeno na AUC) kod 340 mg/m2/dan. Razina kod koje se ne uočava učinak (NOEL) iznosila je 30 mg/kg/dan.

Iz ovih nalaza studije karcinogenosti u štakora još nije razjašnjen mehanizam, kao ni važnost za ljude.

Neneoplastičke lezije koje nisu identificirane u prethodnim pretkliničkim ispitivanjima javile su se u kardiovaskularnom sustavu, gušterači, endokrinim organima i zubima. Najvažnije promjene uključivale su srčanu hipertrofiju i dilataciju, što je, u nekih životinja, dovelo do znakova srčane insuficijencije.

Djelatna tvar imatinib predstavlja ekološki rizik za sedimentne organizme.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule manitol krospovidon, vrste A magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Ovojnica kapsule želatina

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

Tinta za označavanje šelak

željezov oksid, crni (E172) n-butilni alkohol

voda, pročišćena propilenglikol amonijev hidroksid

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30 C

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PE/PVdC/PE/PVC//Al blisteri

OPA/Al/PVC//Al blisteri

Imatinib Teva 100 mg tvrde kapsule

Veličine pakiranja od 60 ili 120 tvrdih kapsula u blisterima.

Veličine pakiranja od 20x1, 60x1, 120x1 ili 180x1 tvrdih kapsula u perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze.

Imatinib Teva 400 mg tvrde kapsule

Veličine pakiranja od 30 ili 90 tvrdih kapsula u blisterima.

Veličine pakiranja od 30x1 ili 90x1 tvrdih kapsula u perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nizozemska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/808/021-040

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 8. siječnja 2013

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept