Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Imatinib medac (imatinib) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE01

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaImatinib medac
ATK šifraL01XE01
Tvarimatinib
ProizvođačMedac

1.NAZIV LIJEKA

Imatinib medac 100 mg tvrde kapsule

Imatinib medac 400 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Imatinib medac 100 mg tvrde kapsule

Svaka tvrda kapsula sadrži 100 mg imatiniba (u obliku imatinibmesilata).

Imatinib medac 400 mg tvrde kapsule

Svaka tvrda kapsula sadrži 400 mg imatiniba (u obliku imatinibmesilata).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Imatinib medac 100 mg tvrde kapsule

Svaka tvrda kapsula sadrži 12,518 mg laktoze hidrata.

Imatinib medac 400 mg tvrde kapsule

Svaka tvrda kapsula sadrži 50,072 mg laktoze hidrata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula

Imatinib medac 100 mg tvrde kapsule

Tvrde kapsule veličine “3” narančastog tijela i kapice.

Imatinib medac 400 mg tvrde kapsule

Tvrde kapsule veličine “00” tijela i kapice žuto-smećkaste boje.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Imatinib medac indiciran je za liječenje

pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranom kroničnom mijeloičnom leukemijom (KML) s pozitivnim Philadelphia (Ph+) kromosomom (bcr-abl), u kojih se transplantacija koštane srži ne smatra prvom linijom liječenja,

pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi nakon neuspjeha terapije interferonom alfa, ili u ubrzanoj fazi,

odraslih i pedijatrijskih bolesnika s Ph+ KML u blastičnoj krizi,

odraslih i pedijatrijskih bolesnika s novodijagnosticiranom akutnom limfoblastičnom leukemijom s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+ ALL) uz kemoterapiju,

odraslih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Ph+ ALL-om u obliku monoterapije,

odraslih bolesnika s mijelodisplastičnim/mijeloproliferativnim bolestima (MDS/MPD) povezanim s preraspodjelom gena za receptor za faktor rasta koji potječe od trombocita (PDGFR),

odraslih bolesnika s uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom (HES) i/ili kroničnom eozinofilnom leukemijom (KEL) s FIP1L1-PDGFRα preraspodjelom,

odraslih bolesnika s inoperabilnim dermatofibrosarkomom protuberans (DFSP) i odraslih

bolesnika s rekurentnim i/ili metastazirajućim DFSP-om koji nisu podobni za kirurški zahvat.

Učinak imatiniba na ishod transplantacije koštane srži nije utvrđen.

Učinkovitost imatiniba u odraslih i pedijatrijskih bolesnika temelji se na ukupnim hematološkim i citogenetskim stopama odgovora i preživljenju bez napredovanja bolesti u bolesnika sa KML-om, na hematološkim i citogenetskim stopama odgovora u bolesnika s Ph+ ALL-om i MDS/MPD-om, na hematološkim stopama odgovora u bolesnika s HES/KEL-om, na objektivnim stopama odgovora u odraslih bolesnika s inoperabilnim i/ili metastazirajućim DFSP-om. Iskustvo s imatinibom u bolesnika s MDS/MPD-om povezanim s preraspodjelom gena za PDGFR vrlo je ograničeno (vidjeti dio 5.1). Osim za novodijagnosticirani KML u kroničnoj fazi, ne postoje kontrolirana ispitivanja koja bi demonstrirala kliničku korist ili povećano preživljenje za ove bolesti.

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s hematološkim zloćudnim bolestima, odnosno malignim sarkomima, prema potrebi.

Za doze od 400 mg i više (vidjeti preporuke za doziranje ispod), dostupna je kapsula od 400 mg (ne može se prepoloviti).

Preporučenu dozu treba primjenjivati peroralno, uz obrok i veliku čašu vode, kako bi se rizik od gastrointestinalnih iritacija sveo na najmanju moguću mjeru. Doze od 400 mg ili 600 mg treba primijeniti jednom na dan, dok se dnevna doza od 800 mg treba primijeniti kao 400 mg dvaput na dan, ujutro i navečer.

Bolesnicima koji ne mogu progutati kapsule (npr. pedijatrijskim bolesnicima), sadržaj kapsule može se otopiti u čaši negazirane vode ili soka od jabuke.

Doziranje za KML u odraslih bolesnika

Za odrasle bolesnike u blastičnoj krizi preporučena doza imatiniba iznosi 600 mg/dan. Blastična se kriza definira kao blasti ≥30 % u krvi ili koštanoj srži ili postojanje ekstramedularne bolesti osim hepatosplenomegalije.

Trajanje liječenja: u kliničkim ispitivanjima liječenje imatinibom nastavljalo se sve do progresije bolesti. Učinak prekida liječenja nakon postizanja potpunog citogenetskog odgovora nije ispitivan.

Povećanja doze od 600 mg do maksimalno 800 mg (dano kao 400 mg dvaput na dan) u bolesnika s blastičnom krizom može se razmotriti u odsutnosti teške nuspojave i teške neutropenije ili trombocitopenije nepovezane s leukemijom u sljedećim situacijama: progresija bolesti (u bilo kojem trenutku); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora nakon liječenja u trajanju od najmanje 3 mjeseca; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora nakon 12 mjeseci liječenja; ili gubitak ranije postignutoga hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Nakon povećanja doze bolesnike treba pozorno pratiti, jer uz više doze postoji mogućnost za povećanu incidenciju nuspojava.

Doziranje za KML u pedijatrijskih bolesnika

U pedijatrijskih bolesnika doziranje se treba temeljiti na veličini površine tijela (mg/m²). Doza od 340 mg/m² na dan preporučuje se za pedijatrijske bolesnike s kroničnom fazom KML-a i s ubrzanom fazom KML-a (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 800 mg). Ubrzana faza predstavlja prijelaznu fazu između kronične faze i početka blastične krize; smatra se prvom manifestacijom rezistencije na liječenje. Terapija se može primjenjivati kao doza koja se daje jednom na dan, ili se dnevna doza može podijeliti u dvije primjene – jedna ujutro, a jedna navečer. Postojeća preporuka doziranja temeljena je na malom broju pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Ne postoji iskustvo s liječenjem djece mlađe od 2 godine.

Povećanja doze od 340 mg/m² na dan do 570 mg/m² na dan (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 800 mg) mogu se razmotriti u odsutnosti teške nuspojave i teške neutropenije ili trombocitopenije

nepovezane s leukemijom u sljedećim situacijama: progresija bolesti (u bilo kojem trenutku); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora nakon liječenja u trajanju od najmanje 3 mjeseca; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora nakon 12 mjeseci liječenja; ili gubitak ranije postignutoga hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Nakon povećanja doze bolesnike treba pozorno pratiti, jer uz više doze postoji mogućnost za povećanu incidenciju nuspojava.

Doziranje za Ph+ ALL u odraslih bolesnika

Za odrasle bolesnike s Ph+ ALL-om preporučena doza imatiniba iznosi 600 mg/dan. Specijalisti hematolozi uključeni u liječenje ove bolesti trebaju nadzirati terapiju kroz sve faze liječenja.

Plan liječenja: na temelju postojećih podataka, imatinib se pokazao učinkovitim i sigurnim u dozi od 600 mg/dan u kombinaciji s kemoterapijom u indukcijskoj fazi te u konsolidacijskoj fazi i fazi održavanja kemoterapije (vidjeti dio 5.1) u bolesnika s novodijagnosticiranim Ph+ ALL-om. Trajanje terapije imatinibom može se razlikovati s obzirom na odabrani program liječenja, no općenito se može reći da su se dužom izloženošću imatinibu dobivali bolji rezultati.

Za odrasle bolesnike s recidivirajućim ili refraktornim Ph+ ALL-om, monoterapija imatinibom u dozi od 600 mg/dan može se davati do pojave progresije bolesti.

Doziranje za Ph+ ALL u djece

U djece se doziranje treba temeljiti na veličini površine tijela (mg/m2). Doza od 340 mg/m² na dan preporučuje se za djecu s Ph+ ALL (ne smije se prekoračiti ukupna doza od 600 mg).

Doziranje za MDS/MPD u odraslih bolesnika

Za odrasle bolesnike s MDS/MPD-om preporučena doza imatiniba iznosi 400 mg/dan.

Trajanje liječenja: u jedinom kliničkom ispitivanju provedenom do sada, liječenje imatinibom nastavljeno je do progresije bolesti (vidjeti dio 5.1). U vrijeme analize, medijan trajanja liječenja bio je 47 mjeseci (24 dana - 60 mjeseci).

Doziranje za HES/KEL u odraslih bolesnika

Za bolesnike s HES/KEL-om preporučena doza imatiniba iznosi 100 mg/dan.

Povećanje doze od 100 mg do 400 mg može se razmotriti u odsutnosti nuspojava, ako se pregledom utvrdi nedovoljan odgovor na terapiju.

Liječenje treba nastaviti dokle god bolesnik ima korist od liječenja.

Doziranje za DFSP u odraslih bolesnika

Za bolesnike s DFSP-om preporučena doza imatiniba iznosi 800 mg/dan.

Prilagođavanje doze zbog nuspojava u svim indikacijama za odrasle i pedijatrijske bolesnike

Nehematološke nuspojave

Ako se tijekom primjene imatiniba razvije teška nehematološka nuspojava, liječenje se mora prekinuti sve dok se događaj ne razriješi. Nakon toga se liječenje može nastaviti ovisno o početnoj težini događaja.

Ako je povećanje bilirubina >3 x institucionalne gornje granice normale (IGGN), ili jetrenih transaminaza >5 x IGGN vrijednosti, primjenu imatiniba treba ukinuti sve dok se razine bilirubina ne vrate na vrijednost <1,5 x IGGN, a razine transaminaze na vrijednost <2,5 x IGGN. Tada se liječenje imatinibom može nastaviti uz sniženu dnevnu dozu.

Dozu u odraslih treba sniziti s 400 mg na 300 mg ili sa 600 mg na 400 mg, ili s 800 mg na 600 mg, a u pedijatrijskih bolesnika s 340 mg na 260 mg/m²/dan.

Hematološke nuspojave

Preporučuje se dozu smanjiti ili liječenje prekinuti zbog teške neutropenije i trombocitopenije, kao što

je prikazano u donjoj tablici.

Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije:

Terapijska indikacija

Toksični učinci:

Promjene doziranja

 

neutropenija i

 

 

 

trombocitopenija

 

 

HES/KEL (početna

ABN <1,0 x 109/l

1.

Ukinuti imatinib sve dok ABN ne bude

doza 100 mg)

i/ili

 

≥1,5 x 109/l i trombociti ≥75 x 109/l.

 

trombociti <50 x 109/l

2.

Ponovno uvesti liječenje imatinibom u

 

 

 

prijašnjoj dozi (tj. prije teške nuspojave).

Kronična faza KML-a,

ABN <1,0 x 109/l

1.

Ukinuti imatinib sve dok ABN ne

MDS/MPD-a (početna

i/ili

 

bude ≥1,5 x 109/l i tromociti ≥75 x 109/l.

doza 400 mg)

trombociti <50 x 109/l

2.

Ponovno uvesti liječenje imatinibom u

HES/KEL

 

 

prijašnjoj dozi (tj. prije teške nuspojave).

(doza od 400 mg)

 

3.

U slučaju da je ABN ponovno <1,0 x 109/l

 

 

 

i/ili trombociti <50 x 109/l, treba ponoviti 1.

 

 

 

korak i nastaviti primjenu imatiniba u

 

 

 

smanjenoj dozi od 300 mg.

Pedijatrijska kronična

ABN <1,0 x 109/l

1.

Ukinuti imatinib sve dok ABN ne

faza KML-a

i/ili

 

bude ≥1,5 x 109/l i trombociti ≥75 x 109/l.

(doza od 340 mg/m²)

trombociti <50 x 109/l

2.

Ponovno uvesti liječenje imatinibom u

 

 

 

prijašnjoj dozi (tj. prije teške nuspojave).

 

 

3.

U slučaju da je ABN ponovno <1,0 x109/l

 

 

 

i/ili trombociti <50 x109/l, treba ponoviti 1.

 

 

 

korak i nastaviti primjenu imatiniba u

 

 

 

smanjenoj dozi od 260 mg/m².

Ubrzana faza KML-a i

aABN <0,5 x 109/l

1.

Provjeriti je li citopenija povezana s

blastična kriza te Ph+

i/ili

 

leukemijom (aspirat ili biopsija koštane srži).

ALL (početna doza

trombociti <10 x 109/l

2.

Ako citopenija nije povezana s leukemijom,

600 mg)

 

 

dozu imatiniba treba smanjiti na 400 mg.

 

 

3.

Ako citopenija ustraje 2 tjedna, dozu

 

 

 

ponovno smanjiti na 300 mg.

 

 

4.

Ako citopenija ustraje 4 tjedna i još uvijek

 

 

 

nije povezana s leukemijom, prekinuti

 

 

 

primjenu imatiniba sve dok ABN ne bude

 

 

 

≥1 x 109/l i trombociti ≥20 x 109/l, nakon

 

 

 

toga nastaviti liječenje u dozi od 300 mg.

Pedijatrijska ubrzana

aABN <0,5 x 109/l

1.

Provjeriti je li citopenija povezana s

faza KML-a i blastična

i/ili

 

leukemijom (aspirat ili biopsija koštane srži).

kriza (početna doza

trombociti <10 x 109/l

2.

Ako citopenija nije povezana s leukemijom,

340 mg/m²)

 

 

dozu imatiniba treba smanjiti na 260 mg/m².

 

 

3.

Ako citopenija ustraje 2 tjedna, dozu

 

 

 

dodatno smanjiti na 200 mg/m².

 

 

4.

Ako citopenija ustraje 4 tjedna i još uvijek

 

 

 

nije povezana s leukemijom, prekinuti

 

 

 

primjenu imatiniba sve dok ABN ne bude

 

 

 

≥1 x 109/i trombociti ≥20 x 109/l, nakon toga

 

 

 

nastaviti liječenje u dozi od 200 mg/m².

DFSP

ABN <1,0 x 109/l

1.

Ukinuti imatinib sve dok ABN ne

(doza od 800 mg)

i/ili

 

bude ≥1,5 x 109/l i trombociti ≥75 x 109/l.

 

trombociti <50 x 109/l

2.

Ponovno uvesti liječenje imatinibom u dozi

 

 

 

od 600 mg.

 

 

3.

U slučaju da je ABN ponovno <1,0 x 109/l

 

 

 

i/ili trombociti <50 x 109/l, treba ponoviti 1.

 

 

 

korak i nastaviti primjenu imatiniba u

 

 

 

smanjenoj dozi od 400 mg.

ABN = apsolutni broj neutrofila

 

 

a javlja se nakon najmanje 1 mjeseca liječenja

 

 

Posebne populacije

Primjena u pedijatriji: ne postoji iskustvo s KML-om u djece mlađe od 2 godine i s Ph+ ALL-om u djece mlađe od 1 godine (vidjeti dio 5.1). Postoji vrlo ograničeno iskustvo u djece s MDS/MPD-om i DFSP-om. Nema iskustva s HES/KEL-om u djece ili adolescenata.

Sigurnost i djelotvornost imatiniba u djece s MDS/MPD-om, DFSP-om i HES/KEL-om mlađe od 18 godina nisu ustanovljene u kliničkim ispitivanjima. Trenutačno dostupni objavljeni podaci sažeti su u dijelu 5.1, ali ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Insuficijencija jetre: imatinib se uglavnom metabolizira preko jetre. Bolesnici s blagim, umjerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre trebaju primati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg na dan. Doza se može smanjiti ako se ne podnosi (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Klasifikacija poremećaja funkcije jetre:

Poremećaj funkcije jetre

Testovi funkcije jetre

Blagi

Ukupni bilirubin: = 1,5 GGN

 

AST: >GGN (može biti normalan ili <GGN ako je ukupni

 

bilirubin >GGN)

Umjereni

Ukupni bilirubin: >1,5-3,0 GGN

 

AST: bilo koja vrijednost

Teški

Ukupni bilirubin: >3-10 GGN

 

AST: bilo koja vrijednost

GGN = institucionalna gornja granica normale

AST = aspartat-aminotransferaza

Insuficijencija bubrega: Bolesnici s poremećajem funkcije bubrega ili na dijalizi trebaju primati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg na dan kao početnu dozu. Međutim, u tih bolesnika se preporučuje oprez. Doza se može smanjiti ako se ne podnosi. Ako se podnosi, doza se može povećati u nedostatku djelotvornosti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Stariji ljudi: Farmakokinetika imatiniba nije ispitivana u starijih ljudi. U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala preko 20 % bolesnika u dobi od 65 godina i više, nisu zapažene značajne farmakokinetičke razlike vezane uz dob. Za starije ljude nije potrebna posebna preporuka doziranja.

Način primjene

Preporučenu dozu treba primjenjivati peroralno, uz obrok i veliku čašu vode, kako bi se rizik od gastrointestinalnih iritacija sveo na najmanju moguću mjeru. Doze od 400 mg ili 600 mg treba primijeniti jednom na dan, dok se dnevna doza od 800 mg treba primijeniti kao 400 mg dvaput na dan, ujutro i navečer.

Bolesnicima koji ne mogu progutati filmom obložene kapsule, sadržaj kapsule može se otopiti u čaši negazirane vode ili soka od jabuke.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kada se imatinib primjenjuje istodobno s drugim lijekovima postoji mogućnost za interakcije lijekova. Potreban je oprez kada se imatinib uzima s inhibitorima proteaze, azolnim antimikoticima, određenim makrolidima (vidjeti dio 4.5), CYP3A4 supstratima s uskim terapijskim prozorom (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel, kinidin) ili varfarinom i drugim derivatima kumarina (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena imatiniba i lijekova koji induciraju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili Hypericum perforatum, poznat također kao gospina trava) može značajno smanjiti izloženost imatinibu, što potencijalno povećava rizik od neuspjeha terapije. Zbog toga treba izbjegavati istodobnu primjenu jakih CYP3A4 induktora i imatiniba (vidjeti dio 4.5).

Hipotireoza

U bolesnika u kojih je obavljena tireoidektomija i koji primaju nadomjesnu terapiju levotiroksinom, zabilježeni su klinički slučajevi hipotireoze tijekom liječenja imatinibom (vidjeti dio 4.5). U takvih bolesnika treba pažljivo pratiti razine tireotropina (TSH).

Hepatotoksičnost

Metabolizam imatiniba odvija se uglavnom preko jetre, dok se samo 13 % izlučuje preko bubrega. U bolesnika s poremećajem funkcije jetre (blagi, umjereni ili teški), potrebno je pažljivo pratiti perifernu krvnu sliku i jetrene enzime (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2). Potrebno je imati na umu da bolesnici s GIST-om mogu imati metastaze u jetri koje mogu dovesti do oštećenja jetre.

Uz imatinib su uočeni slučajevi oštećenja jetre, uključujući zatajenje jetre i jetrenu nekrozu. Kada se imatinib kombinirao s režimima visokih doza kemoterapije otkriveno je povećanje ozbiljnih jetrenih reakcija. U slučajevima kada se imatinib kombinira s režimima kemoterapije za koje je poznato da su povezani s poremećajem funkcije jetre, potrebno je pažljivo praćenje jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja imatiniba. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) te za bolesnike za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tijekom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje imatiniba potrebno je pozorno nadzirati radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Retencija tekućine

Pojava teške retencije tekućine (pleuralni izljev, edem, plućni edem, ascites, površinski edem) zabilježena je u približno 2,5 % novodijagnosticiranih KML bolesnika koji su uzimali imatinib. Zbog toga se naročito preporučuje redovito kontrolirati tjelesnu težinu bolesnika. Neočekivani, nagli porast tjelesne težine treba pažljivo ispitati te, ako je potrebno, poduzeti odgovarajuće suportivne i terapijske mjere. U kliničkim je ispitivanjima zabilježena povećana incidencija tih događaja u starijih ljudi te u onih koji su ranije bolovali od bolesti srca. Zbog toga se mora oprezno postupati u bolesnika s poremećenom srčanom funkcijom.

Bolesnici sa srčanom bolešću

Bolesnike sa srčanom bolešću, faktorima rizika za zatajenje srca ili ranijim zatajenjem bubrega treba pažljivo pratiti, a svakog bolesnika sa znakovima ili simptomima koji ukazuju na zatajenje srca ili bubrega treba pregledati i liječiti.

U bolesnika s hipereozinofilnim sindromom (HES) s okultnom infiltracijom HES stanica unutar miokarda, izolirani slučajevi kardiogenog šoka/disfunkcije lijeve klijetke bili su povezani s degranulacijom HES stanica po uvođenju terapije imatinibom. Zabilježena je reverzibilnost stanja uz primjenu sistemskih steroida, cirkulatornih potpornih mjera i privremeno ukidanje imatiniba. Budući da su srčane nuspojave zabilježene manje često uz imatinib, prije početka liječenja u HES/KEL populaciji potrebno je uzeti u obzir pažljivu procjenu omjera koristi i rizika od terapije imatinibom.

Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti s preraspodjelom PDGFR gena mogu biti povezane s visokim razinama eozinofila. Prije primjene imatiniba u bolesnika s HES/KEL-om i u bolesnika s MDS/MPD-om povezanim s visokim razinama eozinofila potrebno je razmisliti o pregledu kod specijalista kardiologa, obavljanju ehokardiograma i određivanju serumskog troponina. Ako je bilo što abnormalno, na početku terapije je potrebno razmisliti o kontrolnom pregledu kod specijalista kardiologa i profilaktičkoj primjeni sistemskih steroida (1-2 mg/kg) tijekom jednog do dva tjedna istodobno uz imatinib.

Gastrointestinalna krvarenja

U ispitivanju s bolesnicima s inoperabilnim i/ili metastazirajućim GIST-om zabilježena su i gastrointestinalna i intratumorska krvarenja (vidjeti dio 4.8). Na temelju raspoloživih podataka nisu identificirani predispozicijski faktori (npr. veličina tumora, lokacija tumora, poremećaji koagulacije) zbog kojih bi bolesnici s GIST-om bili izloženi većem riziku od bilo kojeg tipa krvarenja. S obzirom na to da je povećana vaskularizacija i sklonost krvarenju dio prirode i kliničkog tijeka GIST-a, u svih bolesnika mora se provoditi standardna praksa i postupci za kontrolu i liječenje krvarenja.

Osim toga, gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE), rijetki uzrok gastrointestinalnog krvarenja, zabilježena je nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika s KML-om, ALL-om i drugim bolestima (vidjeti dio 4.8). Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prekid liječenja Imatinib medac.

Sindrom lize tumora

Zbog moguće pojave sindroma lize tumora, prije početka terapije imatinibom preporučuje se korekcija klinički značajne dehidracije i liječenje visokih razina mokraćne kiseline (vidjeti dio 4.8).

Laboratorijske pretrage

Tijekom terapije imatinibom mora se redovito kontrolirati kompletna krvna slika. Liječenje imatinibom je kod bolesnika s KML-om povezano s neutropenijom ili trombocitopenijom. Međutim, pojava ovih citopenija ovisi o stadiju liječene bolesti, a one su češće u bolesnika s ubrzanom fazom KML-a ili blastičnom krizom, u odnosu na bolesnike s kroničnom fazom KML-a. Liječenje imatinibom može se prekinuti ili se doza može smanjiti, kao što se preporučuje u dijelu 4.2.

Funkciju jetre (transaminaze, bilirubin, alkalna fosfataza) treba redovito kontrolirati u bolesnika koji primaju imatinib.

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega izgleda da je izloženost imatinibu u plazmi viša nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, vjerojatno zbog povišene razine alfa-kiselog glikoproteina (AGP) u plazmi, proteina koji veže imatinib, u tih bolesnika. Bolesnici s oštećenjem bubrega moraju primiti najnižu početnu dozu. Bolesnike s teškim oštećenjem bubrega treba liječiti s oprezom. Doza se može smanjiti ako se ne podnosi (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Dugotrajno liječenje imatinibom može biti povezano s klinički značajnim padom funkcije bubrega. Stoga, funkciju bubrega treba ispitati prije početka terapije imatinibom i pažljivo pratiti tijekom terapije, uz posebnu pozornost na one bolesnike koji posjeduju faktore rizika za bubrežnu disfunkciju. Ako se uoči bubrežna disfunkcija, potrebno je uvesti odgovarajući nadzor i liječenje u skladu sa standardnim smjernicama liječenja.

Pedijatrijska populacija

Prijavljeni su slučajevi zastoja u rastu koji su se pojavili kod djece i preadolescenata koji su primali imatinib. Nisu poznati dugoročni učinci produljene terapije imatinibom na rast u pedijatrijskih bolesnika. Stoga se preporučuje pažljivo praćenje rasta u pedijatrijskih bolesnika koji se liječe imatinibom (vidjeti dio 4.8).

Laktoza

Imatinib medac sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze, ne smiju se liječiti ovim lijekom.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Djelatne tvari koje mogu povećati koncentracije imatiniba u plazmi

Tvari koje inhibiraju djelovanje CYP3A4 izoenzima citokroma P450 (npr. inhibitori proteaze kao što su indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolni antimikotici uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; određeni makrolidi kao što su eritromicin, klaritromicin i telitromicin) mogle bi smanjiti metabolizam i povećati koncentracije imatiniba. U zdravih je ispitanika došlo do značajnog povećanja izloženosti imatinibu (srednji Cmax i AUC imatiniba povećali su se za 26 %, odnosno 40 %), kada je imatinib primjenjivan istodobno s jednokratnom dozom ketokonazola (CYP3A4 inhibitor). Potrebno je postupati oprezno kada se imatinib primjenjuje s inhibitorima porodice CYP3A4.

Djelatne tvari koje mogu smanjiti koncentracije imatiniba u plazmi

Tvari koje induciraju djelovanje CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon ili Hypericum perforatum, poznat također kao gospina trava) mogu značajno smanjiti izloženost imatinibu, čime se potencijalno povećava rizik od neuspjeha terapije. Prethodno liječenje s višestrukim dozama rifampicina od 600 mg, nakon čega je slijedila jednokratna doza imatiniba od 400 mg, rezultiralo je smanjenjem vrijednosti Cmax i AUC(0-∞) za najmanje 54 % odnosno 74 % bez liječenja rifampicinom. Slični rezultati uočeni su u bolesnika s malignim gliomima koji su liječeni imatinibom dok su uzimali antiepileptičke lijekove koji induciraju enzime, poput karbamazepina, okskarbazepina i fenitoina. AUC imatiniba u plazmi smanjio se za 73 % u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali antiepileptičke lijekove koji induciraju enzime. Istodobnu primjenu rifampicina ili drugih jakih CYP3A4 induktora i imatiniba potrebno je izbjegavati.

Djelatne tvari čije bi koncentracije u plazmi imatinib mogao promijeniti

Imatinib povećava srednju vrijednost Cmax i AUC simvastatina (CYP3A4 supstrat) za 2, odnosno 3,5 puta, što ukazuje na to da imatinib inhibira CYP3A4. Zbog toga se preporučuje oprezno postupati kada se imatinib primjenjuje s CYP3A4 supstratima s uskim terapijskim prozorom (npr. ciklosporin pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel i kinidin). Imatinib može povećati koncentraciju drugih lijekova u plazmi koje metabolizira CYP3A4 (npr. triazolo-benzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala, određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze odnosno statini, itd.).

Zbog poznatog povećanog rizika od krvarenja povezanog s primjenom imatiniba (npr. hemoragija), bolesnici liječeni imatinibom kojima je potrebna antikoagulacija trebaju primati heparin niske molekularne težine ili standardni heparin, umjesto kumarinskih derivata kao što je varfarin..

Imatinib in vitro inhibira aktivnost CYP2D6 izoenzima citokroma P450 u koncentracijama koje su slične onima što utječu na djelovanje CYP3A4. Imatinib 400 mg dvaput na dan imao je inhibitorni učinak na metabolizam metoprolola posredovan CYP2D6, pri čemu su se Cmax i AUC metoprolola povećali za otprilike 23 % (90 %CI [1,16 -1,30]). Izgleda da prilagođavanje doze nije neophodno kada se imatinib istodobno primjenjuje s CYP2D6 supstratima, međutim, savjetuje se oprez kod CYP2D6 supstrata s uskim terapijskim prozorom, poput metoprolola. Potrebno je razmisliti o kliničkom nadzoru kada se imatinib primjenjuje u bolesnika liječenih metoprololom.

In vitro, imatinib inhibira paracetamol O-glukuronidaciju s Ki vrijednosti od 58,5 mikromol/l. Ovakva inhibicija nije uočena in vivo nakon primjene imatiniba u dozi od 400 mg i paracetamola u dozi od 1000 mg. Više doze imatiniba i paracetamola nisu proučavane. Stoga je potreban oprez prilikom istodobne primjene visokih doza imatiniba i paracetamola.

U bolesnika u kojih je obavljena tireoidektomija i koji primaju levotiroksin, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti smanjena kada se istodobno primjenjuje imatinib (vidjeti dio 4.4). Međutim, mehanizam uočene interakcije trenutno nije poznat. Preporučuje se oprez u bolesnika kojima je učinjena tireoidektomija, a primaju levotiroksin i imatinib.

U Ph+ ALL bolesnika postoji kliničko iskustvo istodobne primjene imatiniba s kemoterapijom (vidjeti dio 5.1), no lijek-lijek interakcije između imatiniba i režima kemoterapije nisu dobro karakterizirane. Nuspojave imatiniba, npr. hepatotoksičnost, mijelosupresija ili drugo, mogu se pojačati te je zabilježeno da istodobna primjena s L-asparaginazom može biti povezana s povećanom hepatotoksičnošću (vidjeti dio 4.8). Stoga primjena imatiniba u kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima zahtijeva posebne mjere opreza.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene generativne dobi

Žene reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja.

Trudnoća

Podaci o primjeni imatiniba u trudnica su ograničeni. Postoje post-marketinška izvješća o spontanim pobačajima i dojenčadi s kongenitalnim anomalijama u žena koje su uzimale Imatinib medac. No, ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3), dok potencijalni rizik za fetus nije poznat. Imatinib se ne smije primjenjivati u trudnoći osim ako je njegova primjena izrazito neophodna. Ako se primjenjuje tijekom trudnoće, bolesnica mora biti informirana o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Postoje ograničene informacije o distribuciji imatiniba u majčino mlijeko. Ispitivanja u dvije dojilje otkrila su da se i imatinib i njegov djelatni metabolit mogu distribuirati u majčino mlijeko. Omjer koncentracije u mlijeku i plazmi ispitivan u jedne bolesnice bio je 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolit, što ukazuje na veću raspodjelu metabolita u mlijeko. Uzimajući u obzir kombiniranu koncentraciju imatiniba i metabolita i maksimalni dnevni unos mlijeka od strane dojenčeta, očekuje se da je ukupna izloženost niska (~10 % terapijske doze). Međutim, budući da učinci izloženosti niskim dozama imatiniba u dojenčadi nisu poznati, žene koje uzimaju imatinib ne smiju dojiti.

Plodnost

U nekliničkim ispitivanjima, nije bilo utjecaja na plodnost mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3). Nisu provedena ispitivanja na bolesnicima koji primaju imatinib o njegovom učinku na plodnost i gametogenezu. Bolesnici koji se liječe imatinibom, a zabrinuti su za svoju plodnost, moraju se posavjetovati sa svojim liječnikom.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Bolesnike treba obavijestiti o postojanju mogućnosti da tijekom liječenja imatinibom nastupe nuspojave poput omaglice, zamagljenog vida ili somnolencije. Stoga se preporučuje oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Bolesnici s uznapredovalim stadijima zloćudnih bolesti mogu imati brojna zbunjujuća medicinska stanja koja otežavaju utvrđivanje uzročnosti nuspojava zbog niza simptoma vezanih za osnovnu bolest, njezinu progresiju te istodobnu primjenu mnogobrojnih lijekova.

U kliničkim ispitivanjima KML-a, ukidanje ispitivanog lijeka zbog nuspojava povezanih s liječenjem, zapaženo je u 2,4 % novodijagnosticiranih bolesnika, 4 % bolesnika u kasnoj kroničnoj fazi nakon neuspjeha terapije interferonom, 4 % bolesnika u ubrzanoj fazi nakon neuspjeha terapije interferonom i 5 % bolesnika u blastičnoj krizi nakon neuspjeha terapije interferonom. U ispitivanju GIST-a, primjena ispitivanog lijeka je prekinuta u 4 % bolesnika zbog nuspojava povezanih s primjenom imatiniba. Kod svih indikacija nuspojave su bile slične, osim dvije iznimke. U KML bolesnika uočen je veći postotak mijelosupresije nego u bolesnika s GIST-om, što je vjerojatno uzrokovano osnovnom bolešću. U ispitivanju s bolesnicima s inoperabilnim i/ili metastazirajućim GIST-om, u 7 (5 %) bolesnika nastupilo je GI krvarenje CTC stupnja 3/4 (3 bolesnika), intratumorsko krvarenje

(3 bolesnika) ili oboje (1 bolesnik). Uzrok GI krvarenja mogle bi biti lokacije GI tumora (vidjeti

dio 4.4). Gastrointestinalno i tumorsko krvarenje može biti ozbiljno, a katkada i smrtonosno. Najčešće zabilježene nuspojave (≥10 %) povezane s liječenjem, bile su blaga mučnina, povraćanje, proljev, bol u trbuhu, umor, bol u mišićima, grčevi u mišićima i osip. U svim su ispitivanjima površinski edemi bili čest nalaz, a opisani su u prvome redu kao periorbitalni edemi ili kao edemi donjih ekstremiteta. No, ti su edemi rijetko bili teški te se mogu liječiti diureticima, drugim suportivnim mjerama, ili smanjenjem doze imatiniba.

Kada se imatinib kombinirao visokom dozom kemoterapije

uPh+ ALL bolesnika, uočena je

prolazna jetrena toksičnost u obliku povišenja transaminaze i

hiperbilirubinemije. Imajući na umu

ograničenost baze podataka o sigurnosti primjene, dosad prijavljeni štetni događaji u djece odgovaraju poznatome sigurnosnom profilu u odraslih bolesnika s Ph+ ALL-om. Baza sigurnosnih podataka za djecu s Ph+ ALL-om vrlo je ograničena iako nisu uočena nikakva nova sigurnosna pitanja.

Razne se nuspojave, kao što su pleuralni izljev, ascites, plućni edem i brzo dobivanje na težini sa ili bez površinskih edema, mogu zajednički opisati kao „retencija tekućine“. Te se reakcije obično mogu liječiti tako da se imatinib privremeno prestane davati te da se primijene diuretici i druge odgovarajuće suportivne mjere. No, neke od tih reakcija mogu biti ozbiljne ili opasne po život, pa je nekoliko bolesnika s blastičnom krizom umrlo s kompleksnom kliničkom anamnezom pleuralnog izljeva, kongestivnog zatajenja srca i zatajenja bubrega.

U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima nije bilo posebnih nalaza o sigurnosti primjene.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave zabilježene u više od jednoga izoliranog slučaja navedene su niže u tekstu po klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Kategorije učestalosti definiraju se kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko

(<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane prema redosljedu učestalosti, najučestalije su prve.

Nuspojave i njihove učestalosti navedene su u Tablici 1.

Tablica 1 Tablični sažetak nuspojava

Infekcije i infestacije

Manje često:

Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringitis, upala pluća1, sinusitis,

 

celulitis, infekcija gornjih dišnih puteva, gripa, infekcija mokraćnog sustava,

 

gastroenteritis, sepsa

Rijetko:

Gljivična infekcija

Nepoznato:Ponovna aktivacija hepatitisa B*

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Rijetko:

Sindrom lize tumora

Nepoznato:

Tumorsko krvarenje/tumorska nekroza*

Poremećaji imunološkog sustava

Nepoznato:

Anafilaktički šok*

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često:

Neutropenija, trombocitopenija, anemija

Često:

Pancitopenija, febrilna neutropenija

Manje često:

Trombocitemija, limfopenija, depresija koštane srži, eozinofilija,

 

limfadenopatija

Rijetko:

Hemolitička anemija

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često:

Anoreksija

Manje često:

Hipokalijemija, povećan apetit, hipofosfatemija, smanjen apetit, dehidracija,

 

giht, hiperuricemija, hiperkalcemija, hiperglikemija, hiponatrijemija

Rijetko:

Hiperkalijemija, hipomagnezijemija

Psihijatrijski poremećaji

Često:

Nesanica

Manje često:

Depresija, smanjeni libido, anksioznost

Rijetko:

Konfuzno stanje

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Glavobolja2

Često:

Omaglica, parestezija, poremećaj okusa, hipoestezija

Manje često:

Migrena, pospanost, sinkopa, periferna neuropatija, poremećaj pamćenja,

 

ishijalgija, sindrom nemirnih nogu, tremor, cerebralno krvarenje

Rijetko:

Povišen intrakranijalni tlak, konvulzije, optički neuritis

Nepoznato:

Cerebralni edem*

Poremećaji oka

 

Često:

Edem kapaka, pojačano suzenje, konjunktivalno krvarenje, konjunktivitis,

 

suhe oči, zamagljen vid

Manje često:

Iritacija oka, bol u oku, orbitalni edem, krvarenje bjeloočnice, krvarenje

 

mrežnice, blefaritis, makularni edem

Rijetko:

Katarakta, glaukom, papiloedem

Nepoznato:

Krvarenje u staklasto tijelo*

Poremećaji uha i labirinta

Manje često:

Vrtoglavica, tinitus, gubitak sluha

Srčani poremećaji

 

Manje često:

Palpitacije, tahikardija, kongestivno zatajenje srca3, plućni edem

Rijetko:

Aritmija, fibrilacija atrija, srčani zastoj, infarkt miokarda, angina pektoris,

 

perikardijalna efuzija

Nepoznato:

Perikarditis*, tamponada srca*

Krvožilni poremećaji4

 

Često:

Crvenilo uz osjećaj vrućine, hemoragija

Manje često:

Hipertenzija, hematom, subduralni hematom, periferna hladnoća, hipotenzija,

 

Raynaudov fenomen

Nepoznato:

Tromboza/embolija*

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često:

Dispneja, epistaksa, kašalj

Manje često:

Pleuralni izljev5, faringolaringealna bol, faringitis

Rijetko:

Pleuralna bol, plućna fibroza, plućna hipertenzija, plućno krvarenje

Nepoznato:

Akutno zatajenje disanja11*, intersticijska plućna bolest*

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često:Mučnina, proljev, povraćanje, dispepsija, bol u trbuhu6

Često:

Flatulencija, abdominalna distenzija, gastroezofagealni refluks, konstipacija,

 

suhoća usta, gastritis

Manje često:

Stomatitis, ulceracija u ustima, gastrointestinalno krvarenje7, podrigivanje,

 

melena, ezofagitis, ascites, želučani ulkus, hematemeza, heilitis, disfagija,

 

pankreatitis

Nepoznato:

Ileus/intestinalna opstrukcija*, gastrointestinalna perforacija*,

 

divertikulitis*, gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE)*

Rijetko:

Kolitis, ileus, upalna bolest crijeva

Poremećaji jetre i žuči

 

Često:

Povišeni jetreni enzimi

Manje često:

Hiperbilirubinemija, hepatitis, žutica

Rijetko:

Zatajenje jetre8, nekroza jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često:

Periorbitalni edem, dermatitis/ekcem/osip

Često:

Svrbež, edem lica, suhoća kože, eritem, alopecija, noćno znojenje, reakcija

 

preosjetljivosti na svjetlo

Manje često:

Pustularni osip, kontuzije, pojačano znojenje, urtikarija, ekhimoza, povećana

 

sklonost modricama, hipotrihoza, hipopigmentacija kože, eksfolijativni

 

dermatitis, onihoklazija, folikulitis, petehije, psorijaza, purpura,

 

hiperpigmentacija kože, bulozne erupcije

Rijetko:

Akutna febrilna neutrofilna dermatoza (Sweetov sindrom), promjena boje

 

nokta, angioedem, vezikularni osip, multiformni eritem, leukocitoklastični

 

vaskulitis, Stevens-Johnsonov sindrom, akutna generalizirana

 

egzantematozna pustuloza (AGEP)

Nepoznato:

Sindrom palmoplantarne eritrodisestezije*, lihenoidna keratoza*, lichen

 

planus*, toksična epidermalna nekroliza*, osip uzrokovan lijekom s

 

eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često:

Spazam mišića i grčevi, mišićno-koštana bol uključujući mialgiju9, artralgiju,

 

bol u kostima10

Često:

Oticanje zglobova

Manje često:

Ukočenost zglobova i mišića

Rijetko:

Slabost mišića, artritis, rabdomioliza/miopatija

Nepoznato:

Avaskularna nekroza/nekroza kuka*, zastoj u rastu kod djece*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često:

Bubrežna bol, hematurija, akutno zatajenje bubrega, povećana učestalost

 

mokrenja

Nepoznato:

Kronično zatajenje bubrega

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često:

Ginekomastija, erektilna disfunkcija, menoragija, nepravilne mjesečnice,

 

poremećaj seksualne funkcije, bol u bradavicama, povećanje dojki, edem

 

skrotuma

Rijetko:

Hemoragična cista žutog tijela/hemoragična cista jajnika

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

Retencija tekućine i edem, umor

Često:

Slabost, vrućica, anasarka, zimica, tresavica

Manje često:

Bol u prsnom košu, malaksalost

Pretrage

 

Vrlo često:

Povećana tjelesna težina

Često:

Smanjena tjelesna težina

Manje često:

Povišen kreatinin u krvi, povišena kreatin-fosfokinaza u krvi, povišena laktat-

 

dehidrogenaza u krvi, povišena alkalna fosfataza u krvi

Rijetko:

Povišena amilaza u krvi

* Ove vrste reakcija zabilježene su uglavnom nakon stavljanja Imatinib medac u promet. To uključuje spontano prijavljivanje nuspojava, kao i ozbiljne štetne događaje iz trenutno provođenih ispitivanja, proširenih pristupnih programa za bolesnike, kliničkih farmakoloških studija i eksplorativnih studija u neodobrenim indikacijama. Budući da su te reakcije zabilježene u populaciji nepoznate veličine, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost ili utvrditi uzročnu povezanost s izloženošću imatinibu.

1)Upala pluća je najčešće zabilježena u bolesnika s transformiranim KML-om i u bolesnika s GIST-om. Transformirani KML je stadij bolesti nakon njezine progresije iz kronične faze u ubrzanu fazu ili blastičnu krizu.

2)Glavobolja je bila najčešća u bolesnika s GIST-om.

3)Na temelju procjene bolesnik-godina, srčani događaji uključujući kongestivno zatajenje srca bili su češće uočeni u bolesnika s transformiranim KML-om, nego u bolesnika s kroničnim KML-om.

4)Crvenilo uz osjećaj vrućine je bilo najčešće u bolesnika s GIST-om, a krvarenje (hematomi, hemoragija) je bilo najčešće u bolesnika s GIST-om i u bolesnika s transformiranim KML-om (KML- ubrzana faza i KML-blastična kriza).

5)Pleuralni izljev je češće zabilježen u bolesnika s GIST-om i u bolesnika s transformiranim KML- om (KML-ubrzana faza i KML-blastična kriza), nego u bolesnika s kroničnim KML-om.

6+7) Bol u trbuhu i gastrointestinalno krvarenje najčešće su uočeni u bolesnika s GIST-om.

8)Zabilježeno je nekoliko smrtnih slučajeva zbog zatajenja jetre i nekroze jetre.

9)Nakon stavljanja lijeka u promet primijećena je mišićno-koštana bol koja se javlja tijekom liječenja imatinibom, kao i nakon prekida liječenja.

10)Mišićno-koštana bol i srodni događaji češće su uočeni u bolesnika s KML-om nego u bolesnika s GIST-om.

11)Smrtni slučajevi zabilježeni su u bolesnika s uznapredovalom bolešću, teškim infekcijama, teškom neutropenijom i drugim ozbiljnim popratnim stanjima.

Opis odabranih nuspojava:

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

Abnormalne vrijednosti laboratorijskih testova

Hematologija

Kod KML-a, citopenije su, osobito neutropenija i trombocitopenija, bile stalan nalaz u svim ispitivanjima, s naznakom da je učestalost veća uz visoke doze ≥750 mg (ispitivanje faze I). Međutim, pojava citopenija također je jasno ovisila o fazi bolesti, kod čega je učestalost neutropenije 3. ili 4. stupnja (ABN <1,0 x 109/l) i trombocitopenija (broj trombocita <50 x 109/l) bila između 4 i 6 puta veća u blastičnoj krizi i ubrzanoj fazi (59–64 % za neutropeniju i 44–63 % za trombocitopeniju) u usporedbi s novodijagnosticiranim bolesnicima u kroničnoj fazi KML-a (16,7 % neutropenija i 8,9 % trombocitopenija). U novodijagnosticiranoj kroničnoj fazi KML-a, neutropenija 4. stupnja (ABN <0,5 x 109/l) i trombocitopenija (broj trombocita <10 x 109/l) zapažene su u 3,6 % odnosno <1 % bolesnika. Medijan trajanja neutropenijskih i trombocitopenijskih epizoda obično se kretao od 2 do

3 tjedna, odnosno od 3 do 4 tjedna. Te se epizode obično mogu liječiti ili smanjenjem doze ili prekidanjem liječenja imatinibom, no u rijetkim slučajevima mogu dovesti i do trajnog ukidanja liječenja.

U pedijatrijskih bolesnika s KML-om najčešće uočene toksičnosti bile su citopenije 3. ili 4. stupnja uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju. One su se obično javljale unutar prvih nekoliko mjeseci terapije.

U ispitivanju s bolesnicima s inoperabilnim i/ili metastazirajućim GIST-om, anemije 3. i 4. stupnja zabilježene su u 5,4 % odnosno 0,7 % bolesnika i mogle su biti povezane s gastrointestinalnim ili intratumorskim krvarenjem barem u nekih od tih bolesnika. Neutropenija 3. i 4. stupnja zapažena je u 7,5 % odnosno u 2,7 % bolesnika, a trombocitopenija 3. stupnja u 0,7 % bolesnika. Trombocitopenija 4. stupnja nije nastupila niti u jednog bolesnika. Do smanjenja broja leukocita (WBC) i broja

neutrofila uglavnom je došlo tijekom prvih šest tjedana terapije, a vrijednosti su nakon toga ostale relativno stabilne.

Biokemija

Veliko povišenje vrijednosti transaminaza (<5 %) ili bilirubina (<1 %) uočeno je u bolesnika s KML-om i obično je liječeno smanjenjem doze ili prekidom terapije (medijan trajanja tih epizoda bio je približno tjedan dana). Liječenje je trajno ukinuto zbog abnormalnih laboratorijskih vrijednosti jetre u manje od 1 % bolesnika s KML-om. U bolesnika s GIST-om (studija B2222), zapaženo je

6,8 % ALT (alanin-aminotransferaza) povišenja 3. ili 4. stupnja, kao i 4,8 % AST (aspartat- aminotransferaza) povišenja 3. ili 4. stupnja. Povišenje bilirubina bilo je ispod 3 %.

Bilo je slučajeva citolitičkog i kolestatskog hepatitisa i zatajenja jetre; neki su od njih završili smrtnim ishodom, uključujući jednog bolesnika na visokoj dozi paracetamola.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Iskustvo s dozama višim od preporučene terapijske doze je ograničeno. Zabilježeni su spontani i literaturni izolirani slučajevi predoziranja imatinibom.

U slučaju predoziranja, bolesnika treba promatrati i poduzeti odgovarajuće simptomatsko liječenje. Općenito, zabilježeni ishod u ovim slučajevima je bio „poboljšanje“ ili „oporavak“. Zabilježeni su sljedeći događaji s različitim rasponima doza:

Populacija odraslih osoba

1200 mg do 1600 mg (trajanje je variralo između 1 do 10 dana): mučnina, povraćanje, proljev, osip, eritem, edem, oticanje, umor, mišićni spazam, trombocitopenija, pancitopenija, bol u trbuhu, glavobolja, smanjeni apetit.

1800 mg do 3200 mg (najviše 3200 mg na dan tijekom 6 dana): slabost, mialgija, povišenje vrijednosti kreatinin fosfokinaze, povišenje vrijednosti bilirubina, bol u trbuhu.

6400 mg (jednokratna doza): u literaturi je zabilježen jedan slučaj jednog bolesnika s mučninom, povraćanjem, bolovima u trbuhu, vrućicom, oticanjem lica, smanjenim brojem neutrofila, povišenjem vrijednosti transaminaza.

8 do 10 g (jednokratna doza): zabilježeni su povraćanje i bolovi u trbuhu.

Pedijatrijska populacija

Kod jednog trogodišnjeg dječaka izloženog jednokratnoj dozi od 400 mg došlo je do povraćanja, proljeva i anoreksije, dok je kod drugog trogodišnjeg dječaka izloženog jednokratnoj dozi od 980 mg došlo do smanjenog broja leukocita i proljeva.

U slučaju predoziranja, potrebno je promatrati bolesnika i provoditi odgovarajuće suportivno liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: inhibitor protein kinaze, ATK oznaka: L01XE01

Mehanizam djelovanja

Imatinib je mala molekula, inhibitor protein kinaze, koja potentno inhibira aktivnost Bcr-Abl tirozin kinaze (TK), kao i nekoliko TK receptora: Kit, receptor za faktor matičnih stanica (SCF, engl. stem cell factor) kodiran c-Kit protoonkogenom, receptore za diskoidinsku domenu (DDR1 i DDR2, engl. discoidin domain receptors), receptor za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R, engl. colony stimulating factor receptor) te alfa i beta receptore za faktor rasta koji potječe od trombocita (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatinib može također inhibirati i stanične događaje posredovane aktivacijom tih receptorskih kinaza.

Farmakodinamički učinci

Imatinib je inhibitor protein kinaze koji snažno inhibira Bcr-Abl tirozin kinazu na in vitro, staničnom te in vivo nivou. Supstancija selektivno inhibira proliferaciju te inducira apoptozu u Bcr-Abl pozitivnim staničnim linijama, kao i u svježim leukemijskim stanicama osoba koje boluju od kronične mijeloične leukemije (KML) s pozitivnim Philadelphia kromosomom i od akutne limfoblastične leukemije (ALL).

Supstancija pokazuje in vivo antitumorsko djelovanje kao samostalni agens na životinjskim modelima u kojima se koriste Bcr-Abl pozitivne tumorske stanice.

Imatinib je također inhibitor receptorskih tirozin kinaza za faktor rasta koji potječe od trombocita (PDGF), PDGF-R, i za faktor matičnih stanica (SCF), c-Kit, te inhibira stanične događaje do kojih dolazi posredstvom PDGF-a i SCF-a. U patogenezu MDS/MPD-a, HES/KEL-a i DFSP-a uključena je ili konstitutivna aktivacija receptora za PDGF ili Abl protein-tirozin kinaza koja nastaje kao posljedica fuzije pri čemu se javljaju različiti partnerski proteini ili konstitutivno stvaranje PDGF-a. Imatinib inhibira signaliziranje i proliferaciju stanica izazvanu nepravilno reguliranom aktivnošću PDGFR-a i Abl kinaze.

Klinička ispitivanja kod kronične mijeloične leukemije

Učinkovitost imatiniba temelji se na općim hematološkim i citogenetskim stopama odgovora i preživljenju bez progresije. Ne postoje kontrolirana ispitivanja koja demonstriraju kliničku korist, kao što je poboljšanje simptoma povezanih s bolešću ili povećano preživljenje.

Jedno veliko, internacionalno, otvoreno, nekontrolirano ispitivanje faze II provedeno je u bolesnika s KML-om s pozitivnim Philadelphia (Ph+) kromosomom u fazi blastične krize bolesti. U kliničkom ispitivanju, 38 % bolesnika bilo je u dobi ≥60 godina, a 12 % bolesnika bilo je u dobi ≥70 godina.

Osim toga, pedijatrijski bolesnici liječeni su u dva ispitivanja faze I i jednom ispitivanju faze II.

Mijeloična blastična kriza: u ispitivanje je uključeno 260 bolesnika s mijeloičnom blastičnom krizom. Njih je 95 (37 %) prethodno primilo kemoterapiju zbog liječenja bilo ubrzane faze, bilo blastične krize („prethodno liječeni bolesnici“), a 165 (63 %) ispitanika nije („neliječeni bolesnici“). Kod prvih 37 bolesnika liječenje je započelo s dozom od 400 mg, protokol je naknadno promijenjen tako da je dozvoljavao veće doziranje, pa je ostalih 223 bolesnika započelo s dozom od 600 mg.

Primarna varijabla djelotvornosti bila je stopa hematološkog odgovora koja je zabilježena ili kao potpuni hematološki odgovor, bez dokaza leukemije (tj. klirens blasta iz koštane srži i krvi, ali bez potpunog oporavka periferne krvi kao kod potpunih odgovora), ili kao vraćanje na kroničnu fazu KML-a. U tom je ispitivanju 31 % bolesnika postiglo hematološki odgovor (36 % u skupini prethodno neliječenih bolesnika i 22 % u skupini prethodno liječenih bolesnika). Stopa odgovora također je bila viša u bolesnika koji su liječeni dozom od 600 mg (33 %) u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni s 400 mg (16 %, p=0,0220). Trenutna procjena medijana vrijednosti preživljenja prethodno neliječenih i liječenih bolesnika iznosila je 7,7, odnosno 4,7 mjeseci.

Tablica 2 Odgovor u ispitivanju KML-a u odraslih

 

Studija 0102

 

38-mjesečni podaci

 

Mijeloična blastična kriza

 

(n=260)

 

% bolesnika (CI95 %)

Hematološki odgovor1

31 % (25,2-36,8)

Potpuni hematološki odgovor (CHR)

8 %

Nema dokaza leukemije (NEL)

5 %

Vraćanje na kroničnu fazu (RTC)

18 %

Veliki citogenetski odgovor2

15 % (11,2-20,4)

Potpuni

7 %

(Potvrđeni3) [95 % CI]

(2 %) [0,6-4,4]

Djelomični

8 %

1 Kriteriji hematološkog odgovora (svi se odgovori moraju potvrditi nakon ≥4 tjedna):

CHR: Studija 0102 [ABN ≥1,5 x 109/l, trombociti ≥100 x 109/l, nema blasta u krvi, blasti u KS <5 % i nema ekstramedularne bolesti]

NEL: Isti kriteriji kao za CHR, ali je ABN 1 x 109/l, a trombociti 20 x 109/l

RTC: <15 % blasta u KS i PK, <30 % blasta+promijelocita u KS i PK, <20 % bazofila u PK, nema ekstramedularne bolesti osim u slezeni i jetri.

KS = koštana srž, PK = periferna krv

2 Kriteriji citogenetskog odgovora:

Veliki odgovor je kombinacija potpunih i djelomičnih odgovora: potpuni (0 % Ph+ metafaza), djelomični (1-35 %)

3 Potpuni citogenetski odgovor potvrđen drugom citogenetskom procjenom koštane srži koja je provedena najmanje jedan mjesec nakon početnog ispitivanja koštane srži.

Limfatična blastična kriza: u ispitivanja faze I uključen je ograničeni broj bolesnika (n=10). Stopa hematološkog odgovora bila je 70 % uz trajanje od 2 do 3 mjeseca.

Pedijatrijski bolesnici: u ispitivanje faze I s povišenjem doze, uključeno je ukupno 26 pedijatrijskih bolesnika u dobi <18 godina bilo s kroničnom fazom KML-a (n=11), bilo s KML-om u blastičnoj krizi ili Ph+ akutnim leukemijama (n=15). To je bila populacija bolesnika koja je ranije intenzivno liječena, budući da ih je 46 % ranije primilo transplantaciju koštane srži (BMT), a 73 % kemoterapiju s više lijekova. Bolesnici su liječeni dozama imatiniba od 260 mg/m²/dan (n=5), 340 mg/m²/dan (n=9), 440 mg/m²/dan (n=7), te 570 mg/m²/dan (n=5). Od 9 bolesnika s kroničnom fazom KML-a i raspoloživim citogenetskim podacima, 4 (44 %) i 3 (33 %) je postiglo potpuni, odnosno djelomični citogenetski odgovor, za stopu MCyR-a od 77 %.

Ukupno 51 pedijatrijski bolesnik s novodijagnosticiranim i neliječenim KML-om u kroničnoj fazi uključen je u otvoreno, multicentrično, ispitivanje faze II s jednim krakom. Bolesnici su liječeni s 340 mg/m²/dan imatiniba, bez prekida, u odsutnosti toksičnosti vezane uz dozu. Liječenje imatinibom izazvalo je brzi odgovor u novodijagnosticiranih pedijatrijskih KML bolesnika s CHR-om od 78 % nakon 8 tjedana terapije. Visoka stopa CHR-a praćena je razvojem potpunog citogenetskog odgovora (CCyR) od 65 % što je usporedivo s rezultatima dobivenim u odraslih. Osim toga, djelomični citogenetski odgovor (PCyR) uočen je u 16 %, a veliki citogenetski odgovor (MCyR) u 81 %. Većina bolesnika koja je postigla CCyR razvila je CCyR između 3 i 10 mjeseci, uz medijan vremena do odgovora od 5,6 mjeseci temeljeno na Kaplan-Meierovoj procjeni.

Europska Agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka imatinib u svim podskupinama pedijatrijske populacije s kroničnom mijeloičnom leukemijom s pozitivnim Philadelphia kromosomom (bcr-abl translokacija) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Klinička ispitivanja kod Ph+ ALL-a

Novodijagnosticirani Ph+ ALL: U kontroliranom ispitivanju (ADE10) imatiniba u odnosu na kemoterapiju u 55 novodijagnosticiranih bolesnika u dobi od 55 godina i više, imatinib korišten samostalno izazvao je značajno višu stopu potpunog hematološkog odgovora nego kemoterapija (96,3 % u odnosu na 50 %; p=0,0001). Kada je terapija imatinibom primijenjena bolesnicima koji nisu odgovarali ili su slabo odgovarali na kemoterapiju, 9 od 11 bolesnika (81,8 %) postiglo je potpuni hematološki odgovor. Ovaj klinički učinak povezan je s većim smanjenjem u bcr-abl transkripciji u bolesnika liječenih imatinibom, nego u kraku koji je primao kemoterapiju, nakon

2 tjedna terapije (p=0,02). Svi su bolesnici primili imatinib i konsolidacijsku kemoterapiju (vidjeti tablicu 3) nakon indukcije, a razine bcr-abl transkripcije bile su identične u dva kraka nakon 8 tjedana. Kao što se očekivalo na temelju dizajna studije, nije uočena razlika u trajanju remisije, preživljenju bez bolesti ili ukupnom preživljenju, premda su bolesnici s potpunim molekularnim odgovorom i s minimalnom rezidualnom bolešću imali bolji ishod u smislu dužine remisije (p=0,01) i preživljenja bez bolesti (p=0,02).

Rezultati uočeni u populaciji od 211 novodijagnosticiranih Ph+ ALL bolesnika u četiri nekontrolirana klinička ispitivanja (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) su u skladu s rezultatima opisanim gore. Imatinib u kombinaciji s indukcijskom kemoterapijom (vidjeti tablicu 3) rezultira postizanjem stope potpunog hematološkog odgovora od 93 % (147 od 158 procijenjenih bolesnika) i stope velikog citogenetskog odgovora od 90 % (19 od 21 procijenjenog bolesnika). Potpuni molekularni odgovor postignut je u 48 % (49 od 102 procijenjena bolesnika). Preživljenje bez bolesti (DFS) i ukupno preživljenje (OS) stalno premašuju 1 godinu te su superiorni nad prethodnim kontrolama (DFS p<0,001; OS p<0,0001) u dva ispitivanja (AJP01 i AUS01).

Tablica 3 Režim kemoterapije korišten u kombinaciji s imatinibom

Studija ADE10

Predfaza

DEX 10 mg/m² peroralno, dani 1-5;

 

CP 200 mg/m² i.v., dani 3, 4, 5;

 

MTX 12 mg intratekalno, dan 1

Indukcija remisije

DEX 10 mg/m² peroralno, dani 6-7, 13-16;

 

VCR 1 mg i.v., dani 7, 14;

 

IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 h), dani 7, 8, 14, 15;

 

CP 500 mg/m² i.v.(1 h) dan 1;

 

Ara-C 60 mg/m² i.v., dani 22-25, 29-32

Konsolidacijska

MTX 500 mg/m² i.v. (24 h), dani 1, 15;

terapija I, III, V

6-MP 25 mg/m² peroralno, dani 1-20

Konsolidacijska

Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), dani 1-5;

terapija II, IV

Studija AAU02

 

Indukcijska terapija

Daunorubicin 30 mg/m² i.v., dani 1-3, 15-16;

(de novo Ph+ ALL)

VCR 2 mg ukupna doza i.v., dani 1, 8, 15, 22;

 

CP 750 mg/m² i.v., dani 1, 8;

 

prednizon 60 mg/m² peroralno, dani 1-7, 15-21;

 

IDA 9 mg/m² peroralno, dani 1-28;

 

MTX 15 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22;

 

Ara-C 40 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22;

 

metilprednizolon 40 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22

Konsolidacija (de

Ara-C 1000 mg/m²/12 h i.v.(3 h), dani 1-4;

novo Ph+ ALL)

mitoksantron 10 mg/m² i.v. dani 3-5;

 

MTX 15 mg intratekalno, dan 1;

 

metilprednizolon 40 mg intratekalno, dan 1

Studija ADE04

 

Predfaza

DEX 10 mg/m² peroralno, dani 1-5;

 

CP 200 mg/m² i.v., dani 3-5;

 

MTX 15 mg intratekalno, dan 1

Indukcijska terapija I

DEX 10 mg/m² peroralno, dani 1-5;

 

VCR 2 mg i.v., dani 6, 13, 20;

 

daunorubicin 45 mg/m² i.v., dani 6-7, 13-14

Indukcijska terapija

CP 1 g/m² i.v. (1 h), dani 26, 46;

II

Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), dani 28-31, 35-38, 42-45;

 

6-MP 60 mg/m² peroralno, dani 26-46

Konsolidacijska

DEX 10 mg/m² peroralno, dani 1-5;

terapija

vindezin 3 mg/m² i.v., dan 1;

 

MTX 1,5 g/m² i.v. (24 h), dan 1;

 

etopozid 250 mg/m² i.v. (1 h) dani 4-5;

 

Ara-C 2x 2 g/m² i.v. (3 h, svakih 12 h), dan 5

Studija AJP01

 

Indukcijska terapija

CP 1,2 g/m² i.v. (3 h), dan 1;

 

daunorubicin 60 mg/m² i.v. (1 h), dani 1-3;

 

vinkristin 1,3 mg/m² i.v., dani 1, 8, 15, 21;

 

prednizolon 60 mg/m²/dan peroralno

Konsolidacijska

Izmjenični tijek kemoterapije: visoka doza kemoterapije s MTX 1 g/m²

terapija

i.v. (24 h), dan 1, i Ara-C 2 g/m² i.v. (svakih 12 h), dani 2-3, kroz

 

4 ciklusa

Održavanje

VCR 1,3 g/m² i.v., dan 1;

 

Studija AUS01

 

Indukcijsko-

Hiper-CVAD režim: CP 300 mg/m² i.v. (3 h, svakih 12 h), dani 1-3;

konsolidacijska

vinkristin 2 mg i.v., dani 4, 11;

terapija

doksorubicin 50 mg/m² i.v. (24 h), dan 4;

 

DEX 40 mg/dan na dane 1-4 i 11-14, izmjenjivano s MTX 1 g/m² i.v.

 

(24 h), dan 1, Ara-C 1 g/m² i.v. (2 h, svakih 12 h), dani 2-3 (ukupno

 

8 ciklusa)

Održavanje

VCR 2 mg i.v. mjesečno tijekom 13 mjeseci;

 

prednizolon 200 mg peroralno, 5 dana na mjesec tijekom 13 mjeseci

Svi režimi liječenja uključuju primjenu steroida radi CNS profilakse.

Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP:

6-merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenski

Pedijatrijski bolesnici: U ispitivanju I2301 ukupno 93 djece, adolescenata i mladih odraslih osoba (u dobi od 1 do 22 godine) s Ph+ ALL-om bilo je uključeno u otvoreno, multicentrično, sekvencijsko kohortno, nerandomizirano ispitivanje faze III u kojem su primali imatinib (340 mg/m²/dan) u kombinaciji s intenzivnom kemoterapijom nakon indukcijskog liječenja. Imatinib je povremeno primjenjivan u kohortama 1-5, uz progresivno produljenje i raniji početak primjene imatiniba od jedne do druge kohorte, pri čemu je kohorta 1 primala najmanji intenzitet, a kohorta 5 najveći intenzitet imatiniba (najdulje trajanje u danima kontinuiranog uzimanja dnevne doze imatiniba tijekom prvih ciklusa kemoterapije). Stalna svakodnevna izloženost imatinibu u ranoj fazi liječenja u kombinaciji s kemoterapijom dovela je u bolesnika iz kohorte 5 (n=50) do poboljšanja stope 4-godišnjeg preživljenja bez događaja (EFS) u usporedbi s bolesnicima iz kontrolne kohorte (n=120), koji su primali standardnu kemoterapiju bez imatiniba (69,6 % u odnosu na 31,6 %). Procijenjeno 4-godišnje ukupno preživljenje u bolesnika u kohorti 5 bilo je 83,6 % u usporedbi s 44,8 % u kontrolnoj kohorti. Od 50 bolesnika u kohorti 5, 20 (40 %) ih je primilo transplantirane hematopoetske matične stanice.

Tablica 4 Režim kemoterapije primijenjen u kombinaciji s imatinibom u ispitivanju I2301

MESNA (360 mg/m²/doza svaka 3 sata x 8 doza/dan, i.v.): dani 1-5 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 6-15 ili do porasta ABN >1500 nakon

 

najniže izmjerene vrijednosti

 

i.t. metotreksat (prilagođeno dobi): SAMO dan 1

 

Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dan 8, 15

Konsolidacijska terapija 2

Metotreksat (5 g/m² kroz 24 sata, i.v.): dan 1

(3 tjedna)

Leucovorin (75 mg/m² u 36. satu, i.v.; 15 mg/m² i.v. ili p.o. svakih

 

6 sati x 6 doza)iii: dani 2 i 3

 

Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dan 1

 

ARA-C (3 g/m²/doza svakih 12 sati x 4, i.v.): dani 2 i 3

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 4-13 ili do porasta ABN >1500 nakon

 

najniže izmjerene vrijednosti

Reindukcijska terapija 1

VCR (1,5 mg/m²/dan, i.v.): dani 1, 8, i 15

(3 tjedan)

DAUN (45 mg/m²/dan bolus, i.v.): dani 1 i 2

 

CPM (250 mg/m²/doza svakih 12 sati x 4 doze, i.v.): dani 3 i 4

 

PEG-ASP (2500 IU/m², i.m.): dan 4

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 5-14 ili do porasta ABN >1500 nakon

 

najniže izmjerene vrijednosti

 

Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dani 1 i 15

 

DEX (6 mg/m²/dan, p.o.): dani 1-7 i 15-21

Intenzifikacijska terapija 1

Metotreksat (5 g/m² kroz 24 sata, i.v.): dani 1 i 15

(9 tjedana)

Leucovorin (75 mg/m² u 36. satu, i.v.; 15 mg/m² i.v. ili p.o. svakih

 

6 sati x 6 doza)iii: dani 2, 3, 16 i 17

 

Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dani 1 i 22

 

VP-16 (100 mg/m²/dan, i.v.): dani 22-26

 

CPM (300 mg/m²/dan, i.v.): dani 22-26

 

MESNA (150 mg/m²/dan, i.v.): dani 22-26

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 27-36 ili do porasta ABN >1500 nakon

 

najniže izmjerene vrijednosti

 

ARA-C (3 g/m², svakih 12 sati, i.v.): dani 43, 44

 

L-ASP (6000 IU/m², i.m.): dan 44

Reindukcijska terapija 2

VCR (1,5 mg/m²/dan, i.v.): dani 1, 8 i 15

(3 tjedna)

DAUN (45 mg/m²/dan bolus, i.v.): dani 1 i 2

 

CPM (250 mg/m²/doza svakih 12 sati x 4 doze, i.v.): dani 3 i 4

 

PEG-ASP (2500 IU/m², i.m.): dan 4

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 5-14 ili do porasta ABN >1500 nakon

 

najniže izmjerene vrijednosti

 

Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dani 1 i 15

 

DEX (6 mg/m²/dan, p.o.): dani 1-7 i 15-21

Intenzifikacijska terapija 2

Metotreksat (5 g/m² kroz 24 sata, i.v.): dani 1 i 15

(9 tjedana)

Leucovorin (75 mg/m² u 36. satu, i.v.; 15 mg/m² i.v. ili p.o. svakih

 

6 sati x 6 doza)iii: dani 2, 3, 16 i 17

 

Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dani 1 i 22

 

VP-16 (100 mg/m²/dan, i.v.): dani 22-26

 

CPM (300 mg/m²/dan, i.v.): dani 22-26

 

MESNA (150 mg/m²/dan, i.v.): dani 22-26

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 27-36 ili do porasta ABN >1500 nakon

 

najniže izmjerene vrijednosti

 

ARA-C (3 g/m², svakih 12 sati, i.v.): dani 43, 44

 

L-ASP (6000 IU/m², i.m.): dan 44

Održavanje

MTX (5 g/m² kroz 24 sata, i.v.): dan 1

(8-tjedni ciklusi)

Leucovorin (75 mg/m² u 36. satu, i.v.; 15 mg/m² i.v. ili p.o. svakih

Ciklusi 1–4

6 sati x 6 doza)iii: dani 2 i 3

 

Trostruka i.t. terapija (prilagođena dobi): dani 1, 29

 

VCR (1,5 mg/m², i.v.): dani 1, 29

 

DEX (6 mg/m²/dan, p.o.): dani 1-5; 29-33

 

6-MP (75 mg/m²/dan, p.o.): dani 8-28

 

Metotreksat (20 mg/m²/tjedan, p.o.): dani 8, 15, 22

 

VP-16 (100 mg/m², i.v.): dani 29-33

 

CPM (300 mg/m², i.v.): dani 29-33

 

MESNA i.v.: dani 29-33

 

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dani 34-43

Održavanje

Kranijalna iradijacija (samo blok br. 5)

(8-tjedni ciklusi)

12 Gy u 8 frakcija za sve bolesnike koji imaju CNS1 i CNS2 u

Ciklus 5

trenutku dijagnoze

 

18 Gy u 10 frakcija za bolesnike koji imaju CNS3 u trenutku

 

dijagnoze

 

VCR (1,5 mg/m²/dan, i.v.): dani 1, 29

 

DEX (6 mg/m²/dan, p.o.): dani 1-5; 29-33

 

6-MP (75 mg/m²/dan, p.o.): dani 11-56 (Uskratiti 6-MP tijekom 6-10

 

dana kranijalne iradijacije dana 1, ciklusa 5. Započeti 6-MP 1. dana

 

nakon završetka kranijalne iradijacije.)

 

Metotreksat (20 mg/m²/tjedan, p.o.): dani 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Održavanje

VCR (1,5 mg/m²/dan, i.v.): dani 1, 29

(8-tjedni ciklusi)

DEX (6 mg/m/²dan, p.o.): dani 1-5; 29-33

Ciklusi 6-12

6-MP (75 mg/m²/dan, p.o.): dani 1-56

 

Metotreksat (20 mg/m²/tjedan, p.o.): dani 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = faktor stimulacije rasta granulocita, VP-16 = etopozid, MTX = metotreksat, i.v. = intravenski, s.c. = potkožno, i.t. = intratekalno, p.o. = peroralno, i.m. = u mišić, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaza,

PEG-ASP = PEG asparaginaza, MESNA = natrijev 2-merkaptoetan sulfonat, iii = ili dok vrijednost MTX-a ne bude <0,1 μM, Gy = Gray

Ispitivanje AIT07 bilo je multicentrično, otvoreno, randomizirano ispitivanje faze II/III u kojem je sudjelovalo 128 bolesnika (od 1 do <18 godina) liječenih imatinibom u kombinaciji s kemoterapijom. Podaci o sigurnosti primjene iz ovog ispitivanja u skladu su sa sigurnosnim profilom imatiniba u bolesnika s Ph+ ALL-om.

Recidivirajući ili refraktorni Ph+ ALL: Kada je imatinib samostalno korišten u bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Ph+ ALL-om, rezultirao je s odgovorom u 53 od 411 procijenjenih bolesnika, sa stopom hematološkog odgovora od 30 % (9 % potpuni) i stopom većeg citogenetskog odgovora od 23 %. (Napomena, od 411 bolesnika, 353 je liječeno u proširenom pristupnom programu bez prikupljenih podataka o primarnom odgovoru.) Medijan vremena do progresije u ukupnoj populaciji od 411 bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Ph+ ALL-om kretao se od 2,6 do

3,1 mjesec, a medijan ukupnog preživljenja kod 401 procijenjenog bolesnika kretao se od 4,9 do 9 mjeseci. Podaci su bili slični kada su ponovno analizirani kako bi uključili samo one bolesnike u dobi od 55 godina ili starije.

Klinička ispitivanja kod MDS/MPD-a

Iskustvo s imatinibom u ovoj indikaciji vrlo je ograničeno i temelji se na hematološkom i citogenetskom odgovoru. Ne postoje kontrolirana ispitivanja koja pokazuju kliničku korist ili povećano preživljenje. Provedeno je jedno otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze II (studija B2225) za ispitivanje imatiniba u raznim populacijama bolesnika koji pate od bolesti opasnih po život povezanih s Abl, Kit ili PDGFR protein tirozin kinazama. Ovo je kliničko ispitivanje uključivalo 7 bolesnika s MDS/MPD-om koji su liječeni imatinibom od 400 mg na dan. Tri bolesnika imala su potpuni hematološki odgovor (CHR), a jedan bolesnik je imao djelomičan hematološki odgovor (PHR). U vrijeme početne analize, kod tri od četiri bolesnika s utvrđenom PDGFR preraspodjelom gena razvio se hematološki odgovor (2 CHR i 1 PHR). Dob tih bolesnika se kretala od 20 do 72 godine.

Proveden je opservacijski registar (ispitivanje L2401) da bi se prikupili podaci o dugoročnoj sigurnosti primjene i djelotvornosti u bolesnika s mijeloproliferativnim novotvorinama s PDGFR- β preraspodjelom, a koji su liječeni Imatinib medacom. 23 bolesnika uključena u ovaj registar primala su Imatinib medac s medijanom dnevne doze od 264 mg (raspon: 100 do 400 mg) i medijanom vremena trajanja od 7,2 godine (raspon od 0,1 do 12,7 godina). Zbog opservacijske prirode ovog registra, podaci hematološke, citogenetske i molekularne procjene bili su dostupni za 22, 9 odnosno 17 od 23 uključena bolesnika. Uz konzervativnu pretpostavku da bolesnici kod kojih nedostaju podaci nisu odgovorili na terapiju, CHR je zabilježen u 20/23 (87%) bolesnika, CCyR u 9/23 (39,1%) bolesnika odnosno MR (engl. molecular response) u 11/23 (47,8%) bolesnika. Kad se stopa odgovora računa u bolesnika s barem jednom valjanom procjenom, stopa odgovora za CHR, CCyR i MR bila je 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) odnosno 11/17 (64,7%).

Osim toga, dodatnih 24 bolesnika s MDS/MPD-om je zabilježeno u 13 publikacija. 21 bolesnik je liječen imatinibom od 400 mg na dan, dok su preostala 3 bolesnika primala niže doze. U jedanaest bolesnika otkrivene su preraspodjele PDGFR gena, od kojih je 9 postiglo CHR, a 1 PHR. Dob tih bolesnika kretala se od 2 do 79 godina. U nedavnoj publikaciji, novije informacije o 6 od tih

11 bolesnika otkrile su da su svi ti bolesnici ostali u citogenetskoj remisiji (raspon 32-38 mjeseci). Ista publikacija je objavila i podatke dugotrajnog praćenja od 12 MDS/MPD bolesnika s preraspodjelom PDGFR gena (5 bolesnika iz studije B2225). Ti su bolesnici primali imatinib za medijan od

47 mjeseci (raspon 24 dana – 60 mjeseci). U 6 od tih bolesnika praćenje sada premašuje 4 godine. Jedanaest bolesnika postiglo je brzi CHR; deset je imalo potpun nestanak citogenetskih abnormalnosti te smanjenje ili nestanak fuzijskih transkripcija mjereno RT-PCR-om. Hematološki i citogenetski odgovori su se održali za medijan od 49 mjeseci (raspon 19-60), odnosno 47 mjeseci (raspon 16-59). Ukupno preživljenje iznosi 65 mjeseci od dijagnoze (raspon 25-234). Primjena imatiniba bolesnicima bez genetske translokacije obično ne rezultira poboljšanjem.

Nema kontroliranih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s MDS/MPD-om. U 4 publikacije zabilježeno je pet (5) bolesnika s MDS/MPD-om povezanim s preraspodjelom gena za PDGFR. Dob tih bolesnika bila je u rasponu od 3 mjeseca do 4 godine, a imatinib se primjenjivao u dozi od 50 mg na dan ili dozama u rasponu od 92,5 do 340 mg/m2 na dan. Svi su bolesnici postigli potpuni hematološki odgovor, citogenetski odgovor i/ili klinički odgovor.

Klinička ispitivanja kod HES/KEL-a

Provedeno je jedno otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze II (studija B2225) za ispitivanje imatiniba u raznim populacijama bolesnika koji pate od bolesti opasnih po život povezanih s Abl, Kit ili PDGFR protein tirozin kinazama. U tom kliničkom ispitivanju, 14 bolesnika s HES/KEL-om liječeno je imatinibom od 100 mg do 1000 mg na dan. Dodatnih 162 bolesnika s HES/KEL-om, zabilježenih u 35 objavljenih prikaza slučajeva i serija slučajeva, primalo je imatinib u dozama od 75 mg do 800 mg na dan. Citogenetske abnormalnosti su procijenjene u 117 od ukupne populacije od 176 bolesnika. U 61 od tih 117 bolesnika identificirana je FIP1L1-PDGFRα fuzijska kinaza. Dodatna četiri HES bolesnika su otkrivena kao FIP1L1-PDGFRα-pozitivni u druga 3 objavljenja slučaja. Svih 65 bolesnika s pozitivnom FIP1L1-PDGFRα fuzijskom kinazom postiglo je CHR održan mjesecima (raspon od 1+ do 44+ mjeseci izostavljen u trenutku izvještavanja). Kao što je zabilježeno u nedavnoj publikaciji, 21 od tih 65 bolesnika također je postigao potpunu molekularnu remisiju s medijanom

praćenja od 28 mjeseci (raspon 13-67 mjeseci). Dob tih bolesnika kretala se od 25 do 72 godine. Dodatno, ispitivači su u prikazima slučajeva zabilježili i poboljšanja u simptomatologiji i drugim abnormalnostima disfunkcije organa. Poboljšanja su zabilježena u srčanom, živčanom, koži/potkožnom tkivu, dišnom/prsištu/sredoprsju, mišićno-koštanom/vezivnom tkivu/krvožilnom i probavnom organskom sustavu.

Nema kontroliranih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s HES/KEL-om. U 3 publikacije zabilježena su tri (3) bolesnika s HES-om i KEL-om povezanim s preraspodjelom gena za PDGFR. Dob tih bolesnika bila je u rasponu od 2 do 16 godina, a imatinib se primjenjivao u dozi od 300 mg/m² na dan ili u dozama u rasponu od 200 do 400 mg na dan. Svi su bolesnici postigli potpuni hematološki odgovor, potpuni citogenetski odgovor i/ili potpuni molekularni odgovor.

Klinička ispitivanja kod DFSP-a

Provedeno je jedno otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze II (studija B2225) koje je uključivalo 12 bolesnika s DFSP-om liječenih imatinibom od 800 mg na dan. Dob bolesnika s DFSP- om kretala se od 23 do 75 godina; DFSP je bio metastazirajući, lokalno recidivirajući nakon inicijalnog resekcijskog kirurškog zahvata te nije smatran podobnim za dodatni resekcijski kirurški zahvat u trenutku uključivanja u studiju. Primarni dokaz djelotvornosti temeljio se na objektivnim stopama odgovora. Od 12 uključenih bolesnika 9 je imalo odgovor, jedan potpuni, a 8 djelomični. Tri bolesnika s djelomičnim odgovorom su kasnije postigla stanje bez bolesti uz pomoć kirurškog zahvata. Medijan trajanja terapije u studiji B2225 iznosio je 6,2 mjeseca, s maksimalnim trajanjem od 24,3 mjeseca. U 5 objavljenih prikaza slučajeva zabilježeno je dodatnih 6 bolesnika s DFSP-om liječenih imatinibom, s rasponom dobi od 18 mjeseci do 49 godina. Odrasli bolesnici navedeni u objavljenoj literaturi liječeni su ili s 400 mg (4 slučaja) ili s 800 mg (1 slučaj) imatiniba na dan. Pedijatrijski bolesnici primali su 400 mg/m² na dan, kasnije je doza povećana na 520 mg/m² na dan. Pet (5) bolesnika je imalo odgovor, 3 potpuni i 2 djelomični. Medijan trajanja liječenja u objavljenoj literaturi kretao se između 4 tjedna i više od 20 mjeseci. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)], ili njezin genski proizvod, bila je prisutna kod gotovo svih bolesnika koji su odgovorili na liječenje imatinibom.

Nema kontroliranih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s DFSP-om. U 3 publikacije zabilježeno je pet (5) bolesnika s DFSP-om i preraspodjelom gena za PDGFR. Dob tih bolesnika bila je u rasponu od novorođenačke do 14 godina, a imatinib se primjenjivao u dozi od 50 mg na dan ili u dozama u rasponu od 400 do 520 mg/m2 na dan. Svi su bolesnici postigli djelomičan i/ili potpun odgovor.

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika imatiniba

Farmakokinetika imatiniba ocijenjena je na rasponu doziranja od 25 do 1000 mg. Farmakokinetički profili u plazmi analizirani su 1. dan te ili 7. dan ili 28. dan , a do toga su vremena koncentracije u plazmi postigle stanje dinamičke ravnoteže.

Apsorpcija

Srednja apsolutna bioraspoloživost za imatinib iznosi 98 %. Između bolesnika postojala je velika varijabilnost u AUC razinama imatiniba u plazmi nakon jedne peroralne doze. Kada im je doza dana uz obrok s velikim sadržajem masti, brzina apsorpcije imatiniba se minimalno smanjila (11 % smanjenje vrijednosti Cmax i produženje tmax za 1,5 h), uz malo smanjenje AUC vrijednosti (7,4 %) u usporedbi kod stanja natašte. Učinak prethodnog gastrointestinalnog kirurškog zahvata na apsorpciju imatiniba nije ispitan.

Distribucija

Kod klinički značajnih koncentracija imatiniba vezanje na proteine plazme bilo je oko 95 % na temelju in vitro pokusa, uglavnom na albumin i α-kiseli glikoprotein, uz slabo vezanje na lipoproteine.

Biotransformacija

Glavni metabolit u cirkulaciji u ljudi je N-demetilirani piperazinski derivat, koji je po in vitro potentnosti sličan roditeljskoj tvari. Utvrđeno je da AUC za taj metabolit u plazmi iznosi samo 16 %

AUC-a imatiniba. Vezanje N-demetiliranog metabolita na proteine plazme slično je onom roditeljske tvari.

Imatinib i N-demetil metabolit zajedno su bili odgovorni za oko 65 % cirkulirajuće radioaktivnosti (AUC(0-48h)). Preostala se cirkulirajuća radioaktivnost sastojala od određenog broja manje važnih metabolita.

In vitro rezultati su pokazali da je CYP3A4 bio glavni humani P450 enzim koji katalizira biotransformaciju imatiniba. Od skupine potencijalnih lijekova za istodobnu primjenu (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiureja, norfloksacin, penicilin V) samo su eritromicin (IC50 50 µM) i flukonazol (IC50 118 µM) pokazali da inhibiraju metabolizam imatiniba što bi moglo biti klinički značajno (vidjeti dio 4.5).

Pokazalo se da je imatinib in vitro kompetitivni inhibitor supstrata markera za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Ki vrijednosti u jetrenim mikrosomima čovjeka bile su 27, 7,5, odnosno 7,9 mol/l. Maksimalne koncentracije imatiniba u plazmi bolesnika iznose 2-4 mol/l pa je prema tome moguća inhibicija metabolizma istodobno primijenjenih lijekova, koji se odvija posredstvom CYP2D6 i/ili CYP3A4/5. Imatinib nije ometao biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibirao metabolizam paklitaksela, što je bila posljedica kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7 µM). Ta Ki vrijednost je daleko viša nego što su očekivane razine imatiniba u plazmi bolesnika, pa se prema tome ne očekuje nikakva interakcija nakon istodobne primjene bilo 5-fluorouracila bilo paklitaksela i imatiniba.

Eliminacija

Na temelju izlučivanja spoja(eva) nakon oralne, 14C-označene doze imatiniba, oko 81 % doze izlučilo se u roku od 7 dana u stolici (68 % doze) i mokraći (13 % doze). Na nepromijenjeni imatinib otpadalo je 25 % doze (5 % mokraća, 20 % stolica), dok su ostalo bili metaboliti.

Farmakokinetika u plazmi

Nakon peroralne primjene u zdravih dobrovoljaca, t½ bilo je oko 18 h, što navodi na zaključak da je doziranje jedanput na dan primjereno. Povećanje srednje AUC vrijednosti uz povećanje doze bilo je linearno i proporcionalno prema dozi u rasponu od 25-1000 mg imatiniba nakon peroralne primjene.

Nije bilo promjene kinetike imatiniba nakon ponovljenog doziranja, a akumulacija je bila 1,5-2,5 puta veća u stanju dinamičke ravnoteže kada je lijek doziran jednom na dan.

Farmakokinetika populacije

Na temelju analize farmakokinetike populacije u KML bolesnika, učinak dobi na volumen raspodjele bio je malen (povećanje od 12 % u bolesnika u dobi >65 godina). Smatra se da ta promjena nije klinički značajna. Učinak tjelesne težine na klirens imatiniba takav je da se za bolesnika koji teži

50 kg očekuje da će srednji klirens biti 8,5 l/h, dok će se za bolesnika od 100 kg klirens povećati na 11,8 l/h. Za ove se promjene smatra da nisu dovoljne da bi opravdale prilagođavanje doze na temelju kilograma tjelesne težine. Spol nema učinka na kinetiku imatiniba.

Farmakokinetika u pedijatrijskih bolesnika

Kao i u odraslih bolesnika, imatinib se brzo apsorbirao nakon peroralne primjene u pedijatrijskih bolesnika i u ispitivanjima faze I i faze II. Doziranje u pedijatrijskih bolesnika od 260 odnosno 340 mg/m²/dan postiglo je istu izloženost kao i doze od 400 mg i 600 mg u odraslih bolesnika.

Usporedba AUC(0-24) 8. dan i 1. dan na nivou doze od 340 mg/m²/dan otkrila je 1,7 puta veću akumulaciju nakon ponovljenog doziranja jednom na dan.

Na temelju farmakokinetičke analize zbirne populacije pedijatrijskih bolesnika s hematološkim poremećajima (CML, Ph+ ALL ili drugi hematološki poremećaji koji se liječe imatinibom), klirens imatiniba povećava se s rastom tjelesne površine (BSA). Nakon korekcije s obzirom na učinak tjelesne površine, ostale demografske odrednice kao što su dob, tjelesna težina i indeks tjelesne mase, nisu imale klinički značajne učinke na izloženost imatinibu. Analizom je potvrđeno da je izloženost imatinibu u pedijatrijskih bolesnika koji su primali 260 mg/m2 jedanput na dan (najviše 400 mg

jedanput na dan) ili 340 mg/m² jedanput na dan (najviše 600 mg jedanput na dan) bila slična onoj u odraslih bolesnika koji su primali imatinib 400 mg ili 600 mg jedanput na dan.

Oštećenje funkcije bubrega

Imatinib i njegovi metaboliti ne izlučuju se u značajnoj mjeri putem bubrega. Izgleda da je plazmatska izloženost veća u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Povećanje je od približno 1,5 do 2 puta što odgovara povećanju alfa- kiselog glikoproteina (AGP) u plazmi, proteina na koji se imatinib čvrsto veže, od 1,5 puta. Klirens slobodnog imatiniba vjerojatno je u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega sličan onome u osoba s normalnom funkcijom bubrega jer izlučivanje putem bubrega predstavlja samo manje značajan put eliminacije za imatinib (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Iako su rezultati farmakokinetičke analize pokazali da postoji značajna razlika između ispitanika, srednja izloženost imatinibu nije se povećala u bolesnika s različitim stupnjevima poremećaja funkcije jetre, u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Pretklinički profil sigurnosti primjene imatiniba utvrđivan je u štakora, pasa, majmuna i kunića.

Ispitivanjima toksičnosti višestrukih doza otkrivene su blage do umjerene hematološke promjene u štakora, pasa i majmuna, uz promjene u koštanoj srži u štakora i pasa.

Jetra je bila ciljni organ u štakora i pasa. U obje su vrste zapažena blaga do umjerena povećanja razine transaminaza, te mala smanjenja razina kolesterola, triglicerida, ukupnih proteina i albumina. U jetri štakora nisu uočene histopatološke promjene. Teška jetrena toksičnost zapažena je u pasa koji su liječeni 2 tjedna, uz povišene jetrene enzime, hepatocelularnu nekrozu, nekrozu žučnih vodova te hiperplaziju žučnih vodova.

Bubrežna toksičnost je uočena u majmuna koji su liječeni 2 tjedna, uz fokalnu mineralizaciju i dilataciju bubrežnih kanalića i tubularnu nefrozu. Povišene koncentracije N-ureje u krvi (BUN) i kreatinina zapažene su u nekoliko od tih životinja. U ispitivanju kod štakora koje je trajalo 13 tjedana zapažena je hiperplazija prijelaznog epitela u bubrežnoj papili te u mokraćnom mjehuru uz

doze ≥6 mg/kg, bez promjena parametara za serum ili mokraću. Povećana stopa oportunističkih infekcija zapažena je kod kroničnog liječenja imatinibom.

U 39-tjednom ispitivanju na majmunima, NOAEL (razina kod koje se ne uočava štetan učinak) nije utvrđen pri najnižoj dozi od 15 mg/kg, koja iznosi približno jednu trećinu maksimalne doze za ljude od 800 mg temeljeno na veličini površine tijela. Rezultat liječenja u tih životinja bilo je pogoršanje malarijskih infekcija koje se u normalnim okolnostima suprimirane.

Imatinib nije smatran genotoksičnim kada je ispitivan u in vitro pokusu na bakterijskim stanicama (Ames test), u in vitro pokusu na stanicama sisavaca (limfom miša) te u in vivo testu na mikronukleusu štakora. Pozitivni su genotoksični učinci dobiveni za imatinib u in vitro testu na stanicama sisavca (jajnik kineskog hrčka) na klastogenost (aberacija kromosoma) u prisutnosti metaboličke aktivacije pri koncentracijama od 125 μg/ml. Dva međuproizvoda proizvodnog procesa, koji su također prisutni u gotovom proizvodu, su u Amesovom testu pozitivna na mutagenezu. Jedan od tih međuproizvoda je također bio pozitivan u pokusu na limfomu miša.

U ispitivanju fertilnosti, u mužjaka štakora koji su primali dozu tijekom 70 dana prije parenja, smanjila se težina testisa i epididimisa te postotak pokretljive sperme uz dozu od 60 mg/kg, što je približno jednako maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, temeljeno na veličini površine tijela. To nije zapaženo pri dozama ≤20 mg/kg. Malo do umjereno smanjenje spermatogeneze također je zapaženo kod pasa pri oralnoj dozi od ≥30 mg/kg. Kada su ženke štakora dobivale dozu tijekom

14 dana prije parenja pa sve do 6. gestacijskog dana, nije bilo učinka na parenje ili na broj skotnih ženki. Pri dozi od 60 mg/kg, ženke štakora su imale značajan postimplantacijski gubitak fetusa te

smanjeni broj živih fetusa. To nije uočeno pri dozama od ≤20 mg/kg.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora, uočen je crveni vaginalni iscjedak u skupini koja je peroralno primala 45 mg/kg/dan bilo na 14. bilo na 15. dan gestacije. Pri istoj dozi povećao se broj mrtvorođenih mladunaca, kao i onih koji su uginuli postpartalno između dana 0 i 4. U F1 potomstva, pri istoj dozi, smanjile su se srednje tjelesne težine od poroda sve do konačnog žrtvovanja, a broj okota koji su postigli kriterij za prepucijsku separaciju bio je malo smanjen. Nije bilo utjecaja na F1 fertilnost, dok je pri 45 mg/kg/dan zapažen povećani broj resorpcija i smanjeni broj fetusa sposobnih za život. Razina kod koje se ne uočava učinak (NOEL) i za roditeljske ženke i za F1 generaciju bila je 15 mg/kg/dan (jedna četvrtina maksimalne doze za ljude od 800 mg).

Imatinib je bio teratogen u štakora kada je primjenjivan tijekom organogeneze u dozama ≥100 mg/kg, koje su približno jednake maksimalnoj kliničkoj dozi od 800 mg/dan, temeljeno na veličini površine tijela. Teratogeni su učinci uključivali egzencefaliju ili encefalokelu, odsutnost/smanjenje čeonih i odsutnost tjemenih kostiju. Ti učinci nisu uočeni pri dozama od ≤30 mg/kg.

Nisu identificirani novi ciljni organi u toksikološkim ispitivanjima razvoja mladih štakora (od 10. dana do 70. dana postpartalno) s obzirom na poznate ciljne organe kod odraslih štakora. U toksikološkim ispitivanjima mladih štakora, učinci na rast, odgode u otvaranju rodnice i separaciji prepucija uočeni su kod približno 0,3 do 2 puta veće izloženosti od pedijatrijske pri najvišoj preporučenoj dozi od 340 mg/m². Pored toga, mortalitet je uočen kod mladih životinja (u vrijeme faze odbijanja od sisanja) kod približno 2 puta veće izloženosti od pedijatrijske pri najvišoj preporučenoj dozi od 340 mg/m².

U 2-godišnjoj studiji kancerogenosti u štakora primjena imatiniba od 15, 30 i 60 mg/kg/dan rezultirala je statistički značajnim smanjenjem dužine života mužjaka uz 60 mg/kg/dan i ženki uz

≥30 mg/kg/dan. Histopatološko ispitivanje mrtvih životinja otkrilo je kardiomiopatiju (kod oba spola), kroničnu progresivnu nefropatiju (ženke) i papilom prepucijske žlijezde kao glavne uzroke smrti ili razloge za žrtvovanje. Ciljni organi neoplastičkih promjena bili su bubrezi, mokraćni mjehur, uretra, žlijezda prepucija i klitorisa, tanko crijevo, paratireoidne žlijezde, nadbubrežne žlijezde i ne-žljezdani želudac.

Papilom/karcinom žlijezde prepucija/klitorisa zabilježeni su pri dozama od 30 mg/kg/dan na više, što odgovara otprilike 0,5, odnosno 0,3 puta dnevne izloženosti u ljudi (temeljeno na AUC) kod

400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan te 0,4 puta dnevne izloženosti u pedijatrijskih bolesnika (temeljeno na AUC) kod 340 mg/m²/dan. Razina kod koje se ne uočava učinak (NOEL) iznosila je 15 mg/kg/dan. Bubrežni adenom/karcinom, papilom mokraćnog mjehura i uretre, adenokarcinomi tankog crijeva, adenomi paratireoidnih žlijezda, dobroćudni i zloćudni medularni tumori nadbubrežnih žlijezda i papilomi/karcinomi nežljezdanog dijela želuca zabilježeni su uz 60 mg/kg/dan, što odgovara otprilike 1,7, odnosno 1 puta dnevne izloženosti u ljudi (temeljeno na AUC) kod 400 mg/dan, odnosno

800 mg/dan te 1,2 puta dnevne izloženosti u pedijatrijskih bolesnika (temeljeno na AUC) kod 340 mg/m²/dan. Razina kod koje se ne uočava učinak (NOEL) iznosila je 30 mg/kg/dan.

Iz ovih nalaza studije kancerogenosti u štakora još nije razjašnjen mehanizam, kao ni važnost za ljude.

Neneoplastičke lezije koje nisu identificirane u prethodnim pretkliničkim ispitivanjima javile su se kod kardiovaskularnog sustava, gušterače, endokrinih organa i zuba. Najvažnije promjene uključivale su srčanu hipertrofiju i dilataciju, što je dovelo do znakova srčane insuficijencije u nekih životinja.

Djelatna tvar imatinib predstavlja rizik za okoliš za organizme koji žive u sedimentnom tlu.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Imatinib medac 100 mg tvrde kapsule Sadržaj kapsule

krospovidon (vrste A) laktoza hidrat magnezijev stearat

Ovojnica kapsule želatina

željezov oksid, žuti (E172) titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172)

Imatinib medac 400 mg tvrde kapsule Sadržaj kapsule

krospovidon (vrste A) laktoza hidrat magnezijev stearat

Ovojnica kapsule želatina

željezov oksid, žuti (E172) titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, crni E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Imatinib medac 100 mg tvrde kapsule

PA-aluminij/PVC/aluminij blisteri.

Pakiranja sadrže 60 tvrdih kapsula.

Imatinib medac 400 mg tvrde kapsule

PA-aluminij/PVC/aluminij blisteri.

Pakiranja sadrže 30 tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Imatinib medac 100 mg tvrde kapsule

EU/1/13/876/001

Imatinib medac 400 mg tvrde kapsule

EU/1/13/876/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. rujna 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept