Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Imbruvica (ibrutinib) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE27

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaImbruvica
ATK šifraL01XE27
Tvaribrutinib
ProizvođačJanssen-Cilag International NV

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

IMBRUVICA 140 mg tvrde kapsule.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 140 mg ibrutiniba.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula (kapsula).

Bijela neprozirna, tvrda kapsula duljine 22 mm, označena s “ibr 140 mg” crnom bojom.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

IMBRUVICA je u monoterapiji indicirana za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim limfomom plaštenih stanica (engl. mantle cell lymphoma, MCL).

IMBRUVICA je u monoterapiji indicirana za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenom kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL) (vidjeti dio 5.1).

IMBRUVICA je u monoterapiji ili u kombinaciji s bendamustinom i rituksimabom (BR) indicirana za liječenje odraslih bolesnika s KLL koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju.

IMBRUVICA je u monoterapiji indicirana za liječenje odraslih bolesnika s Waldenströmovom makroglobulinemijom (WM) koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju, ili u prvoj liniji liječenja za bolesnike kod kojih kemoimunoterapija nije prikladno liječenje.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje ovim lijekom mora započeti, te nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje raka.

Doziranje

Limfom plaštenih stanica

Preporučena doza za liječenje limfoma plaštenih stanica je 560 mg (četiri kapsule) jedanput na dan.

Kronična limfocitna leukemija i Waldenströmova makroglobulinemija

Preporučena doza za liječenje kronične limfocitne leukemije, bilo u monoterapiji ili u kombinaciji, je 420 mg (tri kapsule) jedanput na dan (vidjeti dio 5.1 za detalje kombiniranog režima liječenja). Preporučena doza za liječenje Waldenströmove makroglobulinemije je 420 mg (tri kapsule) jedanput na dan.

Liječenje se mora nastaviti do progresije bolesti ili dok bolesnik više ne podnosi liječenje.

Prilagodbe doze

Umjereni i snažni CYP3A4 inhibitori povećavaju izloženost ibrutinibu (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Doza lijeka IMBRUVICA mora se smanjiti na 140 mg jedanput na dan (jedna kapsula) kada se uzima istovremeno s umjerenim CYP3A4 inhibitorima.

Doza lijeka IMBRUVICA mora se smanjiti na 140 mg jedanput na dan (jedna kapsula) ili prekinuti primjena na najviše 7 dana, kada se uzima istodobno sa snažnim CYP3A4 inhibitorima.

Liječenje lijekom IMBRUVICA mora se prekinuti za svaku novu pojavu ili pogoršanje ne-hematološke toksičnosti stupnja ≥ 3, neutropenije s infekcijom ili vrućicom stupnja 3 ili višeg, ili hematološke toksičnosti stupnja 4. Jednom kada se simptomi toksičnosti povuku na stupanj 1 ili vrate na početno stanje (oporavak), liječenje lijekom IMBRUVICA se može ponovno započeti s početnom dozom. Ako se toksičnost ponovno pojavi, dnevna doza se mora smanjiti za jednu kapsulu (140 mg). Drugo smanjenje doze za 140 mg može se razmotriti prema potrebi. Ako ove toksičnosti potraju ili se ponove nakon dva smanjenja doze, prekinite primjenu lijeka.

Preporučene prilagodbe doza opisane su niže:

Pojava

Prilagodba doze nakon oporavka za

Prilagodba doze nakon oporavka za

toksičnosti

limfom plaštenih stanica

kroničnu limfocitnu

 

 

leukemiju/Waldenströmovu

 

 

makroglobulinemiju

Prva

započnite ponovno s 560 mg na dan

započnite ponovno s 420 mg na dan

Druga

započnite ponovno s 420 mg na dan

započnite ponovno s 280 mg na dan

Treća

započnite ponovno s 280 mg na dan

započnite ponovno sa 140 mg na dan

Četvrta

prekinite primjenu lijeka

prekinite primjenu lijeka IMBRUVICA

 

IMBRUVICA

 

Propuštena doza

Ako doza nije uzeta u predviđeno vrijeme, može se uzeti što je prije moguće istog dana, uz povratak na normalni raspored uzimanja sljedeći dan. Bolesnici ne smiju uzeti dodatne kapsule kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Posebne populacije

Stariji

Nije potrebna specifična prilagodba doze za starije bolesnike (dobi ≥ 65 godina).

Oštećenje bubrega

Nisu provedena specifična klinička ispitivanja u bolesnika s oštećenjem bubrega. Bolesnici s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega bili su liječeni u kliničkim ispitivanjima lijeka IMBRUVICA. Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina veći od 30 ml/min). Mora se održavati hidratacija i periodično pratiti razina kreatinina u serumu. Bolesnicima s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) lijek IMBRUVICA smije se primijeniti samo ako korist nadilazi rizik te je potrebno pažljivo pratiti bolesnike zbog moguće pojave znakova toksičnosti. Ne postoje podaci za bolesnike s teškim oštećenjem bubrega ili za bolesnike na dijalizi (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Ibrutinib se metabolizira u jetri. U ispitivanju oštećenja jetre, podaci su pokazali povećanje izloženosti ibrutinibu (vidjeti dio 5.2). Za bolesnike s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A), preporučena doza je 280 mg na dan (dvije kapsule). Za bolesnike s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh

stadij B), preporučena doza je 140 mg na dan (jedna kapsula). Potrebno je pratiti bolesnike zbog

moguće pojave znakova toksičnosti lijeka IMBRUVICA i prema potrebi slijediti smjernice za prilagodbu doze. Ne preporučuje se primjena lijeka IMBRUVICA bolesnicima s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Teška bolest srca

Bolesnici s teškom kardiovaskularnom bolesti nisu bili uključeni u klinička ispitivanja lijeka IMBRUVICA.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka IMBRUVICA u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

IMBRUVICA se mora primijeniti peroralno jedanput na dan s čašom vode, otprilike u isto vrijeme svaki dan. Kapsule se moraju progutati cijele s vodom i ne smiju se otvarati, lomiti ili žvakati. IMBRUVICA se ne smije uzimati sa sokom od grejpfruta ili seviljske (gorke) naranče (vidjeti

dio 4.5).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Uzimanje pripravaka koji sadrže gospinu travu je kontraindicirano u bolesnika koji uzimaju lijek IMBRUVICA.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Događaji povezani s krvarenjem

U bolesnika koji su liječeni lijekom IMBRUVICA prijavljeni su hemoragijski događaji, povezani s trombocitopenijom i bez nje. To uključuje manje hemoragijske događaje poput kontuzija, epistakse i petehija, te velike hemoragijske događaje, neke sa smrtnim ishodom, uključujući gastrointestinalno krvarenje, intrakranijalno krvarenje i hematuriju.

Bolesnici kojima je bio potreban varfarin ili drugi antagonist vitamina K, nisu bili uključeni u ispitivanja faze 2 i 3 lijeka IMBRUVICA. Varfarin ili drugi antagonisti vitamina K ne smiju se primjenjivati istodobno s lijekom IMBRUVICA. Dodatke prehrani, poput pripravaka od ribljeg ulja i vitamina E potrebno je izbjegavati. Primjena lijeka IMBRUVICA u bolesnika kojima je potreban drugi antikoagulans ili lijek koji inhibira funkciju trombocita može povećati rizik od krvarenja, a posebno je potreban oprez ako se primjenjuje antikoagulantno liječenje. Bolesnici s kongenitalnom hemoragijskom dijatezom nisu ispitivani.

Liječenje lijekom IMBRUVICA mora se prekinuti barem 3 do 7 dana prije i poslije operacije, ovisno o vrsti operacije i riziku od krvarenja.

Leukostaza

U bolesnika liječenih lijekom IMBRUVICA prijavljeni su slučajevi leukostaze. Visok broj limfocita (> 400 000/μl) u cirkulaciji može doprinijeti povećanom riziku. Razmotrite privremeni prekid primjene lijeka IMBRUVICA. Bolesnike se mora pažljivo pratiti. Prema potrebi, primijenite potporne mjere uključujući hidrataciju i/ili citoredukciju.

Infekcije

Infekcije (uključujući sepsu, neutropenijsku sepsu, bakterijske, virusne ili gljivične infekcije) zabilježene su u bolesnika liječenih lijekom IMBRUVICA. Neke od navedenih infekcija bile su povezane s hospitalizacijom i smrti. Većina bolesnika s fatalnim infekcijama imala je i neutropeniju. Bolesnike se mora pratiti zbog moguće pojave znakova vrućice, neutropenije i infekcije, a prema potrebi mora se započeti prikladno liječenje infekcije.

Nakon primjene ibrutiniba uz prethodno ili konkomitantno imunosupresivno liječenje, prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući i one sa smrtnim ishodom. Liječnici moraju uzeti u obzir pojavu PML-a u diferencijalnoj dijagnozi u bolesnika s novim ili pogoršanim neurološkim, kognitivnim ili bihevioralnim znakovima ili simptomima. U slučaju sumnje na PML potrebno je poduzeti prikladne dijagnostičke procjene, te prekinuti liječenje dok se ne isključi PML. U slučaju bilo kakve nedoumice, potrebno je uzeti u obzir upućivanje neurologu i provođenje prikladnih dijagnostičkih pretraga za PML uključujući snimanje magnetskom rezonancom (MR) po mogućnosti s kontrastom, ispitivanje cerebrospinalne tekućine na DNK JC virusa i ponovljene neurološke procjene.

Citopenije

Citopenije stupnja 3 ili 4 nastale tijekom liječenja (neutropenija, trombocitopenija i anemija) bile su prijavljene u bolesnika liječenih lijekom IMBRUVICA. Potrebno je jednom mjesečno kontrolirati kompletnu krvnu sliku.

Intersticijska bolest pluća (IBP)

U bolesnika koji su liječeni lijekom IMBRUVICA prijavljeni su slučajevi instersticijske bolesti pluća. Pratite bolesnike zbog moguće pojave plućnih simptoma koji upućuju na instersticijsku bolest pluća. Ukoliko se razviju simptomi, privremeno ukinite lijek IMBRUVICA iz terapije i prikladno liječite instersticijsku bolest pluća. Ukoliko su simptomi perzistirajući, u obzir uzmite rizike i koristi liječenja lijekom IMBRUVICA i slijedite smjernice za prilagodbu doze.

Fibrilacija/undulacija atrija

Fibrilacija atrija i undulacija atrija bile su prijavljene u bolesnika koji se liječe lijekom IMBRUVICA, naročito u bolesnika s čimbenicima rizika za bolesti srca, hipertenzijom, akutnim infekcijama i s prethodnom atrijskom fibrilacijom u anamnezi. Sve bolesnike potrebno je periodički klinički pratiti zbog moguće pojave atrijske fibrilacije. Bolesnike u kojih se razviju simptomi aritmije ili nova pojava dispneje mora se klinički procijeniti i ako je indicirano mora im se napraviti elektrokardiogram (EKG).

U bolesnika s postojećom atrijskom fibrilacijom, kojima je potrebna terapija antikoagulansima, mora se u obzir uzeti alternativna opcija liječenja od liječenja lijekom IMBRUVICA. Kod bolesnika koji tijekom uzimanja lijeka IMBRUVICA razviju fibrilaciju atrija, potrebno je detaljno procijeniti rizik od tromboembolijske bolesti. U bolesnika s visokim rizikom u kojih primjena alternativne terapije od liječenja lijekom IMBRUVICA nije prikladna, mora se razmotriti dobro kontrolirano liječenje s antikoagulansima.

Sindrom lize tumora

Uz terapiju s lijekom IMBRUVICA bio je prijavljen sindrom lize tumora. Bolesnici s velikom tumorskom masom prije liječenja imaju rizik za nastanak sindroma lize tumora. Pažljivo pratite bolesnike i primjenjujte prikladne mjere opreza.

Nemelanomski rak kože

U objedinjenim komparativnim, randomiziranim ispitivanjima faze 3, prijavljen je nemelanomski rak kože s većom učestalošću u bolesnika liječenih lijekom IMBRUVICA nego u bolesnika liječenih poredbenim lijekovima. Potrebno je pratiti bolesnike kako bi se uočila pojava nemelanomskog raka kože.

Interakcije lijekova

Istodobna primjena snažnih ili umjerenih CYP3A4 inhibitora s lijekom IMBRUVICA može dovesti do povećane izloženosti ibrutinibu i posljedično većeg rizika za toksičnost. Suprotno tome, istodobna primjena induktora CYP3A4 može dovesti do smanjene izloženosti lijeku IMBRUVICA i posljedično do rizika od nedostatka djelotvornosti. Stoga se istodobna primjena lijeka IMBRUVICA sa snažnim ili umjerenim CYP3A4 inhibitorima/induktorima mora izbjegavati kada god je moguće, a istodobna primjena može se uzeti u obzir samo kada potencijalna korist jasno nadvladava potencijalne rizike. Bolesnike je potrebno pažljivo pratiti zbog moguće pojave znakova toksičnosti lijeka IMBRUVICA ako se mora uzimati CYP3A4 inhibitor (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Ako se mora uzimati CYP3A4

induktor, potrebno je pažljivo pratiti bolesnike zbog moguće pojave znakova nedostatka djelotvornosti lijeka IMBRUVICA.

Žene reproduktivne dobi

Za vrijeme uzimanja lijeka IMBRUVICA, žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovitu metodu kontracepcije (vidjeti dio 4.6).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ibrutinib se primarno metabolizira putem enzima 3A4 citokroma P450 (CYP3A4).

Lijekovi koji mogu povećati koncentraciju ibrutiniba u plazmi

Istodobna primjena lijeka IMBRUVICA i lijekova koji snažno ili umjereno inhibiraju CYP3A4 može povećati izloženost ibrutinibu i mora se izbjegavati.

Snažni CYP3A4 inhibitori

Istodobna primjena ketokonazola, snažnog CYP3A4 inhibitora, u 18 zdravih ispitanika natašte, povećala je izloženost ibrutinibu (Cmax 29 puta i AUC 24 puta). Simulacija u stanju natašte, pokazala je da snažni CYP3A4 inhibitor klaritromicin može povećati AUC ibrutiniba 14 puta. Snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, klaritromicin, telitromicin, itrakonazol, nefazodon i kobicistat) moraju se izbjegavati. Ako korist nadvladava rizik, a snažni CYP3A4 inhibitor se mora uzimati, smanjite dozu lijeka IMBRUVICA na 140 mg (jedna kapsula) ili privremeno prekinite liječenje (na 7 dana ili manje). Pažljivo pratite bolesnika na toksičnost, te prema potrebi slijedite smjernice za prilagodbu doze. (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Umjereni CYP3A4 inhibitori

Simulacije u stanju natašte pokazale su da umjereni CYP3A4 inhibitori, diltiazem, eritromicin i vorikonazol, mogu povisiti AUC ibrutiniba 5-9 puta. Umjereni inhibitori (npr. vorikonazol, eritromicin, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloksacin, krizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodaron, dronedaron) moraju se izbjegavati. Ako se mora uzimati umjereni CYP3A4 inhibitor, smanjite dozu lijeka IMBRUVICA na 140 mg (jedna kapsula) dok traje primjena inhibitora. Pažljivo pratite bolesnika na toksičnost i prema potrebi slijedite smjernice za prilagodbu doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Slabi CYP3A4 inhibitori

Simulacije u klinički značajnom stanju natašte ukazale su da slabi CYP3A4 inhibitori azitromicin i fluvoksamin mogu povećati AUC ibrutiniba za < 2 puta. Nije potrebna prilagodba doze u kombinaciji sa slabim inhibitorima. Pratite bolesnika pažljivo na toksičnost i prema potrebi slijedite smjernice za prilagodbu doze.

Istodobna primjena soka od grejpfruta, koji sadrži CYP3A4 inhibitore, u osam zdravih ispitanika povisila je izloženost ibrutinibu (Cmax za oko 4 i AUC za oko 2 puta). Grejpfrut i seviljska (gorka) naranča moraju se izbjegavati tijekom liječenja lijekom IMBRUVICA, jer oni sadrže umjerene inhibitore CYP3A4 (vidjeti dio 4.2).

Lijekovi koji mogu smanjiti koncentraciju ibrutiniba u plazmi

Primjena lijeka IMBRUVICA s induktorima CYP3A4 može smanjiti koncentracije ibrutiniba u plazmi.

Istodobna primjena rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, u 18 zdravih ispitanika natašte, smanjila je izloženost ibrutinibu (Cmax za 92% i AUC za 90%). Izbjegavajte istodobnu primjenu snažnih ili umjerenih CYP3A4 induktora (npr. karbamazepin, rifampicin, fenitoin). Pripravci koji sadrže gospinu travu kontraindicirani su tijekom liječenja lijekom IMBRUVICA, jer djelotvornost može biti smanjena. Razmotrite alternativne lijekove koji su slabiji CYP3A4 induktori. Ako korist primjene nadvladava rizik i mora se koristiti snažni ili umjereni CYP3A4 induktor, pratite bolesnika pažljivo zbog mogućeg nedostatka djelotvornosti (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Slabi induktori mogu se koristiti

istodobno s lijekom IMBRUVICA, međutim, bolesnike se mora pratiti radi potencijalnog nedostatka djelotvornosti.

Ibrutinib ima topljivost ovisnu o pH vrijednosti, s nižom topljivosti pri višem pH. Niži Cmax bio je zabilježen u zdravih ispitanika kojima je primijenjena jedna doza ibrutiniba od 560 mg natašte nakon uzimanja 40 mg omeprazola jedanput na dan tijekom 5 dana (vidjeti dio 5.2). Nema dokaza da bi niži Cmax imao klinički značaj, te su lijekovi koji povisuju želučanu pH vrijednost (npr. inhibitori protonske pumpe) bili korišteni bez ograničenja u pivotalnim kliničkim ispitivanjima.

Lijekovi kojima ibrutinib može promijeniti koncentraciju u plazmi

Ibrutinib je inhibitor P-gp-a i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) in vitro. Budući da nema dostupnih kliničkih podataka o ovoj interakciji, ne može se isključiti mogućnost da ibrutinib inhibira crijevni P-gp i BCRP nakon terapijske doze. Kako bi se minimizirao potencijal za interakciju u probavnom sustavu, peroralni supstrati P-gp-a ili BCRP-a s uskom terapijskom širinom poput digoksina ili metotreksata moraju se uzeti barem 6 sati prije ili nakon lijeka IMBRUVICA. Ibrutinib također može inhibirati BCRP u jetri i povećati izloženost lijekovima koji prolaze kroz BCRP-om posredovani hepatički efluks, poput rosuvastatina.

Na temelju in vitro podataka, ibrutinib je slabi reverzibilni inhibitor CYP3A4 na crijevnoj razini i stoga može povećati izloženost supstratima CYP3A4 osjetljivim na crijevni CYP3A metabolizam. Nisu dostupni klinički podaci vezani uz ovu interakciju. Treba biti na oprezu ako se ibrutinib primjenjuje istodobno s peroralno primijenjenim supstratima CYP3A4 uske terapijske širine (poput dihidroergotamina, ergotamina, fentanila, ciklosporina, sirolimusa i takrolimusa).

Na temelju in vitro podataka, ibrutinib je slabi induktor CYP2B6 i može potencijalno utjecati na ekspresiju drugih enzima i prijenosnika reguliranih putem konstitutivnog receptora za androstan (engl. constitutive androstane receptor, CAR), npr. CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 i MRP2. Klinički značaj nije poznat, ali izloženost supstratima CYP2B6 (poput efavirenza i bupropiona), te koreguliranih enzima može biti smanjena nakon istodobne primjene s ibrutinibom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u žena

Na temelju nalaza u životinja, IMBRUVICA može izazvati oštećenja fetusa ako se primjenjuje trudnicama. Žene moraju izbjegavati trudnoću tijekom uzimanja lijeka IMBRUVICA i do 3 mjeseca nakon završetka liječenja. Stoga, žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovite mjere kontracepcije tijekom uzimanja lijeka IMBRUVICA i do tri mjeseca nakon prestanka liječenja. Trenutno nije poznato može li ibrutinib smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva, stoga žene koje uzimaju hormonske kontraceptive moraju dodati barijernu metodu.

Trudnoća

IMBRUVICA se ne smije uzimati za vrijeme trudnoće. Nema podataka o primjeni lijeka IMBRUVICA u trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ibrutinib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Rizik za novorođenčad/dojenčad se ne može isključiti. Dojenje se mora prekinuti tijekom liječenja lijekom IMBRUVICA.

Plodnost

Nisu zabilježeni učinci na plodnost ili reproduktivne kapacitete u mužjaka ili ženki štakora do makismalne ispitane doze, 100 mg/kg/dan (ekvivalentna doza u ljudi, engl. Human Equivalent Dose [HED]16 mg/kg/dan) (vidjeti dio 5.3). Nisu dostupni podaci o učincima ibrutiniba na plodnost kod ljudi.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Umor, omaglica i astenija bili su prijavljeni u nekih bolesnika koji su uzimali lijek IMBRUVICA i moraju se uzeti u obzir pri procjeni bolesnikove sposobnosti da upravlja vozilima ili radi sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil temelji se na objedinjenim podacima 981 bolesnika liječenih lijekom IMBRUVICA u tri klinička ispitivanja faze 2 i četiri randomizirana ispitivanja faze 3 te iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. Bolesnici kojima je liječen MCL u kliničkim ispitivanjima primali su 560 mg lijeka IMBRUVICA jedanput dnevno, a bolesnici kojima je liječena KLL ili WM u kliničkim ispitivanjima primali su 420 mg lijeka IMBRUVICA jedanput dnevno. Svi bolesnici u kliničkim ispitivanjima primali su lijek IMBRUVICA do progresije bolesti ili dok ga više nisu podnosili.

Nuspojave koje se najčešće javljale (≥ 20%) bile su proljev, neutropenija, krvarenje (npr. modrice), mišićno-koštana bol, mučnina, osip i pireksija. Najčešće nuspojave stupnja 3/4 (≥ 5%) bile su neutropenija, pneumonija, trombocitopenija i febrilna neutropenija.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u bolesnika koji su se liječili ibrutinibom zbog B-staničnih malignih bolesti i nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet poredane su niže prema klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane prema padajućoj ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima ili tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika sa zloćudnim bolestima B-stanica

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

Svi

Stupanj ≥3

sustava

(Svi

 

stupnjevi

(%)

 

stupnjevi)

 

(%)

 

Infekcije i infestacije

Vrlo često

Pneumonija*#

 

 

Infekcija gornjeg dišnog

 

 

sustava

 

 

Sinusitis*

 

 

Infekcija kože*

 

 

 

Često

Sepsa*#

 

 

Infekcija mokraćnog sustava

Dobroćudne i zloćudne

Često

Nemelanomski rak kože*

novotvorine (uključujući

 

Karcinom bazalnih stanica

< 1

ciste i polipe)

 

Karcinom skvamoznih stanica

< 1

Poremećaji krvi i limfnog

Vrlo često

Neutropenija

sustava

 

Trombocitopenija

 

Često

Febrilna neutropenija

 

 

Leukocitoza

 

 

Limfocitoza

 

Manje često

Sindrom leukostaze

< 1

< 1

Poremećaji imunološkog

Često

Intersticijska bolest pluća*,#,a

< 1

sustava

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

Često

Sindrom lize tumoraa

prehrane

 

Hiperuricemija

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često

Glavobolja

 

Često

Omaglica

Poremećaji oka

Često

Zamagljen vid

Srčani poremećaji

Često

Atrijska fibrilacija

Krvožilni poremećaji

Vrlo često

Krvarenje*#

 

 

Modrice*

< 1

 

Često

Subduralni hematom#

 

 

Epistaksa

< 1

 

 

Petehije

 

 

Hipertenzija*

Poremećaji probavnog

Vrlo često

Proljev

sustava

 

Povraćanje

< 1

 

 

Stomatitis*

 

 

Mučnina

 

 

Konstipacija

< 1

Poremećaji jetre i žuči

Nepoznato

Zatajenje jetre*,a

Nepoznato

Nepoznato

Poremećaji kože i potkožnog

Vrlo često

Osip*

tkiva

Često

Urtikarijaa

< 1

 

 

Eritema

 

 

Onihoklazijaa

 

Manje često

Angioedema

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

Nepoznato

Stevens-Johnsonov sindroma

Nepoznato

Nepoznato

 

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

Vrlo često

Artralgija

sustava i vezivnog tkiva

 

Mišićni spazmi

< 1

 

 

Mišićno-koštana bol*

Opći poremećaji i reakcije na

Vrlo često

Pireksija

mjestu primjene

 

Periferni edem

Učestalosti su zaokružene na vrijednost najbližeg cijelog broja.

 

*Uključuje više termina za nuspojavu.

#Uključujući događaje sa smrtnim ishodom.

a

Spontane prijave iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.

 

Prekid primjene i smanjenje doze zbog nuspojava

Od 981 bolesnika liječenog lijekom IMBRUVICA zbog B-staničnih malignih bolesti, 5% je prekinulo liječenje prvenstveno radi nuspojava. One su uključivale pneumoniju, atrijsku fibrilaciju i krvarenje. Nuspojave koje su dovele do smanjenja doze pojavile su se kod oko 5% bolesnika.

Stariji

Od 981 bolesnika liječenih lijekom IMBRUVICA, 62% je imalo 65 ili više godina. Pneumonija stupnja 3 ili višeg, češće se javila u starijih bolesnika liječenih lijekom IMBRUVICA (13% bolesnika starijih ≥ 65 godina u odnosu na 7% bolesnika < 65 godina starosti).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Podaci o učinku predoziranja lijekom IMBRUVICA su ograničeni. U ispitivanju faze 1 u kojem su bolesnici primili do 12,5 mg/kg/dan (1400 mg/dan) nije postignuta maksimalna podnošljiva doza. U drugom ispitivanju, jedan zdravi ispitanik koji je primio dozu od 1680 mg doživio je reverzibilno povećanje jetrenih enzima 4. stupnja [aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT)]. Ne postoji specifični antidot za lijek IMBRUVICA. Bolesnici koji su unijeli više od preporučene doze moraju se pažljivo nadzirati, te im se mora pružiti odgovarajuće potporno liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01XE27.

Mehanizam djelovanja

Ibrutinib je potentna, mala molekula, inhibitor Brutonove tirozin kinaze (BTK). Ibrutinib stvara kovalentnu vezu s cisteinskim ostatkom (Cys-481) na aktivnom mjestu BTK-a, dovodeći do neprekidne inhibicije enzimatske aktivnosti BTK-a. BTK, pripada obitelji Tec kinaza, važna je molekula signalnih puteva B-staničnih receptora za antigene (engl. B-cell antigen receptor, BCR) i receptora za citokine. Put BCR uključen je u patogenezu nekoliko zloćudnih bolesti B-stanica, uključujući MCL, difuzni limfom velikih B-stanica, folikularni limfom i KLL. Ključna uloga BTK u signaliziranju putem površinskih receptora B-stanica rezultira aktivacijom puteva neophodnih za migraciju, kemotaksiju i adheziju B-stanica. Pretklinička ispitivanja pokazala su da ibrutinib učinkovito inhibira proliferaciju i preživljenje malignih B-stanica in vivo kao i migraciju stanica i adheziju na supstrat in vitro.

Limfocitoza

Po uvođenju liječenja kod otprilike tri četvrtine bolesnika s KLL-om liječenih lijekom IMBRUVICA bio je uočen reverzibilan porast broja limfocita (tj. ≥ 50% porast u odnosu na početnu vrijednost i apsolutni broj > 5000/μl), često udružen sa smanjenjem limfadenopatije. Ovaj učinak je također bio uočen kod otprilike jedne trećine bolesnika s relapsnim ili refraktornim MCL-om koji su liječeni lijekom IMBRUVICA. Ova zabilježena limfocitoza je farmakodinamički učinak i ne smije se smatrati progresijom bolesti u odsutnosti drugih kliničkih nalaza. U obje vrste bolesti, limfocitoza se tipično pojavljuje tijekom prvog mjeseca liječenja lijekom IMBRUVICA i isto tako se obično povlači tijekom medijana od 8,0 tjedana u bolesnika s MCL-om te 14 tjedana u bolesnika s KLL-om. U nekih bolesnika je uočen veliki porast broja limfocita u cirkulaciji (tj. > 400 000/μl).

Limfocitoza nije zabilježena u bolesnika s WM-om liječenih lijekom IMBRUVICA.

Učinak na QT/QTc interval i elektrofiziologija srca

Učinak ibrutiniba na QTc interval bio je procijenjen u 20 zdravih muških i ženskih ispitanika u randomiziranom, dvostruko slijepom temeljitom ispitivanju QT-intervala s placebom i pozitivnim kontrolama. Pri supraterapijskoj dozi od 1680 mg, ibrutinib nije produljio QTc interval u bilo kojoj klinički značajnoj mjeri. Najveća gornja granica dvostranog 90%-tnog CI za početne prilagođene srednje vrijednosti razlika između ibrutiniba i placeba bila je ispod 10 ms. U tom istom ispitivanju, bilo je opaženo skraćenje QTc intervala ovisno o koncentraciji (-5,3 ms [90% CI: -9,4, -1,1] pri Cmax od 719 ng/ml nakon supraterapijske doze od 1680 mg).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Limfom plaštenih stanica

Sigurnost i djelotvornost lijeka IMBRUVICA u bolesnika s relapsnim ili refraktornim MCL-om bila je procijenjena u jednom otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 2 (PCYC-1104-CA) na

111 bolesnika. Medijan dobi bio je 68 godina (raspon: 40 do 84 godina), 77% bili su muškarci, a 92% bijele rase. Bolesnici s ECOG funkcionalnim statusom (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) jednakim 3 ili većim nisu bili uključeni u ispitivanje. Medijan vremena od dijagnoze bio je 42 mjeseca, a medijan broja prethodnih liječenja bio je 3 (raspon: 1 do 5 liječenja), uključujući 35% s prethodnim liječenjem kemoterapijom visoke doze, 43% s prethodnim bortezomibom, 24% s prethodnim lenalidomidom, i 11% s prethodnom autolognom ili alogenom transplantacijom matičnih stanica. Na početku, 39% bolesnika imalo je veliku tumorsku masu (engl. bulky disease) (≥ 5 cm), 49% imalo je skor visokog rizika prema Pojednostavljenom internacionalnom prognostičkom indeksu za MCL (engl. Simplified MCL International Prognostic Index, MIPI), a 72% imalo je uznapredovalu bolest (ekstranodalno širenje i/ili zahvaćenost koštane srži) pri probiru.

IMBRUVICA je bila primijenjena peroralno, u dozi od 560 mg jedanput dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Odgovor tumora je bio procijenjen prema revidiranim kriterijima Međunarodne radne skupine (engl. International Working Group, IWG) za ne-Hodgkinov limfom (NHL). Primarna mjera ishoda u ovom ispitivanju bila je ukupna stopa odgovora (engl. overall response rate, ORR) prema procjeni ispitivača. Odgovori na lijek IMBRUVICA prikazani su u Tablici 2.

Tablica 2: Ukupna stopa odgovora (ORR) i trajanje odgovora u bolesnika s relapsnim ili refraktornim MCL-om (Ispitivanje PCYC-1104-CA)

 

Ukupno

 

N = 111

ORR (%)

67,6

95% CI (%)

(58,0; 76,1)

CR (%)

20,7

PR (%)

46,8

Medijan trajanja odgovora (CR+PR) (mjeseci)

17,5 (15,8; ND)

Medijan vremena do inicijalnog odgovora, mjeseci

1,9 (1,4-13,7)

(raspon)

 

Medijan vremena do CR, mjeseci (raspon)

5,5 (1,7-11,5)

CI = interval pouzdanosti; CR = kompletni odgovor; PR = djelomični odgovor; ND = nije dostignuto

Podatke o djelotvornosti dalje je procijenilo nezavisno povjerenstvo za procjenu (engl. Independent Review Committee, IRC), te je pokazalo ukupnu stopu odgovora od 69%, sa stopom kompletnog odgovora od 21% i sa stopom djelomičnog odgovora od 48%. Nezavisno povjerenstvo za procjenu procijenilo je medijan trajanja odgovora na 19,6 mjeseci.

Ukupni odgovor na lijek IMBRUVICA bio je neovisan o prethodnom liječenju uključujući bortezomib i lenalidomid ili o postojećim čimbenicima rizika/prognostičkim čimbenicima, prisutnosti velike tumorske mase, spolu ili dobi.

Sigurnost i djelotvornost lijeka IMBRUVICA bili su dokazani u randomiziranom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 3 koje je uključilo 280 bolesnika s MCL-om koji su prethodno primili barem jednu terapiju (Ispitivanje MCL3001). Bolesnici su bili randomizirani 1:1 kako bi primili ili 560 mg lijeka IMBRUVICA peroralno jedanput dnevno tijekom perioda od 21 dana ili 175 mg temsirolimusa intravenski 1., 8., 15. dan u prvom ciklusu nakon čega je slijedilo 75 mg 1., 8., 15. dan svakog sljedećeg 21- dnevnog ciklusa. Liječenje se u obje skupine nastavilo do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijan dobi bio je 68 godina (raspon, 34; 88 godina), 74% bili su muškarci, a 87% bilo je bijele rase. Medijan vremena od dijagnoze bio je 43 mjeseca i medijan broja prethodnih liječenja bio je 2 (raspon: 1 do 9 liječenja), uključujući 51% s prethodnom kemoterapijom u visokoj dozi, 18% s prethodnim liječenjem bortezomibom, 5% s prethodnim liječenjem lenalidomidom i 24% s prethodnom transplantacijom matičnih stanica. Na početku, 53% bolesnika imalo je veliku tumorsku masu (≥ 5 cm), 21% imalo je skor visokog rizika prema Pojednostavljenom MIPI indeksu, 60% imalo je ekstranodalnu bolest i 54% imalo je zahvaćenost koštane srži pri probiru.

Preživljenje bez progresije (engl. progression free survival, PFS) bilo je procijenjeno od strane IRC-a prema revidiranim kriterijima Međunarodne radne skupine za non-Hodgkinov limfom (NHL). Rezultati djelotvornosti iz Ispitivanja MCL3001 prikazani su u Tablici 3 i Kaplan-Meierovoj krivulji za PFS na Slici 1.

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s relapsnim ili refraktornim MCL-om (Ispitivanje MCL3001)

Ishod

IMBRUVICA

 

 

Temsirolimus

 

N = 139

 

 

N = 141

Preživljenje bez progresijea

 

 

 

 

Medijan preživljenja bez

14,6 (10,4; NP)

 

6,2 (4,2; 7,9)

progresije (95% CI), (mjeseci)

HR = 0,43 [95% CI: 0,32; 0,58]

Ukupna stopa odgovora (%)

71,9

 

40,4

p-vrijednost

 

p < 0,0001

NP = nije procjenjivo; HR = omjer hazarda; CI = interval pouzdanosti

a

procijenjeno prema IRC-u.

 

Manji udio bolesnika liječenih s ibrutinibom doživjelo je klinički značajno pogoršanje simptoma limfoma naspram temsirolimusa (27% naspram 52%) i vrijeme do pogoršanja simptoma pojavilo se sporije s ibrutinibom naspram temsirolimusa (HR 0,27; p < 0,0001).

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (ITT populacija) u ispitivanju MCL3001

% Preživjeli bez progresije

Mjeseci

Ispitanici s rizikom

Kronična limfocitna leukemija

Bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni za KLL

Randomizirano, multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 3 (PCYC-1115-CA) s lijekom IMBRUVICA naspram klorambucila provedeno je u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih koji prehodno nisu bili liječeni za KLL. Zahtjev za bolesnike u dobi između 65 i 70 godina bio je prisutnost barem

jednog komorbiditeta koji je onemogućavao primjenu prve linije kemoimunoterapije s fludarabinom, ciklofosfamidom i rituksimabom. Bolesnici (n = 269) su bili randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je primila ili lijek IMBRUVICA 420 mg dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti, ili klorambucil u početnoj dozi od 0,5 mg/kg, 1. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa do maksimalno 12 ciklusa, uz dopuštenje za porast doze u bolesnika do 0,8 mg/kg ovisno o podnošljivosti. Nakon potvrđene progresije bolesti, bolesnici na klorambucilu mogli su prijeći na ibrutinib.

Medijan dobi bio je 73 godine (raspon 65 do 90 godina), 63% su bili muškarci, i 91% su bili bijele rase. Devedest i jedan posto bolesnika imalo je na početku ECOG funkcionalni status 0 ili 1, a 9% bolesnika imalo je ECOG funkcionalni status 2. Ispitivanje je uključivalo 269 bolesnika s KLL. Na početku, 45% bolesnika imalo je uznapredovali klinički stadij (Rai stadij III ili IV), 35% bolesnika imalo je najmanje jedan tumor ≥ 5 cm, 39% imalo je anemiju na početku, 23% imalo je tromboctopeniju na početku, 65% imalo je povišen β2 mikroglobulin > 3500 µg/l, 47% imalo je CrCL < 60 ml/min, te je 20% bolesnika imalo del11q.

Preživljenje bez progresije (engl. progression free survival, PFS) procijenjeno od strane IRC-a prema kriterijima Međunarodne radionice o KLL-u (engl. International Workshop on CLL, IWCLL) pokazalo je statistički značajno smanjenje rizika od smrti ili progresije od 84% u skupini koja je primala lijek IMBRUVICA. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje PCYC-1115-CA prikazani su u tablici 4 i Kaplan-Meierove krivulje za PFS i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) prikazane su na slikama 2 odnosno 3.

Postojalo je statistički značajno održano poboljšanje vrijednosti trombocita ili hemoglobina u populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intent to treat, ITT) u korist ibrutiniba naspram klorambucila. U bolesnika koji su na početku imali citopeniju, održano hematološko poboljšanje bilo je: trombociti 77,1% naspram 42,9%; hemoglobin 84,3% naspram 45,5% za ibrutinib odnosno klorambucil.

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju PCYC-1115-CA

Ishod

IMBRUVICA

 

Klorambucil

 

N = 136

 

N = 133

Preživljenje bez progresijea

 

 

 

Broj događaja (%)

15 (11,0)

 

64 (48,1)

Medijan (95% CI), mjeseci

Nije dostignut

 

18,9 (14,1; 22,0)

HR (95% CI)

0,161 (0,091; 0,283)

Ukupna stopa odgovoraa (CR +PR)

82,4%

 

35,3%

P-vrijednost

 

< 0,0001

Ukupno preživljenjeb

 

 

 

Broj smrti (%)

3 (2,2)

 

17 (12,8)

HR (95% CI)

0,163 (0,048; 0,558)

CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda; CR = potpuni odgovor; PR = djelomični odgovor

aprocijenjeno prema IRC-u, medijan praćenja 18,4 mjeseci.

bMedijan OS nije dostignut za obje skupine. p < 0,005 za OS

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (ITT populacija) u ispitivanju PCYC-1115-CA

Slika 3: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (ITT populacija) u ispitivanju PCYC-1115-CA

Bolesnici s KLL koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju

Sigurnost i djelotvornost lijeka IMBRUVICA u bolesnika s KLL-om dokazani su u jednom nekontroliranom ispitivanju i u jednom randomiziranom, kontroliranom ispitivanju. Otvoreno, multicentrično ispitivanje (PCYC-1102-CA) uključivalo je 51 bolesnika s relapsnim ili refraktornim KLL-om, koji su primili 420 mg jedanput dnevno. Lijek IMBRUVICA bio je primjenjivan do progresije bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti. Medijan dobi bio je 68 godina (raspon: 37 do

82 godine), medijan vremena od dijagnoze bio je 80 mjeseci, a medijan broja prethodnih liječenja bio je 4 (raspon: 1 do 12 liječenja), uključujući 92,2% s prethodnim nukelozidnim analogom, 98,0% s prethodnim rituksimabom, 86,3% s prethodnim alkilirajućim lijekom, 39,2% s prethodnim bendamustinom i 19,6% s prethodnim ofatumumabom. Na početku je 39,2% bolesnika imalo Rai stadij IV, 45,1% imalo je veliku tumorsku masu (≥ 5 cm), 35,3% imalo je deleciju 17p i 31,4% imalo je deleciju 11q.

Ukupnu stopu odgovora procijenili su prema kriterijima IWCLL-a iz 2008. ispitivači i IRC. Pri medijanu trajanja praćenja od 16,4 mjeseci, ukupna stopa odgovora prema IRC-u u 51 bolesnika s relapsnim ili refraktornim oblikom bolesti bila je 64,7% (95% CI: 50,1%; 77,6%), sve djelomični odgovori. Ukupna stopa odgovora uključujući djelomični odgovor s limfocitozom bila je 70,6%. Medijan vremena do odgovora bio je 1,9 mjeseci. Trajanje odgovora bilo je u rasponu od 3,9 do 24,2 i više mjeseci. Medijan trajanja odgovora nije dostignut.

Randomizirano, multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 3 lijeka IMBRUVICA naspram ofatumumaba (PCYC-1112-CA) bilo je provedeno u bolesnika s relapsnim ili refraktornim KLL-om. Bolesnici (n = 391) su bili randomizirani u omjeru 1:1 kako bi primili ili lijek IMBRUVICA u dozi od 420 mg dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti, ili ofatumumab do najviše 12 doza (300/2000 mg). Pedeset i sedam bolesnika randomiziranih da primaju ofatumumab, nakon progresije prešlo je na lijek IMBRUVICA. Medijan dobi bio je 67 godina (raspon: 30 do 88 godina), 68% ih je bilo muškog spola i 90% ih je bilo bijele rase. Svi bolesnici imali su ECOG funkcionalni status na početku 0 ili 1. Medijan vremena od dijagnoze bio je 91 mjesec, a medijan broja prethodnih liječenja bio je 2 (raspon: 1 do 13 liječenja). Na početku, 58% bolesnika imalo je barem jedan tumor ≥5 cm. Trideset i dva posto bolesnika imalo je deleciju 17p, a 31% imalo je deleciju 11q.

Preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) prema procjeni IRC-a prema kriterijima IWCLL-a ukazalo je na 78% statistički značajno smanjenje rizika od smrti ili progresije bolesti za bolesnike u skupini liječenoj lijekom IMBRUVICA. Analiza ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) pokazala je 57% statistički značajno smanjenje rizika od smrti za bolesnike u skupini liječenoj lijekom IMBRUVICA. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje PCYC-1112-CA su prikazani u Tablici 5.

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom (Ispitivanje PCYC-1112-CA)

Ishod

IMBRUVICA

Ofatumumab

 

N = 195

N = 196

Medijan preživljenja bez

Nije dostignuto

8,1 mjeseci

progresije bolesti

HR = 0,215 [95% CI: 0,146; 0,317]

Ukupno preživljenjea

HR = 0,434 [95% CI: 0,238; 0,789]b

 

HR = 0,387 [95% CI: 0,216; 0,695]c

Ukupna stopa odgovorad, e (%)

42,6

4,1

Ukupna stopa odgovora

 

 

uključujući djelomični odgovor

62,6

4,1

s limfocitozom (%)

 

 

HR = omjer hazarda; CI = interval pouzdanosti; PR = djelomični odgovor

aMedijan ukupnog preživljenja nije dostignut za obje skupine. p < 0,005 za ukupno preživljenje.

bBolesnici randomizirani na ofatumumab nisu se uzeli u obzir ako su započinjali liječenje lijekom IMBRUVICA.

cAnaliza osjetljivosti u kojoj su se bolesnici koji su prešli iz skupine s ofatumumabom uzeli u obzir, u vrijeme prve doze lijeka IMBRUVICA.

dPrema nezavisnom povjerenstvu za procjenu. Ponovljeni CT skenovi radi potvrde odgovora.

eSvi postignuti djelomični odgovori; p < 0,0001 za ukupnu stopu odgovora.

Djelotvornost je bila slična za sve ispitivane podskupine, uključujući bolesnike sa ili bez delecije 17p, unaprijed određenog čimbenika stratifikacije (Tablica 6).

Tablica 6: Analiza preživljenja bez progresije bolesti u podskupinama (Ispitivanje PCYC-1112-CA)

 

N

Omjer hazarda

95% CI

Svi ispitanici

0,210

(0,143; 0,308)

Delecija 17p

 

 

 

Da

0,247

(0,136; 0,450)

Ne

0,194

(0,117; 0,323)

Bolest refraktorna na

 

 

 

analoge purina

 

 

 

Da

0,178

(0,100; 0,320)

Ne

0,242

(0.145; 0.404)

Dob

 

 

 

< 65

0,166

(0,088; 0,315)

≥ 65

0,243

(0,149; 0,395)

Broj prethodnih linija

 

 

 

liječenja

 

 

 

< 3

0,189

(0,100; 0,358)

≥ 3

0,212

(0,130; 0,344)

velika tumorska masa

 

 

 

< 5 cm

0,237

(0,127; 0,442)

≥ 5 cm

0,191

(0,117; 0,311)

Omjer hazarda na temelju nestratificirane analize

Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti (PFS) prikazana je na Slici 4.

Slika 4: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (ITT populacija) u ispitivanju PCYC-1112- CA

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

/

///

/

// ////////////// /

/

/

/

/

/// ///

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

///

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

///

 

 

 

 

 

 

 

/

/ / /

 

 

 

 

 

 

//////////

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

// /

 

 

 

 

 

 

 

 

 

//

 

 

 

 

 

 

/

 

IMBRUVICA

 

 

 

 

 

//

 

 

 

 

 

 

 

//

 

 

 

 

 

///

////////

 

 

 

 

 

 

///

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

// /// / /

/ /// // /

 

 

 

 

 

 

 

 

//

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

/

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

///

/

 

 

 

PFS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/ /

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

//

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

//

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

// /

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/ /

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

/

 

ofatumumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(Mjesec)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N bolesnika s rizikom

 

 

 

 

 

IMBRUVICA: 195

 

Ofatumumab:

Kombinirano liječenje

Sigurnost i djelotvornost lijeka IMBRUVICA u bolesnika u kojih je kronična limfocitna leukemija prethodno liječena bile su dalje procijenjene u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 lijeka IMBRUVICA u kombinaciji s bendamustinom i rituksimabom (BR) naspram placeba + BR (Ispitivanje CLL3001). Bolesnici (n = 578) su bili randomizirani 1:1 kako bi primili ili lijek IMBRUVICA 420 mg dnevno ili placebo u kombinaciji s BR do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Svi bolesnici su primili BR od najviše šest 28-dnevnih ciklusa. Bendamustin je u dozi 70 mg/m2 primijenjen kao i.v. infuzija tijekom 30 minuta u 1. ciklusu na 1. i 3. dan, a u 2.-6. ciklusu,na 1. i 2. dan, do 6 ciklusa. Rituksimab je bio primijenjen u dozi od 375 mg/m2 1. dana u prvom ciklusu i 500 mg/m2 1. dana u 2.-6. ciklusu. Devedeset bolesnika randomiziranih na placebo + BR prešlo je na uzimanje lijeka IMBRUVICA nakon što je nezavisno IRC potvrdio progresiju. Medijan dobi bio je 64 godine (raspon, 31 do 86 godina), 66% bili su muškarci i 91% bili su bijele rase. Svi bolesnici imali su ECOG funkcionalni status na početku 0 ili 1. Medijan vremena od dijagnoze bio je 6 godina, a medijan broja prethodnih liječenja bio je 2 (raspon, 1 do 11 liječenja). Na početku, 56% bolesnika imalo je barem jedan tumor ≥ 5 cm, 26% imalo je del11q.

Preživljenje bez progresije (PFS) procijenjeno je prema IRC-u prema IWCLL kriterijima. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje CLL3001 prikazani su u Tablici 7.

Tablica 7: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom (Ispitivanje CLL3001)

 

IMBRUVICA + BR

Placebo + BR

Ishod

N = 289

N = 289

Preživljenje bez progresijea

 

 

Medijan (95% CI), mjeseci

Nije dostignuto

13,3 (11,3; 13,9)

HR = 0,203 [95% CI: 0,150; 0,276]

 

Ukupna stopa odgovorab %

82,7

67,8

Ukupno preživljenje (OS)c

HR = 0,628 [95% CI: 0,385; 1,024]

CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda;

aprocijenjeno prema IRC-u.

bprocijenjeno prema IRC-u, ORR (potpuni odgovor, potpuni odgovor s nepotpunim oporavkom koštane srži, nodularni djelomični odgovor, djelomični odgovor).

cMedijan OS nije postignut za obje skupine.

Waldenströmova makroglobulinemija

Sigurnost i djelotvornost lijeka IMBRUVICA u WM-u (limfoplazmocitoidni limfom s IgM ekskrecijom ) su procijenjene u otvorenom, multicentričnom ispitivanju s jednom skupinom od 63 prethodno liječenih bolesnika. Medijan dobi bio je 63 godine (raspon: 44 do 86 godina), 76% bili su muškarci, i 95% su bili bijele rase. Svi su bolesnici na početku imali ECOG funkcionalni status 0 ili 1. Medijan vremena od dijagnoze bio je 74 mjeseca, i medijan broja prethodnih liječenja bio je 2 (raspon: 1 do 11 liječenja). Na početku, medijan vrijednosti serumskog IgM bio je 3,5 g/dl i 60% bolesnika imalo je anemiju (hemoglobin ≤ 11 g/dl ili 6,8 mmol/l).

Lijek IMBRUVICA je bio primjenjivan peroralno u dozi od 420 mg jedanput dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primarni ishod u ovom ispitivanju bio je stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) prema procjeni ispitivača. ORR i DOR (engl. duration of response, trajanje odgovora) bili su procijenjeni uz korištenje kriterija usvojenih na trećoj internacionalnoj radionici o Waldenströmovoj makroglobulinemiji (engl. the Third International Workshop of Waldenström’s macroglobulinaemia). Odgovori na lijek IMBRUVICA prikazani su u tablici 8.

Tablica 8: Stopa ukupnog odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DOR) u bolesnika s WM-om

 

Ukupno (N = 63)

ORR (%)

87,3

95% CI (%)

(76,5; 94,4)

VGPR (%)

14,3

PR (%)

55,6

MR (%)

17,5

Medijan DOR mjeseci (raspon)

ND (0,03+, 18,8+)

CI = interval pouzdanosti; ND = nije dostignuto; MR = slab odgovor; PR = djelomičan odgovor; VGPR = jako dobar djelomičan odgovor; ORR = MR+PR+VGPR

Medijan vremena do odgovora iznosio je 1,0 mjesec (raspon: 0,7-13,4 mjeseci).

Rezultati djelotvornosti bili su također ocijenjeni od strane nezavisnog povjerenstva za procjenu (engl. Independent Review Committee, (IRC)) pokazujući ORR od 83%, sa stopom jako dobrog djelomičnog odgovora od 11% i stopom djelomičnog odgovora od 51%.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka IMBRUVICA u svim podskupinama pedijatrijske populacije za MCL, KLL i limfoplazmocitoidni limfom (LPL) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Ibrutinib se brzo apsorbira nakon peroralne primjene uz medijan Tmax od 1 do 2 sata. Apsolutna bioraspoloživost natašte (n = 8) bila je 2,9% (90% CI = 2,1 – 3,9), a udvostručila se kada je kombiniran s obrokom. Farmakokinetika ibrutiniba ne razlikuje se značajno u bolesnika s različitim zloćudnim bolestima B-stanica. Izloženost ibrutinibu raste s dozama do 840 mg. AUC u stanju dinamičke ravnoteže uočen u bolesnika pri 560 mg je 953 ± 705 ng h/ml (srednja vrijednost ± standardna devijacija). Primjena ibrutiniba natašte rezultirala je s oko 60% izloženosti (AUClast) u usporedbi s bilo 30 minuta prije, 30 minuta nakon (stanje sitosti), ili 2 sata nakon unosa doručka s visokim udjelom masti.

Ibrutinib ima topljivost ovisnu o pH vrijednosti, s nižom topljivosti pri višem pH. U zdravih ispitanika kojima je primijenjena jedna doza ibrutiniba od 560 mg natašte nakon uzimanja 40 mg omeprazola jedanput na dan tijekom 5 dana u usporedbi sa samim ibrutinibom, omjeri geometrijskih srednjih vrijednosti (90% CI) bili su 83% (68-102%), 92% (78-110%) i 38% (26-53%) za AUC0-24, AUCposljednji, odnosno Cmax.

Distribucija

Reverzibilno vezanje ibrutiniba na proteine plazme u ljudi in vitro je bilo 97,3%, bez ovisnosti o koncentraciji u rasponu od 50 do 1000 ng/ml. Prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vd, ss/F) bio je otprilike 10 000 l.

Biotransformacija

Ibrutinib se metabolizira prvenstveno putem CYP3A4 te nastaje dihidrodiolni metabolit s inhibitornom aktivnošću prema BTK otprilike 15 puta nižom od one ibrutiniba. Čini se da je sudjelovanje CYP2D6 u metabolizmu ibrutiniba minimalno.

Stoga, nisu nužne mjere opreza u bolesnika s različitim genotipom CYP2D6.

Eliminacija

Prividni klirens (CL/F) je otprilike 1000 l/h. Poluvijek ibrutiniba je 4 do 13 sati.

Nakon jednokratne peroralne primjene radioaktivno označenog [14C]- ibrutiniba u zdravih ispitanika, otprilike 90% radioaktivnosti izlučilo se unutar 168 sati, većim dijelom (80%) izlučilo se fecesom, a < 10% mokraćom. Nepromijenjeni ibrutinib činio je oko 1% radioaktivno označenog lijeka u fecesu i ništa u mokraći.

Posebne populacije

Stariji

Populacijska farmakokinetika ukazuje da dob ne utječe značajno na klirens ibrutiniba iz cirkulacije.

Pedijatrijska populacija

U bolesnika mlađih od 18 godina nisu provedena farmakokinetička ispitivanja s lijekom IMBRUVICA.

Spol

Podaci populacijske farmakokinetike ukazuju da spol ne utječe značajno na klirens ibrutiniba iz cirkulacije.

Rasa

Nema dovoljno podataka koji bi procijenili potencijalni učinak rase na farmakokinetiku ibrutiniba.

Tjelesna težina

Podaci populacijske farmakokinetike ukazuju da je tjelesna težina (raspon: 41-146 kg; srednja vrijednost [SD]: 83 [19 kg]) imala zanemariv utjecaj na klirens ibrutiniba.

Oštećenje bubrega

Ibrutinib ima minimalni bubrežni klirens; izlučivanje metabolita mokraćom je < 10% doze. Do danas nisu provedena specifična ispitivanja na ispitanicima s oštećenom funkcijom bubrega. Nema podataka u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili u bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetre

Ibrutinib se metabolizira u jetri. Ispitivanje kod oštećenja jetre provedeno je u ispitanika koji nemaju rak, pri čemu je lijek primijenjen u jednokratnoj dozi od 140 mg natašte. Učinak oštećenja funkcije jetre bitno je varirao među pojedincima, ali u prosjeku je bio zabilježen porast izloženosti ibrutinibu

(AUClast) od 2,7 puta u ispitanika s blagim (n = 6, Child-Pugh stadij A), 8,2 puta u ispitanika s umjerenim (n = 10, Child-Pugh stadij B) odnosno 9,8 puta u ispitanika s teškim (n = 8, Child-Pugh

stadij C) oštećenjem jetre. Slobodna frakcija ibrutiniba se također povećala sa stupnjem oštećenja,

3,0% u ispitanika s blagim, 3,8% u ispitanika s umjerenim i 4,8% u ispitanika s teškim oštećenjem jetre, u usporedbi s 3,3% u plazmi iz odgovarajuće kontrole zdravih ispitanika u ovom ispitivanju. Odgovarajuće povećanje izloženosti nevezanom ibrutinibu (AUCnevezani, last) procijenjeno je na 4,1 puta u ispitanika s blagim, 9,8 puta u ispitanika s umjerenim i 13 puta u ispitanika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Istodobna primjena sa supstratima CYP-a

In vitro ispitivanja pokazala su da je ibrutinib slabi reverzibilni inhibitor CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i crijevnog (ali ne jetrenog) CYP3A4 i ne pokazuje klinički značajnu vremenski ovisnu inhibiciju CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Dihidrodiolni metabolit ibrutiniba je slabi inhibitor CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, i CYP2D6. Dihidrodiolni metabolit je, u najgorem slučaju slabi induktor CYP450 izoenzima in vitro. Iako je ibrutinib osjetljiv supstrat CYP3A4, nema klinički značajan učinak na vlastitu izloženost.

Istodobna primjena sa supstratima/inhibitorima prijenosnika

In vitro ispitivanja su pokazala da ibrutinib nije supstrat P-gp-a, niti drugih glavnih prijenosnika, osim OCT2. Dihidrodiolni metabolit i drugi metaboliti su supstrati P-gp-a. Ibrutinib je in vitro inhibitor P- gp-a i BCRP-a (vidjeti dio 4.5).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Sljedeći štetni učinci uočeni su u ispitivanjima u trajanju od 13-tjedana u štakora i pasa. Otkriveno je da ibrutinib inducira gastrointestinalne učinke (mekana stolica/proljev i/ili upala) i limfoidnu depleciju u štakora i u pasa, s razinom bez opaženih štetnih učinaka (engl. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) od 30 mg/kg/dan u obje vrste. Temeljeno na srednjoj vrijednosti izloženosti (AUC) pri kliničkoj dozi od 560 mg/dan, omjeri AUC bili su 2,6 i 21 pri NOAEL vrijednosti u mužjaka i u ženki štakora, odnosno 0,4 i 1,8 pri NOAEL vrijednosti u mužjaka i u ženki pasa. Granice najniže razine s opaženim štetnim učinkom (engl. Lowest Observed Effect Level, LOEL) (60 mg/kg/dan) u pasa su 3,6 puta (mužjaci) i 2,3 puta (ženke). U štakora je bila uočena umjerena atrofija acinusnih stanica gušterače (za koju se smatralo da je štetna) pri dozama od ≥ 100 mg/kg, u mužjaka štakora (granica AUC izloženosti od 2,6 puta), a nije uočena u ženki pri dozama do 300 mg/kg/dan (granica AUC izloženosti od 21,3 puta). Blago smanjena trabekularna i kortikalna kost uočena je kod ženki štakora kod primjene > 100 mg/kg/dan (granica AUC izloženosti od 20,3 puta). Svi gastrointestinalni, limfoidni i koštani nalazi oporavili su se nakon razdoblja oporavka od 6-13 tjedana. Nalazi gušterače su se djelomično oporavili tijekom usporedivih razdoblja promjene.

Nisu provedena ispitivanja toksičnosti u mladunčadi.

Kancerogenost/genotoksičnost

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti s ibrutinibom.

Ibrutinib nema genotoksična svojstva kada se ispitivao na bakterijama, stanicama sisavaca ili miševima.

Reproduktivna toksičnost

U skotnih štakora, ibrutinib pri dozi od 80 mg/kg/dan je bio povezan s povećanim postimplantacijskim gubitkom i povećanim visceralnim (srce i velike žile) malformacijama i promjenama kostura s granicom izloženosti 14 puta većom od AUC pronađenog u bolesnika pri dnevnoj dozi od 560 mg. Pri dozi od ≥ 40 mg/kg/dan, ibrutinib je bio povezan sa smanjenom težinom fetusa (AUC omjer ≥ 5,6 u usporedbi s dnevnom dozom od 560 mg u bolesnika). Posljedično NOAEL za fetus bio je

10 mg/kg/dan (otprilike 1,3 puta AUC ibrutiniba pri dozi od 560 mg na dan) (vidjeti dio 4.6).

Ibrutinib u dozi od 15 mg/kg/dan ili višoj bio je povezan s koštanim malformacijama (fuzija sternebri), a ibrutinib u dozi od 45 mg/kg/dan bio je povezan s povećanim postimplantacijskim gubitkom u skotnih kunića. Ibrutinib je uzrokovao malformacije u kunića u dozi od 15 mg/kg/dan (otprilike

2,0 puta izloženost (AUC) u bolesnika s MCL-om kojima je primijenjen ibrutinib 560 mg na dan i 2,8 puta izloženost u bolesnika s KLL-om ili WM-om koji su primali ibrutinib u dozi od 420 mg na

dan). Zbog toga je fetalni NOAEL bio 5 mg/kg/dan (otprilike 0,7 puta AUC ibrutiniba u dozi od 560 mg na dan) (vidjeti dio 4.6).

Plodnost

Nisu zabilježeni učinci na plodnost ili reproduktivne kapacitete u mužjaka ili ženki štakora do makismalne ispitane doze, 100 mg/kg/dan (ekvivalentna doza u ljudi, engl. Human Equivalent Dose [HED]16 mg/kg/dan).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat celuloza, mikrokristalična natrijev laurilsulfat

Ovojnica kapsule želatina

titanijev dioksid (E171)

Tinta za označavanje šelak

željezov oksid, crni (E172) propilenglikol

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

HDPE boce sa sigurnosnim čepom za djecu od polipropilena.

Jedna kartonska kutija sadrži bocu s 90 ili 120 tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/945/001 (90 tvrdih kapsula)

EU/1/14/945/002 (120 tvrdih kapsula)

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. listopada 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept