Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Imnovid (Pomalidomide Celgene) (pomalidomide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AX06

Updated on site: 07-Oct-2017

Naziv lijekaImnovid (Pomalidomide Celgene)
ATK šifraL04AX06
Tvarpomalidomide
ProizvođačCelgene Europe Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Imnovid 1 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 1 mg pomalidomida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Imnovid 1 mg tvrda kapsula: tamnoplava neprozirna kapica i žuto neprozirno tijelo, s otisnutim “POML” bijelom tintom i “1 mg” crnom tintom, veličine 4, tvrda želatinska kapsula.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Imnovid u kombinaciji s deksametazonom indiciran je u liječenju odraslih bolesnika s relapsnim i refraktornim oblikom multiplog mijeloma koji su prije toga primili barem dvije linije liječenja, uključujući i lenalidomid i bortezomib, a kod kojih je bolest napredovala tijekom zadnje terapije.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i provoditi pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju multiplog mijeloma.

Doziranje

Preporučena početna doza lijeka Imnovid iznosi 4 mg jedanput na dan i uzima se peroralno od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Preporučena doza deksametazona je 40 mg jedanput na dan i uzima se peroralno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog terapijskog ciklusa.

Doziranje se nastavlja ili mijenja temeljem kliničkih i laboratorijskih nalaza.

U slučaju progresije bolesti potrebno je prekinuti liječenje.

Prilagodba doze pomalidomida ili prekid liječenja

Upute za prekid primjene i smanjenje doze pomalidomida zbog hematoloških nuspojava navedene su u tablici niže:

Upute za prilagodbu doze pomalidomida

Toksičnost

Prilagodba doze

Neutropenija

 

ABN* <0,5 x 109/l ili febrilna

Prekinuti liječenje pomalidomidom, tjedno

neutropenija (vrućica ≥38,5°C i ABN

pratiti KKS**.

<1 x 109/l)

 

Oporavak ABN na ≥1 x 109/l

Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi od

 

3 mg na dan.

 

 

Kod svakog sljedećeg pada na

Prekinuti liječenje pomalidomidom.

<0,5 x 109/l

 

Oporavak ABN na ≥1 x 109/l

Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi za

 

1 mg manjoj od prethodne doze.

 

 

Trombocitopenija

 

Broj trombocita <25 x 109/l

Prekinuti liječenje pomalidomidom, tjedno

 

pratiti KKS**.

Oporavak broja trombocita na

Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi od

≥50 x 109/l

3 mg na dan.

Kod svakog sljedećeg pada na

Prekinuti liječenje pomalidomidom.

<25 x 109/l

 

Oporavak broja trombocita na

Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi za

≥50 x 109/l

1 mg manjoj od prethodne doze.

*ABN – apsolutni broj neutrofila; **KKS – kompletna krvna slika

Za započinjanje novog ciklusa pomalidomida, broj neutrofila mora biti 1 x 109/l, a broj trombocita mora biti 50 x 109/l.

U slučaju neutropenije, liječnik treba razmotriti primjenu čimbenika rasta.

Kod ostalih nuspojava 3. ili 4. stupnja za koje se smatra da su povezane s pomalidomidom, prekinite liječenje i ponovno ga započnite dozom manjom za 1 mg od prethodne doze nakon što se nuspojava, prema procjeni liječnika, povuče na stupanj ≤2.

Ako nuspojave nastupe nakon smanjenja doze na 1 mg, onda je potrebno prekinuti primjenu lijeka.

U slučaju osipa na koži 2. do 3. stupnja treba razmotriti privremeni prekid ili ukidanje primjene pomalidomida. Pomalidomid se mora trajno ukinuti u slučaju angioedema, osipa 4. stupnja, eksfolijativnog ili buloznog osipa, a s primjenom se ne smije ponovo započeti nakon što se jednom ukine zbog ovih reakcija.

Ako se jaki inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primjenjuju istodobno s pomalidomidom, dozu pomalidomida smanjite za 50%.

Upute za prilagodbu doze deksametazona

Toksičnost

Prilagodba doze

 

 

Dispepsija =1. do 2. stupnja

Održavati dozu i liječiti blokatorima histaminskih

 

H2 receptora ili ekvivalentnim lijekom. Ako

 

simptomi potraju, smanjiti dozu za jednu razinu.

Dispepsija ≥3. stupnja

Prekinuti dozu dok se simptomi ne stave pod

 

kontrolu. Pri ponovno započetom liječenju, dodati

 

H2 blokator ili ekvivalent i smanjiti za jednu razinu

 

doze.

 

 

 

Toksičnost

Prilagodba doze

 

 

Edem ≥3. stupnja

Primijeniti diuretike prema potrebi i smanjiti dozu

 

za jednu razinu.

 

 

Konfuzija ili promjena raspoloženja ≥2. stupnja

Prekinuti liječenje dok se simptomi ne povuku.

 

Kada se liječenje opet nastavi smanjiti dozu za

 

jednu razinu.

 

 

Mišićna slabost ≥2. stupnja

Prekinuti liječenje dok se ne postigne mišićna

 

slabost ≤1. stupnja. Kada se liječenje opet nastavi

 

smanjiti dozu za jednu razinu.

 

 

Hiperglikemija ≥3. stupnja

Smanjiti dozu za jednu razinu. Liječiti inzulinom

 

ili peroralnim hipoglikemicima prema potrebi.

 

 

Akutni pankreatitis

Ukinuti liječenje bolesnika deksametazonom.

 

 

Druge nuspojave ≥3. stupnja povezane s

Prekinuti liječenje deksametazonom dok se

deksametazonom

nuspojave ne povuku do ≤2. stupnja. Nastaviti

 

dozom smanjenom za jednu razinu.

 

 

Razine smanjenja doze deksametazona:

Razine smanjenja doze (dob ≤75 godina): početna doza 40 mg; 1. razina doze 20 mg; 2. razina doze 10 mg 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28- dnevnog ciklusa liječenja.

Razine smanjenja doze (dob >75 godina): početna doza 20 mg; 1. razina doze 12 mg; 2. razina doze 8 mg 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28- dnevnog ciklusa liječenja.

Ako se oporavak od toksičnosti produlji više od 14 dana, dozu deksametazona smanjiti za jednu razinu doze.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Imnovid u djece u dobi od 0 do 17 godina za indikaciju multiplog mijeloma.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze pomalidomida. U bolesnika u dobi od >75 godina, početna doza deksametazona je 20 mg jedanput na dan 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze pomalidomida. U dane hemodijalize bolesnici trebaju uzeti svoju dozu pomalidomida nakon postupka hemodijalize.

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s ukupnim bilirubinom u serumu >2,0 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Oštećenje funkcije jetre ima skromni učinak na farmakokinetiku pomalidomida (vidjeti dio 5.2). U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre definiranim na temelju Child-Pugh kriterija, prilagodba početne doze pomalidomida nije potrebna. Ipak, bolesnike s oštećenjem funkcije jetre treba pozorno pratiti zbog mogućih nuspojava i, prema potrebi, smanjiti dozu ili prekinuti primjenu pomalidomida.

Način primjene

Peroralna primjena.

Imnovid treba uzimati u isto vrijeme svakoga dana. Kapsule se ne smiju otvarati, lomiti ili žvakati

(vidjeti dio 6.6). Ovaj lijek treba progutati odjednom, po mogućnosti s vodom, s hranom ili bez nje. Ako bolesnik jedan dan zaboravi uzeti dozu lijeka Imnovid, sljedeći dan ne smije uzeti veću dozu kako bi nadoknadio propuštenu, već uobičajenu propisanu dozu prema rasporedu za taj dan.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se pritisnuti samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

4.3Kontraindikacije

-Trudnoća.

-Žene reproduktivne dobi, osim kada su zadovoljeni svi uvjeti Programa prevencije trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

-Muški bolesnici koji se ne mogu pridržavati traženih mjera kontracepcije (vidjeti dio 4.4).

-Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Teratogenost

Pomalidomid se ne smije uzimati u trudnoći jer se očekuje teratogeni učinak. Pomalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznati teratogen za ljude koji uzrokuje teške životno ugrožavajuće prirođene anomalije kod djeteta. Otkriveno je da je pomalidomid teratogen u štakora i kunića kad se primjenuje tijekom razdoblja glavne organogeneze (vidjeti dio 5.3).

Svi bolesnici moraju ispuniti uvjete Programa prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da bolesnik nije u reproduktivnoj dobi.

Kriteriji za žene koje nisu u reproduktivnoj dobi:

Smatra se da bolesnica ili partnerica bolesnika nije u reproduktivnoj dobi ako ispunjava barem jedan od sljedećih kriterija:

dob ≥50 godina te prirodno amenoroična tijekom ≥1 godine*

prerano zatajivanje rada jajnika verificirano od strane ginekologa

prethodna obostrana salpingoovarijektomija ili histerektomija

XY genotip, Turnerov sindrom, ageneza maternice.

*Amenoreja nakon kemoterapije ili u razdoblju dojenja ne isključuje reproduktivni potencijal.

Savjetovanje

Pomalidomid je kontraindiciran za žene u reproduktivnoj dobi, osim ako se ispune svi sljedeći zahtjevi:

žena razumije očekivani teratogeni rizik za nerođeno dijete

razumije potrebu za djelotvornom kontracepcijom, bez prekida, 4 tjedna prije početka liječenja te kroz cjelokupno trajanje liječenja kao i 4 tjedna nakon završetka liječenja

čak i ako žena u reproduktivnoj dobi ima amenoreju, mora se pridržavati svih savjeta za djelotvornu kontracepciju

žena mora biti u stanju pridržavati se mjera djelotvorne kontracepcije

informirana je i shvaća moguće posljedice trudnoće i potrebu za hitnim savjetovanjem u slučaju rizika od trudnoće

shvaća potrebu da se s liječenjem započne odmah po izdavanju pomalidomida, a nakon negativnog testa na trudnoću

shvaća potrebu i prihvaća podvrgnuti se testiranju na trudnoću svaka 4 tjedna osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda

potvrđuje da razumije rizike i nužne mjere opreza povezane s primjenom pomalidomida.

Kod žena reproduktivne dobi liječnik pri propisivanju ovoga lijeka mora provjeriti:

da se bolesnica pridržava uvjeta Programa prevencije trudnoće, uključujući potvrdu o odgovarajućoj razini razumijevanja

da je bolesnica razumjela prethodno navedene uvjete.

Za muške bolesnike koji uzimaju pomalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je pomalidomid prisutan u ljudskoj spermi. Kao mjera opreza, svi muški bolesnici koji uzimaju pomalidomid moraju ispuniti sljedeće uvjete:

razumiju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u spolne odnose s trudnicom ili ženom reproduktivne dobi

shvaćaju potrebu za uporabom prezervativa u slučaju spolne aktivnosti s trudnicom ili ženom reproduktivne dobi koja ne koristi učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 7 dana nakon prekida primjene i/ili prestanka liječenja. Muškarci kojima je učinjena vazektomija moraju upotrebljavati prezervative pri spolnoj aktivnosti s trudnicom ili ženom reproduktivne dobi jer sjemena tekućina može sadržavati pomalidomid čak i u odsutnosti spermatozoida.

shvaćaju da, ako njihova partnerica zatrudni dok uzimaju pomalidomid ili 7 dana nakon što su prestali uzimati pomalidomid, trebaju odmah obavijestiti nadležnog liječnika te da se preporučuje uputiti partnericu liječniku specijalistu ili liječniku s iskustvom u teratologiji radi pregleda i savjeta.

Kontracepcija

Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati jednu djelotvornu metodu kontracepcije 4 tjedna prije terapije, tijekom i 4 tjedna nakon liječenja pomalidomidom čak i u slučaju prekida liječenja, osim ako se bolesnica obveže na apsolutnu i neprekidnu apstinenciju koja se će se potvrđivati mjesečno. Ako za bolesnicu nije utvrđena djelotvorna kontracepcija, bolesnicu se mora uputiti odgovarajuće osposobljenom zdravstvenom radniku za savjet o kontracepciji kako bi je mogla početi primjenjivati.

Sljedeće se metode kontracepcije smatraju djelotvornim:

implantat

intrauterini uložak s otpuštanjem levonorgestrela

depo preparat medroksiprogesteron acetata

podvezivanje jajovoda

spolni odnos samo s partnerom koji je podvrgnut vazektomiji; vazektomija se mora potvrditi dvjema negativnim analizama sperme

progesteronske tablete koje inhibiraju ovulaciju (tj. dezogestrel).

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije u bolesnika s multiplim mijelomom koji uzimaju pomalidomid i deksametazon, ne preporučuju se kombinirane peroralne kontracepcijske tablete (vidjeti također dio 4.5). Ako bolesnica trenutačno primjenjuje kombiniranu oralnu kontracepciju, treba je zamijeniti nekom od prethodno navedenih djelotvornih metoda. Rizik od venske tromboembolije nastavlja se još 4 do 6 tjedana nakon prekida liječenja kombiniranim oralnim kontraceptivima. Djelotvornost steroidnih kontraceptiva može biti umanjena tijekom istodobnog liječenja deksametazonom (vidjeti dio 4.5).

Implantati i intrauterini ulošci koji otpuštaju levonorgestrel povezani su s povećanim rizikom od infekcije u vrijeme umetanja te s neredovitim vaginalnim krvarenjem. Treba razmotriti profilaktičku uporabu antibiotika, posebice u bolesnica s neutropenijom.

Intrauterini ulošci koji oslobađaju bakar općenito se ne preporučuju zbog mogućih rizika od infekcije u vrijeme umetanja te gubitka krvi menstrualnim krvarenjem, što može ugroziti bolesnicu s teškom neutropenijom ili teškom trombocitopenijom.

Testiranje na trudnoću

U skladu s lokalnom praksom, žene reproduktivne dobi moraju se, pod liječničkim nadzorom, podvrgnuti testovima na trudnoću, osjetljivosti od najmanje 25 mIU/ml, kako je to opisano u nastavku. Taj zahtjev uključuje žene reproduktivne dobi koje primjenjuju apsolutnu i neprekidnu apstinenciju. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću trebalo bi obaviti isti dan kada i propisivanje i izdavanje lijeka. Do izdavanja pomalidomida ženama reproduktivne dobi treba doći unutar 7 dana od propisivanja.

Prije početka liječenja

Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba provesti tijekom konzultacija kada se propisuje pomalidomid ili 3 dana prije posjeta liječniku koji propisuje lijek kada bolesnica primjenjuje djelotvornu kontracepciju najmanje 4 tjedna. Test treba potvrditi da bolesnica nije trudna u vrijeme početka liječenja pomalidomidom.

Praćenje i završetak liječenja

Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba ponavljati svaka 4 tjedna, uključujući 4 tjedna nakon završetka liječenja, osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda. Te testove na trudnoću treba provoditi na dan propisivanja lijeka ili 3 dana prije posjete liječniku koji propisuje lijek.

Muškarci

Pomalidomid je prisutan u ljudskom sjemenu tijekom liječenja. Kao mjera opreza te imajući u vidu posebne populacije s potencijalno produljenim vremenom eliminacije poput bolesnika s oštećenjem bubrega, svi muški bolesnici koji uzimaju pomalidomid, uključujući i vazektomirane muškarce, trebaju upotrebljavati prezervative tijekom trajanja liječenja, za vrijeme prekida liječenja i 7 dana nakon prestanka liječenja ako im je partnerica trudna ili u reproduktivnoj dobi te ne primjenjuje kontracepciju.

Bolesnici ne smiju darivati sjeme ili spermu tijekom liječenja (uključujući privremene prekide liječenja) i još 7 dana nakon prekida liječenja pomalidomidom.

Dodatne mjere opreza

Bolesnike treba upozoriti da nikada ne daju svoj lijek drugoj osobi te da sve neiskorištene kapsule vrate svom ljekarniku nakon završetka liječenja.

Bolesnici ne smiju darivati krv, sjeme ili spermu tijekom liječenja (uključujući tijekom privremenih prekida liječenja) i 7 dana nakon prekida liječenja pomalidomidom.

Edukacijski materijali, ograničenja kod propisivanja i izdavanja lijeka

Kako bi pomogao bolesnicima u izbjegavanju izloženosti fetusa pomalidomidu, nositelj odobrenja će zdravstvene radnike snabdjeti edukacijskim materijalima da naglasi upozorenja o očekivanoj teratogenosti pomalidomida, pruži savjet o kontracepciji prije početka terapije te ponudi smjernice o potrebi testiranja na trudnoću. Liječnik koji propisuje lijek mora obavijestiti bolesnika o očekivanom teratogenom riziku i strogim mjerama prevencije trudnoće kako je to navedeno u Programu prevencije trudnoće te ponuditi bolesnicima odgovarajuću edukacijsku brošuru za bolesnike, karticu za bolesnika i/ili njezin ekvivalent u skladu s postojećim nacionalnim sustavom kartica za bolesnika. U suradnji s nacionalnim nadležnim tijelom uveden je nacionalni sustav kontrolirane distribucije. Kako bi se na nacionalnom teritoriju nadzirala uporaba izvan odobrenih indikacija, taj sustav kontrolirane distribucije uključuje upotrebu kartica za bolesnika i/ili njezinog ekvivalenta za kontrolu propisivanja ili izdavanja lijeka i prikupljanje detaljnih podataka u vezi s indikacijom. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću trebalo bi obaviti isti dan kada i propisivanje i izdavanje lijeka. Pomalidomid se ženama reproduktivne dobi treba izdati u roku od 7 dana od propisivanja i nakon medicinski nadziranog negativnog rezultata testa na trudnoću. Ženama reproduktivne dobi recept može vrijediti najviše

4 tjedna, a svim drugim bolesnicima najviše 12 tjedana.

Hematološki događaji

Neutropenija je bila najčešće zabilježena hematološka nuspojava 3. ili 4. stupnja kod bolesnika s relapsnim/refraktornim oblikom multiplog mijeloma nakon koje su slijedile anemija i trombocitopenija. Bolesnike valja nadzirati zbog hematoloških nuspojava, osobito neutropenije. Bolesnicima treba savjetovati da što prije prijave febrilne epizode. Liječnici trebaju obratiti pozornost na znakove krvarenja, uključujući epistakse, posebice u slučaju istodobne primjene lijekova za koje se zna da povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.8). Kompletnu krvnu sliku treba provjeravati na početku liječenja, svaki tjedan tijekom prvih 8 tjedana te mjesečno nakon toga. Može biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2). Bolesnicima može biti potrebna potpora primjenom krvnih preparata i/ili čimbenika rasta.

Tromboembolijski događaji

U bolesnika koji primaju pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom, nastali su venski tromboembolijski događaji (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije) te arterijski trombotski događaji (infarkt miokarda i cerebrovaskularni akcident). Bolesnike s poznatim

čimbenicima rizika za tromboemboliju - uključujući prethodnu trombozu – treba pomno nadzirati. Treba poduzeti mjere kako bi se smanjili svi promjenjivi čimbenici rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Bolesnicima i liječnicima se savjetuje da obrate pozornost na znakove i simptome

tromboembolije. Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako osjete simptome poput nedostatka zraka, bolova u prsima, oticanja ruku ili nogu. Preporučuje se antikoagulacijska terapija (osim ako je kontraindicirana), primjerice acetilsalicilnom kiselinom, varfarinom, heparinom ili klopidogrelom, osobito kod bolesnika s dodatnim čimbenicima rizika za trombozu. Odluku o primjeni profilaktičkih mjera treba donijeti nakon pažljive procjene rizičnih čimbenika kod pojedinog bolesnika. U kliničkim ispitivanjima, bolesnici su primali profilaksu acetilsalicilnom kiselinom ili alternativnu antitrombotsku terapiju. Primjena eritropoetskih lijekova podrazumijeva rizik od trombotskih događaja uključujući tromboemboliju. Eritropoetske lijekove, i druge lijekove koji mogu povećati rizik od tromboze, treba stoga primjenjivati oprezno.

Periferna neuropatija

Bolesnici s prisutnom perifernom neuropatijom ≥2. stupnja bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja s pomalidomidom. Kada se za takve bolesnike razmatra mogućnost liječenja pomalidomidom potreban je odgovarajući oprez.

Značajni poremećaj srčane funkcije

Bolesnici sa značajno poremećenom srčanom funkcijom (kongestivno zatajenje srca [stupanj III ili IV prema NYHA klasifikaciji]; infarktom miokarda unutar 12 mjeseci od početka ispitivanja; nestabilnom ili slabo kontroliranom anginom pektoris) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja s pomalidomidom. Događaji zatajenja srca, uključujući kongestivno zatajenje srca i edem pluća (vidjeti dio 4.8), zabilježeni su uglavnom u bolesnika s postojećom bolešću srca ili s čimbenicima rizika za srčanu bolest. Kada se za takve bolesnike razmatra mogućnost liječenja pomalidomidom, potreban je odgovarajući oprez uključujući povremeno praćenje znakova ili simptoma zatajenja srca.

Sindrom lize tumora

Može se pojaviti sindrom lize tumora. Rizik od lize tumora najveći je u onih bolesnika koji imaju veliku tumorsku masu prije početka liječenja. Te bolesnike treba pomno nadzirati te poduzimati odgovarajuće mjere opreza.

Druge primarne maligne bolesti

Druge primarne maligne bolesti, primjerice nemelanomski rak kože, zabilježene su kod bolesnika koji primaju pomalidomid (vidjeti dio 4.8). Zbog moguće pojave drugih primarnih malignih bolesti liječnici trebaju, prije i tijekom liječenja, pozorno obraditi bolesnike uporabom standardnih testova probira i prema potrebi započeti liječenje.

Alergijska reakcija

Zabilježeni su angioedem i teške dermatološke reakcije (vidjeti dio 4.8). Bolesnici koji su prije imali ozbiljne alergijske reakcije povezane s talidomidom ili lenalidomidom bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Za takve bolesnike može postojati veći rizik od reakcija preosjetljivosti i ne smiju primati pomalidomid. O prekidu ili ukidanju primjene pomalidomida treba razmisliti u slučaju osipa na koži 2. do 3. stupnja. Pomalidomid se mora trajno ukinuti u slučaju angioedema, osipa 4. stupnja, eksfolijativnog ili buloznog osipa.

Omaglica i konfuzija

Omaglica i konfuzno stanje zabilježeni su uz pomalidomid. Bolesnici moraju izbjegavati situacije u kojima bi omaglica ili konfuzija mogle predstavljati teškoću te ne smiju uzimati druge lijekove koji mogu prouzročiti omaglicu ili konfuziju ako prije toga nisu zatražili savjet liječnika.

Intersticijska bolest pluća (IBP)

Kod primjene pomalidomida opažena je intersticijska bolest pluća (IBP) i uz nju povezani događaji, uključujući slučajeve pneumonitisa. Kako bi se isključila IBP, potrebno je pažljivo procijeniti bolesnike s akutnom pojavom ili neobjašnjenim pogoršanjem plućnih simptoma. Pomalidomid treba prekinuti sve dok se ne ispitaju ovi simptomi, i ako se potvrdi IBP potrebno je započeti odgovarajuće liječenje. S primjenom pomalidomida se može nastaviti samo nakon temeljite procjene koristi i rizika.

Poremećaji funkcije jetre

U bolesnika liječenih pomalidomidom opažene su izrazito povišene razine alanin aminotransferaze i bilirubina (vidjeti dio 4.8). Bilo je i slučajeva hepatitisa koji su rezultirali ukidanjem primjene pomalidomida. Preporučuje se redovito pratiti funkciju jetre u prvih 6 mjeseci liječenja pomalidomidom, a nakon toga, kako je klinički indicirano.

Infekcije

Reaktivacija hepatitisa B rijetko je zabilježena u bolesnika koji primaju pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom, a koji su prije bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV). Neki od tih slučajeva napredovali su u akutno zatajenje funkcije jetre, što je rezultiralo prekidom primjene pomalidomida. Status infekcije virusom hepatitisa B treba ustanoviti prije započinjanja liječenja pomalidomidom. Bolesnicima s pozitivnim testom na infekciju virusom hepatitisa B preporučuje se da zatraže savjet liječnika s iskustvom u liječenju hepatitisa B. Potreban je oprez kada se pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom primjenjuje u bolesnika koji su prije bili zaraženi virusom hepatitisa B, uključujući bolesnike koji su anti-HBc pozitivni, ali HBsAg negativni. U tih bolesnika treba pomno pratiti pojavu znakova i simptoma aktivne infekcije virusom hepatitisa B tijekom cijele terapije.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak lijeka Imnovid na druge lijekove

Ne očekuje se da će pomalidomid prouzročiti klinički važne farmakokinetičke interakcije lijekova zbog inhibicije ili indukcije izoenzima P450 ili inhibicije prijenosnika kad se primjenjuje istodobno sa supstratima tih enzima ili prijenosnika. Mogućnost takvih interakcija lijekova, uključujući mogući utjecaj pomalidomida na farmakokinetiku kombiniranih oralnih kontraceptiva, nije klinički evaluirana (vidjeti dio 4.4 Teratogenost).

Učinak drugih lijekova na Imnovid

Pomalidomid se djelomično metabolizira preko CYP1A2 i CYP3A4/5. On je također supstrat

P-glikoproteina. Istodobna primjena pomalidomida s jakim inhibitorom CYP3A4/5 i P-gp-a ketokonazolom, ili jakim induktorom CYP3A4/5 karbamazepinom, nije imala klinički važnog učinka na izloženost pomalidomidu. Istodobna primjena jakog inhibitora CYP1A2 fluvoksamina s pomalidomidom u prisutnosti ketokonazola, povećala je srednju vrijednost izloženosti pomalidomidu za 107% uz 90%-tni interval pouzdanosti [91% do 124%] u usporedbi s pomalidomidom s ketokonazolom. U drugom ispitivanju, u kojem je procijenjen doprinos samo inhibitora CYP1A2 na promjene metabolizma, istodobna primjena samog fluvoksamina s pomalidomidom povećala je srednju vrijednost izloženosti pomalidomidu za 125% uz 90%-tni interval pouzdanosti [98% do 157%] u usporedbi sa samim pomalidomidom. Ako se jaki inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primjenjuju istodobno s pomalidomidom, dozu pomalidomida smanjite za 50%.

Deksametazon

Istodobna primjena višestrukih doza do 4 mg pomalidomida i 20 mg do 40 mg deksametazona (slabog do umjerenog induktora nekoliko CYP enzima uključujući CYP3A) bolesnicima s multiplim mijelomom nije imala učinka na farmakokinetiku pomalidomida u usporedbi s onom kad se pomalidomid primjenjivao sam.

Učinak deksametazona na varfarin nije poznat. Savjetuje se pozorno nadzirati koncentracije varfarina tijekom liječenja.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije. Ako žena liječena pomalidomidom zatrudni, liječenje se mora prekinuti i bolesnicu je potrebno uputiti liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje. Ako partnerica bolesnika koji uzima pomalidomid zatrudni, preporučuje se uputiti je liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje. Pomalidomid je prisutan u ljudskom sjemenu. Kao mjera opreza,

svi muški bolesnici koji uzimaju pomalidomid trebaju upotrebljavati prezervative tijekom trajanja liječenja, za vrijeme prekida liječenja i 7 dana nakon završetka liječenja ako im je partnerica trudna ili u reproduktivnoj dobi te ne primjenjuje kontracepciju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Trudnoća

Očekuje se da će pomalidomid imati teratogni učinak u ljudi. Pomalidomid je kontraindiciran tijekom trudnoće i kod žena u reproduktivnoj dobi, osim kad su zadovoljeni svi uvjeti za prevenciju trudnoće, vidjeti dio 4.3 i dio 4.4.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se pomalidomid u majčino mlijeko u ljudi. Pomalidomid je bio otkriven u mlijeku ženki štakora tijekom laktacije nakon primjene u majke. Zbog mogućih nuspojava pomalidomida u dojenčadi, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje, uzimajući u obzir važnost liječenja za ženu.

Plodnost

Otkriveno je da pomalidomid negativno utječe na plodnost i da je teratogen u životinja. Pomalidomid je prelazio placentu i bio je detektiran u fetalnoj krvni nakon primjene skotnim ženkama kunića. Vidjeti dio 5.3.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Imnovid malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Umor, snižena razina svijesti, konfuzija i omaglica prijavljeni su uz primjenu pomalidomida. Ako se u bolesnika pojavi takav utjecaj lijeka, treba ga upozoriti da ne upravlja vozilima, ne rukuje strojevima ili ne obavlja rizične zadatke za vrijeme liječenja pomalidomidom.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim ispitivanjima, najčešće zabilježene nuspojave bile su poremećaji krvi i limfnog sustava koji su uključivali anemiju (45,7%), neutropeniju (45,3%) i trombocitopeniju (27%); opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene koji su uključivali umor (28,3%), pireksiju (21%) i periferne edeme (13%); i infekcije i infestacije koje su uključivali pneumoniju (10,7%). Nuspojave periferne neuropatije bile su zabilježene u 12,3% bolesnika, a venska embolija ili tromboza (VTE) u

3,3% bolesnika. Najčešće zabilježene nuspojave 3. ili 4. stupnja bile su poremećaji krvi i limfnog sustava koji su uključivali neutropeniju (41,7%), anemiju (27%) i trombocitopeniju (20,7%); infekcije i infestacije koje su uključivale pneumoniju (9%); i opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene koji su uključivali umor (4,7%), pireksiju (3%) i periferne edeme (1,3%). Najčešće zabilježena ozbiljna nuspojava bila je pneumonija (9,3%). Ostale ozbiljne nuspojave uključivale su febrilnu neutropeniju (4,0%), neutropeniju (2,0%), trombocitopeniju (1,7%) i VTE (1,7%).

Nuspojave su češće nastajale tijekom prva 2 ciklusa liječenja pomalidomidom.

Tablični popis nuspojava

U randomiziranom ispitivanju (CC-4047-MM-003), 302 bolesnika s relapsnim i refraktornim oblikom multiplog mijeloma bili su izloženi 4 mg pomalidomida primijenjenog jedanput na dan tijekom

21 dana svakog 28-dnevnog ciklusa u kombinaciji s tjednom niskom dozom deksametazona.

Sve nuspojave 3. ili 4. stupnja primijećene kod bolesnika liječenih pomalidomidom s deksametazonom navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Zabilježene učestalosti nuspojava su one u skupini ispitivanja CC-4047-MM-003 koja je primala pomalidomid s deksametazonom (n=302) te iz podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka na tržište. Unutar svake klase organskog sustava i skupine učestalosti nuspojave su navedene prema opadajućoj

ozbiljnosti. Učestalosti su definirane u skladu s važećom smjernicom kao: vrlo česte (≥1/10), česte (≥1/100 i <1/10), manje česte (≥1/1000 i <1/100).

Klasifikacija organskih

 

 

sustava/ standardni izraz

Sve nuspojave/učestalost

Nuspojave 3. − 4. stupnja/učestalost

Infekcije i infestacije

Vrlo često

Često

 

pneumonija (bakterijske, virusne i

neutropenijska sepsa

 

gljivične infekcije, uključujući

pneumonija (bakterijske, virusne i

 

oportunističke infekcije)

gljvične infekcije, uključujući

 

 

oportunističke infekcije)

 

Često

bronhopneumonija

 

neutropenijska sepsa

infekcija dišnih puteva

 

bronhopneumonija

infekcija gornjih dišnih puteva

 

bronhitis

 

 

infekcija dišnih puteva

Manje često

 

infekcija gornjih dišnih puteva

Bronhitis

 

nazofaringitis

herpes zoster

 

herpes zoster

 

 

 

Nepoznato

 

Nepoznato

reaktivacija hepatitisa B

 

reaktivacija hepatitisa B

 

Dobroćudne, zloćudne i

Manje često

Manje često

nespecificirane

karcinom bazalnih stanica kože

karcinom bazalnih stanica kože

novotvorine (uključujući

karcinom pločastih stanica kože

karcinom pločastih stanica kože

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

Vrlo često

Vrlo često

limfnog sustava

neutropenija

neutropenija

 

trombocitopenija

trombocitopenija

 

leukopenija

anemija

 

anemija

 

 

 

Često

 

Često

febrilna neutropenija

 

febrilna neutropenija

leukopenija

 

pancitopenija*

pancitopenija*

Poremećaji metabolizma

Vrlo često

Često

i prehrane

smanjen apetit

hiperkalemija

 

 

hiponatremija

 

Često

hiperuricemija*

 

hiperkalemija

 

 

hiponatremija

Manje često

 

hiperuricemija*

smanjen apetit

 

 

sindrom lize tumora*

 

Manje često

 

 

sindrom lize tumora*

 

Psihijatrijski poremećaji

Često

Često

 

konfuzno stanje

konfuzno stanje

Klasifikacija organskih

 

 

sustava/ standardni izraz

Sve nuspojave/učestalost

Nuspojave 3. − 4. stupnja/učestalost

Poremećaji živčanog

Često

Često

sustava

snižena razina svijesti

snižena razina svijesti

 

periferna senzorna neuropatija

 

 

omaglica

Manje često

 

tremor

periferna senzorna neuropatija

 

intrakranijalno krvarenje*

omaglica

 

 

tremor

 

Manje često

cerebrovaskularni akcident*

 

cerebrovaskularni akcident*

intrakranijalno krvarenje*

 

 

Poremećaji uha i

Često

Često

labirinta

vrtoglavica

vrtoglavica

 

 

 

Krvožilni poremećaji

Često

Manje često

 

duboka venska trobmoza

duboka venska tromboza

 

 

 

Srčani poremećaji

Često

Često

 

zatajenje srca*

zatajenje srca*

 

fibrilacija atrija*

fibrilacija atrija*

 

infarkt miokarda*

 

 

 

Manje često

 

 

infarkt miokarda*

Poremećaji imunološkog

Često

Manje često

sustava

angioedem*

angioedem*

 

urtikarija*

urtikarija*

 

 

 

Poremećaji dišnog

Vrlo često

Često

sustava, prsišta i

dispneja

dispneja

sredoprsja

kašalj

 

 

 

 

 

Manje često

 

Često

plućna embolija

 

plućna embolija

kašalj

 

epistaksa*

epistaksa*

 

intersticijska bolest pluća*

intersticijska bolest pluća*

 

 

 

Klasifikacija organskih

 

 

sustava/ standardni izraz

Sve nuspojave/učestalost

Nuspojave 3. − 4. stupnja/učestalost

Poremećaji probavnog

Vrlo često

Često

sustava

proljev

proljev

 

mučnina

povraćanje

 

konstipacija

konstipacija

 

Često

Manje često

 

povraćanje

Mučnina

 

gastrointestinalno krvarenje

gastrointestinalno krvarenje

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Manje često

Manje često

 

hiperbilirubinemija

hiperbilirubinemija

 

hepatitis*

 

Poremećaji kože i

Često

Često

potkožnog tkiva

osip

osip

 

pruritus

 

Poremećaji mišićno-

Vrlo često

Često

koštanog sustava i

bol u kostima

bol u kostima

vezivnog tkiva

grčevi u mišićima

 

 

 

Manje često

 

 

grčevi u mišićima

Poremećaji bubrega i

Često

Često

mokraćnog sustava

zatajenje bubrega

zatajenje bubrega

 

urinarna retencija

 

 

 

Manje često

 

 

urinarna retencija

Poremećaji

Često

Često

reproduktivnog sustava i

bol u zdjelici

bol u zdjelici

dojki

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

Vrlo često

Često

reakcije na mjestu

umor

umor

primjene

pireksija

pireksija

 

 

periferni edemi

periferni edemi

 

 

 

Pretrage

Često

Često

 

snižen broj neutrofila

snižen broj neutrofila

 

snižen broj bijelih krvnih stanica

snižen broj bijelih krvnih stanica

 

snižen broj trombocita

snižen broj trombocita

 

povišena alanin aminotransferaza

povišena alanin aminotransferaza

 

povišena mokraćna kiselina u krvi*

 

 

 

Manje često

 

 

povišena mokraćna kiselina u krvi*

*Zabilježeno iz podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka na tržište, a učestalosti su određene na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja.

Opis odabranih nuspojava

Teratogenost

Pomalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznati teratogen za ljude koji uzrokuje teške životno ugrožavajuće prirođene anomalije. Otkriveno je da je pomalidomid teratogen u štakora i kunića kad se primjenjuje tijekom razdoblja glavne organogeneze (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Ako se pomalidomid uzima tijekom trudnoće, očekuje se teratogeni učinak pomalidomida na ljude (vidjeti dio 4.4).

Neutropenija i trombocitopenija

Neutropenija se javila u 45,3% bolesnika koji su primali pomalidomid s niskom dozom deksametazona (Pom + LD-Dex) i 19,5% bolesnika koji su primali visoke doze deksametazona (HD- Dex). Neutropenija je bila 3. ili 4. stupnja u 41,7% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex u usporedbi s 14,8% bolesnika koji su primali HD-Dex. U bolesnika liječenih s Pom + LD-Dex, neutropenija je rijetko bila ozbiljna (2,0% bolesnika), nije dovela do prestanka liječenja, a bila je povezana s prekidom liječenja u 21,0% bolesnika i sniženjem doze kod 7,7% bolesnika.

Febrilnu neutropeniju (FN) razvilo je 6,7% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i nijedan bolesnik koji je primao visoke doze deksametazona. Sve su bile zabilježene kao stupanj 3 ili 4. FN je bila zabilježena kao ozbiljna u 4,0% bolesnika. FN je bila povezana s prekidom doziranja u

3,7% bolesnika, sniženjem doze u 1,3% bolesnika i nije bilo prestanka liječenja.

Trombocitopenija je nastala u 27,0% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex te 26,8% bolesnika koji su primali HD-Dex. Trombocitopenija je bila 3. ili 4. stupnja u 20,7% bolesnika liječenih s

Pom + LD-Dex te u 24,2% bolesnika liječenih s HD-Dex. U bolesnika liječenih Pom + LD-Dex trombocitopenija je bila ozbiljna u 1,7% bolesnika, dovela je do sniženja doze u 6,3% bolesnika, do prekida doziranja u 8% bolesnika te do prestanka liječenja u 0,7% bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Infekcija

Infekcija je bila najčešća nehematološka toksičnost; nastala je u 55,0% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i u 48,3% bolesnika koji su primali HD-Dex. Približno je polovica tih infekcija bila 3. ili 4. stupnja; 24,0% u bolesnika liječenih Pom + LD-Dex i 22,8% bolesnika koji su primali HD- Dex.

U bolesnika liječenih Pom + LD-Dex, pneumonija i infekcije gornjih dišnih puteva bile su najčešće zabilježene infekcije (u 10,7% odnosno 9,3% bolesnika), s time da se od zabilježenih infekcija 24,3% odnosilo na ozbiljne i smrtonosne infekcije (5. stupnja) nastale u 2,7% liječenih bolesnika.

U bolesnika liječenih Pom + LD-Dex, infekcije su dovele obustavljanja terapije u 2,0% bolesnika, do prekida liječenja u 14,3% bolesnika i sniženja doze u 1,3% bolesnika.

Tromboembolijski događaji

Vensku emboliju ili trombozu (VTE) imalo je 3,3% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i

2,0% bolesnika koji su primali HD-Dex. Reakcije 3. ili 4. stupnja javile su se u 1,3% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i ni u jednog bolesnika koji je primao HD-Dex. U bolesnika liječenih

Pom + LD-Dex, VTE je zabilježena kao ozbiljna nuspojava u 1,7% bolesnika, reakcije sa smrtnim ishodom nisu bile zabilježene u kliničkim ispitivanjima, a VTE nije bila povezana s prekidom terapije.

Profilaksa acetilsalicilnom kiselinom (i drugim antikoagulansima u visokorizičnih bolesnika) bila je obavezna za sve bolesnike tijekom kliničkih ispitivanja. Antikoagulantna terapija je preporučena, osim u slučaju kontraindikacija (vidjeti dio 4.4).

Periferna neuropatija

Bolesnici s prisutnom perifernom neuropatijom ≥2. stupnja bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja.

Periferna neuropatija, većinom 1. ili 2. stupnja, javila se u 12,3% bolesnika koji su primali

Pom + LD-Dex i 10,7% bolesnika koji su primali HD-Dex. Reakcije 3. ili 4. stupnja javile su se u

1,0% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i u 1,3% bolesnika koji su primali HD-Dex.

U bolesnika liječenih s Pom + LD-Dex, periferna neuropatija nije bila zabilježena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima, a periferna neuropatija je dovela do prekida terapije u 0,3% bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Medijan vremena do početka neuropatije iznosio je 2,1 tjedan (raspon 0,1 - 48,3 tjedna). Medijan vremena do početka bio je kraći u bolesnika koji su primali HD-Dex u usporedbi s onima koji su primali Pom + LD-Dex (1,3 nasuprot 2,1 tjedna).

Medijan vremena do povlačenja iznosio je 22,4 tjedna u bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i 13,6 tjedana u bolesnika koji su primali HD-Dex. Niža granica 95%-tnog CI bila je 5,3 tjedna u bolesnika liječenih Pom + LD-Dex i 2,0 tjedna u bolesnika koji su primali HD-Dex.

Krvarenje

Hemoragijski poremećaji zabilježeni su uz primjenu pomalidomida, osobito u bolesnika s čimbenicima rizika kao što je istodobna primjena lijekova koji povećavaju sklonost krvarenju. Hemoragijski događaji uključuju epistaksu, intrakranijalno krvarenje i gastrointestinalno krvarenje.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Dodatku V.

4.9Predoziranje

U zdravih dobrovoljaca ispitane su doze pomalidomida od čak 50 mg kao jednokratna doza, a u bolesnika s multiplim mijelomom doze od 10 mg kao višekratne doze primjenjivane jedanput na dan, bez zabilježenih ozbiljnih nuspojava povezanih s predoziranjem. Pomalidomid se uklanja hemodijalizom.

U slučaju predoziranja preporučuje se potporno liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunomodulatorni lijek, ATK oznaka: L04AX06.

Mehanizam djelovanja

Pomalidomid je izravno citotoksičan za mijelomske stanice, ima imunomodulatorno djelovanje i inhibira stromalnu potporu tumorskim stanicama multiplog mijeloma. Konkretno, pomalidomid inhibira proliferaciju i inducira apoptozu tumorskih stanica. Uz to, inhibira proliferaciju staničnih linija multiplog mijeloma rezistentnih na lenalidomid i sinergistički djeluje s deksametazonom inducirajući apoptozu tumorskih stanica u staničnim linijama osjetljivim i onima rezistentnim na lenalidomid. Pomalidomid pojačava imunost posredovanu T i NK stanicama (engl. Natural Killer, NK) i inhibira stvaranje proinflamatornih citokina (npr. TNF-α i IL-6) u monocitima. Također inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost pomalidomida u kombinaciji s deksametazonom evaluirane su u multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III (CC-4047-MM-003), u kojem je terapija pomalidomidom s niskom dozom deksametazoma (Pom + LD-Dex) bila uspoređena s monoterapijom visokim dozama deksametazona (HD-Dex) u prethodno liječenih odraslih bolesnika s

relapsnim i refraktornim oblikom multiplog mijeloma, koji su prethodno liječeni s najmanje dvije linije terapije, uključujući lenalidomid i bortezomib i kod kojih je bolest progredirala tijekom zadnje terapije. Ukupno je 455 bolesnika bilo uključeno u ispitivanje: 302 u skupinu koja je primala

Pom + LD-Dex i 153 u skupinu koja je primala HD-Dex. Većina bolesnika bili su muškarci (59%) i bijelci (79%); medijan dobi u populaciji bio je 64 godine (raspon 35-87 godina).

Bolesnici u skupini koja je primala Pom + LD-Dex primali su 4 mg pomalidomida peroralno od 1. do

21.dana svakog 28-dnevnog ciklusa. LD-Dex (40 mg) primjenjivao se jedanput na dan 1., 8., 15. i

22.dana 28-dnevnog ciklusa. U skupini koja je primala HD-Dex, deksametazon (40 mg) se primjenjivao jedanput na dan od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana te od 17. do 20. dana 28-dnevnog ciklusa. Bolesnici u dobi od >75 godina počeli su liječenje dozom od 20 mg deksametazona.

S liječenjem bolesnika nastavilo se sve do progresije bolesti.

Primarni ishod djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) prema kriterijima međunarodne radne skupine za mijelom (International Myeloma Working Group, IMWG-kriteriji). U analizi ITT populacije (engl. intention-to-treat; populacija planirana za liječenje) medijan razdoblja PFS-a prema procjeni Independent Review Adjudication Committee (IRAC) a na temelju IMWG kriterija, bio je 15,7 tjedana (95% CI: 13,0; 20,1) u skupini bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex; procijenjena stopa preživljenja bez događaja (engl. event-free survival, EFS) iznosila je 35,99% (±3,46%) na 26 tjedana. U skupini koja je primala HD-Dex, medijan PFS-a bio je 8,0 tjedana (95% CI: 7,0; 9,0) uz EFS od 12,15% (±3,63%) na 26 tjedana.

Preživljenje bez progresije bolesti evaluirano je u nekoliko važnih podskupina: po spolu, rasi, ECOG statusu, stratifikacijskim čimbenicima (dob, populacija s bolešću, prethodne antimijelomske terapije [2, >2]), odabranim prognostički značajnim parametrima (početna razina beta-2 mikroglobulina, početna razina albumina, početno oštećenje bubrega i citogenetski rizik) te izloženosti i refraktornosti prije antimijelomskih terapija. Bez obzira na procjenjivanu podskupinu, PFS je općenito bio u skladu s onim u analizi ITT populacije u obje terapijske skupine.

Preživljenje bez progresije bolesti u ITT populaciji i pripadajuća Kaplan-Meierova krivulja preživljenja prikazani su u tablici 1, odnosno na slici 1.

Tablica 1: Razdoblje preživljenja bez progresije bolesti prema sustavnom pregledu IRAC-a na temelju IMWG-kriterija (stratificirani log rang test) (analiza ITT populacije)

 

Pom + LD-Dex

HD-Dex

 

(N=302)

(N=153)

 

 

 

Preživljenje bez progresije bolesti (PFS), N

302 (100,0)

153 (100,0)

 

 

 

cenzurirani, n (%)

138 (45,7)

50 (32,7)

 

 

 

s progresijom/umrli, n (%)

164 (54,3)

103 (67,3)

 

 

 

Razdoblje bez progresije bolesti (tjedni)

 

 

 

 

 

medijana

15,7

8,0

dvostrani 95% CIb

[13,0; 20,1]

[7,0; 9,0]

omjer hazarda (Pom + LD-Dex:HD-Dex) 2-strani 95%

0,45 [0,35; 0,59]

CIc

 

 

dvostrana p-vrijednost log rang testad

 

<0,001

Napomena: CI=interval pouzdanosti; IRAC=neovisno povjerenstvo koje daje konačnu ocjenu kliničkog ispitivanja; NP=ne može se procijeniti.

aMedijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni.

b95% interval pouzdanosti za medijan razdoblja ukupnog preživljenja.

cNa temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda kojim su se usporedile funkcije hazarda u terapijskim skupinama; stratificirano prema dobi (≤75 naspram >75), populacija s bolešću (refraktornom i na lenalidomid i na bortezomib naspram one koja nije refraktorna ni na jedan od ta dva lijeka) te prethodni broj antimijelomskih terapija (=2 naspram >2).

dp-vrijednost temelji se na nestratificiranom log rang testu s istim stratifikacijskim čimbenicima kao i u gornjem Coxovom modelu.

Podaci do: 07. rujna 2012.

Slika 1: Preživljenje bez progresije bolesti na temelju IRAC-ovog sustavnog pregleda odgovora prema IMWG-kriterijima (stratificirani log rang test) (analiza ITT populacije)

Udio bolesnika

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

HD-DEX

POM+LD-DEX

POM+LD-DEX vs HD-DEX

Log-rang p-vrijednost = <0,001 (dvostrana)

HR (95% CI) 0,45 (0,35; 0,59)

Događaji: POM+LD-DEX = 164/302 HD-DEX = 103/153

Podaci do: 07. rujna 2012.

Preživljenje bez progresije bolesti (tjedni)

Ukupno preživljenje bilo je ključni sekundarni ishod ispitivanja. Ukupno je 226 (74,8%) bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i 95 (62,1%) bolesnika koji su primali HD-Dex bilo živo do datuma prestanka prikupljanja podataka (07. rujna 2012.). Medijan razdoblja ukupnog preživljenja prema

Kaplan-Meierovoj procjeni u skupini koja je primala Pom + LD-Dex nije bio postignut, ali očekuje se da bi iznosio najmanje 48 tjedana, što je donja granica 95% CI. Medijan razdoblja ukupnog preživljenja u skupini koja je primala HD-Dex iznosio je 34 tjedna (95% CI: 23,4; 39,9).

Jednogodišnja stopa bez događaja iznosila je 52,6% (±5,72%) u skupini Pom + LD-Dex i 28,4% (±7,51%) u skupini HD-Dex. Razlika u ukupnom preživljenju između dvije terapijske skupine bila je statistički značajna (p<0,001).

Ukupno preživljenje u ITT populaciji i pripadajuća Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prikazani su u tablici 2, odnosno na slici 2.

Na temelju rezultata ishoda PFS-a i ukupnog preživljenja, odbor za nadzor podataka uspostavljen za ovo ispitivanje preporučio je da se ispitivanje dovrši i da se bolesnici iz skupine HD-Dex prebace u skupinu Pom + LD-Dex.

Tablica 2:

Ukupno preživljenje: analiza ITT populacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pom + LD-Dex

HD-Dex

 

 

 

Statistika

(N=302)

(N=153)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

(100,0)

153 (100,0)

 

 

 

 

 

 

 

cenzurirani

n (%)

(74,8)

95 (62,1)

 

 

 

 

 

 

 

umrli

 

n (%)

76 (25,2)

58 (37,9)

 

 

 

 

 

 

vrijeme

medijana

NP

34,0

 

preživljenja

 

 

 

 

 

(tjedni)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pom + LD-Dex

 

HD-Dex

 

Statistika

(N=302)

 

 

(N=153)

 

 

 

 

 

 

 

dvostrani 95% CIb

[48,1; NP]

 

 

[23,4; 39,9]

omjer hazarda (Pom + LD-Dex:HD-Dex)

0,53

[0,37; 0,74]

[dvostrani 95% CIc]

 

 

 

 

dvostrana p-vrijednost log rang testad

 

<0,001

 

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (analiza ITT populacije)

1,0

 

 

 

 

 

 

 

HD-DEX

 

 

 

 

 

 

 

POM+LD-DEX

 

0,8

 

 

 

 

 

 

bolesnika

0,6

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

 

 

 

 

Udio

 

 

 

 

 

 

 

POM+LD-DEX vs HD-DEX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rang p-vrijednost = <0,001 (dvostrana)

 

 

 

 

 

0,2

HR (95% CI) 0,53 (0,37; 0,75)

 

 

 

 

 

KM medijan: POM+LD-DEX = NP [48,1, NP]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KM medijan: HD-DEX = 34,0 [23,4; 39,0]

 

 

 

 

 

 

Događaji: POM+LD-DEX = 75/284 HD-DEX = 56/139

 

 

 

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

Podaci do: 07. rujna 2012.

 

Ukupno preživljenje (tjedni)

 

 

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Imnovid u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju multiplog mijeloma (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Pomalidomid se apsorbira uz maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) koja nastaje između 2 i 3 sata uz najmanje 73%-tnu apsorpciju nakon primjene jedne peroralne doze. Sustavna izloženost (AUC) pomalidomida povećava se približno linearno i proporcionalno s porastom doze. Nakon višekratnih doza, omjer nakupljanja pomalidomida u AUC-u iznosi od 27 do 31%.

Istodobna primjena punomasnih i visokokaloričnih obroka kod zdravih dobrovoljaca usporava brzinu apsorpcije smanjujući srednju vrijednost Cmax u plazmi za približno 27%, ali minimalno utječe na ukupni opseg apsorpcije uz 8%-tno smanjenje srednje vrijednosti AUC-a. Stoga se pomalidomid može primjenjivati bez obzira na unos hrane.

Distribucija

Pomalidomid ima srednji prividni volumen raspodjele (Vd/F) između 62 i 138 litara u stanju dinamičke ravnoteže. Pomalidomid se distribuira u sjeme zdravih ispitanika u koncentraciji od približno 67% razine u plazmi 4 sata nakon doziranja (približni Tmax) nakon 4 dana primjene doze od 2 mg jedanput na dan. In vitro vezanje enantiomera pomalidomida za proteine ljudske plazme kreće se u rasponu od 12% do 44% i ne ovisi o koncentraciji.

Biotransformacija

Pomalidomid je glavna komponenta u cirkulaciji (približno 70% radioaktivnosti u plazmi) in vivo u zdravih ispitanika koji su primili jednu peroralnu dozu [14C]-pomalidomida (2 mg). Nije bilo prisutnih metabolita u postotku većem od >10% u odnosu na prekursor ili ukupnu radioaktivnost u plazmi.

Glavni metabolički putevi kojima se izlučuje radioaktivnost su hidroksilacija s naknadnom glukuronidacijom ili hidroliza. In vitro, CYP1A2 i CYP3A4 bili su utvrđeni kao primarni enzimi uključeni u hidroksilaciju pomalidomida posredovanu CYP-om, uz dodatni manji doprinos CYP2C19

i CYP2D6. Pomalidomid je također supstrat P-glikoproteina in vitro. Istodobna primjena pomalidomida s jakim inhibitorom CYP3A4/5 i P-gp-a ketokonazolom, ili jakim induktorom CYP3A4/5 karbamazepinom, nije imala klinički važnog učinka na izloženost pomalidomidu.

Istodobna primjena jakog inhibitora CYP1A2 fluvoksamina s pomalidomidom u prisutnosti ketokonazola, povećala je srednju vrijednost izloženosti pomalidomidu za 107% uz 90%-tni interval pouzdanosti [91% do 124%] u usporedbi s pomalidomidom s ketokonazolom. U drugom ispitivanju, u kojem je procijenjen doprinos samo inhibitora CYP1A2 na promjene metabolizma, istodobna primjena samog fluvoksamina s pomalidomidom povećala je srednju vrijednost izloženosti pomalidomidu za

125% uz 90%-tni interval pouzdanosti [98% do 157%] u usporedbi sa samim pomalidomidom. Ako se jaki inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primjenjuju istodobno s pomalidomidom, dozu pomalidomida smanjite za 50%. Primjena pomalidomida u pušača, pri čemu je poznato kako pušenje duhana inducira izoformu CYP1A2, nije imala klinički važan učinak na izloženost pomalidomidu u usporedbi s izloženošću pomalidomidu opaženoj u nepušača.

Na temelju podataka in vitro, pomalidomid nije ni inhibitor niti induktor izoenzima citokroma P-450 i ne inhibira nijedan od prijenosnika koji su bili ispitani. Ne očekuju se klinički važne interakcije lijekova kad se pomalidomid primjenjuje istodobno sa supstratima ovih puteva.

Eliminacija

Pomalidomid se eliminira uz medijan poluvijeka u plazmi približno 9,5 sati u zdravih ispitanika i približno 7,5 sati u bolesnika s multiplim mijelomom. Ukupni prosječni klirens pomalidomida iz organizma (CL/F) približno 7-10 l/h.

Nakon jednokratne peroralne primjene [14C]-pomalidomida (2 mg) u zdravih ispitanika, približno se

73% radioaktivne doze eliminiralo mokraćom, a 15% stolicom, s time da se približno 2% doze radioaktivnog izotopa ugljika eliminiralo kao pomalidomid mokraćom, a 8% stolicom.

Pomalidomid se opsežno metabolizira prije izlučivanja, a nastali metaboliti eliminiraju se prvenstveno mokraćom. Tri glavna metabolita u mokraći (nastala hidrolizom ili hidroksilacijom uz naknadnu glukuronidaciju) čine 23%, 17% odnosno 12% doze u mokraći.

Metaboliti ovisni o CYP čine približno 43% ukupno izlučene radioaktivnosti, metaboliti koji ne ovise o CYP čine 25%, dok je izlučivanje neizmijenjenog pomalidomida činilo 10% (2% u mokraći i 8% u stolici).

Populacijska farmakokinetika

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize primjenom modela s dva odjeljka, zdravi ispitanici i bolesnici s multiplim mijelomom imali su sličan prividni klirens (CL/F) i prividni središnji volumen distribucije (V2/F). U perifernim tkivima pomalidomid su preuzimali prvenstveno tumori s prividnim klirensom periferne distribucije (Q/F) 3,7 puta i prividnim perifernim volumenom distribucije (V3/F) 8 puta višim nego što je to bilo u zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o primjeni pomalidomida kod pedijatrijskih bolesnika i adolescenata (u dobi <18 godina).

Starije osobe

Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza u zdravih ispitanika i bolesnika s multiplim mijelomom nije opažen značajni utjecaj dobi (19-83 godina) na oralni klirens pomalidomida. U kliničkim ispitivanjima nije bila potrebna prilagodba doze u starijih (u dobi >65 godina) bolesnika izloženih pomalidomidu. Molimo vidjeti dio 4.2.

Oštećenje funkcije bubrega

Analize populacijske farmakokinetike pokazale su da u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega

(definiranom na temelju klirensa kreatinina ili procjene brzine glomerularne filtracije [eGFR]) farmakokinetički parametri pomalidomida nisu značajno promijenjeni u usporedbi s bolesnicima s

normalnom funkcijom bubrega (CrCl ≥60 ml/min). U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥30 do ≤45 ml/min/1,73 m2) u usporedbi s bolesnicima u kojih je funkcija bubrega bila normalna, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu (AUC) normalizirana na dozu iznosila je 98,2% uz interval pouzdanosti od 90% [od 77,4% do 120,6%]. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega kojima nije bila potrebna dijaliza (CrCl <30 ili eGFR <30 ml/min/1,73 m2) u usporedbi s bolesnicima u kojih je funkcija bubrega bila normalna, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu (AUC) normalizirana na dozu bila je 100,2% uz interval pouzdanosti od 90%

[od 79,7% do 127,0%]. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega kojima je bila potrebna dijaliza (CrCl <30 ml/min, potrebna je dijaliza) u usporedbi s bolesnicima u kojih je funkcija bubrega bila normalna, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu (AUC) normalizirana na dozu povećala se za 35,8% uz 90% CI [od 7,5% do 70,0%]. Srednje vrijednosti promjene izloženosti pomalidomidu u svakoj od tih skupina s oštećenjem funkcije bubrega nisu takvog opsega da bi zahtijevale prilagodbe doze.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetički parametri bili su skromno promijenjeni u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre

(definiranom na temelju Child-Pugh kriterija) u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu povećala se za 51% uz

90%-tni interval pouzdanosti [9% do 110%] u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu povećala se za 58% uz 90%-tni interval pouzdanosti [13% do 119%] u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu povećala se za 72% uz

90%-tni interval pouzdanosti [24% do 138%] u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Srednje vrijednosti povećanja izloženosti pomalidomidu u svakoj od ovih skupina s oštećenjem funkcije jetre nisu takvog raspona da bi zahtijevale prilagodbu rasporeda primjene ili doze (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljene doze

Štakori su dobro podnosili kroničnu primjenu pomalidomida u dozama od 50, 250 i 1000 mg/kg na dan tijekom 6 mjeseci. Nije bilo zabilježenih štetnih učinaka pri dozama do 1000 mg/kg na dan (175 puta veći omjer izloženosti u odnosu na kliničku dozu od 4 mg).

Kod majmuna je pomalidomid evaluiran tijekom ispitivanja ponovljenih doza u trajanju do 9 mjeseci.

U tim su ispitivanjima majmuni pokazali veću osjetljivost na učinke pomalidomida nego štakori. Primarne toksičnosti opažene u majmuna bile su povezane s krvotvornim/limforetikularnim sustavom. Tijekom 9-mjesečnog ispitivanja na majmunima pomoću doza od 0,05, 0,1 i 1 mg/kg na dan, morbiditet i rana eutanazija 6 životinja bila je opažena pri dozi od 1 mg/kg na dan i pripisana imunosupresivnim učincima (stafilokoknoj infekciji, sniženom broju limfocita u perifernoj krvi, kroničnoj upali debelog crijeva, histološkoj lifmoidnoj depleciji i hipocelularnosti koštane srži) pri visokoj izloženosti pomalidomidu (15 puta veći omjer izloženosti u odnosu na kliničku dozu od 4 mg). Ovi imunosupresivni učinci rezultirali su ranom eutanazijom 4 majmuna zbog lošeg zdravstvenog stanja (vodenasta stlica, inapetencija, smanjen unos hrane i gubitak na tjelesnoj težini); patohistološki pregled ovih životinja pokazao je kroničnu upalu debelog crijeva i atrofiju resica tankog crijeva. Stafilokokna infekcija javila se u 4 majmuna od kojih su 3 odgovorila na antibiotsko liječenje, dok je jedan uginuo bez liječenja. Uz to, nalazi sukladni akutnoj mijeloičnoj leukemiji doveli su do eutanazije jednog majmuna; klinička opažanja i klinička patologija i/ili promjene koštane srži opažene u te životinje odgovarali su mijelosupresiji. Pri dozi od 1 mg/kg na dan također se javila minimalna ili blaga proliferacija žučovoda povezana s povećanjem vrijednosti ALP i GGT. Evaluacijom oporavka životinja pokazalo se da su svi nalazi povezani s liječenjem bili reverzibilni nakon 8 tjedana od prestanka primjene lijeka, osim proliferacije intrahepatičkih žučnih vodova opažene u 1 životinje u skupini koja je primala 1 mg/kg na dan. Razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci (engl.

No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) iznosila je 0,1 mg/kg na dan (0,5 puta veći omjer izloženosti u odnosu na kliničku dozu od 4 mg).

Genotoksičnost/kancerogenost

Pomalidomid nije bio mutagen u testovima mutacije na bakterijama i stanicama sisavaca i nije inducirao kromosomske aberacije u ljudskim limfocitima periferne krvi ili stvaranje mikronukleusa u polikromatskm eritrocitima u koštanoj srži štakora kojima su se primjenjivale doze do 2000 mg/kg na dan. Ispitivanja kancerogenosti nisu provedena.

Plodnost i rani embrionalni razvoj

Tijekom ispitivanja učinaka na plodnost i rani embrionalni razvoj štakora, pomalidomid je bio primjenjivan na mužjacima i ženkama u dozama od 25, 250 i 1000 mg/kg na dan. Pregled uterusa 13. dana gestacije pokazao je smanjenje prosječnog broja živih embrija i povećanje postimplantacijskih gubitaka pri svim razinama doze. Stoga, za ove opažene učinke NOAEL je bio <25 mg/kg na dan (AUC24h je bio 39960 ng•h/ml (nanogram•sat/mililitri) pri ovoj najnižoj ispitanoj dozi, a omjer izloženosti bio je 99 puta veći u odnosu na kliničku dozu od 4 mg). Kad su se liječeni mužjaci iz ovog ispitivanja parili s neliječenim ženkama, svi uterini parametri bili su usporedivi s kontrolama. Na temelju tih rezultata, opaženi učinci pripisani su liječenju ženki.

Embriofetalni razvoj

Otkriveno je da je pomalidomid teratogen i kod štakora i kod kunića kada se primjenjuje tijekom razdoblja glavne organogeneze. U ispitivanju toksičnosti za embriofetalni razvoj kod štakora, opažene su malformacije u vidu odsutnosti mokraćnog mjehura, odsutnosti štitne žlijezde i fuzije i neporavnatosti lumbalnih i torakalnih kralježaka (centralni i/ili neuralni lukovi) pri primjeni svih razina doza (25, 250 i 1000 mg/kg na dan).

U tom ispitivanju nije opažena toksičnost za majku. Tako je NOAEL za majke iznosio 1000 mg/kg na dan, a NOAEL za razvojnu toksičnost <25 mg/kg na dan (AUC24h je bio 34340 ng•h/ml 17. dana gestacije pri ovoj najnižoj ispitanoj dozi, a omjer izloženosti bio je 85 puta veći u odnosu na kliničku dozu od 4 mg). Kod kunića, pomalidomid je u dozama u rasponu od 10 do 250 mg/kg izazvao embriofetalne razvojne malformacije. Opažen je povećan broj srčanih anomalija pri svim dozama uz značajna povećanja pri dozi od 250 mg/kg na dan. Pri dozama od 100 i 250 mg/kg na dan, opaženo je blago povećanje postimplantacijskih gubitaka i blago sniženje fetalne tjelesne težine. Pri dozi od

250 mg/kg na dan, fetalne malformacije uključivale su anomalije udova (savijeni i/ili rotirani prednji i stražnji udovi, nespojeni ili odsutni prst) i s time povezane malformacije kostura (neosificirane metakarpalne kosti, neporavnate falangealne i metakarpalne kosti, odsutnost prsta, neosificirane falange i kratka neosificirana ili svijena tibija), umjereno proširena lateralna moždana komora; abnormalna lokalizacija desne arterije supklavije; odsutnost srednjeg režnja pluća; nisko postavljen bubreg; promijenjena morfologija jetre; nepotpuno osificirane ili neosificirane zdjelične kosti; povišen prosječni broj prekobrojnih torakalnih rebara i smanjen prosječni broj osificiranih tarzalnih kostiju. Blago smanjeno povećanje tjelesne težine majki, značajno sniženje razine triglicerida i značajno snižene apsolutne i relativne težine slezene bili su opaženi pri dozama od 100 i 250 mg/kg na dan. NOAEL majki bio je 10 mg/kg na dan, a razvojni NOAEL iznosio je <10 mg/kg na dan (AUC24h je bio 418 ng•h/ml 19. dana gestacije pri ovoj najnižoj ispitanoj dozi, što je bilo slično onome koji se dobio pri kliničkoj dozi od 4 mg).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: manitol

škrob, prethodno geliran natrijev stearilfumarat

Ovojnica kapsule:

Ovojnica kapsule od 1 mg sadrži: želatinu, titanijev dioksid (E171), indigotin (E132) i željezov oksid, žuti (E172) i bijelu i crnu tintu.

Tinta za označavanje:

Ovojnica kapsule od 1 mg sadrži: bijelu tintu - šelak, titanijev dioksid (E171), simetikon, propilenglikol (E1520) i amonijev hidroksid (E527); crna tinta - šelak, željezov oksid crni (E172), propilenglikol (E1520) i amonijev hidroksid (E527).

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

4 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Kapsule su pakirane u blisterima od polivinilklorida (PVC) / poliklorotrifluoroetilena (PCTFE) s aluminijskom folijom.

Pakiranje sadržava 21 kapsulu.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Kapsule se ne smiju otvarati ni drobiti. Ako prašak pomalidomida dođe u kontakt s kožom, kožu treba odmah temeljito oprati vodom i sapunom. Ako pomalidomid dođe u kontakt sa sluznicama, temeljito isperite vodom.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Na kraju liječenja, neiskorišteni lijek treba vratiti ljekarniku.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Celgene Europe Ltd.

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/850/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 05. kolovoza 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Imnovid 2 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 2 mg pomalidomida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Imnovid 2 mg tvrda kapsula: tamnoplava neprozirna kapica i narančasto neprozirno tijelo, s otisnutim “POML 2 mg” bijelom tintom, veličine 2, tvrda želatinska kapsula.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Imnovid u kombinaciji s deksametazonom indiciran je u liječenju odraslih bolesnika s relapsnim i refraktornim oblikom multiplog mijeloma koji su prije toga primili barem dvije linije liječenja, uključujući i lenalidomid i bortezomib, a kod kojih je bolest napredovala tijekom zadnje terapije.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i provoditi pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju multiplog mijeloma.

Doziranje

Preporučena početna doza lijeka Imnovid iznosi 4 mg jedanput na dan i uzima se peroralno od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Preporučena doza deksametazona je 40 mg jedanput na dan i uzima se peroralno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog terapijskog ciklusa.

Doziranje se nastavlja ili mijenja temeljem kliničkih i laboratorijskih nalaza.

U slučaju progresije bolesti potrebno je prekinuti liječenje.

Prilagodba doze pomalidomida ili prekid liječenja

Upute za prekid primjene i smanjenje doze pomalidomida zbog hematoloških nuspojava navedene su u tablici niže:

Upute za prilagodbu doze pomalidomida

Toksičnost

Prilagodba doze

Neutropenija

 

ABN* <0,5 x 109/l ili febrilna

Prekinuti liječenje pomalidomidom, tjedno

neutropenija (vrućica ≥38,5°C i ABN

pratiti KKS**.

<1 x 109/l)

 

Oporavak ABN na ≥1 x 109/l

Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi od

 

3 mg na dan.

 

 

Kod svakog sljedećeg pada na

Prekinuti liječenje pomalidomidom.

<0,5 x 109/l

 

Oporavak ABN na ≥1 x 109/l

Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi za

 

1 mg manjoj od prethodne doze.

 

 

Trombocitopenija

 

Broj trombocita <25 x 109/l

Prekinuti liječenje pomalidomidom, tjedno

 

pratiti KKS**.

Oporavak broja trombocita na

Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi od

≥50 x 109/l

3 mg na dan.

Kod svakog sljedećeg pada na

Prekinuti liječenje pomalidomidom.

<25 x 109/l

 

Oporavak broja trombocita na

Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi za

≥50 x 109/l

1 mg manjoj od prethodne doze.

*ABN – apsolutni broj neutrofila; **KKS – kompletna krvna slika

Za započinjanje novog ciklusa pomalidomida, broj neutrofila mora biti 1 x 109/l, a broj trombocita mora biti 50 x 109/l.

U slučaju neutropenije, liječnik treba razmotriti primjenu čimbenika rasta.

Kod ostalih nuspojava 3. ili 4. stupnja za koje se smatra da su povezane s pomalidomidom, prekinite liječenje i ponovno ga započnite dozom manjom za 1 mg od prethodne doze nakon što se nuspojava, prema procjeni liječnika, povuče na stupanj ≤2.

Ako nuspojave nastupe nakon smanjenja doze na 1 mg, onda je potrebno prekinuti primjenu lijeka.

Upute za prilagodbu doze deksametazona

Toksičnost

Prilagodba doze

 

 

Dispepsija =1. do 2. stupnja

Održavati dozu i liječiti blokatorima histaminskih

 

H2 receptora ili ekvivalentnim lijekom. Ako

 

simptomi potraju, smanjiti dozu za jednu razinu.

Dispepsija ≥3. stupnja

Prekinuti dozu dok se simptomi ne stave pod

 

kontrolu. Pri ponovno započetom liječenju, dodati

 

H2 blokator ili ekvivalent i smanjiti za jednu razinu

 

doze.

 

 

Edem ≥3. stupnja

Primijeniti diuretike prema potrebi i smanjiti dozu

 

za jednu razinu.

 

 

Konfuzija ili promjena raspoloženja ≥2. stupnja

Prekinuti liječenje dok se simptomi ne povuku.

 

Kada se liječenje opet nastavi smanjiti dozu za

 

jednu razinu.

 

 

 

Toksičnost

Prilagodba doze

 

 

Mišićna slabost ≥2. stupnja

Prekinuti liječenje dok se ne postigne mišićna

 

slabost ≤1. stupnja. Kada se liječenje opet nastavi

 

smanjiti dozu za jednu razinu.

 

 

Hiperglikemija ≥3. stupnja

Smanjiti dozu za jednu razinu. Liječiti inzulinom

 

ili peroralnim hipoglikemicima prema potrebi.

 

 

Akutni pankreatitis

Ukinuti liječenje bolesnika deksametazonom.

 

 

Druge nuspojave ≥3. stupnja povezane s

Prekinuti liječenje deksametazonom dok se

deksametazonom

nuspojave ne povuku do ≤2. stupnja. Nastaviti

 

dozom smanjenom za jednu razinu.

 

 

Razine smanjenja doze deksametazona:

Razine smanjenja doze (dob ≤75 godina): početna doza 40 mg; 1. razina doze 20 mg; 2. razina doze 10 mg 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28- dnevnog ciklusa liječenja.

Razine smanjenja doze (dob >75 godina): početna doza 20 mg; 1. razina doze 12 mg; 2. razina doze 8 mg 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28- dnevnog ciklusa liječenja.

Ako se oporavak od toksičnosti produlji više od 14 dana, dozu deksametazona smanjiti za jednu razinu doze.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Imnovid u djece u dobi od 0 do 17 godina za indikaciju multiplog mijeloma.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze pomalidomida. U bolesnika u dobi od >75 godina, početna doza deksametazona je 20 mg jedanput na dan 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze pomalidomida. U dane hemodijalize bolesnici trebaju uzeti svoju dozu pomalidomida nakon postupka hemodijalize.

Oštećenje funkcije jetre

Nije provedeno ispitivanje pomalidomida u ispitanika s oštećenom funkcijom jetre. Bolesnici s ukupnim bilirubinom u serumu >2,0 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Bolesnike s oštećenjem funkcije jetre treba pozorno pratiti zbog mogućih nuspojava.

Način primjene

Peroralna primjena.

Imnovid treba uzimati u isto vrijeme svakoga dana. Kapsule se ne smiju otvarati, lomiti ili žvakati (vidjeti dio 6.6). Ovaj lijek treba progutati odjednom, po mogućnosti s vodom, s hranom ili bez nje.

Ako bolesnik jedan dan zaboravi uzeti dozu lijeka Imnovid, sljedeći dan ne smije uzeti veću dozu kako bi nadoknadio propuštenu, već uobičajenu propisanu dozu prema rasporedu za taj dan.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se pritisnuti samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

4.3 Kontraindikacije

-Trudnoća.

-Žene reproduktivne dobi, osim kada su zadovoljeni svi uvjeti Programa prevencije trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

-Muški bolesnici koji se ne mogu pridržavati traženih mjera kontracepcije (vidjeti dio 4.4).

-Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Teratogenost

Pomalidomid se ne smije uzimati u trudnoći jer se očekuje teratogeni učinak. Pomalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznati teratogen za ljude koji uzrokuje teške životno ugrožavajuće prirođene anomalije kod djeteta. Otkriveno je da je pomalidomid teratogen u štakora i kunića kad se primjenuje tijekom razdoblja glavne organogeneze (vidjeti dio 5.3).

Svi bolesnici moraju ispuniti uvjete Programa prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da bolesnik nije u reproduktivnoj dobi.

Kriteriji za žene koje nisu u reproduktivnoj dobi:

Smatra se da bolesnica ili partnerica bolesnika nije u reproduktivnoj dobi ako ispunjava barem jedan od sljedećih kriterija:

dob ≥50 godina te prirodno amenoroična tijekom ≥1 godine*

prerano zatajivanje rada jajnika verificirano od strane ginekologa

prethodna obostrana salpingoovarijektomija ili histerektomija

XY genotip, Turnerov sindrom, ageneza maternice.

*Amenoreja nakon kemoterapije ili u razdoblju dojenja ne isključuje reproduktivni potencijal.

Savjetovanje

Pomalidomid je kontraindiciran za žene u reproduktivnoj dobi, osim ako se ispune svi sljedeći zahtjevi:

žena razumije očekivani teratogeni rizik za nerođeno dijete

razumije potrebu za djelotvornom kontracepcijom, bez prekida, 4 tjedna prije početka liječenja te kroz cjelokupno trajanje liječenja kao i 4 tjedna nakon završetka liječenja

čak i ako žena u reproduktivnoj dobi ima amenoreju, mora se pridržavati svih savjeta za djelotvornu kontracepciju

žena mora biti u stanju pridržavati se mjera djelotvorne kontracepcije

informirana je i shvaća moguće posljedice trudnoće i potrebu za hitnim savjetovanjem u slučaju rizika od trudnoće

shvaća potrebu da se s liječenjem započne odmah po izdavanju pomalidomida, a nakon negativnog testa na trudnoću

shvaća potrebu i prihvaća podvrgnuti se testiranju na trudnoću svaka 4 tjedna osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda

potvrđuje da razumije rizike i nužne mjere opreza povezane s primjenom pomalidomida.

Kod žena reproduktivne dobi liječnik pri propisivanju ovoga lijeka mora provjeriti:

da se bolesnica pridržava uvjeta Programa prevencije trudnoće, uključujući potvrdu o odgovarajućoj razini razumijevanja

da je bolesnica razumjela prethodno navedene uvjete.

Za muške bolesnike koji uzimaju pomalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je pomalidomid prisutan u ljudskoj spermi. Kao mjera opreza, svi muški bolesnici koji uzimaju pomalidomid moraju ispuniti sljedeće uvjete:

razumiju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u spolne odnose s trudnicom ili ženom reproduktivne dobi

shvaćaju potrebu za uporabom prezervativa u slučaju spolne aktivnosti s trudnicom ili ženom reproduktivne dobi koja ne koristi učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 7 dana nakon prekida primjene i/ili prestanka liječenja. Muškarci kojima je učinjena vazektomija moraju upotrebljavati prezervative pri spolnoj aktivnosti s trudnicom ili ženom reproduktivne dobi jer sjemena tekućina može sadržavati pomalidomid čak i u odsutnosti spermatozoida.

shvaćaju da, ako njihova partnerica zatrudni dok uzimaju pomalidomid ili 7 dana nakon što su prestali uzimati pomalidomid, trebaju odmah obavijestiti nadležnog liječnika te da se

preporučuje uputiti partnericu liječniku specijalistu ili liječniku s iskustvom u teratologiji radi pregleda i savjeta.

Kontracepcija

Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati jednu djelotvornu metodu kontracepcije 4 tjedna prije terapije, tijekom i 4 tjedna nakon liječenja pomalidomidom čak i u slučaju prekida liječenja, osim ako se bolesnica obveže na apsolutnu i neprekidnu apstinenciju koja se će se potvrđivati mjesečno. Ako za bolesnicu nije utvrđena djelotvorna kontracepcija, bolesnicu se mora uputiti odgovarajuće osposobljenom zdravstvenom radniku za savjet o kontracepciji kako bi je mogla početi primjenjivati.

Sljedeće se metode kontracepcije smatraju djelotvornim:

implantat

intrauterini uložak s otpuštanjem levonorgestrela

depo preparat medroksiprogesteron acetata

podvezivanje jajovoda

spolni odnos samo s partnerom koji je podvrgnut vazektomiji; vazektomija se mora potvrditi dvjema negativnim analizama sperme

progesteronske tablete koje inhibiraju ovulaciju (tj. dezogestrel).

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije u bolesnika s multiplim mijelomom koji uzimaju pomalidomid i deksametazon, ne preporučuju se kombinirane peroralne kontracepcijske tablete (vidjeti također dio 4.5). Ako bolesnica trenutačno primjenjuje kombiniranu oralnu kontracepciju, treba je zamijeniti nekom od prethodno navedenih djelotvornih metoda. Rizik od venske tromboembolije nastavlja se još 4 do 6 tjedana nakon prekida liječenja kombiniranim oralnim kontraceptivima. Djelotvornost steroidnih kontraceptiva može biti umanjena tijekom istodobnog liječenja deksametazonom (vidjeti dio 4.5).

Implantati i intrauterini ulošci koji otpuštaju levonorgestrel povezani su s povećanim rizikom od infekcije u vrijeme umetanja te s neredovitim vaginalnim krvarenjem. Treba razmotriti profilaktičku uporabu antibiotika, posebice u bolesnica s neutropenijom.

Intrauterini ulošci koji oslobađaju bakar općenito se ne preporučuju zbog mogućih rizika od infekcije u vrijeme umetanja te gubitka krvi menstrualnim krvarenjem, što može ugroziti bolesnicu s teškom neutropenijom ili teškom trombocitopenijom.

Testiranje na trudnoću

U skladu s lokalnom praksom, žene reproduktivne dobi moraju se, pod liječničkim nadzorom, podvrgnuti testovima na trudnoću, osjetljivosti od najmanje 25 mIU/ml, kako je to opisano u nastavku. Taj zahtjev uključuje žene reproduktivne dobi koje primjenjuju apsolutnu i neprekidnu apstinenciju. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću trebalo bi obaviti isti dan kada i propisivanje i izdavanje lijeka. Do izdavanja pomalidomida ženama reproduktivne dobi treba doći unutar 7 dana od propisivanja.

Prije početka liječenja

Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba provesti tijekom konzultacija kada se propisuje pomalidomid ili 3 dana prije posjeta liječniku koji propisuje lijek kada bolesnica primjenjuje djelotvornu kontracepciju najmanje 4 tjedna. Test treba potvrditi da bolesnica nije trudna u vrijeme početka liječenja pomalidomidom.

Praćenje i završetak liječenja

Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba ponavljati svaka 4 tjedna, uključujući 4 tjedna nakon završetka liječenja, osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda. Te testove na trudnoću treba provoditi na dan propisivanja lijeka ili 3 dana prije posjete liječniku koji propisuje lijek.

Muškarci

Pomalidomid je prisutan u ljudskom sjemenu tijekom liječenja. Kao mjera opreza te imajući u vidu posebne populacije s potencijalno produljenim vremenom eliminacije poput bolesnika s oštećenjem bubrega, svi muški bolesnici koji uzimaju pomalidomid, uključujući i vazektomirane muškarce, trebaju upotrebljavati prezervative tijekom trajanja liječenja, za vrijeme prekida liječenja i 7 dana

nakon prestanka liječenja ako im je partnerica trudna ili u reproduktivnoj dobi te ne primjenjuje kontracepciju.

Bolesnici ne smiju darivati sjeme ili spermu tijekom liječenja (uključujući privremene prekide liječenja) i još 7 dana nakon prekida liječenja pomalidomidom.

Dodatne mjere opreza

Bolesnike treba upozoriti da nikada ne daju svoj lijek drugoj osobi te da sve neiskorištene kapsule vrate svom ljekarniku nakon završetka liječenja.

Bolesnici ne smiju darivati krv, sjeme ili spermu tijekom liječenja (uključujući tijekom privremenih prekida liječenja) i 7 dana nakon prekida liječenja pomalidomidom.

Edukacijski materijali, ograničenja kod propisivanja i izdavanja lijeka

Kako bi pomogao bolesnicima u izbjegavanju izloženosti fetusa pomalidomidu, nositelj odobrenja će zdravstvene radnike snabdjeti edukacijskim materijalima da naglasi upozorenja o očekivanoj teratogenosti pomalidomida, pruži savjet o kontracepciji prije početka terapije te ponudi smjernice o potrebi testiranja na trudnoću. Liječnik koji propisuje lijek mora obavijestiti bolesnika o očekivanom teratogenom riziku i strogim mjerama prevencije trudnoće kako je to navedeno u Programu prevencije trudnoće te ponuditi bolesnicima odgovarajuću edukacijsku brošuru za bolesnike, karticu za bolesnika i/ili njezin ekvivalent u skladu s postojećim nacionalnim sustavom kartica za bolesnika. U suradnji s nacionalnim nadležnim tijelom uveden je nacionalni sustav kontrolirane distribucije. Kako bi se na nacionalnom teritoriju nadzirala uporaba izvan odobrenih indikacija, taj sustav kontrolirane distribucije uključuje upotrebu kartica za bolesnika i/ili njezinog ekvivalenta za kontrolu propisivanja ili izdavanja lijeka i prikupljanje detaljnih podataka u vezi s indikacijom. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću trebalo bi obaviti isti dan kada i propisivanje i izdavanje lijeka. Pomalidomid se ženama reproduktivne dobi treba izdati u roku od 7 dana od propisivanja i nakon medicinski nadziranog negativnog rezultata testa na trudnoću. Ženama reproduktivne dobi recept može vrijediti najviše

4 tjedna, a svim drugim bolesnicima najviše 12 tjedana.

Hematološki događaji

Neutropenija je bila najčešće zabilježena hematološka nuspojava 3. ili 4. stupnja kod bolesnika s relapsnim/refraktornim oblikom multiplog mijeloma nakon koje su slijedile anemija i trombocitopenija. Bolesnike valja nadzirati zbog hematoloških nuspojava, osobito neutropenije.

Bolesnicima treba savjetovati da što prije prijave febrilne epizode. Liječnici trebaju obratiti pozornost na znakove krvarenja, uključujući epistakse, posebice u slučaju istodobne primjene lijekova za koje se zna da povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.8). Kompletnu krvnu sliku treba provjeravati na početku liječenja, svaki tjedan tijekom prvih 8 tjedana te mjesečno nakon toga. Može biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2). Bolesnicima može biti potrebna potpora primjenom krvnih preparata i/ili čimbenika rasta.

Tromboembolijski događaji

U bolesnika koji primaju pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom, nastali su venski tromboembolijski događaji (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije) te arterijski trombotski događaji (infarkt miokarda i cerebrovaskularni akcident). Bolesnike s poznatim

čimbenicima rizika za tromboemboliju - uključujući prethodnu trombozu – treba pomno nadzirati. Treba poduzeti mjere kako bi se smanjili svi promjenjivi čimbenici rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Bolesnicima i liječnicima se savjetuje da obrate pozornost na znakove i simptome tromboembolije. Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako osjete simptome poput nedostatka zraka, bolova u prsima, oticanja ruku ili nogu. Preporučuje se antikoagulacijska terapija (osim ako je kontraindicirana), primjerice acetilsalicilnom kiselinom, varfarinom, heparinom ili klopidogrelom, osobito kod bolesnika s dodatnim čimbenicima rizika za trombozu. Odluku o primjeni profilaktičkih mjera treba donijeti nakon pažljive procjene rizičnih čimbenika kod pojedinog bolesnika. U kliničkim ispitivanjima, bolesnici su primali profilaksu acetilsalicilnom kiselinom ili alternativnu antitrombotsku terapiju. Primjena eritropoetskih lijekova podrazumijeva rizik od trombotskih događaja uključujući tromboemboliju. Eritropoetske lijekove, i druge lijekove koji mogu povećati rizik od tromboze, treba stoga primjenjivati oprezno.

Periferna neuropatija

Bolesnici s prisutnom perifernom neuropatijom ≥2. stupnja bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja s pomalidomidom. Kada se za takve bolesnike razmatra mogućnost liječenja pomalidomidom potreban je odgovarajući oprez.

Značajni poremećaj srčane funkcije

Bolesnici sa značajno poremećenom srčanom funkcijom (kongestivno zatajenje srca [stupanj III ili IV prema NYHA klasifikaciji]; infarktom miokarda unutar 12 mjeseci od početka ispitivanja; nestabilnom ili slabo kontroliranom anginom pektoris) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja s pomalidomidom. Događaji zatajenja srca, uključujući kongestivno zatajenje srca i edem pluća (vidjeti dio 4.8), zabilježeni su uglavnom u bolesnika s postojećom bolešću srca ili s čimbenicima rizika za srčanu bolest. Kada se za takve bolesnike razmatra mogućnost liječenja pomalidomidom, potreban je odgovarajući oprez uključujući povremeno praćenje znakova ili simptoma zatajenja srca.

Sindrom lize tumora

Može se pojaviti sindrom lize tumora. Rizik od lize tumora najveći je u onih bolesnika koji imaju veliku tumorsku masu prije početka liječenja. Te bolesnike treba pomno nadzirati te poduzimati odgovarajuće mjere opreza.

Druge primarne maligne bolesti

Druge primarne maligne bolesti, primjerice nemelanomski rak kože, zabilježene su kod bolesnika koji primaju pomalidomid (vidjeti dio 4.8). Zbog moguće pojave drugih primarnih malignih bolesti liječnici trebaju, prije i tijekom liječenja, pozorno obraditi bolesnike uporabom standardnih testova probira i prema potrebi započeti liječenje.

Alergijska reakcija

Zabilježeni su angioedem i teške dermatološke reakcije (vidjeti dio 4.8). Bolesnici koji su prije imali ozbiljne alergijske reakcije povezane s talidomidom ili lenalidomidom bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Za takve bolesnike može postojati veći rizik od reakcija preosjetljivosti i ne smiju primati pomalidomid. O prekidu ili ukidanju primjene pomalidomida treba razmisliti u slučaju osipa na koži 2. do 3. stupnja. Pomalidomid se mora trajno ukinuti u slučaju angioedema, osipa 4. stupnja, eksfolijativnog ili buloznog osipa.

Omaglica i konfuzija

Omaglica i konfuzno stanje zabilježeni su uz pomalidomid. Bolesnici moraju izbjegavati situacije u kojima bi omaglica ili konfuzija mogle predstavljati teškoću te ne smiju uzimati druge lijekove koji mogu prouzročiti omaglicu ili konfuziju ako prije toga nisu zatražili savjet liječnika.

Intersticijska bolest pluća (IBP)

Kod primjene pomalidomida opažena je intersticijska bolest pluća (IBP) i uz nju povezani događaji, uključujući slučajeve pneumonitisa. Kako bi se isključila IBP, potrebno je pažljivo procijeniti bolesnike s akutnom pojavom ili neobjašnjenim pogoršanjem plućnih simptoma. Pomalidomid treba prekinuti sve dok se ne ispitaju ovi simptomi, i ako se potvrdi IBP potrebno je započeti odgovarajuće liječenje. S primjenom pomalidomida se može nastaviti samo nakon temeljite procjene koristi i rizika.

Poremećaji funkcije jetre

U bolesnika liječenih pomalidomidom opažene su izrazito povišene razine alanin aminotransferaze i bilirubina (vidjeti dio 4.8). Bilo je i slučajeva hepatitisa koji su rezultirali ukidanjem primjene pomalidomida. Preporučuje se redovito pratiti funkciju jetre u prvih 6 mjeseci liječenja pomalidomidom, a nakon toga, kako je klinički indicirano.

Infekcije

Reaktivacija hepatitisa B rijetko je zabilježena u bolesnika koji primaju pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom, a koji su prije bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV). Neki od tih slučajeva napredovali su u akutno zatajenje funkcije jetre, što je rezultiralo prekidom primjene pomalidomida. Status infekcije virusom hepatitisa B treba ustanoviti prije započinjanja liječenja pomalidomidom.

Bolesnicima s pozitivnim testom na infekciju virusom hepatitisa B preporučuje se da zatraže savjet liječnika s iskustvom u liječenju hepatitisa B. Potreban je oprez kada se pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom primjenjuje u bolesnika koji su prije bili zaraženi virusom hepatitisa B, uključujući bolesnike koji su anti-HBc pozitivni, ali HBsAg negativni. U tih bolesnika treba pomno pratiti pojavu znakova i simptoma aktivne infekcije virusom hepatitisa B tijekom cijele terapije.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak lijeka Imnovid na druge lijekove

Ne očekuje se da će pomalidomid prouzročiti klinički važne farmakokinetičke interakcije lijekova zbog inhibicije ili indukcije izoenzima P450 ili inhibicije prijenosnika kad se primjenjuje istodobno sa supstratima tih enzima ili prijenosnika. Mogućnost takvih interakcija lijekova, uključujući mogući utjecaj pomalidomida na farmakokinetiku kombiniranih oralnih kontraceptiva, nije klinički evaluirana (vidjeti dio 4.4 Teratogenost).

Učinak drugih lijekova na Imnovid

Pomalidomid se djelomično metabolizira preko CYP1A2 i CYP3A4/5. On je također supstrat

P-glikoproteina. Istodobna primjena pomalidomida s jakim inhibitorom CYP3A4/5 i P-gp-a ketokonazolom, ili jakim induktorom CYP3A4/5 karbamazepinom, nije imala klinički važnog učinka na izloženost pomalidomidu. Istodobna primjena jakog inhibitora CYP1A2 fluvoksamina s pomalidomidom u prisutnosti ketokonazola povećala je izloženost pomalidomidu za 104% uz 90%-tni interval pouzdanosti [88% do 122%] u usporedbi s pomalidomidom plus ketokonazolom. Ako se jaki inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primjenjuju istodobno s pomalidomidom, bolesnike valja pažljivo nadzirati zbog nastanka nuspojava.

Deksametazon

Istodobna primjena višestrukih doza do 4 mg pomalidomida i 20 mg do 40 mg deksametazona (slabog do umjerenog induktora nekoliko CYP enzima uključujući CYP3A) bolesnicima s multiplim mijelomom nije imala učinka na farmakokinetiku pomalidomida u usporedbi s onom kad se pomalidomid primjenjivao sam.

Učinak deksametazona na varfarin nije poznat. Savjetuje se pozorno nadzirati koncentracije varfarina tijekom liječenja.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije. Ako žena liječena pomalidomidom zatrudni, liječenje se mora prekinuti i bolesnicu je potrebno uputiti liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje. Ako partnerica bolesnika koji uzima pomalidomid zatrudni, preporučuje se uputiti je liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje. Pomalidomid je prisutan u ljudskom sjemenu. Kao mjera opreza, svi muški bolesnici koji uzimaju pomalidomid trebaju upotrebljavati prezervative tijekom trajanja liječenja, za vrijeme prekida liječenja i 7 dana nakon završetka liječenja ako im je partnerica trudna ili u reproduktivnoj dobi te ne primjenjuje kontracepciju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Trudnoća

Očekuje se da će pomalidomid imati teratogni učinak u ljudi. Pomalidomid je kontraindiciran tijekom trudnoće i kod žena u reproduktivnoj dobi, osim kad su zadovoljeni svi uvjeti za prevenciju trudnoće, vidjeti dio 4.3 i dio 4.4.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se pomalidomid u majčino mlijeko u ljudi. Pomalidomid je bio otkriven u mlijeku ženki štakora tijekom laktacije nakon primjene u majke. Zbog mogućih nuspojava pomalidomida u dojenčadi, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje, uzimajući u obzir važnost liječenja za ženu.

Plodnost

Otkriveno je da pomalidomid negativno utječe na plodnost i da je teratogen u životinja. Pomalidomid je prelazio placentu i bio je detektiran u fetalnoj krvni nakon primjene skotnim ženkama kunića.

Vidjeti dio 5.3.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Imnovid malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Umor, snižena razina svijesti, konfuzija i omaglica prijavljeni su uz primjenu pomalidomida. Ako se u bolesnika pojavi takav utjecaj lijeka, treba ga upozoriti da ne upravlja vozilima, ne rukuje strojevima ili ne obavlja rizične zadatke za vrijeme liječenja pomalidomidom.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim ispitivanjima, najčešće zabilježene nuspojave bile su poremećaji krvi i limfnog sustava koji su uključivali anemiju (45,7%), neutropeniju (45,3%) i trombocitopeniju (27%); opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene koji su uključivali umor (28,3%), pireksiju (21%) i periferne edeme (13%); i infekcije i infestacije koje su uključivali pneumoniju (10,7%). Nuspojave periferne neuropatije bile su zabilježene u 12,3% bolesnika, a venska embolija ili tromboza (VTE) u

3,3% bolesnika. Najčešće zabilježene nuspojave 3. ili 4. stupnja bile su poremećaji krvi i limfnog sustava koji su uključivali neutropeniju (41,7%), anemiju (27%) i trombocitopeniju (20,7%); infekcije i infestacije koje su uključivale pneumoniju (9%); i opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene koji su uključivali umor (4,7%), pireksiju (3%) i periferne edeme (1,3%). Najčešće zabilježena ozbiljna nuspojava bila je pneumonija (9,3%). Ostale ozbiljne nuspojave uključivale su febrilnu neutropeniju (4,0%), neutropeniju (2,0%), trombocitopeniju (1,7%) i VTE (1,7%).

Nuspojave su češće nastajale tijekom prva 2 ciklusa liječenja pomalidomidom.

Tablični popis nuspojava

U randomiziranom ispitivanju (CC-4047-MM-003), 302 bolesnika s relapsnim i refraktornim oblikom multiplog mijeloma bili su izloženi 4 mg pomalidomida primijenjenog jedanput na dan tijekom

21 dana svakog 28-dnevnog ciklusa u kombinaciji s tjednom niskom dozom deksametazona.

Sve nuspojave 3. ili 4. stupnja primijećene kod bolesnika liječenih pomalidomidom s deksametazonom navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Zabilježene učestalosti nuspojava su one u skupini ispitivanja CC-4047-MM-003 koja je primala pomalidomid s deksametazonom (n=302) te iz podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka na tržište. Unutar svake klase organskog sustava i skupine učestalosti nuspojave su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalosti su definirane u skladu s važećom smjernicom kao: vrlo česte (≥1/10), česte (≥1/100 i <1/10), manje česte (≥1/1000 i <1/100).

Klasifikacija organskih

 

 

sustava/ standardni izraz

Sve nuspojave/učestalost

Nuspojave 3. − 4. stupnja/učestalost

Infekcije i infestacije

Vrlo često

Često

 

pneumonija (bakterijske, virusne i

neutropenijska sepsa

 

gljivične infekcije, uključujući

pneumonija (bakterijske, virusne i

 

oportunističke infekcije)

gljivične infekcije, uključujući

 

 

oportunističke infekcije)

 

Često

bronhopneumonija

 

neutropenijska sepsa

infekcija dišnih puteva

 

bronhopneumonija

infekcija gornjih dišnih puteva

 

bronhitis

 

 

infekcija dišnih puteva

Manje često

 

infekcija gornjih dišnih puteva

Bronhitis

 

nazofaringitis

herpes zoster

 

herpes zoster

 

 

 

Nepoznato

 

Nepoznato

reaktivacija hepatitisa B

 

reaktivacija hepatitisa B

 

 

 

 

Dobroćudne, zloćudne i

Manje često

Manje često

nespecificirane

karcinom bazalnih stanica kože

karcinom bazalnih stanica kože

novotvorine (uključujući

karcinom pločastih stanica kože

karcinom pločastih stanica kože

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

Vrlo često

Vrlo često

limfnog sustava

neutropenija

neutropenija

 

trombocitopenija

trombocitopenija

 

leukopenija

anemija

 

anemija

 

 

Često

Često

 

febrilna neutropenija

febrilna neutropenija

 

pancitopenija*

leukopenija

 

 

pancitopenija*

Poremećaji metabolizma

Vrlo često

Često

i prehrane

smanjen apetit

hiperkalemija

 

 

hiponatremija

 

Često

hiperuricemija*

 

hiperkalemija

 

 

hiponatremija

Manje često

 

hiperuricemija*

smanjen apetit

 

 

sindrom lize tumora*

 

Manje često

 

 

sindrom lize tumora*

 

Psihijatrijski poremećaji

Često

Često

 

konfuzno stanje

konfuzno stanje

Klasifikacija organskih

 

 

sustava/ standardni izraz

Sve nuspojave/učestalost

Nuspojave 3. − 4. stupnja/učestalost

Poremećaji živčanog

Često

Često

sustava

snižena razina svijesti

snižena razina svijesti

 

periferna senzorna neuropatija

 

 

omaglica

Manje često

 

tremor

periferna senzorna neuropatija

 

intrakranijalno krvarenje*

omaglica

 

 

tremor

 

Manje često

cerebrovaskularni akcident*

 

cerebrovaskularni akcident*

intrakranijalno krvarenje*

 

 

Poremećaji uha i

Često

Često

labirinta

vrtoglavica

vrtoglavica

 

 

 

Krvožilni poremećaji

Često

Manje često

 

duboka venska trobmoza

duboka venska tromboza

 

 

 

Srčani poremećaji

Često

Često

 

zatajenje srca*

zatajenje srca*

 

fibrilacija atrija*

fibrilacija atrija*

 

infarkt miokarda*

 

 

 

Manje često

 

 

infarkt miokarda*

 

 

 

Poremećaji imunološkog

Često

Manje često

sustava

angioedem*

angioedem*

 

urtikarija*

urtikarija*

 

 

 

Poremećaji dišnog

Vrlo često

Često

sustava, prsišta i

dispneja

dispneja

sredoprsja

kašalj

 

 

 

Manje često

 

Često

plućna embolija

 

plućna embolija

kašalj

 

epistaksa*

epistaksa*

 

intersticijska bolest pluća*

intersticijska bolest pluća*

 

 

 

Klasifikacija organskih

 

 

sustava/ standardni izraz

Sve nuspojave/učestalost

Nuspojave 3. − 4. stupnja/učestalost

Poremećaji probavnog

Vrlo često

Često

sustava

proljev

proljev

 

mučnina

povraćanje

 

konstipacija

konstipacija

 

Često

Manje često

 

povraćanje

Mučnina

 

gastrointestinalno krvarenje

gastrointestinalno krvarenje

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Manje često

Manje često

 

hiperbilirubinemija

hiperbilirubinemija

 

hepatitis*

 

Poremećaji kože i

Često

Često

potkožnog tkiva

osip

osip

 

pruritus

 

Poremećaji mišićno-

Vrlo često

Često

koštanog sustava i

bol u kostima

bol u kostima

vezivnog tkiva

grčevi u mišićima

 

 

 

Manje često

 

 

grčevi u mišićima

Poremećaji bubrega i

Često

Često

mokraćnog sustava

zatajenje bubrega

zatajenje bubrega

 

urinarna retencija

 

 

 

Manje često

 

 

urinarna retencija

Poremećaji

Često

Često

reproduktivnog sustava i

bol u zdjelici

bol u zdjelici

dojki

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

Vrlo često

Često

reakcije na mjestu

umor

umor

primjene

pireksija

pireksija

 

 

periferni edemi

periferni edemi

 

 

 

Pretrage

Često

Često

 

snižen broj neutrofila

snižen broj neutrofila

 

snižen broj bijelih krvnih stanica

snižen broj bijelih krvnih stanica

 

snižen broj trombocita

snižen broj trombocita

 

povišena alanin aminotransferaza

povišena alanin aminotransferaza

 

povišena mokraćna kiselina u krvi*

 

 

 

Manje često

 

 

povišena mokraćna kiselina u krvi*

*Zabilježeno iz podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka na tržište, a učestalosti su određene na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja.

Opis odabranih nuspojava

Teratogenost

Pomalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznati teratogen za ljude koji uzrokuje teške životno ugrožavajuće prirođene anomalije. Otkriveno je da je pomalidomid teratogen u štakora i kunića kad se primjenjuje tijekom razdoblja glavne organogeneze (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Ako se pomalidomid uzima tijekom trudnoće, očekuje se teratogeni učinak pomalidomida na ljude (vidjeti dio 4.4).

Neutropenija i trombocitopenija

Neutropenija se javila u 45,3% bolesnika koji su primali pomalidomid s niskom dozom deksametazona (Pom + LD-Dex) i 19,5% bolesnika koji su primali visoke doze deksametazona (HD- Dex). Neutropenija je bila 3. ili 4. stupnja u 41,7% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex u usporedbi s 14,8% bolesnika koji su primali HD-Dex. U bolesnika liječenih s Pom + LD-Dex, neutropenija je rijetko bila ozbiljna (2,0% bolesnika), nije dovela do prestanka liječenja, a bila je povezana s prekidom liječenja u 21,0% bolesnika i sniženjem doze kod 7,7% bolesnika.

Febrilnu neutropeniju (FN) razvilo je 6,7% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i nijedan bolesnik koji je primao visoke doze deksametazona. Sve su bile zabilježene kao stupanj 3 ili 4. FN je bila zabilježena kao ozbiljna u 4,0% bolesnika. FN je bila povezana s prekidom doziranja u

3,7% bolesnika, sniženjem doze u 1,3% bolesnika i nije bilo prestanka liječenja.

Trombocitopenija je nastala u 27,0% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex te 26,8% bolesnika koji su primali HD-Dex. Trombocitopenija je bila 3. ili 4. stupnja u 20,7% bolesnika liječenih s

Pom + LD-Dex te u 24,2% bolesnika liječenih s HD-Dex. U bolesnika liječenih Pom + LD-Dex trombocitopenija je bila ozbiljna u 1,7% bolesnika, dovela je do sniženja doze u 6,3% bolesnika, do prekida doziranja u 8% bolesnika te do prestanka liječenja u 0,7% bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Infekcija

Infekcija je bila najčešća nehematološka toksičnost; nastala je u 55,0% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i u 48,3% bolesnika koji su primali HD-Dex. Približno je polovica tih infekcija bila 3. ili 4. stupnja; 24,0% u bolesnika liječenih Pom + LD-Dex i 22,8% bolesnika koji su primali HD- Dex.

U bolesnika liječenih Pom + LD-Dex, pneumonija i infekcije gornjih dišnih puteva bile su najčešće zabilježene infekcije (u 10,7% odnosno 9,3% bolesnika), s time da se od zabilježenih infekcija 24,3% odnosilo na ozbiljne i smrtonosne infekcije (5. stupnja) nastale u 2,7% liječenih bolesnika.

U bolesnika liječenih Pom + LD-Dex, infekcije su dovele obustavljanja terapije u 2,0% bolesnika, do prekida liječenja u 14,3% bolesnika i sniženja doze u 1,3% bolesnika.

Tromboembolijski događaji

Vensku emboliju ili trombozu (VTE) imalo je 3,3% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i

2,0% bolesnika koji su primali HD-Dex. Reakcije 3. ili 4. stupnja javile su se u 1,3% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i ni u jednog bolesnika koji je primao HD-Dex. U bolesnika liječenih

Pom + LD-Dex, VTE je zabilježena kao ozbiljna nuspojava u 1,7% bolesnika, reakcije sa smrtnim ishodom nisu bile zabilježene u kliničkim ispitivanjima, a VTE nije bila povezana s prekidom terapije.

Profilaksa acetilsalicilnom kiselinom (i drugim antikoagulansima u visokorizičnih ispitanika) bila je obavezna za sve bolesnike tijekom kliničkih ispitivanja. Antikoagulantna terapija je preporučena, osim u slučaju kontraindikacija (vidjeti dio 4.4).

Periferna neuropatija

Bolesnici s prisutnom perifernom neuropatijom ≥2. stupnja bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Periferna neuropatija, većinom 1. ili 2. stupnja, javila se u 12,3% bolesnika koji su primali

Pom + LD-Dex i 10,7% bolesnika koji su primali HD-Dex. Reakcije 3. ili 4. stupnja javile su se u

1,0% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i u 1,3% bolesnika koji su primali HD-Dex.

U bolesnika liječenih s Pom + LD-Dex, periferna neuropatija nije bila zabilježena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima, a periferna neuropatija je dovela do prekida terapije u 0,3% bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Medijan vremena do početka neuropatije iznosio je 2,1 tjedan (raspon 0,1 - 48,3 tjedna). Medijan vremena do početka bio je kraći u bolesnika koji su primali HD-Dex u usporedbi s onima koji su primali Pom + LD-Dex (1,3 nasuprot 2,1 tjedna).

Medijan vremena do povlačenja iznosio je 22,4 tjedna u bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i 13,6 tjedana u bolesnika koji su primali HD-Dex. Niža granica 95%-tnog CI bila je 5,3 tjedna u bolesnika liječenih Pom + LD-Dex i 2,0 tjedna u bolesnika koji su primali HD-Dex.

Krvarenje

Hemoragijski poremećaji zabilježeni su uz primjenu pomalidomida, osobito u bolesnika s čimbenicima rizika kao što je istodobna primjena lijekova koji povećavaju sklonost krvarenju. Hemoragijski događaji uključuju epistaksu, intrakranijalno krvarenje i gastrointestinalno krvarenje.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U zdravih dobrovoljaca ispitane su doze pomalidomida od čak 50 mg kao jednokratna doza, a u bolesnika s multiplim mijelomom doze od 10 mg kao višekratne doze primjenjivane jedanput na dan, bez zabilježenih ozbiljnih nuspojava povezanih s predoziranjem. Pomalidomid se uklanja hemodijalizom.

U slučaju predoziranja preporučuje se potporno liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunomodulatorni lijek, ATK oznaka: L04AX06.

Mehanizam djelovanja

Pomalidomid je izravno citotoksičan za mijelomske stanice, ima imunomodulatorno djelovanje i inhibira stromalnu potporu tumorskim stanicama multiplog mijeloma. Konkretno, pomalidomid inhibira proliferaciju i inducira apoptozu tumorskih stanica. Uz to, inhibira proliferaciju staničnih linija multiplog mijeloma rezistentnih na lenalidomid i sinergistički djeluje s deksametazonom inducirajući apoptozu tumorskih stanica u staničnim linijama osjetljivim i onima rezistentnim na lenalidomid. Pomalidomid pojačava imunost posredovanu T i NK stanicama (engl. Natural Killer,

NK) i inhibira stvaranje proinflamatornih citokina (npr. TNF-α i IL-6) u monocitima. Također inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost pomalidomida u kombinaciji s deksametazonom evaluirane su u multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III (CC-4047-MM-003), u kojem je terapija pomalidomidom s niskom dozom deksametazoma (Pom + LD-Dex) bila uspoređena s monoterapijom visokim dozama deksametazona (HD-Dex) u prethodno liječenih odraslih bolesnika s

relapsnim i refraktornim oblikom multiplog mijeloma, koji su prethodno liječeni s najmanje dvije linije terapije, uključujući lenalidomid i bortezomib i kod kojih je bolest progredirala tijekom zadnje terapije. Ukupno je 455 bolesnika bilo uključeno u ispitivanje: 302 u skupinu koja je primala

Pom + LD-Dex i 153 u skupinu koja je primala HD-Dex. Većina bolesnika bili su muškarci (59%) i bijelci (79%); medijan dobi u populaciji bio je 64 godine (raspon 35-87 godina).

Bolesnici u skupini koja je primala Pom + LD-Dex primali su 4 mg pomalidomida peroralno od 1. do

21.dana svakog 28-dnevnog ciklusa. LD-Dex (40 mg) primjenjivao se jedanput na dan 1., 8., 15. i

22.dana 28-dnevnog ciklusa. U skupini koja je primala HD-Dex, deksametazon (40 mg) se primjenjivao jedanput na dan od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana te od 17. do 20. dana 28-dnevnog ciklusa. Bolesnici u dobi od >75 godina počeli su liječenje dozom od 20 mg deksametazona.

S liječenjem bolesnika nastavilo se sve do progresije bolesti.

Primarni ishod djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) prema kriterijima međunarodne radne skupine za mijelom (International Myeloma Working Group, IMWG-kriteriji). U analizi ITT populacije (engl. intention-to-treat; populacija planirana za liječenje) medijan razdoblja

PFS-a prema procjeni Independent Review Adjudication Committee (IRAC) a na temelju IMWG kriterija, bio je 15,7 tjedana (95% CI: 13,0; 20,1) u skupini bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex; procijenjena stopa preživljenja bez događaja (engl. event-free survival, EFS) iznosila je 35,99% (±3,46%) na 26 tjedana. U skupini koja je primala HD-Dex, medijan PFS-a bio je 8,0 tjedana (95% CI: 7,0; 9,0) uz EFS od 12,15% (±3,63%) na 26 tjedana.

Preživljenje bez progresije bolesti evaluirano je u nekoliko važnih podskupina: po spolu, rasi, ECOG statusu, stratifikacijskim čimbenicima (dob, populacija s bolešću, prethodne antimijelomske terapije [2, >2]), odabranim prognostički značajnim parametrima (početna razina beta-2 mikroglobulina, početna razina albumina, početno oštećenje bubrega i citogenetski rizik) te izloženosti i refraktornosti prije antimijelomskih terapija. Bez obzira na procjenjivanu podskupinu, PFS je općenito bio u skladu s onim u analizi ITT populacije u obje terapijske skupine.

Preživljenje bez progresije bolesti u ITT populaciji i pripadajuća Kaplan-Meierova krivulja preživljenja prikazani su u tablici 1, odnosno na slici 1.

Tablica 1: Razdoblje preživljenja bez progresije bolesti prema sustavnom pregledu IRAC-a na temelju IMWG-kriterija (stratificirani log rang test) (analiza ITT populacije)

 

Pom + LD-Dex

HD-Dex

 

(N=302)

(N=153)

 

 

 

Preživljenje bez progresije bolesti (PFS), N

302 (100,0)

153 (100,0)

 

 

 

cenzurirani, n (%)

138 (45,7)

50 (32,7)

 

 

 

s progresijom/umrli, n (%)

164 (54,3)

103 (67,3)

 

 

 

Razdoblje bez progresije bolesti (tjedni)

 

 

 

 

 

medijana

15,7

8,0

dvostrani 95% CIb

[13,0; 20,1]

[7,0; 9,0]

omjer hazarda (Pom + LD-Dex:HD-Dex) 2-strani 95%

0,45 [0,35; 0,59]

CIc

 

 

dvostrana p-vrijednost log rang testad

 

<0,001

Napomena: CI=interval pouzdanosti; IRAC=neovisno povjerenstvo koje daje konačnu ocjenu kliničkog ispitivanja; NP=ne može se procijeniti.

aMedijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni.

b95% interval pouzdanosti za medijan razdoblja preživljenja bez progresije bolesti.

cNa temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda kojim su se usporedile funkcije hazarda u terapijskim skupinama; stratificirano prema dobi (≤75 naspram >75), populacija s bolešću (refraktornom i na lenalidomid i na bortezomib naspram one koja nije refraktorna ni na jedan od ta dva lijeka) te prethodni broj antimijelomskih terapija (=2 naspram >2).

dp-vrijednost temelji se na stratificiranom log rang testu s istim stratifikacijskim čimbenicima kao i u gornjem Coxovom modelu.

Podaci do: 07. rujna 2012.

Slika 1: Preživljenje bez progresije bolesti na temelju IRAC-ovog sustavnog pregleda odgovora prema IMWG-kriterijima (stratificirani log rang test) (analiza ITT populacije)

Udio bolesnika

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

HD-DEX

POM+LD-DEX

POM+LD-DEX vs HD-DEX

Log-rang p-vrijednost = <0,001 (dvostrana)

HR (95% CI) 0,45 (0,35; 0,59)

Događaji: POM+LD-DEX = 164/302 HD-DEX = 103/153

 

 

Preživljenje bez progresije bolesti (tjedni)

 

 

Podaci do: 07. rujna 2012.

Ukupno preživljenje bilo je ključni sekundarni ishod ispitivanja. Ukupno je 226 (74,8%) bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i 95 (62,1%) bolesnika koji su primali HD-Dex bilo živo do datuma prestanka prikupljanja podataka (07. rujna 2012.). Medijan razdoblja ukupnog preživljenja prema

Kaplan-Meierovoj procjeni u skupini koja je primala Pom + LD-Dex nije bio postignut, ali očekuje se da bi iznosio najmanje 48 tjedana, što je donja granica 95% CI. Medijan razdoblja ukupnog preživljenja u skupini koja je primala HD-Dex iznosio je 34 tjedna (95% CI: 23,4; 39,9). Jednogodišnja stopa bez događaja iznosila je 52,6% (±5,72%) u skupini Pom + LD-Dex i 28,4% (±7,51%) u skupini HD-Dex. Razlika u ukupnom preživljenju između dvije terapijske skupine bila je statistički značajna (p<0,001).

Ukupno preživljenje u ITT populaciji i pripadajuća Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prikazani su u tablici 2, odnosno na slici 2.

Na temelju rezultata ishoda PFS-a i ukupnog preživljenja, odbor za nadzor podataka uspostavljen za ovo ispitivanje preporučio je da se ispitivanje dovrši i da se bolesnici iz skupine HD-Dex prebace u skupinu Pom + LD-Dex.

Tablica 2:

Ukupno preživljenje: analiza ITT populacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pom + LD-Dex

HD-Dex

 

 

 

Statistika

 

(N=302)

(N=153)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

(100,0)

153 (100,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

cenzurirani

 

n (%)

(74,8)

95 (62,1)

 

 

 

 

 

 

 

umrli

 

n (%)

76 (25,2)

58 (37,9)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pom + LD-Dex

 

HD-Dex

 

Statistika

(N=302)

 

(N=153)

 

 

 

 

 

vrijeme

medijana

NP

 

34,0

preživljenja

 

 

 

 

(tjedni)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dvostrani 95% CIb

[48,1; NP]

 

[23,4; 39,9]

omjer hazarda (Pom + LD-Dex:HD-Dex) [dvostrani

0,53 [0,37; 0,74]

95% CIc]

 

 

 

 

dvostrana p-vrijednost log rang testad

<0,001

 

Napomena: CI=interval pouzdanosti. NP=ne može se procijeniti.

aMedijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni.

b95% interval pouzdanosti za medijan razdoblja ukupnog preživljenja.

cNa temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda kojim su se usporedile funkcije hazarda u terapijskim skupinama.

dp-vrijednost temelji se na nestratificiranom log rang testu.

Podaci do: 07. rujna 2012.

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (analiza ITT populacije)

Udio bolesnika

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

HD-DEX

POM+LD-DEX

POM+LD-DEX vs HD-DEX

Log-rang p-vrijednost = <0,001 (dvostrana)

HR (95% CI) 0,53 (0,37; 0,75)

KM medijan: POM+LD-DEX = NP [48,1, NP]

KM medijan: HD-DEX = 34,0 [23,4; 39,0]

Događaji: POM+LD-DEX = 75/284 HD-DEX = 56/139

Ukupno preživljenje (tjedni)

Podaci do: 07. rujna 2012.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Imnovid u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju multiplog mijeloma (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Pomalidomid se apsorbira uz maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) koja nastaje između 2 i 3 sata uz najmanje 73%-tnu apsorpciju nakon primjene jedne peroralne doze. Sustavna izloženost (AUC) pomalidomida povećava se približno linearno i proporcionalno s porastom doze. Nakon višekratnih doza, omjer nakupljanja pomalidomida u AUC-u iznosi od 27 do 31%.

Istodobna primjena punomasnih i visokokaloričnih obroka kod zdravih dobrovoljaca usporava brzinu apsorpcije, smanjuje Cmax u plazmi za 25%, ali minimalno utječe na ukupni opseg apsorpcije uz 8% smanjenja AUC. Stoga se pomalidomid može primjenjivati bez obzira na unos hrane.

Distribucija

Pomalidomid ima srednji prividni volumen raspodjele (Vd/F) između 62 i 138 litara u stanju dinamičke ravnoteže. Pomalidomid se distribuira u sjeme zdravih ispitanika u koncentraciji od približno 67% razine u plazmi 4 sata nakon doziranja (približni Tmax) nakon 4 dana primjene doze od 2 mg jedanput na dan. In vitro vezanje enantiomera pomalidomida za proteine ljudske plazme kreće se u rasponu od 12% do 44% i ne ovisi o koncentraciji.

Biotransformacija

Pomalidomid je glavna komponenta u cirkulaciji (približno 70% radioaktivnosti u plazmi) in vivo u zdravih ispitanika koji su primili jednu peroralnu dozu [14C]-pomalidomida (2 mg). Nije bilo prisutnih metabolita u postotku većem od >10% u odnosu na prekursor ili ukupnu radioaktivnost u plazmi.

Glavni metabolički putevi kojima se izlučuje radioaktivnost su hidroksilacija s naknadnom glukuronidacijom i hidroliza. In vitro, CYP1A2 i CYP3A4 bili su utvrđeni kao primarni enzimi uključeni u hidroksilaciju pomalidomida posredovanu CYP-om, uz dodatni manji doprinos CYP2C19

i CYP2D6. Pomalidomid je također supstrat P-glikoproteina in vitro. Istodobna primjena pomalidomida s jakim inhibitorom CYP3A4/5 i P-gp-a ketokonazolom, ili jakim induktorom CYP3A4/5 karbamazepinom, nije imala klinički važnog učinka na izloženost pomalidomidu.

Istodobna primjena jakog inhibitora CYP1A2 fluvoksamina s pomalidomidom u prisutnosti ketokonazola povećala je izloženost pomalidomidu za 104% uz 90%-tni interval pouzdanosti [88% do 122%] u usporedbi s pomalidomidom s ketokonazolom. Ako se jaki inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primjenjuju istodobno s pomalidomidom, bolesnike je potrebno pozorno nadzirati zbog nastanka nuspojava.

Na temelju podataka in vitro, pomalidomid nije ni inhibitor niti induktor izoenzima citokroma P-450 i ne inhibira nijedan od prijenosnika koji su bili ispitani. Ne očekuju se klinički važne interakcije lijekova kad se pomalidomid primjenjuje istodobno sa supstratima ovih puteva.

Eliminacija

Pomalidomid se eliminira uz medijan poluvijeka u plazmi približno 9,5 sati u zdravih ispitanika i približno 7,5 sati u bolesnika s multiplim mijelomom. Ukupni prosječni klirens pomalidomida iz organizma (CL/F) približno 7-10 l/h.

Nakon jednokratne peroralne primjene [14C]-pomalidomida (2 mg) u zdravih ispitanika, približno se

73% radioaktivne doze eliminiralo mokraćom, a 15% stolicom, s time da se približno 2% doze radioaktivnog izotopa ugljika eliminiralo kao pomalidomid mokraćom, a 8% stolicom.

Pomalidomid se opsežno metabolizira prije izlučivanja, a nastali metaboliti eliminiraju se prvenstveno mokraćom. Tri glavna metabolita u mokraći (nastala hidrolizom ili hidroksilacijom uz naknadnu glukuronidaciju) čine 23%, 17% odnosno 12% doze u mokraći.

Metaboliti ovisni o CYP čine približno 43% ukupno izlučene radioaktivnosti, metaboliti koji ne ovise o CYP čine 25%, dok je izlučivanje neizmijenjenog pomalidomida činilo 10% (2% u mokraći i 8% u stolici).

Populacijska farmakokinetika

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize primjenom modela s dva odjeljka, zdravi ispitanici i bolesnici s multiplim mijelomom imali su sličan prividni klirens (CL/F) i prividni središnji volumen distribucije (V2/F). U perifernim tkivima pomalidomid su preuzimali prvenstveno tumori s prividnim klirensom periferne distribucije (Q/F) 3,7 puta i prividnim perifernim volumenom distribucije (V3/F) 8 puta višim nego što je to bilo u zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o primjeni pomalidomida kod pedijatrijskih ispitanika i adolescenata (u dobi <18 godina).

Starije osobe

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za starije osobe. U kliničkim ispitivanjima nije bila potrebna prilagodba doze u starijih (u dobi >65 godina) bolesnika izloženih pomalidomidu. Molimo vidjeti dio 4.2.

Oštećenje funkcije bubrega

Analize populacijske farmakokinetike pokazale su da u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega

(definiranom na temelju klirensa kreatinina ili procjene brzine glomerularne filtracije [eGFR]) farmakokinetički parametri pomalidomida nisu značajno promijenjeni u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (CrCl ≥60 ml/min). U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥30 do ≤45 ml/min/1,73 m2) u usporedbi s bolesnicima u kojih je funkcija bubrega bila normalna, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu (AUC) normalizirana na dozu iznosila je 98,2% uz interval pouzdanosti od 90% [od 77,4% do 120,6%]. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega kojima nije bila potrebna dijaliza (CrCl <30 ili eGFR <30 ml/min/1,73 m2) u usporedbi s bolesnicima u kojih je funkcija bubrega bila normalna, srednja vrijednost izloženosti

pomalidomidu (AUC) normalizirana na dozu bila je 100,2% uz interval pouzdanosti od 90%

[od 79,7% do 127,0%]. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega kojima je bila potrebna dijaliza (CrCl <30 ml/min, potrebna je dijaliza) u usporedbi s bolesnicima u kojih je funkcija bubrega bila normalna, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu (AUC) normalizirana na dozu povećala se za 35,8% uz 90% CI [od 7,5% do 70,0%]. Srednje vrijednosti promjene izloženosti pomalidomidu u svakoj od tih skupina s oštećenjem funkcije bubrega nisu takvog opsega da bi zahtijevale prilagodbe doze.

Oštećenje funkcije jetre

Nije provedeno ispitivanje pomalidomida u ispitanika s oštećenom funkcijom jetre.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljene doze

Štakori su dobro podnosili kroničnu primjenu pomalidomida u dozama od 50, 250 i 1000 mg/kg na dan tijekom 6 mjeseci. Nije bilo zabilježenih štetnih učinaka pri dozama do 1000 mg/kg na dan (175 puta veći omjer izloženosti u odnosu na kliničku dozu od 4 mg).

Kod majmuna je pomalidomid evaluiran tijekom ispitivanja ponovljenih doza u trajanju do 9 mjeseci.

U tim su ispitivanjima majmuni pokazali veću osjetljivost na učinke pomalidomida nego štakori. Primarne toksičnosti opažene u majmuna bile su povezane s krvotvornim/limforetikularnim sustavom. Tijekom 9-mjesečnog ispitivanja na majmunima pomoću doza od 0,05, 0,1 i 1 mg/kg na dan, morbiditet i rana eutanazija 6 životinja bila je opažena pri dozi od 1 mg/kg na dan i pripisana imunosupresivnim učincima (stafilokoknoj infekciji, sniženom broju limfocita u perifernoj krvi, kroničnoj upali debelog crijeva, histološkoj lifmoidnoj depleciji i hipocelularnosti koštane srži) pri visokoj izloženosti pomalidomidu (15 puta veći omjer izloženosti u odnosu na kliničku dozu od 4 mg). Ovi imunosupresivni učinci rezultirali su ranom eutanazijom 4 majmuna zbog lošeg zdravstvenog stanja (vodenasta stlica, inapetencija, smanjen unos hrane i gubitak na tjelesnoj težini); patohistološki pregled ovih životinja pokazao je kroničnu upalu debelog crijeva i atrofiju resica tankog crijeva.

Stafilokokna infekcija javila se u 4 majmuna od kojih su 3 odgovorila na antibiotsko liječenje, dok je jedan uginuo bez liječenja. Uz to, nalazi sukladni akutnoj mijeloičnoj leukemiji doveli su do eutanazije jednog majmuna; klinička opažanja i klinička patologija i/ili promjene koštane srži opažene u te životinje odgovarali su mijelosupresiji. Pri dozi od 1 mg/kg na dan također se javila minimalna ili blaga proliferacija žučovoda povezana s povećanjem vrijednosti ALP i GGT. Evaluacijom oporavka životinja pokazalo se da su svi nalazi povezani s liječenjem bili reverzibilni nakon 8 tjedana od prestanka primjene lijeka, osim proliferacije intrahepatičkih žučnih vodova opažene u 1 životinje u skupini koja je primala 1 mg/kg na dan. Razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci (engl.

No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) iznosila je 0,1 mg/kg na dan (0,5 puta veći omjer izloženosti u odnosu na kliničku dozu od 4 mg).

Genotoksičnost/kancerogenost

Pomalidomid nije bio mutagen u testovima mutacije na bakterijama i stanicama sisavaca i nije inducirao kromosomske aberacije u ljudskim limfocitima periferne krvi ili stvaranje mikronukleusa u polikromatskm eritrocitima u koštanoj srži štakora kojima su se primjenjivale doze do 2000 mg/kg na dan. Ispitivanja kancerogenosti nisu provedena.

Plodnost i rani embrionalni razvoj

Tijekom ispitivanja učinaka na plodnost i rani embrionalni razvoj štakora, pomalidomid je bio primjenjivan na mužjacima i ženkama u dozama od 25, 250 i 1000 mg/kg na dan. Pregled uterusa 13. dana gestacije pokazao je smanjenje prosječnog broja živih embrija i povećanje postimplantacijskih gubitaka pri svim razinama doze. Stoga, za ove opažene učinke NOAEL je bio <25 mg/kg na dan (AUC24h je bio 39960 ng•h/ml (nanogram•sat/mililitri) pri ovoj najnižoj ispitanoj dozi, a omjer izloženosti bio je 99 puta veći u odnosu na kliničku dozu od 4 mg). Kad su se liječeni mužjaci iz ovog ispitivanja parili s neliječenim ženkama, svi uterini parametri bili su usporedivi s kontrolama. Na temelju tih rezultata, opaženi učinci pripisani su liječenju ženki.

Embriofetalni razvoj

Otkriveno je da je pomalidomid teratogen i kod štakora i kod kunića kada se primjenjuje tijekom razdoblja glavne organogeneze. U ispitivanju toksičnosti za embriofetalni razvoj kod štakora, opažene su malformacije u vidu odsutnosti mokraćnog mjehura, odsutnosti štitne žlijezde i fuzije i neporavnatosti lumbalnih i torakalnih kralježaka (centralni i/ili neuralni lukovi) pri primjeni svih razina doza (25, 250 i 1000 mg/kg na dan).

U tom ispitivanju nije opažena toksičnost za majku. Tako je NOAEL za majke iznosio 1000 mg/kg na dan, a NOAEL za razvojnu toksičnost <25 mg/kg na dan (AUC24h je bio 34340 ng•h/ml 17. dana gestacije pri ovoj najnižoj ispitanoj dozi, a omjer izloženosti bio je 85 puta veći u odnosu na kliničku dozu od 4 mg). Kod kunića, pomalidomid je u dozama u rasponu od 10 do 250 mg/kg izazvao embriofetalne razvojne malformacije. Opažen je povećan broj srčanih anomalija pri svim dozama uz značajna povećanja pri dozi od 250 mg/kg na dan. Pri dozama od 100 i 250 mg/kg na dan, opaženo je blago povećanje postimplantacijskih gubitaka i blago sniženje fetalne tjelesne težine. Pri dozi od

250 mg/kg na dan, fetalne malformacije uključivale su anomalije udova (savijeni i/ili rotirani prednji i stražnji udovi, nespojeni ili odsutni prst) i s time povezane malformacije kostura (neosificirane metakarpalne kosti, neporavnate falangealne i metakarpalne kosti, odsutnost prsta, neosificirane falange i kratka neosificirana ili svijena tibija), umjereno proširena lateralna moždana komora; abnormalna lokalizacija desne arterije supklavije; odsutnost srednjeg režnja pluća; nisko postavljen bubreg; promijenjena morfologija jetre; nepotpuno osificirane ili neosificirane zdjelične kosti; povišen prosječni broj prekobrojnih torakalnih rebara i smanjen prosječni broj osificiranih tarzalnih kostiju. Blago smanjeno povećanje tjelesne težine majki, značajno sniženje razine triglicerida i značajno snižene apsolutne i relativne težine slezene bili su opaženi pri dozama od 100 i 250 mg/kg na dan. NOAEL majki bio je 10 mg/kg na dan, a razvojni NOAEL iznosio je <10 mg/kg na dan (AUC24h je bio 418 ng•h/ml 19. dana gestacije pri ovoj najnižoj ispitanoj dozi, što je bilo slično onome koji se dobio pri kliničkoj dozi od 4 mg).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: manitol

škrob, prethodno geliran natrijev stearilfumarat

Ovojnica kapsule:

Ovojnica kapsule od 2 mg sadrži: želatinu, titanijev dioksid (E171), indigotin (E132), željezov oksid, žuti (E172), eritrozin (E127) i bijelu tintu.

Tinta za označavanje:

Ovojnica kapsule od 2 mg sadrži: bijelu tintu - šelak, titanijev dioksid (E171), simetikon, propilenglikol (E1520) i amonijev hidroksid (E 527).

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

4 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Kapsule su pakirane u blisterima od polivinilklorida (PVC) / poliklorotrifluoroetilena (PCTFE) s aluminijskom folijom.

Pakiranje sadržava 21 kapsulu.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Kapsule se ne smiju otvarati ni drobiti. Ako prašak pomalidomida dođe u kontakt s kožom, kožu treba odmah temeljito oprati vodom i sapunom. Ako pomalidomid dođe u kontakt sa sluznicama, temeljito isperite vodom.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Na kraju liječenja, neiskorišteni lijek treba vratiti ljekarniku.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Celgene Europe Ltd.

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/850/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 05. kolovoza 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Imnovid 3 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 3 mg pomalidomida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Imnovid 3 mg tvrda kapsula: tamnoplava neprozirna kapica i zeleno neprozirno tijelo, s otisnutim

“POML 3 mg” bijelom tintom, veličine 2, tvrda želatinska kapsula.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Imnovid u kombinaciji s deksametazonom indiciran je u liječenju odraslih bolesnika s relapsnim i refraktornim oblikom multiplog mijeloma koji su prije toga primili barem dvije linije liječenja, uključujući i lenalidomid i bortezomib, a kod kojih je bolest napredovala tijekom zadnje terapije.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i provoditi pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju multiplog mijeloma.

Doziranje

Preporučena početna doza lijeka Imnovid iznosi 4 mg jedanput na dan i uzima se peroralno od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Preporučena doza deksametazona je 40 mg jedanput na dan i uzima se peroralno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog terapijskog ciklusa.

Doziranje se nastavlja ili mijenja temeljem kliničkih i laboratorijskih nalaza.

U slučaju progresije bolesti potrebno je prekinuti liječenje.

Prilagodba doze pomalidomida ili prekid liječenja

Upute za prekid primjene i smanjenje doze pomalidomida zbog hematoloških nuspojava navedene su u tablici niže:

Upute za prilagodbu doze pomalidomida

Toksičnost

Prilagodba doze

Neutropenija

 

ABN* <0,5 x 109/l ili febrilna

Prekinuti liječenje pomalidomidom, tjedno

neutropenija (vrućica ≥38,5°C i ABN

pratiti KKS**.

<1 x 109/l)

 

Oporavak ABN na ≥1 x 109/l

Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi od

 

3 mg na dan.

 

 

Kod svakog sljedećeg pada na

Prekinuti liječenje pomalidomidom.

<0,5 x 109/l

 

Oporavak ABN na ≥1 x 109/l

Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi za

 

1 mg manjoj od prethodne doze.

 

 

Trombocitopenija

 

Broj trombocita <25 x 109/l

Prekinuti liječenje pomalidomidom, tjedno

 

pratiti KKS**.

Oporavak broja trombocita na

Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi od

≥50 x 109/l

3 mg na dan.

Kod svakog sljedećeg pada na

Prekinuti liječenje pomalidomidom.

<25 x 109/l

 

Oporavak broja trombocita na

Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi za

≥50 x 109/l

1 mg manjoj od prethodne doze.

*ABN – apsolutni broj neutrofila; **KKS – kompletna krvna slika

Za započinjanje novog ciklusa pomalidomida, broj neutrofila mora biti 1 x 109/l, a broj trombocita mora biti 50 x 109/l.

U slučaju neutropenije, liječnik treba razmotriti primjenu čimbenika rasta.

Kod ostalih nuspojava 3. ili 4. stupnja za koje se smatra da su povezane s pomalidomidom, prekinite liječenje i ponovno ga započnite dozom manjom za 1 mg od prethodne doze nakon što se nuspojava, prema procjeni liječnika, povuče na stupanj ≤2.

Ako nuspojave nastupe nakon smanjenja doze na 1 mg, onda je potrebno prekinuti primjenu lijeka.

U slučaju osipa na koži 2. do 3. stupnja treba razmotriti privremeni prekid ili ukidanje primjene pomalidomida. Pomalidomid se mora trajno ukinuti u slučaju angioedema, osipa 4. stupnja, eksfolijativnog ili buloznog osipa, a s primjenom se ne smije ponovo započeti nakon što se jednom ukine zbog ovih reakcija.

Ako se jaki inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primjenjuju istodobno s pomalidomidom, dozu pomalidomida smanjite za 50%.

Upute za prilagodbu doze deksametazona

Toksičnost

Prilagodba doze

 

 

Dispepsija =1. do 2. stupnja

Održavati dozu i liječiti blokatorima histaminskih

 

H2 receptora ili ekvivalentnim lijekom. Ako

 

simptomi potraju, smanjiti dozu za jednu razinu.

Dispepsija ≥3. stupnja

Prekinuti dozu dok se simptomi ne stave pod

 

kontrolu. Pri ponovno započetom liječenju, dodati

 

H2 blokator ili ekvivalent i smanjiti za jednu razinu

 

doze.

 

 

 

Toksičnost

Prilagodba doze

 

 

Edem ≥3. stupnja

Primijeniti diuretike prema potrebi i smanjiti dozu

 

za jednu razinu.

 

 

Konfuzija ili promjena raspoloženja ≥2. stupnja

Prekinuti liječenje dok se simptomi ne povuku.

 

Kada se liječenje opet nastavi smanjiti dozu za

 

jednu razinu.

 

 

Mišićna slabost ≥2. stupnja

Prekinuti liječenje dok se ne postigne mišićna

 

slabost ≤1. stupnja. Kada se liječenje opet nastavi

 

smanjiti dozu za jednu razinu.

 

 

Hiperglikemija ≥3. stupnja

Smanjiti dozu za jednu razinu. Liječiti inzulinom

 

ili peroralnim hipoglikemicima prema potrebi.

 

 

Akutni pankreatitis

Ukinuti liječenje bolesnika deksametazonom.

 

 

Druge nuspojave ≥3. stupnja povezane s

Prekinuti liječenje deksametazonom dok se

deksametazonom

nuspojave ne povuku do ≤2. stupnja. Nastaviti

 

dozom smanjenom za jednu razinu.

 

 

Razine smanjenja doze deksametazona:

Razine smanjenja doze (dob ≤75 godina): početna doza 40 mg; 1. razina doze 20 mg; 2. razina doze 10 mg 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28- dnevnog ciklusa liječenja.

Razine smanjenja doze (dob >75 godina): početna doza 20 mg; 1. razina doze 12 mg; 2. razina doze 8 mg 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28- dnevnog ciklusa liječenja.

Ako se oporavak od toksičnosti produlji više od 14 dana, dozu deksametazona smanjiti za jednu razinu doze.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Imnovid u djece u dobi od 0 do 17 godina za indikaciju multiplog mijeloma.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze pomalidomida. U bolesnika u dobi od >75 godina, početna doza deksametazona je 20 mg jedanput na dan 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze pomalidomida. U dane hemodijalize bolesnici trebaju uzeti svoju dozu pomalidomida nakon postupka hemodijalize.

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s ukupnim bilirubinom u serumu >2,0 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Oštećenje funkcije jetre ima skromni učinak na farmakokinetiku pomalidomida (vidjeti dio 5.2). U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre definiranim na temelju Child-Pugh kriterija, prilagodba početne doze pomalidomida nije potrebna. Ipak, bolesnike s oštećenjem funkcije jetre treba pozorno pratiti zbog mogućih nuspojava i, prema potrebi, smanjiti dozu ili prekinuti primjenu pomalidomida.

Način primjene

Peroralna primjena.

Imnovid treba uzimati u isto vrijeme svakoga dana. Kapsule se ne smiju otvarati, lomiti ili žvakati (vidjeti dio 6.6). Ovaj lijek treba progutati odjednom, po mogućnosti s vodom, s hranom ili bez nje.

Ako bolesnik jedan dan zaboravi uzeti dozu lijeka Imnovid, sljedeći dan ne smije uzeti veću dozu kako bi nadoknadio propuštenu, već uobičajenu propisanu dozu prema rasporedu za taj dan.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se pritisnuti samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

4.3 Kontraindikacije

-Trudnoća.

-Žene reproduktivne dobi, osim kada su zadovoljeni svi uvjeti Programa prevencije trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

-Muški bolesnici koji se ne mogu pridržavati traženih mjera kontracepcije (vidjeti dio 4.4).

-Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Teratogenost

Pomalidomid se ne smije uzimati u trudnoći jer se očekuje teratogeni učinak. Pomalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznati teratogen za ljude koji uzrokuje teške životno ugrožavajuće prirođene anomalije kod djeteta. Otkriveno je da je pomalidomid teratogen u štakora i kunića kad se primjenuje tijekom razdoblja glavne organogeneze (vidjeti dio 5.3).

Svi bolesnici moraju ispuniti uvjete Programa prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da bolesnik nije u reproduktivnoj dobi.

Kriteriji za žene koje nisu u reproduktivnoj dobi:

Smatra se da bolesnica ili partnerica bolesnika nije u reproduktivnoj dobi ako ispunjava barem jedan od sljedećih kriterija:

dob ≥50 godina te prirodno amenoroična tijekom ≥1 godine*

prerano zatajivanje rada jajnika verificirano od strane ginekologa

prethodna obostrana salpingoovarijektomija ili histerektomija

XY genotip, Turnerov sindrom, ageneza maternice.

*Amenoreja nakon kemoterapije ili u razdoblju dojenja ne isključuje reproduktivni potencijal.

Savjetovanje

Pomalidomid je kontraindiciran za žene u reproduktivnoj dobi, osim ako se ispune svi sljedeći zahtjevi:

žena razumije očekivani teratogeni rizik za nerođeno dijete

razumije potrebu za djelotvornom kontracepcijom, bez prekida, 4 tjedna prije početka liječenja te kroz cjelokupno trajanje liječenja kao i 4 tjedna nakon završetka liječenja

čak i ako žena u reproduktivnoj dobi ima amenoreju, mora se pridržavati svih savjeta za djelotvornu kontracepciju

žena mora biti u stanju pridržavati se mjera djelotvorne kontracepcije

informirana je i shvaća moguće posljedice trudnoće i potrebu za hitnim savjetovanjem u slučaju rizika od trudnoće

shvaća potrebu da se s liječenjem započne odmah po izdavanju pomalidomida, a nakon negativnog testa na trudnoću

shvaća potrebu i prihvaća podvrgnuti se testiranju na trudnoću svaka 4 tjedna osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda

potvrđuje da razumije rizike i nužne mjere opreza povezane s primjenom pomalidomida.

Kod žena reproduktivne dobi liječnik pri propisivanju ovoga lijeka mora provjeriti:

da se bolesnica pridržava uvjeta Programa prevencije trudnoće, uključujući potvrdu o odgovarajućoj razini razumijevanja

da je bolesnica razumjela prethodno navedene uvjete.

Za muške bolesnike koji uzimaju pomalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je pomalidomid prisutan u ljudskoj spermi. Kao mjera opreza, svi muški bolesnici koji uzimaju pomalidomid moraju ispuniti sljedeće uvjete:

razumiju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u spolne odnose s trudnicom ili ženom reproduktivne dobi

shvaćaju potrebu za uporabom prezervativa u slučaju spolne aktivnosti s trudnicom ili ženom reproduktivne dobi koja ne koristi učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 7 dana nakon prekida primjene i/ili prestanka liječenja. Muškarci kojima je učinjena vazektomija moraju upotrebljavati prezervative pri spolnoj aktivnosti s trudnicom ili ženom reproduktivne dobi jer sjemena tekućina može sadržavati pomalidomid čak i u odsutnosti spermatozoida.

shvaćaju da, ako njihova partnerica zatrudni dok uzimaju pomalidomid ili 7 dana nakon što su prestali uzimati pomalidomid, trebaju odmah obavijestiti nadležnog liječnika te da se preporučuje uputiti partnericu liječniku specijalistu ili liječniku s iskustvom u teratologiji radi pregleda i savjeta.

Kontracepcija

Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati jednu djelotvornu metodu kontracepcije 4 tjedna prije terapije, tijekom i 4 tjedna nakon liječenja pomalidomidom čak i u slučaju prekida liječenja, osim ako se bolesnica obveže na apsolutnu i neprekidnu apstinenciju koja se će se potvrđivati mjesečno. Ako za bolesnicu nije utvrđena djelotvorna kontracepcija, bolesnicu se mora uputiti odgovarajuće osposobljenom zdravstvenom radniku za savjet o kontracepciji kako bi je mogla početi primjenjivati.

Sljedeće se metode kontracepcije smatraju djelotvornim:

implantat

intrauterini uložak s otpuštanjem levonorgestrela

depo preparat medroksiprogesteron acetata

podvezivanje jajovoda

spolni odnos samo s partnerom koji je podvrgnut vazektomiji; vazektomija se mora potvrditi dvjema negativnim analizama sperme

progesteronske tablete koje inhibiraju ovulaciju (tj. dezogestrel).

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije u bolesnika s multiplim mijelomom koji uzimaju pomalidomid i deksametazon, ne preporučuju se kombinirane peroralne kontracepcijske tablete (vidjeti također dio 4.5). Ako bolesnica trenutačno primjenjuje kombiniranu oralnu kontracepciju, treba je zamijeniti nekom od prethodno navedenih djelotvornih metoda. Rizik od venske tromboembolije nastavlja se još 4 do 6 tjedana nakon prekida liječenja kombiniranim oralnim kontraceptivima. Djelotvornost steroidnih kontraceptiva može biti umanjena tijekom istodobnog liječenja deksametazonom (vidjeti dio 4.5).

Implantati i intrauterini ulošci koji otpuštaju levonorgestrel povezani su s povećanim rizikom od infekcije u vrijeme umetanja te s neredovitim vaginalnim krvarenjem. Treba razmotriti profilaktičku uporabu antibiotika, posebice u bolesnica s neutropenijom.

Intrauterini ulošci koji oslobađaju bakar općenito se ne preporučuju zbog mogućih rizika od infekcije u vrijeme umetanja te gubitka krvi menstrualnim krvarenjem, što može ugroziti bolesnicu s teškom neutropenijom ili teškom trombocitopenijom.

Testiranje na trudnoću

U skladu s lokalnom praksom, žene reproduktivne dobi moraju se, pod liječničkim nadzorom, podvrgnuti testovima na trudnoću, osjetljivosti od najmanje 25 mIU/ml, kako je to opisano u nastavku. Taj zahtjev uključuje žene reproduktivne dobi koje primjenjuju apsolutnu i neprekidnu apstinenciju. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću trebalo bi obaviti isti dan kada i propisivanje i izdavanje lijeka. Do izdavanja pomalidomida ženama reproduktivne dobi treba doći unutar 7 dana od propisivanja.

Prije početka liječenja

Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba provesti tijekom konzultacija kada se propisuje pomalidomid ili 3 dana prije posjeta liječniku koji propisuje lijek kada bolesnica primjenjuje djelotvornu kontracepciju najmanje 4 tjedna. Test treba potvrditi da bolesnica nije trudna u vrijeme početka liječenja pomalidomidom.

Praćenje i završetak liječenja

Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba ponavljati svaka 4 tjedna, uključujući 4 tjedna nakon završetka liječenja, osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda. Te testove na trudnoću treba provoditi na dan propisivanja lijeka ili 3 dana prije posjete liječniku koji propisuje lijek.

Muškarci

Pomalidomid je prisutan u ljudskom sjemenu tijekom liječenja. Kao mjera opreza te imajući u vidu posebne populacije s potencijalno produljenim vremenom eliminacije poput bolesnika s oštećenjem bubrega, svi muški bolesnici koji uzimaju pomalidomid, uključujući i vazektomirane muškarce, trebaju upotrebljavati prezervative tijekom trajanja liječenja, za vrijeme prekida liječenja i 7 dana nakon prestanka liječenja ako im je partnerica trudna ili u reproduktivnoj dobi te ne primjenjuje kontracepciju.

Bolesnici ne smiju darivati sjeme ili spermu tijekom liječenja (uključujući privremene prekide liječenja) i još 7 dana nakon prekida liječenja pomalidomidom.

Dodatne mjere opreza

Bolesnike treba upozoriti da nikada ne daju svoj lijek drugoj osobi te da sve neiskorištene kapsule vrate svom ljekarniku nakon završetka liječenja.

Bolesnici ne smiju darivati krv, sjeme ili spermu tijekom liječenja (uključujući tijekom privremenih prekida liječenja) i 7 dana nakon prekida liječenja pomalidomidom.

Edukacijski materijali, ograničenja kod propisivanja i izdavanja lijeka

Kako bi pomogao bolesnicima u izbjegavanju izloženosti fetusa pomalidomidu, nositelj odobrenja će zdravstvene radnike snabdjeti edukacijskim materijalima da naglasi upozorenja o očekivanoj teratogenosti pomalidomida, pruži savjet o kontracepciji prije početka terapije te ponudi smjernice o potrebi testiranja na trudnoću. Liječnik koji propisuje lijek mora obavijestiti bolesnika o očekivanom teratogenom riziku i strogim mjerama prevencije trudnoće kako je to navedeno u Programu prevencije trudnoće te ponuditi bolesnicima odgovarajuću edukacijsku brošuru za bolesnike, karticu za bolesnika i/ili njezin ekvivalent u skladu s postojećim nacionalnim sustavom kartica za bolesnika. U suradnji s nacionalnim nadležnim tijelom uveden je nacionalni sustav kontrolirane distribucije. Kako bi se na nacionalnom teritoriju nadzirala uporaba izvan odobrenih indikacija, taj sustav kontrolirane distribucije uključuje upotrebu kartica za bolesnika i/ili njezinog ekvivalenta za kontrolu propisivanja ili izdavanja lijeka i prikupljanje detaljnih podataka u vezi s indikacijom. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću trebalo bi obaviti isti dan kada i propisivanje i izdavanje lijeka. Pomalidomid se ženama reproduktivne dobi treba izdati u roku od 7 dana od propisivanja i nakon medicinski nadziranog negativnog rezultata testa na trudnoću. Ženama reproduktivne dobi recept može vrijediti najviše

4 tjedna, a svim drugim bolesnicima najviše 12 tjedana.

Hematološki događaji

Neutropenija je bila najčešće zabilježena hematološka nuspojava 3. ili 4. stupnja kod bolesnika s relapsnim/refraktornim oblikom multiplog mijeloma nakon koje su slijedile anemija i trombocitopenija. Bolesnike valja nadzirati zbog hematoloških nuspojava, osobito neutropenije. Bolesnicima treba savjetovati da što prije prijave febrilne epizode. Liječnici trebaju obratiti pozornost na znakove krvarenja, uključujući epistakse, posebice u slučaju istodobne primjene lijekova za koje se zna da povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.8). Kompletnu krvnu sliku treba provjeravati na početku liječenja, svaki tjedan tijekom prvih 8 tjedana te mjesečno nakon toga. Može biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2). Bolesnicima može biti potrebna potpora primjenom krvnih preparata i/ili čimbenika rasta.

Tromboembolijski događaji

U bolesnika koji primaju pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom, nastali su venski tromboembolijski događaji (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije) te arterijski trombotski događaji (infarkt miokarda i cerebrovaskularni akcident). Bolesnike s poznatim

čimbenicima rizika za tromboemboliju - uključujući prethodnu trombozu – treba pomno nadzirati. Treba poduzeti mjere kako bi se smanjili svi promjenjivi čimbenici rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Bolesnicima i liječnicima se savjetuje da obrate pozornost na znakove i simptome

tromboembolije. Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako osjete simptome poput nedostatka zraka, bolova u prsima, oticanja ruku ili nogu. Preporučuje se antikoagulacijska terapija (osim ako je kontraindicirana), primjerice acetilsalicilnom kiselinom, varfarinom, heparinom ili klopidogrelom, osobito kod bolesnika s dodatnim čimbenicima rizika za trombozu. Odluku o primjeni profilaktičkih mjera treba donijeti nakon pažljive procjene rizičnih čimbenika kod pojedinog bolesnika. U kliničkim ispitivanjima, bolesnici su primali profilaksu acetilsalicilnom kiselinom ili alternativnu antitrombotsku terapiju. Primjena eritropoetskih lijekova podrazumijeva rizik od trombotskih događaja uključujući tromboemboliju. Eritropoetske lijekove, i druge lijekove koji mogu povećati rizik od tromboze, treba stoga primjenjivati oprezno.

Periferna neuropatija

Bolesnici s prisutnom perifernom neuropatijom ≥2. stupnja bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja s pomalidomidom. Kada se za takve bolesnike razmatra mogućnost liječenja pomalidomidom potreban je odgovarajući oprez.

Značajni poremećaj srčane funkcije

Bolesnici sa značajno poremećenom srčanom funkcijom (kongestivno zatajenje srca [stupanj III ili IV prema NYHA klasifikaciji]; infarktom miokarda unutar 12 mjeseci od početka ispitivanja; nestabilnom ili slabo kontroliranom anginom pektoris) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja s pomalidomidom. Događaji zatajenja srca, uključujući kongestivno zatajenje srca i edem pluća (vidjeti dio 4.8), zabilježeni su uglavnom u bolesnika s postojećom bolešću srca ili s čimbenicima rizika za srčanu bolest. Kada se za takve bolesnike razmatra mogućnost liječenja pomalidomidom, potreban je odgovarajući oprez uključujući povremeno praćenje znakova ili simptoma zatajenja srca.

Sindrom lize tumora

Može se pojaviti sindrom lize tumora. Rizik od lize tumora najveći je u onih bolesnika koji imaju veliku tumorsku masu prije početka liječenja. Te bolesnike treba pomno nadzirati te poduzimati odgovarajuće mjere opreza.

Druge primarne maligne bolesti

Druge primarne maligne bolesti, primjerice nemelanomski rak kože, zabilježene su kod bolesnika koji primaju pomalidomid (vidjeti dio 4.8). Zbog moguće pojave drugih primarnih malignih bolesti liječnici trebaju, prije i tijekom liječenja, pozorno obraditi bolesnike uporabom standardnih testova probira i prema potrebi započeti liječenje.

Alergijska reakcija

Zabilježeni su angioedem i teške dermatološke reakcije (vidjeti dio 4.8). Bolesnici koji su prije imali ozbiljne alergijske reakcije povezane s talidomidom ili lenalidomidom bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Za takve bolesnike može postojati veći rizik od reakcija preosjetljivosti i ne smiju primati pomalidomid. O prekidu ili ukidanju primjene pomalidomida treba razmisliti u slučaju osipa na koži 2. do 3. stupnja. Pomalidomid se mora trajno ukinuti u slučaju angioedema, osipa 4. stupnja, eksfolijativnog ili buloznog osipa.

Omaglica i konfuzija

Omaglica i konfuzno stanje zabilježeni su uz pomalidomid. Bolesnici moraju izbjegavati situacije u kojima bi omaglica ili konfuzija mogle predstavljati teškoću te ne smiju uzimati druge lijekove koji mogu prouzročiti omaglicu ili konfuziju ako prije toga nisu zatražili savjet liječnika.

Intersticijska bolest pluća (IBP)

Kod primjene pomalidomida opažena je intersticijska bolest pluća (IBP) i uz nju povezani događaji, uključujući slučajeve pneumonitisa. Kako bi se isključila IBP, potrebno je pažljivo procijeniti bolesnike s akutnom pojavom ili neobjašnjenim pogoršanjem plućnih simptoma. Pomalidomid treba prekinuti sve dok se ne ispitaju ovi simptomi, i ako se potvrdi IBP potrebno je započeti odgovarajuće liječenje. S primjenom pomalidomida se može nastaviti samo nakon temeljite procjene koristi i rizika.

Poremećaji funkcije jetre

U bolesnika liječenih pomalidomidom opažene su izrazito povišene razine alanin aminotransferaze i bilirubina (vidjeti dio 4.8). Bilo je i slučajeva hepatitisa koji su rezultirali ukidanjem primjene pomalidomida. Preporučuje se redovito pratiti funkciju jetre u prvih 6 mjeseci liječenja pomalidomidom, a nakon toga, kako je klinički indicirano.

Infekcije

Reaktivacija hepatitisa B rijetko je zabilježena u bolesnika koji primaju pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom, a koji su prije bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV). Neki od tih slučajeva napredovali su u akutno zatajenje funkcije jetre, što je rezultiralo prekidom primjene pomalidomida. Status infekcije virusom hepatitisa B treba ustanoviti prije započinjanja liječenja pomalidomidom. Bolesnicima s pozitivnim testom na infekciju virusom hepatitisa B preporučuje se da zatraže savjet liječnika s iskustvom u liječenju hepatitisa B. Potreban je oprez kada se pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom primjenjuje u bolesnika koji su prije bili zaraženi virusom hepatitisa B, uključujući bolesnike koji su anti-HBc pozitivni, ali HBsAg negativni. U tih bolesnika treba pomno pratiti pojavu znakova i simptoma aktivne infekcije virusom hepatitisa B tijekom cijele terapije.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak lijeka Imnovid na druge lijekove

Ne očekuje se da će pomalidomid prouzročiti klinički važne farmakokinetičke interakcije lijekova zbog inhibicije ili indukcije izoenzima P450 ili inhibicije prijenosnika kad se primjenjuje istodobno sa supstratima tih enzima ili prijenosnika. Mogućnost takvih interakcija lijekova, uključujući mogući utjecaj pomalidomida na farmakokinetiku kombiniranih oralnih kontraceptiva, nije klinički evaluirana (vidjeti dio 4.4 Teratogenost).

Učinak drugih lijekova na Imnovid

Pomalidomid se djelomično metabolizira preko CYP1A2 i CYP3A4/5. On je također supstrat P-glikoproteina. Istodobna primjena pomalidomida s jakim inhibitorom CYP3A4/5 i P-gp-a ketokonazolom, ili jakim induktorom CYP3A4/5 karbamazepinom, nije imala klinički važnog učinka na izloženost pomalidomidu. Istodobna primjena jakog inhibitora CYP1A2 fluvoksamina s pomalidomidom u prisutnosti ketokonazola, povećala je srednju vrijednost izloženost pomalidomidu za 107% uz 90%-tni interval pouzdanosti [91% do 124%] u usporedbi s pomalidomidom plus ketokonazolom. U drugom ispitivanju, u kojem je procijenjen doprinos samo inhibitora CYP1A2 na promjene metabolizma, istodobna primjena samog fluvoksamina s pomalidomidom povećala je srednju vrijednost izloženosti pomalidomidu za 125% uz 90%-tni interval pouzdanosti [98% do 157%] u usporedbi sa samim pomalidomidom. Ako se jaki inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primjenjuju istodobno s pomalidomidom, dozu pomalidomida smanjite za 50%.

Deksametazon

Istodobna primjena višestrukih doza do 4 mg pomalidomida i 20 mg do 40 mg deksametazona (slabog do umjerenog induktora nekoliko CYP enzima uključujući CYP3A) bolesnicima s multiplim mijelomom nije imala učinka na farmakokinetiku pomalidomida u usporedbi s onom kad se pomalidomid primjenjivao sam.

Učinak deksametazona na varfarin nije poznat. Savjetuje se pozorno nadzirati koncentracije varfarina tijekom liječenja.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije. Ako žena liječena pomalidomidom zatrudni, liječenje se mora prekinuti i bolesnicu je potrebno uputiti liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje. Ako partnerica bolesnika koji uzima pomalidomid zatrudni, preporučuje se uputiti je liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje. Pomalidomid je prisutan u ljudskom sjemenu. Kao mjera opreza, svi muški bolesnici koji uzimaju pomalidomid trebaju upotrebljavati prezervative tijekom trajanja

liječenja, za vrijeme prekida liječenja i 7 dana nakon završetka liječenja ako im je partnerica trudna ili u reproduktivnoj dobi te ne primjenjuje kontracepciju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Trudnoća

Očekuje se da će pomalidomid imati teratogni učinak u ljudi. Pomalidomid je kontraindiciran tijekom trudnoće i kod žena u reproduktivnoj dobi, osim kad su zadovoljeni svi uvjeti za prevenciju trudnoće, vidjeti dio 4.3 i dio 4.4.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se pomalidomid u majčino mlijeko u ljudi. Pomalidomid je bio otkriven u mlijeku ženki štakora tijekom laktacije nakon primjene u majke. Zbog mogućih nuspojava pomalidomida u dojenčadi, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje, uzimajući u obzir važnost liječenja za ženu.

Plodnost

Otkriveno je da pomalidomid negativno utječe na plodnost i da je teratogen u životinja. Pomalidomid je prelazio placentu i bio je detektiran u fetalnoj krvni nakon primjene skotnim ženkama kunića.

Vidjeti dio 5.3.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Imnovid malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Umor, snižena razina svijesti, konfuzija i omaglica prijavljeni su uz primjenu pomalidomida. Ako se u bolesnika pojavi takav utjecaj lijeka, treba ga upozoriti da ne upravlja vozilima, ne rukuje strojevima ili ne obavlja rizične zadatke za vrijeme liječenja pomalidomidom.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim ispitivanjima, najčešće zabilježene nuspojave bile su poremećaji krvi i limfnog sustava koji su uključivali anemiju (45,7%), neutropeniju (45,3%) i trombocitopeniju (27%); opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene koji su uključivali umor (28,3%), pireksiju (21%) i periferne edeme (13%); i infekcije i infestacije koje su uključivali pneumoniju (10,7%). Nuspojave periferne neuropatije bile su zabilježene u 12,3% bolesnika, a venska embolija ili tromboza (VTE) u

3,3% bolesnika. Najčešće zabilježene nuspojave 3. ili 4. stupnja bile su poremećaji krvi i limfnog sustava koji su uključivali neutropeniju (41,7%), anemiju (27%) i trombocitopeniju (20,7%); infekcije i infestacije koje su uključivale pneumoniju (9%); i opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene koji su uključivali umor (4,7%), pireksiju (3%) i periferne edeme (1,3%). Najčešće zabilježena ozbiljna nuspojava bila je pneumonija (9,3%). Ostale ozbiljne nuspojave uključivale su febrilnu neutropeniju (4,0%), neutropeniju (2,0%), trombocitopeniju (1,7%) i VTE (1,7%).

Nuspojave su češće nastajale tijekom prva 2 ciklusa liječenja pomalidomidom.

Tablični popis nuspojava

U randomiziranom ispitivanju (CC-4047-MM-003), 302 bolesnika s relapsnim i refraktornim oblikom multiplog mijeloma bili su izloženi 4 mg pomalidomida primijenjenog jedanput na dan tijekom

21 dana svakog 28-dnevnog ciklusa u kombinaciji s tjednom niskom dozom deksametazona.

Sve nuspojave 3. ili 4. stupnja primijećene kod bolesnika liječenih pomalidomidom s deksametazonom navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Zabilježene učestalosti nuspojava su one u skupini ispitivanja CC-4047-MM-003 koja je primala pomalidomid s deksametazonom (n=302) te iz podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka na tržište. Unutar svake klase organskog sustava i skupine učestalosti nuspojave su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalosti su definirane u skladu s važećom smjernicom kao: vrlo česte (≥1/10), česte (≥1/100 i <1/10), manje česte (≥1/1000 i <1/100).

Klasifikacija organskih

 

 

sustava/ standardni izraz

Sve nuspojave/učestalost

Nuspojave 3. − 4. stupnja/učestalost

Infekcije i infestacije

Vrlo često

Često

 

pneumonija (bakterijske, virusne i

neutropenijska sepsa

 

gljivične infekcije, uključujući

pneumonija (bakterijske, virusne i

 

oportunističke infekcije)

gljivične infekcije, uključujući

 

 

oportunističke infekcije)

 

Često

 

 

neutropenijska sepsa

bronhopneumonija

 

bronhopneumonija

infekcija dišnih puteva

 

bronhitis

infekcija gornjih dišnih puteva

 

infekcija dišnih puteva

 

 

infekcija gornjih dišnih puteva

Manje često

 

nazofaringitis

Bronhitis

 

herpes zoster

herpes zoster

 

Nepoznato

Nepoznato

 

reaktivacija hepatitisa B

reaktivacija hepatitisa B

Dobroćudne, zloćudne i

Manje često

Manje često

nespecificirane

karcinom bazalnih stanica kože

karcinom bazalnih stanica kože

novotvorine (uključujući

karcinom pločastih stanica kože

karcinom pločastih stanica kože

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

Vrlo često

Vrlo često

limfnog sustava

neutropenija

neutropenija

 

trombocitopenija

trombocitopenija

 

leukopenija

anemija

 

anemija

 

 

 

Često

 

Često

febrilna neutropenija

 

febrilna neutropenija

leukopenija

 

pancitopenija*

pancitopenija*

Poremećaji metabolizma

Vrlo često

Često

i prehrane

smanjen apetit

hiperkalemija

 

 

hiponatremija

 

Često

hiperuricemija*

 

hiperkalemija

 

 

hiponatremija

Manje često

 

hiperuricemija*

smanjen apetit

 

 

sindrom lize tumora*

 

Manje često

 

 

sindrom lize tumora*

 

Psihijatrijski poremećaji

Često

Često

 

konfuzno stanje

konfuzno stanje

Klasifikacija organskih

 

 

sustava/ standardni izraz

Sve nuspojave/učestalost

Nuspojave 3. − 4. stupnja/učestalost

Poremećaji živčanog

Često

Često

sustava

snižena razina svijesti

snižena razina svijesti

 

periferna senzorna neuropatija

 

 

omaglica

Manje često

 

tremor

periferna senzorna neuropatija

 

intrakranijalno krvarenje*

omaglica

 

 

tremor

 

Manje često

cerebrovaskularni akcident*

 

cerebrovaskularni akcident*

intrakranijalno krvarenje*

 

 

Poremećaji uha i

Često

Često

labirinta

vrtoglavica

vrtoglavica

 

 

 

Krvožilni poremećaji

Često

Manje često

 

duboka venska trobmoza

duboka venska tromboza

 

 

 

Srčani poremećaji

Često

Često

 

zatajenje srca*

zatajenje srca*

 

fibrilacija atrija*

fibrilacija atrija*

 

infarkt miokarda*

 

 

 

Manje često

 

 

infarkt miokarda*

Poremećaji imunološkog

Često

Manje često

sustava

angioedem*

angioedem*

 

urtikarija*

urtikarija*

 

 

 

Poremećaji dišnog

Vrlo često

Često

sustava, prsišta i

dispneja

dispneja

sredoprsja

kašalj

 

 

 

 

 

Manje često

 

Često

plućna embolija

 

plućna embolija

kašalj

 

epistaksa*

epistaksa*

 

intersticijska bolest pluća*

intersticijska bolest pluća*

 

 

 

Klasifikacija organskih

 

 

sustava/ standardni izraz

Sve nuspojave/učestalost

Nuspojave 3. − 4. stupnja/učestalost

Poremećaji probavnog

Vrlo često

Često

sustava

proljev

proljev

 

mučnina

povraćanje

 

konstipacija

konstipacija

 

Često

Manje često

 

povraćanje

Mučnina

 

gastrointestinalno krvarenje

gastrointestinalno krvarenje

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Manje često

Manje često

 

hiperbilirubinemija

hiperbilirubinemija

 

hepatitis*

 

Poremećaji kože i

Često

Često

potkožnog tkiva

osip

osip

 

pruritus

 

Poremećaji mišićno-

Vrlo često

Često

koštanog sustava i

bol u kostima

bol u kostima

vezivnog tkiva

grčevi u mišićima

 

 

 

 

 

Manje često

 

 

grčevi u mišićima

Poremećaji bubrega i

Često

Često

mokraćnog sustava

zatajenje bubrega

zatajenje bubrega

 

urinarna retencija

 

 

 

Manje često

 

 

urinarna retencija

Poremećaji

Često

Često

reproduktivnog sustava i

bol u zdjelici

bol u zdjelici

dojki

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

Vrlo često

Često

reakcije na mjestu

umor

umor

primjene

pireksija

pireksija

 

 

periferni edemi

periferni edemi

 

 

 

Pretrage

Često

Često

 

snižen broj neutrofila

snižen broj neutrofila

 

snižen broj bijelih krvnih stanica

snižen broj bijelih krvnih stanica

 

snižen broj trombocita

snižen broj trombocita

 

povišena alanin aminotransferaza

povišena alanin aminotransferaza

 

povišena mokraćna kiselina u krvi*

 

 

 

Manje često

 

 

povišena mokraćna kiselina u krvi*

*Zabilježeno iz podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka na tržište, a učestalosti su određene na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja.

Opis odabranih nuspojava

Teratogenost

Pomalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznati teratogen za ljude koji uzrokuje teške životno ugrožavajuće prirođene anomalije. Otkriveno je da je pomalidomid teratogen u štakora i kunića kad se primjenjuje tijekom razdoblja glavne organogeneze (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Ako se pomalidomid uzima tijekom trudnoće, očekuje se teratogeni učinak pomalidomida na ljude (vidjeti dio 4.4).

Neutropenija i trombocitopenija

Neutropenija se javila u 45,3% bolesnika koji su primali pomalidomid s niskom dozom deksametazona (Pom + LD-Dex) i 19,5% bolesnika koji su primali visoke doze deksametazona (HD- Dex). Neutropenija je bila 3. ili 4. stupnja u 41,7% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex u usporedbi s 14,8% bolesnika koji su primali HD-Dex. U bolesnika liječenih s Pom + LD-Dex, neutropenija je rijetko bila ozbiljna (2,0% bolesnika), nije dovela do prestanka liječenja, a bila je povezana s prekidom liječenja u 21,0% bolesnika i sniženjem doze kod 7,7% bolesnika.

Febrilnu neutropeniju (FN) razvilo je 6,7% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i nijedan bolesnik koji je primao visoke doze deksametazona. Sve su bile zabilježene kao stupanj 3 ili 4. FN je bila zabilježena kao ozbiljna u 4,0% bolesnika. FN je bila povezana s prekidom doziranja u

3,7% bolesnika, sniženjem doze u 1,3% bolesnika i nije bilo prestanka liječenja.

Trombocitopenija je nastala u 27,0% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex te 26,8% bolesnika koji su primali HD-Dex. Trombocitopenija je bila 3. ili 4. stupnja u 20,7% bolesnika liječenih s

Pom + LD-Dex te u 24,2% bolesnika liječenih s HD-Dex. U bolesnika liječenih Pom + LD-Dex trombocitopenija je bila ozbiljna u 1,7% bolesnika, dovela je do sniženja doze u 6,3% bolesnika, do prekida doziranja u 8% bolesnika te do prestanka liječenja u 0,7% bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Infekcija

Infekcija je bila najčešća nehematološka toksičnost; nastala je u 55,0% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i u 48,3% bolesnika koji su primali HD-Dex. Približno je polovica tih infekcija bila 3. ili 4. stupnja; 24,0% u bolesnika liječenih Pom + LD-Dex i 22,8% bolesnika koji su primali HD- Dex.

U bolesnika liječenih Pom + LD-Dex, pneumonija i infekcije gornjih dišnih puteva bile su najčešće zabilježene infekcije (u 10,7% odnosno 9,3% bolesnika), s time da se od zabilježenih infekcija 24,3% odnosilo na ozbiljne i smrtonosne infekcije (5. stupnja) nastale u 2,7% liječenih bolesnika.

U bolesnika liječenih Pom + LD-Dex, infekcije su dovele obustavljanja terapije u 2,0% bolesnika, do prekida liječenja u 14,3% bolesnika i sniženja doze u 1,3% bolesnika.

Tromboembolijski događaji

Vensku emboliju ili trombozu (VTE) imalo je 3,3% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i

2,0% bolesnika koji su primali HD-Dex. Reakcije 3. ili 4. stupnja javile su se u 1,3% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i ni u jednog bolesnika koji je primao HD-Dex. U bolesnika liječenih

Pom + LD-Dex, VTE je zabilježena kao ozbiljna nuspojava u 1,7% bolesnika, reakcije sa smrtnim ishodom nisu bile zabilježene u kliničkim ispitivanjima, a VTE nije bila povezana s prekidom terapije.

Profilaksa acetilsalicilnom kiselinom (i drugim antikoagulansima u visokorizičnih bolesnika) bila je obavezna za sve bolesnike tijekom kliničkih ispitivanja. Antikoagulantna terapija je preporučena, osim u slučaju kontraindikacija (vidjeti dio 4.4).

Periferna neuropatija

Bolesnici s prisutnom perifernom neuropatijom ≥2. stupnja bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Periferna neuropatija, većinom 1. ili 2. stupnja, javila se u 12,3% bolesnika koji su primali

Pom + LD-Dex i 10,7% bolesnika koji su primali HD-Dex. Reakcije 3. ili 4. stupnja javile su se u

1,0% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i u 1,3% bolesnika koji su primali HD-Dex.

U bolesnika liječenih s Pom + LD-Dex, periferna neuropatija nije bila zabilježena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima, a periferna neuropatija je dovela do prekida terapije u 0,3% bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Medijan vremena do početka neuropatije iznosio je 2,1 tjedan (raspon 0,1 - 48,3 tjedna). Medijan vremena do početka bio je kraći u bolesnika koji su primali HD-Dex u usporedbi s onima koji su primali Pom + LD-Dex (1,3 nasuprot 2,1 tjedna).

Medijan vremena do povlačenja iznosio je 22,4 tjedna u bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i 13,6 tjedana u bolesnika koji su primali HD-Dex. Niža granica 95%-tnog CI bila je 5,3 tjedna u bolesnika liječenih Pom + LD-Dex i 2,0 tjedna u bolesnika koji su primali HD-Dex.

Krvarenje

Hemoragijski poremećaji zabilježeni su uz primjenu pomalidomida, osobito u bolesnika s čimbenicima rizika kao što je istodobna primjena lijekova koji povećavaju sklonost krvarenju. Hemoragijski događaji uključuju epistaksu, intrakranijalno krvarenje i gastrointestinalno krvarenje.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U zdravih dobrovoljaca ispitane su doze pomalidomida od čak 50 mg kao jednokratna doza, a u bolesnika s multiplim mijelomom doze od 10 mg kao višekratne doze primjenjivane jedanput na dan, bez zabilježenih ozbiljnih nuspojava povezanih s predoziranjem. Pomalidomid se uklanja hemodijalizom.

U slučaju predoziranja preporučuje se potporno liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunomodulatorni lijek, ATK oznaka: L04AX06.

Mehanizam djelovanja

Pomalidomid je izravno citotoksičan za mijelomske stanice, ima imunomodulatorno djelovanje i inhibira stromalnu potporu tumorskim stanicama multiplog mijeloma. Konkretno, pomalidomid inhibira proliferaciju i inducira apoptozu tumorskih stanica. Uz to, inhibira proliferaciju staničnih linija multiplog mijeloma rezistentnih na lenalidomid i sinergistički djeluje s deksametazonom inducirajući apoptozu tumorskih stanica u staničnim linijama osjetljivim i onima rezistentnim na lenalidomid. Pomalidomid pojačava imunost posredovanu T i NK stanicama (engl. Natural Killer,

NK) i inhibira stvaranje proinflamatornih citokina (npr. TNF-α i IL-6) u monocitima. Također inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost pomalidomida u kombinaciji s deksametazonom evaluirane su u multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III (CC-4047-MM-003), u kojem je terapija pomalidomidom s niskom dozom deksametazoma (Pom + LD-Dex) bila uspoređena s monoterapijom visokim dozama deksametazona (HD-Dex) u prethodno liječenih odraslih bolesnika s

relapsnim i refraktornim oblikom multiplog mijeloma, koji su prethodno liječeni s najmanje dvije linije terapije, uključujući lenalidomid i bortezomib i kod kojih je bolest progredirala tijekom zadnje terapije. Ukupno je 455 bolesnika bilo uključeno u ispitivanje: 302 u skupinu koja je primala

Pom + LD-Dex i 153 u skupinu koja je primala HD-Dex. Većina bolesnika bili su muškarci (59%) i bijelci (79%); medijan dobi u populaciji bio je 64 godine (raspon 35-87 godina).

Bolesnici u skupini koja je primala Pom + LD-Dex primali su 4 mg pomalidomida peroralno od 1. do

21.dana svakog 28-dnevnog ciklusa. LD-Dex (40 mg) primjenjivao se jedanput na dan 1., 8., 15. i

22.dana 28-dnevnog ciklusa. U skupini koja je primala HD-Dex, deksametazon (40 mg) se primjenjivao jedanput na dan od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana te od 17. do 20. dana 28-dnevnog ciklusa. Bolesnici u dobi od >75 godina počeli su liječenje dozom od 20 mg deksametazona.

S liječenjem bolesnika nastavilo se sve do progresije bolesti.

Primarni ishod djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) prema kriterijima međunarodne radne skupine za mijelom (International Myeloma Working Group, IMWG-kriteriji). U analizi ITT populacije (engl. intention-to-treat; populacija planirana za liječenje) medijan razdoblja

PFS-a prema procjeni Independent Review Adjudication Committee (IRAC) a na temelju IMWG kriterija, bio je 15,7 tjedana (95% CI: 13,0; 20,1) u skupini bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex; procijenjena stopa preživljenja bez događaja (engl. event-free survival, EFS) iznosila je 35,99% (±3,46%) na 26 tjedana. U skupini koja je primala HD-Dex, medijan PFS-a bio je 8,0 tjedana (95% CI: 7,0; 9,0) uz EFS od 12,15% (±3,63%) na 26 tjedana.

Preživljenje bez progresije bolesti evaluirano je u nekoliko važnih podskupina: po spolu, rasi, ECOG statusu, stratifikacijskim čimbenicima (dob, populacija s bolešću, prethodne antimijelomske terapije [2, >2]), odabranim prognostički značajnim parametrima (početna razina beta-2 mikroglobulina, početna razina albumina, početno oštećenje bubrega i citogenetski rizik) te izloženosti i refraktornosti prije antimijelomskih terapija. Bez obzira na procjenjivanu podskupinu, PFS je općenito bio u skladu s onim u analizi ITT populacije u obje terapijske skupine.

Preživljenje bez progresije bolesti u ITT populaciji i pripadajuća Kaplan-Meierova krivulja preživljenja prikazani su u tablici 1, odnosno na slici 1.

Tablica 1: Razdoblje preživljenja bez progresije bolesti prema sustavnom pregledu IRAC-a na temelju IMWG-kriterija (stratificirani log rang test) (analiza ITT populacije)

 

Pom + LD-Dex

HD-Dex

 

(N=302)

(N=153)

 

 

 

Preživljenje bez progresije bolesti (PFS), N

302 (100,0)

153 (100,0)

 

 

 

cenzurirani, n (%)

138 (45,7)

50 (32,7)

 

 

 

s progresijom/umrli, n (%)

164 (54,3)

103 (67,3)

 

 

 

Razdoblje bez progresije bolesti (tjedni)

 

 

 

 

 

medijana

15,7

8,0

dvostrani 95% CIb

[13,0; 20,1]

[7,0; 9,0]

omjer hazarda (Pom + LD-Dex:HD-Dex) 2-strani 95%

0,45 [0,35; 0,59]

CIc

 

 

dvostrana p-vrijednost log rang testad

 

<0,001

Napomena: CI=interval pouzdanosti; IRAC=neovisno povjerenstvo koje daje konačnu ocjenu kliničkog ispitivanja; NP=ne može se procijeniti.

aMedijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni.

b95% interval pouzdanosti za medijan razdoblja preživljenja bez progresije bolesti.

cNa temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda kojim su se usporedile funkcije hazarda u terapijskim skupinama; stratificirano prema dobi (≤75 naspram >75), populacija s bolešću (refraktornom i na lenalidomid i na bortezomib naspram one koja nije refraktorna ni na jedan od ta dva lijeka) te prethodni broj antimijelomskih terapija (=2 naspram >2).

dp-vrijednost temelji se na stratificiranom log rang testu s istim stratifikacijskim čimbenicima kao i u gornjem Coxovom modelu.

Podaci do: 07. rujna 2012.

Slika 1: Preživljenje bez progresije bolesti na temelju IRAC-ovog sustavnog pregleda odgovora prema IMWG-kriterijima (stratificirani log rang test) (analiza ITT populacije)

Udio bolesnika

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

HD-DEX

POM+LD-DEX

POM+LD-DEX vs HD-DEX

Log-rang p-vrijednost = <0,001 (dvostrana)

HR (95% CI) 0,45 (0,35; 0,59)

Događaji: POM+LD-DEX = 164/302 HD-DEX = 103/153

Preživljenje bez progresije bolesti (tjedni)

Podaci do: 07. rujna 2012.

Ukupno preživljenje bilo je ključni sekundarni ishod ispitivanja. Ukupno je 226 (74,8%) bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i 95 (62,1%) bolesnika koji su primali HD-Dex bilo živo do datuma prestanka prikupljanja podataka (07. rujna 2012.). Medijan razdoblja ukupnog preživljenja prema

Kaplan-Meierovoj procjeni u skupini koja je primala Pom + LD-Dex nije bio postignut, ali očekuje se da bi iznosio najmanje 48 tjedana, što je donja granica 95% CI. Medijan razdoblja ukupnog preživljenja u skupini koja je primala HD-Dex iznosio je 34 tjedna (95% CI: 23,4; 39,9).

Jednogodišnja stopa bez događaja iznosila je 52,6% (±5,72%) u skupini Pom + LD-Dex i 28,4% (±7,51%) u skupini HD-Dex. Razlika u ukupnom preživljenju između dvije terapijske skupine bila je statistički značajna (p<0,001).

Ukupno preživljenje u ITT populaciji i pripadajuća Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prikazani su u tablici 2, odnosno na slici 2.

Na temelju rezultata ishoda PFS-a i ukupnog preživljenja, odbor za nadzor podataka uspostavljen za ovo ispitivanje preporučio je da se ispitivanje dovrši i da se bolesnici iz skupine HD-Dex prebace u skupinu Pom + LD-Dex.

Tablica 2:

Ukupno preživljenje: analiza ITT populacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pom + LD-Dex

HD-Dex

 

 

 

Statistika

(N=302)

(N=153)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

(100,0)

153 (100,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

cenzurirani

 

n (%)

(74,8)

95 (62,1)

 

 

 

 

 

 

 

umrli

 

n (%)

76 (25,2)

58 (37,9)

 

 

 

 

 

 

 

vrijeme

 

medijana

NP

34,0

 

preživljenja

 

 

 

 

 

 

(tjedni)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pom + LD-Dex

 

HD-Dex

 

Statistika

(N=302)

 

 

(N=153)

 

 

 

 

 

 

 

dvostrani 95% CIb

[48,1; NP]

 

 

[23,4; 39,9]

omjer hazarda (Pom + LD-Dex:HD-Dex)

0,53

[0,37; 0,74]

[dvostrani 95% CIc]

 

 

 

 

dvostrana p-vrijednost log rang testad

 

<0,001

 

Napomena: CI=interval pouzdanosti. NP=ne može se procijeniti.

aMedijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni.

b95% interval pouzdanosti za medijan razdoblja ukupnog preživljenja.

cNa temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda kojim su se usporedile funkcije hazarda u terapijskim skupinama.

dp-vrijednost temelji se na nestratificiranom log rang testu.

Podaci do: 07. rujna 2012.

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (analiza ITT populacije)

Udio bolesnika

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

HD-DEX

POM+LD-DEX

POM+LD-DEX vs HD-DEX

Log-rang p-vrijednost = <0,001 (dvostrana)

HR (95% CI) 0,53 (0,37; 0,75)

KM medijan: POM+LD-DEX = NP [48,1, NP]

KM medijan: HD-DEX = 34,0 [23,4; 39,0]

Događaji: POM+LD-DEX = 75/284 HD-DEX = 56/139

Ukupno preživljenje (tjedni)

Podaci do: 07. rujna 2012.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Imnovid u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju multiplog mijeloma (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Pomalidomid se apsorbira uz maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) koja nastaje između 2 i 3 sata uz najmanje 73%-tnu apsorpciju nakon primjene jedne peroralne doze. Sustavna izloženost (AUC) pomalidomida povećava se približno linearno i proporcionalno s porastom doze. Nakon višekratnih doza, omjer nakupljanja pomalidomida u AUC-u iznosi od 27 do 31%.

Istodobna primjena punomasnih i visokokaloričnih obroka kod zdravih dobrovoljaca usporava brzinu apsorpcije smanjujući srednju vrijednost Cmax u plazmi za približno 27%, ali minimalno utječe na ukupni opseg apsorpcije uz 8%-tno smanjenje srednje vrijednosti AUC-a. Stoga se pomalidomid može primjenjivati bez obzira na unos hrane.

Distribucija

Pomalidomid ima srednji prividni volumen raspodjele (Vd/F) između 62 i 138 litara u stanju dinamičke ravnoteže. Pomalidomid se distribuira u sjeme zdravih ispitanika u koncentraciji od približno 67% razine u plazmi 4 sata nakon doziranja (približni Tmax) nakon 4 dana primjene doze od 2 mg jedanput na dan. In vitro vezanje enantiomera pomalidomida za proteine ljudske plazme kreće se u rasponu od 12% do 44% i ne ovisi o koncentraciji.

Biotransformacija

Pomalidomid je glavna komponenta u cirkulaciji (približno 70% radioaktivnosti u plazmi) in vivo u zdravih ispitanika koji su primili jednu peroralnu dozu [14C]-pomalidomida (2 mg). Nije bilo prisutnih metabolita u postotku većem od >10% u odnosu na prekursor ili ukupnu radioaktivnost u plazmi.

Glavni metabolički putevi kojima se izlučuje radioaktivnost su hidroksilacija s naknadnom glukuronidacijom ili hidroliza. In vitro, CYP1A2 i CYP3A4 bili su utvrđeni kao primarni enzimi

uključeni u hidroksilaciju pomalidomida posredovanu CYP-om, uz dodatni manji doprinos CYP2C19 i CYP2D6. Pomalidomid je također supstrat P-glikoproteina in vitro. Istodobna primjena pomalidomida s jakim inhibitorom CYP3A4/5 i P-gp-a ketokonazolom, ili jakim induktorom CYP3A4/5 karbamazepinom, nije imala klinički važnog učinka na izloženost pomalidomidu.

Istodobna primjena jakog inhibitora CYP1A2 fluvoksamina s pomalidomidom u prisutnosti ketokonazola, povećala je srednju vrijednost izloženost pomalidomidu za 107% uz 90%-tni interval pouzdanosti [91% do 124%] u usporedbi s pomalidomidom s ketokonazolom. U drugom ispitivanju, u kojem je procijenjen doprinos samo inhibitora CYP1A2 na promjene metabolizma, istodobna primjena samog fluvoksamina s pomalidomidom povećala je srednju vrijednost izloženosti pomalidomidu za

125% uz 90%-tni interval pouzdanosti [98% do 157%] u usporedbi sa samim pomalidomidom. Ako se jaki inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primjenjuju istodobno s pomalidomidom, dozu pomalidomida smanjite za 50%. Primjena pomalidomida u pušača, pri čemu je poznato kako pušenje duhana inducira izoformu CYP1A2, nije imala klinički važan učinak na izloženost pomalidomidu u usporedbi s izloženošću pomalidomidu opaženoj u nepušača.

Na temelju podataka in vitro, pomalidomid nije ni inhibitor niti induktor izoenzima citokroma P-450 i ne inhibira nijedan od prijenosnika koji su bili ispitani. Ne očekuju se klinički važne interakcije lijekova kad se pomalidomid primjenjuje istodobno sa supstratima ovih puteva.

Eliminacija

Pomalidomid se eliminira uz medijan poluvijeka u plazmi približno 9,5 sati u zdravih ispitanika i približno 7,5 sati u bolesnika s multiplim mijelomom. Ukupni prosječni klirens pomalidomida iz organizma (CL/F) približno 7-10 l/h.

Nakon jednokratne peroralne primjene [14C]-pomalidomida (2 mg) u zdravih ispitanika, približno se 73% radioaktivne doze eliminiralo mokraćom, a 15% stolicom, s time da se približno 2% doze radioaktivnog izotopa ugljika eliminiralo kao pomalidomid mokraćom, a 8% stolicom.

Pomalidomid se opsežno metabolizira prije izlučivanja, a nastali metaboliti eliminiraju se prvenstveno mokraćom. Tri glavna metabolita u mokraći (nastala hidrolizom ili hidroksilacijom uz naknadnu glukuronidaciju) čine 23%, 17% odnosno 12% doze u mokraći.

Metaboliti ovisni o CYP čine približno 43% ukupno izlučene radioaktivnosti, metaboliti koji ne ovise o CYP čine 25%, dok je izlučivanje neizmijenjenog pomalidomida činilo 10% (2% u mokraći i 8% u stolici).

Populacijska farmakokinetika

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize primjenom modela s dva odjeljka, zdravi ispitanici i bolesnici s multiplim mijelomom imali su sličan prividni klirens (CL/F) i prividni središnji volumen distribucije (V2/F). U perifernim tkivima pomalidomid su preuzimali prvenstveno tumori s prividnim klirensom periferne distribucije (Q/F) 3,7 puta i prividnim perifernim volumenom distribucije (V3/F) 8 puta višim nego što je to bilo u zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o primjeni pomalidomida kod pedijatrijskih bolesnika i adolescenata (u dobi <18 godina).

Starije osobe

Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza u zdravih ispitanika i bolesnika s multiplim mijelomom nije opažen značajni utjecaj dobi (19-83 godina) na oralni klirens pomalidomida. U kliničkim ispitivanjima nije bila potrebna prilagodba doze u starijih (u dobi >65 godina) bolesnika izloženih pomalidomidu. Molimo vidjeti dio 4.2.

Oštećenje funkcije bubrega

Analize populacijske farmakokinetike pokazale su da u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega

(definiranom na temelju klirensa kreatinina ili procjene brzine glomerularne filtracije [eGFR])

farmakokinetički parametri pomalidomida nisu značajno promijenjeni u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (CrCl ≥60 ml/min). U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥30 do ≤45 ml/min/1,73 m2) u usporedbi s bolesnicima u kojih je funkcija bubrega bila normalna, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu (AUC) normalizirana na dozu iznosila je 98,2% uz interval pouzdanosti od 90% [od 77,4% do 120,6%]. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega kojima nije bila potrebna dijaliza (CrCl <30 ili eGFR <30 ml/min/1,73 m2) u usporedbi s bolesnicima u kojih je funkcija bubrega bila normalna, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu (AUC) normalizirana na dozu bila je 100,2% uz interval pouzdanosti od 90%

[od 79,7% do 127,0%]. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega kojima je bila potrebna dijaliza (CrCl <30 ml/min, potrebna je dijaliza) u usporedbi s bolesnicima u kojih je funkcija bubrega bila normalna, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu (AUC) normalizirana na dozu povećala se za 35,8% uz 90% CI [od 7,5% do 70,0%]. Srednje vrijednosti promjene izloženosti pomalidomidu u svakoj od tih skupina s oštećenjem funkcije bubrega nisu takvog opsega da bi zahtijevale prilagodbe doze.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetički parametri bili su skromno promijenjeni u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre

(definiranom na temelju Child-Pugh kriterija) u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu povećala se za 51% uz

90%-tni interval pouzdanosti [9% do 110%] u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu povećala se za 58% uz 90%-tni interval pouzdanosti [13% do 119%] u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu povećala se za 72% uz

90%-tni interval pouzdanosti [24% do 138%] u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Srednje vrijednosti povećanja izloženosti pomalidomidu u svakoj od ovih skupina s oštećenjem funkcije jetre nisu takvog raspona da bi zahtijevale prilagodbu rasporeda primjene ili doze (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljene doze

Štakori su dobro podnosili kroničnu primjenu pomalidomida u dozama od 50, 250 i 1000 mg/kg na dan tijekom 6 mjeseci. Nije bilo zabilježenih štetnih učinaka pri dozama do 1000 mg/kg na dan (175 puta veći omjer izloženosti u odnosu na kliničku dozu od 4 mg).

Kod majmuna je pomalidomid evaluiran tijekom ispitivanja ponovljenih doza u trajanju do 9 mjeseci.

U tim su ispitivanjima majmuni pokazali veću osjetljivost na učinke pomalidomida nego štakori. Primarne toksičnosti opažene u majmuna bile su povezane s krvotvornim/limforetikularnim sustavom. Tijekom 9-mjesečnog ispitivanja na majmunima pomoću doza od 0,05, 0,1 i 1 mg/kg na dan, morbiditet i rana eutanazija 6 životinja bila je opažena pri dozi od 1 mg/kg na dan i pripisana imunosupresivnim učincima (stafilokoknoj infekciji, sniženom broju limfocita u perifernoj krvi, kroničnoj upali debelog crijeva, histološkoj lifmoidnoj depleciji i hipocelularnosti koštane srži) pri visokoj izloženosti pomalidomidu (15 puta veći omjer izloženosti u odnosu na kliničku dozu od 4 mg). Ovi imunosupresivni učinci rezultirali su ranom eutanazijom 4 majmuna zbog lošeg zdravstvenog stanja (vodenasta stlica, inapetencija, smanjen unos hrane i gubitak na tjelesnoj težini); patohistološki pregled ovih životinja pokazao je kroničnu upalu debelog crijeva i atrofiju resica tankog crijeva.

Stafilokokna infekcija javila se u 4 majmuna od kojih su 3 odgovorila na antibiotsko liječenje, dok je jedan uginuo bez liječenja. Uz to, nalazi sukladni akutnoj mijeloičnoj leukemiji doveli su do eutanazije jednog majmuna; klinička opažanja i klinička patologija i/ili promjene koštane srži opažene u te životinje odgovarali su mijelosupresiji. Pri dozi od 1 mg/kg na dan također se javila minimalna ili blaga proliferacija žučovoda povezana s povećanjem vrijednosti ALP i GGT. Evaluacijom oporavka životinja pokazalo se da su svi nalazi povezani s liječenjem bili reverzibilni nakon 8 tjedana od prestanka primjene lijeka, osim proliferacije intrahepatičkih žučnih vodova opažene u 1 životinje u skupini koja je primala 1 mg/kg na dan. Razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci (engl.

No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) iznosila je 0,1 mg/kg na dan (0,5 puta veći omjer izloženosti u odnosu na kliničku dozu od 4 mg).

Genotoksičnost/kancerogenost

Pomalidomid nije bio mutagen u testovima mutacije na bakterijama i stanicama sisavaca i nije inducirao kromosomske aberacije u ljudskim limfocitima periferne krvi ili stvaranje mikronukleusa u polikromatskm eritrocitima u koštanoj srži štakora kojima su se primjenjivale doze do 2000 mg/kg na dan. Ispitivanja kancerogenosti nisu provedena.

Plodnost i rani embrionalni razvoj

Tijekom ispitivanja učinaka na plodnost i rani embrionalni razvoj štakora, pomalidomid je bio primjenjivan na mužjacima i ženkama u dozama od 25, 250 i 1000 mg/kg na dan. Pregled uterusa 13. dana gestacije pokazao je smanjenje prosječnog broja živih embrija i povećanje postimplantacijskih gubitaka pri svim razinama doze. Stoga, za ove opažene učinke NOAEL je bio <25 mg/kg na dan (AUC24h je bio 39960 ng•h/ml (nanogram•sat/mililitri) pri ovoj najnižoj ispitanoj dozi, a omjer izloženosti bio je 99 puta veći u odnosu na kliničku dozu od 4 mg). Kad su se liječeni mužjaci iz ovog ispitivanja parili s neliječenim ženkama, svi uterini parametri bili su usporedivi s kontrolama. Na temelju tih rezultata, opaženi učinci pripisani su liječenju ženki.

Embriofetalni razvoj

Otkriveno je da je pomalidomid teratogen i kod štakora i kod kunića kada se primjenjuje tijekom razdoblja glavne organogeneze. U ispitivanju toksičnosti za embriofetalni razvoj kod štakora, opažene su malformacije u vidu odsutnosti mokraćnog mjehura, odsutnosti štitne žlijezde i fuzije i neporavnatosti lumbalnih i torakalnih kralježaka (centralni i/ili neuralni lukovi) pri primjeni svih razina doza (25, 250 i 1000 mg/kg na dan).

U tom ispitivanju nije opažena toksičnost za majku. Tako je NOAEL za majke iznosio 1000 mg/kg na dan, a NOAEL za razvojnu toksičnost <25 mg/kg na dan (AUC24h je bio 34340 ng•h/ml 17. dana gestacije pri ovoj najnižoj ispitanoj dozi, a omjer izloženosti bio je 85 puta veći u odnosu na kliničku dozu od 4 mg). Kod kunića, pomalidomid je u dozama u rasponu od 10 do 250 mg/kg izazvao embriofetalne razvojne malformacije. Opažen je povećan broj srčanih anomalija pri svim dozama uz značajna povećanja pri dozi od 250 mg/kg na dan. Pri dozama od 100 i 250 mg/kg na dan, opaženo je blago povećanje postimplantacijskih gubitaka i blago sniženje fetalne tjelesne težine. Pri dozi od

250 mg/kg na dan, fetalne malformacije uključivale su anomalije udova (savijeni i/ili rotirani prednji i stražnji udovi, nespojeni ili odsutni prst) i s time povezane malformacije kostura (neosificirane metakarpalne kosti, neporavnate falangealne i metakarpalne kosti, odsutnost prsta, neosificirane falange i kratka neosificirana ili svijena tibija), umjereno proširena lateralna moždana komora; abnormalna lokalizacija desne arterije supklavije; odsutnost srednjeg režnja pluća; nisko postavljen bubreg; promijenjena morfologija jetre; nepotpuno osificirane ili neosificirane zdjelične kosti; povišen prosječni broj prekobrojnih torakalnih rebara i smanjen prosječni broj osificiranih tarzalnih kostiju. Blago smanjeno povećanje tjelesne težine majki, značajno sniženje razine triglicerida i značajno snižene apsolutne i relativne težine slezene bili su opaženi pri dozama od 100 i 250 mg/kg na dan. NOAEL majki bio je 10 mg/kg na dan, a razvojni NOAEL iznosio je <10 mg/kg na dan (AUC24h je bio 418 ng•h/ml 19. dana gestacije pri ovoj najnižoj ispitanoj dozi, što je bilo slično onome koji se dobio pri kliničkoj dozi od 4 mg).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: manitol

škrob, prethodno geliran natrijev stearilfumarat

Ovojnica kapsule:

Ovojnica kapsule od 3 mg sadrži: želatinu, titanijev dioksid (E171), indigotin (E132) i željezov oksid, žuti (E172) i bijelu tintu.

Tinta za označavanje:

Ovojnica kapsule od 3 mg sadrži: bijelu tintu - šelak, titanijev dioksid (E171), simetikon, propilenglikol (E1520) i amonijev hidroksid (E 527).

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

4 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Kapsule su pakirane u blisterima od polivinilklorida (PVC) / poliklorotrifluoroetilena (PCTFE) s aluminijskom folijom.

Pakiranje sadržava 21 kapsulu.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Kapsule se ne smiju otvarati ni drobiti. Ako prašak pomalidomida dođe u kontakt s kožom, kožu treba odmah temeljito oprati vodom i sapunom. Ako pomalidomid dođe u kontakt sa sluznicama, temeljito isperite vodom.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Na kraju liječenja, neiskorišteni lijek treba vratiti ljekarniku.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Celgene Europe Ltd.

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/850/003

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 05. kolovoza 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Imnovid 4 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 4 mg pomalidomida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Imnovid 4 mg tvrda kapsula: tamnoplava neprozirna kapica i plavo neprozirno tijelo, s otisnutim

“POML 4 mg” bijelom tintom veličine 2, tvrda želatinska kapsula.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Imnovid u kombinaciji s deksametazonom indiciran je u liječenju odraslih bolesnika s relapsnim i refraktornim oblikom multiplog mijeloma koji su prije toga primili barem dvije linije liječenja, uključujući i lenalidomid i bortezomib, a kod kojih je bolest napredovala tijekom zadnje terapije.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i provoditi pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju multiplog mijeloma.

Doziranje

Preporučena početna doza lijeka Imnovid iznosi 4 mg jedanput na dan i uzima se peroralno od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Preporučena doza deksametazona je 40 mg jedanput na dan i uzima se peroralno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog terapijskog ciklusa.

Doziranje se nastavlja ili mijenja temeljem kliničkih i laboratorijskih nalaza.

U slučaju progresije bolesti potrebno je prekinuti liječenje.

Prilagodba doze pomalidomida ili prekid liječenja

Upute za prekid primjene i smanjenje doze pomalidomida zbog hematoloških nuspojava navedene su u tablici niže:

Upute za prilagodbu doze pomalidomida

Toksičnost

Prilagodba doze

Neutropenija

 

ABN* <0,5 x 109/l ili febrilna

Prekinuti liječenje pomalidomidom, tjedno

neutropenija (vrućica ≥38,5°C i ABN

pratiti KKS**.

<1 x 109/l)

 

Oporavak ABN na ≥1 x 109/l

Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi od

 

3 mg na dan.

 

 

Kod svakog sljedećeg pada na

Prekinuti liječenje pomalidomidom.

<0,5 x 109/l

 

Oporavak ABN na ≥1 x 109/l

Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi za

 

1 mg manjoj od prethodne doze.

 

 

Trombocitopenija

 

Broj trombocita <25 x 109/l

Prekinuti liječenje pomalidomidom, tjedno

 

pratiti KKS**.

Oporavak broja trombocita na

Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi od

≥50 x 109/l

3 mg na dan.

Kod svakog sljedećeg pada na

Prekinuti liječenje pomalidomidom.

<25 x 109/l

 

Oporavak broja trombocita na

Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi za

≥50 x 109/l

1 mg manjoj od prethodne doze.

*ABN – apsolutni broj neutrofila; **KKS – kompletna krvna slika

Za započinjanje novog ciklusa pomalidomida, broj neutrofila mora biti 1 x 109/l, a broj trombocita mora biti 50 x 109/l.

U slučaju neutropenije, liječnik treba razmotriti primjenu čimbenika rasta.

Kod ostalih nuspojava 3. ili 4. stupnja za koje se smatra da su povezane s pomalidomidom, prekinite liječenje i ponovno ga započnite dozom manjom za 1 mg od prethodne doze nakon što se nuspojava, prema procjeni liječnika, povuče na stupanj ≤2.

Ako nuspojave nastupe nakon smanjenja doze na 1 mg, onda je potrebno prekinuti primjenu lijeka.

U slučaju osipa na koži 2. do 3. stupnja treba razmotriti privremeni prekid ili ukidanje primjene pomalidomida. Pomalidomid se mora trajno ukinuti u slučaju angioedema, osipa 4. stupnja, eksfolijativnog ili buloznog osipa, a s primjenom se ne smije ponovo započeti nakon što se jednom ukine zbog ovih reakcija.

Ako se jaki inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primjenjuju istodobno s pomalidomidom, dozu pomalidomida smanjite za 50%.

Upute za prilagodbu doze deksametazona

Toksičnost

Prilagodba doze

 

 

Dispepsija =1. do 2. stupnja

Održavati dozu i liječiti blokatorima histaminskih

 

H2 receptora ili ekvivalentnim lijekom. Ako

 

simptomi potraju, smanjiti dozu za jednu razinu.

Dispepsija ≥3. stupnja

Prekinuti dozu dok se simptomi ne stave pod

 

kontrolu. Pri ponovno započetom liječenju, dodati

 

H2 blokator ili ekvivalent i smanjiti za jednu razinu

 

doze.

 

 

 

Toksičnost

Prilagodba doze

 

 

Edem ≥3. stupnja

Primijeniti diuretike prema potrebi i smanjiti dozu

 

za jednu razinu.

 

 

Konfuzija ili promjena raspoloženja ≥2. stupnja

Prekinuti liječenje dok se simptomi ne povuku.

 

Kada se liječenje opet nastavi smanjiti dozu za

 

jednu razinu.

 

 

Mišićna slabost ≥2. stupnja

Prekinuti liječenje dok se ne postigne mišićna

 

slabost ≤1. stupnja. Kada se liječenje opet nastavi

 

smanjiti dozu za jednu razinu.

 

 

Hiperglikemija ≥3. stupnja

Smanjiti dozu za jednu razinu. Liječiti inzulinom

 

ili peroralnim hipoglikemicima prema potrebi.

 

 

Akutni pankreatitis

Ukinuti liječenje bolesnika deksametazonom.

 

 

Druge nuspojave ≥3. stupnja povezane s

Prekinuti liječenje deksametazonom dok se

deksametazonom

nuspojave ne povuku do ≤2. stupnja. Nastaviti

 

dozom smanjenom za jednu razinu.

 

 

Razine smanjenja doze deksametazona:

Razine smanjenja doze (dob ≤75 godina): početna doza 40 mg; 1. razina doze 20 mg; 2. razina doze 10 mg 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28- dnevnog ciklusa liječenja.

Razine smanjenja doze (dob >75 godina): početna doza 20 mg; 1. razina doze 12 mg; 2. razina doze 8 mg 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28- dnevnog ciklusa liječenja.

Ako se oporavak od toksičnosti produlji više od 14 dana, dozu deksametazona smanjiti za jednu razinu doze.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Imnovid u djece u dobi od 0 do 17 godina za indikaciju multiplog mijeloma.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze pomalidomida. U bolesnika u dobi od >75 godina, početna doza deksametazona je 20 mg jedanput na dan 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze pomalidomida. U dane hemodijalize bolesnici trebaju uzeti svoju dozu pomalidomida nakon postupka hemodijalize.

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s ukupnim bilirubinom u serumu >2,0 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja.

Oštećenje funkcije jetre ima skromni učinak na farmakokinetiku pomalidomida (vidjeti dio 5.2). U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre definiranim na temelju Child-Pugh kriterija, prilagodba početne doze pomalidomida nije potrebna. Ipak, bolesnike s oštećenjem funkcije jetre treba pozorno pratiti zbog mogućih nuspojava i, prema potrebi, smanjiti dozu ili prekinuti primjenu pomalidomida.

Način primjene

Peroralna primjena.

Imnovid treba uzimati u isto vrijeme svakoga dana. Kapsule se ne smiju otvarati, lomiti ili žvakati

(vidjeti dio 6.6). Ovaj lijek treba progutati odjednom, po mogućnosti s vodom, s hranom ili bez nje.

Ako bolesnik jedan dan zaboravi uzeti dozu lijeka Imnovid, sljedeći dan ne smije uzeti veću dozu kako bi nadoknadio propuštenu, već uobičajenu propisanu dozu prema rasporedu za taj dan.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se pritisnuti samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

4.3 Kontraindikacije

-Trudnoća.

-Žene reproduktivne dobi, osim kada su zadovoljeni svi uvjeti Programa prevencije trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

-Muški bolesnici koji se ne mogu pridržavati traženih mjera kontracepcije (vidjeti dio 4.4).

-Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Teratogenost

Pomalidomid se ne smije uzimati u trudnoći jer se očekuje teratogeni učinak. Pomalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznati teratogen za ljude koji uzrokuje teške životno ugrožavajuće prirođene anomalije kod djeteta. Otkriveno je da je pomalidomid teratogen u štakora i kunića kad se primjenuje tijekom razdoblja glavne organogeneze (vidjeti dio 5.3).

Svi bolesnici moraju ispuniti uvjete Programa prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da bolesnik nije u reproduktivnoj dobi.

Kriteriji za žene koje nisu u reproduktivnoj dobi:

Smatra se da bolesnica ili partnerica bolesnika nije u reproduktivnoj dobi ako ispunjava barem jedan od sljedećih kriterija:

dob ≥50 godina te prirodno amenoroična tijekom ≥1 godine*

prerano zatajivanje rada jajnika verificirano od strane ginekologa

prethodna obostrana salpingoovarijektomija ili histerektomija

XY genotip, Turnerov sindrom, ageneza maternice.

*Amenoreja nakon kemoterapije ili u razdoblju dojenja ne isključuje reproduktivni potencijal.

Savjetovanje

Pomalidomid je kontraindiciran za žene u reproduktivnoj dobi, osim ako se ispune svi sljedeći zahtjevi:

žena razumije očekivani teratogeni rizik za nerođeno dijete

razumije potrebu za djelotvornom kontracepcijom, bez prekida, 4 tjedna prije početka liječenja te kroz cjelokupno trajanje liječenja kao i 4 tjedna nakon završetka liječenja

čak i ako žena u reproduktivnoj dobi ima amenoreju, mora se pridržavati svih savjeta za djelotvornu kontracepciju

žena mora biti u stanju pridržavati se mjera djelotvorne kontracepcije

informirana je i shvaća moguće posljedice trudnoće i potrebu za hitnim savjetovanjem u slučaju rizika od trudnoće

shvaća potrebu da se s liječenjem započne odmah po izdavanju pomalidomida, a nakon negativnog testa na trudnoću

shvaća potrebu i prihvaća podvrgnuti se testiranju na trudnoću svaka 4 tjedna osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda

potvrđuje da razumije rizike i nužne mjere opreza povezane s primjenom pomalidomida.

Kod žena reproduktivne dobi liječnik pri propisivanju ovoga lijeka mora provjeriti:

da se bolesnica pridržava uvjeta Programa prevencije trudnoće, uključujući potvrdu o odgovarajućoj razini razumijevanja

da je bolesnica razumjela prethodno navedene uvjete.

Za muške bolesnike koji uzimaju pomalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je pomalidomid prisutan u ljudskoj spermi. Kao mjera opreza, svi muški bolesnici koji uzimaju pomalidomid moraju ispuniti sljedeće uvjete:

razumiju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u spolne odnose s trudnicom ili ženom reproduktivne dobi

shvaćaju potrebu za uporabom prezervativa u slučaju spolne aktivnosti s trudnicom ili ženom reproduktivne dobi koja ne koristi učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 7 dana nakon prekida primjene i/ili prestanka liječenja. Muškarci kojima je učinjena vazektomija moraju upotrebljavati prezervative pri spolnoj aktivnosti s trudnicom ili ženom reproduktivne dobi jer sjemena tekućina može sadržavati pomalidomid čak i u odsutnosti spermatozoida.

shvaćaju da, ako njihova partnerica zatrudni dok uzimaju pomalidomid ili 7 dana nakon što su prestali uzimati pomalidomid, trebaju odmah obavijestiti nadležnog liječnika te da se preporučuje uputiti partnericu liječniku specijalistu ili liječniku s iskustvom u teratologiji radi pregleda i savjeta.

Kontracepcija

Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati jednu djelotvornu metodu kontracepcije 4 tjedna prije terapije, tijekom i 4 tjedna nakon liječenja pomalidomidom čak i u slučaju prekida liječenja, osim ako se bolesnica obveže na apsolutnu i neprekidnu apstinenciju koja se će se potvrđivati mjesečno. Ako za bolesnicu nije utvrđena djelotvorna kontracepcija, bolesnicu se mora uputiti odgovarajuće osposobljenom zdravstvenom radniku za savjet o kontracepciji kako bi je mogla početi primjenjivati.

Sljedeće se metode kontracepcije smatraju djelotvornim:

implantat

intrauterini uložak s otpuštanjem levonorgestrela

depo preparat medroksiprogesteron acetata

podvezivanje jajovoda

spolni odnos samo s partnerom koji je podvrgnut vazektomiji; vazektomija se mora potvrditi dvjema negativnim analizama sperme

progesteronske tablete koje inhibiraju ovulaciju (tj. dezogestrel).

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije u bolesnika s multiplim mijelomom koji uzimaju pomalidomid i deksametazon, ne preporučuju se kombinirane peroralne kontracepcijske tablete (vidjeti također dio 4.5). Ako bolesnica trenutačno primjenjuje kombiniranu oralnu kontracepciju, treba je zamijeniti nekom od prethodno navedenih djelotvornih metoda. Rizik od venske tromboembolije nastavlja se još 4 do 6 tjedana nakon prekida liječenja kombiniranim oralnim kontraceptivima. Djelotvornost steroidnih kontraceptiva može biti umanjena tijekom istodobnog liječenja deksametazonom (vidjeti dio 4.5).

Implantati i intrauterini ulošci koji otpuštaju levonorgestrel povezani su s povećanim rizikom od infekcije u vrijeme umetanja te s neredovitim vaginalnim krvarenjem. Treba razmotriti profilaktičku uporabu antibiotika, posebice u bolesnica s neutropenijom.

Intrauterini ulošci koji oslobađaju bakar općenito se ne preporučuju zbog mogućih rizika od infekcije u vrijeme umetanja te gubitka krvi menstrualnim krvarenjem, što može ugroziti bolesnicu s teškom neutropenijom ili teškom trombocitopenijom.

Testiranje na trudnoću

U skladu s lokalnom praksom, žene reproduktivne dobi moraju se, pod liječničkim nadzorom, podvrgnuti testovima na trudnoću, osjetljivosti od najmanje 25 mIU/ml, kako je to opisano u nastavku. Taj zahtjev uključuje žene reproduktivne dobi koje primjenjuju apsolutnu i neprekidnu apstinenciju. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću trebalo bi obaviti isti dan kada i propisivanje i izdavanje lijeka. Do izdavanja pomalidomida ženama reproduktivne dobi treba doći unutar 7 dana od propisivanja.

Prije početka liječenja

Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba provesti tijekom konzultacija kada se propisuje pomalidomid ili 3 dana prije posjeta liječniku koji propisuje lijek kada bolesnica primjenjuje djelotvornu kontracepciju najmanje 4 tjedna. Test treba potvrditi da bolesnica nije trudna u vrijeme početka liječenja pomalidomidom.

Praćenje i završetak liječenja

Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba ponavljati svaka 4 tjedna, uključujući 4 tjedna nakon završetka liječenja, osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda. Te testove na trudnoću treba provoditi na dan propisivanja lijeka ili 3 dana prije posjete liječniku koji propisuje lijek.

Muškarci

Pomalidomid je prisutan u ljudskom sjemenu tijekom liječenja. Kao mjera opreza te imajući u vidu posebne populacije s potencijalno produljenim vremenom eliminacije poput bolesnika s oštećenjem bubrega, svi muški bolesnici koji uzimaju pomalidomid, uključujući i vazektomirane muškarce, trebaju upotrebljavati prezervative tijekom trajanja liječenja, za vrijeme prekida liječenja i 7 dana nakon prestanka liječenja ako im je partnerica trudna ili u reproduktivnoj dobi te ne primjenjuje kontracepciju.

Bolesnici ne smiju darivati sjeme ili spermu tijekom liječenja (uključujući privremene prekide liječenja) i još 7 dana nakon prekida liječenja pomalidomidom.

Dodatne mjere opreza

Bolesnike treba upozoriti da nikada ne daju svoj lijek drugoj osobi te da sve neiskorištene kapsule vrate svom ljekarniku nakon završetka liječenja.

Bolesnici ne smiju darivati krv, sjeme ili spermu tijekom liječenja (uključujući tijekom privremenih prekida liječenja) i 7 dana nakon prekida liječenja pomalidomidom.

Edukacijski materijali, ograničenja kod propisivanja i izdavanja lijeka

Kako bi pomogao bolesnicima u izbjegavanju izloženosti fetusa pomalidomidu, nositelj odobrenja će zdravstvene radnike snabdjeti edukacijskim materijalima da naglasi upozorenja o očekivanoj teratogenosti pomalidomida, pruži savjet o kontracepciji prije početka terapije te ponudi smjernice o potrebi testiranja na trudnoću. Liječnik koji propisuje lijek mora obavijestiti bolesnika o očekivanom teratogenom riziku i strogim mjerama prevencije trudnoće kako je to navedeno u Programu prevencije trudnoće te ponuditi bolesnicima odgovarajuću edukacijsku brošuru za bolesnike, karticu za bolesnika i/ili njezin ekvivalent u skladu s postojećim nacionalnim sustavom kartica za bolesnika. U suradnji s nacionalnim nadležnim tijelom uveden je nacionalni sustav kontrolirane distribucije. Kako bi se na nacionalnom teritoriju nadzirala uporaba izvan odobrenih indikacija, taj sustav kontrolirane distribucije uključuje upotrebu kartica za bolesnika i/ili njezinog ekvivalenta za kontrolu propisivanja ili izdavanja lijeka i prikupljanje detaljnih podataka u vezi s indikacijom. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću trebalo bi obaviti isti dan kada i propisivanje i izdavanje lijeka. Pomalidomid se ženama reproduktivne dobi treba izdati u roku od 7 dana od propisivanja i nakon medicinski nadziranog negativnog rezultata testa na trudnoću. Ženama reproduktivne dobi recept može vrijediti najviše

4 tjedna, a svim drugim bolesnicima najviše 12 tjedana.

Hematološki događaji

Neutropenija je bila najčešće zabilježena hematološka nuspojava 3. ili 4. stupnja kod bolesnika s relapsnim/refraktornim oblikom multiplog mijeloma nakon koje su slijedile anemija i trombocitopenija. Bolesnike valja nadzirati zbog hematoloških nuspojava, osobito neutropenije. Bolesnicima treba savjetovati da što prije prijave febrilne epizode. Liječnici trebaju obratiti pozornost na znakove krvarenja, uključujući epistakse, posebice u slučaju istodobne primjene lijekova za koje se zna da povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.8). Kompletnu krvnu sliku treba provjeravati na početku liječenja, svaki tjedan tijekom prvih 8 tjedana te mjesečno nakon toga. Može biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2). Bolesnicima može biti potrebna potpora primjenom krvnih preparata i/ili čimbenika rasta.

Tromboembolijski događaji

U bolesnika koji primaju pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom, nastali su venski tromboembolijski događaji (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije) te arterijski trombotski događaji (infarkt miokarda i cerebrovaskularni akcident). Bolesnike s poznatim

čimbenicima rizika za tromboemboliju - uključujući prethodnu trombozu – treba pomno nadzirati. Treba poduzeti mjere kako bi se smanjili svi promjenjivi čimbenici rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Bolesnicima i liječnicima se savjetuje da obrate pozornost na znakove i simptome

tromboembolije. Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako osjete simptome poput nedostatka zraka, bolova u prsima, oticanja ruku ili nogu. Preporučuje se antikoagulacijska terapija (osim ako je kontraindicirana), primjerice acetilsalicilnom kiselinom, varfarinom, heparinom ili klopidogrelom, osobito kod bolesnika s dodatnim čimbenicima rizika za trombozu. Odluku o primjeni profilaktičkih mjera treba donijeti nakon pažljive procjene rizičnih čimbenika kod pojedinog bolesnika. U kliničkim ispitivanjima, bolesnici su primali profilaksu acetilsalicilnom kiselinom ili alternativnu antitrombotsku terapiju. Primjena eritropoetskih lijekova podrazumijeva rizik od trombotskih događaja uključujući tromboemboliju. Eritropoetske lijekove, i druge lijekove koji mogu povećati rizik od tromboze, treba stoga primjenjivati oprezno.

Periferna neuropatija

Bolesnici s prisutnom perifernom neuropatijom ≥2. stupnja bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja s pomalidomidom. Kada se za takve bolesnike razmatra mogućnost liječenja pomalidomidom potreban je odgovarajući oprez.

Značajni poremećaj srčane funkcije

Bolesnici sa značajno poremećenom srčanom funkcijom (kongestivno zatajenje srca [stupanj III ili IV prema NYHA klasifikaciji]; infarktom miokarda unutar 12 mjeseci od početka ispitivanja; nestabilnom ili slabo kontroliranom anginom pektoris) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja s pomalidomidom. Događaji zatajenja srca, uključujući kongestivno zatajenje srca i edem pluća (vidjeti dio 4.8), zabilježeni su uglavnom u bolesnika s postojećom bolešću srca ili s čimbenicima rizika za srčanu bolest. Kada se za takve bolesnike razmatra mogućnost liječenja pomalidomidom, potreban je odgovarajući oprez uključujući povremeno praćenje znakova ili simptoma zatajenja srca.

Sindrom lize tumora

Može se pojaviti sindrom lize tumora. Rizik od lize tumora najveći je u onih bolesnika koji imaju veliku tumorsku masu prije početka liječenja. Te bolesnike treba pomno nadzirati te poduzimati odgovarajuće mjere opreza.

Druge primarne maligne bolesti

Druge primarne maligne bolesti, primjerice nemelanomski rak kože, zabilježene su kod bolesnika koji primaju pomalidomid (vidjeti dio 4.8). Zbog moguće pojave drugih primarnih malignih bolesti liječnici trebaju, prije i tijekom liječenja, pozorno obraditi bolesnike uporabom standardnih testova probira i prema potrebi započeti liječenje.

Alergijska reakcija

Zabilježeni su angioedem i teške dermatološke reakcije (vidjeti dio 4.8). Bolesnici koji su prije imali ozbiljne alergijske reakcije povezane s talidomidom ili lenalidomidom bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Za takve bolesnike može postojati veći rizik od reakcija preosjetljivosti i ne smiju primati pomalidomid. O prekidu ili ukidanju primjene pomalidomida treba razmisliti u slučaju osipa na koži 2. do 3. stupnja. Pomalidomid se mora trajno ukinuti u slučaju angioedema, osipa 4. stupnja, eksfolijativnog ili buloznog osipa.

Omaglica i konfuzija

Omaglica i konfuzno stanje zabilježeni su uz pomalidomid. Bolesnici moraju izbjegavati situacije u kojima bi omaglica ili konfuzija mogle predstavljati teškoću te ne smiju uzimati druge lijekove koji mogu prouzročiti omaglicu ili konfuziju ako prije toga nisu zatražili savjet liječnika.

Intersticijska bolest pluća (IBP)

Kod primjene pomalidomida opažena je intersticijska bolest pluća (IBP) i uz nju povezani događaji, uključujući slučajeve pneumonitisa. Kako bi se isključila IBP, potrebno je pažljivo procijeniti bolesnike s akutnom pojavom ili neobjašnjenim pogoršanjem plućnih simptoma. Pomalidomid treba prekinuti sve dok se ne ispitaju ovi simptomi, i ako se potvrdi IBP potrebno je započeti odgovarajuće liječenje. S primjenom pomalidomida se može nastaviti samo nakon temeljite procjene koristi i rizika.

Poremećaji funkcije jetre

U bolesnika liječenih pomalidomidom opažene su izrazito povišene razine alanin aminotransferaze i bilirubina (vidjeti dio 4.8). Bilo je i slučajeva hepatitisa koji su rezultirali ukidanjem primjene pomalidomida. Preporučuje se redovito pratiti funkciju jetre u prvih 6 mjeseci liječenja pomalidomidom, a nakon toga, kako je klinički indicirano.

Infekcije

Reaktivacija hepatitisa B rijetko je zabilježena u bolesnika koji primaju pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom, a koji su prije bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV). Neki od tih slučajeva napredovali su u akutno zatajenje funkcije jetre, što je rezultiralo prekidom primjene pomalidomida. Status infekcije virusom hepatitisa B treba ustanoviti prije započinjanja liječenja pomalidomidom. Bolesnicima s pozitivnim testom na infekciju virusom hepatitisa B preporučuje se da zatraže savjet liječnika s iskustvom u liječenju hepatitisa B. Potreban je oprez kada se pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom primjenjuje u bolesnika koji su prije bili zaraženi virusom hepatitisa B, uključujući bolesnike koji su anti-HBc pozitivni, ali HBsAg negativni. U tih bolesnika treba pomno pratiti pojavu znakova i simptoma aktivne infekcije virusom hepatitisa B tijekom cijele terapije.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak lijeka Imnovid na druge lijekove

Ne očekuje se da će pomalidomid prouzročiti klinički važne farmakokinetičke interakcije lijekova zbog inhibicije ili indukcije izoenzima P450 ili inhibicije prijenosnika kad se primjenjuje istodobno sa supstratima tih enzima ili prijenosnika. Mogućnost takvih interakcija lijekova, uključujući mogući utjecaj pomalidomida na farmakokinetiku kombiniranih oralnih kontraceptiva, nije klinički evaluirana (vidjeti dio 4.4 Teratogenost).

Učinak drugih lijekova na Imnovid

Pomalidomid se djelomično metabolizira preko CYP1A2 i CYP3A4/5. On je također supstrat

P-glikoproteina. Istodobna primjena pomalidomida s jakim inhibitorom CYP3A4/5 i P-gp-a ketokonazolom, ili jakim induktorom CYP3A4/5 karbamazepinom, nije imala klinički važnog učinka na izloženost pomalidomidu. Istodobna primjena jakog inhibitora CYP1A2 fluvoksamina s pomalidomidom u prisutnosti ketokonazola, povećala je srednju vrijednost izloženost pomalidomidu za 107% uz 90%-tni interval pouzdanosti [91% do 124%] u usporedbi s pomalidomidom plus ketokonazolom. U drugom ispitivanju, u kojem je procijenjen doprinos samo inhibitora CYP1A2 na promjene metabolizma, istodobna primjena samog fluvoksamina s pomalidomidom povećala je srednju vrijednost izloženosti pomalidomidu za 125% uz 90%-tni interval pouzdanosti [98% do 157%] u usporedbi sa samim pomalidomidom. Ako se jaki inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primjenjuju istodobno s pomalidomidom, dozu pomalidomida smanjite za 50%.

Deksametazon

Istodobna primjena višestrukih doza do 4 mg pomalidomida i 20 mg do 40 mg deksametazona (slabog do umjerenog induktora nekoliko CYP enzima uključujući CYP3A) bolesnicima s multiplim mijelomom nije imala učinka na farmakokinetiku pomalidomida u usporedbi s onom kad se pomalidomid primjenjivao sam.

Učinak deksametazona na varfarin nije poznat. Savjetuje se pozorno nadzirati koncentracije varfarina tijekom liječenja.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije. Ako žena liječena pomalidomidom zatrudni, liječenje se mora prekinuti i bolesnicu je potrebno uputiti liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje. Ako partnerica bolesnika koji uzima pomalidomid zatrudni, preporučuje se uputiti je liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje. Pomalidomid je prisutan u ljudskom sjemenu. Kao mjera opreza, svi muški bolesnici koji uzimaju pomalidomid trebaju upotrebljavati prezervative tijekom trajanja

liječenja, za vrijeme prekida liječenja i 7 dana nakon završetka liječenja ako im je partnerica trudna ili u reproduktivnoj dobi te ne primjenjuje kontracepciju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Trudnoća

Očekuje se da će pomalidomid imati teratogni učinak u ljudi. Pomalidomid je kontraindiciran tijekom trudnoće i kod žena u reproduktivnoj dobi, osim kad su zadovoljeni svi uvjeti za prevenciju trudnoće, vidjeti dio 4.3 i dio 4.4.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se pomalidomid u majčino mlijeko u ljudi. Pomalidomid je bio otkriven u mlijeku ženki štakora tijekom laktacije nakon primjene u majke. Zbog mogućih nuspojava pomalidomida u dojenčadi, potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje, uzimajući u obzir važnost liječenja za ženu.

Plodnost

Otkriveno je da pomalidomid negativno utječe na plodnost i da je teratogen u životinja. Pomalidomid je prelazio placentu i bio je detektiran u fetalnoj krvni nakon primjene skotnim ženkama kunića.

Vidjeti dio 5.3.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Imnovid malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Umor, snižena razina svijesti, konfuzija i omaglica prijavljeni su uz primjenu pomalidomida. Ako se u bolesnika pojavi takav utjecaj lijeka, treba ga upozoriti da ne upravlja vozilima, ne rukuje strojevima ili ne obavlja rizične zadatke za vrijeme liječenja pomalidomidom.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim ispitivanjima, najčešće zabilježene nuspojave bile su poremećaji krvi i limfnog sustava koji su uključivali anemiju (45,7%), neutropeniju (45,3%) i trombocitopeniju (27%); opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene koji su uključivali umor (28,3%), pireksiju (21%) i periferne edeme (13%); i infekcije i infestacije koje su uključivali pneumoniju (10,7%). Nuspojave periferne neuropatije bile su zabilježene u 12,3% bolesnika, a venska embolija ili tromboza (VTE) u

3,3% bolesnika. Najčešće zabilježene nuspojave 3. ili 4. stupnja bile su poremećaji krvi i limfnog sustava koji su uključivali neutropeniju (41,7%), anemiju (27%) i trombocitopeniju (20,7%); infekcije i infestacije koje su uključivale pneumoniju (9%); i opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene koji su uključivali umor (4,7%), pireksiju (3%) i periferne edeme (1,3%). Najčešće zabilježena ozbiljna nuspojava bila je pneumonija (9,3%). Ostale ozbiljne nuspojave uključivale su febrilnu neutropeniju (4,0%), neutropeniju (2,0%), trombocitopeniju (1,7%) i VTE (1,7%).

Nuspojave su češće nastajale tijekom prva 2 ciklusa liječenja pomalidomidom.

Tablični popis nuspojava

U randomiziranom ispitivanju (CC-4047-MM-003), 302 bolesnika s relapsnim i refraktornim oblikom multiplog mijeloma bili su izloženi 4 mg pomalidomida primijenjenog jedanput na dan tijekom

21 dana svakog 28-dnevnog ciklusa u kombinaciji s tjednom niskom dozom deksametazona.

Sve nuspojave 3. ili 4. stupnja primijećene kod bolesnika liječenih pomalidomidom s deksametazonom navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Zabilježene učestalosti nuspojava su one u skupini ispitivanja CC-4047-MM-003 koja je primala pomalidomid s deksametazonom (n=302) te iz podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka na tržište. Unutar svake klase organskog sustava i skupine učestalosti nuspojave su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalosti su definirane u skladu s važećom smjernicom kao: vrlo česte (≥1/10), česte (≥1/100 i <1/10), manje česte (≥1/1000 i <1/100).

Klasifikacija organskih

 

 

sustava/ standardni izraz

Sve nuspojave/učestalost

Nuspojave 3. − 4. stupnja/učestalost

Infekcije i infestacije

Vrlo često

Često

 

pneumonija (bakterijske, virusne i

neutropenijska sepsa

 

gljivične infekcije, uključujući

pneumonija (bakterijske, virusne i

 

oportunističke infekcije)

gljivične infekcije, uključujući

 

 

oportunističke infekcije)

 

Često

bronhopneumonija

 

neutropenijska sepsa

infekcija dišnih puteva

 

bronhopneumonija

infekcija gornjih dišnih puteva

 

bronhitis

 

 

infekcija dišnih puteva

Manje često

 

infekcija gornjih dišnih puteva

Bronhitis

 

nazofaringitis

herpes zoster

 

herpes zoster

 

 

 

Nepoznato

 

Nepoznato

reaktivacija hepatitisa B

 

reaktivacija hepatitisa B

 

Dobroćudne, zloćudne i

Manje često

Manje često

nespecificirane

karcinom bazalnih stanica kože

karcinom bazalnih stanica kože

novotvorine (uključujući

karcinom pločastih stanica kože

karcinom pločastih stanica kože

ciste i polipe)

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

Vrlo često

Vrlo često

limfnog sustava

neutropenija

neutropenija

 

trombocitopenija

trombocitopenija

 

leukopenija

anemija

 

anemija

 

 

 

Često

 

Često

febrilna neutropenija

 

febrilna neutropenija

leukopenija

 

pancitopenija*

pancitopenija*

Poremećaji metabolizma

Vrlo često

Često

i prehrane

smanjen apetit

hiperkalemija

 

 

hiponatremija

 

Često

hiperuricemija*

 

hiperkalemija

 

 

hiponatremija

Manje često

 

hiperuricemija*

smanjen apetit

 

 

sindrom lize tumora*

 

Manje često

 

 

sindrom lize tumora*

 

Psihijatrijski poremećaji

Često

Često

 

konfuzno stanje

konfuzno stanje

Klasifikacija organskih

 

 

sustava/ standardni izraz

Sve nuspojave/učestalost

Nuspojave 3. − 4. stupnja/učestalost

Poremećaji živčanog

Često

Često

sustava

snižena razina svijesti

snižena razina svijesti

 

periferna senzorna neuropatija

 

 

omaglica

Manje često

 

tremor

periferna senzorna neuropatija

 

intrakranijalno krvarenje*

omaglica

 

 

tremor

 

Manje često

cerebrovaskularni akcident*

 

cerebrovaskularni akcident*

intrakranijalno krvarenje*

Poremećaji uha i

Često

Često

labirinta

vrtoglavica

vrtoglavica

 

 

 

Krvožilni poremećaji

Često

Manje često

 

duboka venska trobmoza

duboka venska tromboza

 

 

 

Srčani poremećaji

Često

Često

 

zatajenje srca*

zatajenje srca*

 

fibrilacija atrija*

fibrilacija atrija*

 

infarkt miokarda*

 

 

 

Manje često

 

 

infarkt miokarda*

Poremećaji imunološkog

Često

Manje često

sustava

angioedem*

angioedem*

 

urtikarija*

urtikarija*

 

 

 

Poremećaji dišnog

Vrlo često

Često

sustava, prsišta i

dispneja

dispneja

sredoprsja

kašalj

 

 

 

 

 

Manje često

 

Često

plućna embolija

 

plućna embolija

kašalj

 

epistaksa*

epistaksa*

 

intersticijska bolest pluća*

intersticijska bolest pluća*

 

 

 

Klasifikacija organskih

 

 

sustava/ standardni izraz

Sve nuspojave/učestalost

Nuspojave 3. − 4. stupnja/učestalost

Poremećaji probavnog

Vrlo često

Često

sustava

proljev

proljev

 

mučnina

povraćanje

 

konstipacija

konstipacija

 

Često

Manje često

 

povraćanje

Mučnina

 

gastrointestinalno krvarenje

gastrointestinalno krvarenje

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Manje često

Manje često

 

hiperbilirubinemija

hiperbilirubinemija

 

hepatitis*

 

Poremećaji kože i

Često

Često

potkožnog tkiva

osip

osip

 

pruritus

 

Poremećaji mišićno-

Vrlo često

Često

koštanog sustava i

bol u kostima

bol u kostima

vezivnog tkiva

grčevi u mišićima

 

 

 

Manje često

 

 

grčevi u mišićima

Poremećaji bubrega i

Često

Često

mokraćnog sustava

zatajenje bubrega

zatajenje bubrega

 

urinarna retencija

 

 

 

Manje često

 

 

urinarna retencija

Poremećaji

Često

Često

reproduktivnog sustava i

bol u zdjelici

bol u zdjelici

dojki

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

Vrlo često

Često

reakcije na mjestu

umor

umor

primjene

pireksija

pireksija

 

 

periferni edemi

periferni edemi

 

 

 

Pretrage

Često

Često

 

snižen broj neutrofila

snižen broj neutrofila

 

snižen broj bijelih krvnih stanica

snižen broj bijelih krvnih stanica

 

snižen broj trombocita

snižen broj trombocita

 

povišena alanin aminotransferaza

povišena alanin aminotransferaza

 

povišena mokraćna kiselina u krvi*

 

 

 

Manje često

 

 

povišena mokraćna kiselina u krvi*

*Zabilježeno iz podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka na tržište, a učestalosti su određene na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja.

Opis odabranih nuspojava

Teratogenost

Pomalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznati teratogen za ljude koji uzrokuje teške životno ugrožavajuće prirođene anomalije. Otkriveno je da je pomalidomid teratogen u štakora i kunića kad se primjenjuje tijekom razdoblja glavne organogeneze (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Ako se pomalidomid uzima tijekom trudnoće, očekuje se teratogeni učinak pomalidomida na ljude (vidjeti dio 4.4).

Neutropenija i trombocitopenija

Neutropenija se javila u 45,3% bolesnika koji su primali pomalidomid s niskom dozom deksametazona (Pom + LD-Dex) i 19,5% bolesnika koji su primali visoke doze deksametazona (HD- Dex). Neutropenija je bila 3. ili 4. stupnja u 41,7% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex u usporedbi s 14,8% bolesnika koji su primali HD-Dex. U bolesnika liječenih s Pom + LD-Dex, neutropenija je rijetko bila ozbiljna (2,0% bolesnika), nije dovela do prestanka liječenja, a bila je povezana s prekidom liječenja u 21,0% bolesnika i sniženjem doze kod 7,7% bolesnika.

Febrilnu neutropeniju (FN) razvilo je 6,7% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i nijedan bolesnik koji je primao visoke doze deksametazona. Sve su bile zabilježene kao stupanj 3 ili 4. FN je bila zabilježena kao ozbiljna u 4,0% bolesnika. FN je bila povezana s prekidom doziranja u

3,7% bolesnika, sniženjem doze u 1,3% bolesnika i nije bilo prestanka liječenja.

Trombocitopenija je nastala u 27,0% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex te 26,8% bolesnika koji su primali HD-Dex. Trombocitopenija je bila 3. ili 4. stupnja u 20,7% bolesnika liječenih s

Pom + LD-Dex te u 24,2% bolesnika liječenih s HD-Dex. U bolesnika liječenih Pom + LD-Dex trombocitopenija je bila ozbiljna u 1,7% bolesnika, dovela je do sniženja doze u 6,3% bolesnika, do prekida doziranja u 8% bolesnika te do prestanka liječenja u 0,7% bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Infekcija

Infekcija je bila najčešća nehematološka toksičnost; nastala je u 55,0% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i u 48,3% bolesnika koji su primali HD-Dex. Približno je polovica tih infekcija bila 3. ili 4. stupnja; 24,0% u bolesnika liječenih Pom + LD-Dex i 22,8% bolesnika koji su primali HD- Dex.

U bolesnika liječenih Pom + LD-Dex, pneumonija i infekcije gornjih dišnih puteva bile su najčešće zabilježene infekcije (u 10,7% odnosno 9,3% bolesnika), s time da se od zabilježenih infekcija 24,3% odnosilo na ozbiljne i smrtonosne infekcije (5. stupnja) nastale u 2,7% liječenih bolesnika.

U bolesnika liječenih Pom + LD-Dex, infekcije su dovele obustavljanja terapije u 2,0% bolesnika, do prekida liječenja u 14,3% bolesnika i sniženja doze u 1,3% bolesnika.

Tromboembolijski događaji

Vensku emboliju ili trombozu (VTE) imalo je 3,3% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i

2,0% bolesnika koji su primali HD-Dex. Reakcije 3. ili 4. stupnja javile su se u 1,3% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i ni u jednog bolesnika koji je primao HD-Dex. U bolesnika liječenih

Pom + LD-Dex, VTE je zabilježena kao ozbiljna nuspojava u 1,7% bolesnika, reakcije sa smrtnim ishodom nisu bile zabilježene u kliničkim ispitivanjima, a VTE nije bila povezana s prekidom terapije.

Profilaksa acetilsalicilnom kiselinom (i drugim antikoagulansima u visokorizičnih bolesnika) bila je obavezna za sve bolesnike tijekom kliničkih ispitivanja. Antikoagulantna terapija je preporučena, osim u slučaju kontraindikacija (vidjeti dio 4.4).

Periferna neuropatija

Bolesnici s prisutnom perifernom neuropatijom ≥2. stupnja bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Periferna neuropatija, većinom 1. ili 2. stupnja, javila se u 12,3% bolesnika koji su primali

Pom + LD-Dex i 10,7% bolesnika koji su primali HD-Dex. Reakcije 3. ili 4. stupnja javile su se u

1,0% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i u 1,3% bolesnika koji su primali HD-Dex.

U bolesnika liječenih s Pom + LD-Dex, periferna neuropatija nije bila zabilježena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima, a periferna neuropatija je dovela do prekida terapije u 0,3% bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Medijan vremena do početka neuropatije iznosio je 2,1 tjedan (raspon 0,1 - 48,3 tjedna). Medijan vremena do početka bio je kraći u bolesnika koji su primali HD-Dex u usporedbi s onima koji su primali Pom + LD-Dex (1,3 nasuprot 2,1 tjedna).

Medijan vremena do povlačenja iznosio je 22,4 tjedna u bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i 13,6 tjedana u bolesnika koji su primali HD-Dex. Niža granica 95%-tnog CI bila je 5,3 tjedna u bolesnika liječenih Pom + LD-Dex i 2,0 tjedna u bolesnika koji su primali HD-Dex.

Krvarenje

Hemoragijski poremećaji zabilježeni su uz primjenu pomalidomida, osobito u bolesnika s čimbenicima rizika kao što je istodobna primjena lijekova koji povećavaju sklonost krvarenju. Hemoragijski događaji uključuju epistaksu, intrakranijalno krvarenje i gastrointestinalno krvarenje.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U zdravih dobrovoljaca ispitane su doze pomalidomida od čak 50 mg kao jednokratna doza, a u bolesnika s multiplim mijelomom doze od 10 mg kao višekratne doze primjenjivane jedanput na dan, bez zabilježenih ozbiljnih nuspojava povezanih s predoziranjem. Pomalidomid se uklanja hemodijalizom.

U slučaju predoziranja preporučuje se potporno liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunomodulatorni lijek, ATK oznaka: L04AX06.

Mehanizam djelovanja

Pomalidomid je izravno citotoksičan za mijelomske stanice, ima imunomodulatorno djelovanje i inhibira stromalnu potporu tumorskim stanicama multiplog mijeloma. Konkretno, pomalidomid inhibira proliferaciju i inducira apoptozu tumorskih stanica. Uz to, inhibira proliferaciju staničnih linija multiplog mijeloma rezistentnih na lenalidomid i sinergistički djeluje s deksametazonom inducirajući apoptozu tumorskih stanica u staničnim linijama osjetljivim i onima rezistentnim na lenalidomid. Pomalidomid pojačava imunost posredovanu T i NK stanicama (engl. Natural Killer,

NK) i inhibira stvaranje proinflamatornih citokina (npr. TNF-α i IL-6) u monocitima. Također inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost pomalidomida u kombinaciji s deksametazonom evaluirane su u multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III (CC-4047-MM-003), u kojem je terapija pomalidomidom s niskom dozom deksametazoma (Pom + LD-Dex) bila uspoređena s monoterapijom visokim dozama deksametazona (HD-Dex) u prethodno liječenih odraslih bolesnika s

relapsnim i refraktornim oblikom multiplog mijeloma, koji su prethodno liječeni s najmanje dvije linije terapije, uključujući lenalidomid i bortezomib i kod kojih je bolest progredirala tijekom zadnje terapije. Ukupno je 455 bolesnika bilo uključeno u ispitivanje: 302 u skupinu koja je primala

Pom + LD-Dex i 153 u skupinu koja je primala HD-Dex. Većina bolesnika bili su muškarci (59%) i bijelci (79%); medijan dobi u populaciji bio je 64 godine (raspon 35-87 godina).

Bolesnici u skupini koja je primala Pom + LD-Dex primali su 4 mg pomalidomida peroralno od 1. do

21.dana svakog 28-dnevnog ciklusa. LD-Dex (40 mg) primjenjivao se jedanput na dan 1., 8., 15. i

22.dana 28-dnevnog ciklusa. U skupini koja je primala HD-Dex, deksametazon (40 mg) se primjenjivao jedanput na dan od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana te od 17. do 20. dana 28-dnevnog ciklusa. Bolesnici u dobi od >75 godina počeli su liječenje dozom od 20 mg deksametazona.

S liječenjem bolesnika nastavilo se sve do progresije bolesti.

Primarni ishod djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) prema kriterijima međunarodne radne skupine za mijelom (International Myeloma Working Group, IMWG-kriteriji). U analizi ITT populacije (engl. intention-to-treat; populacija planirana za liječenje) medijan razdoblja

PFS-a prema procjeni Independent Review Adjudication Committee (IRAC) a na temelju IMWG kriterija, bio je 15,7 tjedana (95% CI: 13,0; 20,1) u skupini bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex; procijenjena stopa preživljenja bez događaja (engl. event-free survival, EFS) iznosila je 35,99% (±3,46%) na 26 tjedana. U skupini koja je primala HD-Dex, medijan PFS-a bio je 8,0 tjedana (95% CI: 7,0; 9,0) uz EFS od 12,15% (±3,63%) na 26 tjedana.

Preživljenje bez progresije bolesti evaluirano je u nekoliko važnih podskupina: po spolu, rasi, ECOG statusu, stratifikacijskim čimbenicima (dob, populacija s bolešću, prethodne antimijelomske terapije [2, >2]), odabranim prognostički značajnim parametrima (početna razina beta-2 mikroglobulina, početna razina albumina, početno oštećenje bubrega i citogenetski rizik) te izloženosti i refraktornosti prije antimijelomskih terapija. Bez obzira na procjenjivanu podskupinu, PFS je općenito bio u skladu s onim u analizi ITT populacije u obje terapijske skupine.

Preživljenje bez progresije bolesti u ITT populaciji i pripadajuća Kaplan-Meierova krivulja preživljenja prikazani su u tablici 1, odnosno na slici 1.

Tablica 1: Razdoblje preživljenja bez progresije bolesti prema sustavnom pregledu IRAC-a na temelju IMWG-kriterija (stratificirani log rang test) (analiza ITT populacije)

 

Pom + LD-Dex

HD-Dex

 

(N=302)

(N=153)

 

 

 

Preživljenje bez progresije bolesti (PFS), N

302 (100,0)

153 (100,0)

 

 

 

cenzurirani, n (%)

138 (45,7)

50 (32,7)

 

 

 

s progresijom/umrli, n (%)

164 (54,3)

103 (67,3)

 

 

 

Razdoblje bez progresije bolesti (tjedni)

 

 

 

 

 

medijana

15,7

8,0

dvostrani 95% CIb

[13,0; 20,1]

[7,0; 9,0]

omjer hazarda (Pom + LD-Dex:HD-Dex) 2-strani 95%

0,45 [0,35; 0,59]

CIc

 

 

dvostrana p-vrijednost log rang testad

 

<0,001

Napomena: CI=interval pouzdanosti; IRAC=neovisno povjerenstvo koje daje konačnu ocjenu kliničkog ispitivanja; NP=ne može se procijeniti.

aMedijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni.

b95% interval pouzdanosti za medijan razdoblja preživljenja bez progresije bolesti.

cNa temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda kojim su se usporedile funkcije hazarda u terapijskim skupinama; stratificirano prema dobi (≤75 naspram >75), populacija s bolešću (refraktornom i na lenalidomid i na bortezomib naspram one koja nije refraktorna ni na jedan od ta dva lijeka) te prethodni broj antimijelomskih terapija (=2 naspram >2).

dp-vrijednost temelji se na stratificiranom log rang testu s istim stratifikacijskim čimbenicima kao i u gornjem Coxovom modelu.

Podaci do: 07. rujna 2012.

Slika 1: Preživljenje bez progresije bolesti na temelju IRAC-ovog sustavnog pregleda odgovora prema IMWG-kriterijima (stratificirani log rang test) (analiza ITT populacije)

Udio bolesnika

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

HD-DEX

POM+LD-DEX

POM+LD-DEX vs HD-DEX

Log-rang p-vrijednost = <0,001 (dvostrana)

HR (95% CI) 0,45 (0,35; 0,59)

Događaji: POM+LD-DEX = 164/302 HD-DEX = 103/153

Preživljenje bez progresije bolesti (tjedni)

Podaci do: 07. rujna 2012.

Ukupno preživljenje bilo je ključni sekundarni ishod ispitivanja. Ukupno je 226 (74,8%) bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i 95 (62,1%) bolesnika koji su primali HD-Dex bilo živo do datuma prestanka prikupljanja podataka (07. rujna 2012.). Medijan razdoblja ukupnog preživljenja prema

Kaplan-Meierovoj procjeni u skupini koja je primala Pom + LD-Dex nije bio postignut, ali očekuje se da bi iznosio najmanje 48 tjedana, što je donja granica 95% CI. Medijan razdoblja ukupnog preživljenja u skupini koja je primala HD-Dex iznosio je 34 tjedna (95% CI: 23,4; 39,9).

Jednogodišnja stopa bez događaja iznosila je 52,6% (±5,72%) u skupini Pom + LD-Dex i 28,4% (±7,51%) u skupini HD-Dex. Razlika u ukupnom preživljenju između dvije terapijske skupine bila je statistički značajna (p<0,001).

Ukupno preživljenje u ITT populaciji i pripadajuća Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prikazani su u tablici 2, odnosno na slici 2.

Na temelju rezultata ishoda PFS-a i ukupnog preživljenja, odbor za nadzor podataka uspostavljen za ovo ispitivanje preporučio je da se ispitivanje dovrši i da se bolesnici iz skupine HD-Dex prebace u skupinu Pom + LD-Dex.

Tablica 2:

Ukupno preživljenje: analiza ITT populacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pom + LD-Dex

HD-Dex

 

 

 

Statistika

(N=302)

(N=153)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

(100,0)

153 (100,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

cenzurirani

 

n (%)

(74,8)

95 (62,1)

 

 

 

 

 

 

 

umrli

 

n (%)

76 (25,2)

58 (37,9)

 

 

 

 

 

 

 

vrijeme

 

medijana

NP

34,0

 

preživljenja

 

 

 

 

 

 

(tjedni)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pom + LD-Dex

 

HD-Dex

 

Statistika

(N=302)

 

(N=153)

 

 

 

 

 

 

dvostrani 95% CIb

[48,1; NP]

 

[23,4; 39,9]

omjer hazarda (Pom + LD-Dex:HD-Dex)

0,53 [0,37; 0,74]

[dvostrani 95% CIc]

 

 

 

dvostrana p-vrijednost log rang testad

<0,001

 

Napomena: CI=interval pouzdanosti. NP=ne može se procijeniti.

aMedijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni.

b95% interval pouzdanosti za medijan razdoblja ukupnog preživljenja.

cNa temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda kojim su se usporedile funkcije hazarda u terapijskim skupinama.

dp-vrijednost temelji se na nestratificiranom log rang testu.

Podaci do: 07. rujna 2012.

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (analiza ITT populacije)

Udio bolesnika

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

HD-DEX

POM+LD-DEX

POM+LD-DEX vs HD-DEX

Log-rang p-vrijednost = <0,001 (dvostrana)

HR (95% CI) 0,53 (0,37; 0,75)

KM medijan: POM+LD-DEX = NP [48,1, NP]

KM medijan: HD-DEX = 34,0 [23,4; 39,0]

Događaji: POM+LD-DEX = 75/284 HD-DEX = 56/139

Ukupno preživljenje (tjedni)

Podaci do: 07. rujna 2012.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Imnovid u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju multiplog mijeloma (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Pomalidomid se apsorbira uz maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) koja nastaje između 2 i 3 sata uz najmanje 73%-tnu apsorpciju nakon primjene jedne peroralne doze. Sustavna izloženost (AUC) pomalidomida povećava se približno linearno i proporcionalno s porastom doze. Nakon višekratnih doza, omjer nakupljanja pomalidomida u AUC-u iznosi od 27 do 31%.

Istodobna primjena punomasnih i visokokaloričnih obroka kod zdravih dobrovoljaca usporava brzinu apsorpcije smanjujući srednju vrijednost Cmax u plazmi za približno 27%, ali minimalno utječe na ukupni opseg apsorpcije uz 8%-tno smanjenje srednje vrijednosti AUC-a. Stoga se pomalidomid može primjenjivati bez obzira na unos hrane.

Distribucija

Pomalidomid ima srednji prividni volumen raspodjele (Vd/F) između 62 i 138 litara u stanju dinamičke ravnoteže. Pomalidomid se distribuira u sjeme zdravih ispitanika u koncentraciji od približno 67% razine u plazmi 4 sata nakon doziranja (približni Tmax) nakon 4 dana primjene doze od 2 mg jedanput na dan. In vitro vezanje enantiomera pomalidomida za proteine ljudske plazme kreće se u rasponu od 12% do 44% i ne ovisi o koncentraciji.

Biotransformacija

Pomalidomid je glavna komponenta u cirkulaciji (približno 70% radioaktivnosti u plazmi) in vivo u zdravih ispitanika koji su primili jednu peroralnu dozu [14C]-pomalidomida (2 mg). Nije bilo prisutnih metabolita u postotku većem od >10% u odnosu na prekursor ili ukupnu radioaktivnost u plazmi.

Glavni metabolički putevi kojima se izlučuje radioaktivnost su hidroksilacija s naknadnom glukuronidacijom ili hidroliza. In vitro, CYP1A2 i CYP3A4 bili su utvrđeni kao primarni enzimi

uključeni u hidroksilaciju pomalidomida posredovanu CYP-om, uz dodatni manji doprinos CYP2C19 i CYP2D6. Pomalidomid je također supstrat P-glikoproteina in vitro. Istodobna primjena pomalidomida s jakim inhibitorom CYP3A4/5 i P-gp-a ketokonazolom, ili jakim induktorom CYP3A4/5 karbamazepinom, nije imala klinički značajnog učinka na izloženost pomalidomidu.

Istodobna primjena jakog inhibitora CYP1A2 fluvoksamina s pomalidomidom u prisutnosti ketokonazola, povećala je srednju vrijednost izloženost pomalidomidu za 107% uz 90%-tni interval pouzdanosti [91% do 124%] u usporedbi s pomalidomidom s ketokonazolom. U drugom ispitivanju, u kojem je procijenjen doprinos samo inhibitora CYP1A2 na promjene metabolizma, istodobna primjena samog fluvoksamina s pomalidomidom povećala je srednju vrijednost izloženosti pomalidomidu za

125% uz 90%-tni interval pouzdanosti [98% do 157%] u usporedbi sa samim pomalidomidom. Ako se jaki inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primjenjuju istodobno s pomalidomidom, dozu pomalidomida smanjite za 50%. Primjena pomalidomida u pušača, pri čemu je poznato kako pušenje duhana inducira izoformu CYP1A2, nije imala klinički važan učinak na izloženost pomalidomidu u usporedbi s izloženošću pomalidomidu opaženoj u nepušača.

Na temelju podataka in vitro, pomalidomid nije ni inhibitor niti induktor izoenzima citokroma P-450 i ne inhibira nijedan od prijenosnika koji su bili ispitani. Ne očekuju se klinički važne interakcije lijekova kad se pomalidomid primjenjuje istodobno sa supstratima ovih puteva.

Eliminacija

Pomalidomid se eliminira uz medijan poluvijeka u plazmi približno 9,5 sati u zdravih ispitanika i približno 7,5 sati u bolesnika s multiplim mijelomom. Ukupni prosječni klirens pomalidomida iz organizma (CL/F) približno 7-10 l/h.

Nakon jednokratne peroralne primjene [14C]-pomalidomida (2 mg) u zdravih ispitanika, približno se 73% radioaktivne doze eliminiralo mokraćom, a 15% stolicom, s time da se približno 2% doze radioaktivnog izotopa ugljika eliminiralo kao pomalidomid mokraćom, a 8% stolicom.

Pomalidomid se opsežno metabolizira prije izlučivanja, a nastali metaboliti eliminiraju se prvenstveno mokraćom. Tri glavna metabolita u mokraći (nastala hidrolizom ili hidroksilacijom uz naknadnu glukuronidaciju) čine 23%, 17% odnosno 12% doze u mokraći.

Metaboliti ovisni o CYP čine približno 43% ukupno izlučene radioaktivnosti, metaboliti koji ne ovise o CYP čine 25%, dok je izlučivanje neizmijenjenog pomalidomida činilo 10% (2% u mokraći i 8% u stolici).

Populacijska farmakokinetika

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize primjenom modela s dva odjeljka, zdravi ispitanici i bolesnici s multiplim mijelomom imali su sličan prividni klirens (CL/F) i prividni središnji volumen distribucije (V2/F). U perifernim tkivima pomalidomid su preuzimali prvenstveno tumori s prividnim klirensom periferne distribucije (Q/F) 3,7 puta i prividnim perifernim volumenom distribucije (V3/F) 8 puta višim nego što je to bilo u zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o primjeni pomalidomida kod pedijatrijskih bolesnika i adolescenata (u dobi <18 godina).

Starije osobe

Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza u zdravih ispitanika i bolesnika s multiplim mijelomom nije opažen značajni utjecaj dobi (19-83 godina) na oralni klirens pomalidomida. U kliničkim ispitivanjima nije bila potrebna prilagodba doze u starijih (u dobi >65 godina) bolesnika izloženih pomalidomidu. Molimo vidjeti dio 4.2.

Oštećenje funkcije bubrega

Analize populacijske farmakokinetike pokazale su da u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega

(definiranom na temelju klirensa kreatinina ili procjene brzine glomerularne filtracije [eGFR])

farmakokinetički parametri pomalidomida nisu značajno promijenjeni u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (CrCl ≥60 ml/min). U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥30 do ≤45 ml/min/1,73 m2) u usporedbi s bolesnicima u kojih je funkcija bubrega bila normalna, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu (AUC) normalizirana na dozu iznosila je 98,2% uz interval pouzdanosti od 90% [od 77,4% do 120,6%]. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega kojima nije bila potrebna dijaliza (CrCl <30 ili eGFR <30 ml/min/1,73 m2) u usporedbi s bolesnicima u kojih je funkcija bubrega bila normalna, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu (AUC) normalizirana na dozu bila je 100,2% uz interval pouzdanosti od 90%

[od 79,7% do 127,0%]. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega kojima je bila potrebna dijaliza (CrCl <30 ml/min, potrebna je dijaliza) u usporedbi s bolesnicima u kojih je funkcija bubrega bila normalna, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu (AUC) normalizirana na dozu povećala se za 35,8% uz 90% CI [od 7,5% do 70,0%]. Srednje vrijednosti promjene izloženosti pomalidomidu u svakoj od tih skupina s oštećenjem funkcije bubrega nisu takvog opsega da bi zahtijevale prilagodbe doze.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetički parametri bili su skromno promijenjeni u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre

(definiranom na temelju Child-Pugh kriterija) u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu povećala se za 51% uz

90%-tni interval pouzdanosti [9% do 110%] u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu povećala se za 58% uz 90%-tni interval pouzdanosti [13% do 119%] u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu povećala se za 72% uz

90%-tni interval pouzdanosti [24% do 138%] u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Srednje vrijednosti povećanja izloženosti pomalidomidu u svakoj od ovih skupina s oštećenjem funkcije jetre nisu takvog raspona da bi zahtijevale prilagodbu rasporeda primjene ili doze (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljene doze

Štakori su dobro podnosili kroničnu primjenu pomalidomida u dozama od 50, 250 i 1000 mg/kg na dan tijekom 6 mjeseci. Nije bilo zabilježenih štetnih učinaka pri dozama do 1000 mg/kg na dan (175 puta veći omjer izloženosti u odnosu na kliničku dozu od 4 mg).

Kod majmuna je pomalidomid evaluiran tijekom ispitivanja ponovljenih doza u trajanju do 9 mjeseci.

U tim su ispitivanjima majmuni pokazali veću osjetljivost na učinke pomalidomida nego štakori. Primarne toksičnosti opažene u majmuna bile su povezane s krvotvornim/limforetikularnim sustavom. Tijekom 9-mjesečnog ispitivanja na majmunima pomoću doza od 0,05, 0,1 i 1 mg/kg na dan, morbiditet i rana eutanazija 6 životinja bila je opažena pri dozi od 1 mg/kg na dan i pripisana imunosupresivnim učincima (stafilokoknoj infekciji, sniženom broju limfocita u perifernoj krvi, kroničnoj upali debelog crijeva, histološkoj lifmoidnoj depleciji i hipocelularnosti koštane srži) pri visokoj izloženosti pomalidomidu (15 puta veći omjer izloženosti u odnosu na kliničku dozu od 4 mg). Ovi imunosupresivni učinci rezultirali su ranom eutanazijom 4 majmuna zbog lošeg zdravstvenog stanja (vodenasta stlica, inapetencija, smanjen unos hrane i gubitak na tjelesnoj težini); patohistološki pregled ovih životinja pokazao je kroničnu upalu debelog crijeva i atrofiju resica tankog crijeva.

Stafilokokna infekcija javila se u 4 majmuna od kojih su 3 odgovorila na antibiotsko liječenje, dok je jedan uginuo bez liječenja. Uz to, nalazi sukladni akutnoj mijeloičnoj leukemiji doveli su do eutanazije jednog majmuna; klinička opažanja i klinička patologija i/ili promjene koštane srži opažene u te životinje odgovarali su mijelosupresiji. Pri dozi od 1 mg/kg na dan također se javila minimalna ili blaga proliferacija žučovoda povezana s povećanjem vrijednosti ALP i GGT. Evaluacijom oporavka životinja pokazalo se da su svi nalazi povezani s liječenjem bili reverzibilni nakon 8 tjedana od prestanka primjene lijeka, osim proliferacije intrahepatičkih žučnih vodova opažene u 1 životinje u skupini koja je primala 1 mg/kg na dan. Razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci (engl.

No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) iznosila je 0,1 mg/kg na dan (0,5 puta veći omjer izloženosti u odnosu na kliničku dozu od 4 mg).

Genotoksičnost/kancerogenost

Pomalidomid nije bio mutagen u testovima mutacije na bakterijama i stanicama sisavaca i nije inducirao kromosomske aberacije u ljudskim limfocitima periferne krvi ili stvaranje mikronukleusa u polikromatskm eritrocitima u koštanoj srži štakora kojima su se primjenjivale doze do 2000 mg/kg na dan. Ispitivanja kancerogenosti nisu provedena.

Plodnost i rani embrionalni razvoj

Tijekom ispitivanja učinaka na plodnost i rani embrionalni razvoj štakora, pomalidomid je bio primjenjivan na mužjacima i ženkama u dozama od 25, 250 i 1000 mg/kg na dan. Pregled uterusa 13. dana gestacije pokazao je smanjenje prosječnog broja živih embrija i povećanje postimplantacijskih gubitaka pri svim razinama doze. Stoga, za ove opažene učinke NOAEL je bio <25 mg/kg na dan (AUC24h je bio 39960 ng•h/ml (nanogram•sat/mililitri) pri ovoj najnižoj ispitanoj dozi, a omjer izloženosti bio je 99 puta veći u odnosu na kliničku dozu od 4 mg). Kad su se liječeni mužjaci iz ovog ispitivanja parili s neliječenim ženkama, svi uterini parametri bili su usporedivi s kontrolama. Na temelju tih rezultata, opaženi učinci pripisani su liječenju ženki.

Embriofetalni razvoj

Otkriveno je da je pomalidomid teratogen i kod štakora i kod kunića kada se primjenjuje tijekom razdoblja glavne organogeneze. U ispitivanju toksičnosti za embriofetalni razvoj kod štakora, opažene su malformacije u vidu odsutnosti mokraćnog mjehura, odsutnosti štitne žlijezde i fuzije i neporavnatosti lumbalnih i torakalnih kralježaka (centralni i/ili neuralni lukovi) pri primjeni svih razina doza (25, 250 i 1000 mg/kg na dan).

U tom ispitivanju nije opažena toksičnost za majku. Tako je NOAEL za majke iznosio 1000 mg/kg na dan, a NOAEL za razvojnu toksičnost <25 mg/kg na dan (AUC24h je bio 34340 ng•h/ml 17. dana gestacije pri ovoj najnižoj ispitanoj dozi, a omjer izloženosti bio je 85 puta veći u odnosu na kliničku dozu od 4 mg). Kod kunića, pomalidomid je u dozama u rasponu od 10 do 250 mg/kg izazvao embriofetalne razvojne malformacije. Opažen je povećan broj srčanih anomalija pri svim dozama uz značajna povećanja pri dozi od 250 mg/kg na dan. Pri dozama od 100 i 250 mg/kg na dan, opaženo je blago povećanje postimplantacijskih gubitaka i blago sniženje fetalne tjelesne težine. Pri dozi od

250 mg/kg na dan, fetalne malformacije uključivale su anomalije udova (savijeni i/ili rotirani prednji i stražnji udovi, nespojeni ili odsutni prst) i s time povezane malformacije kostura (neosificirane metakarpalne kosti, neporavnate falangealne i metakarpalne kosti, odsutnost prsta, neosificirane falange i kratka neosificirana ili svijena tibija), umjereno proširena lateralna moždana komora; abnormalna lokalizacija desne arterije supklavije; odsutnost srednjeg režnja pluća; nisko postavljen bubreg; promijenjena morfologija jetre; nepotpuno osificirane ili neosificirane zdjelične kosti; povišen prosječni broj prekobrojnih torakalnih rebara i smanjen prosječni broj osificiranih tarzalnih kostiju. Blago smanjeno povećanje tjelesne težine majki, značajno sniženje razine triglicerida i značajno snižene apsolutne i relativne težine slezene bili su opaženi pri dozama od 100 i 250 mg/kg na dan. NOAEL majki bio je 10 mg/kg na dan, a razvojni NOAEL iznosio je <10 mg/kg na dan (AUC24h je bio 418 ng•h/ml 19. dana gestacije pri ovoj najnižoj ispitanoj dozi, što je bilo slično onome koji se dobio pri kliničkoj dozi od 4 mg).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: manitol

škrob, prethodno geliran natrijev stearilfumarat

Ovojnica kapsule:

Ovojnica kapsule od 4 mg sadrži: želatinu, titanijev dioksid (E171), indigotin (E132), briljantno plavi FCF (E133) i bijelu tintu.

Tinta za označavanje:

Ovojnica kapsule od 4 mg sadrži: bijelu tintu - šelak, titanijev dioksid (E171), simetikon, propilenglikol (E1520) i amonijev hidroksid (E 527).

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

4 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Kapsule su pakirane u blisterima od polivinilklorida (PVC) / poliklorotrifluoroetilena (PCTFE) s aluminijskom folijom.

Pakiranje sadržava 21 kapsulu.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Kapsule se ne smiju otvarati ni drobiti. Ako prašak pomalidomida dođe u kontakt s kožom, kožu treba odmah temeljito oprati vodom i sapunom. Ako pomalidomid dođe u kontakt sa sluznicama, temeljito isperite vodom.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Na kraju liječenja, neiskorišteni lijek treba vratiti ljekarniku.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Celgene Europe Ltd.

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/850/004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 05. kolovoza 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept