Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Incivo (telaprevir) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AE

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaIncivo
ATK šifraJ05AE
Tvartelaprevir
ProizvođačJanssen-Cilag International N.V.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

INCIVO 375 mg filmom obložene tablete

2.

KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

odobren

 

Jedna filmom obložena tableta sadrži 375 mg telaprevira.

 

Pomoćna tvar: 2,3 mg natrija u jednoj filmom obloženoj tableti.

 

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

 

3.

FARMACEUTSKI OBLIK

 

Filmom obložena tableta.

Žute tablete ovalnog oblika duljine oko 20 mm, s oznakom “T375” na j dnoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

4.2

Doziranje i način pr m eneviše

nije

INCIVO je indiciran u kombinaciji s pegint rf ronom alfa i ribavirinom za liječenje odraslih bolesnika

s kroničnim hepatitisom C genotipa 1 i komp nziranom bolešću jetre (uključujući cirozu):

-

koji prethodno nisu bili liječeni,

 

-

koji su prethodno bili liječen samo nterferonom alfa (pegiliranim ili nepegiliranim) ili u

 

kombinaciji s ribavirinom, uključujući bolesnike s relapsom, s djelomičnim terapijskim

 

odgovorom i one koji n su odgo orili na ranije liječenje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Liječenje INCIVOM treba započeti i pratiti liječnik s iskustvom u liječenju kroničnog hepatitisa C.

Doziranje

 

Lijek

 

INCIVO trebakojiuzimati u dozi od 1125 mg (tri filmom obložene tablete od 375 mg) peroralno dva puta

na dan (b.i.d.) uz obrok. Alternativno, može se uzimati 750 mg (dvije tablete od 375 mg) peroralno svakih 8 sati uz obrok. Ukupna dnevna doza je 6 tableta (2250 mg). Uzimanje INCIVA bez hrane ili n pr državanje preporučenog doziranja može dovesti do smanjene koncentracije telaprevira u plazmi te sman nja terapijskog učinka INCIVA.

INCIVO treba primijeniti zajedno s ribavirinom i peginterferonom alfa-2a ili -2b. Molimo vidjeti dijelove 4.4 i 5.1 vezano uz odabir peginterferona alfa-2a ili -2b. Za posebne upute vezane uz doziranje peginterferona alfa i ribavirina potrebno je pogledati Sažetak opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Trajanje liječenja – Odrasli bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni i bolesnici s relapsom nakon prethodnog liječenja

INCIVO se mora početi uzimati u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom i primjenjivati tijekom 12 tjedana (vidjeti Sliku 1).

- Bolesnici u kojih ribonukleinska kiselina virusa hepatitisa C (HCV RNK) nije mjerljiva (cilj nije izmjeren) u 4. i 12. tjednu liječenja nastavit će primati samo peginterferon alfa i ribavirin još 12 tjedana, tako da liječenje traje ukupno 24 tjedna.

- Bolesnici u kojih je mjerljiva HCV RNK u 4. ili 12. tjednu liječenja nastavit će primati samo peginterferon alfa i ribavirin još 36 tjedana, tako da liječenje traje ukupno 48 tjedana.

- Svim bolesnicima s cirozom, bez obzira na to je li u njih mjerljiva HCV RNK (cilj nije izmjeren) u 4. ili 12. tjednu liječenja, preporučuje se davati samo peginterferon alfa i ribavirin tijekom dodatnih 36 tjedana, tako da liječenje traje ukupno 48 tjedana (vidjeti dio 5.1).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odobren

Slika 1: Trajanje liječenja bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i bolesnika s

relapsom nakon prethodnog liječenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

peginterferon alfa+ribavirin (ako je mjerljivo u 4. ili 12. tjednu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. tjedan

 

12. tjedan

 

 

24. tjedan

 

 

48. tjedan

 

 

 

 

 

 

 

 

nije

 

 

 

 

Da bi se odredilo trajanje liječenja potrebno je u 4. i 12. t dnu odr diti koncentraciju HCV RNK. Za

provjeru jesu li koncentracije HCV RNK nemjerljive (c lj n

zm r n), u fazi III ispitivanja, koristio

se osjetljivi test lančane reakcije polimerazom (PCR) u stvarnom vremenu s granicom kvantifikacije

od 25 IU/ml i granicom mjerljivosti od 10-15 IU/ml (v djeti d o 5.1). Nalaz mjerljive HCV RNK, koja

je ispod donje granice kvantifikacije testa, ne bi se smio uzeti kao „nemjerljiva” (cilj nije izmjeren)

 

više

 

 

HCV RNK pri odlučivanju o trajanju liječ nja, j r to može dovesti do nedovoljnog trajanja terapije i

više stope relapsa. Za smjernice o prestanaku lij č nja INCIVOM, peginterferonom alfa i ribavirinom

vidjeti tablicu 1.

 

 

 

 

Trajanje liječenja – Prethodno liječeni odrasli bolesnici s djelomičnim terapijskim odgovorom i oni

koji nisu odgovorili na ranije liječenje

 

 

koji

 

 

INCIVO se mora početi uz mati u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom i primjenjivati

tijekom 12 tjedana, a nakon toga se liječenje nastavlja samo peginterferonom alfa i ribavirinom (bez

INCIVA) do ukupnog tra an a l ečenja od 48 tjedana (vidjeti sliku 2).

 

 

Slika 2: Trajanje liječenja prethodno liječenih bolesnika s djelomičnim terapijskim

odgovorom ili

nih k ji nisu odgovorili na ranije liječenje

 

 

Lijek

 

 

 

 

12. tjedan

 

48. tjedan

 

4. tjedan

 

 

Razine HCV RNK treba pratiti u 4. i 12. tjednu. Smjernice za prestanak liječenja INCIVOM, peginterferonom alfa i ribavirinom vidjeti u tablici 1.

Svi bolesnici

S obzirom da kod bolesnika s neadekvatnim virološkim odgovorom postizanje trajnog virološkog odgovora (engl. sustained virologic response, SVR) nije vjerojatno, preporučuje se da bolesnici s HCV RNK > 1000 IU/ml u 4. ili 12. tjednu prekinu terapiju (vidjeti Tablicu 1).

Tablica 1: Smjernice za prestanak liječenja INCIVOM, peginterferonom alfa i ribavirinom

 

Lijekovi

HCV RNK > 1000 IU/ml

HCV RNK > 1000 IU/ml

 

 

nakon 4 tjedna liječenjaa

nakon 12 tjedana liječenjaa

 

INCIVO

Trajno prekinuti liječenje

Završeno liječenje INCIVOM

 

Peginterferon alfa i ribavirin

 

odobren

 

Trajno prekinuti liječenje

 

a

liječenje INCIVOM, peginterferonom alfa i ribavirinom. Ove smjernice možda neće jednako vrijediti ako se prije

 

 

početka terapije INCIVOM provelo uvodno liječenje peginterferonom alfa i ribavirinom (vidjeti dio 5.1).

U fazi III ispitivanja niti jedan od bolesnika s HCV RNK > 1000 IU/ml u 4. ili 12. tjednu nije postigao SVR uz nastavak liječenja peginterferonom alfa i ribavirinom. Od bolesnika u fazi III ispitivanja koji prethodno nisu bili liječeni SVR postiglo je 4/16 (25%) bolesnika s HCV RNK između 100 IU/ml i 1000 IU/ml u 4. tjednu. Od bolesnika s koncentracijom HCV RNK između 100 IU/ml i 1000 IU/ml

u 12. tjednu trajni virološki odgovor postiglo je 2/8 (25%) bolesnika.

U bolesnika bez prethodnog terapijskog odgovora potrebno je razmotriti

o atno mjerenje HCV RNK

između 4. i 12. tjedna. Ako je koncentracija HCV RNK > 1000 IU/ml, p

trebno je prekinuti primjenu

INCIVA, peginterferona alfa i ribavirina.

nije

 

 

 

U bolesnika čije liječenje ukupno traje 48 tjedana primjenu p gint rf rona alfa i ribavirina potrebno je

prekinuti ako je HCV RNK mjerljiva u 24. ili 36. tjednu l

č n a.

 

INCIVO se mora uzimati s peginterferonom alfa i ribav r

om kako bi se spriječio neuspjeh liječenja.

više

 

 

Kako bi se spriječio neuspjeh liječenja, ne smije se sma jiti doza niti prekinuti primjena INCIVA.

Ako se liječenje INCIVOM prekine zbog nuspojava ili nedovoljnog virološkog odgovora, liječenje INCIVOM se ne smije ponovno započeti.

Smjernice o prilagodbama doze, prek du, prestanku i ponovnom nastavku liječenja za peginterferon alfa i ribavirinkojinavedene su u pr padajućem Sažetku opisa svojstava svakog pojedinog lijeka (vidjeti dio 4.4).

Kada se primjenjuje dva puta na dan (b.i.d.), u slučaju da se s primjenom INCIVA zakasni manje od 6 sati od vremena ad se lijek bično uzima, bolesnicima treba savjetovati da čim prije uzmu propisanu dozu INCIVA uz brok. Ako se propuštena doza primjeti nakon više od 6 sati od vremena kad je bolesnik trebao uzeti INCIVO, propuštenu dozu treba preskočiti te nastaviti uzimati lijek prema

Lijekuobičajenom rasporedu doziranja.

Kada se primjenjuje svakih 8 sati, u slučaju da se s primjenom INCIVA zakasni manje od 4 sata od vr m na kad se lijek obično uzima, bolesnicima treba savjetovati da čim prije uzmu propisanu dozu INCIVA uz obrok. Ako se propuštena doza primjeti nakon više od 4 sata od vremena kad je bolesnik trebao uzeti INCIVO, propuštenu dozu treba preskočiti te nastaviti uzimati lijek prema uobičajenom rasporedu doziranja.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ne postoje klinički podaci o primjeni INCIVA u bolesnika s HCV-om i umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl ≤ 50 ml/min) (vidjeti dio 4.4). U HCV negativnih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu primijećene klinički važne promjene izloženosti telapreviru (vidjeti dio 5.2). Stoga se u bolesnika s HCV-om i oštećenjem funkcije bubrega ne preporučuje prilagodba doze INCIVA.

Nema kliničkih podataka o primjeni INCIVA u bolesnika na hemodijalizi.

Za bolesnike s CrCl < 50 ml/min, vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin.

Oštećenje funkcije jetre

INCIVO se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B ili C, indeks ≥ 7) ili dekompenziranom bolešću jetre (ascites, krvarenje uslijed portalne hipertenzije, encefalopatija i/ili žutica tipa različitog od Gilbertovog sindroma, vidjeti dio 4.4). Kad se INCIVO primjenjuje u bolesnika s hepatitisom C i blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A,

Koinfekcija HCV-om i virusom humane imunodeficijencije tipa (HIV)-1odobren

rezultat 5-6), prilagodba doze nije potrebna.

Vidjeti također Sažetke opisa svojstava lijeka za peginterferon alfa i ribavirin koji su kontraindicira i kad je Child-Pugh indeks ≥ 6.

Bolesnici koji su istodobno inficirani s HCV-om i HIV-om-1 moraju se liječiti na isti način kao i bolesnici s HCV monoinfekcijom. Potrebno je pažljivo uzeti u obzir interakcije lijek va, vidjeti

dijelove 4.4 i 4.5. Bolesnici na režimu temeljenom na efavirenzu, moraju uzeti 1125 mg INCIVA, svakih 8 sati. Za ishode u bolesnika s istodobnom HIV infekcijom, vidjeti io 5.1.

Bolesnici s transplantiranom jetrom bez ciroze

Liječenje INCIVOM se mora započeti u kombinaciji s peginterfer n m alfa i ribavirinom i primjenjivati tijekom 12 tjedana uz dodatnih 36 tjedana lij č nja samo peginterferonom alfa i

ribavirinom do ukupnog trajanja liječenja od 48 tjedana. Kod stabilnih bolesnika s transplantiranom jetrom, prilagodba doze INCIVA nije potrebna (vidjeti d elove 4.8 i 5.1). Na početku liječenja

INCIVOM, preporučena je niža doza ribavirina (600 mg/dan) (v d eti dio 5.1). Na početku i prilikom

Pedijatrijska populacija

prekida liječenja INCIVOM, doze istodobno primje je og takrolimusa ili ciklosporina A, moraju se

znatno prilagoditi (vidjeti djelove 4.4 i 4.5, Imunosupresivi).

Stariji bolesnici

 

nije

 

 

Postoje samo ograničeni klinički podaci o primj ni INCIVA u bolesnika s HCV-om starosti

≥ 65 godina.

više

 

 

 

Sigurnost i djelotvornostkojil jeka INCIVO u djece u dobi < 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Bolesnike treba uputiti da tablete progutaju cijele (npr. bolesnici ne smiju žvakati, lomiti niti otapati tablete).

Lijek4.3 Kontraindikacije

Pr osj tljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena s djelatnim tvarima čiji klirens uvelike ovisi o CYP3A i čije su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima. Te djelatne tvari uključuju alfuzosin, amiodaron, bepridil, kinidin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, ergot derivate (dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin), lovastatin, simvastatin, atorvastatin, sildenafil ili tadalafil (samo kad se koristi za liječenje plućne arterijske hipertenzije), kvetiapin i midazolam ili triazolam za peroralnu primjenu (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s antiaritmicima skupine Ia ili III, osim intravenskog lidokaina (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena INCIVA s djelatnim tvarima koje snažno induciraju CYP3A, npr. rifampicin, gospina trava (Hypericum perforatum), karbamazepin, fenitoin i fenobarbital, i stoga mogu dovesti do smanjene izloženosti i prestanka djelotvornosti INCIVA.

Preporuke za praćenje kožnih reakcija i prekid primjene INCIVA, ribavirina i peginterferona alfa zbog teškog osipa
Pratiti bolesnika zbog napredovanja osipa ili sustavnih simptoma do povlačenja osipa.
6

Za popis kontraindikacija za peginterferon alfa i ribavirin, vidjeti odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka, budući da se INCIVO mora primjenjivati u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Težak osip

Teške, potencijalno po život opasne i fatalne kožne reakcije prijavljene su uz kombinirano liječenje s lijekom INCIVO. Toksična epidermalna nekroliza (TEN), uključujući onu s fatalnim ishodom, zabilježena je nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Fatalni slučajevi prijavljeni su u bolesnika s progresivnim osipom i sistemskim simptomima koji su nastavili primati INCIVO u kombiniranom liječenju nakon prepoznavanja ozbiljnih kožnih reakcija.

U fazi II i III placebom kontroliranih ispitivanja težak osip (prvenstveno ekcematozan, p u itičan i koji

uzrokovan lijekom, s eozinofilijom i sustavnim simptom ma (engl. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). U kliničkom iskustvu s INCIVOM manje od 0,1% bolesnika dobilo je Stevens-Johnsonov sindrom (SJS). Sve navede e reakcije povukle su se po prestanku liječenja.

zahvaća više od 50% površine tijela) prijavljen je u 4,8% bolesnika koji su primali kom

inirano

liječenje INCIVOM u usporedbi s 0,4% bolesnika koji su primali peginterfer

n alfa i ri

avirin.

Dostupni podaci sugeriraju da peginterferon alfa, a možda i ribavirin, mogu d

prinijeti učestalosti i

težini osipa koji je povezan s kombiniranim liječenjem INCIVOM.

 

 

 

Zbog pojave osipa 5,8% bolesnika prekinulo je liječenje INCIVOM, a 2,6% b

lesnika prekinulo je

kombinirano liječenje INCIVOM, dok prekida zbog pojave osipa nije bilo ub

lesnika koji su primali

peginterferon alfa i ribavirin.

 

odobren

 

 

U fazi II i III placebom kontroliranih ispitivanja 0,4% bol sn ka malo je osip za koji se sumnjalo da je

 

nije

 

 

 

DRESS se manifestira kao osip s eozinofilijom pov zan s jednim ili više od sljedećih znakova:

vrućica, limfadenopatija, edem lica i zahvać nost unutarnjih organa (jetre, bubrega, pluća). DRESS se može pojaviti u bilo koje vrijeme nakon poč tka lij č nja, premda se u većini slučajeva pojavio između šestog i desetog tjedana od početka l ječenja INCIVOM.

Liječnici koji propisuju l jek trebaju bolesnike u potpunosti upoznati s rizikom pojave teških osipa te

ih upozoriti da se odmah mora u a iti liječniku ako se pojavi novi ili pogorša postojeći osip. Sve vrste

osipa treba pratiti zbog progres

višee to do njegovog povlačenja. Za povlačenje osipa može biti potrebno

i nekoliko tjedana. Druge li ek

ve povezane s teškim kožnim reakcijama treba primjenjivati s oprezom

tijekom kombiniran g liječenja s INCIVOM kako bi se izbjegla mogućnost zabune pri određivanju

koji od lijekova m že prid n siti teškoj kožnoj reakciji. U slučaju ozbiljne kožne reakcije mora se

razmotriti pre id liječenja drugim lijekovima za koje se zna da su povezani s ozbiljnim kožnim

Lijek

 

reakcijama. koji

Za dodatne informacije o blagom do umjerenom osipu, vidjeti dio 4.8.

Pr poruke za praćenje kožnih reakcija i prekid primjene INCIVA, ribavirina i peginterferona alfa sažeto su prikazane u sljedećoj tablici:

Opseg i značajke kožnih reakcija

Blagi osip: lokalizirana erupcija na koži i/ili erupcija na koži ograničene proširenosti (na najviše nekoliko izoliranih mjesta na tijelu)

 

Umjereni osip: difuzni osip zahvaća ≤ 50%

Pratiti bolesnika zbog napredovanja osipa ili

 

 

površine tijela

 

 

 

sustavnih simptoma do povlačenja osipa. Razmotrite

 

 

 

 

 

 

savjetovanje s dermatologom.

 

 

 

 

 

 

Za umjereni osip koji je progresivan, potrebno je

 

 

 

 

 

 

razmotriti trajni prestanak primjene INCIVA. Ako se

 

 

 

 

 

 

osip ne poboljša unutar 7 dana nakon prekida

 

 

 

 

 

 

primjene INCIVA, treba prekinuti primjenu

 

 

 

 

 

 

ribavirina. Primjenu ribavirina treba prekinuti i prije

 

 

 

 

 

 

 

odobren

 

 

 

 

 

 

ako se osip nastavi pogoršavati unatoč prekidu

 

 

 

 

 

 

primjene telaprevira. Peginterferon alfa može se

 

 

 

 

 

 

nastaviti primjenjivati ako ne postoji medicinska

 

 

 

 

 

 

indikacija za prekid njegove primjene.

 

 

 

 

 

 

Kod umjerenog osipa koji prelazi u težak (≥ 50%

 

 

 

 

 

 

površine tijela), primjenu INCIVA tre a trajno

 

 

 

 

 

 

prekinuti (vidjeti niže).

 

 

 

Teški osip: Osip zahvaća > 50% površine

Odmah trajno prekinuti primjenu INCIVA.

 

 

tijela ili je povezan s vezikulama, bulama, i

Preporučuje se potražiti savjet specijalista

 

 

drugim ulceracijama, osim SJS.

dermatologije.

 

 

 

 

 

 

 

 

Pratiti zbog napred vanja

sipa ili sustavnih

 

 

 

 

 

 

simptoma do povlačenja

sipa.

 

 

 

 

 

 

Peginterf ron alfa i ribavirin mogu se nastaviti

 

 

 

 

 

 

primjen vati. Ako se ne primijeti poboljšanje unutar

 

 

 

 

 

 

7 dana nakon prekida primjene INCIVA, potrebno je

 

 

 

 

 

 

razmotr ti prek d i prestanak primjene ribavirina i/ili

 

 

 

 

 

 

pegi terfero a alfa, istodobno ili jednog za drugim.

 

 

 

 

 

 

Ako postoji medicinska indikacija, primjenu

 

 

 

 

 

 

p ginterferonanijealfa i ribavirina može biti potrebno

 

 

 

 

 

 

pr kinuti i prije, privremeno ili trajno.

 

 

Ozbiljne kožne reakcije uključujući os p sa

Trajni i neodložni prestanak primjene INCIVA,

 

 

sistemskim simptomima, progres ni te ki

peginterferona alfa i ribavirina. Potražite savjet

 

 

osip, sumnja ili dijagnoza general z rane

specijalista dermatologije.

 

 

 

bulozne erupcije, DRESS, SJS/TEN, akutna

 

 

 

 

 

Anemija

koji

 

 

 

 

 

 

generalizirana egzantematozna pustuloza,

 

 

 

 

 

multiformni eritem.

 

više

 

 

 

 

 

Ukoliko je pre

inuta njeg

va primjena zbog kožne reakcije, INCIVO se ne smije ponovno početi

 

primjenjivati. Za teš e

žne reakcije povezane s peginterferonom alfa i ribavirinom, vidjeti

 

pripadajuće Sažet e opisa svojstava lijeka.

 

 

 

 

Lijek

 

 

 

 

 

 

 

U fazi II i III placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja ukupna incidencija i težina anemije bila je pov ćana uz kombinirano liječenje INCIVOM u usporedbi s liječenjem samo peginterferonom alfa i r bav rinom. Vrijednosti hemoglobina < 10 g/dl bile su zabilježene u 34% bolesnika koji su primali terap u kombiniranu s INCIVOM i 14% bolesnika koji su primali peginterferon alfa i ribavirin. Vrijednosti hemoglobina < 8,5 g/dl bile su zabilježene u 8% bolesnika koji su primali terapiju kombiniranu s INCIVOM u odnosu na 2% bolesnika koji su primali peginterferon alfa i ribavirin. Smanjenje vrijednosti hemoglobina javlja se u prva 4 tjedna liječenja, pri čemu se najniže vrijednosti postižu na kraju liječenja INCIVOM. Vrijednosti hemoglobina postupno se poboljšavaju nakon završetka liječenja INCIVOM.

Hemoglobin treba redovito pratiti prije i tijekom kombiniranog liječenja INCIVOM (vidjeti dio 4.4, Laboratorijski nalazi).

Za zbrinjavanje anemije nastale liječenjem, prednost se daje smanjenju doze ribavirina. Za informacije o smanjenju doze i/ili prekidu primjene ribavirina pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin. Ako se primjena ribavirina trajno prekine radi zbrinjavanja anemije, mora se trajno prekinuti i primjena INCIVA. Ako se INCIVO prestane primjenjivati zbog anemije, bolesnici mogu nastaviti liječenje peginterferonom alfa i ribavirinom. Ribavirin se može ponovno početi primjenjivati uz prilagodbu doze prema smjernicama za ribavirin. Doza INCIVA se ne smije smanjiti, a nakon prestanka uzimanja INCIVO ne smije se početi ponovno primjenjivati.

Trudnoća i potrebna kontracepcija

Budući da se INCIVO mora primjenjivati u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom, kontraindikacije i upozorenja koja vrijede za navedene lijekove, vrijede i za kombiniranu terapiju.

Ribavirin je imao značajne teratogene i/ili embriocidne učinke u svih životinjskih vrsta koje su mu bile izložene, stoga je potreban krajnji oprez kako bi se izbjegla trudnoća u bolesnica i partne ica muških bolesnika.

Bolesnice reproduktivne dobi i njihovi muški partneri, kao i muški bolesnici i njih ve partnerice, moraju koristiti 2 učinkovite kontracepcijske metode za vrijeme i nakon liječenja INCIVOM, kako je preporučeno u Sažetku opisa svojstava lijeka za ribavirin i opisano u daljnjem tekstu.

Za vrijeme liječenja INCIVOM i do dva mjeseca nakon prestanka njeg ve primjene, može se uzimati hormonska kontracepcija, ali ona možda ne bude pouzdana (vidjeti dio 4.5). Za to vrijeme, bolesnice koje mogu zatrudnjeti trebaju koristiti dvije učinkovite nehormonske m t de k ntracepcije. Dva

1875 mg svakih 8 sati na QTcF interval uz plac bo prilagođeno maksimalno prosječno produljenje za 8,0 ms (90% CI: 5,1-10,9) (vidjeti d o 5.1). Izlož nost pri ovoj dozi bila je usporediva izloženosti bolesnika s HCV infekcijom koji su pr mali dozu od 750 mg INCIVA svakih 8 sati uz peginterferon alfa i ribavirin. Moguće kliničko značenje ovih nalaza nije poznato.

mjeseca nakon završetka liječenja INCIVOM, hormonska kontrac pcija ponovno postaje prihvatljiva

kao jedna od dvije potrebne metode kontrole začeća.

odobren

Za dodatne informacije, vidjeti dijelove 4.5 i 4.6.

nije

 

Srčani i krvožilni učinci

 

 

 

 

 

Rezultati ispitivanja provedenih u zdravih ispitanika pokazali su umjereni učinak telaprevira u dozi od

 

više

 

 

U primjeni INCIVAkojis ant ar tm c ma skupine Ic, tj. propafenonom i flekainidom, potreban je oprez kao i odgovarajuće kliničko EKG praćenje.

Preporučuje se oprez ad se INCIVO propisuje istodobno s lijekovima za koje se zna da izazivaju produljenje QT intervala i k ji su supstrati CYP3A, kao što su eritromicin, klaritromicin, telitromicin, posakonazol, vori onazol, ketokonazol, takrolimus i salmeterol (vidjeti dio 4.5). Istodobnu primjenu

LijekINCIVA s domperidonom treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5). INCIVO može povisiti koncentraciju

istodobno primijenjenih lijekova, što može povećati rizik od srčanih nuspojava povezanih s tim lij kovima. U slučaju procjene da je istodobna primjena takvih lijekova s INCIVOM neophodna, pr poručuje se klinički nadzor, uključujući praćenje EKG-a. Za lijekove koji su kontraindicirani s INCIVOM, vidjeti također dio 4.3.

Primjenu INCIVA treba izbjegavati u bolesnika s kongenitalnim produljenjem QT intervala ili s kongenitalnim produljenjem QT intervala ili iznenadnom smrću u obiteljskoj anamnezi. U slučaju da se liječenje INCIVOM smatra neophodnim, bolesnike treba pažljivo pratiti, uključujući praćenje

EKG-a.

INCIVO treba primjenjivati s oprezom u bolesnika:

-koji u povijesti bolesti imaju stečeno produljenje QT intervala;

-s klinički značajnom bradikardijom (frekvencija srca trajno < 50 otkucaja u minuti);

-koji u povijesti bolesti imaju srčano zatajenje sa smanjenom ejekcijskom frakcijom lijevog ventrikula;

-kojima su potrebni lijekovi za koje se zna da produljuju QT interval, ali čiji metabolizam ne

ovisi prvenstveno o CYP3A4 (npr. metadon, vidjeti dio 4.5). Takve bolesnike treba pomno pratiti, uključujući EKG praćenje.

Prije početka i za vrijeme terapije INCIVOM treba pratiti i po potrebi korigirati poremećaje elektrolita (npr. hipokalijemiju, hipomagnezijemiju i hipokalcijemiju).

Primjena u bolesnika s uznapredovalom bolešću jetre

Hipoalbuminemija i nizak broj trombocita identificirani su kao prediktori za teške komplikacije jetrene bolesti kao i liječenja koja se temelje na interferonu (npr., dekompenzacija jetre, ozbiljne bakterijske infekcije). Nadalje, uočene su više stope anemije kada se INCIVO uzimao s peginterferonom i ribavirinom u bolesnika s tim obilježjima. INCIVO u kombinaciji s peginterferonom i ribavirinom se ne preporučuje u bolesnika s trombocitima < 90.000/mm3 i/ili albuminom < 3,3 g/dl. Kada INCIVO uzimaju bolesnici s uznapredovalom bolešću jetre, preporučen je strogi nadzor i rano zb injavanje nuspojava.

Laboratorijski nalazi

Vrijednosti HCV RNK treba pratiti u 4. i 12. tjednu te kad je to klinički indicirano (vidjeti također smjernice za prestanak primjene INCIVA, dio 4.2).

Sljedeće laboratorijske pretrage (kompletna krvna slika s diferencijaln m krvn m slikom,

elektrolitima, serumskim kreatininom, pretragama funkcije jetre, TSH i m kraćnom kiselinom) moraju

se provesti u svih bolesnika prije početka kombiniranog lij č nja INCIVOM.

 

 

 

 

odobren

Slijede preporučene početne vrijednosti za početak komb n ranog lij č nja s INCIVOM:

-

hemoglobin: ≥ 12 g/dl (žene); ≥ 13 g/dl (muškarc )

 

-

broj trombocita ≥ 90 000/mm3

 

 

-

apsolutni broj neutrofila ≥ 1500/mm3

 

 

-

odgovarajuće kontrolirana funkcija tiroidne žlij zde (TSH)

 

-

izračunati klirens kreatinina ≥ 50 ml/min

nije

 

 

 

-

kalij ≥ 3,5 mmol/l

 

 

 

-

albumin > 3,3 g/dl

 

 

 

Hematološke pretrage (uključujući d ferenc jalnu krvnu sliku) preporučuje se napraviti u 2., 4., 8. i

12. tjednu, te ako je klin čki potrebno.

 

 

 

 

više

 

Laboratorijske pretrage (elektrol t , kreatinin u serumu, mokraćna kiselina, jetreni enzimi, bilirubin,

TSH) preporučuju se jednako često kao i hematološke pretrage ili prema kliničkoj indikaciji (vidjeti

dio 4.8).

 

 

 

Vidjeti Sažetkojie opisa svojstava lijeka za peginterferon alfa i ribavirin, uključujući potrebno testiranje Lijekna trudnoću (vidjeti dio 4.6).

Primj na INCIVA u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b

Faze III svih ispitivanja provedena su s peginterferonom alfa-2a u kombinaciji s INCIVOM i r bav rinom. Ne postoje podaci o primjeni INCIVA u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b u

bolesnika koji su već prethodno bili liječeni, dok su podaci u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni ograničeni. U ispitivanju otvorenog tipa, bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni a primali su ili peginterferon alfa-2a/ribavirin (n = 80) ili peginterferon alfa-2b/ribavirin (n = 81) u kombinaciji s lijekom INCIVO, imali su usporedive stope SVR. Međutim, bolesnici liječeni peginterferonom alfa-2b češće su imali virusni proboj i bilo je manje vjerojatno da će zadovoljiti kriterije skraćenog trajanja ukupnog liječenja (vidjeti dio 5.1).

Općenito

INCIVO se ne smije primjenjivati kao monoterapija i mora se propisivati samo u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom. Stoga je prije početka primjene INCIVA potrebno provjeriti Sažetke opisa svojstava lijeka za peginterferon alfa i ribavirin.

Ne postoje klinički podaci o ponovnom liječenju bolesnika u kojih terapija inhibitorom HCV NS3-4A proteaze nije bila uspješna (vidjeti dio 5.1).

Nedostatan virološki odgovor

Liječenje treba prekinuti u bolesnika koji imaju neodgovarajući virusni odgovor (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4, Laboratorijske pretrage).

Primjena INCIVA u liječenju HCV infekcije izazvane drugim genotipovima

Ne postoji dovoljno kliničkih podataka koji bi podržali liječenje bolesnikaodobrens HCV infekcijom

izazvanom drugim genotipovima HCV-a osim genotipa 1. Stoga se ne preporučuje primjena INCIVA u bolesnika s genotipom HCV-a koji nije genotip 1.

Oštećenje funkcije bubrega

Djelotvornost i sigurnost primjene u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije u ega

(CrCl < 50 ml/min) ili u bolesnika na hemodijalizi nije utvrđena. Vidjeti dio 4.4, La oratorijski nalazi. Vidjeti također Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin kod bolesnika s CrCl < 50 ml/min (vidjeti također dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

INCIVO nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C, indeks ≥ 10) ili s dekompenziranom bolešću (ascites, krvarenje uslijed portalne hipertenzije, encefalopatija, i/ili žutica tipa različitog od Gilbertovog sindroma) jetre te se ne preporučuje u v j p pulaciji bolesnika.

INCIVO nije bio ispitivan u bolesnika zaraženih HCV-om s um r nim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B, indeks 7-9). U bolesnika negativnih na HCV s um erenim oštećenjem funkcije jetre primijećena je smanjena izloženost telapreviru. Nije utvrđe a odgovarajuća doza INCIVA za bolesnike s hepatitisom C i umjerenim oštećenjem fu kcije jetre. Stoga se INCIVO ne preporučuje u

ovih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

nije

 

Vidjeti Sažetke opisa svojstava lijeka za p gint rf ron alfa i ribavirin, koji se moraju istodobno primjenjivati s INCIVOM.

Bolesnici s transplantiranim organ ma

više

INCIVO je biokojiprocijenjen u komb naciji s peginterferonom alfa i ribavirinom u 74 bolesnika s HCV-1 infekcijom nakon transplantacije jetre bez ciroze koji su dobivali ili takrolimus ili ciklosporin A. Na početku l ečenja INCIVOM, potrebno je znatno smanjiti doze istodobno primijenjenog takr limusa ili ciklosporina A, uključujući produljenje intervala doziranja za takrolimus, radi državanja terapijske koncentracije imunosupresiva u plazmi. Nakon završetka liječenja INCIVOM, p trebno je doze takrolimusa ili ciklosporina A povisiti i smanjiti interval doziranja ta rolimusa. Neki bolesnici mogu zahtijevati više doze takrolimusa ili ciklosporina A nego

Lijekna počet u liječenja. Ove promjene trebaju se temeljiti na čestom praćenju koncentracija takrolimusa ili ci losporina A u plazmi za vrijeme liječenja INCIVOM. Za informacije vezane uz primjenu INCIVA u ombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom u bolesnika s HCV-1 infekcijom koji

pr thodno nisu bili liječeni i prethodno liječenih bolesnika koji su primatelji transplantirane jetre i na stab lnom r žimu s imunosupresivima takrolimusom ili ciklosporinom A, vidjeti djelove 4.2,

4.5, Imunosupresivi, 4.8 i 5.1.

Ne postoje dostupni klinički podaci o liječenju bolesnika INCIVOM u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom prije ili za vrijeme transplantacije jetre ili drugih organa.

Istodobna HCV/HIV infekcija

Interakcije između telaprevira i antiretrovirusnih lijekova za HIV su česte, te se preporuke iz tablice 2, u dijelu 4.5, moraju pažljivo slijediti.

Od režima koji se mogu koristiti kod HIV-a (nisu ograničeni na niže navedene) u obzir se mora uzeti sljedeće:

Atazanavir/ritonavir: ova kombinacija je povezana s visokom učestalošću hiperbilirubinemije/ikterusa. U Ispitivanju HPC3008 (vidjeti dio 4.8 i 5.1), tijekom liječenja lijekom INCIVO, prolazni porasti bilirubina stupnja 3 (2,5 do ≤ 5 X GGN) i stupnja 4 (> 5 X GGN) zabilježeni su u 39% odnosno 22% od 59 bolesnika na atazanaviru/ritonaviru.

Efavirenz: u ovoj kombinaciji doza telaprevira mora se povisiti na 1125 mg, tri puta na dan (svakih 8 sati).

Istodobna HCV/HBV (virus hepatitisa B) infekcija

odobren

 

Ne postoje podaci o primjeni INCIVA u bolesnika s istodobnom HCV/HBV infekcijom.

Pedijatrijska populacija

INCIVO se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zato što u ovoj populaciji nije utvrđena djelotvornost i sigurnost njegove primjene.

Bolest štitnjače

Tijekom kombiniranog liječenja INCIVOM može se povisiti koncentracija tir idn g stimulirajućeg

hormona (TSH), što može ukazivati na pogoršanje postojeće ili povratak preth

ne hip tireoze ili

novonastalu hipotireozu (vidjeti dio 4.8). Vrijednosti TSH treba odrediti prije i tijekom kombiniranog

liječenja s INCIVOM te liječiti ih klinički primjerenim načinom, uključujući m

guću prilagodbu

nadomjesnog liječenja tireoidnim hormonom u bolesnika s postojeć m hip tire

zom (vidjeti dio 4.4,

Laboratorijske pretrage).

nije

 

Interakcije s lijekovima

 

 

 

Telaprevir je snažni inhibitor važnog metabolizirajućeg enz ma CYP3A4. Povišene sistemske izloženosti očekuju se ako se telaprevir kombinira s lijekov ma koji se u velikom opsegu metaboliziraju preko ovog enzima. Vidjeti dio 4.3 za popis lijekova koji su kontraindicirani za primjenu uz INCIVO zbog potencijalo po život opas ih uspojava ili zbog potencijalnog gubitka terapijske djelotvornosti INCIVA. Vidjeti dio 4.5 za ustanovljene i druge potencijalno značajne interakcije između lijekova.

 

 

više

Važne informacije o nekim sastojc ma INCIVA

Ovaj lijek sadrži 2,3 mg natrija po tablet , što se mora uzeti u obzir kod bolesnika na dijeti s

ograničenim unosom natr ja.

 

4.5 Interakcije s drug m l ekovima i drugi oblici interakcija

Telaprevir se djel

mično metabolizira u jetri putem CYP3A i supstrat je P-glikoproteina (P-gp). U

njegovom metab

lizmu tak đer sudjeluju i drugi enzimi (vidjeti dio 5.2). Istodobna primjena INCIVA

i lijekova koji induciraju CYP3A i/ili P-gp može primjetno sniziti koncentracije telaprevira u plazmi.

Lijektelaprevirom se ne može isključiti.

Istodobna primjenakojiINCIVA i lijekova koji inhibiraju CYP3A i/ili P-gp može povisiti koncentracije

telaprevira u plazmi.

 

INCIVO je snažan, o vremenu ovisan inhibitor CYP3A4 i jednako tako primjetno inhibira P-gp.

Ov snost o vremenu upućuje da inhibicija CYP3A4 može biti pojačana tijekom prva 2 tjedna liječenja. Nakon završetka liječenja, za potpuni nestank inhibicije može biti potrebno oko tjedan dana. Primjena INCIVA može povisiti sistemsku izloženost lijekovima koji su supstrati CYP3A ili P-gp, što može povisiti ili produžiti njihov terapijski učinak i nuspojave. Na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja interakcija lijekova (npr. escitalopram, zolpidem, etinilestradiol), indukcija metaboličkih enzima

Telaprevir inhibira organske anionske transportne polipeptide (OATP-ove) OATP1B1 i OATP2B1. Istodobna primjena lijeka INCIVO i lijekova koji su preneseni navedenim transporterima poput fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina, pitavastatina, bosentana i repaglinida moraju se uzimati s oprezom (vidjeti Tablicu 2). Simvastatin je kontraindiciran radi predviđenog značajnog povišenja izloženosti uzrokovanog višestrukim mehanizmima.

Na temelju in vitro ispitivanja, telaprevir potencijalno može povisiti koncentracije u plazmi lijekova u kojih je izlučivanje ovisno o ekstruziji transportera više lijekova i toksina (MATE)-1 i MATE2-K (vidjeti tablicu 2).

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Kontraindikacije za istodobnu primjenu (vidjeti dio 4.3)

INCIVO se ne smije primjenjivati istodobno s djelatnim tvarima čiji klirens uvelike ovisi o CYP3A i čije su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili životno opasnim događajima kao što su srčana aritmija (npr. amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, pimozid, kinidin, terfenadin), periferni vazospazam ili ishemija (npr. dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin), miopatija, uključujući rabdomiolizu (npr. lovastatin, simvastatin, atorvastatin), produljena ili pojačana sedacija ili respiratorna depresija (npr. kvetiapin, peroralno primijenjeni midazolam ili t iazolam) ili hipotenzija ili srčana aritmija (npr. alfuzosin i sildenafil za plućnu arterijsku hipertenziju).

INCIVO se ne smije primjenjivati istodobno s antiaritmicima skupine Ia ili III, sim s intravenskim lidokainom.

Potreban je oprez kod primjene INCIVA s antiaritmicima skupine Ic, propafenonom i flekainidom, što uključuje i odgovarajući klinički i EKG nadzor (vidjeti dio 4.4).

Rifampicin

 

 

Rifampicin smanjuje AUC telaprevira u plazmi za približno 92%. Stoga se INCIVO ne smije

primjenjivati istodobno s rifampicinom.

nije

odobren

 

Gospina trava (Hypericum perforatum)

 

 

 

Istodobna primjena biljnih pripravaka gospine trave (Hypericum perforatum) može smanjiti

više

 

 

koncentracije telaprevira u plazmi. Stoga se biljni pripravci koji sadrže gospinu travu ne smiju kombinirati s INCIVOM.

Karbamazepin, fenitoin i fenobarb tal

Istodobna primjena s induktorima može dovesti do manje izloženosti telapreviru uz rizik slabije djelotvornosti. Kontraindicirani su jaki nduktori CYP3A, kao što su karbamazepin, fenitoin i fenobarbital (vidjeti dio 4.3).

Slabi i umjerenokojijaki induktori enz ma CYP3A

Slabe i umjereno jake indukt re enzima CYP3A treba izbjegavati, osobito u bolesnika koji prethodno nisu imali terapijs i dg v r (bolesnici s djelomičnim odgovorom ili s potpunim izostankom odgovora na peginterferon alfa/ribavirin), osim kad su navedene specifične preporuke za dozu (vidjeti

Tablicu 2).

LijekDruge ombinacije

Tablica 2 donosi preporuke za doziranje kao rezultat interakcija lijekova s INCIVOM. Te se preporuke tem lj na ispitivanjima interakcija lijekova (označeno sa *) ili na predviđenim interakcijama zbog

oč k vane jačine interakcija i mogućnosti ozbiljnih nuspojava ili gubitka djelotvornosti. Većina

sp t vanja interakcija lijekova provedena su s dozom telaprevira od 750 mg svakih 8 sati. Očekuje se da će relativne interakcije lijekova biti slične, ako se uzme u obzir da shema uzimanja 1125 mg b.i.d. dovodi do istih dnevnih doza sa sličnim izloženostima telapreviru.

Smjer strjelice (↑ = povećanje, = smanjenje, = bez promjene) za svaki farmakokinetički parametar temelji se na intervalu pouzdanosti od 90% geometrijske sredine omjera koji je unutar (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) raspona od 80% do 125%.

 

Tablica 2: INTERAKCIJE S DRUGIM LIJEKOVIMA I PREPORUČENE DOZE

 

 

Lijekovi prema terapijskim

Učinak na koncentraciju

Klinički komentar

 

 

 

skupinama

 

INCIVA ili istodobno

 

 

 

 

 

 

 

primijenjenog lijeka i

 

 

 

 

 

 

 

mogući mehanizam

 

 

 

 

 

ANALGETICI

 

 

 

 

 

 

alfentanil

 

↑ alfentanil

 

Preporučuje se pažljivo praćenje terapijskog

 

 

fentanil

 

↑ fentanil

 

učinka i nuspojava (uključujući respiratornu

 

 

 

 

 

 

depresiju) kada se telaprevir primijenjuje

 

 

 

 

 

 

istodobno s alfentanilom ili fentanilom,

 

 

 

 

 

 

odobren

 

 

 

 

 

 

uključujući pripravke fentanila koji se

 

 

 

 

 

 

primjenjuju peroralno, putem sluznica, kroz

 

 

 

 

 

 

nos i kod transdermalnih ili transmukoznih

 

 

 

 

 

 

oblika s produženim otpuštanjem, pos bno pri

 

 

 

 

 

 

započinjanju liječenja. Može biti pot bna

 

 

 

 

 

 

prilagodba doze fentanila ili alfentanila.

 

 

 

 

 

 

Najuočljiviji učinci se očekuju uz fo mulacije

 

 

 

 

 

 

fentanila koje se uzimaju per raln , nazalno,

 

 

 

 

 

 

putem bukalne sluznice/su lingvalno.

 

 

ANTIARITMICI

 

 

 

 

 

 

lidokain

 

↑ lidokain

 

Nalaže se oprez i prep

ručuje klinički nadzor

 

 

(intravenski)

 

inhibicija CYP3A

 

kad se intravenski li

kain primjenjuje za

 

 

 

 

 

 

liječenje akutne ventrikularne aritmije.

 

 

digoksin*

 

↑ digoxin

 

Za početak treba pr pisati najnižu dozu

 

 

 

 

AUC 1,85 (1,70-2,00)

 

digoksina. Da bi se d

bio željeni klinički

 

 

 

 

Cmax 1,50 (1,36-1,65)

 

učinak, tr ba pratiti koncentracije digoksina u

 

 

 

 

učinak na P-gp transport u

s rumu i koristiti ih za titraciju doze digoksina.

 

 

 

 

crijevima

 

 

 

 

 

ANTIBIOTICI

 

 

 

 

 

 

klaritromicin

 

↑ telaprevir

 

Nalaže se oprez i preporučuje klinički nadzor

 

 

eritromicin

 

↑ antibiotici

 

kad se primjenjuju istodobno s INCIVOM.

 

 

telitromicin

 

više

 

Uz klaritromicin i eritromicin zabilježeni su

 

 

 

inhibicija CYP3A

 

 

 

troleandomicin

 

nijeproduljenje QT intervala i torsade de pointes.

 

 

 

 

 

 

Produljenje QT intervala prijavljeno je s

 

 

 

 

 

 

telitromicinom (vidjeti dio 4.4).

 

 

ANTIKOAGULANSI

 

 

 

 

 

 

Varfarin

 

↑ ili ↓ arfar n

 

Kad se varfarin primjenjuje istodobno s

 

 

 

 

modulacija metaboličkih

telaprevirom preporučuje se praćenje

 

 

 

 

enz ma

 

međunarodnog normaliziranog omjera (INR).

 

 

dabigatran

 

dabigatran

 

Nalaže se oprez i preporučuje laboratorijsko i

 

 

 

 

telaprevir

 

kliničko praćenje.

 

 

 

 

 

učinak na P-gp transport u

 

 

 

 

 

 

crijevima

 

 

 

 

 

ANTIKONVULZIVI

 

 

 

 

 

 

karbamazepin*

↓ telaprevir

 

Istodobna primjena s karbamazepinom je

 

Lijek

koji

AUC 0,68 (0,58-0,79)

 

kontraindicirana.

 

 

 

 

 

Cmax 0,79 (0,70-0,90)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,53 (0,44-0,65)

 

 

 

 

 

 

 

↔ karbamazepin

 

 

 

 

 

 

 

AUC 1,10 (0,99-1,23)

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,09 (0,98-1,21)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,10 (0,97-1,24)

 

 

 

 

 

 

 

indukcija CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

kabamazepinom, a

 

 

 

 

 

 

 

inhibicija CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

telaprevirom

 

 

 

 

 

fenitoin*

 

↓ telaprevir

 

Istodobna primjena s fenitoinom je

 

 

 

 

AUC 0,53 (0,47-0,60)

 

kontraindicirana.

 

 

 

 

Cmax 0,68 (0,60-0,77)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,32 (0,25-0,42)

 

 

 

 

 

 

 

↑ fenitoin

 

 

 

 

 

 

 

AUC 1,31 (1,15-1,49)

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,27 (1,09-1,47)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,36 (1,21-1,53)

 

 

 

 

 

 

 

Indukcija CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

fenitoinom i inhibicija

 

 

odobren

 

 

 

 

CYP3A telaprevirom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fenobarbital

 

↓ telaprevir

 

Istodobna primjena s fenobarbitalom je

 

 

 

 

↑ ili ↓ fenobarbital

 

kontraindicirana.

 

 

 

 

indukcija CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

phenobarbitalom i

 

 

 

 

 

 

 

inhibicija CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

telaprevirom

 

 

 

 

 

ANTIDEPRESIVI

 

 

 

 

 

 

escitalopram*

↔ telaprevir

 

Nije poznat klinički značaj.

 

 

 

 

↓ escitalopram

 

Može biti potrebno p visiti zu kad se

 

 

 

 

AUC 0,65 (0,60-0,70)

 

primijenjuju isto obno s telaprevir m.

 

 

 

 

Cmax 0,70 (0,65-0,76)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,58 (0,52-0,64)

 

 

 

 

 

 

 

mehanizam nije poznat

 

 

 

 

 

trazodon

 

↑ trazodon

nije

 

 

 

 

 

Istodobna primjena m že dovesti do nuspojava

 

 

 

 

inhibicija CYP3A

 

kao što su mučnina, omaglica, hipotenzija i

 

 

 

 

 

 

s nkopa. Ako se trazodon primjenjuje s

 

 

 

 

 

 

t lapr virom, kombinaciju treba primjenjivati s

 

 

 

 

 

 

oprezom i razmotriti nižu dozu trazodona.

 

 

ANTIDIJABETICI

 

 

 

 

 

 

metformin

 

↑ metformin

 

Preporučuje se brižno praćenje djelotvornosti i

 

 

 

 

više

 

sigurnosti metformina kada se započinje ili

 

 

 

 

inhibicija MATE-1 i

 

 

 

 

 

MATE2-K

 

prekida primjena lijeka INCIVO u bolesnika

 

 

 

 

 

 

koji primaju metformin. Može biti potrebno

 

 

 

 

 

 

prilagoditi dozu metformina.

 

 

ANTIEMETICI

 

 

 

 

 

 

domperidon

koji

↑ domper don

 

Istodobnu primjenu domperidona s INCIVOM

 

 

 

nh bicija CYP3A

 

treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4).

 

 

 

 

 

 

 

ANTIMIKOTICI

 

 

 

 

 

 

ketokonazol*

↑ ketokonazol (200 mg)

 

Kada je potrebna istodobna primjena, ne

 

 

itrakonazol

 

AUC 2,25 (1,93-2,61)

 

preporučuju se visoke doze itrakonazola

 

 

posakonazol

 

Cmax 1,75 (1,51-2,03)

 

(> 200 mg/dan) ili ketokonazola

 

 

vorikonazol

 

 

 

(> 200 mg/dan). Nalaže se oprez i preporučuje

 

 

 

 

↑ ketokonazol (400 mg)

 

kliničko praćenje itrakonazola, posakonazola i

 

Lijek

AUC 1,46 (1,35-1,58)

 

vorikonazola.

 

Cmax 1,23 (1,14-1,33)

 

Uz vorikonazol i posakonazol zabilježeni su

 

 

 

produljenje QT intervala i torsade de pointes.

 

↑ telaprevir (s

 

Produljenje QT intervala zabilježeno je s

 

ketokonazolom 400 mg)

 

ketokonazolom (vidjeti dio 4.4).

 

AUC 1,62 (1,45-1,81)

 

Vorikonazol se ne smije primjenjivati u

 

Cmax 1,24 (1,10-1,41)

 

bolesnika koji primaju telaprevir, osim ako

 

 

 

procjena omjera koristi i rizika ne opravdava

 

↑ itrakonazol

 

njegovu primjenu.

 

 

 

 

↑ posakonazol

 

 

 

 

 

 

 

↑ ili ↓ vorikonazol

 

 

 

 

 

 

 

Inhibicija CYP3A.

 

 

 

 

 

 

 

Zbog uključenosti više

 

 

 

 

 

 

 

enzima u metabolizam

 

 

 

 

 

 

 

vorikonazola, teško je

 

 

 

 

 

 

 

predvidjeti interakcije s

 

 

 

 

 

 

 

telaprevirom.

 

 

 

 

 

LIJEKOVI ZA LIJEČENJE GIHTA

 

 

 

 

 

kolhicin

 

↑ kolhicin

 

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega ili

 

 

 

 

inhibicija CYP3A

 

jetre ne smiju primati kolhicin s INCIVOM

 

 

 

 

 

 

zbog rizika od toksičnosti kolhicina. U

 

 

 

 

 

 

bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili

 

 

 

 

 

 

jetre, preporučuje se prekid liječenja

 

 

 

 

 

 

kolhicinom ili primjena samo kratke kure

 

 

 

 

 

 

liječenja smanjenom dozom kolhicina.

 

 

LIJEKOVI ZA LIJEČENJE INFEKCIJA MIKOBAKTERIJAMA

 

 

 

rifabutin

 

↓ telaprevir

 

Telaprevir može biti manje djelotvoran zbog

 

 

 

 

↑ rifabutin

 

snižene koncentracije. Ne preporučuje se

 

 

 

 

rifabutin inducira CYP3A,

istodobna primjena rifabutina i telaprevira.

 

 

 

 

a telaprevir inhibira

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A

 

 

 

 

 

rifampicin*

 

↓ telaprevir

 

Istodobna primjena rifampicina s t lap vi om

 

 

 

 

AUC 0,08 (0,07-0,11)

 

je kontraindicirana.

 

 

 

 

Cmax 0,14 (0,11-0,18)

 

 

 

 

 

 

 

↑ rifampicin

 

 

 

 

 

 

 

rifampicin inducira

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A, a telaprevir

 

 

 

 

 

 

 

inhibira CYP3A

 

 

 

 

 

ANTIPSIHOTICI

 

 

 

 

 

 

kvetiapin

 

Očekuje se porast

 

Istodobna primjena lijekova INCIVO i

 

 

 

 

koncentracija kvetiapina

kvetiapina je k ntraindicirana jer može povisiti

 

 

 

 

zbog toga što telaprevir

toksičnost p v zanu s kvetiapinom. Povišene

 

 

 

 

inhibira CYP3A.

 

konc ntracije kvetiapina u plazmi mogu

 

 

 

 

 

 

 

odobren

 

 

 

 

 

 

dov sti do kome.

 

 

BENZODIAZEPINI

 

 

 

 

 

 

alprazolam*

 

↑ alprazolam

 

Kl čki značaj nije poznat.

 

 

 

 

AUC 1,35 (1,23-1,49)

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,97 (0,92-1,03)

 

 

 

 

 

parenteralno primijenjen

↑ midazolam (intrav nski)

Smiju se istodobno primjenjivati u okruženju u

 

 

midazolam*

 

AUC 3,40 (3,04-3,79)

nije

 

 

 

 

 

kojem je osigurano kliničko praćenje i

 

 

 

 

Cmax 1,02 (0,80-1,31)

 

odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje u

 

 

 

 

 

 

slučaju respiratorne depresije i/ili produljene

 

 

peroralni midazolam*

↑ m dazolam (p.o.)

 

sedacije.

 

 

 

 

 

AUC 8,96 (7,75-10,35)

Potrebno je razmotriti smanjenje doze

 

 

 

 

Cmax 2,86 (2,52-3,25)

 

parenteralno primijenjenog midazolama,

 

 

 

 

višetr azolam

osobito ako se primjenjuje više od jednostruke

 

 

peroralni triazolam

doze midazolama.

 

 

 

 

inhibicija CYP3A

 

Istodobna primjena peroralnog midazolama ili

 

 

 

 

 

 

triazolama s telaprevirom je kontraindicirana.

 

 

zolpidem

 

↓ zolpidem

 

Klinička važnost nije poznata.

 

 

(nebenzodiazepins i

AUC 0,53 (0,45-0,64)

 

Može biti potrebno povisiti dozu zolpidema,

 

 

sedativ)*

koji

Cmax 0,58 (0,52-0,66)

 

da bi se održala djelotvornost.

 

 

 

mehanizam nije poznat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BLOKATORI KALCIJEVIH KANALA

 

 

 

 

 

amlodipin*

 

↑ amlodipin

 

Potreban je oprez i treba razmotriti smanjenje

 

 

 

 

AUC 2,79 (2,58-3,01)

 

doze amlodipina. Preporučuje se kliničko

 

 

 

 

Cmax 1,27 (1,21-1,33)

 

praćenje.

 

 

 

 

 

inhibicija CYP3A

 

 

 

 

 

diltiazem

 

↑ blokatori kalcijevih

 

Nalaže se oprez i preporučuje kliničko

 

 

felodipin

 

kanala

 

praćenje bolesnika.

 

 

nikardipin

 

inhibicija CYP3A i/ili

 

 

 

 

Lijek

 

učinak na P-gp transport u

 

 

 

 

nifedipin

 

 

 

 

 

nisoldipin

 

crijevima

 

 

 

 

 

verapamil

 

 

 

 

 

 

 

CCR5 ANTAGONISTI

 

 

 

 

 

 

 

 

maravirok*

 

↑ maravirok

 

Kada se Maravirok 150 mg, dva puta na dan,

 

 

 

 

AUC12 9,49 (7,94-11,34)

primjenjuje istodobno s telaprevirom.

 

 

 

 

Cmax 7,81 (5,92-10,32)

 

 

 

 

 

 

 

 

C12 10,17 (8,73-11,85)

 

 

 

 

 

 

 

 

Istodobna primjena

 

 

 

 

 

 

 

 

maraviroka vjerojatno neće

 

 

 

 

 

 

 

utjecati na koncentracije

 

 

 

 

 

 

 

 

telaprevira (temeljeno na

 

 

 

 

 

 

 

povijesnim podacima i putu

 

odobren

 

 

 

 

eliminacije telaprevira).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KORTIKOSTEROIDI

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistemski deksametazon

↓ telaprevir

 

Istodobna primjena može rezultirati gubitkom

 

 

 

 

indukcija CYP3A

 

terapijskog učinka telaprevira. Stoga se ova

 

 

 

 

 

 

 

kombinacija treba primjenjivati s op zom ili

 

 

 

 

 

 

 

treba razmotriti alternative.

 

 

Inhalacijski/za primjenu u

↑ flutikazon

 

Ne preporučuje se istodo na primjena

 

 

nos

 

↑ budezonid

 

flutikazona ili budez nida s telaprevirom, osim

 

 

flutikazon

 

inhibicija CYP3A

 

ako moguća korist za b

lesnika nije veća od

 

 

budezonid

 

 

 

 

rizika sistemskih nusp

java k rtik steroida.

 

 

ANTAGONIST RECEPTORA ENDOTELINA

 

 

 

 

 

 

bosentan

 

↑ bosentan

 

Nalaže se prez i prep

ručuje kliničko

 

 

 

 

↓ telaprevir

 

praćenje.

 

 

 

 

 

 

bosentan inducira CYP3A,

 

 

 

 

 

 

 

min

 

nije

 

 

 

 

 

 

telaprevir inibira CYP3A i

 

 

 

 

 

 

 

organske anionske

 

 

 

 

 

 

 

 

transportne polipeptide

 

 

 

 

 

 

 

 

(OATP-ove)

 

 

 

 

 

 

ANTIVIRUSNI LIJEKOVI PROTIV HIV-a: INHIBITORI HIV PROTEAZE (IP)

 

 

atazanavir/ritonavir*

↓ telaprevir

 

Hiperbilirubinemija je česta u ovoj

 

 

 

 

AUC 0,80 (0,76-0,85)

 

kombinaciji. Preporučuje se kliničko i

 

 

 

 

više

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,79 (0,74-0,84)

 

laboratorijsko praćenje zbog

 

 

 

 

C

0,85 (0,75-0,98)

 

hiperbilirubinemije (vidjeti dio 4.4 i 4.8).

 

 

 

 

↑ atazanavir

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 1,17 (0,97-1,43)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,85 (0,73-0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cm n 1,85 (1,40-2,44)

 

 

 

 

 

 

 

 

telapre ir inhibira CYP3A

 

 

 

 

 

darunavir/ritonavir*

↓ telapre ir

 

Ne preporučuje se istodobno primjenjivati

 

 

 

koji

AUC 0,65 (0,61-0,69)

 

darunavir/ritonavir s telaprevirom (vidjeti

 

 

 

Cmax 0,64 (0,61-0,67)

 

dio 4.4).

 

 

 

 

 

Cmin 0,68 (0,63-0,74)

 

 

 

 

 

 

 

↓ darunavir

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0,60 (0,57-0,63)

 

 

 

 

 

Lijek

Cmax 0,60 (0,56-0,64)

 

 

 

 

 

Cmin 0,58 (0,52-0,63)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mehanizam nije poznat

 

 

 

 

 

 

fosampr navir/ritonavir*

↓ telaprevir

 

Ne preporučuje se istodobno primjenjivati

 

 

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

fosamprenavir/ritonavir s telaprevirom (vidjeti

 

 

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

dio 4.4).

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

 

 

 

 

 

 

↓ amprenavir

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0,53 (0,49-0,58)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

 

 

 

 

 

 

 

mehanizam nije poznat

 

 

 

 

 

 

lopinavir/ritonavir*

telaprevir

 

Ne preporučuje se istodobno primjenjivati

 

 

 

 

AUC 0,46 (0,41-0,52)

 

lopinavir/ritonavir s telaprevirom (vidjeti

 

 

 

 

Cmax 0,47 (0,41-0,52)

 

dio 4.4).

 

 

 

 

 

Cmin 0,48 (0,40-0,56)

 

 

 

 

 

 

 

↔ lopinavir

 

 

 

 

 

 

 

AUC 1,06 (0,96-1,17)

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,96 (0,87-1,05)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,14 (0,96-1,36)

 

 

 

 

 

 

 

mehanizam nije poznat

 

 

 

 

 

ANTIVIRUSNI LIJEKOVI PROTIV HIV-a: INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE

 

 

efavirenz*

 

↓ telaprevir 1 125 mg

 

Ako se primjenjuju zajedno, treba primije iti

 

 

 

 

svakih 8 sati (u odnosu na

dozu telaprevira od 1125 mg svakih 8 sati

 

 

 

 

750 mg svakih 8 sati)

 

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

 

AUC 0,82 (0,73-0,92)

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,86 (0,76-0,97)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,75 (0,66-0,86)

 

 

 

 

 

 

 

↓ efavirenz (+ TVR

 

 

 

 

 

 

 

1 125 mg svakih 8 sati)

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0,82 (0,74-0,90)

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,76 (0,68-0,85)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,90 (0,81-1,01)

 

 

 

 

 

 

 

efavirenz inducira CYP3A

 

 

 

 

tenofovir dizoproksil

↔ telaprevir

 

Nalaže se p jačan klinički i laboratorijski

 

 

fumarat*

 

AUC 1,00 (0,94-1,07)

 

nadzor (vidjeti dio 4.4).

 

 

 

 

Cmax 1,01 (0,96-1,05)

 

 

odobren

 

 

 

 

Cmin 1,03 (0,93-1,14)

 

 

 

 

 

 

↑ tenofovir

 

 

 

 

 

 

 

AUC 1,30 (1,22-1,39)

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,30 (1,16-1,45)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,41 (1,29-1,54)

 

 

 

 

 

 

 

učinak na P-gp transport u

 

 

 

 

 

 

crijevima

 

 

 

 

 

abakavir

 

Nije se ispitivalo.

 

Učinak telaprevira na

 

 

zidovudin

 

 

nije

 

 

 

 

 

 

UDP-glukuroniltransferaze ne može se

 

 

 

 

 

 

isključiti i može utjecati na koncentracije

 

 

 

 

 

 

abakavira ili zidovudina u plazmi.

 

 

etravirin*

 

↓ telapre r 750 mg svakih

Ako se primjenjuju zajedno, nije potrebna

 

 

 

 

8 sati

 

prilagodba doze.

 

 

 

 

AUC 0,84 (0,71-0,98)

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,90 (0,79-1,02)

 

 

 

 

 

 

koji

više

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,75 (0,61-0,92)

 

 

 

 

 

 

↔ etravirin (+ TVR

 

 

 

 

 

 

750 mg svakih 8 sati)

 

 

 

 

 

 

AUC 0,94 (0,85-1,04)

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,93 (0,84-1,03)

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,97 (0,86-1,10)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rilpivirin*

 

↓ telaprevir 750 mg svakih

Ako se primjenjuju zajedno, nije potrebna

 

Lijek

8 sati

 

prilagodba doze.

 

AUC 0,95 (0,76-1,18)

 

 

 

 

Cmax 0,97 (0,79-1,21)

 

 

 

 

Cmin 0,89 (0,67-1,18)

 

 

 

 

↑ rilpivirin (+ TVR 750 mg

 

 

 

svakih 8 sati)

 

 

 

 

AUC 1,78 (1,44-2,20)

 

 

 

 

Cmax 1,49 (1,20-1,84)

 

 

 

 

Cmin 1,93 (1,55-2,41)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INHIBITORI INTEGRAZE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

raltegravir*

 

↔telaprevir

 

Ako se primjenjuju zajedno, nije potrebna

 

 

 

 

AUC 1,07 (1,00-1,15)

prilagodba doze.

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,07 (0,98-1,16)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,14 (1,04-1,26)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↑ raltegravir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 1,31 (1,03-1,67)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,26 (0,97-1,62)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,78 (1,26-2,53)

 

 

 

 

 

 

 

 

INHIBITORI REDUKTAZE HMG-CoA

 

 

 

 

 

 

 

 

atorvastatin*

 

↑ atorvastatin

 

Istodobna primjena atorvastatina s

 

 

 

 

AUC 7,88 (6,82-9,07)

telaprevirom je kontraindicirana (vidjeti

 

 

 

 

Cmax 10,6 (8,74-12,85)

dio 4.3).

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibicija CYP3A i OATP-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ova telaprevirom

 

 

 

 

 

 

 

 

fluvastatin

 

↑ statin

 

Nalaže se oprez i preporučeno je kliničko

 

 

pitavastatin

 

inhibicija CYP3A i OATP-

praćenje.

 

 

 

 

 

pravastatin

 

ova telaprevirom

 

 

 

 

 

 

 

 

rosuvastatin

 

 

 

 

Pogledati dio 4.3 za inhibit

re HMG-CoA

 

 

 

 

 

 

 

reduktaze koji su kontrain

icirani s

 

 

 

 

 

 

 

INCIVOM.

 

 

 

 

 

HORMONSKI KONTRACEPTIVI/ESTROGEN

 

 

 

 

 

 

 

 

etinilestradiol*

↓ etinilestradiol

 

Kad se h

rm nska k

ntracepcija primjenjuje

 

 

noretindron*

 

AUC 0,72 (0,69-0,75)

istodobno s telaprevir

m, potrebne su dodatne

 

 

 

 

Cmax 0,74 (0,68-0,80)

 

n horm

nske met de kontracepcije.

 

 

 

 

Cmin 0,67 (0,63-0,71)

 

Bol snike koji uzimaju estrogene kao

 

 

 

 

↔ noretindron

 

 

 

odobren

 

 

 

 

 

nadom snu hormonsku terapiju treba klinički

 

 

 

 

AUC 0,89 (0,86-0,93)

prat ti zbog znakova deficijencije estrogena.

 

 

 

 

Cmax 0,85 (0,81-0,89)

 

V d eti dijelove 4.4 i 4.6.

 

 

 

 

 

Cmin 0,94 (0,87-1,00)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mehanizam nije poz at

 

 

 

 

 

 

 

IMUNOSUPRESIVI

 

 

nije

 

 

 

 

 

ciklosporin*

 

↑ ciklosporin

 

Biti će potrebno znatno sniziti dozu

 

 

takrolimus*

 

AUC 4,64 (3,90-5,51)

imunosupresiva s ili bez produljenja intervala

 

 

sirolimus

 

Cmax 1,32 (1,08-1,60)

 

doziranja. Preporučuje se pomno praćenje

 

 

 

 

↑ takrol mus

 

razina imunosupresiva u krvi, funkcije bubrega

 

 

 

 

AUC 70,3 (52,9-93,4)**

i nuspojava povezanih s imunosupresivima kad

 

 

 

 

Cmax 9,35 (6,73-13,0)**

se primjenjuju istodobno s telaprevirom.

 

 

 

 

↑ s rolimus

 

Takrolimus može produljiti QT interval

 

 

 

koji

 

više

 

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↑ telaprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

**izračunato na temelju

 

 

 

 

 

 

 

 

podataka dobivenih za

 

 

 

 

 

 

 

 

sniženu dozu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibicija CYP3A,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibicija transportnih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

proteina

 

 

 

 

 

 

 

 

INHALACIJSKI BETA AGONIST

 

 

 

 

 

 

 

 

salmeterol

 

↑ salmeterol

 

Ne preporučuje se istodobna primjena

 

Lijek

 

inhibicija CYP3A

 

salmeterola i telaprevira. Ova kombinacija

 

 

 

 

 

može rezultirati povećanim rizikom

 

 

 

 

 

kardiovaskularnih nuspojava povezanih sa

 

 

 

 

 

salmeterolom, uključujući produljenje QT

 

 

 

 

 

intervala, palpitacije i sinusnu tahikardiju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

 

INZULINSKI SEKRETAGOG

 

 

 

 

 

 

 

 

 

repaglinid

 

↑ repaglinid

 

Nalaže se oprez i preporučuje se kliničko

 

 

 

 

inhibicija OATP-ova

 

praćenje.

 

 

 

 

 

 

 

telaprevirom

 

 

 

 

 

 

 

OPIJATNI ANALGETICI

 

 

 

 

 

 

metadon*

R-metadon

 

Nije potrebna prilagodba doze metadona kad

 

 

AUC 0,71 (0,66-0,76)

se istodobno počinje primjenjivati telaprevir.

 

 

Cmax 0,71 (0,66-0,76)

 

Međutim, preporučuje se kliničko praćenje, jer

 

 

Cmin 0,69 (0,64-0,75)

 

će u nekih bolesnika možda trebati prilagoditi

 

 

 

 

dozu metadona tijekom terapije održavanja.

 

 

Nema učinka na

 

Uz metadon su zabilježeni produljenje QT

 

 

koncentraciju nevezanog R-

intervala i torsade de pointes (vidjeti dio 4.4).

 

 

metadona.

 

Potrebno je snimiti EKG na početku i redovito

 

 

Istiskivanje metadona iz

tijekom liječenja telaprevirom.

 

 

 

 

 

 

 

proteina plazme.

 

 

 

 

 

buprenorfin*

buprenorfin

 

Nije potrebna prilagodba doze bupr norfi a

 

 

AUC 0,96 (0,84-1,10)

kad se primjenjuje istodobno s telap vi om.

 

 

Cmax 0,80 (0,69-0,93)

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,06 (0,87-1,30)

 

 

 

 

 

INHIBITORI FOSFODIESTERAZE, TIP 5 (PDE-5)

 

 

 

 

sildenafil

↑ inhibitori PDE-5

 

Ne preporučuje se ist d no primjenjivati

 

tadalafil

inhibicija CYP3A

 

sildenafil ili vardenafil i telaprevir. Tadalafil

 

vardenafil

 

 

za liječenje erektilne isfunkcije m že se

 

 

 

 

primjenjivati uz oprez u je n kratnoj dozi koja

 

 

 

 

ne prelazi 10 mg u 72 sata i uz pojačano

 

 

 

 

praćenje nusp java p vezanih s tadalafilom.

 

 

 

 

Istodobna primjena sildenafila ili tadalafila i

 

 

 

 

t lapr

vira u liječenju plućne arterijske

 

 

 

 

hip rt

nzije je kontraindicirana (vidjeti

 

 

 

 

d o 4.3).

odobren

 

 

 

 

 

 

INHIBITORI PROTONSKE PUMPE

 

 

 

 

 

ezomeprazol*

↔ telaprevir

 

I h b tori protonske pumpe mogu se

 

 

AUC 0,98 (0,91-1,05)

primjenjivati bez prilagodbe doze.

 

 

Cmax 0,95 (0,86-1,06)

nije

 

 

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

 

 

 

 

 

 

više

 

 

 

 

 

Trudnoća

Ne postoje podaci o primjeni INCIVA u trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu dovoljna za procjenu reproduktivne toksičnosti u ljudi ( idjeti dio 5.3). INCIVO se ne preporučuje tijekom trudnoće i u žena reproduktivnekojidobi ko e ne koriste kontracepciju.

Kontracepcija u muškaraca žena

Budući da se INCIVO m ra primjenjivati u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom, kontraindikacije i up z renja koja vrijede za navedene lijekove vrijede i za kombinirano liječenje.

LijekZbog ombiniranog liječenja s peginterferonom alfa i ribavirinom, bolesnice reproduktivne dobi i njihovi partneri, ao i muški bolesnici i njihove partnerice, moraju koristiti 2 učinkovite

kontrac pcijs e metode za vrijeme liječenja INCIVOM. Nakon završetka liječenja INCIVOM treba se pridržavati preporuka za kontracepciju koje su navedene u Sažetku opisa svojstava lijeka za ribavirin i u dal n m t kstu.

Hormonska kontracepcija može se nastaviti, ali ne mora biti pouzdana tijekom uzimanja INCIVA i do dva mjeseca nakon prestanka liječenja INCIVOM (vidjeti dio 4.5). Za to vrijeme, bolesnice reproduktivne dobi trebaju koristiti dvije učinkovite nehormonske metode kontracepcije. Dva mjeseca nakon završetka liječenja INCIVOM, hormonska kontracepcija ponovno je prikladna kao jedna od dvije potrebne učinkovite metode kontrole začeća.

Za dodatne informacije, vidjeti Sažetke opisa svojstava lijeka za ribavirin i peginterferon alfa.

Dojenje

Telaprevir i njegov glavni metabolit izlučuju se u mlijeko ženki štakora (vidjeti dio 5.3). Nije poznato izlučuje li se telaprevir u majčino mlijeko u ljudi. Zbog mogućih nuspojava u dojenčadi kao posljedica

20
često
manje često
često
manje često
hiperuricemijab, hipokalijemijab
giht
disgeuzija, sinkopa
retinopatija
često
često
oralna kandidijaza
anemija
trombocitopenijab, limfopenijab
hipotireoza
često
vrlo često
Nuspojave
Kombinirana primjena INCIVOA, peginterferona alfa i ribavirina
Kategorija prema učestalosti

kombiniranog liječenja INCIVOM, peginterferonom alfa i ribavirinom, dojenje se mora prekinuti prije početka liječenja. Vidjeti također Sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin.

Plodnost

INCIVO nije imao učinaka na plodnost ni oplodnju kada se ispitivao u štakora.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

INCIVO ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nisu provedena ispitivanja učinaka INCIVA na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U nekih bolesnika koji uzimaju INCIVO zabilježene su sinkopa i retinopatija, koje treba uzeti u obzir kad se procjenjuje bolesnikova sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Za dodatne informacije, vidjeti također Sažetke opisa svojstava lijeka za peginterferon alfa i ribavi in.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Opći sigurnosni profil INCIVA temelji se na podacima iz faza II i III ispitivanja (k ntr liranih i nekontroliranih) provedenih na 3441 bolesnika koji su primali kombinirano liječenje INCIVOM, te na spontanim postmarketinškim prijavama.

nije Tijekom faze liječenja INCIVOM/placebom,višenajč šće zabilježene nuspojave najmanje 2. stupnja

INCIVO se mora primjenjivati s peginterferonom alfa i ribavirinom. Za nusp jave povezane s tim

lijekovima, vidjeti odgovarajući Sažetak opisa svojstava li ka.

odobren

 

Incidencija nuspojava barem umjerenog intenziteta (≥ 2. stupn a) bila je viša u skupini koja je primala INCIVO nego u skupini koja je primala placebo.

težine u skupini koja je primala INCIVO (incid ncija ≥ 5,0%) bile su anemija, osip, svrbež, mučnina i

proljev.

Tijekom faze liječenja INCIVOM/placebom, najč šće zabilježene nuspojave najmanje 3. stupnja u skupini koja je primala INCIVO ( nc denc ja ≥ 1,0%) bile su anemija, osip, trombocitopenija, limfopenija, svrbež i mučnina.

Tablični sažetikojiprikaz nuspo a a

Nuspojave lijeka INCIVO pr kazane su u Tablici 3.

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava (SOC) i kategoriji učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100) i rijetko (≥ 1/10 000 do

< 1/1000). Unutar sva e ategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema Lijekozbiljnosti.

Tablica 3: Nuspojave INCIVA (koji se uzima u kombinaciji s peginterferonom alfa i

r bavirinom) u bolesnika zaraženih HCV-om u kliničkim ispitivanjimaa i postmarketinški

Klas fikacija organskih sustava (SOC)

Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Endokrini poremećaji

Poremećaji metabolizma i prehrane

Poremećaji živčanog sustava

Poremećaji oka

21
1,1% (< 7,0 g/dl)
51,1%
(7,0-8,9 g/dl ili bilo koje smanjenje
≥ 4,5 g/dl)
27,0%
(9,0-9,9 g/dl ili bilo koje smanjenje 3,5-4,4 g/dl)
hemoglobin

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

mučnina, proljev, povraćanje, hemoroidi,

 

 

 

proktalgija

 

 

često

analni svrbež, rektalno krvarenje, analna

 

 

 

fisura

 

 

manje često

proktitis, pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči

često

hiperbilirubinemijab

Poremećaji kože i potkožnog

vrlo često

svrbež, osip

tkiva

često

ekcem, oticanje lica, eksfolijativni osip

 

 

manje često

osip uzrokovan lijekom uz eozinofiliju i

 

 

 

sustavne simptome (DRESS), urtikarija

 

 

rijetko

SJS, TEN, multiformni eritem

Poremećaji bubrega i

manje često

povišen kreatinin u krvib , prerenalna

mokraćnih putova

 

azotemija sa ili bez akutnog zataj nja

 

 

 

bubrega

Opći poremećaji i reakcije na

često

periferni edem, abnormalan okus

mjestu primjene

 

proizvoda

a

faze II i faze III placebom kontroliranih ispitivanja (objedinjeni podaci) uključile su 1346 b lesnika zaraženih HCV-

 

b

om

 

 

stope incidencije temelje se na stopama prijavljenih nuspojava (uz to, vidjeti Promijenjene vrije n sti laboratorijskih

 

 

nalaza ispod)

 

 

U analizi dodatnog ispitivanja, Ispitivanja C211, sigurnosni profil k mbiniran g liječenja s lijekom

INCIVO 1125 mg dva puta na dan bio je sličan sigurnosnom profilu za b lesnike koji primaju

kombinirano liječenje s lijekom INCIVO 750 mg svakih 8 sati. Nisu id ntificirani novi sigurnosni

podaci.

nije

odobren

 

Promijenjene vrijednosti laboratorijskih nalaza

 

 

 

Promjene vrijednosti odabranih laboratorijskih nalaza barem umjerenog intenziteta (≥ 2. stupnja) koje

predstavljaju pogoršanje u odnosu na poč tno sta je i smatraju se nuspojavama na lijek, a opažene su

u bolesnika s HCV infekcijom liječenih t rapijom kombiniranom s INCIVOM na temelju objedinjenih podataka iz faze II i III placebom kontroliranih ispitivanja prikazane su u sljedećoj tablici.

 

Tablica 4: Promjene vrijednosti odabranih laboratorijskih nalaza (DAIDSa ≥ 2. stupnja) koje

 

predstavljaju pogoršanje u odnosu na početno stanje i smatraju se nuspojavama, u bolesnika s

 

HCV infekcijom liječen h komb niranom terapijom s INCIVOM na temelju objedinjenih

 

podataka iz faze II i III placebom kontroliranih ispitivanja

 

 

 

više

 

 

 

 

 

2. stupanj

3. stupanj

4. stupanj

 

Povišenjeb

 

 

 

 

 

 

mo raćna

17,9%

4,6%

1,1%

 

 

iselina

(10,1-12,0 mg/dl)

(12,1-15,0 mg/dl)

(> 15,0 mg/dl)

 

 

bilirubin

13,6%

3,6%

0,3%

Lijek

koji

(1,6-2,5 x GGN)

(2,6-5,0 x GGN)

(> 5,0 x GGN)

 

ukupni kolesterol

15,4%

2,0%

NP

 

(6,20–7,77 mmol/l

(> 7,77 mmol/l

 

 

240 - 300 mg/dl)

> 300 mg/dl)

 

lipoproteini male

6,9%

2,5%

NP

gustoće

(4,13–4,90 mmol/l

(≥ 4,91 mmol/l

 

 

160–190 mg/dl)

≥ 191 mg/dl)

 

kreatinin

0,9%

0,2%

0%

 

(1,4–1,8 x GGN)

(1,9-3,4 x GGN)

(> 3,4 x GGN)

 

b

 

 

 

 

Sniženje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

broj trombocita

24,4%

 

2,8%

0,2%

 

 

 

 

(50 000–

 

(25 000–

(< 25 000/mm3)

 

 

 

 

99 999/mm3)

 

49 999/mm3)

 

 

 

 

apsolutni broj

13,1%

 

11,8%

4,8%

 

 

 

limfocita

(500-599/mm3)

 

(350-499/mm3)

(< 350/mm3)

 

 

 

kalij

1,6%

 

0%

0%

 

 

 

 

(2,5–2,9 mEq/l)

 

(2,0-2,4 mEq/l)

(< 2,0 mEq/l)

 

NP = nije primjenjivo, GGN = gornja granica normale

 

 

 

a

Za grupiranje objedinjenih podataka koristila se podjela AIDS tablice za stupnjevanje težine nuspojava u odraslih i

 

b

pedijatrijskih bolesnika (DAIDS, verzija 1.0, prosinac 2004.).

odobren

Incidencija je izračunata na temelju broja bolesnika za svaki parametar.

 

 

 

 

 

 

Većina laboratorijskih vrijednosti vrati se na vrijednosti primijećene kod primjene peginte f ona alfa i ribavirina do 24. tjedna, osim broja trombocita koji ostaje na vrijednosti nižoj od one p imij ć ne uz peginterferon alfa i ribavirin do 48. tjedna (vidjeti dio 4.4).

Tijekom liječenja INCIVOM u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirin m vrlo često dolazi do

povišenja mokraćne kiseline u serumu. Nakon završetka liječenja INCIVOM, vrijedn

sti mokraćne

kiseline obično se smanjuju tijekom sljedećih 8 tjedana i postaju uspore ive s vrije n

stima

opaženima u bolesnika koji primaju samo peginterferon alfa i ribavirin.

 

Opis odabranih nuspojava

nije

 

Osip

 

 

 

Teške, potencijalno po život opasne i fatalne kožne reakci pri avlj ne su uz kombinirano liječenje s

INCIVOM, uključujući DRESS, SJS i TEN (vidjeti d o 4.4). U fazi II i III placebom kontroliranih ispitivanja ukupna incidencija i težina osipa povećale su se kad se INCIVO primjenjivao istodobno s

peginterferonom alfa i ribavirinom. Za vrijeme liječe

ja INCIVOM osipi (svih stupnjeva) bili su

prijavljeni u 55% bolesnika koji su primali kombi ira

u terapiju INCIVOM i u 33% bolesnika koji su

primali peginterferon alfa i ribavirin.

 

više

 

Više od 90% osipa bilo je blage do umjer ne t žine. Osip zabilježen tijekom kombiniranog liječenja

INCIVOM bio je procijenjen kao t p čno prać n svrb žom i ekcematozan, a zahvaćao je manje od 30% površine tijela. U pola slučajeva, os p je počeo u prva 4 tjedna liječenja, ali može se pojaviti u bilo koje vrijeme tijekom kombin ranog l ječenja INCIVOM. U slučaju blagog i umjerenog osipa, kombinirano liječenje INCIVOM nije potrebno prekinuti.

Vidjeti dio 4.4 zakojipreporuke za praćenje osipa i prekid primjene INCIVA, ribavirina i peginterferona alfa. Bolesnike k ji razvi u blagi do umjereni osip treba pratiti zbog znakova progresije osipa, međutim, progresija sipa nije bila često (manje od 10%). U kliničkim ispitivanjima većini bolesnika primijenili su se antihistaminici i topikalni kortikosteroidi. Nakon završetka doziranja INCIVA ili prekida njegove primjene dolazi do poboljšanja osipa, međutim, povlačenje osipa može trajati i

Lijeknekoli o tjedana.

An mija

U fazi II i III placebom kontroliranih ispitivanja anemija je (svi stupnjevi) bila zabilježena u 32,1% bol snika lij čenih kombiniranom terapijom INCIVOM i u 14,8% bolesnika koji su primali

peg nterferon alfa i ribavirin. Za liječenje anemije koristilo se smanjenje doze ribavirina. Smanjenje doze ribavirina zbog anemije bilo je potrebno u 21,6% bolesnika liječenih kombiniranom terapijom INCIVOM, u odnosu na 9,4% bolesnika koji su primali samo peginterferon alfa i ribavirin. U fazi II i III kliničkih ispitivanja tvari koje stimuliraju eritropoezu općenito nisu bile dopuštene i primijenile su se u samo 1% bolesnika. U fazi II i III placebom kontroliranih ispitivanja zabilježene su transfuzije za vrijeme faze liječenja INCIVOM/placebom u 2,5% bolesnika liječenih kombiniranom terapijom INCIVOM i u 0,7% bolesnika koji su primali samo peginterferon alfa i ribavirin. Stope transfuzije tijekom trajanja cijelog ispitivanja iznosile su 4,6% u prvoj i 1,6% u drugoj skupini. U fazi II i III placebom kontroliranih ispitivanja 1,9% bolesnika prekinulo je uzimati samo INCIVO zbog anemije, dok je 0,9% bolesnika prekinulo kombinirano liječenje INCIVOM zbog anemije u odnosu na 0,5% onih koji su primali peginterferon alfa i ribavirin (vidjeti dio 4.4).

Anorektalni znakovi i simptomi

U kliničkim je ispitivanjima većina ovih događaja (npr. hemoroidi, anorektalna nelagoda, analni svrbež i rektalno žarenje) bila blaga do umjerena, dok su u vrlo malog broja bolesnika doveli do prestanka liječenja i povukli se nakon završetka primjene INCIVA.

Bolesnici s istodobnom HIV-1 infekcijom

Ukupni sigurnosni profil INCIVA u bolesnika s istodobnom HCV/HIV-1 infekcijom (koji ili nisu ili jesu na antiretrovirusnom liječenju) bio je sličan sigurnosnom profilu bolesnika koji imaju samo HCV infekciju, osim za bolesnike u skupini koja se liječi atazanavirom/ritonavirom koji su često doživjeli prolazno povećanje razine indirektnog bilirubina (uključujući stupnjeve 3 do 4) tijekom 2. tjedna, s povratom na približnu osnovnu vrijednost do 12. tjedna (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s transplantiranom jetrom bez ciroze

Ukupni sigurnosni profil INCIVA u liječenju bolesnika s HCV-1 infekcijom koji prethodno nisu bili liječeni ili u prethodno liječenih bolesnika kojima je transplantirana jetra na stabilnom režimu s imunosupresivima takrolimusom ili ciklosporinom A, bio je općenito sličan sigurn sn m profilu INCIVA kod bolesnika bez transplantacije jetre u povijesti bolesti, premda je anemija bila češće

prijavljivana (55,4% naspram 32,1% na temelju podataka o sigurnosti obje

injenih iz faze 2-3)

tijekom liječenja INCIVOM. Zbog zbrinjavanja anemije, na početku liječenja INCIVOM koristila se

niža početna doza ribavirina (600 mg/dan); tijekom ukupne faze liječenja

za ribavirina je dalje

snižena u 36,5% bolesnika, 41,9% je primilo lijekove koji stimuliraju eritr

p ezu, a 21,6% je primilo

transfuzije krvi (vidjeti djelove 4.4 i 4.5, Imunosupresivi).

odobren

Pedijatrijska populacija

 

 

Sigurnost i djelotvornost lijeka INCIVO u djece u dobi < 18 god na nisu još ustanovljene.

Nema dostupnih podataka.

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

 

 

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

 

 

nije

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu l jeka put m

nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

 

Dodatku V

.

 

 

4.9 Predoziranje

 

 

Najviša primijenjena zab l eženavišedoza INCIVA iznosi 1875 mg svakih 8 sati tijekom 4 dana u zdravih

ispitanika. U tom su ispitivan u prijavljene su sljedeće česte nuspojave, a one su bile češće zabilježene

uz dozu od 1875 mg sva ih 8 sati nego uz dozu od 750 mg svakih 8 sati: mučnina, glavobolja, proljev,

smanjen apetit, disgeuzija i p vraćanje.

 

 

koji LijekNe postoji specifičan antidot za predoziranje INCIVOM. Liječenje predoziranja INCIVOM sastoji se

od općih potpornih mjera uključujući praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog statusa

bol sni a. A o je indicirano, uklanjanje neapsorbirane djelatne tvari može se postići povraćanjem ili lavažom ž luca. Lavažu želuca treba provoditi samo ako je od gutanja lijeka prošlo manje od jednog sata. Može se primijeniti i aktivni ugljen kako bi se pridonijelo uklanjanju neapsorbirane djelatne tvari.

Nije poznato može li se telaprevir ukloniti peritonejskom dijalizom ili hemodijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antivirusni lijekovi izravnog učinka, ATK oznaka: J05AE11.

Mehanizam djelovanja

Telaprevir je inhibitor HCV NS3•4A serinske proteaze, koja je neophodna za replikaciju virusa.

In vitro ispitivanja

Djelovanje telaprevira protiv HCV-a

U testu replikona HCV-a podtipa 1b, IC50 vrijednost telaprevira protiv divljeg tipa HCV-a od 0,354 µM, bila je slična IC50 vrijednosti od 0,28 µM u testu s infektivnim virusom podtipa 1a.

Rezistencija

dvostruke varijante sa supstitucijama na reziduama 36 i 155 pokazali suodobrenukriženu rezistenciju na sve inhibitore proteaze ispitane u širokom rasponu osjetljivosti. Sve ispitane varijante rezistentne na telaprevir ostale su potpuno osjetljive na interferon-alfa, ribavirin i nukl ozidne i nenukleozidne reprezentativne inhibitore HCV polimeraze u replikonskom sustavu. Ne postoje klinički podaci o

Varijante HCV-a povezane s virološki neuspješnim liječenjem ili relapsom procijenile su se pomoću ciljane mutageneze (engl. site-directed mutagenesis) u replikonskom testu. Varijante V36A/M,

T54A/S, R155K/T i A156S pokazale su in vitro nižu razinu rezistencije na telaprevir (pov ćanje IC50 telaprevira za 3 do 25 puta), dok su varijante A156V/T i V36M+R155K in vitro pokazale više azine

rezistencije na telaprevir (povećanje IC50 telaprevira za > 25 puta). Varijante replikona stvo ne iz sekvenca deriviranih iz virusa izoliranih u bolesnika pokazale su slične rezultate.

Varijante rezistentne na telaprevir imale su niži kapacitet replikacije od virusa divljeg tipa in vitro.

Ukrižena rezistencija

Za varijante rezistentne na telaprevir bila je ispitana ukrižena rezistencija na reprezentativne inhibitore

proteaze u HCV replikonskom sustavu. Replikoni s jednom supstitucij m na p ložaju 155 ili 156 i

ponovnom liječenju bolesnika u kojih terapija inhibitorom proteaze HCV NS3-4A kao što je telaprevir, nije bila uspješna, a ne postoje ni podaci o po ov om liječenju telaprevirom.

Klinička virološka ispitivanja

 

nije

 

 

 

U fazi II i III kliničkih ispitivanja s telapr virom rij tki su bili bolesnici koji prethodno nisu bili

 

 

više

liječeni ili je liječenje u njih bilo neuspje no, a koji su na početku (prije liječenja) imali pretežno

varijante rezistentne na telaprevir (V36M, T54A i R155K < 1% i T54S 2,7%). Početna pretežna

rezistencija na telaprevir ne isključuje uspjeh liječenja telaprevirom, peginterferonom alfa i

ribavirinom. Vjerojatno je utjecaj

arijanti pretežno rezistentnih na telaprevir na početku liječenja

najveći u bolesnika sa slab m odgo

orom na interferon, kao što su bolesnici u kojih je prethodno

potpuno izostao terapi ski odgo or.

Ukupno je 215 od 1169 b lesnika liječenih režimom T12/PR u fazi III kliničkog ispitivanja imalo

virološki neuspjeh tije

m liječenja (n = 125) ili relaps (n = 90). U tih 215 bolesnika, na temelju

populacijskih analiza nu

le tidnih sljedova genoma (engl. population sequencing analyses) HCV-a,

otkrivena je pojava varijanti HCV-a rezistentnih na telaprevir u 105 (84%) bolesnika s virološkim

Lijek

 

 

 

neuspjehom ikoji55 (61%) bolesnika s relapsom, a divlji tip virusa otkrio se u 15 (12%) bolesnika s

virološ im neuspjehom i 24 (27%) bolesnika s relapsom. Podaci o nukleotidnim sljedovima genoma

HCV-a nisu bili dostupni za 16 (7%) bolesnika. Analiza nukleotidnih sljedova genoma varijanti

r z st ntnih na telaprevir pokazala je supstitucije na 4 položaja u NS3-4A regiji proteaze, u skladu s

m hanizmom djelovanja telaprevira (V36A/M, T54A/S, R155K/T i A156S/T/V). U fazi III C211 kl n čkog ispitivanja nije bilo razlike u tipu varijanti u nastajnju između bolesnika koji su primali 1125 mg telaprevira dva puta na dan (b.i.d.) i bolesnika koji su primali 750 mg telaprevira svakih 8 sati. Slični udjeli bolesnika u obje liječene skupine imale su, u vrijeme neuspjeha, varijante

rezistentne na telaprevir. Virološki neuspjeh tijekom liječenja telaprevirom bio je pretežno povezan s rezistentnijim varijantama, a relaps je pretežno bio povezan s manje rezistentnim varijantama ili s divljim tipom virusa.

Bolesnici s HCV genotipom 1a pretežno su imali jednu od V36M i R155K pojedinačnih varijanti ili njihove kombinacije, dok su bolesnici s HCV genotipom 1b pretežno imali V36A, T54A/S i A156S/T/V varijante. Ova je razlika vjerojatno posljedica više genetske barijere za V36M i R155K supstitucije za genotip 1b nego za genotip 1a. Među bolesnicima liječenima telaprevirom, virološki

neuspjeh tijekom liječenja bio je češći u bolesnika s genotipom 1a nego s genotipom 1b i češći u bolesnika s prethodnim potpunim izostankom odgovora nego u drugih populacija bolesnika (koji prethodno nisu bili liječeni, imali su relaps ili djelomični odgovor; vidjeti dio 5.1, Kliničko iskustvo, Djelotvornost u odraslih bolesnika koji su prethodno bili liječeni).

Profil rezistencije zabilježen u Ispitivanju HPC3008 u HCV/HIV-1 koinficiranih bolesnika bio je sličan profilu rezistencije u bolesnika s HCV monoinfekcijom.

Profil rezistencije zabilježen u Ispitivanju HPC3006 kod HCV-1 zaraženih prethodno neliječenih i

liječenih bolesnika s transplantiranom jetrom koji su bili na stabilnom režimu s imunosupresivima takrolimusom ili ciklosporinom A bio je sličan profilu rezistencije kod bolesnika s HCV infekcijom bez transplantacije jetre.

Analiza praćenih bolesnika liječenih INCIVOM koji nisu postigli SVR pokazala je da je populacija divljeg tipa virusa s vremenom rasla, a populacija varijanti rezistentnih na telaprevir postala nemjerljiva nakon završetka liječenja telaprevirom. Od 255 bolesnika koji prethodno nisu ili liječeni i prethodno liječenih bolesnika iz faze III ispitivanja 108, 111 i C216, u kojih su se varijante rezistentne na telaprevir pojavile tijekom liječenja, 152 (60%) bolesnika više nije imalo rezistentne varijante otkrivene pomoću populacijske analize nukleotidnih sljedova (medijan praćenja 10 mjeseci). Od 393 rezistentne varijante otkrivene u 255 bolesnika, više se nije moglo otkriti 68% NS3-36, 84% NS3-54, 59% NS3-155, 86% NS3-156 i 52% NS3-36M+NS3-155K varijanti.

odobren

U ispitivanju temeljenom na praćenju 98 bolesnikanijekoji pr thodno nisu bili liječeni i bolesnika u kojih je liječenje bilo neuspješno, a koji su u fazi II ili III ispitivanja bili lij č ni INCIVOM i nisu postigli trajni virološki odgovor, varijante rezistentne na telaprev r v še se nisu mogle otkriti kod 85% (83/98) bolesnika (medijan praćenja: 27,5 mjeseci). Analizom klonskog nukleotidnog slijeda u podskupini bolesnika s divljim tipom HCV-a prema populacijskoj a al zi ukleotidnih sljedova genoma (n = 20) i usporedbom učestalosti rezistentnih varijanti prije početka liječenja telaprevirom i tijekom praćenja, pokazalo se da se populacija HCVviševarijante u svih boles ika vratila na vrijednosti prije liječenja. Medijan vremena do nemjerljivosti varijanti r zist ntnih na telaprevir prema populacijskoj analizi nukleotidnih sljedova genoma, bilo je dulje za varijante NS3-36 (6 mjeseci), NS3-155 (9 mjeseci) i NS3-36M+NS3-155K (12 mjesec ) pretežno opaž ne u bolesnika s genotipom 1a nego za varijante NS3-54 (2 mjeseca) i NS3-156 (3 mjeseca) pretežno opažene u bolesnika s genotipom 1b.

Klinička djelotvornostkojii s gurnost

Djelotvornost i sigurnost pr m ene INCIVA u bolesnika s kroničnim hepatitisom C uzrokovanim genotipom 1 procjenjivala se u fazi III četiri ispitivanja: 3 u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i jednom u preth dno li ečenih bolesnika (s relapsom, djelomičnim odgovorom ili izostankom odgovora). Bolesnici u tim ispitivanjima 108, 111 i C216 imali su kompenziranu bolest jetre, mjerljiv HCV RNK i pat hist l š i nalaz jetre sukladan kroničnom hepatitisu C. Ako nije bilo indicirano

drugačije, INCIVO se primjenjivao u dozi od 750 mg svakih 8 sati (q8h); doza peginterferona alfa-2a Lijekbila je 180 µg/tjednu, a doza ribavirina bila je 1000 mg/danu (bolesnici s tjelesnom težinom < 75 kg) ili 1200 mg na dan (bolesnici s tjelesnom težinom ≥ 75 kg). Vrijednosti HCV RNK u plazmi mjerene

su pomoću COBAS® TaqMan® HCV testa (verzija 2.0), za primjenu uz sustav High Pure System. Test mao donju granicu kvantifikacije od samo 25 IU/ml.

Prema opisu ishoda faze III ispitivanja za Ispitivanja 108, 111 i C216, SVR koji se virološki smatrao izlječenjem definiran je na temelju procjene HCV RNK na posjetu u 72. tjednu ispitivanja, s time da se koristilo posljednje mjerenje u tom vremenskom prozoru. U slučaju da su podaci iz 72. tjedna nedostajali, koristili su se podaci zadnjeg prethodnog mjerenja HCV RNK 12. tjedna praćenja. Osim toga, da bi se odredio SVR, koristila se granica kvantifikacije od 25 IU/ml.

Prema opisu ishoda faze III ispitivanja za Ispitivanje C211, HPC3008 i HPC3006, SVR12 koji se smatrao virološkim izlječenjem, definiran je na temelju procjene HCV RNK ispod granice kvantifikacije (25 IU/ml) s time da se koristilo posljednje mjerenje u vremenskom prozoru posjete 12 tjedana nakon planiranog završetka liječenja.

Djelotvornost u odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni Ispitivanje C211

Ispitivanje C211 bilo je randomizirano, otvoreno, faze III, provedeno u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i koji su bili randomizirani u jednu od dviju skupina liječenja: INCIVO 750 mg svakih

8 sati [T12(q8h)/PR] ili INCIVO 1125 mg dva puta na dan [T12(b.i.d.)/PR] u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a i ribavirinom. Primarni cilj bio je pokazati neinferiornosti T12(b.i.d.)/PR u odnosu na T12(q8h)/PR. Svi bolesnici su bili liječeni 12 tjedana INCIVOM u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a i ribavirinom. U 12. tjednu, završilo je doziranje INCIVA, a bolesnici su nastavili liječenje peginterferonom alfa-2a i ribavirinom. Ukupno trajanje liječenja bilo je određeno na

temelju bolesnikovog individualnog virološkog odgovora na liječenje. Ako je bolesnik postigao nemjerljivu HCV RNK (cilj nije izmjeren) u 4. tjednu, ukupno trajanje liječenja bilo je 24 tjedna. Inače, ukupno trajanje liječenja bilo je 48 tjedna.

740 uključenih bolesnika imalo je medijan dobi 51 godinu (raspon: 18 do 70); 60% bolesnika bili su muškarci; 21% je imalo indeks tjelesne mase ≥ 30 kg/m2; 5% je bilo crne rase; 2% je ilo azijatskog porijekla; 85% je imalo početne vrijednosti HCV RNK ≥ 800 000 IU/ml; 15% imalo je premoštavajuću fibrozu; 14% imalo je cirozu; 57% imalo je HCV genotip 1a i 43% imalo je HCV genotip 1b.

Stopa SVR12 odgovora za T12(b.i.d.)/PR skupinu, bila je 74% (274/369) u uspore bi sa 73% (270/371) u T12(q8h)/PR skupini s 95%-tnim intervalom pouzdan sti razlike: -4,9%, 12,0%. Niža granica 95% CI (-4,9%) bila je veća od unaprijed određene margine neinferi rn sti od -11% te je

stoga pokazana neinferiornost T12(b.i.d.)/PR u usporedbi s T12(q8h)/PR. Tablica 5 pokazuje stope odgovora za T12(b.i.d.)/PR skupinu i T12(q8h)/PR skupinu.

odobren

 

Tablica 5: Stope odgovora: Ispitivanje C211

 

 

 

 

 

 

 

 

T12(b. .d.)/PR

T12(q8h)/PR

 

 

 

 

N = 369

N = 371

 

Ishod liječenja

 

% (n/N)

% (n/N)

 

SVR12

 

 

74%

(274/369)

73%

(270/371)

 

 

 

 

nije

 

 

 

Nemjerljiva HCV RNK (cilj nije izmjer n) u

 

69%

(256/369)

67%

(250/371)

 

4. tjednua

 

 

 

Nemjerljiva HCV RNK (cilj nije zmjeren) u 4.

 

66%

(244/369)

63%

(234/371)

 

i 12. tjednu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR u bolesnika s nemjerlj om HCV RNK

 

89%

(218/244)

89%

(209/234)

 

(cilj nije izmjeren) u 4. 12. t ednu

 

 

 

 

 

 

 

 

više

 

 

 

 

 

 

SVR u bolesnika k ji n su mali nemjerljivu

 

45% (56/125)

45% (61/137)

 

HCV RNK (cilj nije izm eren) u 4. i 12. tjednu

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici bez SVR

 

26% (95/369)

27%

(101/371)

 

Virološki neuspjeh tije om liječenjab

 

10% (38/369)

10% (36/371)

 

Relapsc

koji

 

8%

(23/300)

6%

(19/293)

 

Ostalod

 

 

9%

(34/369)

12% (46/371)

Lijek

 

 

 

 

T12(b.i.d.)/PR: INCIVO 1125 mg dva puta na dan tijekom 12 tjedana s peginterferonom alfa-2a i ribavirinom tijekom

24 ili 48 tj dana; T12(q8h)/PR: INCIVO 750 mg svakih 8 sati tijekom 12 tjedna s peginterferonom alfa-2a i

r bav rinomtij kom 24 ili 48 tjedana

a

Bol snici s ukupnim planiranim trajanjem liječenja od 24 tjedna.

b

V rološki neuspjeh tijekom liječenja uključuje bolesnike koji su došli do protkolom definiranog virološkog pravila za

 

c

zaustavljanje i/ili su imali virusni proboj.

Relaps je definiran kao postojanje manje od 25 IU/ml na planiranom kraju liječenja nakon čega slijedi HCV RNK

 

 

≥ 25 IU/ml pri zadnjem opažanju unutar vremenskog prozora posjete praćenja SVR. Nazivnik pri izračunu stope

d

relapsa predstavlja broj bolesnika s odgovorom na kraju liječenja (HCV RNK < 25 IU/ml).

Ostalo uključuje bolesnike s mjerljivom HCV RNK na planiranom kraju liječenja bez virusnog proboja, a bolesnici su

 

 

kojima je nedostajala SVR procjena tijekom planiranog praćenja.

Tablica 6 pokazuje stope SVR uz IL28B genotipe i stadij fibroze jetre na početku ispitivanja.

Tablica 6: SVR stope za podskupine bolesnika: Ispitivanje C211

 

Podskupina

T12(b.i.d.)/PR

T12(q8h)/PR

 

 

N = 369

N = 371

 

 

% (n/N)

% (n/N)

 

IL28B genotip

 

 

 

CC

92% (97/105)

87% (92/106)

 

CT

67% (139/206)

68% (141/208)

 

TT

66% (38/58)

65% (37/57)

 

Fibroza jetre na početku ispitivanja

 

 

 

Bez fibroze ili minimalna fibroza

80% (138/172)

79% (140/177)

 

Portalna fibroza

79% (75/95)

80% (68/85)

 

Premoštavajuća fibroza

67% (32/48)

64% (38/59)

 

Ciroza

54% (29/54)

49% (24/49)

 

 

 

odobren

 

T12(b.i.d.)/PR: INCIVO 1125 mg dva puta na dan tijekom 12 tjedana s peginterferonom alfa-2a i ri avirinom tij kom 24 ili 48 tjedana;

T12(q8h)/PR: INCIVO 750 mg svakih 8 sati tijekom 12 tjedana s peginterferonom alfa-2a i ribavirinom tijekom 24 ili 48 tjedana

Ispitivanje 108 (ADVANCE)

Ispitivanje 108 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje, faze III, na

usporednim skupinama provedeno u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni. INCIVO se davao

tijekom prvih 8 tjedana liječenja (režim T8/PR) ili prvih 12 tjedana liječenja (režim T12/PR) u

kombinaciji s peginterferonom alfa-2a i ribavirinom koji su se davali 24 ili 48 tjedana. Bolesnici s

nemjerljivim HCV RNK (cilj nije izmjeren) u 4. i 12. tjednu primali su peginterferon alfa-2a i

ribavirin 24 tjedna, a bolesnici s mjerljivim HCV RNK (c lj n

zmj r n) u 4. i 12. tjednu liječeni su

peginterferonom alfa-2a i ribavirinom 48 tjedana. Kontrolni rež m (Pbo/PR) liječenja imao je fiksno

trajanje od 48 tjedana, uz placebo koji je odgovarao telaprev ru t jekom prvih 12 tjedana i

peginterferon alfa-2a i ribavirin tijekom 48 tjeda a.nije

su muškarci; 23% imalo je indeksvišetjelesne mase ≥ 30 kg/m2; 9% bili su crne rase; 11% bili su hispano ili latino porijekla; 77% imalo je početnu konc ntraciju HCV RNK ≥ 800 000 IU/ml; 15% imalo je premoštavajuću fibrozu; 6% imalo je c rozu; 59% imalo je HCV genotip 1a; a 40% imalo je

Medijan dobi 1088 uključena bolesnika bio je 49 godina (raspon: 18 do 69 godina); 58% bolesnika bili

HCV genotip 1b.

Stopa SVR u skupini T8/PR bila je 72% (261/364) (P < 0,0001 u usporedbi sa skupinom Pbo/PR48). Tablica 7 pokazuje stope odgovora u preporučenim skupinama T12/PR i Pbo/PR48.

 

Tablica 7: St pe dg v ra: Ispitivanje 108

 

 

 

 

 

 

 

 

T12/PR

Pbo/PR48

 

 

 

 

N = 363

N = 361

 

Ishod liječenja

n/N (%)

n/N (%)

 

 

 

koji

 

 

 

 

 

SVR

a

 

79%

(285/363)

46%

(166/361)

 

 

 

(74%, 83%)b

(41%, 51%)b

 

N m

rljiv HCV RNK (cilj nije izmjeren) u 4. i

58%

(212/363)

8%

(29/361)

 

12. t

dnu (eRVR)

 

SVR u bolesnika koji su dosegli eRVR

92%

(195/212)

93% (27/29)

 

Nisu dosegli eRVR

42%

(151/363)

92%

(332/361)

 

SVR u bolesnika koji nisu dosegli eRVR

60% (90/151)

42%

(139/332)

 

HCV RNK < 25 IU/ml na kraju liječenja

82%

(299/363)

62%

(225/361)

Lijek

 

 

 

 

 

 

Relaps

 

4%

(13/299)

26% (58/225)

T12/PR: INCIVO tijekom 12 tjedana s peginterferonom alfa-2a i ribavirinom tijekom 24 ili 48 tjedana; Pbo/PR: placebo tijekom 12 tjedana s peginterferonom alfa-2a i ribavirinom tijekom 48 tjedana

aP < 0,0001; T12/PR u usporedbi s Pbo/PR48. Razlika u postotku SVR-a (95%-tni interval pouzdanosti) između skupina T12/PR i Pbo/PR iznosila je 33 (26, 39).

b95%-tni interval pouzdanosti

Stope SVR bile su više (apsolutna razlika od najmanje 28%) u skupini T12/PR nego u skupini Pbo/PR48 u svim podskupinama bolesnika podijeljenih prema spolu, dobi, rasi, etničkoj pripadnosti, indeksu tjelesne mase, podtipu HCV genotipa, početnoj koncentraciji HCV RNK (< 800 000,

≥ 800 000 IU/ml) i opsegu fibroze jetre. Tablica 8 pokazuje stope SVR prema podskupinama bolesnika.

Tablica 8: Stope SVR-a prema podskupinama bolesnika: Ispitivanje 108

 

Podskupina

T12/PR

Pbo/PR

 

Muškarci

78% (166/214)

46% (97/211)

 

45 do ≤ 65 godina starosti

73% (157/214)

39% (85/216)

 

Ispitanici crne rase

62% (16/26)

29% (8/28)

 

Hispano-latino porijeklo

77% (27/35)

39% (15/38)

 

Indeks tjelesne mase ≥ 30 kg/m2

73% (56/77)

44% (38/87)

 

Početni HCV RNK ≥ 800 000 IU/ml

77% (215/281)

39% (109/279)

 

HCV genotip 1a

75% (162/217)

43% (90/210)

 

HCV genotip 1b

84% (119/142)

51% (76/149)

 

Fibroza jetre na početku ispitivanja

 

 

 

Bez fibroze, minimalna fibroza ili

82% (237/290)

49% (140/288)

 

portalna fibroza

 

 

 

Premoštavajuća fibroza

63% (33/52)

35% (18/52)

 

Ciroza

71% (15/21)

38% (8/21)

 

 

 

odobren

 

T12/PR: INCIVO tijekom 12 tjedana s peginterferonom alfa-2a i ribavirinom tij k m 24 ili 48 tjedana; Pbo/PR: placebo tijekom 12 tjedana s peginterferonom alfa-2a i ribavirinom ti kom 48 tjedana

Ispitivanje 111 (ILLUMINATE)

Ispitivanje 111 bilo je randomizirano ispitivanje, faze III, otvorenog tipa provedeno u bolesnika koji

prethodno nisu bili liječeni. Ispitivanje je bilo ustroje

o tako da su se uspoređivale stope SVR u

bolesnika s nemjerljivim HCV RNK (cilj nije izmjere

) u 4. i 12. tjednu liječenih INCIVOM tijekom

više

12 tjedana, u kombinaciji s peginterferonom alfa-2anijei ribavirinom koji su se davali 24 tjedana (režim

T12/PR24) ili 48 tjedana (režim T12/PR48). Bol snici s nemjerljivim HCV RNK (cilj nije izmjeren) u 4. i 12. tjednu bili su randomizirani u 20. tj dnu u skupine koje su liječene peginterferonom alfa-2a i ribavirinom ili 24 ili 48 tjedana. Pr marna procjena bila je ocjena neinferiornosti, uz marginu od -10,5% 24-tjednog režima u odnosu na 48-tjedni režim u bolesnika s nemjerljivim HCV RNK (cilj nije izmjeren) u 4. i 12. tjednu.

Medijan dobi 540kojiukl učen h bolesnika bio je 51 godina (raspon: 19 do 70 godina); 60% bolesnika bili su muškarci; 32% je imalo ndeks tjelesne mase ≥ 30 kg/m ; 14% bili su crnci; 10% bili su hispano ili latino porijekla; 82% imalo je početnu koncentraciju HCV RNK > 800 000 IU/ml; 16% je imalo premoštavajuću fibr zu; 11% imalo je cirozu; 72% imalo je HCV genotip 1a; a 27% je imalo

HCV genotip 1b.

Nemjerljiv HCV RNK (cilj nije izmjeren) u 4. i 12. tjednu imalo je ukupno 352 (65%) bolesnika. Tablica 9 po azuje stope odgovora. U bolesnika u kojih se HCV RNK (cilj nije izmjeren) nije mogao otkriti u 4. i 12. tjednu nije bilo dodatne koristi od produljenja liječenja peginterferonom alfa-2a i

r bav rinom do 48 tjedana (razlika u stopama SVR od 2%; 95%-tni interval pouzdanosti: -4%, 8%).

 

Tablica 9: Stope odgovora: Ispitivanje 111

 

 

 

 

Lijek

Bolesnici s nemjerljivim HCV RNK

T12/PR

 

(cilj nije izmjeren) u 4. i 12. tjednu

a

Svi bolesnici

 

 

T12/PR24

T12/PR48

 

 

Ishod liječenja

N = 162

N = 160

N = 540

 

 

 

 

 

 

SVR

92%

(149/162)

90% (144/160)

74%

(398/540)

 

 

(87%, 96%)b

(84%, 94%)b

(70%, 77%)b

 

HCV RNK < 25 IU/ml na kraju

98%

(159/162)

93% (149/160)

79%

(424/540)

 

liječenja

 

 

 

 

 

 

 

Relaps

6%

(10/159)

1% (2/149)

4%

(19/424)

T12/PR24: INCIVO tijekom 12 tjedana uz peginterferon alfa-2a i ribavirin tijekom 24 tjedna;

T12/PR48: INCIVO tijekom 12 tjedana uz peginterferon alfa-2a i ribavirin tijekom 48 tjedana

a"Svi bolesnici" uključuje 322 bolesnika s nemjerljivim HCV RNK (cilj nije izmjeren) u 4. i 12. tjednu i 218 drugih bolesnika liječenih u ispitivanju (118 koji nisu imali nemjerljiv HCV RNK (cilj nije izmjeren) u 4. i 12. tjednu i 100 koji su prekinuli ispitivanje prije 20. tjedna, kad se provodila randomizacija).

b95%-tni interval pouzdanosti

Stopa SVR u bolesnika crnačke rase bio je 62% (45/73). Tablica 10 pokazuje stope SVR prema opsegu fibroze jetre na početku ispitivanja.

Tablica 10: Stope SVR-a prema opsegu fibroze jetre na početku ispitivanja: ispitivanje 111

 

 

 

Bolesnici s nemjerljivim HCV RNK

 

T12/PR

 

 

 

(cilj nije izmjeren) u 4. i 12. tjednu

 

 

 

 

 

Svi bol snicia

 

Podskupina

T12/PR24

 

T12/PR48

 

 

 

 

Bez fibroze, minimalna fibroza ili

96% (119/124)

91% (115/127)

 

77% (302/391)

 

portalna fibroza

 

 

 

 

 

 

 

Premoštavajuća fibroza

95% (19/20)

86% (18/21)

 

 

74% (65/88)

 

Ciroza

61% (11/18)

92% (11/12)

 

 

51% (31/61)

 

T12/PR24: INCIVO tijekom 12 tjedana uz peginterferon alfa-2a i ribavirin tijekom 24 tje

na;

 

 

T12/PR48: INCIVO tijekom 12 tjedana uz peginterferon alfa-2a i ribavirin tijekom 48 tje

ana

 

 

a

Svi bolesnici uključuje 322 bolesnika s nemjerljivim HCV RNK (cilj nije izmjeren) u 4. i 12. tje

nu i 218 drugih

 

 

bolesnika liječenih u ispitivanju (118 koji nisu imali nemjerljiv HCV RNK (cilj nije izmjeren) u 4. i 12. tjednu i

 

100 koji su prekinuli ispitivanje prije 20. tjedna, kad se provodila randomizacija)

odobren

Djelotvornost u prethodno liječenih odraslih bolesnika

 

Ispitivanje C216 (REALIZE)

 

 

 

 

 

 

 

nije relapsom (bolesnici s nemjerljivimvišeHCV RNK na kraju liječenja režimom temeljenim na pegiliranom

Ispitivanje C216 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje, faze III,

provedeno u bolesnika koji nisu postigli SVR uz prethod o liječenje peginterferonom alfa-2a i

ribavirinom ili peginterferonom alfa-2b i ribaviri om. Ispitiva je je uključilo bolesnike s prethodnim

interferonu, ali mjerljivim HCV RNK u 24-tj dnom praćenju nakon liječenja) i bolesnike u kojih je prethodno izostao odgovor (bolesn ci u koj h se HCV RNK mogao otkriti tijekom ili na kraju prethodnog liječenja u trajanju od najmanje 12 tjedana). Populacija bolesnika u kojih je izostao

odgovor sastojala se od dvije podskup ne: bolesnici s prethodnim djelomičnim odgovorom (sniženje

HCV RNK veće ili jednako 2 log10 u 12. tjednu, ali nije se postigla nemjerljivost HCV RNK na kraju

koji

liječenja peginterferonom r ba r nom) i bolesnici s potpunim izostankom odgovora (sniženje

HCV RNK manje od 2 log10 u 12. tjednu prethodnog liječenja peginterferonom i ribavirinom).

Bolesnici su bili rand

mizirani u omjeru 2:2:1 u jednu od tri terapijske skupine: istodobni početak

(T12/PR48): INCIVO

d 1. dana do 12. tjedna; odgođeni početak (T12(DS)/PR48): INCIVO od

5. tjedna do 16. tjedna; Pbo/PR48: placebo do 16. tjedna. U svim terapijskim skupinama liječenje

peginterferonom alfa-2a i ribavirinom trajalo je 48 tjedana.

LijekM dijan dobi 662 uključena bolesnika bila je 51 godina (raspon: 21 do 70 godina); 70% bolesnika bili su muš arci; 26% imalo je indeks tjelesne mase ≥ 30 kg/m2; 5% bili su crne rase; 11% bili su hispano

li lat no porijekla; 89% imalo je početnu koncentraciju HCV RNK > 800 000 IU/ml; 22% imalo je premoštavajuću fibrozu; 26% imalo je cirozu; 54% imalo je HCV genotip 1a; a 46% imalo je HCV genotip 1b.

U skupini T12(DS)/PR, stope SVR iznosile su 88% (124/141) u bolesnika s prethodnim relapsom, 56% (27/48) u bolesnika s prethodno djelomičnim odgovorom i 33% (25/75) u bolesnika s prethodno potpunim izostankom odgovora. Tablica 11 pokazuje stope odgovora u skupini s preporučenim istodobnim početkom liječenja (T12/PR48) i u skupini Pbo/PR48.

Tablica 11: Stope odgovora: Ispitivanje C216

 

 

 

 

 

 

T12/PR48

Pbo/PR48

 

 

Ishod liječenja

% (n/N)

% (n/N)

 

 

SVR

 

 

 

 

 

Bolesnici s prethodnim relapsoma

84% (122/145)

22%

(15/68)

 

 

 

(77%, 90%)b

(13%, 34%)b

 

 

Bolesnici s prethodnim djelomičnim odgovoroma

61% (30/49)

15%

(4/27)

 

 

 

(46%, 75%)b

(4%, 34%)b

 

 

Bolesnici s potpunim izostankom odgovoraa

31% (22/72)

5%

(2/37)

 

 

 

(20%, 43%)b

(1%, 18%)b

 

 

HCV RNK < 25 IU/ml na kraju liječenja

 

 

 

 

 

Bolesnici s prethodnim relapsom

87% (126/145)

63%

(43/68)

 

 

Bolesnici s prethodno djelomičnim odgovorom

73% (36/49)

15%

(4/27)

 

 

Bolesnici s potpunim izostankom odgovora

39% (28/72)

11%

(4/37)

 

 

Relaps

 

 

 

 

 

Bolesnici s prethodnim relapsom

3% (4/126)

63%

(27/43)

 

 

Bolesnici s prethodno djelomičnim odgovorom

17% (6/36)

0%

(0/4)

 

 

Bolesnici s potpunim izostankom odgovora

21% (6/28)

50% (2/4)

 

 

 

 

odobren

 

 

 

 

 

T12/PR48: INCIVO tijekom 12 tjedana nakon čega je slijedio placebo tijekom 4 tjedana, u kombinaciji peginterferonom alfa-2a i ribavirinom tijekom 48 tjedana;

Pbo/PR48: placebo tijekom 16 tjedana u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a i ribavirin

m tijekom 48 tjedana

a

P < 0,001, T12/PR u usporedbi s Pbo/PR48. Razlika u postotcima trajnog vir l šk g

dg v ra (95%-tni interval

 

pouzdanosti) između skupina T12/PR i Pbo/PR iznosila je 63 (51, 74) za bol snike s prethodnim relapsom, 46 (27, 66) za bolesnika s prethodno djelomičnim odgovorom i 26 (13, 39) za bol snike b z prethodnog odgovora.

b

95%-tni interval pouzdanosti

 

Za sve populacije u ispitivanju (bolesnici s prethod im relapsom, bolesnici s prethodno djelomičnim

 

odgovorom i bolesnici s prethodnim potpunim izosta

kom odgovora), stope SVR bile su više u

 

skupini T12/PR nego u skupini Pbo/PR48 u svim podskupi ama prema spolu, dobi, rasi, etničkoj

 

pripadnosti, indeksu tjelesne mase, podtipu HCV g nijenotipa, početnoj koncentraciji HCV RNK i opsegu

 

fibroze jetre. Tablica 12 pokazuje stope SVR pr ma opsegu fibroze jetre.

 

 

 

 

 

 

Tablica 12: Stope SVR-a prema opsegu fibroze jetre na početku ispitivanja: Ispitivanje C216

 

Opseg jetrene fibroze

 

T12/PR

Pbo/PR48

 

Bolesnici s prethodnim relapsom

 

 

 

Bez fibroze ili s min malnom fibrozom ili

 

 

 

portalnom fibr z m

više

84% (68/81)

32% (12/38)

 

 

 

Premoštavajuća fibr za

 

86% (31/36)

13% (2/15)

 

Ciroza

 

82% (23/28)

7% (1/15)

 

Bolesnici s prethodno djelomičnim odgovorom

 

 

 

Bez fibroze ili s minimalnom fibrozom ili

 

 

 

portalnomkojifibrozom

 

79% (19/24)

18% (3/17)

 

Pr moštavajuća fibroza

 

71% (5/7)

0 (0/5)

 

Ciroza

 

33% (6/18)

20% (1/5)

 

Bol snici s potpunim izostankom odgovora

 

 

 

Bez fibroze ili s minimalnom fibrozom ili

 

 

 

portalnom fibrozom

 

31% (9/29)

6% (1/18)

 

Premoštavajuća fibroza

 

47% (8/17)

0 (0/9)

 

Ciroza

 

19% (5/26)

10% (1/10)

Lijek

 

 

 

T12/PR48: INCIVO tijekom 12 tjedana nakon čega je slijedio placebo tijekom 4 tjedna, u kombinaciji s peginterferonom

alfa-2a i ribavirinom tijekom 48 tjedana;

Pbo/PR48: placebo tijekom 16 tjedana u kombinaciji u peginterferonom alfa-2a i ribavirinom tijekom 48 tjedana

Tablica 13 pokazuje stope SVR prema odgovoru nakon 4 tjedna (smanjenje HCV RNK < 1 log10 ili ≥ 1 log10) u bolesnika s prethodno djelomičnim odgovorom i bolesnika s prethodnim potpunim izostankom odgovora u skupini T12(DS)/PR.

31

Tablica 13: Stope SVR-a prema odgovoru u 4. tjednu (smanjenje < 1 log10 ili ≥ 1 log10) u skupini T12(DS)/PR48: Ispitivanje C216

 

 

T12(DS)/PR

 

Prethodni terapijski odgovor

 

% (n/N)a

 

Sniženje HCV RNK

 

Sniženje HCV RNK ≥ 1 log10

 

 

 

 

 

< 1 log10 u 4. tjednu

 

u 4. tjednu

Bolesnici s prethodno

56% (10/18)

 

63% (17/27)

 

djelomičnim odgovorom

 

 

 

 

Bolesnici s prethodnim

15% (6/41)

 

54% (15/28)

 

potpunim izostankom odgovora

 

 

 

 

a

Uključuje samo bolesnike za koje su bili dostupni podaci o HCV RNK u 4. tjednu

 

 

 

 

odobren

Ispitivanje 106 i Ispitivanje 107

Ispitivanje 106 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje, faze II,

koje je uključilo bolesnike u kojih je prethodno liječenje peginterferonom alfa-2a i ri avirinom ili peginterferonom alfa-2b i ribavirinom bilo neuspješno. U bolesnika s prethodnim relaps m u

terapijskoj skupini T12/PR24 u kojih je HCV RNK bio nemjerljiv (cilj nije izmjeren) u 4. i 12. tjednu liječenja, stopa SVR iznosila je 89% (25/28), a stopa relapsa 7%.

Ispitivanje 107 bilo je prijelazno (engl. rollover) ispitivanje otvoren g tipa u b lesnika koji su bili liječeni kao kontrolna skupina (placebo, peginterferon alfa-2a i ribavirin) u fazi II ispitivanja telaprevira i koji nisu postigli SVR u fazi II ispitivanja.nijeM đu bol snicima s prethodnim relapsom u

terapijskoj skupini T12/PR24 u kojih je HCV RNK bio nem rl iv (cilj nije izmjeren) u 4. i 12. tjednu liječenja, stopa SVR iznosila je 100% (24/24).

Primjena peginterferona alfa 2a ili 2b

U fazi II randomiziranog ispitivanja otvorenog tipa C208 ispitivale su se dvije vrste peginterferona alfa (2a i 2b) u bolesnika koji prethodno nisu bili lij č i.

Svi su bolesnici primali INCIVO u kombinaciji sa standardnom terapijom peginterferonom alfa/ribavirinom tijekom 12 tjedana. Bol snici su bili randomizirani u 1 od 4 terapijske skupine:

-

INCIVO 750 mg svakih 8 sati s peg nterferonom alfa-2a u dozi od 180 g na tjedan i

 

ribavirinom u dozi od 1000 li 1200 mg na dan

-

INCIVO 750 mg svakih 8 sati s peg nterferonom alfa-2b u dozi od 1,5 g/kg na tjedan i

 

ribavirinom u dozi od 800višel 1200 mg na dan

-INCIVO 1125 mg svak h 12 sati s peginterferonom alfa-2a u dozi od 180 g na tjedan i

ribavirinom u d zi d 1000 li 1200 mg na dan

-INCIVO 1125 mg svakih 12 sati s peginterferonom alfa-2b u dozi od 1,5 g/kg na tjedan i

ribavirinomkojiu d zi d 800 ili 1200 mg na dan

Peginterferon alfa-2a/peginterferon alfa-2b i ribavirin primjenjivali su se u skladu s njihovim odgovarajućim Sažet om opisa svojstava lijeka. U 12. tjednu završila je primjena INCIVA i bolesnici su nastavili uzimati samo standardnu terapiju. U skupini koja se sastojala od svih bolesnika koji su primali p ginterferon alfa-2a, 73,8% (59/80) bolesnika zadovoljilo je kriterije (nemjerljiv HCV RNK (cilj ni izmjeren) u 4. tjednu, pa do 20. tjedna) za skraćeno trajanje liječenja

p g nterf ronom/ribavirinom od 24 tjedna nasuprot 61,7% (50/81) bolesnika u skupini koja se sasto ala od svih bolesnika koji su primali peginterferon alfa-2b.

 

Tablica 14: Objedinjene stope odgovora: Ispitivanje C208

 

Lijek

T12P(2a)R48

T12P(2b)R48

N = 80

N = 81

(%) n/N

(%) n/N

 

Ishod liječenja

 

SVRa

83,8 (67/80)

81,5 (66/81)

 

Virusni proboj

5 (4/80)

12,3 (10/81)

 

Relaps

8,1 (6/74b)

4,2 (3/71b)

T12/P(2a)R48: INCIVO tijekom 12 tjedana u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a i ribavirinom tijekom 24 ili 48 tjedana

T12/P(2b)R48: INCIVO tijekom 12 tjedana u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b i ribavirinom tijekom 24 ili 48 tjedana

a95%-tni interval pouzdanosti razlike bio je (-10,8, 12,1)

bNazivnik je bio broj bolesnika s nemjerljivim HCV RNK (cilj nije izmjeren) na kraju liječenja

Podaci o dugoročnoj djelotvornosti Ispitivanje 112 (EXTEND)

Ispitivanje u trajanju od 3 godine temeljeno na praćenju bolesnika koji su postigli trajni virološki odgovor uz terapijski režim s INCIVOM pokazalo je da je > 99% (122/123) bolesnika održalo svoj status trajnog virološkog odgovora tijekom dostupnog razdoblja praćenja (medijan trajanja:

22 mjeseca).

Djelotvornost u odraslih s istodobnom HCV/HIV-1 infekcijom Ispitivanje 110

Ispitivanje 110 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, faze II, a provedeno je u bolesnika s kroničnom istodobnom infekcijom HCV/HIV genotipa 1, kojima hepatitis C prethodno nije bio liječen. Bolesnici ili jesu ili nisu bili na antiretrovirusnom liječenju (CD4 broj

≥ 500 stanica/mm3), ili su HIV imali pod kontrolom (HIV RNK < 50 kopija/ml, CD4 br j

≥ 300 stanica/mm3) liječen efavirenzom ili atazanavirom/ritonavir m u k mbinaciji s tenofovir

 

dizoproksil fumaratom i emtricitabinom ili lamivudinom. Bolesnici su bili ran

mizirani na 12 tjedana

 

INCIVA (750 mg svakih 8 sati, ako se uzimao u kombinaciji s atazanavir m/rit

navirom, tenofovir

 

dizoproksil fumaratom i emtricitabinom ili lamivudinom ILI 1125 mg svakih 8 sati, ako se uzimao u

 

kombinaciji efavirenzom, tenofovir dizoproksil fumaratom i

mtricitabinom)odobrenili na placebo. Svi su

 

bolesnici primili peginterferon alfa-2a i ribavirin 48 tjedana. P d s t i p t od 60 bolesnika primalo je

 

ribavirin stalne doze od 800 mg/na dan, a preostalih 5 boles

ka primalo je dozu ribavirina ovisno o

 

tjelesnoj težini. U skupini T12/PR48, 3 (8%) boles ika a početku ispitivanja je imalo premoštavajuću

 

fibrozu, a 2 (5%) bolesnika imalo je cirozu. U skupi

i Pbo/PR, 2 (9%) bolesnika na početku

 

ispitivanja je imalo premoštavajuću fibrozu, a nij dan bolesnik na početku nije imao cirozu.

 

Tablica 15 prikazuje stope odgovora za skupine T12/PR48nijei Pbo/PR48. Stopa odgovora u skupini

 

Pbo/PR bila je viša nego kod one koja je zabilj ž na u ostalim kliničkim ispitivanjima dvostrukog

 

liječenja peginterferonom (povijesne stope SVR < 36%).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tablica 15: Stope Odgovora: Isp t anje 110

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

više

T12/PR48

 

Pbo/PR

 

 

Ishod liječenja

 

 

% (n/N)

 

% (n/N)

 

 

Ukupna SVR12 st paa

 

 

74% (28/38)

 

45% (10/22)

 

 

Bolesnici na režimu k

 

ji se temelji na

69% (11/16)

 

50% (4/8)

 

 

efavirenzu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici na režimu

oji se temelji na

80% (12/15)

 

50% (4/8)

 

 

atazanaviru/ritonaviru

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici oji ne primaju antiretrovirusno

71% (5/7)

 

33% (2/6)

 

 

lij

č nje

koji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T12/PR48: INCIVO tijekom 12 tjedana s peginterferonom alfa-2a i ribavirinom tijekom 48 tjedana; Pbo/PR: placebo

 

 

t

kom 12 tj dana s peginterferonom alfa-2a i ribavirinom tijekom 48 tjedana

 

 

 

a

HCV RNK< 25 IU/ml u 12. tjednu praćenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lijek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje HPC3008

Ispitivanje HPC3008 bilo je otvoreno ispitivanje Faze 3b provedeno u HCV genotipa 1/HIV-1 koinficiranih bolesnika, kojima hepatitis C prethodno nije bio liječen ili koji nisu dostigli SVR u prethodnom liječenju uz peginterferon alfa (2a ili 2b) i ribavirin (uključujući one s prethodnim relapsom, one koji su prethodno djelomično odgovorili i one koji prethodno nisu odgovorili). Na probiru, zahtjev za bolesnike je bio HIV-1 RNK < 50 kopija/ml i broj CD4 > 300 stanica/mm3. Bolesnici su primili dozu od 750 mg INCIVA svakih 8 sati, osim bolesnika na režimu temeljenom na efavirenzu koji su primili dozu od 1125 mg INCIVA svakih 8 sati. Bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni ili oni koji su prethodno doživjeli relaps te su bez ciroze jetre i postigli su produženi brzi virološki odgovor (eRVR, engl. extended rapid virologic response), liječeni su INCIVOM plus

peginterferon alfa-2a i ribavirin tijekom12 tjedana, nakon čega je uslijedilo liječenje u trajanju od

12 tjedana s peginterferonom alfa-2a i ribavirinom (ukupno trajanje liječenja od 24 tjedna). Bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni i oni s prethodnim relapsom koji nisu postigli eRVR, oni koji su prethodno djelomično odgovorili, oni koji prethodno uopće nisu odgovorili i svi bolesnicu s cirozom, liječeni su INCIVOM plus peginterferon alfa-2a i ribavirin tijekom 12 tjedana, nakon čega je uslijedilo liječenje u trajanju od 36 tjedana s peginterferonom alfa-2a i ribavirinom (ukupno trajanje liječenja od 48 tjedana). Svi bolesnici su primili fiksnu dozu ribavirina od 800 mg/dan. Režim antiretrovirusnog liječenja uključio je efavirenz, atazanavir/ritonavir, raltegravir, etravirin ili darunavir/ritonavir u kombinaciji s tenofovirom ili abakavirom te lamivudinom ili emtricitabinom.

Primarni cilj ispitivanja bila je procjena antivirusne djelotvornosti INCIVA, peginterferona alfa-2a i ribavirina u bolesnika koinficiranih HCV/HIV-1 infekcijom, mjereno prema SVR12.

Medijan dobi za 162 uključena bolesnika bio je 46 godina (raspon: 20 do 67 godina); 78,4% bol snika bili su muškarci; 6,8% imalo je indeks tjelesna mase ≥ 30 kg/m2; 4,3% bili su crne rase; 1,9% je bilo azijatskog porijekla; 87,0% imalo je početne razine HCV RNK ≥ 800 000 IU/ml; 17,3% imalo je premoštavajuću fibrozu; 13,0% imalo je cirozu; 65,6% imalo je HCV genotip 1a; 33,8% imalo je HCV genotip 1b; 39,5% (n = 64) prethodno nije primilo liječenje za HCV; 17,9% (n = 29) imalo je prethodno relaps; 11,1% (n = 18) je prethodno djelomično odgovorilo; 31,5% (n = 51) prethodno nije odgovorilo. Medijan (raspon) broja CD4 stanica na početku bio je 651 (277 o 1551 stanica/mm3).

Tablica 16 prikazuje stope odgovora u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i u prethodno liječenih bolesnika prema podskupinama (prethodno neliječ ni, s pr th dnim relapsom i bez

 

prethodnog odgovora).

 

 

 

 

odobren

 

 

 

 

 

 

 

 

Tablica 16: Ishod liječenja u odraslih bolesnika s HCV nfekcijom gentipom 1 i istodobnom

 

 

infekcijom HIVom-1 u Ispitivanju HPC3008)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Boles ici s iskustvom u liječenju prema

 

 

 

 

 

 

 

nije

podskupini

 

 

 

 

Ishod liječenja

 

Prethodno

 

S prethodnim relapsom

 

Bez prethodnog

 

 

 

 

neliječ ni

 

N = 29

 

 

odgovoraa

 

 

 

 

bolesn ci

 

% (n/N)

 

 

N = 69

 

 

 

 

N = 64

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

 

64,1%

(41/64)

 

62,1% (18/29)

 

49,3%

(34/69)

 

 

Nedetektabilna HCV

 

57,8%

(37/64)

 

48,3% (14/29)

 

42,0%

(29/69)

 

 

RNK (cilj nije otkriven)

 

više

 

 

 

 

 

 

 

 

u 4. i 12. tjednu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR u bolesni a s

 

83,8%

(31/37)

 

92,9% (13/14)

 

89,7%

(26/29)

 

 

nedetektabilnom HCV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RNK (cilj nije ot riven)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

u 4. i 12. tjednu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

koji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR u bolesni a koji

 

37,0%

(10/27)

 

33,3% (5/15)

 

20,0% (8/40)

 

 

nisu imali n detektabilnu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HCV RNK (cilj nije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

otkr v n) u 4. i 12. tjednu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stope SVR za bolesnike sa ili bez ciroze

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici bez ciroze

 

65,5%

(38/58)

 

61,5% (16/26)

 

52,6%

(30/57)

 

 

Bolesnici s cirozom

 

50,0% (3/6)

 

66,7% (2/3)

 

33,3% (4/12)

 

 

Ishod za bolesnike bez SVR12

 

 

 

 

 

 

 

 

Lijek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virološki neuspjeh

 

21,9%

(14/64)

 

3,4% (1/29)

 

37,7%

(26/69)

 

 

tijekom liječenjab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Relapsc

 

8,9%

(4/45)

 

5,3% (1/19)

 

8,1%

(3/37)

 

 

Ostalod

 

7,8%

(5/64)

 

31,0% (9/29)

 

8,7%

(6/69)

 

11% (4/37)
14% (7/50)
0
8% (2/24)
7% (4/56)
12% (9/74)
8% (2/24)
12% (6/50)
11% (8/74)
83% (20/24)
72% (53/74)
Bolesnici koji su primali ciklosporin A N = 24
% (n/N)
Svi bolesnici N = 74 % (n/N)
66% (33/50)
Bolesnici koji su primali takrolimus N = 50
% (n/N)

aBez prethodnog odgovora uključuju one koji su prethodno djelomično odgovorili i one koji prethodno nisu uopće odgovorili.

bVirološki neuspjeh tijekom liječenja bio je definiran kao dostizanje viroloških pravila za prekid i/ili doživljavanje virološkog proboja.

cRelaps je bio definiran kao HCV RNK ≥ 25 IU/ml tijekom razdoblja praćenja nakon prethodne HCV RNK < 25 IU/ml na planiranom kraju liječenja i nepostizanje SVR12.

dOstalo uključuje bolesnike s detektabilnom HCV RNK na njihovom stvarnom kraju liječenja, ali koji nisu imali virusni proboj, te bolesnike bez procijenjene HCV RNK tijekom planiranog praćenja.

Primatelji transplantirane jetre

Ispitivanje HPC3006 bilo je otvoreno ispitivanje faze 3b, u bolesnika sodobrenkroničnom infekcijom HCV genotipa 1 koji prethodno nisu bili liječeni i u prethodno liječenih bolesnika kojima je prvi put transplantirana jetra, te su bili na stabilnom režimu liječenja s imunosupresivima takrolimusom ili ciklosporinom A. Niti jedan bolesnik nije imao cirozu transplantirane jetre. Bolesnici su p imali INCIVO u dozi od 750 mg svakih 8 sati. Svi bolesnici započeli su s dozom od 600 mg/dan ibavi ina i 180 µg/tjedan peginterferona alfa-2a. Svi bolesnici su primili 12 tjedana liječenja INCIVOM s peginterferonom alfa-2a i ribavirinom nakon čega je slijedilo 36 tjedana liječenja s peginterferonom alfa-2a i ribavirinom (ukupno trajanje liječenja 48 tjedana).

Primarni cilj ispitivanja bio je procijeniti antivirusnu djelotvornost INCIVA, peginterfer na alfa-2a, i ribavirina kod primatelja transplantirane jetre s HCV infekcijom, mjerenu putem SVR12.

74 bolesnika uključenih u ispitivanje imalo je medijannijedobi 56 godina (rasp n: 43 do 68 godina); 91,9% bolesnika bili su muškarci; 24,3% imalo je indeks tj l sne mase ≥ 30 kg/m2; 1,4% bili su crne rase; 95,9% imalo je početne vrijednosti HCV RNK ≥ 800 000 IU/ml; 10,8% imalo je premoštavajuću fibrozu; nitko nije imao cirozu; 38,9% imalo je HCV genot p 1a; 58,3% imalo je HCV genotip 1b; 2,8% imalo je HCV genotip 1d; 21,6% imalo je IL28B ge ot p CC; 54,1% imalo je IL28B

genotip CT; 24,3% imalo je IL28B genotip TT; 28,4% (n = 21) nije bilo prethodno liječeno za HCV infekciju; 71,6% (n = 53) bilo je prethodno liječe o [14,9% (n = 11) bili su bolesnici s prethodnim relapsom; 40,5% (n = 30) nisu prethodnovišeodgovarali na liječenje; 16,2% (n = 12) nisu mogli biti klasificirani]; medijan vremena od transplantacije j tre bio je 2,5 godine (raspon: 0,6 do 9,5 godina); 67,6% (n = 50) primalo je takrolimus; 32,4% (n = 24) primalo je ciklosporin A.

Tablica 17 pokazuje stopu ukupnog odgo ora bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i prethodno liječenih bolesnika s kroničnom infekc jom HCV-om genotipa 1 s transplantiranom jetrom i prema podskupinamakoji(bolesnici koji pr maju takrolimus ili ciklosporin A).

Tablica 17: Ish d li ečen a kod bolesnika s infekcijom HCV-om genotipa 1 s transplantiranom jetrom (Ispitivanje HPC3006)

Ishod liječenja

LijekSVR12

Ishod za bolesnike bez SVR12

Svi bol snici

Virološki neuspjeh t jekom liječenjaa

Relapsb

Ostaloc

a

Virološki neuspjeh tijekom liječenja bio je definiran kao dostizanje virološkog pravila za prekid ili doživljavanje

 

 

virološkog proboja. Napomena, virološka pravila za prekid uzeta u obzir u ovoj analizi ishoda liječenja, su stvarna

 

pravila za prekid, tj. ona izvedena iz podataka dispozicije i izloženosti, što je suprotno od matematičkih pravila za

b

prekid, npr. izvedenih iz HCV RNK podataka.

Relaps je bio definiran kao prisutnost mjerljivog HCV RNK u plazmi od planiranog kraja liječenja nadalje nakon

 

 

prethodnog HCV RNK < 25 IU/ml na planiranom kraju HCV liječenja, te nepostizanje SVR12. Nazivnik je broj

 

bolesnika s HCV RNK < 25 IU/ml na planiranom kraju liječenja ili nedostatak HCV RNK procjene na planiranom

c

kraju liječenja i HCV RNK < 25 IU/ml tijekom praćenja od planiranog kraja liječenja nadalje.

Ostalo uključuje bolesnike s mjerljivom HCV RNK na njihovom stvarnom kraju liječenja, ali koji nisu zadovoljili

 

 

definiciju virološkog neuspjeha tijekom liječenja, te bolesnike bez procijenjene HCV RNK tijekom planiranog

 

praćenja.

Klinička ispitivanja koja su proučavala QT intervalodobren U dva dvostruko slijepa, randomizirana, placebom i djelatnom tvari kontrolirana ispitivanja prov d a da bi se procijenio učinak na QT interval, monoterapija telaprevirom u dozi od 750 mg svakih 8 sati

nije bila povezana s klinički važnim učinkom na QTcF interval. U jednom od tih ispitivanja u koj m se procjenjivao telaprevir u dozi od 1875 mg svakih 8 sati, maksimalno prosječno povećanje QTcF uz korekciju u odnosu na placebo, iznosilo je 8,0 ms (90% CI: 5,1-10,9). U tom su kliničk m ispitivanju koncentracije u plazmi nakon primjene doze telaprevira od 1875 mg svakih 8 sati ile usp redive s onima primijećenima u bolesnika s HCV infekcijom koji su u ispitivanjima primali telaprevir u dozi od 750 mg svakih 8 sati u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a i ribavirinom.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena klinička ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika.

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošennijea r zultata ispitivanja lijeka INCIVO u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u kron čnom h patitisu C (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička svojstva telaprevira bila su procij njena u zdravih odraslih ispitanika i osoba s kroničnom HCV infekcijom. Telaprev r se može primjeniti peroralno uz obrok u obliku tableta od 375 mg, u dozi od 1125 mg dva puta na dan (b.i.d.) tijekom 12 tjedana, u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom. Alternat vno, telaprevir se može primijeniti peroralno uz obrok u

obliku tableta od 375 mg, 750 mg s

akih 8 sati tijekom 12 tjedana, u kombinaciji s peginterferonom

alfa i ribavirinom. Izloženost telapre

iru iša je tijekom istodobne primjene peginterferona alfa i

ribavirina nego nakon pr m ene samog telaprevira.

više

Izloženost telaprevirukojitijek m istodobne primjene s peginterferonom alfa-2a i ribavirinom usporediva je s onom tije om ist d bne primjene s peginterferonom alfa-2b i ribavirinom.

Apsorpcija

LijekTelaprevir postaje raspoloživ nakon peroralne primjene i najvjerojatnije se apsorbira u tankom crijevu, b z do aza da se apsorbira u debelom crijevu. Maksimalne koncentracije telaprevira u plazmi nakon

dnokratne doze obično se postignu nakon 4 – 5 sati. In vitro ispitivanja provedena na ljudskim stan cama Caco-2 pokazala su da je telaprevir supstrat P-glikoproteina (P-gp).

Izloženost telapreviru bila je slična neovisno o tome je li ukupna dnavna doza od 2250 mg bila primijenjena kao 750 mg svakih 8 sati ili kao 1125 mg dva puta na dan (b.i.d.). Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modela izloženosti telapreviru u stanju dinamičke ravnoteže, geometrijska srednja vrijednost omjera najmanjih kvadrata (90% CI) za 1125 mg dva puta na dan

(b.i.d.) naspram 750 mg svakih 8 sati bila je 1,08 (1,02; 1,13) za AUC24,ss, 0,878 (0,827; 0,930) za Cnajniža,ss, i 1,18 (1,12;1,24) za Cmax,ss.

Izloženost telapreviru bila je povećana za 20% kad se uzimao nakon kaloričnog obroka bogatog mastima (56 g masti, 928 kcal) u usporedbi s onom kad se uzimao nakon standardnog obroka normalne kalorijske vrijednosti (21 g masti, 533 kcal). Usporedba s primjenom nakon standardnog obroka normalne kalorijske vrijednosti pokazala je smanjenje izloženosti (AUC) za 73% kad se

telaprevir uzimao na prazan želudac, za 26% kad se uzimao nakon niskokaloričnog obroka bogatog bjelančevinama (9 g masti, 260 kcal) te za 39% kad se uzimao nakon niskokaloričnog obroka s malim sadržajem masti (3,6 g masti, 249 kcal). Stoga telaprevir treba uzimati s hranom.

Distribucija

Približno je 59% do 76% telaprevira vezano za proteine plazme. Telaprevir se primarno veže za alfa 1-kiseli glikoprotein i albumin.

Nakon peroralne primjene, tipični prividni volumen raspodjele (Vd) približno je bio 252 l, uz varijacije

između osoba od 72,2%.

odobren

 

Biotransformacija

Telaprevir se opsežno metabolizira u jetri putem hidrolize, oksidacije i redukcije. Višest uki m taboliti otkriveni su u stolici, plazmi i mokraći. Nakon ponovne peroralne primjene pronađeni su glavni metaboliti telaprevira, R-diastereomer telaprevira (30 puta slabijeg djelovanja), pirazinoična kiselina i metabolit koji je prošao redukciju na α-ketoamidnoj vezi telaprevira (bez djelovanja).

CYP3A4 je djelomično odgovoran za metabolizam telaprevira. U metabolizmu tak đer sudjeluju i drugi enzimi poput aldo-ketoreduktaza i ostalih proteolitičkih enzima. Ispitivanja p m ću rekombinantnih ljudskih CYP supersoma pokazala su da je telaprevir inhibitor CYP3A4, a inhibicija CYP3A4 telaprevirom ovisna o vremenu i koncentraciji bila je primijećena u mikrosomima ljudske jetre. Nije bila primijećena znatna inhibicija izoenzima CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1 telaprevirom in vitro. Nije zabilježena značajna indukcija izoenzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2C i CYP3A telaprevirom in vitro. Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja interakcija lijekova (npr. escitalopram, zolp dem, t n l stradiol) indukcija metaboličkih enzima telaprevirom se ne može isključiti.

In vitro ispitivanja su pokazala da telaprevir ne i hibira UGT1A9 ili UGT2B7. In vitro ispitivanja s

rekombinantnim UGT1A3 pokazuju da telaprevir može i

hibirati ovaj enzim. Klinički značaj ovog

nalaza nije siguran, obzirom da primjena t lapr vira s jed

om dozom buprenorfina, djelomičnog

nije

supstrata UGT1A3, zdravim odraslim ispitanicima nije dovela do povećene izloženosti buprenorfinu.

više

 

In vitro nije zabilježena značajna inhibicija alkoholne dehidrogenaze telaprevirom. Međutim, nisu bile ispitane dovoljno velike koncentrac je da bi se mogla isključiti intestinalna inhibicija.

Zabilježena je supresija telapre irom VRT 127394 CYP enzima reguliranih putem CAR, PXR i Ah nuklearnih receptorakojiin v tro, u humanih hepatocita. Klinička ispitivanja interakcija lijekova supstrata iz CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19 i UGT1A1, UGT2B7 i UGT1A3 upućuju da ne postoji klinički značajan utjecaj supres e zabilježene in vitro. Potencijalan klinički utjecaj vezan uz druge enzime i transportere (npr., CYP1A1, CYP1A2, BCRP, OATPs) regulirane istim nuklearnim receptorima nije p znat.

Transporteri

LijekIn vitro ispitivanja su po azala da je telaprevir inhibitor OATP1B1 i OATP2B1.

In vitro nije zabilježena relevantna inhibicija organskih kation transportera (OCT) OCT2 telaprevirom.

In v tro, t laprevir je slab inhibitor transportera više lijekova i toksina ekstruzije (MATE) MATE1 i MATE2-K uz IC50 od 28,3 μM odnosno 32,5 μM. Klinička implikacija ovog rezultata trenutno nije poznata.

Eliminacija

Nakon primjene jednokratne peroralne doze od 750 mg 14C-telaprevira u zdravih ispitanika, 90% ukupne radioaktivnosti otkrilo se u stolici, mokraći i izdahnutom zraku u razdoblju od 96 sati nakon doziranja. Medijan izmjerene radioaktivne doze iznosio je približno 82% u stolici, 9% u izdahnutom zraku i 1% u mokraći. Udjeli neizmijenjenog 14C – telaprevira i VRT-127394 u odnosu na ukupnu dozu radioaktivnosti izmjerenu u stolici iznosili su 31,8% i 18,7%.

Nakon peroralne primjene, prividni ukupni klirens (Cl/F) iznosio je približno 32,4 l/sat uz varijabilnost između pojedinaca od 27,2%. Prosječno poluvrijeme eliminacije nakon primjene jednokratne peroralne doze telaprevira od 750 mg obično se kretalo u rasponu od približno 4,0 do 4,7 sati. U stanju dinamičke ravnoteže, efektivno poluvrijeme približno je 9-11 sati.

Linearnost/nelinearnost

Nakon primjene jednokratne doze od 375 do 1875 mg uz obrok izloženost (AUC) telapreviru povećala se malo više nego proporcionalno u odnosu na dozu, vjerojatno zbog saturacije metaboličkih puteva ili transportnih proteina.

Povećanje doze sa 750 mg svakih 8 sati na 1875 mg svakih 8 sati u ispitivanju višekratnih doza rezultiralo je povećanjem izloženosti telapreviru manjem od proporcionalnog (npr. oko 40%).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Podaci o pedijatrijskoj populaciji trenutno nisu dostupni.

Oštećenje funkcije bubrega

 

 

 

Farmakokinetika telaprevira procijenila se nakon primjene jednokratne oze

750 mg u

HCV negativnih ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 ml/min). Prosječna

vrijednost Cmax bila je 10% veća, a vrijednost AUC 21% veća od onih u z ravih ispitanika (vidjeti

dio 4.2).

 

odobren

Oštećenje funkcije jetre

 

 

 

Telaprevir se prvenstveno metabolizira u jetri. Izloženost t lapr viru u stanju dinamičke ravnoteže bila

 

nije

 

 

je 15% niža u ispitanika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Ch ld-Pugh stadij A, indeks 5-6) u

usporedbi sa zdravim ispitanicima. Izloženost telaprev ru u stanju dinamičke ravnoteže bila je 46%

niža u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B, rezultat 7-9) u usporedbi više

sa zdravim ispitanicima. Učinak na konc ntracije v za og telaprevira nije poznat (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Spol

Učinak spola ispitanika na farmakok net ku telaprevira bio je procijenjen na temelju podataka populacijske farmakokinetike iz faze II III spitivanja INCIVA. Značajan utjecaj spola nije ustanovljen.

Rasa

koji

 

Analiza populacijske farmak kinetike INCIVA u ispitanika s HCV infekcijom pokazala je da je izloženost telapreviru u ispitanika crne rase/afroamerikanaca bila slična onoj u ispitanika bijele rase.

Stariji bolesnici

LijekPostoje samo ograničeni farmakokinetički podaci o primjeni INCIVA u bolesnika s HCV-infekcijom s ≥ 65 godina starosti, dok podaci za osobe s > 70 godina starosti ne postoje.

5.3 N klinički podaci o sigurnosti primjene

Toks kologija i/ili farmakologija u životinja

U štakora i pasa telaprevir je bio povezan s reverzibilnim smanjenjem parametara crvenih krvnih stanica popraćenim regenerativnim odgovorom. U većini ispitivanja bilo je primijećeno povišenje AST/ALT i u štakora i u pasa, s tim da se povišenje ALT u štakora nije normaliziralo nakon oporavka. Patohistološki nalazi jetre u ispitivanjima na štakorima i onima na psima bili su slični, s tim da se nisu svi povukli nakon oporavka. U štakora (ali ne i u pasa) telaprevir je prouzročio degenerativne promjene u testisima koje su bile reverzibilne i nisu utjecale na plodnost. Općenito, razine izloženosti u farmakološkim i toksikološkim ispitivanjima na životinjama bile su niže u odnosu na vrijednosti u ljudi.

Jezgra tablete hipromelozaacetat sukcinat
kalcijev hidrogenfosfat, bezvodniviše celuloza, mikrokristalična
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni natrijev laurilsulfat karmelozanatrij, umrežena
natrijev stearilfumarat
Film ovojnica tabletekoji poli(vinilni alkoh l)
makrogol talk
titanijev dio sid (E171) Lijekželjezov o sid, žuti (E172)
6.2 In ompatibilnosti
N primj njivo.
6.3 Rok valjanosti
2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnoj bočici. Bočicu držite čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage. Nemojte uklanjati sredstvo za sušenje.
38

Kancerogeneza i mutageneza

Kancerogeni potencijal telaprevira nije ispitivan. Ni telaprevir ni njegov glavni metabolit nisu prouzročili oštećenje DNK kad su se ispitivali standardnom baterijom testova mutageneze u prisutnosti i odsutnosti metaboličke aktivacije.

Oštećenje plodnosti

U ispitivanjima na štakorima telaprevir nije imao učinke na plodnost.

Embrio-fetalni razvoj

odobren

Telaprevir lako prolazi posteljicu u štakora i miša, čime omjer izloženosti fetusa i majke iznosi od 19% do 50%. Telaprevir nije imao nikakvog teratogenog potencijala u štakora ili miša. U ispitiva jima utjecaja na plodnost i rani embrionalni razvoj u štakora primijećeno je povećanje neživih zam taka. Doziranje u životinja nije rezultiralo drugačijom granicom izloženosti od izloženosti u ljudi.

Izlučivanje u mlijeko

Kad se primjenjivao u štakora za vrijeme laktacije, koncentracije telaprevira i njegovog glavnog metabolita bile su više u mlijeku nego u plazmi. Potomstvo štakora izloženo telapreviru in utero imalo je normalnu tjelesnu težinu pri rođenju. Međutim, kad su bili hranjeni mlijek m ženki k je su primale telaprevir, porast tjelesne težine mladunčadi štakora bio je manji od normaln g (vjer jatno zbog neugodnog okusa). Po prestanku sisanja, porast tjelesne težine mladunča i štakora vratio se na normalu.

6.

FARMACEUTSKI PODACI

nije

 

6.1

Popis pomoćnih tvari

 

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) koja sadrži 42 filmom obložene tablete i opremljena je polipropilenskim (PP) sigurnosnim zatvaračem za djecu i zaštitnom folijom. Sadrži i sredstvo za sušenje (jednu ili dvije vrećice).

INCIVO je dostupan u pakiranjima s 1 bočicom (ukupno 42 filmom obložene tablete) ili 4 bočice (ukupno 168 filmom obloženih tableta).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

 

odobren

 

 

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.

NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen Cilag International NV

 

 

Turnhoutseweg 30

 

 

B-2340 Beerse

 

 

 

Belgija

 

 

 

8.

BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/720/001 pakiranje s 4 bočice

nije

 

EU/1/11/720/002 pakiranje s 1 bočicom

 

9.

 

 

više

 

DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. rujna 2011.

 

10.

 

koji

 

 

DATUM REVIZIJE TEKSTA

 

Lijek

 

 

 

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept