Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Increlex (mecasermin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - H01AC03

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaIncrelex
ATK šifraH01AC03
Tvarmecasermin
ProizvođačIpsen Pharma

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

INCRELEX 10 mg/ml otopina za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaki ml sadrži 10 mg mekasermina*.

Svaka bočica sadrži 40 mg mekasermina*.

*Mekasermin je ljudski inzulinu sličan faktor rasta 1 (IGF-1) dobiven tehnologijom rekombinantne DNK u bakteriji Escherichia coli.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedan ml sadrži 9 mg benzilnog alkohola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Vodena, bistra i bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Za dugotrajno liječenje zatajenja rasta kod djece i adolescenata od 2 do 18 godina s teškom primarnom deficijencijom inzulinu sličnog faktora rasta 1 (primarna deficijencija IGF-a).

Teška primarna deficijencija IGF definira se pomoću:

vrijednosti standardne devijacije visine –3,0 i

bazalnih razina IGF-1 ispod 2,5 percentile za dob i spol i

dovoljne količine hormona rasta.

Isključenjem sekundarnih oblika deficijencije IGF-1, kao što su malnutricija, hipotireoza ili kroničnog liječenja farmakološkim dozama protuupalnih steroida.

Teška primarna deficijencija IGF obuhvaća bolesnike s mutacijama receptora hormona rasta (GH receptor; GHR), post-GHR signalnog puta i defektima gena IGF-1; oni nemaju nedostatak hormona rasta, te se stoga, od njih ne može očekivati da adekvatno odgovore na egzogeno liječenje hormonom rasta. U nekim slučajevima, kada se smatra potrebnim, liječnik može odlučiti pomoći u postavljanju dijagnoze provedbom testa stvaranja IGF-1.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje mekaserminom trebaju provoditi liječnici koji su iskusni u dijagnozi i zbrinjavanju bolesnika s poremećajima rasta.

Doziranje

Dozu treba prilagoditi za svakog bolesnika. Preporučena početna doza mekasermina je 0,04 mg/kg tjelesne težine dva puta dnevno putem supkutane injekcije. Ako ne dođe do značajnih nuspojava tijekom najmanje tjedan dana, doza se može povećavati za po 0,04 mg/kg do maksimalne doze od 0,12 mg/kg koja se daje dva puta dnevno. Doze veće od 0,12 mg/kg koje se daju dva puta dnevno nisu procijenjene kod djece s teškom primarnom deficijencijom IGF.

Ako bolesnik ne tolerira preporučenu dozu, može se razmotriti liječenje manjom dozom. Uspjeh liječenja treba procijenjivati na temelju brzine rasta. Najniža doza povezana sa značajnim povećanjem rasta kod pojedinog bolesnika bila je 0,04 mg/kg dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost mekasermina kod djece u dobi ispod 2 godine nisu još ustanovljene (vidjeti dio 5.1). Nema dostupnih podataka.

Stoga se primjena ovog lijeka ne preporučuje kod djece u dobi ispod 2 godine.

Posebne populacije

Oštećenje jetre

Ograničeni su podaci o farmakokinetici mekasermina u djece s oštećenjem jetre u ovoj specifičnoj populaciji bolesnika s teškom primarnom deficijencijom IGF-a. Preporučuje se dozu prilagoditi svakom pojedinom bolesniku kako je opisano u dijelu koji se odnosi na doziranje.

Oštećenje bubrega

Ograničeni su podaci o farmakokinetici mekasermina u djece s oštećenjem bubrega u ovoj specifičnoj populaciji bolesnika s teškom primarnom deficijencijom IGF-a. Preporučuje se dozu prilagoditi svakom pojedinom bolesniku kako je opisano u dijelu koji se odnosi na doziranje.

Način primjene

INCRELEX treba primjenjivati putem supkutane injekcije neposredno prije ili nakon obroka ili užine. Ako s preporučenim dozama dođe do hipoglikemije, unatoč adekvatnom unosu hrane, dozu treba smanjiti. Ako bolesnik ne može jesti, iz bilo kojeg razloga, ovaj lijek ne treba primijeniti. Doza mekasermina ne smije se nikad povećavati kako bi se nadoknadile jedna ili više propuštenih doza.

Mjesta injiciranja treba mijenjati prilikom svakog davanja.

INCRELEX se ne smije primjenjivati intravenski.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom ili njegove primjene

Otopina treba biti bistra odmah nakon vađenja iz hladnjaka. Ako je otopina mutna ili sadrži čestice, ne smije se injicirati.

INCRELEX se treba primjenjivati korištenjem jednokratnih, sterilnih štrcaljki i igala. Štrcaljke trebaju biti dovoljno malog volumena kako bi se propisana doza mogla izvući iz bočice s razumnom preciznošću.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivna ili suspektna novotvorina. Terapiju treba prekinuti ako se pojave dokazi novotvorine.

Kako INCRELEX sadrži benzilni alkohol, ne smije se davati prijevremeno rođenoj dojenčadi ili novorođenčadi.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Prije započinjanja liječenja mekaserminom treba korigirati poremećaje štitnjače i nedostatke u prehrani.

Mekasermin nije zamjena za liječenje hormonom rasta.

Mekasermin se ne bi smjelo koristiti za poticanje rasta u bolesnika sa zatvorenim epifizama.

Mekasermin treba primjenjivati neposredno prije ili nakon obroka ili užine, jer može imati hipoglikemijski učinak slično inzulinu. Posebnu pozornost treba obratiti na malu djecu, djecu s anamnezom hipoglikemije i djecu s neredovitim unosom hrane. Bolesnici trebaju izbjegavati bilo kakve visokorizične aktivnosti unutar

2-3 sata nakon doziranja, osobito pri započinjanju liječenja mekaserminom, dok se ne utvrdi doza INCRELEXA koja se dobro podnosi. Ako je osoba s teškom hipoglikemijom bez svijesti ili zbog bilo kojeg drugog razloga ne može normalno uzimati hranu, može biti potrebna injekcija glukagona. Glukagon treba biti dostupan osobama s anamnezom teške hipoglikemije. U vrijeme izdavanja prvog recepta, liječnici trebaju obučiti roditelje o znakovima, simptomima i liječenju hipoglikemije, uključujući i davanje injekcije glukagona.

Možda će biti potrebno smanjiti doze inzulina i/ili drugih hipoglikemijskih lijekova osobama s dijabetesom koje uzimaju ovaj lijek.

Kod svih bolesnika preporučuje se učiniti ehokardiogram prije započinjanja liječenja mekaserminom. Bolesnici koji prekidaju liječenje također trebaju obaviti ehokardiogram. Bolesnike s abnormalnim nalazima ehokardiograma ili kardiovaskularnim simptomima treba redovito kontrolirati ehokardiografijom.

Za vrijeme korištenja ovog lijeka prijavljena je hipertrofija limfoidnog tkiva (npr. tonzilarnog) povezana s komplikacijama, kao što su hrkanje, apneja za vrijeme spavanja i kronični izljevi u srednjem uhu. Bolesnici trebaju obavljati povremene preglede, a pri pojavi kliničkih simptoma, radi isključenja tih mogućih komplikacija ili zbog započinjanja odgovarajućeg liječenja.

Intrakranijska hipertenzija s papiloedemom, promjenama vida, glavoboljom, mučninom i/ili povraćanjem prijavljena je kod bolesnika liječenih mekaserminom, kako je prijavljeno s terapijskom primjenom hormona rasta. Znakovi i simptomi povezani s intrakranijskom hipertenzijom riješili su se nakon prekida doziranja.

Preporučuju se pregledi očne pozadine prije započinjanja i periodički za vrijeme terapije mekaserminom i pri pojavi kliničkih simptoma.

Iskliznuće epifize glave femura (koje može dovesti do avaskularne nekroze) i napredovanje skolioze mogu se dogoditi kod bolesnika koji iskuse brzi rast. Za vrijeme liječenja mekaserminom treba pratiti pojavu navedenih stanja i drugih simptoma i znakova za koje se zna da su povezani s liječenjem hormonom rasta. Svakog bolesnika kod kojeg se pojavi šepanje ili se žali na bol u kuku ili koljenu treba pregledati.

U iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet kod bolesnika liječenih INCRELEXOM, prijavljeni su slučajevi preosjetljivosti, urtikarije, pruritusa i eritema. Ti su slučajevi primijećeni i kao sistemske i/ili kao lokalne reakcije na mjestu injiciranja. Prijavljen je mali broj slučajeva koji su upućivali na anafilaksiju koja je zahtijevala hospitalizaciju. Roditelji i bolesnici trebaju biti informirani da su takve reakcije moguće i ako se dogodi sistemska alergijska reakcija, treba prekinuti liječenje i potražiti brzu medicinsku pomoć.

Liječenje treba ponovno razmotriti ako nakon godine dana bolesnici i dalje ne reagiraju na liječenje.

Bolesnici koji imaju alergijske reakcije na injicirani IGF-1, koji imaju neočekivano visoke vrijednosti IGF-1 u krvi nakon injiciranja, ili kod kojih ne dolazi do rasta možda stvaraju antitijela na IGF-1. U takvim slučajevima treba postupati po uputama za testiranje na antitijela.

Pomoćne tvari

INCRELEX sadrži 9 mg/ml benzilnog alkohola koji služi kao konzervans.

Benzilni alkohol može prouzročiti toksične reakcije i anafilaktoidne reakcije kod dojenčadi i djece u dobi do 3 godine.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po bočici, tj. sadrži zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Možda će biti potrebno smanjiti doze inzulina i/ili drugih hipoglikemijskih lijekova (vidjeti dio 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnoj dobi / Kontracepcija kod muškaraca i žena

Negativan test na trudnoću preporučuje se svim ženama u reproduktivnoj dobi prije liječenja mekaserminom. Također se preporučuje da sve žene u reproduktivnoj dobi koriste odgovarajuća sredstva kontracepcije tijekom liječenja.

Trudnoća

Ne postoje ili su ograničene količine podataka za primjenu mekasermina kod trudnica.

Ispitivanja na životinjama su nedostatna glede reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Ovaj lijek ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to neophodno.

Dojenje

Dojenje se ne preporučuje tijekom uzimanja INCRELEXA zato što nema dovoljno informacija o izlučivanju mekasermina u majčino mlijeko.

Plodnost

Mekasermin je ispitan u teratogenom ispitivanju kod štakora i nije imao učinaka na fetus do doze od

16 mg/kg (20 puta veća od maksimalne dozvoljene doze kod ljudi na temelju površine tijela) i u teratogenom ispitivanju kod kunića, bez učinaka na fetus u dozi od 0,5 mg/kg (2 puta većoj od maksimalne dozvoljene doze kod ljudi temeljeno na površini tijela). Pri primjeni intravenskih doza od 0,25, 1 i 4 mg/dan (do 4 puta većih od kliničke izloženosti kod maksimalne dozvoljene doze kod ljudi temeljeno na AUC), mekasermin nije imao učinaka na plodnost štakora.

Učinci mekasermina na nerođeno dijete nisu ispitani. Stoga ne postoji dovoljno medicinskih informacija kako bi se utvrdilo postoje li značajni rizici za fetus. Studije s mekaserminom nisu provedene u dojilja. INCRELEX se ne smije davati trudnicama ili dojiljama. Negativan test na trudnoću i odgovarajuća kontracepcija potrebni su u svih žena prije perioda menopauze koje primaju INCRELEX.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

U slučaju epizoda hipoglikemije INCRELEX može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Hipoglikemija je vrlo česta nuspojava.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci o nuspojavama dobiveni su od ukupno 413 bolesnika s teškom primarnom deficijencijom IGF uključenih u kliničko ispitivanje. Podaci su također prikupljeni i iz prijava nakon stavljanja lijeka u promet.

Najčešće prijavljene nuspojave iz kliničkih ispitivanja bile su su glavobolja (44%), hipoglikemija (28%), povraćanje (26%), hipertrofija na mjestu injiciranja (17%) i otitis media (17%) .

Intrakranijska hipertenzija/povišen intrakranijski tlak javila se kod 4 (0,96%) bolesnika iz kliničkih ispitivanja te kod ispitanika u dobi od 7 do 9 godina koji nisu prethodno liječeni.

Za vrijeme kliničkih ispitivanja drugih indikacija ukupno u približno 300 bolesnika, prijave o lokalnoj i/ili sistemskoj preosjetljivosti primljene su za 8% bolesnika. Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je i prijava o sistemskoj preosjetljivosti, gdje su neki slučajevi ukazivali na anafilaksiju. Nakon stavljanja lijeka u promet primljene su i prijave o lokalnim alergijskim reakcijama.

Kod nekih bolesnika mogu se razviti antitijela na mekasermin. Nije zabilježeno usporavanje rasta kao posljedica razvoja antitijela.

Tablični popis nuspojava

Tablica 1 sadrži vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10) i manje česte (≥ 1/1000, < 1/100) nuspojave koje su se pojavljivale u kliničkim ispitivanjima. U svakoj grupi učestalosti, nuspojave su poredane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Druge nuspojave identificirane su tijekom uporabe INCRELEXA nakon odobrenja lijeka. Budući da su te reakcije dobrovoljno prijavljene od populacije nepoznate veličine, nije moguće pouzdano procijeniti učestalost tih nuspojava (nepoznato).

Tablica 1: Nuspojave

 

Nuspojave primijećene u

Nuspojave primijećene nakon

Klasifikacija organskih

kliničkim ispitivanjima

stavljanja lijeka u promet

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

Često: hipertrofija timusa

 

sustava

 

 

Poremećaji imunološkog

 

Nepoznato: sistemska

sustava

 

preosjetljivost (anafilaksija,

 

 

generalizirana urtikarija,

 

 

angioedem, dispneja), lokalne

 

 

alergijske reakcije na mjestu

 

 

injiciranja (svrbež, urtikarija)

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često: hipoglikemija

 

prehrane

Često: hipoglikemijski napadaj,

 

 

hiperglikemija

 

Psihijatrijski poremećaji

Manje često: depresija, nervoza

 

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: glavobolja

 

 

Često: konvulzije, omaglica,

 

 

tremor

 

 

Manje često: benigna

 

 

intrakranijska hipertenzija

 

Poremećaji oka

Često: papiloedem

 

Poremećaji uha i labirinta

Vrlo često: otitis media

 

 

Često: hipoakuzija, bol u uhu,

 

 

tekućina u srednjem uhu

 

Srčani poremećaji

Često: šum na srcu, tahikardija

 

 

Manje često: kardiomegalija,

 

 

hipertrofija klijetki, insuficijencija

 

 

mitralnog zaliska, insuficijencija

 

 

trikuspidalnog zaliska

 

Poremećaji dišnog sustava,

Često: apneja u snu, adenoidna

 

prsišta i sredoprsja

hipertrofija, tonzilarna

 

 

hipertrofija, hrkanje

 

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često: povraćanje, bol u

 

 

gornjem dijelu abdomena

 

 

Često: bol u abdomenu

 

Poremećaji kože i potkožnog

Često: hipertrofija kože,

Nepoznato: alopecija

tkiva

abnormalna tekstura kose

 

Poremećaji mišićno-koštanog

Vrlo često: artralgija, bol u

 

sustava i vezivnog tkiva

udovima

 

 

 

 

Često: skolioza, mijalgija

 

Dobroćudne, zloćudne i

Često: melanocitni nevus

 

nespecificirane novotvorine

 

 

(uključujući ciste i polipe)

 

 

Poremećaji reproduktivnog

Često: ginekomastija

 

sustava i dojki

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Vrlo često: hipertrofija na mjestu

 

mjestu primjene

injiciranja, modrice na mjestu

 

 

injiciranja

 

 

Često: bol na mjestu injiciranja,

 

 

reakcija na mjestu injiciranja,

 

 

hematom na mjestu injiciranja,

 

 

eritem na mjestu injiciranja,

 

 

otvrdnuće na mjestu injiciranja,

 

 

krvarenje na mjestu injiciranja,

 

 

iritacija na mjestu injiciranja

 

 

Manje često: osip na mjestu

 

 

injiciranja, oticanje na mjestu

 

 

injiciranja, lipohipertrofija

 

Pretrage

Manje često: porast tjelesne težine

 

Operativni i medicinski

Često: postavljanje ventilacijske

 

postupci

cjevčice u uho

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

Sistemska/lokalna preosjetljivost

Kliničko ispitivanje

Za vrijeme kliničkih ispitivanje drugih indikacija (ukupno u približno 300 bolesnika), 8% bolesnika prijavilo je lokalne i/ili sistemske reakcije preosjetljivosti. Svi slučajevi bili su blage ili umjerene težine i niti jedan nije bio ozbiljan.

Prijave nakon stavljanja lijeka u promet

Sistemska preosjetljivost uključivala je simptome kao što su anafilaksija, generalizirana urtikarija, angioedem i dispneja. Simptomi u slučajevima koji su upućivali na anafilaksiju uključivali su koprivnjaču, angioedem i dispneju. Nekim bolesnicima bilo je potrebno bolničko liječenje. Nakon ponovne primjene lijeka, simptomi se nisu ponovno pojavili kod svih bolesnika. Također je bilo prijava o lokalnim alergijskim reakcijama na mjestu injiciranja. Obično su to bili pruritus i urtikarija.

Hipoglikemija

Od 115 ( 28%) ispitanika koji su doživjeli jednu ili više epizoda hipoglikemije, 6 ispitanika doživjela su hipoglikemijski napadaj jednom ili više puta. Simptomatska hipoglikemija općenito je izbjegnuta kada su obrok ili užina konzumirani ili neposredno prije ili nakon primjene lijeka INCRELEX.

Hipertrofija na mjestu injiciranja

Ova reakcija pojavila se kod 71 (17%) ispitanika iz kliničkih ispitivanja i općenito je pripisana nepravilnom rotiranju mjesta injiciranja. Kada su mjesta injiciranja bila pravilno raspoređena, smetnje su se povukle.

Tonzilarna hipertrofija

Ovo je primijećeno kod 38 (9%) ispitanika, posebice u prvoj i drugoj godini terapije s manjim tonzilarnim rastom tijekom narednih godina.

Hrkanje

Ovo se općenito pojavljivalo tijekom prve godine liječenja, a prijavljeno je kod 30 ispitanika (7%).

Intrakranijska hipertenzija/povišen intrakranijski tlak

Pojavila se kod 4 ispitanika (0,96%): u dva ispitanika uzimanje INCRELEXA bilo je prekinuto i nije kasnije nastavljano; u dva se ispitanika događaj nije ponovno pojavio nakon ponovne uporabe INCRELEXA u smanjenoj dozi. Sva su se 4 ispitanika oporavila bez posljedica.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Akutno predoziranje može dovesti do hipoglikemije. Dugotrajno predoziranje može rezultirati znakovima i simptomima akromegalije ili gigantizma.

Liječenje akutnog predoziranja mekaserminom treba biti usmjereno na ublažavanje svih hipoglikemijskih učinaka. Potrebno je oralno uzimati glukozu ili hranu. Ako predoziranje rezultira gubitkom svijesti, može biti potrebno intravensko davanje glukoze ili parenteralni glukagon kako bi se poništio hipoglikemijski učinak.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Hormoni i analozi hipofize i hipotalamusa, somatotropin i agonisti somatotropina, ATK oznaka: H01AC03

Mekasermin je ljudski inzulinu sličan faktor rasta-1 (rhIGF-1) dobiven tehnologijom rekombinantne DNK. IGF-1 se sastoji od 70 aminokiselina u jednom lancu s tri međumolekularna disulfidna mosta i molekularne težine od 7649 daltona. Sekvenca aminokiselina u lijeku identična je onoj u endogenom, ljudskom IGF-1.

Protein rhIGF-1 sintetiziran je u bakteriji (E. coli) koja je modificirana dodatkom gena za ljudski IGF-1.

Mehanizam djelovanja

Inzulinu sličan faktor rasta-1 (IGF-1) osnovni je hormonalni medijator staturalnog rasta. U normalnim okolnostima hormon rasta vezuje se za svoj receptor u jetri i drugim tkivima, i stimulira sintezu/lučenje IGF- 1. U ciljnim tkivima, tip 1 receptora za IGF-1, koji odgovara receptoru inzulina, aktivira se pomoću IGF-1, dovodeći do međustaničnog signaliziranja koje stimulira višestruke procese, koji dalje vode do staturalnog rasta. Metabolička djelovanja IGF-1 su dijelom usmjerene na stimuliranje preuzimanja glukoze, masnih kiselina i aminokiselina tako da metabolizam podržava rastuća tkiva.

Farmakodinamički učinci

Iskazana su sljedeća djelovanja za endogeni ljudski IGF-1:

Rast tkiva

Rast kostura ostvaruje se na epifiznim pločama na krajevima kosti koja raste. Rast i metabolizam stanica epifiznih ploča izravno su stimulirani hormonom rasta i IGF-1.

Rast organa: liječenje nedostatka IGF-1 kod štakora s rhIGF-1 rezultira rastom cijelog tijela i organa. Rast stanica: receptori IGF-1 postoje u većini tipova stanica i tkiva. IGF-1 ima mitogeno djelovanje koje vodi do povećanog broja stanica u tijelu.

Metabolizam ugljikohidrata

IGF-1 potiskuje jetreno stvaranje glukoze, stimulira perifernu utilizaciju glukoze i može sniziti razinu glukoze u krvi i izazvati hipoglikemiju.

IGF-1 ima inhibitorni učinak na lučenje inzulina.

Metabolizam kostiju/minerala

Cirkulirajući IGF-1 igra važnu ulogu u stjecanju i održavanju koštane mase. IGF-1 povećava gustoću kostiju.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Provedeno je pet kliničkih ispitivanja (4 otvorena ispitivanja i 1 dvostruko-slijepo, placebom kontrolirano) s INCRELEXOM. 92 pedijatrijskih ispitanika s teškom primarnom deficijencijom IGF-a dobivalo je supkutane doze mekasermina, općenito u rasponu od 60 do 120 g/kg, davano dva puta dnevno. Bolesnici su bili uključeni u ispitivanja na temelju iznimno niskog stasa, sporog rasta, niskih koncentracija serumskog IGF-1 i normalnog lučenja hormona rasta. Na početku ispitivanja osamdeset i tri (83) od ukupno 92 ispitanika nisu bili prethodno liječeni INCRELEXOM, a 81 je ispitanik primao terapiju INCRELEXOM najmanje jednu godinu. Početne odlike 81 bolesnika procijenjene u primarnim i sekundarnim analizama djelotvornosti iz kombiniranih ispitivanja bile su (srednja vrijednost ± SD): kronološka dob (godine): 6,8

3,8; raspon dobi (godine): od 1,7 do 17,5; visina (cm): 84,1 15,8; rezultat standardne devijacije visine (SDS): -6,9 1,8; brzina rasta (cm/god): 2,6 1,7; SDS brzine rasta: -3,4 1,6; IGF-1 (ng/ml): 24,5 27,9;

SDS IGF-1: -4,2 2,0; i koštana dob (godine): 3,8 2,8. Od toga, 72(89%) imalo je fenotip sličan Laronovom sindromu; 7 (9%) imalo je deleciju gena za hormon rasta, 1 (1%) je imao antitijela koja neutraliziraju hormon rasta, a 1 (1%) je imao izolirani genetski nedostatak hormona rasta. Četrdeset i šest (57%) ispitanika bilo je muškog spola; 66 (81%) su bili bijelci. Sedamdeset i četiri (91%) ispitanika bilo je na početku ispitivanja u predpubertetskom razdoblju.

Godišnji rezultati za brzinu rasta, SDS brzine rasta i SDS visine do 8. godine prikazani su u Tablici 2. Podaci o brzini rasta prije liječenja dostupni su za 75 ispitanika. Brzine rasta u određenoj godini liječenja bile su uspoređivane sparenim t-testom s brzinom rasta istog ispitanika prije početka liječenja koji je dovršio liječenje u toj godini. Brzine rasta od 2 do 8 godine ostale su statistički veće nego u početku. Za 21 ispitanika visine blizu odrasloj dobi, koji nije prethodno liječen, srednja vrijednost (± SD) razlike između uočenog porasta u visini naspram očekivanog prema Laronu, bila je približno 13 cm (± 8 cm) nakon prosječno 11 godina liječenja.

Tablica 2: Godišnji rezultati visine po broju godina liječenja INCRELEXOM

 

Pre-Tx

Godina

Godina

Godina

Godina

Godina

Godina

Godina

Godina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Brzina rasta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(cm/god.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Srednja vrijednost

2,6 (1,7)

8,0

5,9

5,5

5,2

4,9

4,8

4,3

4,4

(SD)

 

(2,3)

(1,7)

(1,8)

(1,5)

(1,5)

(1,4)

(1,5)

(1,5)

Srednja vrijednost

 

+5,4

+3,2

+2,8

+2,5

+2,1

+1,9

+1,4

+1,3

(SD) za promjenu u

 

(2,6)

(2,6)

(2,4)

(2,5)

(2,1)

(2,1)

(2,2)

(2,8)

odnosu na pre-Tx

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P-vrijednost za

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0042

0,0486

promjenu u odnosu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

na pre-Tx [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SDS brzine rasta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Srednja vrijednost

-3,4 (1,6)

1,7

-0,0

-0,1

-0,2

-0,3

-0,2

-0,5

-0,2

(SD)

 

(2,8)

(1,7)

(1,9)

(1,9)

(1,7)

(1,6)

(1,7)

(1,6)

Srednja vrijednost

 

+5,2

+3,4

+3,3

+3,2

+3,2

+3,3

+3,0

+3,3

(SD) za promjenu u

 

(2,9)

(2,4)

(2,3)

(2,1)

(2,1)

(2,0)

(2,1)

(2,7)

odnosu na pre-Tx

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P-vrijednost za

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0003

promjenu u odnosu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

na pre-Tx [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SDS visine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Srednja vrijednost

-6,9 (1,8)

-6,1

-5,6

-5,3

-5,1

-5,0

-4,9

-4,9

-5,1

(SD)

 

(1,8)

(1,7)

(1,7)

(1,7)

(1,7)

(1,6)

(1,7)

(1,7)

Srednja vrijednost

 

+0,8

+1,2

+1,4

+1,6

+1,7

+1,8

+1,7

+1,7

(SD) za promjenu u

 

(0,6)

(0,9)

(1,1)

(1,2)

(1,3)

(1,1)

(1,0)

(1,0)

odnosu na pre-Tx

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P-vrijednost za

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

<0,0001

promjenu u odnosu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

na pre-Tx [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pre-Tx = Prije liječenja; SD = Standardna devijacija; SDS = Rezultat standardne devijacije

[1] P-vrijednosti za usporedbu naspram pre-Tx vrijednosti izračunate su pomoću sparenih t-testova.

Za ispitanike s koštanom dobi dostupnom najmanje 6 godina nakon početka liječenja, srednje povećanje koštane dobi uspoređeno je sa srednjim povećanjem kronološke dobi; za ove se ispitanike to ne čini kao klinički značajan napredak koštane dobi u odnosu na kronološku dob.

Djelotvornost je ovisna o dozi. Doza od 120 μg/kg primjenjivana supkutano (s.c.) i dva puta dnevno bila je povezana s najvećim odgovorima rasta.

Među svim ispitanicima uključenima u sigurnosnu procjenu (n=92), 83% ispitanika prijavilo je najmanje jedan štetni događaj za vrijeme trajanja ispitivanja. Nije došlo do smrtnih slučajeva tijekom ispitivanja. Niti jedan od ispitanika nije prekinuo ispitivanje radi nastalih štetnih događaja.

Najčešće prijavljivani štetni događaj bila je hipoglikemija i zato je potrebno posvetiti odgovarajuću pozornost prehrani u odnosu na doziranje.

Ovaj lijek je odobren pod ‘iznimnim okolnostima’.

To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije o lijeku koje postanu dostupne te će se tekst Sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost supkutanog mekasermina kod ispitanika s teškom primarnom deficijencijom IGF nije utvrđena. Bioraspoloživost mekasermina, nakon supkutane primjene u zdravih ispitanika, bila je prema izvješćima približno 100%.

Distribucija

U krvi, IGF-1 se vezuje na šest IGF veznih proteina (IGFBP), s ~80% vezanim kao kompleks s IGFBP-3 i kiselinsko-labilna podjedinica. IGFBP-3 je smanjen kod ispitanika s teškom primarnom deficijencijom IGF, što rezultira povećanim klirensom IGF-1 kod ovih ispitanika u odnosu na zdrave ispitanike. Procjenjuje se da ukupan volumen distribucije IGF-1 (srednja vrijednost ± SD) nakon supkutane primjene INCRELEXA kod 12 ispitanika s teškom primarnom deficijencijom IGF iznosi 0,257 (± 0,073) l/kg pri dozi mekasermina od 0,045 mg/kg, te da se povećava s povećanjem doze mekasermina. Dostupne su ograničene informacije o koncentraciji nevezanog IGF-1 nakon primjene INCRELEXA.

Biotransformacija

Pokazalo se da i jetra i bubrezi metaboliziraju IGF-1.

Eliminacija

Procjenjuje se da srednja vrijednost t1/2 od ukupnog IGF-1 nakon jednokratne supkutane primjene od 0,12 mg/kg u tri pedijatrijska ispitanika s teškom primarnom deficijencijom IGF iznosi 5,8 sati. Klirens

ukupnog IGF-1 obrnuto je proporcionalan serumskim razinama IGFBP-3, a ukupni IGF-1 sistemski klirens (CL/F) procjenjuje se da je 0,04 l/h/kg pri 3 mg/l IGFBP-3 u 12 ispitanika.

Posebne populacije

Starije osobe

Farmakokinetika INCRELEXA nije ispitivana kod ispitanika starijih od 65 godina.

Djeca

Farmakokinetika INCRELEXA nije ispitivana u ispitanika dobi mlađe od 12 godina.

Spol

U adolescenata s teškom primarnom deficijencijom IGF i kod zdravih odraslih osoba nije bilo očitih razlika između muškaraca i žena u farmakokinetici INCRELEXA.

Rasa

Podaci nisu dostupni.

Oštećenje bubrega

Nisu provođene studije kod djece s bubrežnim oštećenjem.

Oštećenje jetre

Nisu provođena ispitivanja za ustanovljenje utjecaja oštećenja jetre na farmakokinetiku mekasermina.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza ili genotoksičnosti.

Nuspojave koje nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima, ali su zapažene na životinjama pri razinama ekspozicije sličnim razinama ekspozicije kod ljudi i s mogućom važnošću za kliničku primjenu, bile su sljedeće:

Reproduktivna toksičnost

U štakora i kunića reproduktivna toksičnost ispitivana je nakon intravenske, ali ne i nakon supkutane primjene (normalan klinički put). Ova ispitivanja ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke glede plodnosti i trudnoće, ali s obzirom na drugačiji put primjene relevantnost ovih nalaza nije jasna. Placentalni prijenos mekasermina nije ispitivan.

Kancerogeni potencijal

Mekasermin je primijenjen supkutano na štakore Sprague Dawley u dozama 0, 0,25, 1, 4 i 10 mg/kg/dan tijekom 2 godine. Povećana incidencija hiperplazije srži nadbubrežne žlijezde i feokromocitoma zabilježena je kod mužjaka štakora pri dozama od 1 mg/kg/dan i iznad ( 1 puta klinička izloženost s maksimalno dozvoljenom dozom kod ljudi temeljenoj na AUC) i ženkama štakora pri svim dozama ( 0,3 puta klinička izloženost s maksimalno dozvoljenom dozom kod ljudi temeljena na AUC).

Povećana incidencija keratoakantoma u koži zabilježena je u mužjaka štakora pri dozama od 4 i

10 mg/kg/dan ( 4 puta izloženost s maksimalno dozvoljenom dozom kod ljudi temeljena na AUC).

Povećana incidencija od karcinoma mliječne žlijezde i u mužjaka i ženki štakora zabilježena je u životinja tretiranih s 10 mg/kg/dan (7 puta izloženost s maksimalno dozvoljenom dozom kod ljudi temeljena na AUC). Pretjerana smrtnost, posljedično IGF-1 induciranoj hipoglikemiji, zabilježena je u ispitivanjima karcinogeneze.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

benzilni alkohol natrijev klorid polisorbat 20

ledena acetatna kiselina natrijev acetat

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

Nakon otvaranja

Kemijska i fizička stabilnost pri uporabi dokazana je tijekom 30 dana pri 2 C do 8 C.

S mikrobiološkog stajališta, jednom otvoreni lijek, može se čuvati najviše 30 dana pri 2 C do 8 C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 C - 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od 5 ml (staklo tipa I) zatvorena čepom (polimer bromobutil/izoprena) i zaštitnim poklopcem (lakirana plastika).

Jedna bočica sadrži 4 ml otopine.

Veličina pakiranja: 1 bočica.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

INCRELEX se isporučuje kao višedozna otopina.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Ipsen Pharma

65, quai Georges Gorse 92100 Boulogne-Billancourt Francuska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/402/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 03 Kolovoz 2007

Datum zadnjeg odobrenja: 03 Kolovoz 2012

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept