Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Inovelon (rufinamide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N03AF03

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaInovelon
ATK šifraN03AF03
Tvarrufinamide
ProizvođačEisai Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Inovelon 100 mg filmom obložene tablete

Inovelon 200 mg filmom obložene tablete

Inovelon 400 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Oralna tableta

Jedna filmom obložena tableta sadrži 100 mg rufinamida.

Jedna filmom obložena tableta sadrži 200 mg rufinamida.

Jedna filmom obložena tableta sadrži 400 mg rufinamida.

Pomoćne tvari s poznatim učincima:

Jedna filmom obložena tableta od 100 mg sadrži 20 mg laktoze (u obliku laktoza hidrata). Jedna filmom obložena tableta od 200 mg sadrži 40 mg laktoze (u obliku laktoza hidrata). Jedna filmom obložena tableta od 400 mg sadrži 80 mg laktoze (u obliku laktoza hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

100 mg: ružičasta, izduženo ovalna, blago konveksna tableta s razdjelnom crtom na obje strane i utisnutom oznakom ‘Є261’ na jednoj strani i bez oznake na drugoj.

200 mg: ružičasta, izduženo ovalna, blago konveksna tableta s razdjelnom crtom na obje strane i utisnutom oznakom ‘Є262’ na jednoj strani i bez oznake na drugoj.

400 mg: ružičasta, izduženo ovalna, blago konveksna tableta s razdjelnom crtom na obje strane i utisnutom oznakom ‘Є263’ na jednoj strani i bez oznake na drugoj.

Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Inovelon je indiciran kao dodatna terapija u liječenju napadaja povezanih s Lennox-Gastautovim sindromom u bolesnika u dobi od 4 ili više godina.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje rufinamidom treba započeti liječnik specijalist pedijatrije ili neurologije s iskustvom u liječenju epilepsije.

Inovelon oralna suspenzija i Inovelon filmom obložene tablete međusobno su zamjenjive u jednakim dozama. U razdoblju zamjene bolesnike treba nadzirati.

Doziranje

Primjena u djece u dobi od četiri ili više godina i tjelesne težine manje od 30 kg

Bolesnici s tjelesnom težinom <30 kg koji ne primaju valproat:

Liječenje treba započeti dnevnom dozom od 200 mg. Sukladno kliničkom odgovoru i podnošljivosti, doza se može postupno povećavati, za 200 mg na dan, najviše svaka dva dana, do maksimalne preporučene doze od 1000 mg na dan.

Doze do 3600 mg na dan ispitane su na ograničenom broju bolesnika.

Bolesnici s tjelesnom težinom <30 kg koji primaju i valproat:

Budući da valproat značajno smanjuje klirens rufinamida, u bolesnika s tjelesnom težinom <30 kg, kojima se istovremeno daje valproat, preporučuje se niža maksimalna doza Inovelona. Liječenje treba započeti dnevnom dozom od 200 mg. Sukladno kliničkom odgovoru i podnošljivosti, nakon najmanje 2 dana doza se može povećavati za 200 mg na dan, do maksimalne preporučene doze od 600 mg na dan.

Primjena u odraslih, adolescenata i djece u dobi od četiri ili više godina tjelesne težine od 30 kg ili više

Liječenje treba započeti dnevnom dozom od 400 mg. Sukladno kliničkom odgovoru i podnošljivosti, doza se može postupno povećavati za 400 mg na dan, najviše svaka dva dana, do maksimalne preporučene dnevne doze, kako je navedeno u tablici niže.

Raspon tjelesne

30,0 – 50,0 kg

50,1 – 70,0 kg

70,1 kg

težine

 

 

 

Maksimalna

1800 mg na dan

2400 mg na dan

3200 mg na dan

preporučena doza

 

 

 

Doze do 4000 mg na dan (u rasponu tjelesne težine od 30-50 kg) ili 4800 mg na dan (kod tjelesne težine veće od 50 kg) ispitane su na ograničenom broju bolesnika.

Starije osobe

Informacije o primjeni rufinamida u starijih osoba su ograničene. Budući da farmakokinetika rufinamida u starijih osoba nije promijenjena (vidjeti dio 5.2), nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi od 65 ili više godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega pokazalo je da nije potrebna prilagodba doze u ovih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Primjena u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije ispitana. Preporučuje se oprez i pažljivo titriranje doze kod liječenja bolesnika s blago do umjereno oštećenom funkcijom jetre. Ne preporučuje se primjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

Prekid liječenja

Kad liječenje rufinamidom treba prekinuti, to treba učiniti postupno. U kliničkim se ispitivanjima prekid primjene rufinamida postigao snižavanjem doze za približno 25% svaka dva dana (vidjeti dio 4.4).

Ako se propusti jedna ili više doza, potrebno je postupiti prema kliničkoj procjeni u pojedinom slučaju.

Nekontrolirana otvorena ispitivanja pokazuju da se djelotvornost dugotrajno održala, iako nisu provedena kontrolirana ispitivanja u trajanju duljem od tri mjeseca.

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost rufinamida u djece u dobi do 4 godine nije još ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Rufinamid je namijenjen za peroralnu primjenu. Treba ga uzimati dvaput na dan s vodom, ujutro i navečer, razdijeljeno u dvije jednake doze. Budući da je opažen utjecaj hrane, Inovelon treba primjenjivati s hranom (vidjeti dio 5.2). Ako bolesnik ima poteškoća s gutanjem, tablete se mogu zdrobiti i dati u pola čaše vode.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, derivate triazola ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Epileptički status

Tijekom kliničkih ispitivanja u svrhu razvoja lijeka, opaženi su slučajevi epileptičkog statusa tijekom liječenja rufinamidom, dok takvi slučajevi nisu bili opaženi uz placebo. Ti su događaji doveli do prekida primjene rufinamida u 20% slučajeva. Ako bolesnici razviju novu vrstu napadaja i/ili im se poveća učestalost epileptičkog statusa koji se razlikuje od onog početnog, onda treba ponovno procijeniti omjer koristi i rizika terapije.

Prestanak primjene rufinamida

Rufinamid treba postupno ukidati, kako bi se smanjila mogućnost napadaja prilikom prestanka primjene. U kliničkim je ispitivanjima prestanak primjene postignut snižavanjem doze za približno 25% svaka dva dana. Nema dovoljno podataka o prestanku primjene istovremeno davanih antiepileptičkih lijekova, nakon što se jednom postigla kontrola napadaja uz dodavanje rufinamida.

Reakcije središnjeg živčanog sustava

Liječenje rufinamidom povezano je s omaglicom, somnolencijom, ataksijom i poremećajem hoda, što može dovesti do učestalijih slučajnih padova u ove populacije (vidjeti dio 4.8). Bolesnici i skrbnici moraju biti oprezni, dok se ne upoznaju s mogućim učincima ovog lijeka.

Reakcije preosjetljivosti

Terapija rufinamidom povezana je s ozbiljnim sindromom preosjetljivosti na antiepileptički lijek, uključujući reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) i Stevens-Johnsonov sindrom. Ovaj se poremećaj manifestirao raznim znakovima i simptomima; međutim, bolesnici tipično, iako ne isključivo, imaju vrućicu i osip povezane sa zahvaćenošću drugih organskih sustava. Drugi znakovi povezani s ovim poremećajem uključivali su limfadenopatiju, poremećene nalaze testova jetrene funkcije i hematuriju. Budući da ovaj poremećaj ima raznoliku kliničku sliku, mogu se pojaviti i drugi znakovi i simptomi organskih sustava, koji ovdje nisu navedeni. Nastanak sindroma preosjetljivosti na antiepileptičke lijekove usko je vremenski povezan s početkom terapije rufinamidom te s pedijatrijskom populacijom. Ako se sumnja na ovu reakciju, rufinamid treba prekinuti i započeti drugi oblik liječenja. Svi bolesnici, koji za vrijeme uzimanja rufinamida razviju osip, moraju se pažljivo nadzirati.

Skraćenje QT intervala

U temeljitom ispitivanju učinaka na QT interval, rufinamid je izazvao skraćenje QTc intervala, koje je bilo proporcionalno koncentraciji. Iako mehanizam u podlozi ove promjene i važnost ovog nalaza za sigurnost primjene rufinamida nisu poznati, liječnici se trebaju osloniti na kliničku prosudbu kad procjenjuju hoće li propisati rufinamid bolesnicima pod rizikom od daljnjeg skraćenja QTc intervala (npr. bolesnicima sa sindromom kongenitalno skraćenog QT intervala ili onima koji u obiteljskoj anamnezi imaju taj sindrom).

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati kontracepcijske mjere tijekom liječenja Inovelonom. Liječnici trebaju pokušati osigurati da se koristi odgovarajuća kontracepcija i na temelju kliničke procjene odlučiti jesu li oralni kontraceptivi ili doze komponenti oralnih kontraceptiva odgovarajući za pojedinu bolesnicu, s obzirom na njezinu kliničku situaciju (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6).

Laktoza

Inovelon sadrži laktozu; stoga ovaj lijek ne smiju uzimati bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze.

Razmišljanje o samoubojstvu

Razmišljanje o samoubojstvu i samoubilačko ponašanje zabilježeni su u bolesnika liječenih antiepileptičkim lijekovima u nekoliko indikacija. Meta-analiza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptičkih lijekova također je pokazala malo povećan rizik od razmišljanja o samoubojstvu i samoubilačkog ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika i kod Inovelona.

Stoga bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova razmišljanja o samoubojstvu i samoubilačkog ponašanja te razmotriti odgovarajuće liječenje. Bolesnicima (i skrbnicima tih bolesnika) treba savjetovati da potraže medicinski savjet, ako se pojave znakovi razmišljanja o samoubojstvu i samoubilačko ponašanje.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Mogućnost utjecaja drugih lijekova na rufinamid

Drugi antiepileptički lijekovi

Ne dolazi do klinički važnih promjena koncentracije rufinamida kod istovremene primjene antiepileptičkih lijekova za koje se zna da induciraju enzime.

U bolesnika liječenih Inovelonom, u kojih se započne s primjenom valproata, može doći do značajnog povećanja koncentracije rufinamida u plazmi. Najizrazitija povećanja bila su opažena u bolesnika male tjelesne težine (<30 kg).

Stoga treba razmotriti sniženje doze Inovelona u bolesnika tjelesne težine <30 kg u kojih se započinje terapija valproatom (vidjeti dio 4.2).

Dodavanje ili ukidanje tih lijekova ili prilagodba njihove doze tijekom terapije rufinamidom može iziskivati prilagodbu doze rufinamida (vidjeti dio 4.2).

Ne opažaju se značajne promjene koncentracije rufinamida nakon istovremene primjene lamotrigina, topiramata ili benzodiazepina.

Mogućnost utjecaja rufinamida na druge lijekove

Drugi antiepileptički lijekovi

Farmakokinetičke interakcije između rufinamida i drugih antiepileptičkih lijekova u bolesnika s epilepsijom procijenjene su pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja. Čini se da rufinamid nema klinički važan učinak na koncentracije karbamazepina, lamotrigina, fenobarbitala, topiramata, fenitoina ili valproata u stanju dinamičke ravnoteže.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primjena rufinamida u dozi od 800 mg dvaput na dan i kombiniranih oralnih kontraceptiva (35 μg etinilestradiola i 1 mg noretindrona) tijekom 14 dana, dovela je do prosječnog smanjenja AUC0-24 etinilestradiola za 22% i AUC0-24 noretindrona za 14%. Nisu provedena ispitivanja

drugih kontraceptiva za peroralnu primjenu ili implantaciju. Ženama reproduktivne dobi koje upotrebljavaju hormonsku kontracepciju savjetuje se da upotrebljavaju dodatne sigurne i učinkovite kontracepcijske metode (vidjeti dio 4.4 i 4.6).

Enzimi citokroma P450

Rufinamid se metabolizira hidrolizom i ne metaboliziraju ga u nekom znatnom stupnju enzimi citokroma P450. Nadalje, rufinamid ne inhibira aktivnost enzima citokroma P450 (vidjeti dio 5.2). Stoga nije vjerojatno da će nastupiti klinički značajne interakcije posredovane inhibicijom sustava citokroma P450 izazvanom rufinamidom. Pokazalo se da rufinamid inducira enzim citokroma P450 CYP3A4 i stoga može smanjiti koncentracije u plazmi onih tvari koje taj enzim metabolizira. Taj je učinak bio slab do umjeren. Prosječna aktivnost CYP3A4, procijenjena kao klirens triazolama, bila je povećana za 55% nakon 11 dana liječenja rufinamidom u dozi od 400 mg dvaput na dan. Izloženost triazolamu bila je smanjena za 36%. Više doze rufinamida mogu dovesti do izraženije indukcije. Ne može se isključiti ni mogućnost da rufinamid može smanjiti izloženost tvarima koje metaboliziraju drugi enzimi ili ih prenose transportni proteini kao što je P-glikoprotein.

Preporučuje se pažljivo pratiti bolesnike liječene tvarima koje metabolizira sustav enzima CYP3A4, u razdoblju od dva tjedna nakon početka ili prestanka liječenja rufinamidom ili nakon bilo koje izrazitije promjene doze. Možda će trebati razmotriti prilagodbu doze istovremeno primijenjenog drugog lijeka. Ove preporuke također treba uzeti u obzir kad se rufinamid primjenjuje istovremeno s tvarima koje imaju usku terapijsku širinu, kao što su varfarin i digoksin.

Posebno ispitivanje interakcije u zdravih ispitanika nije otkrilo da rufinamid u dozi od 400 mg dvaput na dan utječe na farmakokinetiku olanzapina, supstrata CYP1A2.

Nema dostupnih podataka o interakciji rufinamida s alkoholom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rizik povezan s epilepsijom i antiepileptičkim lijekovima općenito:

Pokazalo se da je u djece žena s epilepsijom prevalencija malformacija dva do tri puta veća nego u općoj populaciji, u kojoj iznosi približno 3%. U liječene je populacije povećana učestalost malformacija zabilježena kod politerapije; međutim, nije razjašnjeno u kojem je opsegu za to odgovorno liječenje, a u kojem sama bolest.

Nadalje, učinkovita antiepileptička terapija ne smije se naglo prekidati, budući da pogoršanje bolesti šteti kako majci, tako i plodu. O liječenju antiepileptičkim lijekovima tijekom trudnoće potrebno je detaljno razgovarati s nadležnim liječnikom.

Rizik povezan s rufinamidom:

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala da postoje teratogeni učinci, ali je kod toksičnosti za majku opažena fetotoksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti rufinamidu u trudnoći.

S obzirom na ove podatke, rufinamid se ne smije primjenjivati u trudnoći ili u žena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju mjere kontracepcije, osim ako je to prijeko potrebno.

Tijekom liječenja rufinamidom, žene koje mogu zatrudnjeti moraju primjenjivati mjere kontracepcije. Liječnici bi trebali pokušati osigurati da se koristi odgovarajuća kontracepcija i na temelju kliničke procjene odlučiti jesu li oralni kontraceptivi ili doze komponenti oralnih kontraceptiva odgovarajući za pojedinu bolesnicu, s obzirom na njezinu kliničku situaciju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Ako žene liječene rufinamidom planiraju zatrudnjeti, potrebno je pažljivo odvagnuti nastavak primjene ovog lijeka. Prekid učinkovitog antiepileptičkog liječenja tijekom trudnoće može biti štetan kako za majku, tako i za plod ako dovede do pogoršanja bolesti.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se rufinamid u majčino mlijeko u ljudi. Zbog mogućih štetnih učinaka na dojenče, potrebno je izbjegavati dojenje dok se majka liječi rufinamidom.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učincima na plodnost nakon liječenja rufinamidom.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Inovelon može izazvati omaglicu, somnolenciju i zamagljen vid. Ovisno o osjetljivosti pojedine osobe, rufinamid može malo do jako utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima treba savjetovati da budu oprezni tijekom aktivnosti koje zahtijevaju visok stupanj pozornosti, kao što su upravljanje vozilima i rad sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Klinički program razvoja lijeka uključio je više od 1900 bolesnika s različitim vrstama epilepsije koji su bili izloženi rufinamidu. Najčešće ukupno zabilježene nuspojave bile su glavobolja, omaglica, umor i somnolencija. U bolesnika s Lennox-Gastautovim sindromom, najčešće nuspojave koje su opažene u incidenciji većoj nego uz placebo bile su somnolencija i povraćanje. Nuspojave su obično bile blage do umjereno teške. Primjena kod Lennox-Gastautovog sindroma prekinuta je zbog nuspojava u 8,2% bolesnika koji su primali rufinamid i 0% bolesnika koji su primali placebo. Najčešće nuspojave, koje su rezultirale prekidom u skupini liječenoj rufinamidom, bile su osip i povraćanje.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave za koje je zabilježena incidencija veća od one uz placebo, u dvostruko slijepim ispitivanjima u bolesnika s Lennox-Gastautovim sindromom i ukupnoj populaciji izloženoj rufinamidu, navedene su u sljedećoj tablici, prema MedDRA standardnim izrazima, klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000).

Klasifikacija

 

 

 

 

organskih

 

 

 

 

sustava

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Infekcije i

 

upala pluća

 

 

infestacije

 

Influenca

 

 

 

 

Nazofaringitis

 

 

 

 

infekcija uha

 

 

 

 

Sinusitis

 

 

 

 

Rinitis

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

imunološkog

 

 

preosjetljivost*

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

Anoreksija

 

 

metabolizma i

 

poremećaj prehrane

 

 

prehrane

 

smanjen apetit

 

 

Psihijatrijski

 

anksioznost

 

 

poremećaji

 

Nesanica

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

somnolencija*

epileptički status*

 

 

živčanog sustava

glavobolja

Konvulzije

 

 

Klasifikacija

 

 

 

 

organskih

 

 

 

 

sustava

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

 

omaglica*

poremećena koordinacija*

 

 

 

 

Nistagmus

 

 

 

 

psihomotorička hiperaktivnost

 

 

 

 

Tremor

 

 

Poremećaji oka

 

diplopija

 

 

 

 

zamagljen vid

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji uha i

 

Vrtoglavica

 

 

labirinta

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

 

Epistaksa

 

 

sustava, prsišta i

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

mučnina

bol u gornjem dijelu abdomena

 

 

probavnog sustava

povraćanje

zatvor

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Proljev

 

 

Poremećaji jetre i

 

 

povišenje jetrenih

 

žuči

 

 

enzima

 

Poremećaji kože i

 

osip*

 

 

potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Akne

 

 

Poremećaji

 

bol u leđima

 

 

mišićno-koštanog

 

 

 

 

sustava i vezivnog

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

Poremećaji

 

Oligomenoreja

 

 

reproduktivnog

 

 

 

 

sustava i dojki

 

 

 

 

Opći poremećaji i

umor

poremećen hod*

 

 

reakcije na mjestu

 

 

 

 

primjene

 

 

 

 

Pretrage

 

smanjenje tjelesne težine

 

 

Ozljede, trovanja i

 

ozljeda glave

 

 

proceduralne

 

Kontuzija

 

 

komplikacije

 

 

 

 

*Vidjeti također dio 4.4.

Dodatne informacije o posebnim populacijama

Pedijatrijska populacija (u dobi od 1 do manje od 4 godine)

U multicentričnom otvorenom ispitivanju uspoređivalo se dodavanje rufinamida s dodavanjem nekog drugog antiepileptičkog lijeka po izboru ispitivača postojećem režimu koji se sastojao od 1 do

3 antiepileptička lijeka u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do manje od 4 godine s neodgovarajuće kontroliranim Lennox-Gastautovim sindromom. U tom je ispitivanju 25 bolesnika, od kojih je 10 bilo u dobi od 1 do 2 godine, bilo izloženo rufinamidu kao dodatnoj terapiji tijekom 24 tjedna u dozi do 45 mg/kg na dan podijeljenoj u dvije doze. Najčešće zabilježene nuspojave opažene tijekom liječenja u skupini liječenoj rufinamidom (koje su nastale u ≥10% ispitanika) bile su infekcije gornjih dišnih putova i povraćanje (svaka u 28,0%), pneumonija i somnolencija (svaka u 20,0%), sinusitis, upala srednjeg uha, proljev, kašalj i pireksija (svaka u 16,0%) te bronhitis, zatvor, kongestija nosa, osip, razdražljivost i smanjeni apetit (svaka u 12,0%). Učestalost, vrsta i težina ovih nuspojava bile su slične onima u djece u dobi od 4 godine i starije, adolescenata i odraslih. Dobna karakterizacija u

bolesnika mlađih od 4 godine nije bila utvrđena u ograničenoj bazi sigurnosnih podataka zbog malog broja bolesnika u ovom ispitivanju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nakon akutnog predoziranja, želudac se može isprazniti ispiranjem ili izazivanjem povraćanja. Nema posebnog antidota za rufinamid. Liječenje treba biti potporno i može uključiti hemodijalizu (vidjeti dio 5.2).

Višekratna doza od 7200 mg na dan nije bila povezana s nekim jačim znakovima ili simptomima.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, derivati karboksamida; ATK oznaka: N03AF03.

Mehanizam djelovanja

Rufinamid mijenja aktivnost natrijevih kanala, produljujući njihovo neaktivno stanje. Rufinamid djeluje kod raznih životinjskih modela epilepsije.

Kliničko iskustvo

Inovelon (tablete rufinamida) je bio primijenjen u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, u dozama do 45 mg/kg na dan tijekom 84 dana, u 139 bolesnika s Lennox-Gastautovim sindromom, u kojih napadaji nisu bili pod odgovarajućom kontrolom (uključujući i atipične apsans napadaje i astatičke napadaje). Bolesnici muškog i ženskog spola (u dobi od 4 do 30 godina) bili su uključeni ako su u povijesti bolesti imali više vrsta napadaja, koje su morale uključivati atipične apsans napadaje i astatičke napadaje (tj. toničko-atoničke ili astatičke napadaje); istovremeno su bili liječeni s 1 do 3 antiepiletička lijeka u fiksnoj dozi; imali su najmanje 90 napadaja u mjesecu prije 28-dnevnog početnog razdoblja; EEG unutar 6 mjeseci od ulaska u ispitivanje koji je pokazao obrazac sporih šiljak-val kompleksa (2,5 Hz); tjelesnu težinu od najmanje 18 kg; i CT nalaz ili MR snimka kojima se potvrdila odsutnost progresivne lezije. Svi su napadaji bili klasificirani prema Revidiranoj klasifikaciji napadaja Međunarodne lige za borbu protiv epilepsije. Budući da je njegovateljima teško precizno odvojiti toničke od atoničkih napadaja, međunarodni stručni panel dječjih neurologa dogovorio se da te vrste napadaja svrsta u jednu skupinu i nazove ih toničko-atonički napadaji ili astatički napadaji. Kao takvi, astatički napadaji koristili su se kao jedna od primarnih mjera ishoda. Značajno poboljšanje bilo je opaženo u sve tri primarne varijable: u postotku promjene ukupne učestalosti napadaja u 28 dana tijekom faze održavanja u odnosu na početnu vrijednost (-35,8% za Inovelon nasuprot -1,6% za placebo, p=0,0006), broju toničko-atoničkih napadaja (-42,9% za Inovelon nasuprot 2,2% za placebo, p=0,0002) i ocjeni roditelja/skrbnika na temelju ljestvice za opću procjenu težine napadaja na kraju dvostruko slijepe faze (jako ili vrlo jako poboljšanje u 32,2% ispitanika u skupini koja je primala Inovelon nasuprot 14,5% u skupini koja je primala placebo, p=0,0041).

Dodatno, Inovelon (oralna suspenzija rufinamida) je bio primijenjen u multicentričnom otvorenom ispitivanju u kojem se dodavanje rufinamida uspoređivalo s dodavanjem nekog drugog antiepileptičkog lijeka po izboru ispitivača postojećem režimu koji se sastojao od 1 do

3 antiepileptička lijeka u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do manje od 4 godine s neodgovarajuće

kontroliranim Lennox-Gastautovim sindromom. U tom je ispitivanju 25 bolesnika bilo izloženo rufinamidu kao dodatnoj terapiji tijekom 24 tjedna u dozi do 45 mg/kg na dan podijeljenoj u dvije doze. Ukupno je 12 bolesnika u kontrolnoj skupini primalo neki drugi antiepileptički lijek po izboru ispitivača. Ispitivanje je uglavnom bilo ustrojeno za utvrđivanje sigurnosti i nije imalo odgovarajuću snagu da bi pokazalo razliku s obzirom na varijable djelotvornosti u pogledu napadaja. Profil nuspojava bio je sličan onome u djece u dobi od 4 godine i starije, adolescenata i odraslih. Uz to, ispitivanjem se istražio kognitivni razvoj, ponašanje i razvoj jezika u ispitanika liječenih rufinamidom u usporedbi s ispitanicima koji su primali neke druge antiepileptičke lijekove. Promjena srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata u rezultatu za ukupne probleme na Ljestvici procjene ponašanja djeteta (engl. Child Behaviour Checklist (CBCL) Total Problems) nakon 2 godine liječenja iznosila je 53,75 za skupinu koja je uzimala neke druge antiepileptičke lijekove i 56,35 za skupinu koja je uzimala rufinamid (razlika srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata [95% CI] +2,60 [-10,5,15,7]; P=0,6928), a razlika između liječenja bila je -2,776 (95% CI: -13,3, 7,8, P=0,5939). Međutim, zbog ograničenosti dostupnih podataka, iz ispitivanja se nije mogao izvući zaključak u pogledu djelotvornosti.

Populacijsko farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje pokazalo je da su smanjena učestalost ukupnih i toničko-atoničkih napadaja, poboljšana opća procjena težine napadaja i povećana vjerojatnost smanjenja učestalosti napadaja ovisili o koncentracijama rufinamida.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Maksimalne razine u plazmi postižu se približno 6 sati nakon primjene. Vršne koncentracije (Cmax) i AUC u plazmi rufinamida povećavaju se manje nego proporcionalno dozama i u zdravih ispitanika i bolesnika kako natašte, tako i na pun želudac, vjerojatno zbog dozom ograničene apsorpcije. Nakon jednokratne doze rufinamida, hrana povećava njegovu bioraspoloživost (AUC) za približno 34%, a njegovu vršnu koncentraciju u plazmi za 56%.

Inovelon oralna suspenzija i Inovelon filmom obložene tablete pokazale su se bioekvivalentnima.

Distribucija

U ispitivanjima in vitro, samo je mali udio rufinamida (34%) bio vezan za proteine u ljudskom serumu, od čega približno 80% za albumin. To pokazuje da, tijekom istovremene primjene, postoji minimalni rizik od interakcija s drugim lijekovima putem istiskivanja s mjesta vezanja. Rufinamid je bio ravnomjerno distribuiran između eritrocita i plazme.

Biotransformacija

Rufinamid se gotovo isključivo eliminira metabolizmom. Glavni metabolički put je hidroliza karboksilamidne skupine, čime nastaje farmakološki neaktivan kiseli derivat CGP 47292. Jako mali dio metabolizma posredovan je citokromom P450. Stvaranje malih količina konjugata glutationa ne može se potpuno isključiti.

Pokazano je da rufinamid nema nikakvu ili gotovo nikakvu značajnu sposobnost da in vitro djeluje kao kompetitivni ili na mehanizmu temeljeni inhibitor sljedećih enzima P450 u ljudi: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ili CYP4A9/11-2.

Eliminacija

Poluvijek eliminacije iz plazme iznosi približno 6-10 sati, kako u zdravih ispitanika, tako i u bolesnika s epilepsijom. Kad se daje dvaput na dan u razmacima od 12 sati, rufinamid se nakuplja u opsegu predviđenom njegovim terminalnim poluvijekom, što pokazuje da farmakokinetika rufinamida ne ovisi o vremenu (tj. nema autoindukcije metabolizma).

U ispitivanju s radiološki obilježenim spojem u tri zdrava ispitanika, prekursor (rufinamid) je bio glavna radioaktivna komponenta u plazmi, čineći oko 80% ukupne radioaktivnosti, dok je metabolit CGP 47292 činio samo oko 15%. Izlučivanje putem bubrega bilo je glavni put eliminacije tvari povezanih s djelatnom tvari, čineći 84,7% doze.

Linearnost/nelinearnost

Bioraspoloživost rufinamida ovisi o dozi. Kako se doza povećava, tako se bioraspoloživost smanjuje.

Farmakokinetika u posebnih skupina bolesnika

Spol

Populacijsko farmakokinetičko modeliranje uporabilo se za procjenu utjecaja spola na farmakokinetiku rufinamida. Takve procjene pokazuju da spol ne utječe na farmakokinetiku rufinamida u klinički važnoj mjeri.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika rufinamida, nakon jednokratne doze od 400 mg, nije bila promijenjena u ispitanika s kroničnim i teškim zatajenjem bubrega, u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Međutim, razine u plazmi bile su snižene za približno 30% kad se nakon davanja rufinamida primijenila hemodijaliza, što pokazuje da to može biti koristan postupak u slučaju predoziranja (vidjeti dio 4.2 i 4.9).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre pa se stoga Inovelon ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Farmakokinetičko ispitivanje u starijih zdravih dobrovoljaca nije pokazalo značajnu razliku u farmakokinetičkim parametrima u usporedbi s mlađim odraslim osobama.

Djeca (u dobi od 1-12 godina)

Djeca općenito imaju niži klirens rufinamida od odraslih, a ta je razlika povezana s veličinom tijela. Ispitivanja u novorođenčadi ili dojenčadi i male djece u dobi do 1 godine nisu provedena.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije pri klinički važnim dozama.

Toksičnosti opažene u pasa, pri razinama izloženosti sličnima onima u ljudi kod maksimalne preporučene doze, bile su promjene na jetri, uključujući žučne ugruške, kolestazu i povišene jetrene enzime, za što se misli da je povezano s pojačanim izlučivanjem žuči u ove vrste. U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze u štakora i majmuna nije pronađen nikakav dokaz s time povezanog rizika.

Ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti pokazala su smanjenje fetalnog rasta i preživljenja, kao i nešto mrtvorođenosti, koja nastaje sekundarno kod toksičnosti u majke. Međutim, u potomstva nisu opaženi nikakvi učinci na morfologiju i funkciju, uključujući učenje ili pamćenje. Rufinamid nije bio teratogen u miševa, štakora i kunića.

Profil toksičnosti rufinamida u mladih životinja bio je sličan onome u odraslih životinja. Smanjeni dobitak na tjelesnoj težini bio je opažen i u mladih i u odraslih štakora i pasa. Blaga toksičnost za jetru bila je opažena kako u mladih, tako i u odraslih životinja pri razini izloženosti nižoj ili sličnoj onoj koja se postiže u bolesnika. Dokazana je reverzibilnost svih nalaza nakon prestanka liječenja.

Rufinamid nije bio genotoksičan i nije imao kancerogenog potencijala. Nuspojava koja nije bila opažena u kliničkim ispitivanjima, ali je bila primijećena kod životinja, pri razinama izloženosti koje su bile slične kliničkoj razini izloženosti i možda važna za primjenu u ljudi, bila je mijelofibroza koštane srži u ispitivanju kancerogenosti u miša. Dobroćudne koštane novotvorine (osteomi) i hiperostozu, opažene u miševa, smatra se rezultatom aktivacije virusa koji specifično napada miševe, putem iona fluora oslobođenih tijekom oksidativnog metabolizma rufinamida.

U pogledu imunotoksičnog potencijala, u 13-tjednom ispitivanju u pasa, opaženi su mali timus i involucija timusa, sa značajnim odgovorom pri visokim dozama u mužjaka. U tom ispitivanju, u trajanju od 13 tjedana, u ženki su kod visokih doza zabilježene promjene u koštanoj srži i limfoidne promjene, ali s niskom incidencijom. U štakora su smanjena celularnost koštane srži i atrofija timusa bile opažene samo u ispitivanju kancerogenosti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična kukuruzni škrob karmelozanatrij, umrežena hipromeloza

magnezijev stearat natrijev laurilsulfat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Film ovojnica: hipromeloza makrogol (8000)

titanijev dioksid (E171) talk

željezov oksid, crveni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

4 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30ºC.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Aluminij/aluminij blisteri, pakiranja od 10, 30, 50, 60 i 100 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Eisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/06/378/001-005

EU/1/06/378/006-010

EU/1/06/378/011-016

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 16. siječnja 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 9. siječnja 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Inovelon 40 mg/ml oralna suspenzija

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml oralne suspenzije sadrži 40 mg rufinamida.

Jedna boca od 460 ml sadrži 18 400 mg rufinamida.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: Jedan ml oralne suspenzije sadrži:

1,2 mg metilparahidroksibenzoata (E218),

0,3 mg propilparahidroksibenzoata (E216),

250 mg sorbitola (E420).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna suspenzija.

Bijela, blago viskozna suspenzija.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Inovelon je indiciran kao dodatna terapija u liječenju napadaja povezanih s Lennox-Gastautovim sindromom u bolesnika u dobi od 4 ili više godina.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje rufinamidom treba započeti liječnik specijalist pedijatrije ili neurologije s iskustvom u liječenju epilepsije.

Inovelon oralna suspenzija i Inovelon filmom obložene tablete međusobno su zamjenjive u jednakim dozama. U razdoblju zamjene bolesnike treba nadzirati.

Doziranje

Primjena u djece u dobi od četiri ili više godina i tjelesne težine manje od 30 kg

Bolesnici s tjelesnom težinom <30 kg koji ne primaju valproat:

Liječenje treba započeti dnevnom dozom od 200 mg (5 ml doze suspenzije koja se daje podijeljena u dvije doze od 2,5 ml, jedna ujutro i druga navečer). Sukladno kliničkom odgovoru i podnošljivosti, doza se može postupno povećavati za 200 mg na dan, najviše svaka dva dana, do maksimalne preporučene doze od 1000 mg na dan (25 ml na dan). Doze do 3600 mg na dan (90 ml na dan) ispitane su na ograničenom broju bolesnika.

Bolesnici s tjelesnom težinom <30 kg koji primaju i valproat:

Budući da valproat značajno smanjuje klirens rufinamida, u bolesnika s tjelesnom težinom <30 kg kojima se istovremeno daje valproat preporučuje se niža maksimalna doza Inovelona. Liječenje treba započeti dnevnom dozom od 200 mg. Sukladno kliničkom odgovoru i podnošljivosti, nakon najmanje

2 dana doza se može povećavati za 200 mg na dan do maksimalne preporučene doze od 600 mg na dan (15 ml na dan).

Primjena u odraslih, adolescenata i djece u dobi od četiri ili više godina tjelesne težine od 30 kg ili više

Liječenje treba započeti dnevnom dozom od 400 mg (10 ml doze suspenzije koja se daje podijeljena u dvije doze od 5 ml). Sukladno kliničkom odgovoru i podnošljivosti, doza se može postupno povećavati za 400 mg na dan, najviše svaka dva dana, do maksimalne preporučene dnevne doze kako je navedeno u tablici niže.

Raspon tjelesne

30,0 – 50,0 kg

50,1 – 70,0 kg

70,1 kg

težine

 

 

 

Maksimalna

1800 mg na dan ili

2400 mg na dan ili

3200 mg na dan ili

preporučena doza

45 ml na dan

60 ml na dan

80 ml na dan

Doze do 4000 mg na dan (100ml na dan) u rasponu tjelesne težine od 30-50 kg ili 4800 mg na dan (120 ml na dan) u kategoriji tjelesne težine veće od 50 kg ispitane su na ograničenom broju bolesnika.

Starije osobe

Informacije o primjeni rufinamida u starijih osoba su ograničene. Budući da farmakokinetika rufinamida u starijih osoba nije promijenjena (vidjeti dio 5.2), nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi od 65 ili više godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega pokazalo je da nije potrebna prilagodba doze u ovih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Primjena u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije ispitana. Preporučuje se oprez i pažljivo titriranje doze kod liječenja bolesnika s blago do umjereno oštećenom funkcijom jetre. Ne preporučuje se primjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

Prekid primjene rufinamida

Kad liječenje rufinamidom treba prekinuti, to treba učiniti postupno. U kliničkim se ispitivanjima prekid primjene rufinamida postigao snižavanjem doze za približno 25% svaka dva dana (vidjeti dio 4.4).

Ako se propusti jedna ili više doza, potrebno je postupiti prema kliničkoj procjeni u pojedinom slučaju.

Nekontrolirana otvorena ispitivanja pokazuju da se djelotvornost dugotrajno održala, iako nisu provedena kontrolirana ispitivanja u trajanju duljem od tri mjeseca.

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost rufinamida u djece u dobi do 4 godine nije još ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Rufinamid je namijenjen za peroralnu primjenu. Treba ga uzimati dvaput na dan, ujutro i navečer, razdijeljeno u dvije jednake doze. Budući da je opažen utjecaj hrane, Inovelon treba primjenjivati s hranom (vidjeti dio 5.2).

Prije svake primjene oralnu suspenzija treba žustro promućkati. Za dodatne informacije vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, derivate triazola ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Epileptički status

Tijekom kliničkih ispitivanja u svrhu razvoja lijeka, opaženi su slučajevi epileptičkog statusa tijekom liječenja rufinamidom, dok takvi slučajevi nisu bili opaženi uz placebo. Ti su događaji doveli do prekida primjene rufinamida u 20% slučajeva. Ako bolesnici razviju novu vrstu napadaja i/ili im se poveća učestalost epileptičkog statusa koji se razlikuje od onog početnog, onda treba ponovno procijeniti omjer koristi i rizika terapije.

Prestanak primjene rufinamida

Rufinamid treba postupno ukidati, kako bi se smanjila mogućnost napadaja prilikom prestanka primjene. U kliničkim je ispitivanjima prestanak primjene postignut snižavanjem doze za približno 25% svaka dva dana. Nema dovoljno podataka o prestanku primjene istovremeno davanih antiepileptičkih lijekova nakon što se jednom postigla kontrola napadaja uz dodavanje rufinamida.

Reakcije središnjeg živčanog sustava

Liječenje rufinamidom povezano je s omaglicom, somnolencijom, ataksijom i poremećajem hoda, što može dovesti do učestalijih slučajnih padova u ove populacije (vidjeti dio 4.8). Bolesnici i skrbnici moraju biti oprezni dok se ne upoznaju s mogućim učincima ovog lijeka.

Reakcije preosjetljivosti

Terapija rufinamidom povezana je s ozbiljnim sindromom preosjetljivosti na antiepileptički lijek, uključujući reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) i Stevens-Johnsonov sindrom. Ovaj se poremećaj manifestirao raznim znakovima i simptomima; međutim, bolesnici tipično, iako ne isključivo, imaju vrućicu i osip povezane sa zahvaćenošću drugih organskih sustava. Drugi znakovi povezani s ovim poremećajem uključivali su limfadenopatiju, poremećene nalaze testova jetrene funkcije i hematuriju. Budući da ovaj poremećaj ima raznoliku kliničku sliku, mogu se pojaviti i drugi znakovi i simptomi organskih sustava, koji ovdje nisu navedeni. Nastanak sindroma preosjetljivosti na antiepileptičke lijekove usko je vremenski povezan s početkom terapije rufinamidom te s pedijatrijskom populacijom. Ako se sumnja na ovu reakciju, rufinamid treba prekinuti i započeti drugi oblik liječenja. Svi bolesnici, koji za vrijeme uzimanja rufinamida razviju osip, moraju se pažljivo nadzirati.

Skraćenje QT intervala

U temeljitom ispitivanju učinaka na QT interval, rufinamid je izazvao skraćenje QTc intervala koje je bilo proporcionalno koncentraciji. Iako mehanizam u podlozi ove promjene i važnost ovog nalaza za sigurnost primjene rufinamida nisu poznati, liječnici se trebaju osloniti na kliničku prosudbu kad procjenjuju hoće li propisati rufinamid bolesnicima pod rizikom od daljnjeg skraćenja QTc intervala (npr. bolesnicima sa sindromom kongenitalno skraćenog QT intervala ili onima koji u obiteljskoj anamnezi imaju taj sindrom).

Žene koje mogu zatrudnjeti

Žene koje mogu zatrudnjeti moraju primjenjivati kontracepcijske mjere tijekom liječenja Inovelonom. Liječnici trebaju pokušati osigurati da se koristi odgovarajuća kontracepcija i na temelju kliničke procjene odlučiti jesu li oralni kontraceptivi ili doze komponenti oralnih kontraceptiva odgovarajući za pojedinu bolesnicu s obzirom na njezinu kliničku situaciju (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6).

Parahidroksibenzoati. Inovelon oralna suspenzija sadrži parahidroksibenzoate koji mogu prouzročiti alergijske reakcije (po mogućnosti kasnog tipa).

Sorbitol

Inovelon oralna suspenzija također sadrži sorbitol te se stoga ne smije davati bolesnicima s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze.

Razmišljanje o samoubojstvu

Razmišljanje o samoubojstvu i samoubilačko ponašanje zabilježeni su u bolesnika liječenih antiepileptičkim lijekovima u nekoliko indikacija. Meta-analiza randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja antiepileptičkih lijekova također je pokazala malo povećan rizik od razmišljanja o samoubojstvu i samoubilačkog ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika i kod Inovelona.

Stoga bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova razmišljanja o samoubojstvu i samoubilačkog ponašanja te razmotriti odgovarajuće liječenje. Bolesnicima (i skrbnicima tih bolesnika) treba savjetovati da potraže medicinski savjet ako se pojave znakovi razmišljanja o samoubojstvu i samoubilačko ponašanje.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Mogućnost utjecaja drugih lijekova na rufinamid

Drugi antiepileptički lijekovi

Ne dolazi do klinički važnih promjena koncentracije rufinamida kod istovremene primjene antiepileptičkih lijekova za koje se zna da induciraju enzime.

U bolesnika liječenih Inovelonom u kojih se započne s primjenom valproata može doći do značajnog povećanja koncentracije rufinamida u plazmi. Najizrazitija povećanja bila su opažena u bolesnika male tjelesne težine (<30 kg).

Stoga treba razmotriti sniženje doze Inovelona u bolesnika tjelesne težine <30 kg u kojih se započinje terapija valproatom (vidjeti dio 4.2).

Dodavanje ili ukidanje tih lijekova ili prilagodba njihove doze tijekom terapije rufinamidom može iziskivati prilagodbu doze rufinamida (vidjeti dio 4.2).

Ne opažaju se značajne promjene koncentracije rufinamida nakon istovremene primjene lamotrigina, topiramata ili benzodiazepina.

Mogućnost utjecaja rufinamida na druge lijekove

Drugi antiepileptički lijekovi

Farmakokinetičke interakcije između rufinamida i drugih antiepileptičkih lijekova u bolesnika s epilepsijom procijenjene su pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja. Čini se da rufinamid nema klinički važan učinak na koncentracije karbamazepina, lamotrigina, fenobarbitala, topiramata, fenitoina ili valproata u stanju dinamičke ravnoteže.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primjena rufinamida u dozi od 800 mg dvaput na dan i kombiniranih oralnih kontraceptiva (35 μg etinilestradiola i 1 mg noretindrona) tijekom 14 dana, dovela je do prosječnog smanjenja AUC0-24 etinilestradiola za 22% i AUC0-24 noretindrona za 14%. Nisu provedena ispitivanja drugih kontraceptiva za peroralnu primjenu ili implantaciju. Ženama koje mogu zatrudnjeti i koje upotrebljavaju hormonsku kontracepciju savjetuje se da upotrebljavaju dodatne sigurne i učinkovite kontracepcijske metode (vidjeti dio 4.4 i 4.6).

Enzimi citokroma P450

Rufinamid se metabolizira hidrolizom i ne metaboliziraju ga u nekom znatnom stupnju enzimi citokroma P450. Nadalje, rufinamid ne inhibira aktivnost enzima citokroma P450 (vidjeti dio 5.2).

Stoga nije vjerojatno da će nastupiti klinički značajne interakcije posredovane inhibicijom sustava citokroma P450 izazvanom rufinamidom. Pokazalo se da rufinamid inducira enzim citokroma P450 CYP3A4 i stoga može smanjiti koncentracije u plazmi onih tvari koje taj enzim metabolizira. Taj je učinak bio slab do umjeren. Prosječna aktivnost CYP3A4, procijenjena kao klirens triazolama, bila je povećana za 55% nakon 11 dana liječenja rufinamidom u dozi od 400 mg dvaput na dan. Izloženost triazolamu bila je smanjena za 36%. Više doze rufinamida mogu dovesti do izraženije indukcije. Ne može se isključiti ni mogućnost da rufinamid može smanjiti izloženost tvarima koje metaboliziraju drugi enzimi ili ih prenose transportni proteini kao što je P-glikoprotein.

Preporučuje se pažljivo pratiti bolesnike liječene tvarima koje metabolizira sustav enzima CYP3A4 u razdoblju od dva tjedna nakon početka ili prestanka liječenja rufinamidom ili nakon bilo koje izrazitije promjene doze. Možda će trebati razmotriti prilagodbu doze istovremeno primijenjenog drugog lijeka. Ove preporuke također treba uzeti u obzir kad se rufinamid primjenjuje istovremeno s tvarima koje imaju usku terapijsku širinu, kao što su varfarin i digoksin.

Posebno ispitivanje interakcije u zdravih ispitanika nije otkrilo da rufinamid u dozi od 400 mg dvaput na dan utječe na farmakokinetiku olanzapina, supstrata CYP1A2.

Nema dostupnih kliničkih podataka o interakciji rufinamida s alkoholom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rizik povezan s epilepsijom i antiepileptičkim lijekovima općenito:

Pokazalo se da je u djece žena s epilepsijom prevalencija malformacija dva do tri puta veća nego u općoj populaciji, u kojoj iznosi približno 3%. U liječene je populacije povećana učestalost malformacija zabilježena kod politerapije; međutim, nije razjašnjeno u kojem je opsegu za to odgovorno liječenje, a u kojem sama bolest.

Nadalje, učinkovita antiepileptička terapija ne smije se naglo prekidati, budući da pogoršanje bolesti šteti kako majci, tako i plodu. O liječenju antiepileptičkim lijekovima tijekom trudnoće potrebno je detaljno razgovarati s nadležnim liječnikom.

Rizik povezan s rufinamidom:

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala da postoje teratogeni učinci, ali je kod toksičnosti za majku opažena fetotoksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti rufinamidu u trudnoći.

S obzirom na ove podatke, rufinamid se ne smije primjenjivati u trudnoći ili u žena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju mjere kontracepcije, osim ako je to prijeko potrebno.

Tijekom liječenja rufinamidom, žene koje mogu zatrudnjeti moraju primjenjivati mjere kontracepcije. Liječnici bi trebali pokušati osigurati da se koristi odgovarajuća kontracepcija i na temelju kliničke procjene odlučiti jesu li oralni kontraceptivi ili doze komponenti oralnih kontraceptiva odgovarajući za pojedinu bolesnicu s obzirom na njezinu kliničku situaciju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Ako žene liječene rufinamidom planiraju zatrudnjeti, potrebno je pažljivo odvagnuti nastavak primjene ovog lijeka. Prekid učinkovitog antiepileptičkog liječenja tijekom trudnoće može biti štetan kako za majku, tako i za plod ako dovede do pogoršanja bolesti.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se rufinamid u majčino mlijeko u ljudi. Zbog mogućih štetnih učinaka na dojenče, potrebno je izbjegavati dojenje dok se majka liječi rufinamidom.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učincima na plodnost nakon liječenja rufinamidom.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Inovelon može izazvati omaglicu, somnolenciju i zamagljen vid. Ovisno o osjetljivosti pojedine osobe, rufinamid može malo do jako utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima treba savjetovati da budu oprezni tijekom aktivnosti koje zahtijevaju visok stupanj pozornosti, kao što su upravljanje vozilima i rad sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Klinički program razvoja lijeka uključio je više od 1900 bolesnika s različitim vrstama epilepsije koji su bili izloženi rufinamidu. Najčešće ukupno zabilježene nuspojave bile su glavobolja, omaglica, umor i somnolencija. U bolesnika s Lennox-Gastautovim sindromom, najčešće nuspojave koje su opažene u incidenciji većoj nego uz placebo bile su somnolencija i povraćanje. Nuspojave su obično bile blage do umjereno teške. Primjena kod Lennox-Gastautovog sindroma prekinuta je zbog nuspojava u 8,2% bolesnika koji su primali rufinamid i 0% bolesnika koji su primali placebo. Najčešće nuspojave, koje su rezultirale prekidom u skupini liječenoj rufinamidom bile su osip i povraćanje.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave za koje je zabilježena incidencija veća od one uz placebo, u dvostruko slijepim ispitivanjima u bolesnika s Lennox-Gastautovim sindromom i ukupnoj populaciji izloženoj rufinamidu, navedene su u sljedećoj tablici prema MedDRA standardnim izrazima, klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).

Klasifikacija

 

 

 

 

organskih

 

 

 

 

sustava

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Infekcije i

 

upala pluća

 

 

infestacije

 

Influenca

 

 

 

 

Nazofaringitis

 

 

 

 

infekcija uha

 

 

 

 

Sinusitis

 

 

 

 

Rinitis

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

imunološkog

 

 

preosjetljivost*

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

Anoreksija

 

 

metabolizma i

 

poremećaj prehrane

 

 

prehrane

 

smanjen apetit

 

 

Psihijatrijski

 

anksioznost

 

 

poremećaji

 

Nesanica

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

somnolencija*

epileptički status*

 

 

živčanog sustava

glavobolja

Konvulzije

 

 

 

omaglica*

poremećena koordinacija*

 

 

 

 

Nistagmus

 

 

 

 

psihomotorička

 

 

 

 

hiperaktivnost

 

 

Klasifikacija

 

 

 

 

organskih

 

 

 

 

sustava

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

 

 

Tremor

 

 

Poremećaji oka

 

diplopija

 

 

 

 

zamagljen vid

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji uha i

 

Vrtoglavica

 

 

labirinta

 

 

 

 

Poremećaji

 

Epistaksa

 

 

dišnog sustava,

 

 

 

 

prsišta i

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

mučnina

bol u gornjem dijelu

 

 

probavnog

 

abdomena

 

 

sustava

povraćanje

Zatvor

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Proljev

 

 

Poremećaji jetre

 

 

povišenje jetrenih

 

i žuči

 

 

enzima

 

Poremećaji kože

 

osip*

 

 

i potkožnog tkiva

 

Akne

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

bol u leđima

 

 

mišićno-

 

 

 

 

koštanog sustava

 

 

 

 

i vezivnog tkiva

 

 

 

 

Poremećaji

 

Oligomenoreja

 

 

reproduktivnog

 

 

 

 

sustava i dojki

 

 

 

 

Opći poremećaji

umor

poremećen hod*

 

 

i reakcije na

 

 

 

 

mjestu primjene

 

 

 

 

Pretrage

 

smanjenje tjelesne težine

 

 

Ozljede, trovanja

 

ozljeda glave

 

 

i proceduralne

 

Kontuzija

 

 

komplikacije

 

 

 

 

*Vidjeti također dio 4.4.

Dodatne informacije o posebnim populacijama

Pedijatrijska populacija (u dobi od 1 do manje od 4 godine)

U multicentričnom otvorenom ispitivanju uspoređivalo se dodavanje rufinamida s dodavanjem nekog drugog antiepileptičkog lijeka po izboru ispitivača postojećem režimu koji se sastojao od 1 do

3 antiepileptička lijeka u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do manje od 4 godine s neodgovarajuće kontroliranim Lennox-Gastautovim sindromom. U tom je ispitivanju 25 bolesnika, od kojih je 10 bilo u dobi od 1 do 2 godine, bilo izloženo rufinamidu kao dodatnoj terapiji tijekom 24 tjedna u dozi do 45 mg/kg na dan podijeljenoj u dvije doze. Najčešće zabilježene nuspojave opažene tijekom liječenja u skupini liječenoj rufinamidom (koje su nastale u ≥10% ispitanika) bile su infekcije gornjih dišnih putova i povraćanje (svaka u 28,0%), pneumonija i somnolencija (svaka u 20,0%), sinusitis, upala srednjeg uha, proljev, kašalj i pireksija (svaka u 16,0%) te bronhitis, zatvor, kongestija nosa, osip, razdražljivost i smanjeni apetit (svaka u 12,0%). Učestalost, vrsta i težina ovih nuspojava bile su slične onima u djece u dobi od 4 godine i starije, adolescenata i odraslih. Dobna karakterizacija u

bolesnika mlađih od 4 godine nije bila utvrđena u ograničenoj bazi sigurnosnih podataka zbog malog broja bolesnika u ovom ispitivanju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nakon akutnog predoziranja, želudac se može isprazniti ispiranjem ili izazivanjem povraćanja. Nema posebnog antidota za rufinamid. Liječenje treba biti potporno i može uključiti hemodijalizu (vidjeti dio 5.2).

Višekratna doza od 7200 mg na dan nije bila povezana s nekim jačim znakovima ili simptomima.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, derivati karboksamida; ATK oznaka: N03AF03.

Mehanizam djelovanja

Rufinamid mijenja aktivnost natrijevih kanala, produljujući njihovo neaktivno stanje. Rufinamid djeluje kod raznih životinjskih modela epilepsije.

Kliničko iskustvo

Inovelon (tablete rufinamida) je bio primijenjen u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, u dozama do 45 mg/kg na dan tijekom 84 dana, u 139 bolesnika s Lennox-Gastautovim sindromom, u kojih napadaji nisu bili pod odgovarajućom kontrolom (uključujući i atipične apsans napadaje i astatičke napadaje). Bolesnici muškog i ženskog spola (u dobi od 4 do 30 godina) bili su uključeni ako su u povijesti bolesti imali više vrsta napadaja, koje su morale uključivati atipične apsans napadaje i astatičke napadaje (tj. toničko-atoničke ili astatičke napadaje); istovremeno su bili liječeni s 1 do 3 antiepiletička lijeka u fiksnoj dozi; imali su najmanje 90 napadaja u mjesecu prije 28-dnevnog početnog razdoblja; EEG unutar 6 mjeseci od ulaska u ispitivanje koji je pokazao obrazac sporih šiljak-val kompleksa (2,5 Hz); tjelesnu težinu od najmanje 18 kg; i CT nalaz ili MR snimka kojima se potvrdila odsutnost progresivne lezije. Svi su napadaji bili klasificirani prema Revidiranoj klasifikaciji napadaja Međunarodne lige za borbu protiv epilepsije. Budući da je njegovateljima teško precizno odvojiti toničke od atoničkih napadaja, međunarodni stručni panel dječjih neurologa dogovorio se da te vrste napadaja svrsta u jednu skupinu i nazove ih toničko-atonički napadaji ili astatički napadaji. Kao takvi, astatički napadaji koristili su se kao jedna od primarnih mjera ishoda. Značajno poboljšanje bilo je opaženo u sve tri primarne varijable: u postotku promjene ukupne učestalosti napadaja u 28 dana tijekom faze održavanja u odnosu na početnu vrijednost (-35,8% za Inovelon nasuprot –1,6% za placebo, p=0,0006), broju toničko-atoničkih napadaja (-42,9% za Inovelon nasuprot 2,2% za placebo, p=0,0002) i ocjeni roditelja/skrbnika na temelju ljestvice za opću procjenu težine napadaja na kraju dvostruko slijepe faze (jako ili vrlo jako poboljšanje u 32,2% ispitanika u skupini koja je primala Inovelon nasuprot 14,5% u skupini koja je primala placebo, p=0,0041).

Dodatno, Inovelon (oralna suspenzija rufinamida) je bio primijenjen u multicentričnom otvorenom ispitivanju u kojem se dodavanje rufinamida uspoređivalo s dodavanjem nekog drugog antiepileptičkog lijeka po izboru ispitivača postojećem režimu koji se sastojao od 1 do

3 antiepileptička lijeka u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do manje od 4 godine s neodgovarajuće

kontroliranim Lennox-Gastautovim sindromom. U tom je ispitivanju 25 bolesnika bilo izloženo rufinamidu kao dodatnoj terapiji tijekom 24 tjedna u dozi do 45 mg/kg na dan podijeljenoj u dvije doze. Ukupno je 12 bolesnika u kontrolnoj skupini primalo neki drugi antiepileptički lijek po izboru ispitivača. Ispitivanje je uglavnom bilo ustrojeno za utvrđivanje sigurnosti i nije imalo odgovarajuću snagu da bi pokazalo razliku s obzirom na varijable djelotvornosti u pogledu napadaja. Profil nuspojava bio je sličan onome u djece u dobi od 4 godine i starije, adolescenata i odraslih. Uz to, ispitivanjem se istražio kognitivni razvoj, ponašanje i razvoj jezika u ispitanika liječenih rufinamidom u usporedbi s ispitanicima koji su primali neke druge antiepileptičke lijekove. Promjena srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata u rezultatu za ukupne probleme na Ljestvici procjene ponašanja djeteta (engl. Child Behaviour Checklist (CBCL) Total Problems) nakon 2 godine liječenja iznosila je 53,75 za skupinu koja je uzimala neke druge antiepileptičke lijekove i 56,35 za skupinu koja je uzimala rufinamid (razlika srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata [95% CI] +2,60 [-10,5,15,7]; P=0,6928), a razlika između liječenja bila je -2,776 (95% CI: -13,3, 7,8, P=0,5939). Međutim, zbog ograničenosti dostupnih podataka, iz ispitivanja se nije mogao izvući zaključak u pogledu djelotvornosti.

Populacijsko farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje pokazalo je da su smanjena učestalost ukupnih i toničko-atoničkih napadaja, poboljšana opća procjena težine napadaja i povećana vjerojatnost smanjenja učestalosti napadaja ovisili o koncentracijama rufinamida.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Maksimalne razine u plazmi postižu se približno 6 sati nakon primjene. Vršne koncentracije (Cmax) i AUC u plazmi rufinamida povećavaju se manje nego proporcionalno dozama i u zdravih ispitanika i bolesnika kako natašte, tako i na pun želudac, vjerojatno zbog dozom ograničene apsorpcije. Nakon jednokratne doze rufinamida hrana povećava njegovu bioraspoloživost (AUC) za približno 34%, a njegovu vršnu koncentraciju u plazmi za 56%.

Inovelon oralna suspenzija i Inovelon filmom obložene tablete pokazale su se bioekvivalentnima.

Distribucija

U ispitivanjima in vitro, samo je mali udio rufinamida (34%) bio vezan za proteine u ljudskom serumu, od čega približno 80% za albumin. To pokazuje da, tijekom istovremene primjene, postoji minimalni rizik od interakcija s drugim lijekovima putem istiskivanja s mjesta vezanja. Rufinamid je bio ravnomjerno distribuiran između eritrocita i plazme.

Biotransformacija

Rufinamid se gotovo isključivo eliminira metabolizmom. Glavni metabolički put je hidroliza karboksilamidne skupine čime nastaje farmakološki neaktivan kiseli derivat CGP 47292. Jako mali dio metabolizma posredovan je citokromom P450. Stvaranje malih količina konjugata glutationa ne može se potpuno isključiti.

Pokazano je da rufinamid nema nikakvu ili gotovo nikakvu značajnu sposobnosti da in vitro djeluje kao kompetitivni ili na mehanizmu temeljeni inhibitor sljedećih enzima P450 u ljudi: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ili CYP4A9/11-2.

Eliminacija

Poluvijek eliminacije iz plazme iznosi približno 6-10 sati kako u zdravih ispitanika, tako i u bolesnika s epilepsijom. Kad se daje dvaput na dan u razmacima od 12 sati, rufinamid se nakuplja u opsegu predviđenom njegovim terminalnim poluvijekom, što pokazuje da farmakokinetika rufinamida ne ovisi o vremenu (tj. nema autoindukcije metabolizma).

U ispitivanju s radiološki obilježenim spojem u tri zdrava ispitanika, prekursor (rufinamid) je bio glavna radioaktivna komponenta u plazmi, čineći oko 80% ukupne radioaktivnosti, dok je metabolit CGP 47292 činio samo oko 15%. Izlučivanje putem bubrega bio je glavni put eliminacije tvari povezanih s djelatnom tvari, čineći 84,7% doze.

Linearnost/nelinearnost

Bioraspoloživost rufinamida ovisi o dozi. Kako se doza povećava, tako se bioraspoloživost smanjuje.

Farmakokinetika u posebnih skupina bolesnika

Spol

Populacijsko farmakokinetičko modeliranje uporabilo se za procjenu utjecaja spola na farmakokinetiku rufinamida. Takve procjene pokazuju da spol ne utječe na farmakokinetiku rufinamida u klinički važnoj mjeri.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika rufinamida, nakon jednokratne doze od 400 mg, nije bila promijenjena u ispitanika s kroničnim i teškim zatajenjem bubrega, u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Međutim, razine u plazmi bile su snižene za približno 30% kad se nakon davanja rufinamida primijenila hemodijaliza, što pokazuje da to može biti koristan postupak u slučaju predoziranja (vidjeti dio 4.2 i 4.9).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre pa se stoga Inovelon ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Farmakokinetičko ispitivanje u starijih zdravih dobrovoljaca nije pokazalo značajnu razliku u farmakokinetičkim parametrima u usporedbi s mlađim odraslim osobama.

Djeca (u dobi od 1-12 godina)

Djeca općenito imaju niži klirens rufinamida od odraslih, a ta je razlika povezana s veličinom tijela. Ispitivanja u novorođenčadi ili dojenčadi i male djece u dobi do 1 godine nisu provedena.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije pri klinički važnim dozama.

Toksičnosti opažene u pasa, pri razinama izloženosti sličnima onima u ljudi kod maksimalne preporučene doze, bile su promjene na jetri, uključujući žučne ugruške, kolestazu i povišene jetrene enzime, za što se misli da je povezano s pojačanim izlučivanjem žuči u ove vrste. U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze u štakora i majmuna nije pronađen nikakav dokaz s time povezanog rizika.

Ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti pokazala su smanjenje fetalnog rasta i preživljenja, kao i nešto mrtvorođenosti, koja nastaje sekundarno kod toksičnosti u majke. Međutim, u potomstva nisu opaženi nikakvi učinci na morfologiju i funkciju, uključujući učenje ili pamćenje. Rufinamid nije bio teratogen u miševa, štakora i kunića.

Profil toksičnosti rufinamida u mladih životinja bio je sličan onome u odraslih životinja. Smanjeni dobitak na tjelesnoj težini bio je opažen i u mladih i u odraslih štakora i pasa. Blaga toksičnost za jetru bila je opažena kako u mladih, tako i u odraslih životinja pri razini izloženosti nižoj ili sličnoj onoj koja se postiže u bolesnika. Dokazana je reverzibilnost svih nalaza nakon prestanka liječenja.

Rufinamid nije bio genotoksičan i nije imao kancerogenog potencijala. Nuspojava koja nije bila opažena u kliničkim ispitivanjima, ali je bila primijećena kod životinja pri razinama izloženosti koje su bile slične kliničkoj razini izloženosti i možda važna za primjenu u ljudi, bila je mijelofibroza koštane srži u ispitivanju kancerogenosti u miša. Dobroćudne koštane novotvorine (osteomi) i hiperostozu opažene u miševa, smatra se rezultatom aktivacije virusa koji specifično napada miševe putem iona fluora oslobođenih tijekom oksidativnog metabolizma rufinamida.

U pogledu imunotoksičnog potencijala, u 13-tjednom ispitivanju u pasa opaženi su mali timus i involucija timusa, sa značajnim odgovorom pri visokim dozama u mužjaka. U tom ispitivanju u trajanju od 13 tjedana, u ženki su kod visokih doza zabilježene promjene u koštanoj srži i limfoidne promjene, ali s niskom incidencijom. U štakora su smanjena celularnost koštane srži i atrofija timusa bile opažene samo u ispitivanju kancerogenosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

celuloza, mikrokristalična (E460) karmelozanatrij (E466) hidroksietilceluloza

citratna kiselina, bezvodna (E330)

Simetikon emulzija, 30%-tna, koja sadrži benzoatnu kiselinu, ciklotetrasiloksan, dimetikon, glikolstearat i glicerildistearat, metilcelulozu, PEG-40 stearat (polietilenglikolstearat), polisorbat 65, gel silicijevog dioksida, sorbatnu kiselinu, sulfatnu kiselinu i vodu.

poloksamer 188 metilparahidroksibenzoat (E218) propilparahidroksibenzoat (E216) propilenglikol (E1520)

kalijev sorbat (E202)

sorbitol (E420), tekući (nekristalizirajući) aroma naranče

voda

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

Nakon prvog otvaranja: 90 dana.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od orijentiranog polietilen tereftalata (o-PET) sa sigurnosnim zatvaračem za djecu od polipropilena (PP); jedna boca sadrži 460 ml suspenzije u kartonskoj kutiji.

Jedna kartonska kutija sadrži jednu bocu, dvije jednake kalibrirane štrcaljke za oralno doziranje i nastavak koji se utisne u otvor boce (PIBA). Štrcaljke za oralno doziranje graduirane su na 0,5 ml.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Priprema: nastavak (PIBA) koji je priložen u kutiji s lijekom treba čvrsto utisnuti u vrat boce prije uporabe i ostaviti ga tako sve vrijeme uporabe boce. Štrcaljku za doziranje treba uvesti u nastavak i iz boce okrenute naopako izvući dozu lijeka. Nakon svake uporabe treba vratiti zatvarač na bocu. Zatvarač točno pristaje ako je nastavak pravilno umetnut.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Eisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/06/378/017

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 16. siječnja 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 9. siječnja 2012.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept