Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Instanyl (fentanyl citrate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N02AB03

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaInstanyl
ATK šifraN02AB03
Tvarfentanyl citrate
ProizvođačTakeda Pharma A/S

1.NAZIV LIJEKA

Instanyl 50 mikrograma/doza sprej za nos, otopina

Instanyl 100 mikrograma/doza sprej za nos, otopina

Instanyl 200 mikrograma/doza sprej za nos, otopina

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Instanyl 50 mikrograma/doza sprej za nos, otopina

Jedan ml otopine sadrži fentanilcitrat što odgovara 500 mikrograma fentanila. 1 doza (100 mikrolitara) sadrži 50 mikrograma fentanila.

Instanyl 100 mikrograma/doza sprej za nos, otopina

Jedan ml otopine sadrži fentanilcitrat što odgovara 1000 mikrograma fentanila. 1 doza (100 mikrolitara) sadrži 100 mikrograma fentanila.

Instanyl 200 mikrograma/doza sprej za nos, otopina

Jedan ml otopine sadrži fentanilcitrat što odgovara 2000 mikrograma fentanila. 1 doza (100 mikrolitara) sadrži 200 mikrograma fentanila.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Sprej za nos, otopina (sprej za nos)

Bistra, bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Instanyl je indiciran za zbrinjavanje probojne boli u odraslih koji već uzimaju opioidnu terapiju održavanja zbog kronične karcinomske boli. Probojna bol je prolazna egzacerbacija boli koja se javlja povrh inače kontrolirane trajne boli.

Bolesnicima koji uzimaju opioidnu terapiju održavanja smatraju se oni koji uzimaju barem 60 mg oralnog morfina dnevno, barem 25 mikrograma transdermalnog fentanila na sat, barem 30 mg oksikodona dnevno, barem 8 mg oralnog hidromorfona dnevno ili ekvivalentnu analgetsku dozu drugog opioida tijekom jednog tjedna ili dulje.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni opioidne terapije u bolesnika s karcinomom. Liječnici trebaju imati na umu mogućnost zloupotrebe fentanila.

Doziranje

Dozu treba individualno titrirati do one koja pruža adekvatnu analgeziju uz prihvatljive nuspojave. Tijekom titracije doze bolesnike se mora pozorno pratiti. Titracija do veće doze zahtijeva nadzor zdravstvenog radnika.

Doza Instanyla za liječenje probojne boli u kliničkim ispitivanjima nije ovisila o dnevnoj dozi opioida u terapiji održavanja (vidjeti dio 5.1).

Maksimalna dnevna doza: Liječenje do četiri epizode probojne boli, svaka s ne više od dvije doze razdvojene najmanje 10 minuta.

I u fazi titracije i u terapiji održavanja bolesnici trebaju pričekati 4 sata prije liječenja sljedeće epizode probojne boli Instanylom. U iznimnim slučajevima kad se nova epizoda pojavi ranije, bolesnici mogu primijeniti Instanyl kako bi je ublažili, ali moraju pričekati najmanje 2 sata prije nego što to učine.

Ukoliko se epizode probojne boli često javljaju u razmacima kraćim od 4 sata, ili u više od četiri epizode probojne boli unutar 24 sata, potrebno je razmotriti prilagodbu doze osnovne opioidne terapije nakon ponovne procjene boli.

Titracija doze

Očekuje se da je prije titracije Instanyla trajna bol kod bolesnika kontrolirana primjenom kronične opioidne terapije, te da se epizode probojne boli ne javljaju češće od četiri puta dnevno.

Način titracije

Terapiju treba započeti jednom dozom jačine 50 mikrograma u jednu nosnicu, te je prema potrebi postupno povećavati kroz raspon dostupnih jačina lijeka (50, 100 i 200 mikrograma). Ako adekvatna analgezija nije postignuta, ista se doza može ponovno primijeniti nakon najmanje 10 minuta. Svaki korak u titraciji (jačinu doze) treba ocijeniti u nekoliko epizoda.

Početna doza 50 mikrograma

- Primijeniti jednu dozu Instanyla

- Pričekati 10 minuta

Primjereno ublažavanje boli s jednom dozom Instanyla

Da

Doza je primjerena

Ne

Ponoviti dozu iste jačine.

Razmotriti sljedeću primjenu doze veće jačine u sljedećoj epizodi boli.

Terapija održavanja

Nakon što se prethodno opisanim koracima odredi doza, bolesnika treba održavati na utvrđenoj jačini doze Instanyla. Ukoliko je olakšanje boli nedovoljno, dodatna doza iste jačine lijeka može se uzeti nakon najmanje 10 minuta.

Prilagodba doze

Općenito se doza održavanja Instanyla treba povisiti ako je bolesniku kroz nekoliko uzastopnih epizoda probojne boli potrebno više od jedne doze po epizodi.

Ukoliko se epizode probojne boli često javljaju u razmacima kraćim od 4 sata, ili u više od četiri epizode probojne boli unutar 24 sata potrebno je razmotriti prilagodbu doze osnovne opioidne terapije nakon ponovne procjene boli.

U slučaju loše podnošljivosti i ustrajnih nuspojava, jačinu doze treba smanjiti ili liječenje Instanylom zamijeniti drugim analgeticima.

Prekid terapije

Primjenu Instanyla treba odmah prekinuti ako bolesnik više ne pati od epizoda probojne boli. Trajnu terapiju kronične boli treba nastaviti kako je propisano.

Ako je potrebno prekinuti svu terapiju opioidima, bolesnika mora nadzirati liječnik jer je zbog izbjegavanja mogućih simptoma naglog ustezanja doze opioida potrebno postupno titrirati na niže.

Posebne populacije bolesnika

Stariji bolesnici

Podaci o farmakokinetici, djelotvornosti i sigurnosti Instanyla u bolesnika starijih od 65 godina su ograničeni. Stariji bolesnici mogu imati smanjeni klirens, produljeni poluvijek i veću osjetljivost na fentanil u odnosu na mlađe bolesnike. Stoga je potreban oprez u liječenju starijih, kahektičnih i oslabjelih bolesnika.

U kliničkim ispitivanjima je titrirana učinkovita doza kod starijih bolesnika težila biti niža od one kod bolesnika mlađih od 65 godina. Kod starijih bolesnika dozu treba titrirati s posebnim oprezom.

Oštećenje funkcije jetre

Kod bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre Instanyl treba primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega Instanyl treba primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Instanyla u djece u dobi do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Instanyl se primjenjuje nazalno.

Preporučuje se da pri primjeni Instanyla bolesnik uspravno sjedi ili stoji. Nakon svake primjene potrebno je očistiti nastavak spreja za nos.

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Prije prve primjene Instanyla, sprej za nos mora se pripremiti ispuštanjem doza u zrak sve do pojave fine maglice; obično su za to potrebna 3 do 4 potiska spreja za nos.

Ako se proizvod ne koristi tijekom razdoblja duljeg od sedam dana, prije uzimanja sljedeće doze sprej za nos je potrebno ponovno pripremiti ispuštanjem jedne doze u zrak.

Tijekom postupka pripreme spreja istiskuje se lijek. Stoga bolesnika treba uputiti da pripremu spreja mora provesti u dobro prozračenom prostoru raspršujući lijek u smjeru suprotnom od bolesnika i drugih osoba i podalje od površina i predmeta koji bi mogli doći u doticaj s drugim osobama, posebice djecom.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici koji se ne nalaze na terapiji održavanja opioidima jer postoji povećan rizik od respiratorne depresije.

Liječenje druge akutne boli osim probojne boli.

Teška respiratorna depresija ili teška opstruktivna bolest pluća. Ranija radioterapija lica.

Ponavljajuće epizode krvarenja iz nosa (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Depresija disanja

Fentanil može izazvati klinički značajnu depresiju disanja, te se kod bolesnika mora obratiti pažnju na takvo djelovanje. Bolesnici s boli koji uzimaju kroničnu opioidnu terapiju razvijaju toleranciju na respiratornu depresiju, te je stoga kod njih rizik respiratorne depresije niži. Istovremena primjena drugih depresora središnjeg živčanog sustava može povećati rizik depresije disanja (vidjeti dio 4.5).

Kronična plućna bolest

Kod bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti nuspojave fentanila mogu biti teže. Kod tih bolesnika opioidi mogu smanjiti nagon za disanjem i povećati otpor dišnih puteva.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Fentanil treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre ili bubrega. Utjecaj poremećaja funkcije jetre i bubrega na farmakokinetiku Instanyla nije ispitan; međutim, poznato je da oštećena funkcija bubrega ili jetre mijenjaju klirens fentanila nakon intravenske primjene zbog promjena metaboličkog klirensa i proteina plazme.

Povišen intrakranijalni tlak

Fentanil treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika sa znakovima povišenog intrakranijalnog tlaka, poremećajima svijesti ili komom.

Instanyl treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s tumorom mozga ili ozljedom glave.

Srčana bolest

Fentanil može izazvati bradikardiju. U bolesnika s prijašnjim ili postojećim bradiaritmijama treba ga stoga koristiti s oprezom. Opioidi mogu izazvati hipotenziju, a naročito u bolesnika s hipovolemijom. Instanyl stoga treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s hipotenzijom i/ili hipovolemijom.

Serotoninski sindrom

Preporučuje se oprez kod istovremene primjene Instanyla i lijekova koji utječu na serotoninergički neurotransmitorski sustav.

Do razvoja serotoninskog sindroma potencijalno opasnog po život može doći pri istovremenoj primjeni serotoninergičkih lijekova kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) te lijekova koji narušavaju metabolizam serotonina (uključujući inhibitore monoaminooksidaze [MAOI]). Do njegove pojave može doći pri primjeni preporučene doze.

Serotoninski sindrom može uključivati promjene mentalnog statusa (npr. agitaciju, halucinacije, komu), autonomnu nestabilnost (npr. tahikardiju, nestabilan krvni tlak, hipertermiju), neuromuskularne poremećaje (npr. hiperrefleksiju, nekoordiniranost, rigidnost) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučninu, povraćanje, proljev).

Ako se posumnja na pojavu serotoninskog sindroma treba prekinuti liječenje Instanylom.

Nosne tegobe

Ako se tijekom primjene Instanyla javljaju uzastopne epizode epistakse ili neugode u nosu, treba razmisliti o alternativnom načinu primjene terapije za probojnu bol.

Prehlada

Ukupna izloženost fentanilu kod ispitanika s prehladom bez prethodne primjene intranazalnog vazokonstriktora je usporediva s onom kod zdravih ispitanika. Za istovremenu primjenu intranazalnog vazokonstriktora vidjeti dio 4.5.

Zloupotreba i ovisnost

Nakon ponavljane primjene opioida poput fentanila mogu se javiti tolerancija i fizička i/ili psihička ovisnost. Međutim, jatrogena ovisnost nakon primjene terapijskih doza opioida u liječenju karcinomske boli je rijetka.

Simptomi ustezanja

Simptomi ustezanja mogu se potaknuti primjenom antagonista opioida, primjerice naloksona, ili miješanih agonista/antagonista opioidnih receptora (npr. pentazocina, butorfanola, buprenorfina, nalbufina).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istovremena primjena fentanila sa serotoninergičkim lijekom kao što je selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) ili inhibitor monoaminooksidaze (MAOI) može povećati rizik od pojave serotoninskog sindroma koji može biti opasan po život.

Ne preporučuje se primjena Instanyla kod bolesnika koji su u prethodnih 14 dana primali inhibitore monoaminooksidaze (MAO), jer je zabilježeno jako i nepredvidivo pojačanje djelovanja opioidnih analgetika MAO inhibitorima.

Fentanil se metabolizira većinom putem citokrom P450 3A4 izoenzimskog sustava (CYP3A4), te se stoga potencijalno mogu javiti interakcije ako se Instanyl daje istovremeno s lijekovima koji utječu na aktivnost CYP3A4. Istovremena primjena lijekova koji induciraju 3A4 aktivnost može smanjiti djelotvornost Instanyla. Istovremena primjena Instanyla s jakim CYP3A4 inhibitorima (npr. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomicin, klaritromicin i nelfinavir) ili umjerenim CYP3A4 inhibitorima (npr. amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicin, flukonazol, fosamprenavir i verapamil) može za posljedicu imati porast plazmatske koncentracije fentanila, te moguće izazivanje ozbiljnih nuspojava uključujući i fatalnu respiratornu depresiju.

Bolesnike koji primaju Instanyl istovremeno s umjerenim ili snažnim CYP3A4 inhibitorima treba pomno nadzirati tijekom duljeg razdoblja. Dozu treba povećavati s oprezom.

U farmakokinetskim ispitivanjima interakcija pokazalo se da se pri istovremenoj primjeni oksimetazolina maksimalna plazmatska koncentracija intranazalno primjenjenog fentanila smanjuje za oko 50%, dok se vrijeme do postizanja Cmax (Tmax) udvostručuje. To može smanjiti djelotvornost Instanyla. Preporučuje se izbjegavati istovremenu primjenu nazalnih dekongestiva (vidjeti dio 5.2).

Istovremena primjena drugih depresora središnjeg živčanog sustava, uključujući druge opioide, sedative ili hipnotike, opće anestetike, fenotiazine, trankvilizatore, mišićne relaksanse, sedirajuće antihistaminike i alkohol, mogu izazvati jače depresivne učinke na središnji živčani sustav.

Istovremena primjena parcijalnih opioidnih agonista/antagonista (npr. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) se ne preporučuje. Imaju visok afinitet prema opioidnim receptorima s razmjerno niskim intrinzičkim djelovanjem, te stoga djelomično antagoniziraju analgetsko djelovanje fentanila i mogu kod bolesnika s ovisnošću o opioidima izazvati simptome ustezanja.

Istovremena primjena Instanyla s drugim lijekovima (osim oksimetazolina) koji se primjenjuju u nos nije ispitana u kliničkim ispitivanjima. Preporučuje se izbor alternativnih farmaceutskih oblika terapije za prateće bolesti koje se mogu liječiti primjenom lijeka u nos.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o sigurnosti primjene fentanila u trudnoći. Ispitivanja u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Instanyl treba primjenjivati u trudnoći samo kad za time postoji jasna potreba.

Dugotrajno liječenje za vrijeme trudnoće može izazvati simptome ustezanja kod novorođenčeta. Preporučuje se ne primjenjivati fentanil tijekom trudova i porođaja (uključujući i carski rez), budući da prolazi placentu i može prouzročiti respiratornu depresiju kod fetusa. Ako se primjeni Instanyl, nužno je odmah imati spreman antidot za dijete.

Dojenje

Fentanil prelazi u majčino mlijeko i može uzrokovati sedaciju i respiratornu depresiju u dojenčadi. Žene koje doje ne smiju koristiti fentanil te se dojenje ne smije nastaviti dok ne prođe barem 5 dana od zadnje primjene fentanila.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju na plodnost kod ljudi. U studijama na životinjama sedativne doze su kod mužjaka i ženki izazvale smanjenje plodnosti (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, poznato je da opioidni analgetici smanjuju umne i/ili fizičke sposobnosti potrebne pri upravljanju vozilima i radu sa strojevima. Bolesnicima treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima ako osjećaju somnolenciju, omaglicu, smetnje vida ili druge nuspojave koje mogu smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Uz Instanyl treba očekivati nuspojave tipične za opioide. Često će većina od njih nestati ili oslabjeti s nastavkom primjene lijeka. Najozbiljnije nuspojave su respiratorna depresija (koja potencijalno vodi do apneje ili respiratornog zastoja), cirkulatorna depresija, hipotenzija i šok, te zbog njihove moguće pojave treba posebno pratiti sve bolesnike.

Klinička ispitivanja Instanyla dizajnirana su da se ocijeni sigurnost i djelotvornost u liječenju probojne boli. Svi ispitanici su za liječenje trajne boli uzimali druge opioide, poput morfina s produljenim oslobađanjem ili transdermalni fentanil. Stoga nije moguće pouzdano odvojiti učinke samog Instanyla. U sljedećoj tablici navedene su nuspojave koje su u kliničkim ispitivanjima ocijenjene najmanje kao moguće povezane s uzimanjem lijeka.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su prema učestalosti javljanja razvrstane u sljedeće kategorije: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se ocijeniti na temelju dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su navedene slijedom smanjenja ozbiljnosti.

Sljedeće su nuspojave prijavljene s Instanylom i/ili drugim lijekovima koji sadrže fentanil tijekom kliničkih ispitivanja te nakon stavljanja lijeka u promet.

Klasifikacije organskih

Često

Manje često

Nepoznato

sustava

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

Ovisnost,

Halucinacije

 

 

nesanica

 

Poremećaji živčanog sustava

Somnolencija,

Sedacija, mioklonus,

Konvulzije

 

omaglica, glavobolja

parestezija,

 

 

 

disestezija,

 

 

 

disgeuzija

 

Poremećaji uha i labirinta

Vrtoglavica

Bolest kretanja

 

Srčani poremećaji

 

Hipotenzija

 

Krvožilni poremećaji

Naleti crvenila,

 

 

 

naleti vrućine

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

Iritacija grla

Respiratorna

Perforacija nosnog

prsišta i sredoprsja

 

depresija, epistaksa,

septuma

 

 

ulceracija nosa,

 

 

 

rinoreja

 

Poremećaji probavnog sustava

Mučnina, povraćanje

Konstipacija,

Proljev

 

 

stomatitis, suha usta

 

Poremećaji kože i potkožnog

Hiperhidroza

Bolna koža, svrbež

 

tkiva

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

 

Vrućica

Umor, malaksalost,

mjestu primjene

 

 

periferni edem,

 

 

 

sindrom ustezanja*

Ozljede, trovanja i

 

 

Pad

proceduralne komplikacije

 

 

 

*S transmukoznim fentanilom opaženi su simptomi ustezanja od opioida, kao što su mučnina, povraćanje, proljev, anksioznost, zimice, tremor i znojenje.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijekavažno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojaveTime. se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

Simptomi predoziranja fentanilom proširenje su njegovog farmakološkog djelovanja, poput letargije, kome i teške respiratorne depresije. Također se mogu javiti hipotermija, smanjeni tonus mišića, bradikardija i hipotenzija. Znakovi toksičnosti su duboka sedacija, ataksija, mioza, konvulzije, te respiratorna depresija koja je glavni simptom.

Liječenje

Za liječenje respiratorne depresije potrebno je odmah poduzeti protumjere koje uključuju fizičku i verbalnu stimulaciju bolesnika. Može ih slijediti primjena specifičnog opioidnog antagonista poput naloksona. Respiratorna depresija nakon predoziranja može trajati dulje od djelovanja opioidnog antagonista. Zbog kratkog poluvijeka antagonista može biti potrebna ponavljana primjena ili kontinuirana infuzija. Poništavanja narkotičkog djelovanja može za posljedicu imati pojavu akutne boli i oslobađanje katekolamina.

Ukoliko to zahtijeva klinička situacija, potrebno je kod bolesnika uspostaviti i održavati dišni put, moguće orofaringealnim tubusom ili endotrahealnim tubusom, te primijeniti kisik ili mehaničku ventilaciju ukoliko je potrebno. Treba održavati odgovarajuću tjelesnu temperaturu i unos tekućine.

Ako se javi teška ili trajna hipotenzija, treba uzeti u obzir hipovolemiju i liječiti je primjerenom parenteralnom nadoknadom tekućine.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Analgetici, opioidi, ATK oznaka: N02AB03

Mehanizam djelovanja

Fentanil je opioidni analgetik koji se prvenstveno veže na opioidni μ-receptor kao čisti agonist s niskim afinitetom za δ- i κ-opioidne receptore. Glavno terapijsko djelovanje je analgezija. Sekundarni farmakološki učinci su respiratorna depresija, bradikardija, hipotermija, konstipacija, mioza, fizička ovisnost i euforija.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost Instanyla (50, 100 i 200 mikrograma) ocijenjena je u dva randomizirana, dvostruko slijepa, ukrižena, placebom kontrolirana pivotalna ispitivanja na 279 odrasla bolesnika s karcinomom i probojnom boli (dob 32-86 godina) koji su tolerantni na opioide. Bolesnici su u prosjeku imali 1 do 4 epizode probojne boli dnevno tijekom terapije održavanja opioidima. Bolesnici uključeni u drugo pivotalno ispitivanje ranije su sudjelovali u farmakokinetskom ispitivanju Instanyla ili u prvom pivotalnom ispitivanju.

Klinička ispitivanja pokazala su djelotvornost i sigurnost Instanyla. Nije ustanovljena direktna povezanost između doze opioida u terapiji održavanja kronične boli i doze Instanyla, međutim u drugom pivotalnom ispitivanju su bolesnici na nižim dozama opioida u terapiji održavanja u pravilu postizali adekvatno ublažavanje bola s odgovarajuće nižom dozom Instanyla u usporedbi s bolesnicima koji su u terapiji održavanja koristili više doze opioida. To je najizraženije bilo kod bolesnika koji su adekvatnu analgeziju postigli s Instanylom 50 mikrograma. U kliničkim ispitivanjima na bolesnicima s karcinomom najčešće su korištene jačine od 100 i 200 mikrograma; međutim, potrebna je titracija do optimalne doze Instanyla za liječenje probojne boli u bolesnika s karcinomom (vidjeti dio 4.2).

Sve tri jačine Instanyla pokazale su statistički značajno (p<0,001) višu razliku intenziteta boli nakon 10 minuta (RIB10) u usporedbi s placebom. Nadalje, Instanyl je bio značajno superioran placebu u ublažavanju probojne boli nakon 10, 20, 40 i 60 minuta od primjene. Rezultati sumarne RIB nakon 60 minuta (SRIB0-60) pokazuju da sve jačine Instanyla imaju značajno višu srednju SRIB0-60 u usporedbi s placebom (p<0,001), ukazujući na bolju kontrolu boli Instanylom u usporedbi s placebom tijekom 60 minuta.

Sigurnost primjene i djelotvornost lijeka Instanyl ispitivale su se u bolesnika koji su lijek uzimali na početku epizode probojne boli. Instanyl ne treba koristi preventivno.

Kliničko iskustvo s Instanylom kod bolesnika koji u terapiji održavanja koriste opioide u dozi koja odgovara ≥ 500 mg/dan morfina ili ≥ 200 mikrograma/sat transdermalnog fentanila je ograničeno.

Doze Instanyla više od 400 mikrograma nisu ispitane u kliničkim ispitivanjima.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Fentanil je visoko lipofilan. Pokazuje distribucijsku kinetikutri odjeljka. Podaci na životinjama pokazuju da se nakon apsorpcije fentanil brzoraspodjeljuje u mozak, srce, pluća, bubrege i slezenu, nakon čega slijedi sporija preraspodjela u mišiće i masno tkivo. Vezanje fentanila na proteine plazme iznosi oko 80%. Apsolutna bioraspoloživost fentanila je oko 89%.

Klinički podaci pokazuju da se fentanil vrlo brzo apsorbira kroz sluznicu nosa. Primjenom jednostruke doze u rasponu od 50 do 200 mikrograma fentanila kod pacijenata s karcinomom koji podnose opioide brzo se postiže maxC razina od 0,35 do 1,2 ng/ml. Odgovarajući medijan Tmax je 12-15 minuta.

Međutim, u ispitivanju proporcionalnosti doza na zdravim dobrovoljcima zabilježene su više vrijednosti Tmax.

Distribucija

Nakon intravenske primjene fentanila inicijalni poluvijek distribucije iznosi okominuta,6 a slični poluvijek je zabilježen i nakon nazalne primjeneInstanyla. Poluvijek eliminacije kod bolesnika s karcinomom za Instanyl iznosi približno 3 do 4 sata.

Biotransformacija

Fentanil se prvenstveno metabolizira u jetri putem CYP3A4. Glavni metabolit norfentanil je inaktivan.

Eliminacija

Oko 75% fentanila izlučuje se u mokraću, većinom u obliku inaktivnih metabolita, sa manje od 10% kao neizmjenjena djelatna tvar. Oko 9% doze nađeno je u stolici prvenstveno u obliku metabolita.

Linearnost

Instanyl pokazuje linearnu kinetiku. Linearnost doze od 50 mikrograma do 400 mikrograma Instanyla pokazana je na zdravim ispitanicima.

Ispitivanje interakcija s drugim lijekom provedeno je s nazalnim vazokonstriktorom (oksimetazolin). Ispitanici s alergijskim initisomr primili su oksimetazolin sprej za nos jedan sat prije Instanyla. Postignuta bioraspoloživost (AUC) fentanila bila je usporediva sa ili bez oksimetazolina, dok se maxC fentanila smanjio, a Tmax povećao za faktor dva kada je primijenjen oksimetazolin. Ukupna izloženost fentanilu kod ispitanika s alergijskim rinitisom bez prethodne primjene nazalnog vazokonstriktora usporediva je s onom kod zdravih ispitanika. Istovremenu primjenu nazalnogvazokonstriktora treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Bioekvivalencija

Farmakokinetska ispitivanja su pokazala da su jednodozni i višedozni sprej za nos bioekvivalentni.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti.

U ispitivanju plodnosti i rane embrionalne razvojne toksičnosti kod životinja, kod mužjaka štakora je uočen učinak kod visokih doza (300 μg/kg/dan, s.c.) koji odgovara sedativnom djelovanju fentanila. Nadalje, ispitivanja na ženkama štakora pokazala su smanjenu plodnost i povećanu embrionalnu smrtnost. Novija ispitivanja pokazuju da su učinci na embrij posljedica toksičnog djelovanja na majku, a ne izravnog djelovanja tvari na embrij u razvoju. U ispitivanjima pre- i postnatalnog razvoja preživljavanje potomstva bilo je značajno smanjeno pri dozama koje kod ženke izazivaju blago smanjenje tjelesne težine. Taj učinak može biti posljedica smanjene roditeljske skrbi ili izravnog djelovanja fentanila na mladunce. Djelovanje na somatski razvoj i ponašanje potomaka nije uočeno. Teratogeno djelovanje nije dokazano.

Ispitivanje lokalne podnošljivosti Instanyla na patuljastim svinjama pokazalo je da se primjena Instanyla dobro podnosi.

Ispitivanja kancerogenosti fentanila (26-tjedni dermalni alternativni biotest u Tg.AC transgeničnih miševa; dvogodišnje supkutano ispitivanje kancerogenosti u štakora) nisu otkrila nalaze koji bi ukazivali na onkogeni potencijal. Pregled rezova mozgova štakora na kojima je ispitivana kancerogenost pokazao je lezije mozga u životinja kojima su davane visoke dize fentanil citrata. Važnost ovog nalaza za ljude nije poznata.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat pročišćena voda

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

Instanyl 50 mikrograma/doza sprej za nos, otopina 3 godine

Instanyl 100 mikrograma/doza sprej za nos, otopina 42 mjeseca

Instanyl 200 mikrograma/doza sprej za nos, otopina 4 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30°C. Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u uspravnom položaju.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica (smeđe staklo tipa 1) s odmjernom pumpicom i zaštitnom kapicom u kutiji sigurnoj za djecu.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja:

Instanyl 50 mikrograma/doza sprej za nos, otopina

1,8 ml sadrži 0,90 mg fentanila i osigurava unos 10 doza od 50 mikrograma. 2,9 ml sadrži 1,45 mg fentanila i osigurava unos 20 doza od 50 mikrograma. 5,0 ml sadrži 2,50 mg fentanila i osigurava unos 40 doza od 50 mikrograma.

Instanyl 100 mikrograma/doza sprej za nos, otopina

1,8 ml sadrži 1,80 mg fentanila i osigurava unos 10 doza od 100 mikrograma. 2,9 ml sadrži 2,90 mg fentanila i osigurava unos 20 doza od 100 mikrograma. 5,0 ml sadrži 5,00 mg fentanila i osigurava unos 40 doza od 100 mikrograma.

Instanyl 200 mikrograma/doza sprej za nos, otopina

1,8 ml sadrži 3,60 mg fentanila i osigurava unos 10 doza od 200 mikrograma. 2,9 ml sadrži 5,80 mg fentanila i osigurava unos 20 doza od 200 mikrograma. 5,0 ml sadrži 10,00 mg fentanila i osigurava unos 40 doza od 200 mikrograma.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Zbog moguće zlouporabe fentanila i mogućnosti zaostataka otopine u bočici, korišteni i nekorišteni sprej za nos mora se sistematično i primjereno, u vanjskoj kutiji sigurnoj za djecu, zbrinuti sukladno lokalnim propisima ili vratiti u ljekarnu.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

DK-2630 Taastrup

Danska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Instanyl 50 mikrograma/doza sprej za nos, otopina

EU/1/09/531/001-003

Instanyl 100 mikrograma/doza sprej za nos, otopina

EU/1/09/531/004-006

Instanyl 200 mikrograma/doza sprej za nos, otopina

EU/1/09/531/007-009

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. srpnja 2009.

Datum posljednje obnove: 23. travnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Instanyl 50 mikrograma sprej za nos, otopina u jednodoznom spremniku

Instanyl 100 mikrograma sprej za nos, otopina u jednodoznom spremniku

Instanyl 200 mikrograma sprej za nos, otopina u jednodoznom spremniku

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Instanyl 50 mikrograma sprej za nos, otopina u jednodoznom spremniku

Svaki jednodozni spremnik sadrži jednu dozu (100 mikrolitara) fentanilcitrata, što odgovara 50 mikrograma fentanila.

Instanyl 100 mikrograma sprej za nos, otopina u jednodoznom spremniku

Svaki jednodozni spremnik sadrži jednu dozu (100 mikrolitara) fentanilcitrata, što odgovara 100 mikrograma fentanila.

Instanyl 200 mikrograma sprej za nos, otopina u jednodoznom spremniku

Svaki jednodozni spremnik sadrži jednu dozu (100 mikrolitara) fentanilcitrata, što odgovara 200 mikrograma fentanila.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Sprej za nos, otopina (sprej za nos)

Bistra, bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Instanyl je indiciran za zbrinjavanje probojne boli u odraslih koji već uzimaju opioidnu terapiju održavanja zbog kronične karcinomske boli. Probojna bol je prolazna egzacerbacija boli koja se javlja povrh inače kontrolirane trajne boli.

Bolesnicima koji uzimaju opioidnu terapiju održavanja smatraju se oni koji uzimaju barem 60 mg oralnog morfina dnevno, barem 25 mikrograma transdermalnog fentanila na sat, barem 30 mg oksikodona dnevno, barem 8 mg oralnog hidromorfona dnevno ili ekvivalentnu analgetsku dozu drugog opioida tijekom jednog tjedna ili dulje.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni opioidne terapije u bolesnika s karcinomom. Liječnici trebaju imati na umu mogućnost zloupotrebe fentanila.

Doziranje

Dozu treba individualno titrirati do one koja pruža adekvatnu analgeziju uz prihvatljive nuspojave. Tijekom titracije doze bolesnike se mora pozorno pratiti. Titracija do veće doze zahtijeva nadzor zdravstvenog radnika.

Doza Instanyla za liječenje probojne boli u kliničkim ispitivanjima nije ovisila o dnevnoj dozi opioida u terapiji održavanja (vidjeti dio 5.1).

Maksimalna dnevna doza: Liječenje do četiri epizode probojne boli, svaka s ne više od dvije doze razdvojene najmanje 10 minuta.

I u fazi titracije i u terapiji održavanja bolesnici trebaju pričekati 4 sata prije liječenja sljedeće epizode probojne boli Instanylom. U iznimnim slučajevima kad se nova epizoda pojavi ranije, bolesnici mogu primijeniti Instanyl kako bi je ublažili, ali moraju pričekati najmanje 2 sata prije nego što to učine.

Ukoliko se epizode probojne boli često javljaju u razmacima kraćim od 4 sata, ili u više od četiri epizode probojne boli unutar 24 sata, potrebno je razmotriti prilagodbu doze osnovne opioidne terapije nakon ponovne procjene boli.

Titracija doze

Očekuje se da je prije titracije Instanyla trajna bol kontrolirana primjenom kronične opioidne terapije, te da se epizode probojne boli ne javljaju češće od četiri puta dnevno.

Način titracije

Terapiju treba započeti jednom dozom jačine 50 mikrograma u jednu nosnicu, te je prema potrebi postupno povećavati kroz raspon dostupnih jačina lijeka (50, 100 i 200 mikrograma). Ako adekvatna analgezija nije postignuta, ista se doza može ponovno primijeniti nakon najmanje 10 minuta. Svaki korak u titraciji (jačinu doze) treba ocijeniti u nekoliko epizoda.

Početna doza 50 mikrograma

- Primijeniti jednu dozu Instanyla

- Pričekati10 minuta

Primjereno ublažavanje boli s jednom dozom Instanyla

Da

Doza je primjerena

Ne

Ponoviti dozu iste jačine.

Razmotriti sljedeću primjenu doze veće jačine u sljedećoj epizodi boli.

Terapija održavanja

Nakon što se prethodno opisanim koracima odredi doza, bolesnika treba održavati na utvrđenoj jačini doze Instanyla. Ukoliko je olakšanje boli nedovoljno, dodatna doza iste jačine lijeka može se uzeti nakon najmanje 10 minuta.

Prilagodba doze

Općenito se doza održavanja Instanyla treba povisiti ako je bolesniku kroz nekoliko uzastopnih epizoda probojne boli potrebno više od jedne doze po epizodi.

Ukoliko se epizode probojne boli često javljaju u razmacima kraćim od 4 sata, ili u više od četiri epizode probojne boli unutar 24 sata potrebno je razmotriti prilagodbu doze osnovne opioidne terapije nakon ponovne procjene boli.

U slučaju loše podnošljivosti i ustrajnih nuspojava, jačinu doze treba smanjiti ili liječenje Instanylom zamijeniti drugim analgeticima.

Prekid terapije

Primjenu Instanyla treba odmah prekinuti ako bolesnik više ne pati od epizoda probojne boli. Trajnu terapiju kronične boli treba nastaviti kako je propisano.

Ako je potrebno prekinuti svu terapiju opioidima, bolesnika mora nadzirati liječnik jer je zbog izbjegavanja mogućih simptoma naglog ustezanja doze opioida potrebno postupno titrirati na niže.

Posebne populacije bolesnika

Stariji bolesnici

Podaci o farmakokinetici, djelotvornosti i sigurnosti Instanyla u bolesnika starijih od 65 godina su ograničeni. Stariji bolesnici mogu imati smanjeni klirens, produljeni poluvijek i veću osjetljivost na fentanil u odnosu na mlađe bolesnike. Stoga je potreban oprez u liječenju starijih, kahektičnih i oslabjelih bolesnika.

U kliničkim ispitivanjima je titrirana učinkovita doza kod starijih bolesnika težila biti niža od one kod bolesnika mlađih od 65 godina. Kod starijih bolesnika dozu treba titrirati s posebnim oprezom.

Oštećenje funkcije jetre

Kod bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre Instanyl treba primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega Instanyl treba primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Instanyla u djece u dobi do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Instanyl se primjenjuje nazalno.

Preporučuje se da pri primjeni Instanyla bolesnik uspravno sjedi ili stoji. Nakon svake primjene potrebno je očistiti nastavak spreja za nos.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici koji se ne nalaze na terapiji održavanja opioidima jer postoji povećan rizik od respiratorne depresije.

Liječenje druge akutne boli osim probojne boli.

Teška respiratorna depresija ili teška opstruktivna bolest pluća. Ranija radioterapija lica.

Ponavljajuće epizode krvarenja iz nosa (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Depresija disanja

Fentanil može izazvati klinički značajnu depresiju disanja, te se kod bolesnika mora obratiti pažnju na takvo djelovanje. Bolesnici s boli koji uzimaju kroničnu opioidnu terapiju razvijaju toleranciju na respiratornu depresiju, te je stoga kod njih rizik respiratorne depresije niži. Istovremena primjena drugih depresora središnjeg živčanog sustava može povećati rizik depresije disanja (vidjeti dio 4.5)

Kronična plućna bolest

Kod bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti nuspojave fentanila mogu biti teže. Kod tih bolesnika opioidi mogu smanjiti nagon za disanjem i povećati otpor dišnih putova.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Fentanil treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre ili bubrega. Utjecaj poremećaja funkcije jetre i bubrega na farmakokinetiku Instanyla nije ispitan; međutim, poznato je da oštećena funkcija bubrega ili jetre mijenjaju klirens fentanila nakon intravenske primjene zbog promjena metaboličkog klirensa i proteina plazme.

Povišen intrakranijalni tlak

Fentanil treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika sa znakovima povišenog intrakranijalnog tlaka, poremećajima svijesti ili komom.

Instanyl treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s tumorom mozga ili ozljedom glave.

Srčana bolest

Fentanil može izazvati bradikardiju. U bolesnika s prijašnjim ili postojećim bradiaritmijama treba ga stoga koristiti s oprezom. Opioidi mogu izazvati hipotenziju, a naročito u bolesnika s hipovolemijom. Instanyl stoga treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s hipotenzijom i/ili hipovolemijom.

Serotoninski sindrom

Preporučuje se oprez kod istovremene primjene Instanyla i lijekova koji utječu na serotoninergički neurotransmitorski sustav.

Do razvoja serotoninskog sindroma potencijalno opasnog po život može doći pri istovremenoj primjeni serotoninergičkih lijekova kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) te lijekova koji narušavaju metabolizam serotonina (uključujući inhibitore monoaminooksidaze [MAOI]). Do njegove pojave može doći pri primjeni preporučene doze.

Serotoninski sindrom može uključivati promjene mentalnog statusa (npr. agitaciju, halucinacije, komu), autonomnu nestabilnost (npr. tahikardiju, nestabilan krvni tlak, hipertermiju), neuromuskularne poremećaje (npr. hiperrefleksiju, nekoordiniranost, rigidnost) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučninu, povraćanje, proljev).

Ako se posumnja na pojavu serotoninskog sindroma treba prekinuti liječenje Instanylom.

Nosne tegobe

Ako se tijekom primjene Instanyla javljaju uzastopne epizode epistakse ili neugode u nosu, treba razmisliti o alternativnom načinu primjene terapije za probojnu bol.

Prehlada

Ukupna izloženost fentanilu kod ispitanika s prehladom bez prethodne primjene intranazalnog vazokonstriktora je usporediva s onom kod zdravih ispitanika. Za istovremenu primjenu intranazalnog vazokonstriktora vidjeti dio 4.5.

Zloupotreba i ovisnost

Nakon ponavljane primjene opioida poput fentanila mogu se javiti tolerancija i fizička i/ili psihička ovisnost. Međutim, jatrogena ovisnost nakon primjene terapijskih doza opioida u liječenjukarcinomske boli je rijetka.

Simptomi ustezanja

Simptomi ustezanja mogu se potaknuti primjenom antagonista opioida, primjerice naloksona, ili miješanih agonista/antagonista opioidnih receptora (npr. pentazocina, butorfanola, buprenorfina, nalbufina).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istovremena primjena fentanila sa serotoninergičkim lijekom kao što je selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI)

ili inhibitor monoaminooksidaze (MAOI) može povećati rizik od pojave serotoninskog sindroma koji može biti opasan po život.

Ne preporučuje se primjena Instanyla kod bolesnika koji su u prethodnik 14 dana primali inhibitore monoaminooksidaze (MAO), jer je zabilježeno jako i nepredvidivo pojačanje djelovanja opioidnih analgetika MAO inhibitorima.

Fentanil se metabolizira većinom putem citokrom P450 3A4 izoenzimskog sustava (CYP3A4), te se stoga potencijalno mogu javiti interakcije ako se Instanyl daje istovremeno s lijekovima koji utječu na aktivnost CYP3A4. Istovremena primjena lijekova koji induciraju 3A4 aktivnost može smanjiti djelotvornost Instanyla. Istovremena primjena Instanyla s jakim CYP3A4 inhibitorima (npr. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomicin, klaritromicin i nelfinavir) ili umjerenim CYP3A4 inhibitorima (npr. amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicin, flukonazol, fosamprenavir i verapamil) može za posljedicu imati porast plazmatske koncentracije fentanila, te moguće izazivanje ozbiljnih nuspojava uključujući i fatalnu respiratornu depresiju.

Bolesnike koji primaju Instanyl istovremeno s umjerenim ili snažnim CYP3A4 inhibitorima treba pomno nadzirati tijekom duljeg razdoblja. Dozu treba povećavati s oprezom.

U farmakokinetskim ispitivanjima interakcija pokazalo se da se pri istovremenoj primjeni oksimetazolina maksimalna plazmatska koncentracija intranazalno primjenjenog fentanila smanjuje za oko 50%, dok se vrijeme do postizanja Cmax (Tmax) udvostručuje. To može smanjiti djelotvornost Instanyla. Preporučuje se izbjegavati istovremenu primjenu nazalnih dekongestiva (vidjeti dio 5.2).

Istovremena primjena drugih depresora središnjeg živčanog sustava, uključujući druge opioide, sedative ili hipnotike, opće anestetike, fenotiazine, trankvilizatore, mišićne relaksanse, sedirajuće antihistaminike i alkohol, mogu izazvati jače depresivne učinke na središnji živčani sustav.

Istovremena primjena parcijalnih opioidnih agonista/antagonista (npr. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) se ne preporučuje. Imaju visok afinitet prema opioidnim receptorima s razmjerno niskim intrinzičkim djelovanjem, te stoga djelomično antagoniziraju analgetsko djelovanje fentanila i mogu kod bolesnika s ovisnošću o opioidima izazvati simptome ustezanja.

Istovremena primjena Instanyla s drugim lijekovima (osim oksimetazolina) koji se primjenjuju u nos nije ispitana u kliničkim ispitivanjima. Preporučuje se izbor alternativnih farmaceutskih oblika terapije za prateće bolesti koje se mogu liječiti primjenom lijeka u nos.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o sigurnost primjene fentanila u trudnoći. Ispitivanja u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Instanyl treba primjenjivati u trudnoći samo kad za time postoji jasna potreba.

Dugotrajno liječenje za vrijeme trudnoće može izazvati simptome ustezanja kod novorođenčeta. Preporučuje se ne primjenjivati fentanil tijekom trudova i porođaja (uključujući i carski rez), budući da prelazi placentu i može prouzročiti respiratornu depresiju kod fetusa. Ako se primjeni Instanyl, nužno je odmah imati spreman antidot za dijete.

Dojenje

Fentanil prelazi u majčino mlijeko i može uzrokovati sedaciju i respiratornu depresiju u dojenčadi. Žene koje doje ne smiju koristiti fentanil te se dojenje ne smije nastaviti dok ne prođe barem 5 dana od zadnje primjene fentanila.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju na plodnost kod ljudi. U studijama na životinjama sedativne doze su kod mužjaka i ženki izazvale smanjenje plodnosti (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, poznato je da opioidni analgetici smanjuju umne i/ili fizičke sposobnosti potrebne pri upravljanju vozilima i radu na strojevima. Bolesnicima treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima ako osjećaju somnolenciju, omaglicu, smetnje vida ili druge nuspojave koje mogu smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili rada na strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Uz Instanyl treba očekivati nuspojave tipične za opioide. Često će većina od njih nestati ili oslabjeti s nastavkom primjene lijeka. Najozbiljnije nuspojave su respiratorna depresija (koja potencijalno vodi do apneje i respiratornog zastoja), cirkulatorna depresija, hipotenzija i šok, te zbog njihove moguće pojave treba posebno pratiti sve bolesnike.

Klinička ispitivanja Instanyla dizajnirana su da se ocijeni sigurnost i djelotvornost u liječenju probojne boli. Svi ispitanici su za liječenje trajne boli uzimali druge opioide, poput morfina s produljenim oslobađanjem ili transdermalni fentanil. Stoga nije moguće pouzdano odvojiti učinke samog Instanyla.

U sljedećoj tablici navedene su nuspojave koje su u kliničkim ispitivanjima ocijenjene najmanje kao moguće povezane s uzimanjem lijeka.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su prema učestalosti javljanja razvrstane u sljedeće kategorije: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se ocijeniti na temelju dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su navedene slijedom smanjenja ozbiljnosti.

Sljedeće su nuspojave prijavljene s Instanylom i/ili drugim lijekovima koji sadrže fentanil tijekom kliničkih ispitivanja te nakon stavljanja lijeka u promet.

Klasifikacije organskih

Često

Manje često

Nepoznato

sustava

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

Ovisnost, nesanica

Halucinacije

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Somnolencija,

Sedacija, mioklonus,

Konvulzije

 

omaglica, glavobolja

parestezija,

 

 

 

disestezija,

 

 

 

disgeuzija

 

Poremećaji uha i labirinta

Vrtoglavica

Bolest kretanja

 

Srčani poremećaji

 

Hipotenzija

 

Krvožilni poremećaji

Naleti crvenila,

 

 

 

naleti vrućine

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

Iritacija grla

Respiratorna

Perforacija nosnog

prsišta i sredoprsja

 

depresija, epistaksa,

septuma

 

 

ulceracija nosa,

 

 

 

rinoreja

 

Poremećaji probavnog sustava

Mučnina, povraćanje

Konstipacija,

Proljev

 

 

stomatitis, suha usta

 

Poremećaji kože i potkožnog

Hiperhidroza

Bolna koža, svrbež

 

tkiva

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

 

Vrućica

Umor, malaksalost i

mjestu primjene

 

 

periferni edem,

 

 

 

sindrom ustezanja*

Ozljede, trovanja i

 

 

Pad

proceduralne komplikacije

 

 

 

*S transmukoznim fentanilom opaženi su simptomi ustezanja od opioida, kao što su mučnina, povraćanje, proljev, anksioznost, zimice, tremor i znojenje.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijekavažno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojaveTime. se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putemnacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Simptomi predoziranja fentanilom proširenje su njegovog farmakološkog djelovanja, poput letargije, kome i teške respiratorne depresije. Također se mogu javiti hipotermija, smanjeni tonus mišića, bradikardija i hipotenzija. Znakovi toksičnosti su duboka sedacija, ataksija, mioza, konvulzije, te respiratorna depresija koja je glavni simptom.

Liječenje

Za liječenje respiratorne depresije potrebno je odmah poduzeti protumjere koje uključuju fizičku i verbalnu stimulaciju bolesnika. Može ih slijediti primjena specifičnog opioidnog antagonista poput naloksona. Respiratorna depresija nakon predoziranja može trajati dulje od djelovanja opioidnog antagonista. Zbog kratkog poluvijeka antagonista može biti potrebna ponavljana primjena ili kontinuirana infuzija. Poništavanja narkotičkog djelovanja može za posljedicu imati pojavu akutne boli i oslobađanje katekolamina.

Ukoliko to zahtijeva klinička situacija, potrebno je kod bolesnika uspostaviti i održavati dišni put, moguće orofaringealnim tubusom ili endotrahealnim tubusom, te primijeniti kisik ili mehaničku ventilaciju ukoliko je potrebno. Treba održavati odgovarajuću tjelesnu temperaturu i unos tekućine.

Ako se javi teška ili trajna hipotenzija, treba uzeti u obzir hipovolemiju i liječiti je primjerenom parenteralnom nadoknadom tekućine.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Analgetici, opioidi, ATK oznaka: N02AB03

Mehanizam djelovanja

Fentanil je opioidni analgetik koji se prvenstveno veže na opioidni μ-receptor kao čisti agonist s niskim afinitetom za δ- i κ-opioidne receptore. Glavno terapijsko djelovanje je analgezija. Sekundarni farmakološki učinci su respiratorna depresija, bradikardija, hipotermija, konstipacija, mioza, fizička ovisnost i euforija.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost Instanyla (50, 100 i 200 mikrograma) ocijenjena je u dva randomizirana, dvostruko slijepa, križna, placebom kontrolirana pivotalna ispitivanja na 279 odrasla bolesnika s karcinomom i probojnom boli (dob 32-86 godina) koji su tolerantni na opioide. Bolesnici su u prosjeku imali 1 do 4 epizode probojne boli dnevno tijekom terapije održavanja opioidima. Bolesnici uključeni u drugo pivotalno ispitivanje ranije su sudjelovali u farmakokinetskom ispitivanju Instanyla ili u prvom pivotalnom ispitivanju.

Klinička ispitivanja pokazala su djelotvornost i sigurnost Instanyla. Nije ustanovljena direktna povezanost između doze opioida u terapiji održavanja kronične boli i doze Instanyla, međutim u drugom pivotalnom ispitivanju su bolesnici na nižim dozama opioida u terapiji održavanja u pravilu postizali adekvatno ublažavanje bola s odgovarajuće nižom dozom Instanyla u usporedbi s bolesnicima koji su u terapiji održavanja koristili više doze opioida. To je najizraženije bilo kod bolesnika koji su adekvatnu analgeziju postigli s Instanylom 50 mikrograma. U kliničkim ispitivanjima na bolesnicima s karcinomom najčešće su korištene jačine od 100 i 200 mikrograma; međutim, potrebna je titracija do optimalne doze Instanyla za liječenje probojne boli u bolesnika s karcinomom (vidjeti dio 4.2).

Sve tri jačine Instanyla pokazale su statistički značajno (p<0,001) višu razliku intenziteta boli nakon 10 minuta (RIB10) u usporedbi s placebom. Nadalje, Instanyl je bio značajno superioran placebu u ublažavanju probojne boli nakon 10, 20, 40 i 60 minuta od primjene. Rezultati sumarne RIB nakon 60 minuta (SRIB0-60) pokazuju da sve jačine Instanyla imaju značajno višu srednju SRIB0-60 u usporedbi s placebom (p<0,001), ukazujući na bolju kontrolu boli Instanylom u usporedbi s placebom tijekom 60 minuta.

Sigurnost primjene i djelotvornost lijeka Instanyl ispitivale su se u bolesnika koji su lijek uzimali na početku epizode probojne boli. Instanyl ne treba koristi preventivno.

Kliničko iskustvo s Instanylom kod bolesnika koji u terapiji održavanja koriste opioide u dozi koja odgovara ≥ 500 mg/dan morfina ili ≥ 200 mikrograma/sat transdermalnog fentanila je ograničeno.

Doze Instanyla više od 400 mikrograma nisu ispitane u kliničkim ispitivanjima.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Fentanil je visoko lipofilan. Pokazuje distribucijsku kinetikutri odjeljka. Podaci na životinjama pokazuju da se nakon apsorpcije fentanil brzoraspodjeljuje u mozak, srce, pluća, bubrege i slezenu, nakon čega slijedi sporija preraspodjela u mišiće i masno tkivo. Vezanje fentanila na proteine plazme iznosi oko 80%. Apsolutna bioraspoloživost fentanila je oko 89%.

Klinički podaci pokazuju da se fentanil vrlo brzo apsorbira kroz sluznicu nosa. Primjenom jednostruke doze u rasponu od 50 do 200 mikrograma fentanila kod pacijenata s karcinomom koji podnose opioide brzo se postiže maxC razina od 0,35 do 1,2 ng/ml. Odgovarajućimedijan Tmax je 12-15 minuta.

Međutim, u ispitivanju proporcionalnosti doza na zdravim dobrovoljcima zabilježene su više vrijednosti Tmax.

Distribucija

Nakon intravenske primjene fentanila inicijalni poluvijek distribucije iznosi okominuta,6 a slični poluvijek je zabilježen i nakon nazalne primjeneInstanyla. Poluvijek eliminacije kod bolesnika s karcinomom za Instanyl iznosi približno 3 do 4 sata.

Biotransformacija

Fentanil se prvenstveno metabolizira u jetri putem CYP3A4. Glavni metabolit norfentanil je inaktivan.

Eliminacija

Oko 75% fentanila izlučuje se u mokraću, većinom u obliku inaktivnih metabolita, sa manje od 10% kao neizmjenjena djelatna tvar. Oko 9% doze nađeno je u stolici prvenstveno u obliku metabolita.

Linearnost

Instanyl pokazuje linearnu kinetiku. Linearnost doze od 50 mikrograma do 400 mikrogramaInstanyla pokazana je na zdravim ispitanicima.

Ispitivanje interakcija s drugim lijekom provedeno je s nazalnim vazokonstriktorom (oksimetazolin). Ispitanici s alergijskim rinitisom primili su oksimetazolin sprej za nos jedan sat prije Instanyla. Postignuta bioraspoloživost (AUC) fentanila bila je usporediva sa ili bez oksimetazolina, dok se maxC fentanila smanjio, a Tmax povećao za faktor dva kada je primijenjen oksimetazolin. Ukupna izloženost fentanilu kod ispitanika s alergijskim rinitisom bez prethodne primjene nazalnog vazokonstriktora usporediva je s onom kod zdravih ispitanika. Istovremenu primjenu nazalnogvazokonstriktora treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Bioekvivalencija

Farmakokinetska ispitivanja su pokazala da su jednodozni i višedozni sprej za nos bioekvivalentni.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti.

U ispitivanju plodnosti i rane embrionalne razvojne toksičnosti kod životinja, kod mužjaka štakora je uočen učinak kod visokih doza (300 μg/kg/dan, s.c.) koji odgovara sedativnom djelovanju fentanila. Nadalje, ispitivanja na ženkama štakora pokazala su smanjenu plodnost i povećanu embrionalnu smrtnost. Novija ispitivanja pokazuju da su učinci na embrij posljedica toksičnog djelovanja na majku, a ne izravnog djelovanja tvari na embrij u razvoju. U ispitivanjima pre- i postnatalnog razvoja preživljavanje potomstva bilo je značajno smanjeno pri dozama koje kod ženke izazivaju blago smanjenje tjelesne težine. Taj učinak može biti posljedica smanjene roditeljske skrbi ili izravnog djelovanja fentanila na mladunce. Djelovanje na somatski razvoj i ponašanje potomaka nije uočeno. Teratogeno djelovanje nije dokazano.

Ispitivanje lokalne podnošljivosti Instanyla na patuljastim svinjama pokazalo je da se primjena Instanyla dobro podnosi.

Ispitivanja kancerogenosti fentanila (26-tjedni dermalni alternativni biotest u Tg.AC transgeničnih miševa; dvogodišnje supkutano ispitivanje kancerogenosti u štakora) nisu otkrila nalaze koji bi ukazivali na onkogeni potencijal. Pregled rezova mozgova štakora na kojima je ispitivana kancerogenost pokazao je lezije mozga u životinja kojima su davane visoke dize fentanil citrata. Važnost ovog nalaza za ljude nije poznata.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

Instanyl 50 mikrograma sprej za nos, otopina u jednodoznom spremniku 23 mjeseca

Instanyl 100 mikrograma sprej za nos, otopina u jednodoznom spremniku 36 mjeseca

Instanyl 200 mikrograma sprej za nos, otopina u jednodoznom spremniku 42 mjeseca

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

Blister čuvati u vanjskom pakiranju. Čuvati u uspravnom položaju.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Jednodnozni spremnik sastoji se od bočice (prozirno staklo tipa 1) ugrađene u spremnik od polipropilena, pakirane u blister siguran za djecu.

Veličine pakiranja: 2, 6, 8 ili 10 jednodoznih spremnika.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Svaki jednodozni spremnik sadrži samo jednu dozu. Jednodozni spremnik se ne smije testirati prije primjene.

Zbog moguće zlouporabe fentanila nekorišteni jednodozni spremnici moraju se sistematično i primjereno, u blister siguran za djecu, zbrinuti sukladno lokalnim propisima ili vratiti u ljekarnu.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

DK-2630 Taastrup

Danska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Instanyl 50 mikrograma sprej za nos, otopina u jednodoznom spremniku

EU/1/09/531/010-013

Instanyl 100 mikrograma sprej za nos, otopina u jednodoznom spremniku

EU/1/09/531/014-017

Instanyl 200 mikrograma sprej za nos, otopina u jednodoznom spremniku

EU/1/09/531/018-021

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. srpnja 2009.

Datum posljednje obnove: 23. travnja 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Instanyl 50 mikrograma/doza sprej za nos, otopina

Instanyl 100 mikrograma/doza sprej za nos, otopina

Instanyl 200 mikrograma/doza sprej za nos, otopina

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Instanyl 50 mikrograma/doza sprej za nos, otopina

Jedan ml otopine sadrži fentanilcitrat što odgovara 500 mikrograma fentanila. 1 doza (100 mikrolitara) sadrži 50 mikrograma fentanila.

Instanyl 100 mikrograma/doza sprej za nos, otopina

Jedan ml otopine sadrži fentanilcitrat što odgovara 1000 mikrograma fentanila. 1 doza (100 mikrolitara) sadrži 100 mikrograma fentanila.

Instanyl 200 mikrograma/doza sprej za nos, otopina

Jedan ml otopine sadrži fentanilcitrat što odgovara 2000 mikrograma fentanila. 1 doza (100 mikrolitara) sadrži 200 mikrograma fentanila.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Sprej za nos, otopina (sprej za nos). DoseGuard

Bistra, bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Instanyl je indiciran za zbrinjavanje probojne boli u odraslih koji već uzimaju opioidnu terapiju održavanja zbog kronične karcinomske boli. Probojna bol je prolazna egzacerbacija boli koja se javlja povrh inače kontrolirane trajne boli.

Bolesnicima koji uzimaju opioidnu terapiju održavanja smatraju se oni koji uzimaju barem 60 mg oralnog morfina dnevno, barem 25 mikrograma transdermalnog fentanila na sat, barem 30 mg oksikodona dnevno, barem 8 mg oralnog hidromorfona dnevno ili ekvivalentnu analgetsku dozu drugog opioida tijekom jednog tjedna ili dulje.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni opioidne terapije u bolesnika s karcinomom. Liječnici trebaju imati na umu mogućnost zloupotrebe fentanila.

Doziranje

Dozu treba individualno titrirati do one koja pruža adekvatnu analgeziju uz prihvatljive nuspojave. Tijekom titracije doze bolesnike se mora pozorno pratiti. Titracija do veće doze zahtijeva nadzor zdravstvenog radnika.

Doza Instanyla za liječenje probojne boli u kliničkim ispitivanjima nije ovisila o dnevnoj dozi opioida u terapiji održavanja (vidjeti dio 5.1).

Maksimalna dnevna doza: Liječenje do četiri epizode probojne boli, svaka s ne više od dvije doze razdvojene najmanje 10 minuta.

I u fazi titracije i u terapiji održavanja bolesnici trebaju pričekati 4 sata prije liječenja sljedeće epizode probojne boli Instanylom. U iznimnim slučajevima kad se nova epizoda pojavi ranije, bolesnici mogu primijeniti Instanyl kako bi je ublažili, ali moraju pričekati najmanje 2 sata prije nego što to učine.

Ukoliko se epizode probojne boli često javljaju u razmacima kraćim od 4 sata, ili u više od četiri epizode probojne boli unutar 24 sata, potrebno je razmotriti prilagodbu doze osnovne opioidne terapije nakon ponovne procjene boli.

Titracija doze

Očekuje se da je prije titracije Instanyla trajna bol kod bolesnika kontrolirana primjenom kronične opioidne terapije, te da se epizode probojne boli ne javljaju češće od četiri puta dnevno.

Način titracije

Terapiju treba započeti jednom dozom jačine 50 mikrograma u jednu nosnicu, te je prema potrebi postupno povećavati kroz raspon dostupnih jačina lijeka (50, 100 i 200 mikrograma). Ako adekvatna analgezija nije postignuta, ista se doza može ponovno primijeniti nakon najmanje 10 minuta. Svaki korak u titraciji (jačinu doze) treba ocijeniti u nekoliko epizoda.

Početna doza 50 mikrograma

- Primijeniti jednu dozu Instanyla

- Pričekati 10 minuta

Primjereno ublažavanje boli s jednom dozom Instanyla

Da

Doza je primjerena

Ne

Ponoviti dozu iste jačine.

Razmotriti sljedeću primjenu doze veće jačine u sljedećoj epizodi boli.

Terapija održavanja

Nakon što se prethodno opisanim koracima odredi doza, bolesnika treba održavati na utvrđenoj jačini doze Instanyla. Ukoliko je olakšanje boli nedovoljno, dodatna doza iste jačine lijeka može se uzeti nakon najmanje 10 minuta.

Prilagodba doze

Općenito se doza održavanja Instanyla treba povisiti ako je bolesniku kroz nekoliko uzastopnih epizoda probojne boli potrebno više od jedne doze po epizodi.

Ukoliko se epizode probojne boli često javljaju u razmacima kraćim od 4 sata, ili u više od četiri epizode probojne boli unutar 24 sata potrebno je razmotriti prilagodbu doze osnovne opioidne terapije nakon ponovne procjene boli.

U slučaju loše podnošljivosti i ustrajnih nuspojava, jačinu doze treba smanjiti ili liječenje Instanylom zamijeniti drugim analgeticima.

Prekid terapije

Primjenu Instanyla treba odmah prekinuti ako bolesnik više ne pati od epizoda probojne boli. Trajnu terapiju kronične boli treba nastaviti kako je propisano.

Ako je potrebno prekinuti svu terapiju opioidima, bolesnika mora nadzirati liječnik jer je zbog izbjegavanja mogućih simptoma naglog ustezanja doze opioida potrebno postupno titrirati na niže.

Posebne populacije bolesnika

Stariji bolesnici

Podaci o farmakokinetici, djelotvornosti i sigurnosti Instanyla u bolesnika starijih od 65 godina su ograničeni. Stariji bolesnici mogu imati smanjeni klirens, produljeni poluvijek i veću osjetljivost na fentanil u odnosu na mlađe bolesnike. Stoga je potreban oprez u liječenju starijih, kahektičnih i oslabjelih bolesnika.

U kliničkim ispitivanjima je titrirana učinkovita doza kod starijih bolesnika težila biti niža od one kod bolesnika mlađih od 65 godina. Kod starijih bolesnika dozu treba titrirati s posebnim oprezom.

Oštećenje funkcije jetre

Kod bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre Instanyl treba primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega Instanyl treba primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Instanyla u djece u dobi do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Instanyl se primjenjuje nazalno.

Preporučuje se da pri primjeni Instanyla bolesnik uspravno sjedi ili stoji. Nakon svake primjene potrebno je očistiti nastavak spreja za nos.

Instanyl ima ugrađen elektronski brojač doza i razdoblje zaključavanja između doza kako bi se smanjio rizik slučajnog predoziranja, pogrešne uporabe i zloporabe te bolesnicima pružila određena sigurnost u vezi tih rizika. Nakon primjene dvije doze unutar 60 minuta Instanyl će se zaključati na razdoblje od 2 sata od prve uzete doze prije nego što se može primijeniti sljedeća doza.

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Prije prve primjene Instanyla, sprej za nos je potrebno pripremiti. Potreban je niz od 5 potisaka spremnika spreja za nos, koja su na zaslonu označena s „P5“, „P4“, „P3“, „P2“ i „P1“.

Ako lijek nije korišten tijekom razdoblja duljeg od sedam dana, prije uzimanja sljedeće doze, sprej za nos je potrebno ponovno pripremiti ispuštanjem jedne doze u zrak. To se prikazuje oznakom „P“ na zaslonu.

Tijekom postupka pripreme spreja istiskuje se lijek. Stoga se bolesnika mora uputiti da pripremu spreja treba provesti u dobro prozračenom prostoru raspršujući lijek u smjeru suprotnom od bolesnika i drugih osoba i podalje od površina i predmeta koji bi mogli doći u doticaj s drugim osobama posebice djecom.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici koji se ne nalaze na terapiji održavanja opioidima jer postoji povećan rizik od respiratorne depresije.

Liječenje druge akutne boli osim probojne boli.

Teška respiratorna depresija ili teška opstruktivna bolest pluća.

Ranija radioterapija lica.

Ponavljajuće epizode krvarenja iz nosa (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Depresija disanja

Fentanil može izazvati klinički značajnu depresiju disanja, te se kod bolesnika mora obratiti pažnju na takvo djelovanje. Bolesnici s boli koji uzimaju kroničnu opioidnu terapiju razvijaju toleranciju na respiratornu depresiju, te je stoga kod njih rizik respiratorne depresije niži. Istovremena primjena drugih depresora središnjeg živčanog sustava može povećati rizik depresije disanja (vidjeti dio 4.5).

Kronična plućna bolest

Kod bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti nuspojave fentanila mogu biti teže. Kod tih bolesnika opioidi mogu smanjiti nagon za disanjem i povećati otpor dišnih puteva.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Fentanil treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre ili bubrega. Utjecaj poremećaja funkcije jetre i bubrega na farmakokinetiku Instanyla nije ispitan; međutim, poznato je da oštećena funkcija bubrega ili jetre mijenjaju klirens fentanila nakon intravenske primjene zbog promjena metaboličkog klirensa i proteina plazme.

Povišen intrakranijalni tlak

Fentanil treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika sa znakovima povišenog intrakranijalnog tlaka, poremećajima svijesti ili komom.

Instanyl treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s tumorom mozga ili ozljedom glave.

Srčana bolest

Fentanil može izazvati bradikardiju. U bolesnika s prijašnjim ili postojećim bradiaritmijama treba ga stoga koristiti s oprezom. Opioidi mogu izazvati hipotenziju, a naročito u bolesnika s hipovolemijom. Instanyl stoga treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s hipotenzijom i/ili hipovolemijom.

Serotoninski sindrom

Preporučuje se oprez kod istovremene primjene Instanyla i lijekova koji utječu na serotoninergički neurotransmitorski sustav.

Do razvoja serotoninskog sindroma potencijalno opasnog po život može doći pri istovremenoj primjeni serotoninergičkih lijekova kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) te lijekova koji narušavaju metabolizam serotonina (uključujući inhibitore monoaminooksidaze [MAOI]). Do njegove pojave može doći pri primjeni preporučene doze.

Serotoninski sindrom može uključivati promjene mentalnog statusa (npr. agitaciju, halucinacije, komu), autonomnu nestabilnost (npr. tahikardiju, nestabilan krvni tlak, hipertermiju), neuromuskularne poremećaje (npr. hiperrefleksiju, nekoordiniranost, rigidnost) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučninu, povraćanje, proljev).

Ako se posumnja na pojavu serotoninskog sindroma treba prekinuti liječenje Instanylom.

Nosne tegobe

Ako se tijekom primjene Instanyla javljaju uzastopne epizode epistakse ili neugode u nosu, treba razmisliti o alternativnom načinu primjene terapije za probojnu bol.

Prehlada

Ukupna izloženost fentanilu kod ispitanika s prehladom bez prethodne primjene intranazalnog vazokonstriktora je usporediva s onom kod zdravih ispitanika. Za istovremenu primjenu intranazalnog vazokonstriktora vidjeti dio 4.5.

Zloupotreba i ovisnost

Nakon ponavljane primjene opioida poput fentanila mogu se javiti tolerancija i fizička i/ili psihička ovisnost. Međutim, jatrogena ovisnost nakon primjene terapijskih doza opioida u liječenju karcinomske boli je rijetka.

Simptomi ustezanja

Simptomi ustezanja mogu se potaknuti primjenom antagonista opioida, primjerice naloksona, ili miješanih agonista/antagonista opioidnih receptora (npr. pentazocina, butorfanola, buprenorfina, nalbufina).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istovremena primjena fentanila sa serotoninergičkim lijekom kao što je selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) ili inhibitor monoaminooksidaze (MAOI) može povećati rizik od pojave serotoninskog sindroma koji može biti opasan po život.

Ne preporučuje se primjena Instanyla kod bolesnika koji su u prethodnih 14 dana primali inhibitore monoaminooksidaze (MAO), jer je zabilježeno jako i nepredvidivo pojačanje djelovanja opioidnih analgetika MAO inhibitorima.

Fentanil se metabolizira većinom putem citokrom P450 3A4 izoenzimskog sustava (CYP3A4), te se stoga potencijalno mogu javiti interakcije ako se Instanyl daje istovremeno s lijekovima koji utječu na aktivnost CYP3A4. Istovremena primjena lijekova koji induciraju 3A4 aktivnost može smanjiti djelotvornost Instanyla. Istovremena primjena Instanyla s jakim CYP3A4 inhibitorima (npr. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomicin, klaritromicin i nelfinavir) ili umjerenim CYP3A4 inhibitorima (npr. amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicin, flukonazol, fosamprenavir i verapamil) može za posljedicu imati porast plazmatske koncentracije fentanila, te moguće izazivanje ozbiljnih nuspojava uključujući i fatalnu respiratornu depresiju.

Bolesnike koji primaju Instanyl istovremeno s umjerenim ili snažnim CYP3A4 inhibitorima treba pomno nadzirati tijekom duljeg razdoblja. Dozu treba povećavati s oprezom.

U farmakokinetskim ispitivanjima interakcija pokazalo se da se pri istovremenoj primjeni oksimetazolina maksimalna plazmatska koncentracija intranazalno primjenjenog fentanila smanjuje za oko 50%, dok se vrijeme do postizanja Cmax (Tmax) udvostručuje. To može smanjiti djelotvornost Instanyla. Preporučuje se izbjegavati istovremenu primjenu nazalnih dekongestiva (vidjeti dio 5.2).

Istovremena primjena drugih depresora središnjeg živčanog sustava, uključujući druge opioide, sedative ili hipnotike, opće anestetike, fenotiazine, trankvilizatore, mišićne relaksanse, sedirajuće antihistaminike i alkohol, mogu izazvati jače depresivne učinke na središnji živčani sustav.

Istovremena primjena parcijalnih opioidnih agonista/antagonista (npr. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) se ne preporučuje. Imaju visok afinitet prema opioidnim receptorima s razmjerno niskim intrinzičkim djelovanjem, te stoga djelomično antagoniziraju analgetsko djelovanje fentanila i mogu kod bolesnika s ovisnošću o opioidima izazvati simptome ustezanja.

Istovremena primjena Instanyla s drugim lijekovima (osim oksimetazolina) koji se primjenjuju u nos nije ispitana u kliničkim ispitivanjima. Preporučuje se izbor alternativnih farmaceutskih oblika terapije za prateće bolesti koje se mogu liječiti primjenom lijeka u nos.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o sigurnosti primjene fentanila u trudnoći. Ispitivanja u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Instanyl treba primjenjivati u trudnoći samo kad za time postoji jasna potreba.

Dugotrajno liječenje za vrijeme trudnoće može izazvati simptome ustezanja kod novorođenčeta. Preporučuje se ne primjenjivati fentanil tijekom trudova i porođaja (uključujući i carski rez), budući da prolazi placentu i može prouzročiti respiratornu depresiju kod fetusa. Ako se primjeni Instanyl, nužno je odmah imati spreman antidot za dijete.

Dojenje

Fentanil prelazi u majčino mlijeko i može uzrokovati sedaciju i respiratornu depresiju u dojenčadi. Žene koje doje ne smiju koristiti fentanil te se dojenje ne smije nastaviti dok ne prođe barem 5 dana od zadnje primjene fentanila.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju na plodnost kod ljudi. U studijama na životinjama sedativne doze su kod mužjaka i ženki izazvale smanjenje plodnosti (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, poznato je da opioidni analgetici smanjuju umne i/ili fizičke sposobnosti potrebne pri upravljanju vozilima i radu sa strojevima. Bolesnicima treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima ako osjećaju somnolenciju, omaglicu, smetnje vida ili druge nuspojave koje mogu smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Uz Instanyl treba očekivati nuspojave tipične za opioide. Često će većina od njih nestati ili oslabjeti s nastavkom primjene lijeka. Najozbiljnije nuspojave su respiratorna depresija (koja potencijalno vodi do apneje ili respiratornog zastoja), cirkulatorna depresija, hipotenzija i šok, te zbog njihove moguće pojave treba posebno pratiti sve bolesnike.

Klinička ispitivanja Instanyla dizajnirana su da se ocijeni sigurnost i djelotvornost u liječenju probojne boli. Svi ispitanici su za liječenje trajne boli uzimali druge opioide, poput morfina s produljenim oslobađanjem ili transdermalni fentanil. Stoga nije moguće pouzdano odvojiti učinke samog Instanyla. U sljedećoj tablici navedene su nuspojave koje su u kliničkim ispitivanjima ocijenjene najmanje kao moguće povezane s uzimanjem lijeka.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su prema učestalosti javljanja razvrstane u sljedeće kategorije: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se ocijeniti na temelju dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su navedene slijedom smanjenja ozbiljnosti.

Sljedeće su nuspojave prijavljene s Instanylom i/ili drugim lijekovima koji sadrže fentanil tijekom kliničkih ispitivanja te nakon stavljanja lijeka u promet.

Klasifikacije organskih

Često

Manje često

Nepoznato

sustava

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

Ovisnost,

Halucinacije

 

 

nesanica

 

Poremećaji živčanog sustava

Somnolencija,

Sedacija, mioklonus,

Konvulzije

 

omaglica, glavobolja

parestezija,

 

 

 

disestezija,

 

 

 

disgeuzija

 

Poremećaji uha i labirinta

Vrtoglavica

Bolest kretanja

 

Srčani poremećaji

 

Hipotenzija

 

Krvožilni poremećaji

Naleti crvenila,

 

 

 

naleti vrućine

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

Iritacija grla

Respiratorna

Perforacija nosnog

prsišta i sredoprsja

 

depresija, epistaksa,

septuma

 

 

ulceracija nosa,

 

 

 

rinoreja

 

Poremećaji probavnog sustava

Mučnina, povraćanje

Konstipacija,

Proljev

 

 

stomatitis, suha usta

 

Poremećaji kože i potkožnog

Hiperhidroza

Bolna koža, svrbež

 

tkiva

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

 

Vrućica

Umor, malaksalost,

mjestu primjene

 

 

periferni edem,

 

 

 

sindrom ustezanja*

Ozljede, trovanja i

 

 

Pad

proceduralne komplikacije

 

 

 

*S transmukoznim fentanilom opaženi su simptomi ustezanja od opioida, kao što su mučnina, povraćanje, proljev, anksioznost, zimice, tremor i znojenje.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji njegovena nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Simptomi predoziranja fentanilom proširenje su njegovog farmakološkog djelovanja, poput letargije, kome i teške respiratorne depresije. Također se mogu javiti hipotermija, smanjeni tonus mišića, bradikardija i hipotenzija. Znakovi toksičnosti su duboka sedacija, ataksija, mioza, konvulzije, te respiratorna depresija koja je glavni simptom.

Liječenje

Za liječenje respiratorne depresije potrebno je odmah poduzeti protumjere koje uključuju fizičku i verbalnu stimulaciju bolesnika. Može ih slijediti primjena specifičnog opioidnog antagonista poput naloksona. Respiratorna depresija nakon predoziranja može trajati dulje od djelovanja opioidnog antagonista. Zbog kratkog poluvijeka antagonista može biti potrebna ponavljana primjena ili kontinuirana infuzija. Poništavanja narkotičkog djelovanja može za posljedicu imati pojavu akutne boli i oslobađanje katekolamina.

Ukoliko to zahtijeva klinička situacija, potrebno je kod bolesnika uspostaviti i održavati dišni put, moguće orofaringealnim tubusom ili endotrahealnim tubusom, te primijeniti kisik ili mehaničku ventilaciju ukoliko je potrebno. Treba održavati odgovarajuću tjelesnu temperaturu i unos tekućine.

Ako se javi teška ili trajna hipotenzija, treba uzeti u obzir hipovolemiju i liječiti je primjerenom parenteralnom nadoknadom tekućine.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Analgetici, opioidi, ATK oznaka: N02AB03

Mehanizam djelovanja

Fentanil je opioidni analgetik koji se prvenstveno veže na opioidni μ-receptor kao čisti agonist s niskim afinitetom za δ- i κ-opioidne receptore. Glavno terapijsko djelovanje je analgezija. Sekundarni farmakološki učinci su respiratorna depresija, bradikardija, hipotermija, konstipacija, mioza, fizička ovisnost i euforija.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost Instanyla (50, 100 i 200 mikrograma) ocijenjena je u dva randomizirana, dvostruko slijepa, ukrižena, placebom kontrolirana pivotalna ispitivanja na 279 odrasla bolesnika s karcinomom i probojnom boli (dob 32-86 godina) koji su tolerantni na opioide . Bolesnici su u prosjeku imali 1 do 4 epizode probojne boli dnevno tijekom terapije održavanja opioidima. Bolesnici uključeni u drugo pivotalno ispitivanje ranije su sudjelovali u farmakokinetskom ispitivanju Instanyla ili u prvom pivotalnom ispitivanju.

Klinička ispitivanja pokazala su djelotvornost i sigurnost Instanyla. Nije ustanovljena direktna povezanost između doze opioida u terapiji održavanja kronične boli i doze Instanyla, međutim u drugom pivotalnom ispitivanju su bolesnici na nižim dozama opioida u terapiji održavanja u pravilu postizali adekvatno ublažavanje bola s odgovarajuće nižom dozom Instanyla u usporedbi s bolesnicima koji su u terapiji održavanja koristili više doze opioida. To je najizraženije bilo kod bolesnika koji su adekvatnu analgeziju postigli s Instanylom 50 mikrograma. U kliničkim ispitivanjima na bolesnicima s karcinomom najčešće su korištene jačine od 100 i 200 mikrograma; međutim, potrebna je titracija do optimalne doze Instanyla za liječenje probojne boli u bolesnika s karcinomom (vidjeti dio 4.2).

Sve tri jačine Instanyla pokazale su statistički značajno (p<0,001) višu razliku intenziteta boli nakon 10 minuta (RIB10) u usporedbi s placebom. Nadalje, Instanyl je bio značajno superioran placebu u ublažavanju probojne boli nakon 10, 20, 40 i 60 minuta od primjene. Rezultati sumarne RIB nakon 60 minuta (SRIB0-60) pokazuju da sve jačine Instanyla imaju značajno višu srednju SRIB0-60 u usporedbi s placebom (p<0,001), ukazujući na bolju kontrolu boli Instanylom u usporedbi s placebom tijekom 60 minuta.

Sigurnost primjene i djelotvornost lijeka Instanyl ispitivale su se u bolesnika koji su lijek uzimali na početku epizode probojne boli. Instanyl ne treba koristi preventivno.

Kliničko iskustvo s Instanylom kod bolesnika koji u terapiji održavanja koriste opioide u dozi koja odgovara ≥ 500 mg/dan morfina ili ≥ 200 mikrograma/sat transdermalnog fentanila je ograničeno.

Doze Instanyla više od 400 mikrograma nisu ispitane u kliničkim ispitivanjima.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Fentanil je visoko lipofilan. Pokazuje distribucijsku kinetikutri odjeljka. Podaci na životinjama pokazuju da se nakon apsorpcije fentanil brzoraspodjeljuje u mozak, srce, pluća, bubrege i slezenu, nakon čega slijedi sporija preraspodjela u mišiće i masno tkivo. Vezanje fentanila na proteine plazme iznosi oko 80%. Apsolutna bioraspoloživost fentanila je oko 89%.

Klinički podaci pokazuju da se fentanil vrlo brzo apsorbira kroz sluznicu nosa. Primjenom jednostruke doze u rasponu od 50 do 200 mikrograma fentanila kod pacijenata s karcinomom koji podnose opioide brzo se postiže maxC razina od 0,35 do 1,2 ng/ml. Odgovarajući medijanmaxT je 12-15 minuta.

Međutim, u ispitivanju proporcionalnosti doza na zdravim dobrovoljcima zabilježene su više vrijednosti Tmax.

Distribucija

Nakon intravenske primjene fentanila inicijalni poluvijek distribucije iznosi okominuta,6 a slični poluvijek je zabilježen i nakon nazalne primjeneInstanyla. Poluvijek eliminacije kod bolesnika s karcinomom za Instanyl iznosi približno 3 do 4 sata.

Biotransformacija

Fentanil se prvenstveno metabolizira u jetri putem CYP3A4. Glavni metabolit norfentanil je inaktivan.

Eliminacija

Oko 75% fentanila izlučuje se u mokraću, većinom u obliku inaktivnih metabolita, sa manje od 10% kao neizmjenjena djelatna tvar. Oko 9% doze nađeno je u stolici prvenstveno u obliku metabolita.

Linearnost

Instanyl pokazuje linearnu kinetiku. Linearnost doze od 50 mikrograma do 400 mikrograma Instanyla pokazana je na zdravim ispitanicima.

Ispitivanje interakcija s drugim lijekom provedeno je s nazalnim vazokonstriktorom (oksimetazolin). Ispitanici s alergijskim rinitisom primili su oksimetazolin sprej za nos jedan sat prije Instanyla. Postignuta bioraspoloživost (AUC) fentanila bila je usporediva sa ili bez oksimetazolina, dok se Cmax fentanila smanjio, a Tmax povećao za faktor dva kada je primijenjen oksimetazolin. Ukupna izloženost fentanilu kod ispitanika s alergijskim rinitisom bez prethodne primjene nazalnog vazokonstriktora usporediva je s onom kod zdravihispitanika. Istovremenu primjenu nazalnogvazokonstriktora treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Bioekvivalencija

Farmakokinetska ispitivanja su pokazala da su jednodozni i višedozni sprej za nos bioekvivalentni.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti.

U ispitivanju plodnosti i rane embrionalne razvojne toksičnosti kod životinja, kod mužjaka štakora je uočen učinak kod visokih doza (300 μg/kg/dan, s.c.) koji odgovara sedativnom djelovanju fentanila. Nadalje, ispitivanja na ženkama štakora pokazala su smanjenu plodnost i povećanu embrionalnu smrtnost. Novija ispitivanja pokazuju da su učinci na embrij posljedica toksičnog djelovanja na majku, a ne izravnog djelovanja tvari na embrij u razvoju. U ispitivanjima pre- i postnatalnog razvoja preživljavanje potomstva bilo je značajno smanjeno pri dozama koje kod ženke izazivaju blago smanjenje tjelesne težine. Taj učinak može biti posljedica smanjene roditeljske skrbi ili izravnog djelovanja fentanila na mladunce. Djelovanje na somatski razvoj i ponašanje potomaka nije uočeno. Teratogeno djelovanje nije dokazano.

Ispitivanje lokalne podnošljivosti Instanyla na patuljastim svinjama pokazalo je da se primjena Instanyla dobro podnosi.

Ispitivanja kancerogenosti fentanila (26-tjedni dermalni alternativni biotest u Tg.AC transgeničnih miševa; dvogodišnje supkutano ispitivanje kancerogenosti u štakora) nisu otkrila nalaze koji bi ukazivali na onkogeni potencijal. Pregled rezova mozgova štakora na kojima je ispitivana kancerogenost pokazao je lezije mozga u životinja kojima su davane visoke dize fentanil citrata. Važnost ovog nalaza za ljude nije poznata.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat pročišćena voda

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

Instanyl 50 mikrograma/doza sprej za nos, otopina Instanyl 100 mikrograma/doza sprej za nos, otopina Instanyl 200 mikrograma/doza sprej za nos, otopina 18 mjeseci

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30°C. Ne zamrzavati.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Polipropilenski (PP) spremnik spreja za nos sastavljen od staklene bočice (smeđe staklo tipa 1) s odmjernom pumpom. Spremnik spreja za nos ima elektronički displej, brojač doza, mehanizam za zaključavanje i zatvarač siguran za djecu.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja:

Instanyl 50 mikrograma/doza sprej za nos, otopina. DoseGuard

2,0 ml sadrži 1,00 mg fentanila i osigurava unos 10 doza od 50 mikrograma. 3,2 ml sadrži 1,60 mg fentanila i osigurava unos 20 doza od 50 mikrograma. 4,3 ml sadrži 2,15 mg fentanila i osigurava unos 30 doza od 50 mikrograma. 5,3 ml sadrži 2,65 mg fentanila i osigurava unos 40 doza od 50 mikrograma.

Instanyl 100 mikrograma/doza sprej za nos, otopina. DoseGuard

2,0 ml sadrži 2,00 mg fentanila i osigurava unos 10 doza od 100 mikrograma. 3,2 ml sadrži 3,20 mg fentanila i osigurava unos 20 doza od 100 mikrograma. 4,3 ml sadrži 4,30 mg fentanila i osigurava unos 30 doza od 100 mikrograma. 5,3 ml sadrži 5,30 mg fentanila i osigurava unos 40 doza od 100 mikrograma.

Instanyl 200 mikrograma/doza sprej za nos, otopina. DoseGuard

2,0 ml sadrži 4,00 mg fentanila i osigurava unos 10 doza od 200 mikrograma. 3,2 ml sadrži 6,40 mg fentanila i osigurava unos 20 doza od 200 mikrograma. 4,3 ml sadrži 8,60 mg fentanila i osigurava unos 30 doza od 200 mikrograma. 5,3 ml sadrži 10,60 mg fentanila i osigurava unos 40 doza od 200 mikrograma.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Zbog moguće zlouporabe fentanila i mogućnosti zaostataka otopine u bočici, sav korišteni i nekorišteni sprej za nos mora se sistematično vratiti te primjereno zbrinuti sukladno lokalnim propisima ili vratiti u ljekarnu.

Sprej za nos sadrži baterije. Baterije se ne mogu zamijeniti.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

DK-2630 Taastrup

Danska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Instanyl 50 mikrograma/doza sprej za nos, otopina

EU/1/09/531/022-025

Instanyl 100 mikrograma/doza sprej za nos, otopina

EU/1/09/531/026-029

Instanyl 200 mikrograma/doza sprej za nos, otopina

EU/1/09/531/030-033

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:

Datum posljednje obnove:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept