Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Intelence (etravirine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AG04

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaIntelence
ATK šifraJ05AG04
Tvaretravirine
ProizvođačJanssen-Cilag International NV

1.NAZIV LIJEKA

INTELENCE 25 mg tablete

INTELENCE 100 mg tablete

INTELENCE 200 mg tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

INTELENCE 25 mg tablete

Jedna tableta sadrži 25 mg etravirina.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: jedna tableta sadrži 40 mg laktoze.

INTELENCE 100 mg tablete

Jedna tableta sadrži 100 mg etravirina.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: jedna tableta sadrži 160 mg laktoze.

INTELENCE 200 mg tablete

Jedna tableta sadrži 200 mg etravirina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

INTELENCE 25 mg tablete Tableta

Bijela do bjelkasta ovalna tableta s urezom i utisnutim natpisom “TMC” na jednoj strani. Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

INTELENCE 100 mg tablete Tableta

Bijela do bjelkasta ovalna tableta s utisnutim natpisom “T125” na jednoj strani i “100” na drugoj strani.

INTELENCE 200 mg tablete Tableta

Bijela do bjelkasta, bikonveksna, duguljasta tableta s utisnutim natpisom “T200” na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

INTELENCE je indiciran u kombinaciji s pojačanim inhibitorom proteaze i drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) u odraslih bolesnika koji su prethodno liječeni antiretrovirusnim lijekovima i u pedijatrijskih bolesnika koji su prethodno liječeni antiretrovirusnim lijekovima u dobi od 6 godina i više (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1).

Indikacija u odraslih je temeljena na nalazima analize u 48. tjednu iz 2 ispitivanja faze III, kod bolesnika s velikim brojem prethodnih liječenja, pri čemu je INTELENCE ispitivan u kombinaciji s optimiziranim osnovnim liječenjem koje je uključivalo darunavir/ritonavir. Indikacija u pedijatrijskih bolesnika temeljena je na nalazima analize u 48. tjednu ispitivanja faze II s jednom skupinom, u pedijatrijskih bolesnika koji su prethodno liječeni antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju treba započeti liječnik koji ima iskustva u liječenju HIV infekcije.

INTELENCE se uvijek mora davati u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza INTELENCEa za odrasle je 200 mg (dvije tablete od 100 mg), peroralno, dva puta dnevno (b.i.d.) nakon obroka (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija (u dobi od 6 godina do manje od 18 godina)

Preporučena doza INTELENCEa za pedijatrijske bolesnike (u dobi od 6 godina do manje od 18 godina i težine najmanje 16 kg) temeljeno je na tjelesnoj težini (vidjeti tablicu ispod). INTELENCE tabletu(e) mora se uzeti peroralno, nakon obroka (vidjeti dio 5.2).

Preporučena doza INTELENCEa za pedijatrijske bolesnike u dobi od 6 godina do manje od 18 godina

Tjelesna težina

Doza

Tablete

≥ 16 do < 20 kg

100 mg b.i.d.

četiri tablete od 25 mg dva puta dnevno ili

 

 

jedna tableta od 100 mg dva puta dnevno

≥ 20 do < 25 kg

125 mg b.i.d.

pet tableta od 25 mg dva puta dnevno ili

 

 

jedna tableta od 100 mg i jedna tableta od 25 mg

 

 

dva puta dnevno

≥ 25 do < 30 kg

150 mg b.i.d.

šest tableta od 25 mg dva puta dnevno ili

 

 

jedna tableta od 100 mg i dvije tablete od 25 mg

 

 

dva puta dnevno

≥ 30 kg

200 mg b.i.d.

osam tableta od 25 mg dva puta dnevno ili

 

 

dvije tablete od 100 mg dva puta dnevno

 

 

ili jedna tableta od 200 mg dva puta dnevno

Propuštena doza

U slučaju da bolesnik propusti dozu INTELENCEa unutar 6 sati od njenog uobičajenog vremena uzimanja, bolesnik ju mora uzeti čim prije nakon obroka, a potom sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme uzimanja. Ukoliko bolesnik propusti dozu dulje od 6 sati od uobičajenog vremena uzimanja, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu, nego jednostavno ponovno nastaviti s uobičajenim rasporedom uzimanja lijeka.

Starije osobe

Za primjenu INTELENCEa kod populacije bolesnika starijih od 65 godina potreban je oprez s obzirom na to da su dostupni ograničeni podaci (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Nije potrebna prilagodba doze kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A ili B), međutim, INTELENCE treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. Farmakokinetika etravirina nije ispitivana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C). Stoga se INTELENCE ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija (u dobi manje od 6 godina)

Sigurnost i djelotvornost INTELENCEa u djece mlađe od 6 godina ili težine manje od 16 kg nisu još ustanovljene (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih podataka.

Trudnoća i postpartalno razdoblje

Na temelju ograničenih podataka koji su dostupni, tijekom trudnoće i postpartalnog razdoblja nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Bolesnike treba uputiti da progutaju tabletu(e) cijele s tekućinom kao što je voda. Bolesnici koji ne mogu progutati cijelu tabletu(e) mogu tabletu(e) rastopiti u čaši vode.

Za uputu o rastapanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena INTELENCEa s elbasvirom/grazoprevirom (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

INTELENCE je optimalno koristiti u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima koji pokazuju aktivnost protiv virusa u bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Smanjeni virološki odgovor na etravirin primijećen je kod bolesnika koji imaju sojeve virusa s 3 ili više sljedećih mutacija: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V i G190A/S (vidjeti dio 5.1).

Zaključci vezani uz važnost pojedinih mutacija ili mutacijskih obrazaca podložni su promjenama s nadopunom podataka, te se preporučuje uvijek konzultirati važeće (aktualne) sustave za tumačenje analize testova rezistencije.

Kada se etravirin kombinira s raltegravirom ili maravirokom, nisu dostupni drugi podaci osim podataka o interakciji lijekova (vidjeti dio 4.5).

Teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti

Prijavljene su teške kožne nuspojave s INTELENCEom; Stevens-Johnsonov sindrom i multiformni eritem rijetko su prijavljeni (< 0,1%). Liječenje INTELENCEom treba prekinuti ako se razvije teška kožna reakcija.

Klinički podaci su ograničeni te se ne može isključiti povećani rizik kožnih reakcija kod bolesnika koji su prethodno imali slučajeve kožnih reakcija povezanih s nenukleozidnim inhibitorima povratne transkriptaze (NNRTI). Kod takvih je bolesnika potreban oprez, osobito u slučaju teških kožnih reakcija na lijekove u anamnezi.

Pri primjeni INTELENCEa prijavljeni su slučajevi teških sindroma preosjetljivosti, uključujući DRESS sindrom (kožni osip s eozinofilijom i sistemskim simptomima) i TEN (toksična epidermalna nekroliza), koji su ponekad bili smrtonosni (vidjeti dio 4.8). DRESS sindrom karakteriziran je osipom, vrućicom, eozinofilijom i sistemskom reakcijom (uključuje, ali se ne ograničava na težak osip ili osip praćen vrućicom, opće slabo stanje, umor, bolove u mišićima ili zglobovima, mjehuriće, oralne lezije, konjunktivitis, hepatitis i eozinofiliju). Vrijeme do pojave je obično 3-6 tjedana i ishod je u većini slučajeva povoljan nakon prestanka uzimanja lijeka i početka terapije kortikosteroidima.

Bolesnike treba uputiti da potraže liječnički savjet u slučaju pojave teškog osipa ili reakcija preosjetljivosti. Bolesnici kojima se dijagnosticira reakcija preosjetljivosti za vrijeme terapije moraju odmah prekinuti uzimati INTELENCE.

Odgoda prekida liječenja INTELENCEom nakon pojave teškog osipa može za posljedicu imati po život opasnu reakciju.

Bolesnici koji su prekinuli liječenje zbog reakcija preosjetljivosti ne smiju ponovo započeti terapiju s INTELENCEom.

Osip

Uz primjenu INTELENCEa bio je prijavljen osip. Najčešće je osip bio blag do umjeren, pojavio se u drugom tjednu liječenja, a nakon 4 tjedna bio je rijedak. Osip je uglavnom bio samo-ograničavajuć i općenito se povukao unutar 1 do 2 tjedna uz neprekinuto liječenje. Kad propisuju INTELENCE ženama, propisivači moraju biti svjesni da je incidencija osipa veća u žena (vidjeti dio 4.8).

Starije osobe

Iskustvo vezano uz primjenu lijeka kod gerijatrijskih bolesnika ograničeno je: u kliničkim ispitivanjima faze III, 6 bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih i 53 bolesnika u dobi od 56 do

64 godine primalo je INTELENCE. Vrsta i incidencija nuspojava u bolesnika > 55 godina starosti bili su slični onima u mlađih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Trudnoća

S obzirom na povećanu izloženost etravirinu tijekom trudnoće, potreban je oprez kod trudnih bolesnica kojima je potrebna istodobna primjena lijekova ili imaju komorbiditet koji mogu dodatno povećati izloženost etravirinu.

Bolesnici s pratećim bolestima

Oštećenje jetre

Etravirin se metabolizira i eliminira prvenstveno putem jetre te se u velikoj mjeri veže na proteine plazme. Može se očekivati učinak zbog izloženosti nevezanom dijelu (što još nije bilo ispitivano) i stoga se preporuča oprez kod bolesnika s umjerenim poremećajem jetre. INTELENCE nije ispitivan kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) stoga se njegova primjena ne preporučuje u toj skupini bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Istodobna infekcija virusom hepatitisa B (HBV) ili hepatitisa C (HCV)

Potreban je oprez kod bolesnika koji istodobno imaju infekciju virusom hepatitisa B ili C, s obzirom na to da su trenutno raspoloživi podaci ograničeni. Ne može se isključiti mogući povećani rizik porasta jetrenih enzima.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Sindrom imunološke rekonstitucije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (KART) može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, koja može uzrokovati teška klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Uobičajeno, takve su reakcije opažene u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenju KART-a. Značajniji primjeri su citomegalovirusmi retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije i pneumonija kojoj je uzrok Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i ako je potrebno uvesti liječenje.

Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti) također je bila prijavljena prilikom imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.8).

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija višestruka (uključuje uporabu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom i/ili dugotrajnom izloženošću KART-u. Bolesnike treba savjetovati da potraže medicinski savjet ako osjete bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Interakcije s lijekovima

Ne preporučuje se zajedno primjenjivati etravirin i tipranavir/ritonavir zbog značajne farmakokinetičke interakcije (76%-tno smanjenje AUC etravirina), koje mogu značajno utjecati na virološki odgovor na etravirin.

Istodobna primjena etravirina sa simeprevirom, daklatasvirom, atazanavir/kobicistatom ili darunavir/kobicistatom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5)

Za potpune informacije o interakcijama s drugim lijekovima vidjeti dio 4.5.

Nepodnošenje laktoze i nedostatak laktaze INTELENCE 25 mg tablete

Jedna tableta sadrži 40 mg laktoze. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

INTELENCE 100 mg tablete

Jedna tableta sadrži 160 mg laktoze. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Lijekovi koji utječu na izloženost etravirinu

Etravirin metaboliziraju enzimi CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19 nakon čega slijedi glukuronidacija uridin difosfat glukuronil transferazom (UDPGT). Lijekovi koji induciraju CYP3A4, CYP2C9 ili CYP2C19 mogu povećati klirens etravirina, što rezultira smanjenjem koncentracije etravirina u plazmi.

Istovremena primjena INTELENCEa i lijekova koji inhibiraju CYP3A4, CYP2C9 ili CYP2C19 može smanjiti klirens etravirina, što može rezultirati povećanom koncentracijom etravirina u plazmi.

Lijekovi na koje utječe primjena etravirina

Etravirin slabo inducira djelovanje CYP3A4. Istovremena primjena INTELENCEa s lijekovima koje primarno metabolizira izoenzim CYP3A4 može rezultirati smanjenom koncentracijom tih lijekova u plazmi, što bi moglo smanjiti ili skratiti njihove terapijske učinke.

Etravirin je slabi inhibitor CYP2C9 i CYP2C19. Etravirin je također slabi inhibitor P-glikoproteina. Istovremena primjena s lijekovima koji se primarno metaboliziraju putem CYP2C9 ili CYP2C19, ili se vežu na P-glikoprotein, može rezultirati povećanim koncentracijama tih lijekova u plazmi, što bi moglo povećati ili produžiti njihov terapijski učinak ili promijeniti profil njihovih nuspojava.

Poznate i teoretski moguće interakcije s odabranim antiretrovirusnim i ne-antiretrovirusnim lijekovima navedene su u tablici 1. U tablicu nije sve uključeno.

Tablica interakcija

Interakcije između etravirina i istovremeno primijenjenih lijekova navedene su u tablici 1 (povećanje je označeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, nema promjene kao “↔”, nije bilo provedeno kao “NP”, interval pouzdanosti kao “CI”).

TABLICA 1: Interakcije i preporuke kod doziranja s drugim lijekovima

Lijekovi po terapijskim

Učinci na razine lijekova

Preporuke vezane uz

skupinama

Prosječan omjer najmanjih kvadrata

istovremenu primjenu

 

(90% CI; 1,00 = bez učinka)

 

ANTIINFEKTIVI

 

 

Antiretrovirotici

 

 

NRTI (nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze)

 

Didanozin

didanozin

Nije opažen značajni učinak

400 mg jedanput

AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25)

na farmakokinetičke

dnevno

Cmin NP

parametre didanozina i

 

Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42)

etravirina. INTELENCE i

 

etravirin

didanozin

 

AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25)

mogu se primjenjivati bez

 

Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18)

prilagodbe doze.

 

Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32)

 

Tenofovirdizoproksil

tenofovir

Nije opažen značajni učinak

245 mg jedanput

AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21)

na farmakokinetičke

dnevnob

Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26)

parametre tenofovira i

 

Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27)

etravirina. INTELENCE i

 

etravirin

tenofovir mogu se

 

AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88)

primjenjivati bez prilagodbe

 

Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91)

doze.

 

Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88)

 

Drugi NRTI

Nije ispitano, ali interakcija se ne očekuje s

Etravirin se može

 

obzirom na to da se ostali NRTI (npr. abakavir,

primjenjivati s ovim NRTI

 

emtricitabin, lamivudin, stavudin i zidovudin)

bez prilagodbe doze.

 

izlučuju primarno putem bubrega.

 

NNRTI (nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze)

 

Efavirenz

Kombiniranje dva NNRTI nije se pokazalo

Ne preporučuje se istodobno

Nevirapin

korisnim. Istodobna primjena INTELENCEa s

primjenjivati INTELENCE i

Rilpivirin

efavirenzom ili nevirapinom može prouzročiti

drugi NNRTI.

 

značajno smanjenje koncentracije etravirina u

 

 

plazmi i gubitak terapijskog učinka

 

 

INTELENCEa.

 

 

Istodobna primjena INTELENCEa s

 

 

rilpivirinom može uzorkovati smanjenje

 

 

koncentracije rilpivirina u plazmi i gubitak

 

 

terapijskog učinka rilpivirina.

 

Inhibitori proteaze (IP) HIV-a - nepojačani (tj. bez istovremene primjene niske doze ritonavira)

Indinavir

Istodobna primjena INTELENCEa s

Ne preporučuje se istodobno

 

indinavirom može uzorkovati značajno

primjenjivati INTELENCE i

 

smanjenje koncentracije indinavira u plazmi i

indinavir.

 

gubitak terapijskog učinka indinavira.

 

Nelfinavir

Nije ispitano. Očekuje se da će INTELENCE

Ne preporučuje se istodobno

 

povećati koncentracije nelfinavira u plazmi.

primjenjivati INTELENCE i

 

 

nelfinavir.

Inhibitori proteaze (IP) HIV-a - pojačani s niskom dozom ritonavira

 

Atazanavir/ritonavir

atazanavir

INTELENCE i

300/100 mg jedanput

AUC ↓ 0,86 (0,79-0,93)

atazanavir/ritonavir mogu se

dnevno

Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71)

primjenjivati bez prilagodbe

 

Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05)

doze.

 

etravirin

 

 

AUC ↑ 1,30 (1,18-1,44)

 

 

Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42)

 

 

Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44)

 

Darunavir/ritonavir

darunavir

INTELENCE i

600/100 mg dva puta

AUC ↔ 1.15 (1.05-1.26)

darunavir/ritonavir mogu se

dnevno

Cmin ↔ 1.02 (0.90-1.17)

primjenjivati bez prilagodbe

 

Cmax ↔ 1.11 (1.01-1.22)

doze (vidjeti također dio 5.1).

 

etravirin

 

 

AUC ↓ 0,63 (0,54-0,73)

 

 

Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61)

 

 

Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82)

 

Fosamprenavir/ritonavi

amprenavir

Amprenavir/ritonavir i

r

AUC ↑ 1,69 (1,53-1,86)

fosamprenavir/ritonavir

700/100 mg dva puta

Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25)

mogu tražiti smanjenje doze

dnevno

Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79)

kad se primjenjuju istodobno

 

etravirin

s INTELENCE-om. Može se

 

AUC ↔a

razmotriti korištenje oralne

 

Cmin a

otopine za smanjenje doze.

 

Cmax a

 

Lopinavir/ritonavir

lopinavir

INTELENCE i

(tableta)

AUC ↔ 0.87 (0.83-0.92)

lopinavir/ritonavir mogu se

400/100 mg dva puta

Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88)

primjenjivati bez prilagodbe

dnevno

Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96)

doze.

 

etravirin

 

 

AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71)

 

 

Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62)

 

 

Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78)

 

Sakvinavir/ritonavir

sakvinavir

INTELENCE i

1000/100 mg dva puta

AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42)

sakvinavir/ritonavir mogu se

dnevno

Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38)

primjenjivati bez prilagodbe

 

Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42)

doze.

 

etravirin

 

 

AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80)

 

 

Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87)

 

 

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75)

 

Tipranavir/ritonavir

tipranavir

Ne preporučuje se istodobno

500/200 mg dva puta

AUC ↑ 1,18 (1,03-1,36)

primjenjivati

dnevno

Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59)

tipranavir/ritonavir i

 

Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27)

INTELENCE (vidjeti

 

etravirin

dio 4.4).

 

AUC ↓ 0,24 (0,18-0,33)

 

 

Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25)

 

 

Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40)

 

Inhibitori proteaze HIV-a - pojačani s kobicistatom

 

Atazanavir/kobicistat

Nije ispitano. Istodobna primjena

Ne preporučuje se istodobna

Darunavir/kobicistat

INTELENCEa s atazanavirom/kobicistatom ili

primjena INTELENCEa s

 

darunavirom/kobicistatom može sniziti

atazanavirom/kobicistatom ili

 

koncentracije inhibitora proteaze i/ili

darunavirom/kobicistatom.

 

kobicistata u plazmi, što može dovesti do

 

 

gubitka tearpijskog učinka i razvoja

 

 

rezistencije.

 

CCR5 antagonisti

 

 

Maravirok

maravirok

Preporučena doza za

300 mg dva puta

AUC ↓ 0,47 (0,38-0,58)

maravirok kada se kombinira

dnevno

Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71)

s INTELENCEom u

 

Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57)

prisutnosti jakih inhibitora

 

etravirin

CYP3A (npr. pojačani IP) je

 

AUC ↔ 1,06 (0,99-1,14)

150 mg b.i.d. osim za

 

Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19)

fosamprenavir/ritonavir

Maravirok/darunavir/

Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17)

(doza maraviroka 300 mg

maravirok*

b.i.d.). Nije potrebno nikakvo

ritonavir

AUC ↑ 3,10 (2,57-3,74)

prilagođavanje doze za

150/600/100 mg dva

Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15)

INTELENCE.

puta dnevno

Cmax ↑ 1,77 (1,20-2,60)

Vidjeti dio: 4.4.

 

* u usporedbi s maravirokom 150 mg b.i.d.

 

Inhibitori fuzije

Enfuvirtid

etravirin*

Ne očekuje se nikakva

90 mg dva puta dnevno

AUC ↔a

interakcija bilo za

 

C0h a

INTELENCE ili enfuvirtid

 

Koncentracije enfuvirtida nisu ispitivane i ne

kad se primjenjuju istodobno.

 

očekuje se učinak.

 

 

* na temelju populacijskih farmakokinetičkih

 

 

analiza

 

Inhibitori prijenosa niza integraze

 

Dolutegravir

dolutegravir

Etravirin je značajno smanjio

50 mg jedanput dnevno

AUC ↓ 0,29 (0,26-0,34)

koncentracije dolutegravira u

 

Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16)

plazmi. Učinak etravirina na

 

Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54)

koncentracije dolutegravira u

 

etravirin

plazmi ublažen je

 

AUC ↔a

istodobnom primjenom

 

Cmin a

darunavira/ritonavira ili

 

Cmax a

lopinavira/ritonavira i

 

 

očekuje se da će biti ublažen

Dolutegravir +

dolutegravir

atazanavirom/ritonavirom.

darunavir/ritonavir

AUC↓ 0,75 (0,69-0,81)

 

50 mg jedanput dnevno +

Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77)

INTELENCE se smije

600/100 mg dva puta

Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00)

uzimati s dolutegravirom

dnevno

etravirin

jedino kada se istodobno

 

AUC ↔a

primjenjuju

 

Cmin a

atazanavir/ritonavir,

 

Cmax a

darunavir/ritonavir ili

 

 

lopinavir/ritonavir. Ova

 

dolutegravir

kombinacija se može uzimati

Dolutegravir +

AUC↔ 1,11(1,02-1,20)

bez prilagodbe doze.

Lopinavir/ritonavir

Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45)

 

50 mg jedanput dnevno +

Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13)

 

400/100 mg dva puta

etravirin

 

dnevno

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

Raltegravir

raltegravir

INTELENCE i raltegravir

400 mg dva puta

AUC ↓ 0,90 (0,68-1,18)

mogu se primjenjivati bez

dnevno

Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26)

prilagodbe doze.

 

Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↔ 1,10 (1,03-1,16)

 

 

Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26)

 

 

Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12)

 

ANTIARITMICI

 

 

Digoksin

digoksin

INTELENCE i digoksin

0,5 mg jednokratna

AUC ↑ 1,18 (0,90-1,56)

mogu se primjenjivati bez

doza

Cmin ND

prilagodbe doze. Preporučuje

 

Cmax ↑ 1,19 (0,96-1,49)

se nadzor razina digoksina

 

 

kada se digoksin kombinira s

 

 

INTELENCEom.

Amiodaron

Nije ispitano. Očekuje se da INTELENCE

Kada se antiaritmici

Bepridil

smanjuje koncentracije tih antiaritmika u

primjenjuju istovremeno s

Disopiramid

plazmi.

INTELENCEom opravdan je

Flekainid

 

oprez i ako je moguće nadzor

Lidokain (sistemski)

 

terapijske koncentracije

Meksiletin

 

antiaritmika.

Propafenon

 

 

Kinidin

 

 

ANTIBIOTICI

 

 

Azitromicin

Nije ispitano. S obzirom na to da se azitromicin

INTELENCE i azitromicin

 

eliminira putem žuči, ne očekuje se interakcija

mogu se primjenjivati bez

 

azitromicina i INTELENCEa.

prilagodbe doze.

Klaritromicin

klaritromicin

Izloženost klaritromicinu

500 mg dva puta

AUC ↓ 0,61 (0,53-0,69)

smanjeno je etravirinom;

dnevno

Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57)

međutim, koncentracije

 

Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77)

aktivnog metabolita, 14-OH-

 

14-OH-klaritromicin

klaritromicina,povećale su

 

AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39)

se. Budući da 14-OH-

 

Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22)

klaritromicin ima smanjeno

 

Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56)

djelovanje protiv kompleksa

 

etravirin

Mycobacterium avium

 

AUC ↑ 1,42 (1,34-1,50)

(MAC), sveukupno

 

Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58)

djelovanje protiv ovog

 

Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56)

patogena može se

 

 

promijeniti; stoga se za

 

 

liječenje MAC-a trebaju

 

 

razmotriti alternative

 

 

klaritromicinu.

ANTIKOAGULANSI

 

 

Varfarin

Nije ispitano. Očekuje se da INTELENCE

Preporučuje se pratiti

 

povećava koncentracije varfarina u plazmi.

međunarodni omjer

 

 

normalizacije (INR) kada se

 

 

varfarin kombinira s

 

 

INTELENCEom.

ANTIKONVULZIVI

 

 

Karbamazepin

Nije ispitano. Očekuje se da karbazamepin,

Kombinacija se ne

Fenobarbital

fenobarbital i fenitoin smanjuju koncentraciju

preporučuje.

Fenitoin

etravirina u plazmi.

 

ANTIMIKOTICI

 

 

Flukonazol

flukonazol

INTELENCE i flukonazol

200 mg jedanput ujutro

AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)

mogu se primjenjivati bez

 

Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98)

prilagodbe doze.

 

Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↑ 1,86 (1,73-2,00)

 

 

Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31)

 

 

Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91)

 

Itrakonazol

Nije ispitano. Posakonazol, snažan inhibitor

INTELENCE i ovi

Ketokonazol

enzima CYP3A4, može povećati plazmatske

antimikotici mogu se

Posakonazol

koncentracije etravirina. Itrakonazol i

primjenjivati bez prilagodbe

 

ketokonazol su snažni inhibitori a također i

doze.

 

supstrati CYP3A4. Istodobna sistemska

 

 

primjena itrakonazola ili ketokonazola i

 

 

INTELENCEa može povećati koncentracije

 

 

etravirina u plazmi. Istovremeno, INTELENCE

 

 

može smanjiti koncentracije itrakonazola ili

 

 

ketokonazola u plazmi.

 

Vorikonazol

vorikonazol

INTELENCE i vorikonazol

200 mg dva puta

AUC ↑ 1,14 (0,88-1,47)

mogu se primjenjivati bez

dnevno

Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75)

prilagodbe doze.

 

Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↑ 1,36 (1,25-1,47)

 

 

Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64)

 

 

Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38)

 

ANTIMALARIJSKI LIJEKOVI

Artemeter/

artemeter

Opravdano je pažljivo

Lumefantrin

AUC ↓ 0,62 (0,48-0,80)

praćenje antimalarijskog

80/480 mg, 6 doza u 0.,

Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01)

odgovora kada se

8., 24., 36., 48. i

Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94)

INTELENCE istodobno

60. satu

dihidroartemisinin

primjenjuje s

 

AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97)

artemeter/lumefantrinom jer

 

Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97)

značajno smanjenje

 

Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99)

izloženosti artemeteru i

 

lumefantrin

njegovom aktivnom

 

AUC ↓ 0,87 (0,77-0,98)

metabolitu,

 

Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15)

dihidroartemisininu, može

 

Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23)

rezultirati smanjenom

 

etravirin

antimalarijskom

 

AUC ↔ 1,10 (1,06-1,15)

djelotvornošću. Nije potrebna

 

Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14)

prilagodba doze za

 

Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17)

INTELENCE.

ANTIMIKOBAKTERIJSKI LIJEKOVI

 

Rifampicin

Nije ispitano. Očekuje se da će rifampicin i

Kombinacija se ne

Rifapentin

rifapentin smanjiti koncentracije etravirina u

preporučuje.

 

plazmi.

 

 

INTELENCE treba primjenjivati zajedno s

 

 

pojačanim IP. Rifampicin je kontraindiciran u

 

 

kombinaciji s pojačanim IP.

 

Rifabutin

S udruženim pojačanim IP:

Kombinacija INTELENCEa

300 mg jedanput

Nije provedeno ispitivanje interakcije. Na

s pojačanim IP-ima i

dnevno

temelju podataka iz prošlosti, može se očekivati

rifabutinom trebala bi se

 

smanjenje izloženosti etravirinu, a može se

upotrebljavati s oprezom

 

očekivati i povećanje izloženosti rifabutinu a

zbog rizika od smanjenja

 

osobito 25-O-dezacetil-rifabutinu.

izlaganja etravirinu i zbog

 

 

rizika povećanja rifabutina i

 

Bez udruženih pojačanih IP (izvan preporučene

izloženosti 25-O-desacetil-

 

indikacije za etravirin)

rifabutinu.

 

rifabutin

Preporučuje se pažljivo

 

AUC ↓ 0,83 (0,75-0,94)

motrenje virološkog

 

Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87)

odgovora i nuspojava

 

Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03)

vezanih uz rifabutin. Molimo

 

25-O-desacetil-rifabutin

pogledati informacije o

 

AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92)

povezanim IP-ima za

 

Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87)

prilagodbu doze rifabutina

 

Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00)

koja bi se trebala primijeniti.

 

etravirin

 

 

AUC ↓ 0,63 (0,54-0,74)

 

 

Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74)

 

 

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74)

 

BENZODIAZEPINI

 

 

Diazepam

Nije ispitivano. Očekuje se da će etravirin

Treba razmotriti alternative

 

povećati koncentracije diazepama u plazmi.

diazepamu.

KORTIKOSTEROIDI

 

 

Deksametazon

Nije ispitano. Očekuje se da će deksametazon

Sistemski deksametazon

(sistemski)

smanjiti koncentracije etravirina u plazmi.

treba primjenjivati s oprezom

 

 

ili treba razmotriti druge

 

 

mogućnosti, osobito za

 

 

kroničnu primjenu.

KONTRACEPTIVI NA BAZI ESTROGENA

Etinilestradiol

etinilestradiol

Kombinaciju

0,035 mg jedanput

AUC ↑ 1,22 (1,13-1,31)

kontracepcijskih sredstava na

dnevno.

Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18)

bazi estrogena i/ili

Noretindron

Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46)

progesterona i INTELENCE

1 mg jedanput dnevno

noretindron

može se koristiti bez

 

AUC ↔ 0,95 (0,90-0,99)

prilagodbe doze.

 

Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90)

 

 

Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

ANTIVIRUSNI LIJEKOVI IZRAVNOG UČINKA NA HEPATITIS C VIRUS (HCV)

Ribavirin

Nije ispitivano, ali ne očekuje se nikakva

Kombinacija lijeka

 

interakcija temeljem eliminacije ribavirina

INTELENCE i ribavirina

 

renalnim putem.

može se primijeniti bez

 

 

prilagodbe doze.

Boceprevir

boceprevir

Klinički značaj redukcije

800 mg 3 puta dnevno

AUC ↑ 1,10 (0,94-1,28)

farmakokinetičkih

+ etravirin 200 mg

Cmax ↑ 1,10 (0,94-1,29)

parametara etravirina i Cmin

svakih 12 sati

Cmin ↓ 0,88 (0,66-1,17)

boceprevira prilikom

 

etravirin

kombiniranog liječenja

 

AUC ↓ 0,77 (0,66-0,91)

antiretrovirusnim HIV

 

Cmax ↓ 0,76 (0,68-0,85)

lijekovima koji također

 

Cmin ↓ 0,71 (0,54-0,95)

utječu na farmakokinetiku

 

 

etravirina i/ili boceprevira,

 

 

nije izravno procijenjen.

 

 

Preporučuje se pojačano

 

 

kliničko i laboratorijsko

 

 

praćenje supresije HIV-a i

 

 

HCV-a.

Daklatasvir

Nije ispitano. Istodobna primjena

Ne preporučuje se istodobna

 

INTELENCEa s daklatasvirom može sniziti

primjena lijeka Intelence i

 

koncentracije daclatasvira.

daklatasvira.

Elbasvir/grazoprevir

Nije ispitano. Istodobna primjena

Istodobna primjena je

 

INTELENCEa s elbasvirom/grazoprevirom

kontraindicirana (vidjeti

 

može sniziti koncentracije elbasvira i

dio 4.3).

 

grazoprevira, što dovodi do smanjenog

 

 

terapijskog učinka elbasvira/grazoprevira.

 

Simeprevir

Nije ispitano. Istodobna primjena

Ne preporučuje se istodobna

 

INTELENCEa sa simeprevirom može sniziti

primjena Intelencea i

 

koncentracije simeprevira u plazmi.

simeprevira.

BILJNI LIJEKOVI

 

 

Gospina trava

Nije ispitano. Očekuje se da će gospina trava

Kombinacija se ne

(Hypericum

smanjiti koncentracije etravirina u plazmi.

preporučuje.

perforatum)

 

 

INHIBITORI HMG CO-A REDUKTAZE

 

Atorvastatin

atorvastatin

INTELENCE se može dati u

40 mg jedanput dnevno

AUC ↓ 0,63 (0,58-0,68)

kombinaciji s atorvastatinom

 

Cmin ND

bez ikakve prilagodbe doze,

 

Cmax ↑ 1,04 (0,84-1,30)

međutim, dozu atorvastatina

 

2-OH-atorvastatin

možda će trebati prilagoditi

 

AUC ↑ 1,27 (1,19-1,36)

na temelju kliničkog

 

Cmin ND

odgovora.

 

Cmax ↑ 1,76 (1,60-1,94)

 

 

etravirin

 

 

AUC ↔ 1,02 (0,97-1,07)

 

 

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

 

 

Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02)

 

Fluvastatin

 

Nije ispitano. Ne očekuje se interakcija između

Za ove inhibitore

Lovastatin

 

pravastatina i INTELENCEa.

HMG Co-A reduktaze može

Pravastatin

 

Lovastatin, rosuvastatin i simvastatin supstrati

biti potrebna prilagodba

Rosuvastatin

 

su za CYP3A4 i njihova istovremena primjena s

doze.

Simvastatin

 

INTELENCEom može rezultirati nižim

 

 

 

koncentracijama inhibitora HMG Co-A

 

 

 

reduktaze u plazmi. Fluvastatin i rosuvastatin

 

 

 

metabolizira enzim CYP2C9 i njihova

 

 

 

istovremena primjena s INTELENCEom može

 

 

 

rezultirati višim koncentracijama inhibitora

 

 

 

HMG Co-A reduktaze u plazmi.

 

ANTAGONISTI H2-RECEPTORA

 

Ranitidin

 

etravirin

INTELENCE se može

150 mg dva puta

 

AUC ↓ 0,86 (0,76-0,97)

primjenjivati istodobno s

dnevno

 

Cmin ND

antagonistima receptora H2

 

 

Cmax ↓ 0,94 (0,75-1,17)

bez prilagodbe doze.

IMUNOSUPRESIVI

 

 

Ciklosporin

 

Nije ispitano. Očekuje se da će etravirin

Istovremena primjena sa

Sirolimus

 

smanjiti koncentracije ciklosporina, sirolimusa i

sustavnim

Takrolimus

 

takrolimusa u plazmi.

imunosupresantima treba se

 

 

 

izvršiti s oprezom, budući da

 

 

 

može doći do utjecaja na

 

 

 

koncentraciju ciklosporina,

 

 

 

sirolimusa ili takrolimusa u

 

 

 

plazmi kad se primjenjuju

 

 

 

istodobno s INTELENCEom

OPIJATNI ANALGETICI

 

 

Metadon

 

R(-) metadon

Nisu bile tražene nikakve

pojedinačna doza u

 

AUC ↔ 1,06 (0,99-1,13)

promjene u doziranju

rasponu od 60 mg do

 

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

metadona temeljem kliničkog

130 mg jedanput

 

Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09)

statusa, tijekom ili nakon

dnevno

 

S(+) metadon

razdoblja istodobne primjene

 

 

AUC ↔ 0,89 (0,82-0,96)

lijeka INTELENCE.

 

 

Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98)

 

 

 

Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97)

 

 

 

etravirin

 

 

 

AUC ↔a

 

 

 

Cmin a

 

 

 

Cmax a

 

INHIBITORI FOSFODIESTRAZE TIPA 5 (PDE-5)

 

Sildenafil 50 mg,

 

sildenafil

Istodobna primjena PDE-5

jednokratna doza

 

AUC ↓ 0,43 (0,36-0,51)

inhibitora i INTELENCEa

Tadalafil

 

Cmin ND

može zahtijevati prilagodbu

Vardenafil

 

Cmax ↓ 0,55 (0,40-0,75)

doze PDE-5 inhibitora kako

 

 

N-desmetil-sildenafilAUC ↓ 0,59 (0,52-0,68)

bi se postigao željeni klinički

 

 

Cmin ND

učinak.

 

 

Cmax ↓ 0,75 (0,59-0,96)

 

INHIBITORI AGREGACIJE TROMBOCITA

 

Klopidogrel

 

In vitro podaci pokazuju da etravirin pokazuje

Kao mjera opreza, ne

 

 

inhibiciju prema CYP2C19. Kroz takvu

preporučuje se istodobna

 

 

inhibiciju CYP2C19 in vivo postoji mogućnost

primjena etravirina i

 

 

inhibicije metabolizma klopidogrela u njegov

klopidogrela.

 

 

aktivni metabolit etravirinom. Nije dokazana

 

 

 

klinička važnost ove interakcije.

 

INHIBITORI PROTONSKE PUMPE

 

Omeprazol

 

etravirin

INTELENCE se može

40 mg jedanput dnevno

 

AUC ↑ 1,41 (1,22-1,62)

primjenjivati istodobno s

 

 

Cmin NP

inhibitorima protonske

 

 

Cmax ↑ 1,17 (0,96-1,43)

pumpe bez prilagodbe doze.

SELEKTIVNI INHIBITORI PONOVNE POHRANE SEROTONINA (SSRI)

Paroksetin

paroksetin

INTELENCE se može

20 mg jedanput dnevno

AUC ↔ 1.03 (0,90-1,18)

primjenjivati istodobno s

 

Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02)

paroksetinom bez prilagodbe

 

Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20)

doze.

 

etravirin

 

 

AUC ↔ 1,01 (0,93-1,10)

 

 

Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17)

 

 

Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15)

 

aUsporedba na temelju povijesnih kontrola.

bIspitivanje je provedeno s tenofovirdizoproksilfumaratom 300mg primijenjenim jedanput dnevno

Napomena: U ispitivanjima interakcije lijekova primjenjivale su se različite formulacije i/ili doze etravirina koje su dovele do sličnog stupnja izloženosti, stoga su interakcije koje vrijede za jednu formulaciju relevantne i za druge formulacije.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Kao opće pravilo pri donošenju odluke o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica te posljedično radi smanjenja rizika vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, potrebno je uzeti u obzir podatke iz ispitivanja na životinjama kao i klinička iskustva kod trudnica kako bi se odredila sigurnost za plod.

Prijelaz INTELENCEa kroz placentu opažen je u skotnih ženki štakora, ali nije poznato dolazi li do tog prijelaza i u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju izravne ili neizravne štetne učinke vezano uz trudnoću, razvoj embrija/fetusa, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Na temelju podataka dobivenih iz ispitivanja na životinjama, malo je vjerovatan rizik od malformacija kod ljudi. Klinički podaci ne ukazuju na pitanja sigurnosti, ali su vrlo ograničeni.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se etravirin u majčino mlijeko. Kao opće pravilo, majkama inficiranim HIV- om, preporučuje se da ne doje ni pod kojim uvjetima radi izbjegavanja prijenosa HIVa.

Plodnost

Ne postoje podaci o učinku etravirina na plodnost u čovjeka. U štakora liječenje etravirinom nije imalo učinka na parenje ili plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

INTELENCE ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, prijavljena je nuspojava poput somnolencije i vrtoglavice kod nekih bolesnika tijekom liječenja INTELENCE-om u incidenciji jednakoj kao uz placebo (vidjeti dio 4.8). Ne postoje dokazi o utjecaju INTELENCE-a na bolesnikove sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima, međutim, u obzir treba uzeti profil nuspojava.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil temelji se na ukupnim podacima dobivenim iz DUET-1 i DUET-2 placebo kontroliranih kliničkih ispitivanja Faze III koja su u tijeku kod 1203 odrasla bolesnika s HIV-1 infekcijom te su prethodno liječeni antiretrovirusnim lijekovima, od kojih je 599 dobivalo INTELENCE (200 mg b.i.d.) (vidjeti dio 5.1). U objedinjenim ispitivanjima, srednja izloženost bolesnika u skupini liječenoj INTELENCE-om bila je 52,3 tjedana.

Najčešće prijavljene nuspojave na lijek (ADR; eng. adverse drug reaction) (incidencija ≥ 10% u grupi s INTELENCEom) svih intenziteta koje su se pojavile u kliničkim ispitivanjima faze III bile su osip (19,2% u skupini koja je primala INTELENCE u odnosu na 10,9% u skupini na placebu), dijareja (18,0% u skupini koja je primala INTELENCE u odnosu na 23,5% u skupini na placebu), mučnina (14,9% u skupini koja je primala INTELENCE u odnosu na 12,7% u skupini na placebu) i glavobolja (10,9% u skupini koja je primala INTELENCE u odnosu na 12,7% u skupini na placebu). Učestalosti prekida primjene lijeka zbog nuspojava bile su 7,2% u bolesnika koji su primali INTELENCE i 5,6% u bolesnika koji su primali placebo. Najčešća nuspojava koja je dovodila do prekida liječenja bila je osip (2,2% u skupini koja je primala INTELENCE u odnosu na 0% u skupini na placebu).

Osip je bio najčešće blag do umjeren, obično makularan do makulopapularan ili eritematozan, većinom se javljao u drugom tjednu terapije a bio je rijedak nakon 4. tjedna. Osip je uglavnom bio samoograničavajući i obično je nestajao u roku od 1-2 tjedna uz kontinuirano liječenje (vidjeti

dio 4.4). U ispitivanjima DUET incidencija osipa bila je veća kod žena nego kod muškaraca u skupini koja je primala INTELENCE (osip ≥ stupanj 2 bio je prijavljen u 9/60 [15,0%] žena naspram 51/539 [9,5%] muškaraca; prekidi zbog osipa bili su prijavljeni u 3/60 [5,0%] žena naspram 10/539 [1,9%] muškaraca) (vidjeti dio 4.4). Razlika u spolu nije bilo kod procjene ozbiljnosti ili prestanka liječenja zbog osipa. Klinički podaci su ograničeni, te se povećani rizik kožnih reakcija kod bolesnika koji su prethodno imali slučajeve kožnih reakcija vezane uz NNRTI ne može isključiti (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

Umjerene ili ADR većeg intenziteta (≥ 2. stupnja) koje su prijavljene kod bolesnika liječenih INTELENCEom sažete su u tablici 2 (osnovno liječenje označeno je kao “BR”-background regimen). Laboratorijska odstupanja za koje se smatra da su ADR uključene su u odlomak ispod tablice 2. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema manjoj ozbiljnosti. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 i < 1/100). Rijetke i vrlo rijetke nuspojave nije moguće odrediti na temelju broja bolesnika uključenih u ispitivanja DUET.

Tablica 2: Ispitivanja DUET-1 i DUET-2

Klasifikacija

Kategorija

Nuspojave (INTELENCE + BR naspram placebo +

organskih sustava

učestalosti

BR)

Poremećaji krvi i

često

trombocitopenija (1,3% prema 1,5%), anemija (4,0%

limfnog sustava

 

prema 3,8%)

Poremećaji

manje često

sindrom imunološke rekonstitucije (0,2% prema 0,3%),

imunološkog sustava

 

preosjetljivost na lijek (0,8% prema 1,2%)

Poremećaji

često

dijabetes melitus (1,3% prema 0,2%), hiperglikemija

metabolizma i prehrane

 

(1,5% prema 0,7%), hiperkolesterolemija (4,3% prema

 

 

3,6%), hipertrigliceridemija (6,3% prema 4,3%),

 

 

hiperlipidemija (2,5% prema 1,3%)

 

manje često

anoreksija (0,8% prema 1,5%), dislipidemija (0,8%

 

 

prema 0,3%)

Psihijatrijski poremećaji

često

anksioznost (1,7% prema 2,6%), nesanica (2,7% prema

 

 

2,8%)

 

manje često

stanje smetenosti (0,2% prema 0,2%), dezorijentiranost

 

 

(0,2% prema 0,3%), noćne more (0,2% prema 0,2%),

 

 

poremećaji spavanja (0,5% prema 0,5%), nervoza (0,2%

 

 

prema 0,3%), abnormalni snovi (0,2% prema 0,2%)

Poremećaji živčanog

česte

periferna neuropatija (3,8% prema 2,0%), glavobolja

sustava

 

(3,0% prema 4,5%)

 

manje često

konvulzije (0,5% prema 0,7%), sinkopa (0,3% prema

 

 

0,3%), amnezija (0,3% prema 0,5%), tremor (0,2%

 

 

prema 0,3%), somnolencija (0,7% prema 0,5%),

 

 

parestezija (0,7% prema 0,7%), hipoestezija (0,5%

 

 

prema 0,2%), hipersomnija (0,2% prema 0%),

 

 

poremećaj pažnje (0,2% prema 0,2%)

Poremećaji oka

manje često

zamagljen vid (0,7% prema 0%)

Poremećaji uha i

manje često

vrtoglavica (0,2% prema 0,5%)

labirinta

 

 

Srčani poremećaji

često

infarkt miokarda (1,3% prema 0,3%)

 

manje često

fibrilacija atrija (0,2% prema 0,2%), angina pektoris

 

 

(0,5% prema 0,3%)

Krvožilni poremećaji

često

hipertenzija (3,2% prema 2,5%)

Poremećaji dišnog

manje često

bronhospazam (0,2% prema 0%), dispneja pri naporu

sustava, prsišta i

 

(0,5% prema 0,5%)

sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog

često

gastroezofagealna refluksna bolest (1,8% prema 1,0%),

sustava

 

proljev (7,0% prema 11,3%), povraćanje (2,8% prema

 

 

2,8%), mučnina (5,2% prema 4,8%), abdominalna bol

 

 

(3,5% prema 3,1%), flatulencija (1,5% prema 1,0%),

 

 

gastritis (1,5% prema 1,0%)

 

manje često

pankreatitis (0,7% prema 0,3%), hematemeza (0,2%

 

 

prema 0%), stomatitis (0,2% prema 0,2%), konstipacija

 

 

(0,3% prema 0,5%), abdominalna distenzija (0,7%

 

 

prema 1,0%), suha usta (0,3% prema 0%), dizanje

 

 

želuca (0,2% prema 0%)

Poremećaji jetre i žuči

manje često

hepatitis (0,2% prema 0,3%), hepatička steatoza (0,3%

 

 

prema 0%), citolitički hepatitis (0,3% prema 0%),

 

 

hepatomegalija (0,5% prema 0,2%)

Poremećaji kože i

vrlo često

osip (10,0% prema 3,5%)

potkožnog tkiva

često

noćna znojenja (1,0% prema 1,0%)

 

manje često

oticanje lica (0,3% prema 0%), hiperhidroza (0,5%

 

 

prema 0,2%), prurigo (0,7% prema 0,5%), suha koža

 

 

(0,3% prema 0,2%)

Poremećaji bubrega i

često

zatajenje bubrega (2,7% prema 2,0%)

mokraćnog sustava

 

 

Poremećaji

manje često

ginekomastija (0,2% prema 0%)

reproduktivnog sustava

 

 

i dojki

 

 

Opći poremećaji i

često

umor (3,5% prema 4,6%)

reakcije na mjestu

manje često

tromost (0,2% prema 0%)

primjene

 

 

Dodatno prijavljene nuspojave iz drugih ispitivanja najmanje umjerenog intenziteta bile su: angioneurotski edem, multiformni eritem i hemoragijski moždani udar, svaka prijavljena u ne više od 0,5% bolesnika. Stevens-Johnsonov sindrom ( rijetko < 0,1%) i toksična epidermalna nekroliza (vrlo rijetko < 0,01%) su prijavljeni tijekom kliničkog razvoja INTELENCEa.

Laboratorijska odstupanja

Laboratorijske abnormalnosti uzrokovane liječenjem (stupanj 3 ili 4), smatrane nuspojavama, primijećene kod bolesnika liječenih INTELENCEom u odnosu na placebo prijavljene u ≥2% bile su: povišene vrijednosti amilaze (8,9% prema 9,4%), kreatinina (2,0% prema 1,7%), lipaze (3,4% prema 2,6%), ukupnog kolesterola (8,1% prema 5,3%), lipoproteina niske gustoće (LDL) (7,2% prema 6,6%), triglicerida (9,2% prema 5,8%), glukoze (3,5% prema 2,4%), alanin aminotransferaze (ALT) (3,7% prema 2,0%), aspartat aminotransferaze (AST) (3,2% prema 2,0%) i smanjenja neutrofila (5,0% prema 7,4%) i broja bijelih krvnih stanica (2,0% prema 4,3%).

Opis odabranih nuspojava

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke rekonstitucije

Kod bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije (KART) može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti) također je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija (u dobi od 6 godina do manje od 18 godina)

Procjena sigurnosti u djece i adolescenata temeljena je na nalazima analize u 48. tjednu ispitivanja PIANO faze II s jednom skupinom, u kojem je 101 pedijatrijski bolesnik zaražen HIVom-1, u dobi od 6 do manje od 18 godina i težine najmanje 16 kg, koji je prethodno liječen antiretrovirusnim lijekovima, primio INTELENCE u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 5.1). Učestalost, vrsta i težina nuspojava u pedijatrijskih bolesnika bili su usporedivi s onima primijećenima u odraslih. Osip je češće prijavljen u ženskih ispitanika nego u muških ispitanika (osip ≥ stupnja 2 bio je prijavljen u 13/64 [20,3%] žena naspram 2/37 [5,4%] muškaraca; prekidi zbog osipa bili su prijavljeni u 4/64 [6,3%] žena naspram 0/37 [0%] muškaraca) (vidjeti dio 4.4). Osip je najčešće bio blag do umjeren, makularno/papularne vrste, i pojavio se u drugom tjednu liječenja. Osip je bio većinom samo-ograničavajući i općenito se povukao tijekom 1 tjedna na neprekinutoj terapiji.

Ostale posebne populacije

Bolesnici istodobno zaraženi virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

U analizi udruženih podataka iz ispitivanja DUET-1 i DUET-2, incidencija nuspojava vezanih uz jetru bila je viša u ispitanika istodobno zaraženih virusom hepatitisa B i hepatitisa C liječenih lijekom INTELENCE nego u skupini istodobno zaraženih ispitanika u skupini koja je primala placebo. U tih bolesnika INTELENCE treba primjenjivati s oprezom (vidjeti također dijelove 4.4 i 5.2).

Nuspojave opažene nakon stavljanja lijeka INTELENCE u promet

Uz INTELENCE prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući DRESS. Reakcije preosjetljivosti bile su okarakterizirane osipom, vrućicom i ponekad sistemskim djelovanjem (uključujući, ali se ne ograničeno samo na težak osip ili osip praćen vrućicom, opće slabo stanje, umor, bolove u mišićima ili zglobovima, mjehuriće, oralne lezije, konjunktivitis, hepatitis i eozinofiliju) (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema podataka vezanih uz simptomatsko predoziranje s INTELENCEom, ali moguće je da će najčešći zabilježeni simptomi biti najčešće nuspojave INTELENCEa, npr. osip, proljev, mučnina i glavobolja. Ne postoji poseban antidot za predoziranje INTELENCEom. Liječenje predoziranja INTELENCEom sastoji se od općih potpornih mjera koje uključuju praćenje vitalnih funkcija i nadzor kliničkog statusa bolesnika. S obzirom da se etravirin u velikoj mjeri veže na proteine, nije vjerojatno da bi dijaliza značajno uklonila djelatnu tvar.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antivirotici za sustavnu primjenu, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AG04.

Mehanizam djelovanja

Etravirin je NNRTI virusa humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1). Etravirin se veže izravno na reverznu transkriptazu (RT) i blokira aktivnosti DNK polimeraze koje su ovisne o RNK i DNK narušavanjem katalitičkog mjesta enzima.

Antivirusno djelovanje in vitro

Etravirin pokazuje aktivnost protiv divljeg tipa virusa HIV-1 u linijama T-stanica i primarnim stanicama, pri čemu se medijan vrijednosti EC50 kreće u rasponu od 0,9 do 5,5 nM. Etravirin pokazuje aktivnost protiv primarnog izolata HIV-1 iz skupine M (podtipovi A, B, C, D, E, F i G) uz vrijednosti EC50 u rasponu od 0,3 do 1,7 nM, i primarnog izolata HIV-1 iz skupine O uz vrijednosti EC50 u rasponu od 11,5 do 21,7 nM. Iako etravirin in vitro pokazuje djelovanje protiv divljeg tipa HIV-2 uz srednju vrijednost EC50 u rasponu od 5,7 do 7,2 µM, ne preporučuje se liječenje infekcije HIV-2 etravirinom budući da ne postoje klinički podaci. Etravirin zadržava djelovanje protiv virusnih sojeva HIV-1 otpornih na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze i/ili inhibitore proteaze. Osim toga, etravirin pokazuje stupanj promjene (eng. fold change, FC) kod EC50 ≤ 3 nasuprot 60% od 6171 kliničkih izolata otpornih na NNRTI.

Rezistencija

Djelotvornost etravirina u odnosu na rezistenciju prema NNRTI na početku liječenja bila je uglavnom analizirana kad se etravirin davao u kombinaciji s darunavirom/ritonavirom (DUET-1 i DUET-2). U usporedbi s ostalim skupinama antiretrovirusnih lijekova, pojačani inhibitori proteaze kao što su darunavir/ritonavir predstavljaju veću prepreku razvoju rezistencije. Točka promjene u kojoj se smanjuje djelotvornost etravirina (> 2 mutacije povezane s etravirinom na početku liječenja, vidjeti dio s kliničkim rezultatima) primjenjiva je kada se etravirin daje u kombinaciji s pojačanim inhibitorima proteaze. Ta bi točka promjene mogla biti niža u terapiji antiretrovirusnim lijekovima koja ne uključuje pojačani inhibitor proteaze.

U kliničkim ispitivanjima faze III DUET-1 i DUET-2 mutacije koje su se najčešće razvile u bolesnika s neuspjelim virološkim odgovorom na način liječenja INTELENCEom bile su V108I, V179F, V179I, Y181C i Y181I i obično su se pojavljivale u pozadini višestrukih drugih NNRTI mutacija povezanih s rezistencijom (RAM). U svim drugim ispitivanjima provedenima s INTELENCEom u bolesnika zaraženih virusom HIV-1, najčešće su se javljale sljedeće mutacije: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C i H221Y.

Ukrižena rezistencija

Nakon neuspjelog virološkog odgovora na liječenje koji uključuje etravirin, ne preporučuje se bolesnike liječiti efavirenzom i/ili nevirapinom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Prethodno liječeni odrasli bolesnici Osnovna ispitivanja

Dokaz djelotvornosti INTELENCEa temelji se na podacima dobivenima u 2 ispitivanja faze III, DUET-1 i DUET-2, u trajanju od 48 tjedana. Ta su ispitivanja identično ustrojena i u oba ispitivanja opažena je slična djelotvornost lijeka INTELENCE. Rezultati koji slijede odnose se na udružene podatke iz dva ispitivanja.

Plan kliničkog ispitivanja

-Plan ispitivanja: randomizirano (1:1), dvostruko slijepo, placebom kontrolirano.

-Način liječenja: INTELENCE u usporedbi s placebom, uz osnovno liječenje (BR) koje uključuje darunavir/ritonavir (DRV/rtv), N(t)RTI prema izboru ispitivača i enfuvirtid (ENF) po izboru.

-Glavni kriteriji za uključivanje:

opterećenje virusom HIV-1 u plazmi > 5000 HIV-1 RNK kopija/ml na probiru

1 ili više mutacija povezanih s NNRTI rezistencijom (RAM, eng. resistance-associated mutations) na probiru ili u prethodnoj genotipizaciji (tj. (arhivirana rezistencija)

3 ili više primarnih IP mutacija na probiru

na stabilnom liječenju antiretrovirusnim lijekovima najmanje 8 tjedana.

-Stratifikacija: Randomizacija je bila stratificirana prema namjeri primjene ENF u BR, prethodnoj primjeni darunavira i probiru virusnog opterećenja.

-Virološki odgovor je definiran kao postizanje potvrđenog nemjerljivog virusnog opterećenja (< 50 HIV-1 RNK kopija/ml).

Sažetak rezultata djelotvornosti

Tablica 3: Objedinjeni 48-tjedni podaci za DUET-1 i DUET-2

 

INTELENCE +

Placebo + BR

Razlika liječenja

 

BR

N = 604

(95% CI)

 

N = 599

 

 

Početne vrijednosti

 

 

 

Medijan HIV-1 RNK u plazmi

4,8 log10 kopija/ml

4,8 log10 kopija/ml

 

Medijan broja CD4 stanica

99 x 106 stanica/l

109 x 106 stanica/l

 

Ishodi

 

 

 

Potvrđeno nemjerljivo virusno

 

 

 

opterećenje (< 50 HIV-1 RNK

 

 

 

kopija/ml)a

 

 

 

n (%)

 

 

20,9%

Ukupno

363 (60,6%)

240 (39,7%)

(15,3%; 26,4%)d

De novo ENF

109 (71,2%)

93 (58,5%)

12,8%

(2,3%; 23,2%)f

Nije de novo ENF

254 (57,0%)

147 (33,0%)

23,9%

(17,6%; 30,3%)f

< 400 HIV-1 RNK kopija/mla

428 (71,5%)

286 (47,4%)

24,1%

n (%)

(18,7%; 29,5%)d

Prosječna promjena HIV-1 RNK

 

 

-0,6

log10 u odnosu na početnu b

-2,25

-1,49

(-0,8; -0,5)c

vrijednost (log10 kopija/ml)

 

 

 

Prosječna promjena broja CD4

+98,2

+72,9

24,4

stanica od početne (x 106/l)b

(10,4; 38,5)c

Bilo koja bolest koja definira

35 (5,8%)

59 (9,8%)

-3,9%

AIDS i/ili smrt, n (%)

(-6,9%; -0,9%)e

aPripisane vrijednosti izračunate prema algoritmu TLOVR (TLOVR = vrijeme do gubitka virološkog odgovora).

bBolesnicima koji nisu završili ispitivanje pripisana je vrijednost neuspjeha

cRazlike liječenja dobiju se na temelju prosječnih vrijednosti najmanjih kvadrata iz modela ANCOVA uključujući faktore stratifikacije. P-vrijednost < 0,0001 za prosječno smanjenje HIV-1 RNK; P-vrijednost = 0,0006 za prosječnu promjenu broja CD4 stanica.

dInterval pouzdanosti oko opažene razlike u stopama odgovora; P-vrijednost < 0,0001 za model logističke regresije, uključujući faktore stratifikacije.

eInterval pouzdanosti oko opažene razlike u stopama odgovora; P-vrijednost = 0,0408.

fInterval pouzdanosti oko opažene razlike u stopama odgovora; P-vrijednost iz CMH testa za kontrolu stratifikacijskih faktora = 0,0199 za de novo i < 0,0001 za ne de novo.

Budući da je postojala značajna interakcija između liječenja i ENF, primarna analiza provedena je za 2 ENF sloja (bolesnici koji su ponovo uzimali ili koji nisu uzimali ENF u usporedbi s bolesnicima koji su primjenjivali ENF de novo). Rezultati analize podataka iz 48. tjedna ispitivanja DUET-1 i DUET-2

pokazali su da je skupina koja je primala INTELENCE bila superiorna u odnosu na skupinu koja je primala placebo bez obzira na to je li ENF primjenjivan (p = 0,0199) ili nije primjenjivan (p < 0,0001) de novo. Rezultati te analize (podaci u 48.tjednu) prema ENF skupini prikazani su u tablici 3.

Značajno manje bolesnika u skupini liječenoj INTELENCEom dostiglo je kliničku mjeru ishoda (AIDS – vezana bolest i/ili smrt) u odnosu na skupinu koja je primala placebo (p = 0,0408).

Analiza virološkog odgovora podskupina (definiranog kao virusno opterećenje < 50 HIV-1 RNK kopija/ml) u 48. tjednu na temelju početnog virusnog opterećenja i početnog broja CD4 stanica (udruženi podaci ispitivanja DUET) prikazani su u tablici 4.

Tablica 4: Objedinjeni podaci za DUET-1 i DUET-2

 

Postotak ispitanika s HIV-1 RNK < 50 kopija/ml u 48.

Podskupine

 

tjednu

INTELENCE + BR

 

Placebo + BR

 

 

 

N = 599

 

N = 604

Početne vrijednosti HIV-1 RNK

 

 

 

< 30.000 kopija/ml

75,8%

 

55,7%

≥ 30.000 i < 100.000 kopija/ml

61,2%

 

38,5%

≥ 100.000 kopija/ml

49,1%

 

28,1%

Početni broj CD4 stanica (x 106/l)

 

 

 

< 50

45,1%

 

21,5%

≥ 50 i < 200

65,4%

 

47,6%

≥ 200 i < 350

73,9%

 

52,0%

≥ 350

72,4%

 

50,8%

Napomena: Pripisane vrijednosti izračunate prema algoritmu TLOVR (TLOVR = vrijeme do gubitka virološkog odgovora)

Početni genotip ili fenotip i analize virološkog ishoda

U ispitivanjima DUET-1 i DUET-2, prisutnost 3 ili više sljedećih mutacija: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A i G190S, (INTELENCE RAMs) na početku, bila je povezana sa smanjenim virološkim odgovorom na INTELENCE (vidjeti tablicu 5). Te pojedinačne mutacije javljale su se u prisutnosti drugih NNRTI RAMova. V179F nikada nije bio prisutan bez Y181C.

Zaključci vezani uz važnost pojedinačnih mutacija ili mutacijskih obrazaca podliježu promjeni s dodatnim podacima te se preporučuje uvijek konzultirati važeće sustave za tumačenje za analize rezultata ispitivanja rezistencije.

Tablica 5: Udio ispitanika s < 50 HIV-1 RNK < 50 kopija/ml u 48. tjednu prema početnom broju mutacija povezanih s rezistencijom (RAM) na INTELENCE u populaciji iz koje nisu isključeni ispitanici s virološkim neuspjehom prema združenim podacima ispitivanja DUET-1 i DUET-2

Početni broj RAM za

Skupine etravirina

INTELENCE*

 

N = 549

 

Ponovo primjenjivan/nije

 

De novo ENF

 

primjenjivan ENF

 

 

Svi rasponi

63,3% (254/401)

 

78,4% (109/139)

74,1% (117/158)

 

91,3% (42/46)

61,3% (73/119)

 

80,4% (41/51)

64,1% (41/64)

 

66,7% (18/27)

≥ 3

38,3% (23/60)

 

53,3% (8/15)

 

 

Skupine na placebu

 

 

N = 569

Svi rasponi

37,1% (147/396)

 

64,1% (93/145)

*INTELENCE RAM = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

Napomena: svi bolesnici u ispitivanjima DUET primili su osnovno liječenje koje se sastojalo od darunavira/rtv, NRTI prema izboru ispitivača i enfuvirtida kao opcija.

Prisutnost samo K103N, koja je na početku ispitivanja DUET-1 i DUET-2 bila NNRTI mutacija s najvećom prevalencijom, nije bila ustanovljena kao mutacija povezana s rezistencijom na INTELENCE. Nadalje, prisutnost samo te mutacije nije utjecala na odgovor u skupini koja je primala INTELENCE. Za zaključak o utjecaju K103N kada je povezan s drugim mutacijama NNRTI, potrebni su dodatni podaci.

Podaci ispitivanja DUET pokazuju da je početni stupanj promjene (eng. fold change, FC) u vrijednosti EC50 za etravirin bio prediktor virološkog ishoda, uz postupno smanjenje odgovora opaženo iznad

FC 3 i FC 13.

Podskupine FC temelje se na izabranim populacijama bolesnika u ispitivanjima DUET-1 i DUET-2 i ne smatra se da predstavljaju konačne prijelomne točke kliničke osjetljivosti za INTELENCE.

Eksploratorna (eng. head to head) usporedba s inhibitorom proteaze kod bolesnika koji prethodno njima nisu bili liječeni (ispitivanje TMC125-C227)

Ispitivanje TMC125-C227 bilo je eksplorativno, randomizirano, otvoreno ispitivanje s aktivnom kontrolom kojim se ispitivala djelotvornost i sigurnost primjene INTELENCEa u liječenju izvan odobrenih indikacija. U ispitivanju TMC125-C227, INTELENCE (N = 59) je primjenjivan uz 2 NRTI prema izboru ispitivača (tj. bez IP pojačanih ritonavirom) i uspoređen s kombinacijom inhibitora proteaze i 2 NRTI koju je odredio ispitivač (N = 57). Populacija u ispitivanju obuhvaćala je bolesnike koji prethodno nisu primali inhibitore proteaze, ali su liječeni s NNRTI i imali su dokazanu rezistenciju na NNRTI.

U 12. tjednu virološki odgovor bio je veći u kontrolnoj skupini koja je primala IP (-2,2 log10 kopija/ml od početne vrijednosti; n = 53) nego u skupini koja je primala INTELENCE (-1,4 log10 kopija/ml u odnosu na početnu vrijednost; n = 40). Ova razlika između liječenih skupina bila je statistički značajna.

Na temelju rezultata tih ispitivanja, INTELENCE se ne preporučuje za primjenu u kombinaciji s N(t)RTI samo u bolesnika koji su imali virološki neuspjeh u režimu liječenja s NNRTI i N(t)RTI.

Pedijatrijska populacija

Prethodno liječeni pedijatrijski bolesnici (u dobi od 6 do manje od 18 godina)

PIANO je ispitivanje faze II s jednom skupinom, u kojem je procijenjena farmakokinetika, sigurnost, podnošljivost i djelotvornost INTELENCEa u 101 pedijatrijskog bolesnika zaraženog HIVom-1, u dobi od 6 do manje od 18 godina i težine najmanje 16 kg, koji je prethodno liječen antiretrovirusnim lijekovima. Ispitivanje je uključilo bolesnike sa stabilnom, ali virološki neuspješnom, antiretrovirusnom shemom liječenja s potvrđenim HIV-1 RNK virusnim opterećenjem u plazmi

≥ 500 kopija/ml. Prilikom probira zahtijevala se osjeljivost virusa na INTELENCE.

Medijan početne vrijednosti HIV-1 RNK u plazmi bio je 3,9 log10 kopija/ml, a medijan početnog broja CD4 stanica bio je 385 x 106 stanica/l.

Tablica 6: Virološki odgovori (ITT - TLOVR), promjena u odnosu na početnu vrijednost log10 virološkog opterećenja (NC = F), i u odnosu napočetnu vrijednost CD4 postotka i broja stanica (NC = F) u 24. tjednu TMC125-C213 i udruženih DUET ispitivanja

 

 

 

 

Udružena DUET

 

 

 

 

Ispitivanje

TMC125-C213

TMC125-C213

TMC125-C213

ispitivanja

Dob prilikom probira

6 do<12 godina

12 do< 18 godina

6 do<18 godina

≥ 18 godina

Skupina liječenja

ETR

ETR

ETR

ETR

 

N = 41

N = 60

N = 101

N = 599

Virološki parametri

 

 

 

 

Virusno

 

 

 

 

opterećenje < 50 kopija/ml u

24 (58,5)

28 (46,7)

52 (51,5)

363 (60,6)

24. tjednu, n (%)

 

 

 

 

Virusno

 

 

 

 

opterećenje < 400 kopija/ml u

28 (68,3)

38 (63,3)

66 (65,3)

445 (74,3)

24. tjednu, n (%)

 

 

 

 

≥ 1 log10 pad u odnosu na

26 (63,4)

38 (63,3)

64 (63,4)

475 (79,3)

početnu vrijednost u 24. tjednu,

n (%)

 

 

 

 

Promjena u odnosu na početnu

 

 

 

 

vrijednost log10 virusnog

-1,62 (0,21)

-1,44 (0,17)

-1,51 (0,13)

-2,37 (0,05)

opterećenja (kopija/ml) u

24. tjednu, srednja

-1,68 (-4,3; 0,9)

-1,68 (-4,0; 0,7)

-1,68 (-4,3; 0,9)

-2,78 (-4,6; 1,4)

vrijednost (SE) i medijan

 

 

 

 

(raspon)

 

 

 

 

Imunološki parametri

 

 

 

 

Promjena u odnosu na početnu

 

 

 

 

vrijednost broja stanica CD4

125 (33,0)

104 (17,5)

112 (16,9)

83,5 (3,64)

(x 106 stanica/l), srednja

124 (-410; 718)

81 (-243; 472)

108 (-410; 718)

77,5 (-331; 517)

vrijednost (SE) i medijan

 

 

 

 

(raspon)

 

 

 

 

Promjena u odnosu na početnu

4%

3%

4%

3%

vrijednost CD4 postotka,

(-9; 20)

(-4; 14)

(-9; 20)

(-7; 23)

medijan (raspon)

 

 

 

 

N = broj ispitanika s podacima; n = broj opservacija.

U 48. tjednu, 53,5% od svih pedijatrijskih bolesnika imalo je potvrđeno nemjerljivo virusno opterećenje < 50 HIV-1 RNK kopija/ml prema TLOVR algoritmu. Udio pedijatrijskih bolesnika s < 400 HIV-1 RNK kopija/ml bio je 63,4%. Srednja promjena vrijednosti u odnosu na početnu vrijednost HIV-1 RNK u plazmi do 48. tjedna bila je -1,53 log10 kopija/ml, a porast u odnosu na početnu vrijednost srednje vrijednosti broja CD4 stanica bio je 156 x 106 stanica/l.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka INTELENCE u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u infekciji virusom humane imunodeficijencije, uvjeti zadani po Planu istraživanja u pedijatrijskoj populaciji (PIP-u), za odobrenu indikaciju (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Trudnoća i postpartalno razdoblje

U ispitivanju s 15 trudnica, procijenjen je INTELENCE (200 mg dva puta na dan) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće i postpartalnog razdoblja, pri čemu se pokazalo da je izloženost ukupnom etravirinu općenito veća tijekom trudnoće u odnosu na postpartalno razdoblje, što se manje pokazalo za izloženost nevezanom etravirinu (vidjeti dio 5.2). U ovom ispitivanju nisu zabilježeni novi klinički značajni sigurnosni podaci ni u majki ni u novorođenčadi.

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička svojstva etravirina procijenjena su u odraslih zdravih ispitanika te u odraslih i pedijatrijskih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji su prethodno bili liječeni. Izloženost etravirinu bila je manja (35-50%) u bolesnika zaraženih virusom HIV-1 nego u zdravih ispitanika.

Tablica 7: Populacijska farmakokinetička procjena za etravirin 200 mg b.i.d. u odraslih ispitanika zaraženih HIVom-1 (integrirani podaci iz ispitivanja faze III u 48. tjednu)*

Parametar

Etravirin 200 mg b.i.d.

 

N = 575

AUC12h (ng•h/ml)

 

Geometrijska srednja vrijednost ± standardna

4,522 ± 4,710

devijacija

 

Medijan (raspon)

4,380 (458 - 59,084)

C0h (ng/ml)

 

Geometrijska srednja vrijednost ± standardna

297 ± 391

devijacija

 

Medijan (raspon)

298 (2 - 4,852)

*Svi ispitanici zaraženi HIVom-1 uključeni u klinička ispitivanja faze III primili su darunavir/ritonavir 600/100 mg

b.i.d. kao dio osnovnog liječenja. Stoga, procjene farmakokinetičkih parametara koje su prikazane u tablici uzimaju u obzir smanjenje farmakokinetičkih prametara etravirina radi istodobne primjene INTELENCEa s darunavirom/ritonavirom.

Napomena: Medijan vezanja proteina prilagođen prema EC50 za MT4 stanice zaražene s HIV-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.

Apsorpcija

Intravenska formulacija etravirina nije dostupna, pa je prema tome apsolutna bioraspoloživost etravirina nepoznata. Nakon peroralne primjene s hranom, maksimalna koncentracija etravirina u plazmi obično se postiže unutar 4 sata.

U zdravih ispitanika na apsorpciju etravirina ne utječe istodobna peroralna primjena ranitidina ili omeprazola, lijekova za koje se zna da povećavaju pH u želucu.

Utjecaj hrane na apsorpciju

Sistemska izloženost (AUC) etravirinu bila je smanjena za oko 50% kada je INTELENCE primjenjivan natašte u usporedbi s primjenom nakon obroka. Stoga se INTELENCE treba uzimati nakon obroka.

Distribucija

Etravirin je otprilike 99,9% vezan na proteine plazme, uglavnom na albumin (99,6%) i α1-kiseli glikoprotein (97,66%-99,02%) in vitro. Raspodjela etravirina u odjeljke osim plazme (npr. cerebrospinalna tekućina, sekrecije genitalnog trakta) nije procijenjena u ljudi.

Biotransformacija

In vitro pokusi s mikrosomima humane jetre pokazuju da etravirin uglavnom prolazi oksidativni metabolizam putem sustava jetenog citokroma CYP450 (CYP3A), a u manjoj mjeri skupina izoenzima CYP2C, nakon čega slijedi glukuronidacija.

Eliminacija

Nakon primjene doze radioaktivno obilježenog C14-etravirina u stolici je nađeno 93,7%, a u mokraći 1,2% primijenjene doze etravirina C14. Nepromijenjeni etravirin odgovoran je za 81,2% do 86,4% primijenjene doze u stolici. Nepromijenjeni etravirin u stolici vjerojatno je neapsorbirani lijek. Nepromijenjeni etravirin nije otkriven u mokraći. Terminalni poluvijek etravirina bio je približno 30-40 sati.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija (u dobi od 6 godina do manje od 18 godina)

Farmakokinetika etravirina u 101 bolesnika zaraženog HIVom-1, koji su prethodno liječeni antiretrovirusnim lijekovima, u dobi od 6 godina do manje od 18 godina i težine barem 16 kg,

pokazala je usporedive rezultate za izloženost etravirinu za dozu primijenjenu na temelju težine, u dozi koja odgovara 5,2 mg/kg b.i.d u odnosu na odrasle koji primaju INTELENCE 200 mg b.i.d. (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Populacijska farmakokinetička procjena za AUC12h i C0h etravirina prikazana je sažeto u tablici ispod.

Tablica 8: Populacijska farmakokinetička procjena za etravirin (kombinirano za sve doze) u pedijatrijskih ispitanika zaraženih HIVom-1 koji su prethodno liječeni antiretrovirusnim lijekovima, u dobi od 6 godina do manje od 18 godina (analiza podataka ispitivanja PIANO u 48. tjednu)

Parametar

Etravirin

 

N = 101

AUC12h (ng•h/ml)

 

Geometrijska srednja vrijednost ± standardna

3,729 ± 4,305

devijacija

 

Medijan (raspon)

4,560 (62 - 28,865)

C0h (ng/ml)

 

Geometrijska srednja vrijednost ± standardna

205 ± 342

devijacija

 

Medijan (raspon)

287 (2 - 2,276)

Pedijatrijska populacija (dobi manje od 6 godina)

Farmakokinetika etravirina u pedijatrijskih bolesnika dobi manje od 6 godina je u fazi istraživanja. Trenutno ne postoji dovoljno podataka za preporuku doze u pedijatrijskih bolesnika dobi manje od 6 godina i težine manje od 16 kg (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Populacijska farmakokinetička analiza bolesnika zaraženih HIV-om pokazala je da farmakokinetika etravirina nije znatno različita u ispitivanom rasponu dobi (18 do 77 godina), pri čemu je 6 ispitanika bilo u dobi od 65 godina ili starijih (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Spol

Nisu opažene značajne farmakokinetičke razlike između muškaraca i žena. U ispitivanja je bio uključen ograničeni broj žena.

Rasna pripadnost

Analiza populacijske farmakokinetike etravirina u bolesnika zaraženih HIV-om nije pokazala vidljive razlike u izloženosti etravirinu između bijelaca, ispitanika latinoameričkog podrijetla i crnaca. Farmakokinetika u drugih rasa nije dovoljno procijenjena.

Oštećenje jetre

Etravirin se prvenstveno metabolizira i eliminira putem jetre. U ispitivanju koje uspoređuje 8 bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) oštećenjem jetre s 8 odgovarajućih kontrolnih ispitanika i 8 bolesnika s umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem jetre s 8 odgovarajućih kontrolnih ispitanika, farmakokinetička raspoloživost etravirina kod višestruke doze nije izmijenjena kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Međutim, nevezane koncentracije nisu procijenjene. Može se očekivati povećana izloženost nevezanom dijelu. Nije predložena prilagodba

doze, ali se savjetuje oprez kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre. INTELENCE nije ispitan kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) i stoga se ne preporučuje (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Istodobna infekcija virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Populacijska analiza farmakokinetike ispitivanja DUET-1 i DUET-2 pokazala je smanjeni klirens (što potencijalno vodi do povišene izloženosti i promjene profila sigurnosti) INTELENCEa kod HIV-1 zaraženih bolesnika s koinfekcijom virusa hepatitisa B i/ili hepatitisa C. S obzirom na to da su raspoloživi podaci za bolesnike koji imaju koinfekciju virusom hepatitisa B i/ili C ograničeni, potrebno je posebno paziti kad se INTELENCE koristi kod tih bolesnika (vidjeti dio 4.4 i 4.8).

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika etravirina nije proučavana kod bolesnika s bubrežnom insuficijencijom. Rezultati ispitivanja masene bilance s radioaktivnim C14-etravirinom pokazali su da se < 1,2% primijenjene doze etravirina izluči u mokraći. Nije otkriven nepromijenjeni lijek u mokraći, pa se očekuje minimalan utjecaj oštećenja funkcije bubrega na eliminaciju etravirina. Budući da je etravirin u velikoj mjeri vezan na proteine plazme, nije vjerojatno da će značajno biti uklonjen hemodijalizom ili peritonejskom dijalizom (vidjeti dio 4.2.)

Trudnoća i postpartalno razdoblje

Ispitivanje TMC114HIV3015 procijenilo je etravirin u dozi od 200 mg dva puta na dan u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima kod 15 trudnica tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće i u postpartalnom razdoblju. Izloženost ukupnom etravirinu, nakon primjene etravirina 200 mg dva puta na dan kao dijela antiretrovirusnog režima liječenja, bila je općenito veća tijekom trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem (vidjeti Tablicu 9). Razlike su bile manje izražene za izloženost nevezanom etravirinu.

Kod žena koje su uzimale etravirin 200 mg dva puta na dan, zabilježene su više srednje vrijednosti Cmax, AUC12h i Cmin tijekom trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem. Tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće, srednje vrijednosti ovih parametara bile su usporedive.

Tablica 9: Farmakokinetički rezultati ukupnog etravirina nakon primjene 200 mg etravirina dva puta na dan, kao dijela antiretrovirusne terapije tijekom drugog tromjesečja trudnoće, trećeg tromjesečja trudnoće, te postpartalno.

Farmakokinetika

Etravirin 200 mg

etravirin 200 mg

etravirin 200 mg

etravirina

b.i.d. postpartalno

b.i.d. 2. tromjesečje

b.i.d. 3. tromjesečje

srednja vrijednost ±

N = 10

N = 13

N = 10a

SD (medijan)

 

 

 

Cmin, ng/mL

269 ± 182 (284)

383 ± 210 (346)

349 ± 103 (371)

Cmax, ng/mL

569 ± 261 (528)

774 ± 300 (828)

785 ± 238 (694)

AUC12h, h*ng/mL

5004 ± 2521 (5246)

6617 ± 2766 (6836)

6846 ± 1482 (6028)

a

n = 9 za AUC12h

 

Svaka ispitanica bila je sama sebi kontrola s intraindividualnom usporedbom, vrijednosti ukupnog etravirina Cmin, Cmax i AUC12h bile su 1,2-; 1,4- odnosno 1,4-puta više tijekom drugog tromjesečja trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem, te 1,1-; 1,4- odnosno 1,2- puta više tijekom trećeg tromjesečja trudnoće u usporedbi s postpartalnim razdobljem.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksikološka ispitivanja s etravirinom na životinjama provedena su na miševima, štakorima, kunićima i psima. Kod miševa, ključni ciljni organi bili su jetra i koagulacijski sustav. Hemoragijska kardiomiopatija bila je opažena samo u mužjaka i smatrala se sekundarnom, odnosno nastalom kao posljedica teške koagulopatije posredovane putem vitamina K. U štakora su ključni ciljni organi bili jetra, štitnjača i koagulacijski sustav. Izloženost u miševa bila je jednaka izloženosti u čovjeka, dok je u štakora bila manja od kliničke izloženosti pri preporučenoj dozi. U pasa, promjene su opažene u jetri i žučnom mjehuru pri izloženostima otprilike 8 puta višoj od izloženosti opažene u čovjeka pri preporučenoj dozi (200 mg b.i.d.).

U ispitivanju provedenom na štakorima nije bilo učinaka na parenje ili plodnost kod razine izloženosti koja je jednaka onoj kod ljudi pri klinički preporučenoj dozi. Etravirin nije pokazao teratogenost u štakora i kunića pri izloženostima jednakim onim opaženima u čovjeka pri preporučenoj kliničkoj dozi. Etravirin nije imao učinka na razvoj mladunčadi za vrijeme ili nakon prestanka sisanja u slučaju kada je majka bila izložena jednakoj onoj opaženoj pri preporučenim kliničkim dozama.

Etravirin nije bio karcinogen u štakora i u mužjaka miševa. U ženki miša opaženo je povećanje incidencije hepatocelularnog adenoma i karcinoma. Opaženi hepatocelularni nalazi u ženki miševa općenito se smatraju specifičnim za glodavce, povezani s indukcijom jetrenih enzima i od ograničenog su značaja kod ljudi. Pri najvećim ispitanim dozama, sistemske izloženosti etravirinu (na temelju

AUC) bile su 0,6 puta veće (miševi) i između 0,2 i 0,7 puta veće (štakori) u odnosu na one uočene kod ljudi pri preporučenoj terapijskoj dozi (200 mg b.i.d.).

Ispitivanja etravirina in vitro i in vivo nisu pokazala mutageni potencijal.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

INTELENCE 25 mg tablete

Hipromeloza

Celuloza, mikrokristalična

Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Karmelozanatrij, umrežena

Magnezijev stearat

Laktoza hidrat

INTELENCE 100 mg tablete

Hipromeloza

Celuloza, mikrokristalična

Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Karmelozanatrij, umrežena

Magnezijev stearat

Laktoza hidrat

INTELENCE 200 mg tablete

Hipromeloza

Celuloza, mikrokristalična silicificirana

Celuloza, mikrokristalična

Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Karmelozanatrij, umrežena

Magnezijev stearat

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

INTELENCE 25 mg tablete

2 godine ako je boca neotvorena.

8 tjedana nakon otvaranja boce.

INTELENCE 100 mg tablete 2 godine.

INTELENCE 200 mg tablete

2 godine ako je boca neotvorena.

6 tjedana nakon otvaranja boce.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnoj boci. Bocu držite čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage. Nemojte uklanjati vrećice sa sredstvom za sušenje.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

INTELENCE 25 mg tablete

Plastična boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa 120 tableta i 2 vrećice sa sredstvom za sušenje, zatvorena polipropilenskim (PP) sigurnosnim zatvaračem za djecu.

Jedna kutija sadrži jednu bocu.

INTELENCE 100 mg tablete

Plastična boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa 120 tableta i 3 vrećice sa sredstvom za sušenje, zatvorena polipropilenskim (PP) sigurnosnim zatvaračem za djecu.

Jedna kutija sadrži jednu bocu.

INTELENCE 200 mg tablete

Plastična boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa 60 tableta i 3 vrećice sa sredstvom za sušenje, zatvorena polipropilenskim (PP) sigurnosnim zatvaračem za djecu.

Jedna kutija sadrži jednu bocu.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Bolesnici koji ne mogu progutati cijelu tabletu(e) mogu tabletu(e) otopiti u čaši vode. Bolesniku se mora savjetovati sljedeće:

-stavite tabletu(e) u 5 ml (1 čajnu žličicu) vode, ili barem dovoljno tekućine da se pokrije lijek,

-dobro promiješajte dok voda ne bude mliječne boje;

-ako želite dodajte još vode, sok od naranče ili mlijeko (bolesnici ne smiju staviti tablete u sok od naranče ili mlijeko bez da prije dodaju vodu);

-odmah popijte;

-isperite čašu nekoliko puta s vodom, sokom od naranče ili mlijekom i svaki put popijte cijeli sadržaj do kraja kako biste bili sigurni da je bolesnik uzeo cijelu dozu.

Mora se izbjegavati primjena vrućih (> 40°C) ili gaziranih pića.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

25 mg: EU/1/08/468/003

100 mg: EU/1/08/468/001

200 mg: EU/1/08/468/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. kolovoza 2008.

Datum posljednje obnove odobrenja: 28. kolovoza 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept