Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Intuniv (guanfacine hydrochloride) – Sažetak opisa svojstava lijeka - C02AC02

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaIntuniv
ATK šifraC02AC02
Tvarguanfacine hydrochloride
ProizvođačShire Pharmaceuticals Ireland Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Intuniv 1 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Intuniv 2 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Intuniv 3 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Intuniv 4 mg tablete s produljenim oslobađanjem

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Intuniv 1 mg tableta

Jedna tableta sadrži 1 mg gvanfacina u obliku gvanfacinklorida.

Intuniv 2 mg tableta

Jedna tableta sadrži 2 mg gvanfacina u obliku gvanfacinklorida.

Intuniv 3 mg tableta

Jedna tableta sadrži 3 mg gvanfacina u obliku gvanfacinklorida.

Intuniv 4 mg tableta

Jedna tableta sadrži 4 mg gvanfacina u obliku gvanfacinklorida.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom

Jedna tableta od 1 mg sadrži 22,41 mg laktoze (u obliku hidrata).

Jedna tableta od 2 mg sadrži 44,82 mg laktoze (u obliku hidrata).

Jedna tableta od 3 mg sadrži 37,81 mg laktoze (u obliku hidrata).

Jedna tableta od 4 mg sadrži 50,42 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta s produljenim oslobađanjem

Intuniv 1 mg tableta

Bijele do gotovo bijele, okrugle tablete, promjera 7,14 mm, s utisnutom oznakom ‘1MG’ na jednoj strani i ‘503’ na drugoj strani.

Intuniv 2 mg tableta

Bijele do gotovo bijele tablete dugoljastog oblika, dimenzija 12,34 mm x 6,10 mm, s utisnutom oznakom ‘2MG’ na jednoj strani i “503” na drugoj strani.

Intuniv 3 mg tableta

Zelene, okrugle tablete, promjera 7,94 mm, s utisnutom oznakom ‘3MG’ na jednoj strani i ‘503’ na drugoj strani.

Intuniv 4 mg tableta

Zelene tablete dugoljastog oblika, dimenzija 12,34 mm x 6,10 mm, s utisnutom oznakom ‘4MG’ na jednoj strani i ‘503’ na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Intuniv je indiciran za liječenje poremećaja s deficitom pažnje i hiperaktivnošću (engl. attention deficit hyperactivity disorder – ADHD) u djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina u kojih stimulansi nisu prikladni, nisu podnošljivi i/ili su se pokazali neučinkovitim.

Intuniv se mora primjenjivati kao dio sveobuhvatnog programa liječenja ADHD-a, koji obično uključuje psihološke, edukacijske i socijalne mjere.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje se mora započeti pod nadzorom odgovarajućeg specijalista za poremećaje ponašanja u djece i/ili adolescenata.

Probir prije liječenja:

Prije propisivanja lijeka neophodno je provesti osnovnu procjenu da bi se prepoznali bolesnici s povećanim rizikom od somnolencije i sedacije, hipotenzije i bradikardije, aritmije s produljenim QT intervalom i povećanja tjelesne težine/rizikom od pretilosti. Procjena treba obuhvatiti kardiovaskularni status bolesnika uključujući krvni tlak i srčanu frekvenciju, sveobuhvatno dokumentiranje istovremeno uzimanih lijekova, prošlih i sadašnjih komorbidnih medicinskih i psihijatrijskih poremećaja ili simptoma, obiteljsku anamnezu iznenadne srčane/neobjašnjive smrti i točno bilježenje tjelesne visine i težine na krivulji rasta prije liječenja (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Na početku liječenja Intunivom potrebno je pažljivo titriranje i praćenje doze, budući da su kliničko poboljšanje i rizici od teških, klinički značajnih nuspojava (sinkope, hipotenzije, bradikardije, somnolencije i sedacije) povezani s dozom i izloženošću. Bolesnike treba upozoriti da se mogu javiti somnolencija i sedacija, osobito na početku liječenja ili kod povišenja doze. Ako se prosudi da su somnolencija i sedacija klinički zabrinjavajući ili uporno prisutni, potrebno je razmotriti sniženje doze ili prekid liječenja.

Za sve je bolesnike preporučena početna doza 1 mg gvanfacina koja se uzima peroralno jedanput na dan.

Doza se može prilagoditi postupnim povećavanjem za najviše 1 mg tjedno. Doza treba biti prilagođena pojedinom bolesniku sukladno odgovoru i podnošljivosti kod bolesnika.

Ovisno o bolesnikovu odgovoru i podnošljivosti Intuniva, raspon preporučene doze održavanja iznosi 0,05-0,12 mg/kg na dan. Preporučena titracija doze za djecu i adolescente prikazana je niže u tekstu (vidjeti tablice 1 i 2). Prilagodbe doze (povišenje ili sniženje) na maksimalnu podnošljivu dozu unutar preporučenog optimalnog raspona doza prilagođenih tjelesnoj težini na temelju kliničke prosudbe odgovora i podnošljivosti, može se provesti u bilo kojem tjednom intervalu nakon početne doze.

Praćenje tijekom titracije

Tijekom titracije doze potrebno je provoditi tjedno praćenje zbog znakova i simptoma somnolencije i sedacije, hipotenzije i bradikardije.

Trajno praćenje

Tijekom prve godine liječenja, bolesnika treba procijeniti najmanje svaka 3 mjeseca zbog:

znakova i simptoma:

o somnolencije i sedacije o hipotenzije

obradikardije

povećanja tjelesne težine/rizika od pretilosti

Preporučuje se klinička prosudba tijekom tog razdoblja. Nakon toga treba uslijediti praćenje svakih 6 mjeseci, uz češće praćenje nakon svake prilagodbe doze (vidjeti dio 4.4).

Tablica 1

Raspored titriranja doze za djecu u dobi od 6 do 12 godina

 

 

 

 

Skupina po težini

1. tjedan

 

2. tjedan

 

3. tjedan

 

4. tjedan

 

 

 

25 kg i više

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Najviša

1 mg

 

2 mg

 

 

3 mg

 

4 mg

 

 

 

doza = 4 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tablica 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Raspored titriranja doze za adolescente (u dobi od 13 do 17 godina)

 

 

 

Skupina po težinia

1. tjedan

2. tjedan

3. tjedan

4. tjedan

 

5. tjedan

6. tjedan

 

7. tjedan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

34-41,4 kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Najviša

1 mg

2 mg

3 mg

 

4 mg

 

 

 

 

 

doza = 4 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

41,5-49,4 kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Najviša

1 mg

2 mg

3 mg

 

4 mg

 

5 mg

 

 

 

doza = 5 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

49,5-58,4 kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Najviša

1 mg

2 mg

3 mg

 

4 mg

 

5 mg

6 mg

 

 

doza = 6 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

58,5 kg i više

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7 mgb

Najviša

1 mg

2 mg

3 mg

 

4 mg

 

5 mg

6 mg

 

doza = 7 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aAdolescentni ispitanici moraju imati težinu od najmanje 34 kg.

bU adolescenata tjelesne težine 58,5 kg i više doza se može titrirati na 7 mg na dan nakon najmanje 1 tjedna terapije dozom od 6 mg na dan i liječnikove temeljite provjere podnošljivosti i djelotvornosti u tog ispitanika.

Liječnik koji odabere primjenjivati gvanfacin tijekom duljih razdoblja (više od 12 mjeseci) treba procjenjivati korist od gvanfacina svaka 3 mjeseca tijekom prve godine, a potom najmanje jedanput godišnje na temelju kliničke prosudbe (vidjeti dio 4.4) te razmotriti probna razdoblja bez lijeka kako bi procijenio funkcioniranje bolesnika bez farmakoterapije, po mogućnosti tijekom školskih praznika.

Postupno snižavanje doze i prestanak liječenja

Bolesnike/skrbnike treba upozoriti da ne prekinu primjenu gvanfacina bez prethodnog savjetovanja s liječnikom.

Kada se prestaje uzimati Intuniv, doza mora biti smanjivana u koracima od najviše 1 mg svakih 3 do 7 dana; potrebno je pratiti krvni tlak i puls kako bi se mogućnost pojave simptoma ustezanja smanjila na najmanju mjeru, naročito porast krvnog tlaka i srčane frekvencije (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju održavanja djelotvornosti, nakon prelaska s gvanfacina na placebo, kod 7/158 (4,4%) ispitanika pojavio se porast krvnog tlaka do vrijednosti iznad 5 mmHg i također iznad 95. percentile za dob, spol i rast (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Propuštena doza

U slučaju da se propusti doza, s uzimanjem doze Intuniva može se nastaviti sljedećeg dana. Ako se propuste dvije ili više uzastopnih doza, preporučuje se ponovna titracija na temelju bolesnikove podnošljivosti gvanfacina.

Prijelaz s drugih oblika gvanfacina

Tablete gvanfacina s trenutnim oslobađanjem ne smiju se zamijeniti po principu mg za mg zbog različitog farmakokinetičkog profila.

Posebne populacije

Odrasli i stariji

Sigurnost i djelotvornost gvanfacina u odraslih i starijih osoba s ADHD-om nije ustanovljena pa se stoga ne smije primjenjivati u ovoj skupini.

Oštećenje funkcije jetre

Gvanfacin se uklanja i putem jetre i putem bubrega, a najmanje 50% klirensa gvanfacina odvija se u jetri. U bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre može biti potrebno sniženje doze. Utjecaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku gvanfacina u pedijatrijskih bolesnika (djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina) nije bio procijenjen.

Oštećenje funkcije bubrega

Gvanfacin se uklanja i putem jetre i putem bubrega, s time da se približno 30% nepromijenjenog lijeka izluči mokraćom. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR 29-15 ml/min) i završnim stadijem bolesti bubrega (GFR<15 ml/min ili je potrebna dijaliza) može biti potrebno sniženje doze.

Utjecaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku gvanfacina u pedijatrijskih bolesnika (djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina) nije bio procijenjen.

Djeca mlađa od 6 godina

Intuniv se ne smije primjenjivati u djece mlađe od 6 godina zato što njegova djelotvornost i sigurnost u ove populacije bolesnika nije ispitana.

Bolesnici liječeni inhibitorima/induktorima CYP3A4 i CYP3A5

Pokazalo se da inhibitori CYP3A4/5 imaju značajan učinak na farmakokinetiku gvanfacina kad se primjenjuju istovremeno. Preporučuje se prilagodba doze kod istovremene primjene umjerenih/jakih inhibitora CYP3A4/5 (npr. ketokonazola, soka od grejpfruta) ili jakih induktora CYP3A4 (npr. karbamazepina) (vidjeti dio 4.5). U slučaju istovremene primjene jakih i umjerenih inhibitora CYP3A preporučuje se sniženje doze gvanfacina za 50%. Zbog promjenjivog interakcijskog učinka može biti potrebno dodatno titriranje doze (vidjeti gore). Ako se gvanfacin kombinira s jakim induktorima enzima, može se po potrebi razmotriti ponovna titracija radi povišenja doze do najviše dnevne doze od 7 mg (vidjeti dio 4.2). Ako je liječenje induktorima završeno, preporučuje se ponovna titracija radi sniženja doze gvanfacina tijekom narednih tjedana (vidjeti dio 4.5).

Način primjene

Kroz usta.

Intuniv se uzima jedanput na dan, bilo ujutro ili navečer. Intuniv se ne smije drobiti, žvakati niti lomiti prije gutanja jer to povećava brzinu oslobađanja gvanfacina.

Liječenje se preporučuje samo za djecu koja mogu bez teškoća progutati cijelu tabletu.

Intuniv se može primjenjivati s hranom ili bez nje, ali se zbog povećanja izloženosti ne smije se primjenjivati s obrocima s visokim udjelom masti (vidjeti dio 5.2).

Intuniv se ne smije primjenjivati sa sokom od grejpfruta (vidjeti dio 4.5).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Hipotenzija, bradikardija i sinkopa

Intuniv može uzrokovati sinkopu, hipotenziju i bradikardiju. Sinkopa može uključivati rizik od padova ili nezgoda, koji mogu rezultirati ozbiljnim ozljedama (vidjeti dijelove 4.8 i 4.7).

Prije početka liječenja potrebno je procijeniti kardiovaskularni status bolesnika uključujući parametre srčane frekvencije i krvnog tlaka te provjeriti pojavu iznenadne srčane smrti/neobjašnjive smrti u obiteljskoj anamnezi da bi se prepoznali bolesnici s povećanim rizikom od hipotenzije, bradikardije i produljenja QT intervala/rizika od aritmije. Praćenje parametara frekvencije srca i krvnog tlaka treba nastaviti svakog tjedna tijekom titracije doze i stabilizacije te barem svaka 3 mjeseca tijekom prve godine, uzimajući u obzir kliničku prosudbu. Nakon toga treba uslijediti praćenje svakih 6 mjeseci, uz češće praćenje nakon svake prilagodbe doze.

Savjetuje se oprez kad se Intunivom liječe bolesnici s hipotenzijom, srčanim blokom, bradikardijom ili kardiovaskularnom bolešću u anamnezi ili oni koji u anamnezi imaju sinkopu ili stanje zbog kojeg mogu biti skloni sinkopi, kao što je hipotenzija, ortostatska hipotenzija, bradikardija ili dehidracija.

Oprez se savjetuje i kad se Intunivom liječe bolesnici koji istovremeno uzimaju antihipertenzive ili druge lijekove koji mogu sniziti krvni tlak ili srčanu frekvenciju ili povećati rizik od sinkope.

Bolesnicima treba savjetovati da piju puno tekućine.

Porast krvnog tlaka i srčane frekvencije nakon prekida primjene lijeka

Nakon prekida primjene lijeka Intuniv može doći do porasta krvnog tlaka i pulsa. Nakon stavljanja lijeka na tržište vrlo rijetko je prijavljivana hipertenzivna encefalopatija nakon naglog prekida primjene lijeka Intuniv (vidjeti dio 4.8). Kako bi se smanjio rizik od porasta krvnog tlaka nakon prekida primjene lijeka, ukupna dnevna doza lijeka Intuniv treba biti smanjivana u koracima od najviše 1 mg svakih 3 do 7 dana (vidjeti dio 4.2). Potrebno je pratiti krvni tlak i puls pri smanjivanju ili prekidu primjene lijeka Intuniv.

QTc interval

U randomiziranim, dvostruko slijepim ispitivanjima monoterapijskog liječenja faze II-III, odgovarajuća povećanja produljenja QTc intervala koja su premašila promjenu od početne vrijednosti više od 60 ms nakon korekcije prema Fridericiji i korekcije prema Bazettu iznosila su 0 (0,0%) odnosno 2 (0,3%) u bolesnika koji su primali placebo te 1 (0,1%) odnosno 1 (0,1%) u bolesnika liječenih Intunivom. Nije jasna klinička važnost ovih nalaza.

Gvanfacin treba propisivati s oprezom u bolesnika s poznatim produljenjem QT intervala u anamnezi, čimbenicima rizika za torsade de pointes (npr. srčani blok, bradikardija, hipokalemija) ili bolesnika koji uzimaju lijekove za koje se zna da produljuju QT interval. U tih bolesnika treba provesti daljnju srčanu procjenu na temelju kliničke prosudbe (vidjeti dio 4.8).

Sedacija i somnolencija

Intuniv može, pretežno na početku liječenja, uzrokovati somnolenciju i sedaciju koje obično mogu trajati 2-3 tjedna, a u nekim slučajevima i dulje. Stoga se preporučuje pažljivo praćenje bolesnika svakog tjedna tijekom titracije i stabilizacije doze (vidjeti dio 4.2) te svaka 3 mjeseca tijekom prve godine, uzimajući u obzir kliničku prosudbu. Prije nego što se Intuniv primijeni s nekim drugim depresorima središnjeg živčanog sustava (kao što su alkohol, sedativi, fenotiazini, barbiturati ili benzodiazepini), potrebno je razmotriti mogućnost aditivnih sedacijskih učinaka. Bolesnici ne smiju piti alkohol dok uzimaju Intuniv. Bolesnicima se savjetuje da ne upravljaju strojevima, vozilima ili biciklima sve dok ne saznaju kako odgovaraju na liječenje Intunivom (vidjeti dio 4.7).

Suicidalna ideacija

Bolesnike u kojih se tijekom liječenja ADHD-a pojavi suicidalna ideacija ili suicidalno ponašanje treba odmah procijeniti njihov liječnik. Možda bude potrebno liječiti podležeće psihijatrijsko stanje i razmotriti mogućnost promjene u programu liječenja ADHD-a.

Učinci na tjelesnu visinu, težinu i indeks tjelesne mase (ITM)

U djece i adolescenata liječenih Intunivom može nastupiti povećanje ITM-a. Stoga praćenje tjelesne visine, težine i ITM-a treba provesti prije početka terapije i potom svaka 3 mjeseca tijekom prve godine, uzimajući u obzir kliničku prosudbu. Nakon toga treba uslijediti praćenje svakih 6 mjeseci, uz češće praćenje nakon svake prilagodbe doze.

Pomoćne tvari

Intuniv sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kad se Intuniv primjenjuje istovremeno s inhibitorima ili induktorima CYP3A4/5, koncentracije gvanfacina u plazmi mogu biti povišene ili snižene, što može utjecati na djelotvornost i sigurnost Intuniva. Intuniv može povisiti koncentracije u plazmi istovremeno primijenjenih lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A4/5 (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

Gvanfacin je in vitro supstrat OCT1. Ne može se isključiti mogućnost interakcija s lijekovima koji inhibiraju OCT1.

Gvanfacin je in vitro inhibitor MATE1 i ne može se isključiti klinički značaj inhibicije MATE1. Istodobna primjena gvanfacina sa supstratima MATE1 može dovesti do povećanja koncentracije tih lijekova u plazmi. Nadalje, na temelju ispitivanja in vitro, gvanfacin može biti inhibitor OCT1 pri maksimalnim koncentracijama u portalnoj veni. Istodobna primjena gvanfacina sa supstratima OCT1 sa sličnim Tmax (npr. metformin) može dovesti do povećanja Cmax tih lijekova.

Farmakodinamički učinak Intuniva može imati aditivni učinak kad se uzima s drugim lijekovima za koje se zna da izazivaju sedaciju, hipotenziju ili produljenje QT intervala (vidjeti dio 4.4).

Sva ispitivanja interakcija lijekova provedena su u odraslih; međutim, očekuje se sličan ishod u indiciranom pedijatrijskom dobnom rasponu.

Lijekovi koji produljuju QT interval

Intuniv usporava srčanu frekvenciju. S obzirom na učinak Intuniva na srčanu frekvenciju, istovremena primjena Intuniva s lijekovima koji produljuju QT interval uglavnom se ne preporučuje (vidjeti

dio 4.4).

Inhibitori CYP3A4 i CYP3A5

Potreban je oprez kad se Intuniv primjenjuje bolesnicima koji uzimaju ketokonazol i druge umjerene i jake inhibitore CYP3A4/5 te se predlaže sniženje doze Intuniva unutar preporučenog raspona doza (vidjeti dio 4.2). Istovremena primjena Intuniva s umjerenim i jakim inhibitorima CYP3A4/5 povisuje koncentracije gvanfacina u plazmi i povećava rizik od nuspojava kao što su hipotenzija, bradikardija i sedacija. Postojalo je znatno povećanje brzine i opsega izloženosti gvanfacinu kad se primjenjivao s ketokonazolom; vršne koncentracije gvanfacina u plazmi (Cmax) povisile su se 2 puta, a izloženost (AUC) 3 puta. Drugi inhibitori CYP3A4/5 mogu imati usporediv učinak, vidjeti tablicu 3 za popis primjera umjerenih i jakih inhibitora CYP3A4/5, taj popis nije konačan.

Induktori CYP3A4

Kada bolesnici uzimaju Intuniv istovremeno s induktorom CYP3A4, predlaže se povišenje doze Intuniva unutar preporučenog raspona doza (vidjeti dio 4.2). Kad se primjenjivao istovremeno s rifampinom, induktorom CYP3A4, došlo je do značajnog sniženja brzine i opsega izloženosti gvanfacinu. Vršne koncentracije gvanfacina u plazmi (Cmax) snizile su se za 54%, a izloženost

gvanfacinu (AUC) za 70%. Ostali induktori CYP3A4 mogu imati sličan učinak, vidjeti tablicu 3 za popis primjera induktora CYP3A4/5, taj popis nije konačan.

Tablica 3

Umjereni inhibitori

 

Induktori CYP3A4

 

 

 

aprepitant

 

boceprevir

bosentan

atazanavir

 

kloramfenikol

karbamazepin

ciprofloksacin

 

klaritromicin

efavirenz

krizotinib

 

indinavir

etravirin

diltiazem

 

itrakonazol

modafinil

eritromicin

 

ketokonazol

nevirapin

flukonazol

 

posakonazol

okskarbazepin

fosamprenavir

 

ritonavir

fenobarbital

imatinib

 

sakvinavir

fenitoin

verapamil

 

subokson

primidon

sok od grepjfruta

 

telaprevir

rifabutin

 

 

telitromicin

rifampicin

 

 

 

gospina trava

 

Vidjeti

dio 4.2 za dodatne preporuke za doziranje

Valproatna kiselina

Istovremena primjena Intuniva i valproatne kiseline može dovesti do povišenja koncentracije valproatne kiseline. Mehanizam ove interakcije nije poznat, iako se i gvanfacin i valproatna kiselina metaboliziraju glukuronidacijom pa postoji mogućnost kompetitivne inhibicije. Kad se Intuniv primjenjuje istovremeno s valproatnom kiselinom, bolesnike je potrebno pratiti zbog mogućih aditivnih učinaka na središnji živčani sustav (SŽS) te je potrebno razmotriti praćenje koncentracije valproatne kiseline u serumu. Može biti indicirana prilagodba doze valproatne kiseline i Intuniva kad se primjenjuju istovremeno.

Antihipertenzivni lijekovi

Potreban je oprez kad se Intuniv primjenjuje istovremeno s antihipertenzivnim lijekovima zbog mogućnosti aditivnih farmakodinamičkih učinaka, kao što su hipotenzija i sinkopa.

Depresori SŽS-a

Potreban je oprez kad se Intuniv primjenjuje istovremeno s depresorima SŽS-a (npr. alkoholom, sedativima, hipnoticima, benzodiazepinima, barbituratima i antipsihoticima) zbog mogućih aditivnih farmakodinamičkih učinaka, kao što su sedacija i somnolencija.

Oralni metilfenidat

U ispitivanju interakcije lijekova, ni Intuniv ni oralni oblik metilfenidatklorida s osmotski kontroliranim produljenim oslobađanjem nisu utjecali na farmakokinetiku drugih lijekova kad su se uzimali u kombinaciji.

Lisdeksamfetamindimesilat

U ispitivanju interakcije lijekova, primjena Intuniva u kombinaciji s lisdeksamfetamindimesilatom izazvala je 19%-tno povećanje maksimalnih koncentracija gvanfacina u plazmi, dok je izloženost (AUC) bila povećana za 7%. Ne očekuje se da će ove male promjene biti klinički značajne. U ovom ispitivanju nije opažen nikakav učinak na izloženost d-amfetaminu nakon kombinirane primjene Intuniva i lisdeksamfetamindimesilata.

Interakcije s hranom

Intuniv se ne smije primjenjivati s obrocima s visokim udjelom masti zbog povećanja izloženosti jer se pokazalo da obroci s visokim udjelom masti značajno utječu na apsorpciju gvanfacina.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni gvanfacina u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Ne preporučuje se koristiti lijek Intuniv tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se gvanfacin i njegovi metaboliti u majčino mlijeko.

Dostupni farmakodinamički i toksikološki podaci u životinja pokazuju da se gvanfacin i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Stoga se ne može isključiti rizik za dojenče.

Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Intuniv uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema podataka ili su podaci o utjecaju primjene gvanfacina na plodnost u ljudi ograničeni.

Ispitivanja na životinjama ukazuju na utjecaj na plodnost u mužjaka (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Intuniv može uzrokovati omaglicu i somnolenciju. Ovi učinci nastaju pretežno na početku liječenja i mogu se manje često javljati u nastavku liječenja. Opažena je i sinkopa. To može imati umjereni do jaki utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima, rada sa strojevima ili vožnje biciklom. Bolesnike treba upozoriti na ove moguće učinke i savjetovati im da izbjegavaju navedene aktivnosti ako osjete takve učinke (vidjeti dio 4.4).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U skupu podataka iz kontroliranih, dvostruko slijepih i otvorenih kliničkih ispitivanja s Intunivom, najčešće zabilježene nuspojave (vrlo često) uključuju somnolenciju (40,6%), glavobolju (27,4%), umor (18,1%), bol u gornjem dijelu abdomena (12,0%) i sedaciju (10,2%). Često zabilježene ozbiljne nuspojave uključuju hipotenziju (3,2%), povećanje tjelesne težine (2,9%), bradikardiju (1,5%), i sinkopu (manje često) (0,7%). Nuspojave somnolencija i sedacija pretežno su se javljale na početku liječenja i obično mogu trajati 2-3 tjedna, a u nekim slučajevima i dulje.

Tablični popis nuspojava

U sljedećoj su tablici prikazane sve nuspojave na temelju kliničkih ispitivanja i spontanih prijava. Sve nuspojave iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet otisnute su u kurzivu.

Terminologija za učestalost koja se koristi u daljnjem tekstu definira se na sljedeći način: Vrlo često (≥1/10)

Često (≥1/100 i <1/10)

Manje često (≥1/1000 i <1/100) Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) Vrlo rijetko (<1/10 000)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 4. Nuspojave prijavljene uz Intuniv

Klasifikacija organskih sustava

 

Kategorija učestalosti

Nuspojava

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

Preosjetljivost

 

manje često

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

smanjen apetit

 

često

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

Depresija

 

često

anksioznost

 

često

labilnost afekta

 

često

nesanica

 

često

otežano održavanje sna

 

često

noćna mora

 

često

agitacija

 

manje često

halucinacija

 

manje često

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

somnolencija

 

vrlo često

glavobolja

 

vrlo često

sedacija

 

često

omaglica

 

često

letargija

 

često

konvulzija

 

manje često

sinkopa/gubitak svijesti

 

manje često

posturalna omaglica

 

manje često

hipersomnija

 

rijetko

 

 

Srčani poremećaji

 

 

bradikardija

 

često

atrioventrikularni blok prvog stupnja

 

manje često

tahikardija

 

manje često

sinusna aritmija

 

manje često

 

 

Krvožilni poremećaji

 

hipotenzija

 

često

ortostatska hipotenzija

 

često

bljedoća

 

manje često

hipertenzija

 

rijetko

hipertenzivna encefalopatija

 

vrlo rijetko

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

astma

 

manje često

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

abdominalni bol

 

vrlo često

povraćanje

 

često

proljev

 

često

mučnina

 

često

konstipacija

 

često

abdominalna/želučana nelagoda

 

često

suha usta

 

često

dispepsija

 

manje često

Tablica 4. Nuspojave prijavljene uz Intuniv

Klasifikacija organskih sustava

 

Kategorija učestalosti

Nuspojava

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

osip

 

često

pruritis

 

manje često

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

enureza

 

često

polakizurija

 

manje često

 

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

erektilna disfunkcija

 

Nepoznato

 

 

Opći poremećaji

 

Umor

 

vrlo često

razdražljivost

 

često

Astenija

 

manje često

bol u prsištu

 

manje često

Malaksalost

 

rijetko

 

 

Pretrage

 

snižen krvni tlak

 

često

povećana tjelesna težina

 

često

povišen krvni tlak

 

manje često

smanjena srčana frekvencija

 

manje često

povišena alanin aminotransferaza

 

manje često

Opis odabranih nuspojava

Somnolencija/sedacija, hipotenzija, bradikardija i sinkopa

U cjelokupnom objedinjenom skupu bolesnika liječenih gvanfacinom, somnolencija je nastala u 40,6%, a sedacija u 10,2% bolesnika liječenih gvanfacinom. Bradikardija je nastala u 1,5%, hipotenzija u 3,2% i sinkopa u 0,7% svih bolesnika liječenih gvanfacinom. Pojava somnolencije/sedacije i hipotenzije bila je najizraženija u prvih nekoliko tjedana liječenja i nakon toga se postupno smanjivala.

Učinci na tjelesnu visinu, težinu i indeks tjelesne mase (ITM)

Pažljivo praćenje tjelesne težine ukazuje na to da su djeca i adolescenti koji su u ispitivanju uzimali Intuniv (tj. liječenje 7 dana tjedno tijekom cijele godine) pokazali srednju vrijednost promjene od početne u percentilima ITM-a normalizirano prema spolu i dobi od 4,3 tijekom 1 godine (prosječni percentili na početku iznosili su 68,3, a nakon 12 mjeseci 73,1). Posljedično tome, u sklopu rutinskog praćenja, tjelesnu visinu, težinu i ITM treba pratiti na početku liječenja i svaka 3 mjeseca tijekom prve godine, a potom svakih 6 mjeseci, uzimajući u obzir kliničku prosudbu uz bilježenje krivulje rasta.

Temeljito ispitivanje QT/QTc intervala

Učinak 2 razine doze gvanfacina s trenutnim oslobađanjem (4 mg i 8 mg) na QT interval procijenjen je u zdravih odraslih osoba u dvostruko slijepom, randomiziranom ukriženom ispitivanju kontroliranom placebom i aktivnim lijekom. Vidljivo povećanje srednje vrijednosti QTc intervala bilo je opaženo za obje doze. Ovaj nalaz nema poznatu kliničku važnost.

U randomiziranim, dvostruko slijepim ispitivanjima monoterapijskog liječenja faze II-III, odgovarajuća povećanja produljenja QTc intervala koja su premašila promjenu od početne vrijednosti više od 60 ms nakon korekcije prema Fridericiji i korekcije prema Bazettu iznosila su 0 (0,0%)

odnosno 2 (0,3%) u bolesnika koji su primali placebo i 1 (0,1%) odnosno 1 (0,1%) u bolesnika liječenih Intunivom. Nije jasna klinička važnost ovih nalaza.

Porast krvnog tlaka i srčane frekvencije nakon prekida primjene lijeka Intuniv

Nakon prekida primjene lijeka Intuniv može doći do porasta krvnog tlaka i pulsa. Nakon stavljanja lijeka na tržište vrlo rijetko je prijavljivana hipertenzivna encefalopatija nakon naglog prekida primjene lijeka Intuniv (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju održavanja djelotvornosti u djece i adolescenata, uočen je porast srednje vrijednosti sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka od približno 3 mmHg, odnosno 1 mmHg iznad početne razine nakon prekida primjene lijeka Intuniv. No kod pojedinih osoba može doći do većeg porasta od onog koji odražavaju srednje vrijednosti promjene. Porast krvnog tlaka opažen je u nekih osoba na kraju razdoblja praćenja koje je variralo između 3 i 26 tjedana nakon zadnje doze (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Odrasli bolesnici

Intuniv nije ispitan u odraslih s ADHD-om.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Znakovi i simptomi predoziranja mogu uključivati hipotenziju, početnu hipertenziju, bradikardiju, letargiju i respiratornu depresiju. Hemodinamska nestabilnost također je povezana s predoziranjem gvanfacinom u dozi 3 puta većoj od preporučene dnevne doze. Zbrinjavanje predoziranja Intunivom treba uključivati praćenje i liječenje ovih znakova i simptoma.

Pedijatrijske bolesnike (djeca i adolescenti u dobi od 6 do uključivo 17 godina) koji razviju letargiju treba promatrati do 24 sata radi nastanka ozbiljnije toksičnosti uključujući komu, bradikardiju i hipotenziju zbog mogućeg kasnijeg nastupa ovih simptoma.

Liječenje predoziranja može uključivati ispiranje želuca ako se provede ubrzo nakon gutanja. Aktivni ugljen može biti koristan u ograničavanju apsorpcije. Gvanfacin se ne može ukloniti dijalizom u klinički značajnim količinama (2,4%).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antihipertenzivi, antiadrenergici s centralnim djelovanjem. ATK oznaka: C02AC02.

Mehanizam djelovanja

Gvanfacin je selektivni agonist alfa2A-adrenergičkih receptora i ima 15-20 puta veći afinitet prema ovoj podvrsti receptora nego prema podvrstama alfa2B ili alfa2C. Gvanfacin nije stimulans. Način djelovanja gvanfacina u ADHD-u nije u potpunosti ustanovljen. Neklinička ispitivanja ukazuju na to da gvanfacin modulira signale u prefrontalnom korteksu i bazalnim ganglijima putem izravne modifikacije sinaptičkog prijenosa nodradrenalina preko alfa 2-adrenergičkih receptora.

Farmakodinamički učinci

Gvanfacin je poznati antihipertenzivni lijek. Stimulirajući alfa2A-adrenergičke receptore, gvanfacin smanjuje impulse simpatičkih živaca iz vazomotornog centra do srca i krvnih žila. To dovodi do

smanjenja periferne vaskularne rezistencije i sniženja krvnog tlaka, kao i do smanjenja srčane frekvencije.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Učinci gvanfacina u liječenju ADHD-a ispitani su u 5 kontroliranih ispitivanja u djece i adolescenata (u dobi do 6 do 17 godina), 3 kratkotrajna kontrolirana ispitivanja u djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina, 1 kratkotrajnom kontroliranom ispitivanju u adolescenata u dobi od 13 do 17 godina te 1 randomiziranom ispitivanju ustezanja od liječenja u djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina, od kojih su svi zadovoljili kriterije za ADHD prema DSM-IV-TR. U većine se bolesnika postigla optimizirana doza između 0,05 i 0,12 mg/kg na dan.

Tristo trideset i sedam bolesnika u dobi od 6 do 17 godina bilo je procijenjeno u ključnom ispitivanju SPD503-316 faze 3 provedenom zbog procjene sigurnosti i djelotvornosti doziranja jedanput dnevno (djeca: 1-4 mg na dan, adolescenti: 1-7 mg na dan). U tom 12-tjednom (dob 6-12 godina) ili 15-tjednom (dob 13-17 godina), randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom ili aktivnim referentnim lijekom (atomoksetin) kontroliranom ispitivanju titracije doze na usporednim skupinama, gvanfacin je pokazao značajno veću djelotvornost nego placebo u pogledu simptoma ADHD-a na temelju ocjene ispitivača pomoću ljestvice procjene ADHD-a (ADHD-RS). Ljestvicom procjene ADHD-a mjere se glavni simptomi ADHD-a. Rezultati u pogledu primarnog ishoda ispitivanja prikazani su u tablici 5.

Tablica 5. Sažetak primarne djelotvornosti u ispitivanju SPD503-316: ADHD-RS-IV

Terapijske

N

Početni

Promjena od

Razlika u odnosu

Ispitanici s

Razlika u odnosu na

skupine

 

rezultat

početne

na placebo (95% CI)

odgovorom

placebo (95% CI)

 

 

ADHD-RS-IV

vrijednosti

Veličina učinka

 

 

 

 

(SD)

(SD)

 

 

 

Gvanfacin

43,1 (5,5)

-23,9 (12,4)

-8,9 (11,9; -5,8)

64,3%

21,9% (9,2; 34,7)

 

 

 

 

0,8

 

 

Atomoksetin

43,7 (5,9)

-18,6 (11,9)

-3,8 (-6,8; -0,7)

55,4%

13,0% (0,0; 26,0)

 

 

 

 

0,3

 

 

Placebo

43,2 (5,6)

-15,0 (13,1)

NA

42,3%

NA

Rezultati sekundarnih ishoda bili su sukladni onima za primarni ishod. Postotak ispitanika koji su zadovoljili kriterije odgovora na liječenje (smanjenje od početne vrijednosti ukupnog rezultata na ljestvici ADHD-RS-IV za ≥30% i vrijednost CGI-I od 1 ili 2) iznosio je 64,3% za gvanfacin, 55,4% za atomoksetin i 42,3% za placebo. Prema rezultatu na ljestvici WFIRS-P, skupina koja je primala gvanfacin također je pokazala značajno poboljšanje u učenju i funkcioniranju u školi i obitelji.

Osim toga, provedeno je 15-tjedno, dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje optimizacije doze (SPD503-312) u adolescenata u dobi od 13 do 17 godina (n=314) da bi se potvrdila djelotvornost, sigurnost i podnošljivost gvanfacina (1-7 mg na dan) u liječenju ADHD-a. Gvanfacin je pokazao značajno veće poboljšanje u ukupnom rezultatu ljestvice ADHD-RS-IV u usporedbi s ispitanicima koji su primali placebo. Bolesnici liječeni gvanfacinom bili su na kraju ispitivanja u statistički značajno boljem stanju u pogledu funkcionalnog ishoda mjerenog općim kliničkim dojmom težine (CGI-S) nego bolesnici koji su primali placebo. Superiornost (statistički značajna) nad placebom prema rezultatu WFIRS-P u domenama obitelji i škole te učenja nije ustanovljena u ovom ispitivanju.

Ispitivanje (SPD503-315) bilo je ispitivanje djelotvornosti dugotrajnog održavanja terapije u trajanju od 41 tjedna u kojem je nakon faze otvorenog tipa (do 13 tjedana) uslijedilo dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, randomizirano ispitivanje ustezanja (do 26 tjedana) provedeno u pedijatrijskih bolesnika (djece i adolescenata u dobi od 6 do uključivo 17 godina) (n=526 u fazi otvorenog tipa i n=315 u dvostruko slijepoj, randomiziranoj fazi ustezanja) zbog procjene djelotvornosti, sigurnosti i podnošljivosti doziranja gvanfacina jedanput dnevno (djeca: 1-4 mg na dan, adolescenti: 1-7 mg na dan) u liječenju ADHD-a. Gvanfacin je bio superioran placebu u dugotrajnom održavanju liječenja u djece i adolescenata s ADHD-om, mjereno kumulativnim neuspjesima liječenja (49,3 % za Intuniv 64,9% za placebo, p=0,006). Neuspjeh liječenja bio je definiran kao ≥50%-tno povećanje ukupnog rezultata na ljestvici ADHD-RS-IV i povećanje rezultata na CGI-S za ≥2 boda u usporedbi s

odgovarajućim rezultatima na dvostruko slijepom početnom posjetu. Na kraju dvostruko slijepog liječenja, prema mjerenju općeg kliničkog dojma težine (CGI-S) koje uključuje procjenu funkcioniranja, značajno veći udio bolesnika bio je normalan ili granično mentalno bolestan u skupini koja je primala gvanfacin u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. U ovom ispitivanju, superiornost (statistički značajna) nad placebom prema rezultatu WFIRS-P u domenama obitelji i škole te učenja nije dosljedno ustanovljena.

Slični rezultati za djelotvornost gvanfacina u liječenju ADHD-a bili su ustanovljeni u 2 randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana monoterapijska ispitivanja s fiksnom dozom (u rasponu od 1 do 4 mg na dan) u pedijatrijskih bolesnika (djeca i adolescenti u dobi od 6 do uključivo 17 godina).

Ispitivanja SPD503-301 i SPD503-304 trajala su 8 odnosno 9 tjedana i oba su provedena u

Sjedinjenim Američkim Državama. Gvanfacin je pokazao značajno veće poboljšanje u usporedbi s placebom u promjeni rezultata na ljestvici procjene ADHD-a (ADHD-RS-IV) od početne do konačne procjene liječenja u oba ispitivanja (placebu prilagođeno smanjenje raspona srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata (LS) od 5,4 do 10,0, p<0,02).

Ispitivanje SPD503-314 bilo je provedeno u djece u dobi od 6 do 12 godina zbog procjene djelotvornosti doziranja gvanfacina jedanput dnevno (1-4 mg) primijenjenog ujutro ili navečer. To dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje optimizacije doze u trajanju od 9 tjedana provedeno je u Sjedinjenim Američkim Državama i Kanadi. Simptomi ADHD-a bili su

procijenjeni kao promjena od početka do 8. tjedna (zadnja doza tijekom procjene liječenja) u ukupnom rezultatu na ljestvici procjene ADHD-a (ADHD-RS-IV). Gvanfacin je pokazao značajno veće poboljšanje u usporedbi s placebom bez obzira na vrijeme primjene (ujutro ili navečer) (placebu prilagođena razlika srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata od -9,4 za doziranje ujutro i -9,8 za doziranje navečer, p<0,001).

Istovremena primjena s psihostimulansima

Učinak istovremene primjene s psihostimulansima bio je provjeren u ispitivanju dodatne terapije u osoba s djelomičnim odgovorom na psihostimulanse. Ispitivanje je bilo dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano, multicentrično ispitivanje optimizacije doze u trajanju od

9 tjedana. Bilo je ustrojeno tako da se procijeni djelotvornost i sigurnost gvanfacina (1, 2, 3 i 4 mg na dan) kad se primjenjuje istovremeno s dugodjelujućim psihostimulansima (amfetaminom, lisdeksamfetaminom, metilfenidatom, deksmetilfenidatom) u djece i adolescenata u dobi od 6 do

17 godina s dijagnozom ADHD-a i suboptimalnim, djelomičnim odgovorom na psihostimulanse. Suboptimalni odgovor bio je definiran kao ukupni rezultat na ljestvici ADHD-RS-IV od ≥24 i rezultat CGI-S od ≥3 na probiru i početku. Primarna djelotvornost procijenila se prema ukupnom rezultatu na ljestvici ADHD-RS-IV.

Rezultati su pokazali veće poboljšanje na ljestvici ADHD-RS-IV u bolesnika liječenih dodavanjem gvanfacina u usporedbi s onima liječenima dodavanjem placeba (20,7 (12,6) bodova naspram 15,9 (11,8); razlika: 4,9 95% CI 2,6, 7,2). Nisu opažene dobne razlike s obzirom na odgovor na ljestvici ADHD-RS-IV.

Ispitivanje ADHD-a s opozicijskim ponašanjem

Ispitivanje SPD503-307 bilo je dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje optimizacije doze gvanfacina (1-4 mg na dan) u trajanju od 9 tjedana provedeno u djece u dobi od 6 do 12 godina s ADHD-om i opozicijskim ponašanjem (n=217). Opozicijsko ponašanje procijenjeno je kao promjena od početka do kraja ispitivanja prema rezultatu na podljestvici za procjenu opozicijskog ponašanja Connersove roditeljske ocjenske ljestvice – revidirana duga verzija (engl. Conners’ Parent Rating Scale – revised Long Form (CPRS-R:L)). Rezultati su pokazali statistički značajno (p≤0,05) veću srednju vrijednost smanjenja na kraju ispitivanja u odnosu na početak (što pokazuje poboljšanje) u rezultatu na podljestvici za procjenu opozicijskog ponašanja CPRS-R:L-a u skupini koja je uzimala gvanfacin u usporedbi s placebom (10,9 bodova za gvanfacin naspram 6,8 bodova za placebo), a veličina učinka bila je 0,6 (p<0,001). Ova smanjenja predstavljaju postotak smanjenja od 56% za gvanfacin naspram 33% za placebo.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Gvanfacin se brzo apsorbira i postiže vršne koncentracije u plazmi približno 5 sati nakon peroralne primjene u pedijatrijskih bolesnika (djece i adolescenata u dobi od 6 do uključivo 17 godina). U odraslih, srednja se vrijednost izloženosti gvanfacinu povećala (Cmax ~75% i AUC ~40%) kad se Intuniv uzimao zajedno s obrokom s visokim udjelom masti u usporedbi s uzimanjem natašte (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Gvanfacin se umjereno veže za proteine plazme (približno 70%), neovisno o koncentraciji lijeka.

Biotransformacija

Gvanfacin se metabolizira oksidacijom posredovanom CYP3A4/5, nakon čega slijede reakcije faze II, tj. sulfatacija i glukuronidacija. Glavni cirkulirajući metabolit je 3-OH-gvanfacinsulfat, kojem nedostaje farmakološka aktivnost.

Gvanfacin je supstrat CYP3A4 i CYP3A5, a na izloženost utječu induktori i inhibitori CYP3A4 i CYP3A5. U mikrosomima ljudske jetre, gvanfacin nije inhibirao aktivnosti drugih glavnih izoenzima citokroma P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ili CYP3A5); isto tako, ne očekuje se da će gvanfacin biti induktor CYP3A, CYP1A2 i CYP2B6.

Transporteri

Na temelju ispitivanja in vitro, gvanfacin je supstrat OCT1 i OCT2, ali ne i BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 ili MATE2. Gvanfacin nije inhibitor BSEP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 ili MATE2K, ali je inhibitor MATE1 i može biti inhibitor OCT1 pri maksimalnim koncentracijama u portalnoj veni.

Eliminacija

Gvanfacin se uklanja putem bubrega filtracijom i aktivnom sekrecijom te putem jetre. Aktivna sekrecija u bubrezima posredovana je transporterom OCT2. Izlučivanje putem bubrega glavni je put eliminacije (80%), a na ishodni lijek otpada 30% radioaktivnosti u mokraći. Glavni metaboliti u mokraći bili su 3-hidroksigvanfacin glukuronid, gvanfacin dihidrodiol, 3-hidroksigvanfacinsulfat. Poluvijek eliminacije gvanfacina iznosi približno 18 sati.

Farmakokinetika gvanfacina u djece (u dobi od 6 do 12 godina) i adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) s ADHD-om slična je onoj u zdravih, odraslih dobrovoljaca.

Posebne populacije

Nisu provedena ispitivanja s Intunivom u djece s ADHD-om mlađe od 6 godina.

Sistemska izloženost gvanfacinu slična je u muškaraca i žena koji prime istu dozu u mg/kg.

Nisu provedena službena farmakokinetička ispitivanja utjecaja rase. Nema dokaza da etnicitet na bilo koji način utječe na farmakokinetiku Intuniva.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nije opažen kancerogeni učinak gvanfacina u ispitivanjima na miševima u trajanju od 78 tjedana pri dozama do 10 mg/kg na dan. Značajno povećanje incidencije adenoma otočića gušterače bilo je opaženo u mužjaka štakora liječenih gvanfacinom u dozi od 5 mg/kg na dan tijekom 102 tjedna, ali ne i u ženki štakora. Klinička važnost nije poznata.

Gvanfacin nije bio genotoksičan u raznim testiranim modelima, uključujući Amesov test i in vitro test kromosomske aberacije.

Opća toksičnost opažena u životinja (štakor, pas) nakon liječenja gvanfacinom uključila je produljenje nekorigiranog QT intervala (srce), atrofiju slezene i snižen broj bijelih krvnih stanica, zahvaćenu jetru

– uključujući povišene razine bilirubina i ALT-a, nadraženost i upalu crijeva, povišen kreatinin i razine dušika iz ureje u krvi (bubrezi), zamućenje rožnice (oko) samo u štakora i miša, alveolarnu infiltraciju makrofagima i pneumonitis te smanjenu spermatogenezu.

Nisu bili opaženi štetni učinci na ženke štakora u ispitivanju plodnosti pri dozama do 22 puta većima od maksimalne preporučene doze u ljudi primijenjene na temelju mg/m2.

Na plodnost mužjaka utjecala je doza od 8 mg/kg na dan, najniža ispitana doza koja odgovara dozi 10,8 puta većoj od maksimalne preporučene doze u ljudi od 0,12 mg/kg na temelju mg/m2. Zbog nedostatka pravih toksikokinetičkih podataka nije bilo moguće napraviti usporedbu s kliničkom izloženošću u ljudi.

Gvanfacin je pokazao embriofetalnu razvojnu toksičnost u miševa i štakora (NOAEL 0,5 mg/kg na dan) i kunića (NOAEL 3,0 mg/kg na dan) u prisutnosti toksičnosti za majku. Zbog nedostatka pravih toksikokinetičkih podataka nije bilo moguće napraviti usporedbu s kliničkom izloženošću u ljudi.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

hipromeloza 2208

metakrilatna kiselina-etilakrilat kopolimer laktoza hidrat

povidon krospovidon tip A

mikrokristalična celuloza

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni natrijev laurilsulfat

polisorbat 80 fumaratna kiselina gliceroldibehenat

Uz to tablete od 3 mg i 4 mg uključuju indigo carmine aluminium lake E 132 željezov oksid, žuti E 172

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

4 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Blisteri se sastoje od 2 sloja, prozirnog toplinski oblikovanog tvrdog filma koji je laminiran PCTFE- om za podlogu od PVC-a uz koju priliježe protisna aluminijska folija. Blisteri se nalaze u kartonskim kutijama.

Intuniv 1 mg veličine pakiranja: 7 ili 28 tableta.

Intuniv 2 mg veličine pakiranja: 7, 28 ili 84 tablete.

Intuniv 3 mg veličine pakiranja: 28 ili 84 tablete.

Intuniv 4 mg veličine pakiranja: 28 ili 84 tablete.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk,

Citywest Business Campus,

Dublin 24,

IRSKA

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Intuniv 1 mg tableta

EU/1/15/1040/001-002

Intuniv 2 mg tableta

EU/1/15/1040/003-005

Intuniv 3 mg tableta

EU/1/15/1040/006-007

Intuniv 4 mg tableta

EU/1/15/1040/008-009

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 17. rujna 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept