Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Invega (paliperidone) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N05AX13

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaInvega
ATK šifraN05AX13
Tvarpaliperidone
ProizvođačJanssen-Cilag International NV

1.NAZIV LIJEKA

INVEGA 1,5 mg tablete s produljenim oslobađanjem

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 1,5 mg paliperidona.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta s produljenim oslobađanjem

Troslojne narančasto smeđe tablete oblika kapsule dužine 11 mm i promjera 5 mm s otisnutom oznakom “PAL 1.5”.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

INVEGA je indicirana za liječenje shizofrenije u odraslih i u adolescenata od 15 godina i starijih. INVEGA je indicirana za liječenje shizoafektivnog poremećaja u odraslih.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Shizofrenija (odrasli)

Preporučena doza lijeka INVEGA za liječenje shizofrenije u odraslih iznosi 6 mg jedanput dnevno, primijenjena ujutro. Titracija početne doze nije potrebna. Neki će bolesnici imati koristi od nižih ili viših doza unutar preporučenog raspona od 3 do 12 mg jedanput dnevno. Prilagodba doze, ukoliko je indicirana, može biti izvršena samo nakon kliničke procjene. U slučaju kada je indicirano povećanje doze, preporučeno je dozu povećavati za 3 mg dnevno i općenito u razdobljima dužim od 5 dana.

Shizoafektivni poremećaj (odrasli)

Preporučena doza lijeka INVEGA za liječenje shizoafektivnog poremećaja u odraslih iznosi 6 mg jedanput dnevno, primjenjeno ujutro. Titracija početne doze nije potrebna. Neki će bolesnici imati koristi od nižih ili viših doza unutar preporučenog raspona od 6 do 12 mg jedanput dnevno. Prilagodba doze, ukoliko je indicirana, može biti izvršena samo nakon kliničke procjene. U slučaju kada je indicirano povećanje doze, preporučeno je povećavati dozu za 3 mg dnevno i općenito u razdobljima dužim od 4 dana.

Prijelaz na druge antipsihotičke lijekove

Ne postoje sustavno prikupljeni podaci koji se odnose specifično na bolesnike koji prelaze s lijeka INVEGA na druge antipsihotičke lijekove. Zbog različitih farmakodinamičkih i farmakokinetičkih profila između antipsihotičkih lijekova, potreban je nadzor liječnika specijalista kad se prelazi na drugi antipsihotički lijek, koji se smatra medicinski opravdanim.

Stariji

Preporuke za doziranje za starije bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom (≥ 80 ml/min) jednake su kao za odrasle s normalnom bubrežnom funkcijom. Ipak, budući da stariji bolesnici mogu imati

oslabljenu bubrežnu funkciju možda će biti potrebna prilagodba doze sukladno statusu njihove bubrežne funkcije (vidjeti odjeljak niže, Oštećenje bubrega). Lijek INVEGA mora se primjenjivati uz oprez kod starijih dementnih bolesnika s faktorima rizika za pojavu moždanog udara (vidjeti dio 4.4). Nije istražena sigurnost i djelotvornost lijeka INVEGA kod bolesnika > 65 godina koji boluju od shizoafektivnog poremećaja.

Oštećenje jetre

Kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre prilagodbe doze nisu potrebne. Obzirom da INVEGA nije ispitana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre, preporučuje se oprez kod takvih bolesnika.

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥ 50 do < 80 ml/min) preporučuje se početna doza od 3 mg jedanput dnevno. Doza se može povećati na 6 mg jedanput na dan ovisno o kliničkom odgovoru i toleranciji.

Kod bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 10 do < 50 ml/min) preporučuje se inicijalna doza od 1,5 mg svaki dan, koja se može povećati na 3 mg jednom dnevno nakon ponovne kliničke procjene. Budući da INVEGA nije ispitana u bolesnika s klirensom kreatinina ispod 10 ml/min, takvim se bolesnicima ne preporučuje uzimanje ovog lijeka.

Pedijatrijska populacija

Shizofrenija: Preporučena početna doza lijeka INVEGA za liječenje shizofrenije u adolescenata od 15 godina i starijih je 3 mg jedanput na dan, primjenjeno ujutro.

Adolescenti težine < 51 kg: maksimalna preporučena dnevna doza lijeka INVEGA je 6 mg.

Adolescenti težine ≥ 51 kg: maksimalna preporučena dnevna doza lijeka INVEGA je 12 mg.

Prilagodba doze, ukoliko je indicirana, mora se provesti samo nakon ponovne kliničke procjene na temelju individualne potrebe bolesnika. Kada je indicirano povećanje doze, preporučeno je povećanje od 3 mg/dan te se, obično, mora provoditi u intervalima od 5 ili više dana. Sigurnost i djelotvornost lijeka INVEGA u liječenju shizorenije u adolescenata dobi između 12 i 14 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 4.8 i 5.1, ali se preporuka za doziranje ne može dati. Nema relevantne primjene lijeka INVEGA u djece mlađe od 12 godina.

Shizoafektivni poremećaj: Sigurnost i djelotvornost lijeka INVEGA u liječenju shizoafektivnog poremećaja u bolesnika dobi 12 do 17 godina nije ispitivano ili ustanovljeno. Nema relevantne primjene lijeka INVEGA u djece mlađe od 12 godina.

Druge posebne populacije

Nema posebnih preporuka o prilagodbi doze lijeka INVEGA vezano uz spol, rasu ili pušački status.

Način primjene

INVEGA se primjenjuje peroralno. Mora ju se progutati cijelu uz tekućinu i ne smije se žvakati, lomiti niti drobiti. Djelatna tvar nalazi se unutar ovojnice koja se ne resorbira, a dizajnirana je za kontrolirano oslobađanje djelatne tvari. Ovojnica tablete zajedno s netopivim sastojcima jezgre, eliminira se iz organizma; bolesnici se ne bi trebali zabrinuti ukoliko s vremena na vrijeme u stolici uoče nešto nalik na tabletu.

Uzimanje INVEGE treba biti standardizirano u odnosu na uzimanje hrane (vidjeti dio 5.2). Bolesnika je potrebno savjetovati da uvijek uzimaju lijek INVEGA ili na prazan želudac ili zajedno s doručkom, te da ne mijenjaju način uzimanja lijeka tj. da ga uzimaju ili na prazan želudac ili uz obrok.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, risperidon ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici sa shizoafektivnim poremećajem koji se liječe paliperidonom trebaju se pažljivo nadzirati zbog moguće promjene simptoma od maničnih na depresivne.

QT interval

Potreban je oprez kad se INVEGA propisuje bolesnicima s poznatom bolešću srca i krvnih žila ili obiteljskom anamnezom produljenja QT intervala, kao i kod istodobne primjene lijekova koji produljuju QT.

Maligni neuroleptički sindrom

Maligni neuroleptički sindrom (MNS) karakteriziran hipertermijom, rigiditetom mišića, autonomnom nestabilnošću, promjenom stanja svijesti i povišenim vrijednostima serumske kreatin fosfokinaze, zabilježen je pri uzimanju paliperidona. Dodatni klinički znakovi mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. Ukoliko se kod bolesnika pojave znakovi ili simptomi koji upućuju na MNS, potrebno je prekinuti uzimanje svih antipsihotika, uključujući i INVEGU.

Tardivna diskinezija

Lijekovi koji imaju svojstva antagonista dopaminskih receptora povezani su s indukcijom tardivne diskinezije, koja se očituje ritmičkim nevoljnim pokretima, pretežno jezika i/ili lica. Ukoliko se pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, potrebno je razmotriti prekid uzimanja svih antipsihotika, uključujući i INVEGU.

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza bile su prijavljene uz antipsihotike, uključujući i INVEGU. Tijekom postmarketinškog praćenja, agranulocitoza je bila prijavljena vrlo rijetko (< 1/10 000 bolesnika). Bolesnike s klinički značajnim sniženjem broja leukocita u povijesti bolesti ili leukopenijom/neutropenijom koja je izazvana lijekovima, treba pratiti tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja, a na prvi znak klinički značajnog pada leukocita, bez prisustva drugih uzročnih faktora, u obzir treba uzeti prestanak uzimanja INVEGE. Bolesnike s klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo pratiti zbog moguće vrućice ili drugih simptoma ili znakova infekcije, te ih hitno liječiti u slučaju pojave takvih simptoma ili znakova. Bolesnici s teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila < 1 X 109/l) trebaju prestati uzimati INVEGU, te im je potrebno pratiti leukocite pratiti do opravka.

Hiperglikemija i dijabetes melitus

Hiperglikemija, dijabetes melitus i egzacerbacija već postojećeg dijabetesa prijavljeni su tijekom liječenja paliperidonom. U nekim slučajevima, prijavljeno je prethodno povećanje tjelesne težine, što bi moglo biti predisponirajući čimbenik. Povezanost s ketoacidozom prijavljena je vrlo rijetko, a rijetko s dijabetičkom komom. Savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje, sukladno uobičajenim smjernicama primjene antipsihotika. Bolesnike koji se liječe bilo kojim atipičnim antipsihotikom, uključujući INVEGU, treba pratiti zbog simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike s dijabetes melitusom treba redovito pratiti zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze.

Povećanje tjelesne težine

Značajno povećanje težine prijavljeno je pri uzimanju INVEGE. Težina se mora redovito kontrolirati.

Hiperprolaktinemija

Ispitivanja na kulturama stanica upućuju na to da bi rast stanica tumora dojke u ljudi mogao biti stimuliran prolaktinom. Iako jasna povezanost s primjenom antipsihotika do sada nije bila pokazana u kliničkim i epidemiološkim ispitivanjima, preporučen je oprez kod bolesnika s relevantnom poviješću

bolesti. Paliperidon treba primijenjivati s oprezom kod bolesnika s mogućim prolaktin ovisnim tumorom.

Ortostatska hipotenzija

Uslijed toga što djeluje kao alfa-blokator, paliperidon može u nekih bolesnika uzrokovati ortostatsku hipotenziju. Na temelju skupnih podataka iz tri placebom kontrolirana ispitivanja s fiksnom dozom lijeka INVEGA (3, 6, 9 i 12 mg), u trajanju od 6 tjedana, ortostatska hipotenzija zabilježena je u 2,5% bolesnika liječenih peroralnim paliperidonom, u usporedbi s 0,8% ispitanika koji su primali placebo. INVEGA se treba koristiti s oprezom kada su u pitanju bolesnici s poznatim kardiovaskularnim bolestima (npr. srčani zastoj, infarkt ili ishemija miokarda, abnormalnosti provođenja impulsa), cerebrovaskularnim bolestima ili stanjima koja čine bolesnika sklonim hipotenziji (npr. dehidracija i hipovolemija).

Napadaji

Lijek INVEGA potrebno je koristiti s oprezom kod bolesnika s epilepsijom ili kod drugih stanja koja bi potencijalno mogla sniziti konvulzivni prag.

Mogućnost gastrointestinalne opstrukcije

Tableta INVEGA je nepromjenjiva oblika te joj se oblik ne mijenja znatno u gastrointestinalnom traktu, stoga se ne preporučuje davati bolesnicima s poznatim izrazitim suženjem (patološko ili jatrogeno) gastrointestinalnog trakta, kao ni bolesnicima s disfagijom, ili onima sa znatnim poteškoćama pri gutanju tableta. Rijetko su kod bolesnika s poznatim strikturama, zabilježeni opstruktivni simptomi povezani s ingestijom lijekova s produljenim otpuštanjem u obliku koji se ne mijenja. Zbog kontroliranog oslobađanja, INVEGA se smije davati samo bolesnicima koji mogu progutati cijelu tabletu.

Stanja s ubrzanim prolazom sadržaja kroz gastrointestinalni trakt

Stanja koja vode do skraćenog prolaza kroz gastrointestinalni trakt, npr. bolesti vezane uz kronični proljev mogu uzrokovati smanjenu apsorpciju paliperidona.

Oštećenje bubrega

Plazma koncentracije paliperidona povećane su kod bolesnika s oštećenjem bubrega stoga će kod nekih bolesnika biti potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Podaci o bolesnicima s klirensom kreatinina ispod 10 ml/min nisu dostupni. Ne preporučuje se primjena paliperidona kod bolesnika čiji je klirens kreatinina ispod 10 ml/min.

Oštećenje jetre

Nema podataka za bolesnike s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C). Preporučuje se oprez ukoliko se paliperidon primjenjuje u tih bolesnika.

Stariji bolesnici s demencijom

INVEGA nije ispitivana kod starijih bolesnika s demencijom. Smatra se da iskustvo iz ispitivanja risperidona vrijedi i za paliperidon.

Opća smrtnost

Metaanaliza 17 kontroliranih kliničkih ispitivanja pokazala je da stariji bolesnici s demencijom koji se liječe atipičnim antipsihoticima, uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i kvetiapin, imaju povećani rizik od smrtnosti u odnosu na placebo. U skupini bolesnika liječenih risperidonom, smrtnost je iznosila 4% u usporedbi s 3,1% za placebo.

Cerebrovaskularne nuspojave

U randomiziranim, placebo-kontroliranim kliničkim ispitivanjima u populaciji s demencijom, zabilježen je oko 3 puta veći rizik za cerebrovaskularne nuspojave uz primjenu atipičnih antipsihotika, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Nije poznat mehanizam tog

povećanog rizika. INVEGA se treba primjenjivati uz oprez u starijih bolesnika s demencijom koji imaju faktore rizika za moždani udar.

Parkinsonova bolest i demencija s Lewyjevim tjelešcima

Liječnici trebaju procijeniti koliko korisni učinci nadilaze rizike pri propisivanju lijeka INVEGA bolesnicima s Parkinsonovom bolešću ili demencijom s Lewijevim tjelešcima (DLB) jer obje skupine mogu imati povećan rizik razvoja malignog neuroleptičkog sindroma kao i povećanu osjetljivost na antipsihotike. Uz pojavu ekstrapiramidnih simptomima, manifestacija povećane osjetljivosti na antipsihotike može uključivati simptome poput smetenosti, tuposti, posturalne nestabilnosti s čestim padovima.

Prijapizam

Zabilježeno je da antipsihotici (uključujući risperidon) s blokirajućim djelovanjem na α-adrenergičke receptore mogu izazvati prijapizam. Tijekom postmarketinškog praćenja prijapizam je također zabilježen pri peroralnoj primjeni paliperidona, koji je aktivni metabolit risperidona. Bolesnicima se savjetuje da potraže hitnu medicinsku pomoć u slučaju da prijapizam ne prođe unutar 3-4 sata.

Regulacija tjelesne temperature

Antipsihoticima se pripisuje poremećaj sposobnosti organizma da snizi osnovnu tjelesnu temperaturu. Preporučuje se odgovarajuća skrb prilikom propisivanja lijeka INVEGA bolesnicima koji će biti izloženi uvjetima koji pridonose povišenju osnovne tjelesne temperature, npr. intenzivnom vježbanju, ekstremnim vrućinama, istodobnom uzimanju lijekova s antikolinergičkim djelovanjem ili uvjetima dehidracije.

Venska tromboembolija

Tijekom liječenja antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da bolesnici koji se liječe antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za razvoj venske tromboembolije, prije i tijekom liječenja lijekom INVEGA potrebno je utvrditi sve moguće faktore rizika za vensku tromboemboliju i poduzeti preventivne mjere.

Antiemetički učinak

U pretkliničkim ispitivanjima paliperidona opažen je antiemetski učinak. Ukoliko se taj učinak pojavi kod ljudi, može prikriti znakove i simptome predoziranja nekim lijekovima ili stanja poput opstrukcije crijeva, Reyevog sindroma i tumora mozga.

Pedijatrijska populacija

Sedativno djelovanje lijeka INVEGA potrebno je pažljivo nadzirati u ovoj populaciji. Promjena vremena primjene lijeka INVEGA može pojačati utjecaj sedacije na bolesnika.

Zbog potencijalnih učinaka produljene hiperprolaktinemije na rast i spolno sazrijevanje u adolescenata, u obzir se mora uzeti redovita klinička procjena endokrinološkog statusa, uključujući mjerenje visine, težine, spolnog sazrijevanja, praćenje menstruacijskog statusa i ostalih potencijalnih učinaka povezanih s prolaktinom.

Tijekom liječenja lijekom INVEGA također se moraju provoditi redoviti pregledi na ekstrapiramidne simptome i druge poremećaje pokreta.

Za specifične preporuke doziranja u pedijatrijskoj populaciji vidjeti dio 4.2.

Intraoperacijski sindrom meke šarenice

Intraoperacijski sindrom meke šarenice (engl. Intraoperative floppy iris syndrome; IFIS), primijećen je tijekom operacije katarakte u bolesnika liječenih lijekovima koji imaju učinak alfa 1a adrenergičkih antagonista, poput lijeka XEPLION (vidjeti dio 4.8).

IFIS može povećati rizik za nastanak komplikacija oka tijekom i nakon opreacije. Prije operativnog zahvata, oftalmolog kirurg mora biti upoznat sa statusom trenutnog ili prethodnog uzimanja lijekova koji imaju učinak alfa 1a adrenergičkih antagonista. Potencijalna korist od prekida liječenja alfa 1 blokatorima prije operacije katarakte nije utvrđena, te mora biti procijenjena u odnosu na rizik vezan uz prekid antipsihotičkog liječenja.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Preporučuje se oprez kad se INVEGA propisuje zajedno s lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval, npr. antiaritmicima skupine IA (npr. kinidin, dizopiramid) i antiaritmicima skupine III (npr. amiodaron, sotalol), nekim antihistaminicima, nekim drugim antipsihoticima i nekim antimalaricima (npr. meflokin).

Mogućnost djelovanja lijeka INVEGE na druge lijekove

Ne očekuje se da bi paliperidon izazivao klinički značajne farmakokinetičke interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem izoenzima citokroma P-450. In vitro ispitivanja pokazuju da paliperidon nije induktor aktivnosti CYP1A2.

S obzirom da paliperidon primarno utječe na središnji živčani sustav (vidjeti dio 4.8), INVEGU treba primjenjivati uz oprez u kombinaciji s drugim lijekovima s centralnim djelovanjem, npr. anksioliticima, većinom antipsihotika, hipnoticima, opijatima, itd. ili alkoholom.

Paliperidon može antagonistički djelovati na učinak levodope i drugih dopaminskih agonista. Ukoliko je takva kombinacija neophodna, posebice u zadnjem stadiju Parkinsonove bolesti, treba propisati najnižu djelotvornu dozu svakog od lijekova.

Zbog potencijala lijeka INVEGA da izazove ortostatsku hipotenziju (vidjeti dio 4.4), može se uočiti aditivan učinak kad se taj lijek primjenjuje zajedno s drugim lijekovima koji imaju takav potencijal, npr. drugima antipsihoticima, tricikličkim antidepresivima.

Preporučuje se oprez ako se paliperidon primjenjuje zajedno s drugim lijekovima za koje je poznato da smanjuju konvulzivni prag (tj. fenotijazinima ili butirofenonima, klozapinom, tricikličkim antidepresivima ili selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina, tramadolom, melflokinom, itd.).

Nisu provedena ispitivanja interakcija između lijeka INVEGA i litija, međutim, farmakokinetička interakcija nije vjerojatna.

Istovremena primjena INVEGE od 12 mg jednom dnevno i tableta divalproeksnatrija s produljenim oslobađanjem (500 mg do 2000 mg jednom dnevno) nije utjecala na farmakokinetiku valproata u stanju dinamičke ravnoteže. Istodobna primjena INVEGE jednom dnevno i tableta s produljenim oslobađanjem divalproeksnatrija povećala je izloženost paliperidonu (vidjeti niže).

Mogućnost djelovanja drugih lijekova na lijek INVEGA

In vitro ispitivanja ukazuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 mogu biti minimalno uključeni u metabolizam paliperidona, no nema dokaza ni in vitro niti in vivo da ti izoenzimi imaju značajnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Istodobna primjena INVEGE s paroksetinom, snažnim inhibitorom CYP2D6, nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku paliperidona. In-vitro ispitivanja su pokazala da je paliperidon P-glikoprotein (P-gp) supstrat.

Istodobna primjena INVEGE jednom dnevno i karbamazepina u dozi od 200 mg dva puta dnevno uzrokovala je sniženje prosječnog Cmax i AUC paliperidona u stanju dinamičke ravnoteže za oko 37%. Ovo sniženje je u znatnoj mjeri uzrokovano 35 %-tnim povećanjem bubrežnog klirensa paliperidona, vjerojatno kao rezultat indukcije bubrežnog P-gp karbamazepinom. Neznatno smanjanje količine djelatne tvari koja se u nepromijenjenom obliku izlučuje u urinu sugerira da postoji mali učinak na

metabolizam putem CYP ili na bioraspoloživost paliperidona tijekom istodobne primjene s karbamazepinom. Kod primjene većih doza karbamazepina može doći do većih sniženja plazmatske koncentracije paliperidona. Kad se uvodi karbamazepin, dozu lijeka INVEGA trebalo bi se ponovno procijeniti i po potrebi povećati. Obrnuto, kad se karbamazepin ukida, dozu lijeka INVEGA trebalo bi ponovno procijeniti te ako je potrebno smanjiti. Potrebno je 2-3 tjedna za postizanje potpune indukcije, a po prestanku uzimanja induktora učinak nestaje tijekom sličnog razdoblja. Drugi lijekovi ili biljni pripravci koji su induktori, npr. rifampicin i gospina trava (Hypericum Perforatum) mogu imati sličan učinak na paliperidon.

Lijekovi koji utječu na vrijeme prolaza sadržaja kroz gastrointestinalni trakt mogu utjecati na apsorpciju paliperidona, npr. metoklopramid.

Istovremena primjena jedne doze INVEGE od 12 mg s divalproeksnatrij tabletama s produljenim oslobađanjem (dvije tablete od 500 mg jednom dnevno) dovela je do povećanja Cmax i AUC paliperidona za oko 50%. Nakon kliničke procjene potrebno je razmotriti smanjenje doze lijeka INVEGA kada se primjenjuje istodobno s valproatom.

Istodobna primjena lijeka INVEGA s risperidonom

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka INVEGA s peroralnim risperidonom budući je paliperidon aktivni metabolit risperidona i kombinacija ta dva lijeka može dovesti do dodatne izloženosti paliperidonu.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o primjeni paliperidona za vrijeme trudnoće. U ispitivanjima na životinjama paliperidon nije bio teratogen, no uočene su druge vrste reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). U novorođenčadi koja su tijekom trećeg tromjesečja trudnoće izložena antipsihoticima (uključujući paliperidon), postoji rizik pojave nuspojava koje uključuju ekstrapiramidne simptome i/ili simptome ustezanja, koje mogu varirati u težini i trajanju nakon rođenja. Prijavljene su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres i poremećaj hranjenja. Prema tome, novorođenčad je potrebno pažljivo nadzirati. INVEGA se ne bi trebala primjenjivati u trudnoći osim ako to nije neophodno. Ukoliko je potreban prekid liječenja tijekom trudnoće, ne smije se izvršiti naglo.

Dojenje

Ako dojilja prima terapijske doze, paliperidon se izlučuje u majčino mlijeko u tolikoj mjeri da su učinci na dojenčad vjerojatni. Lijek INVEGA se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nema relevantnih učinaka primijećenih u nekliničkim ispitivanjima.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Paliperidon može imati slab ili umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog mogućih učinaka na živčani sustav i vid (vidjeti dio 4.8). Stoga bolesnike treba savjetovati da ne voze ili ne upravljaju strojevima sve dok se ne utvrdi njihova osobna osjetljivost na lijek INVEGA.

4.8Nuspojave

Odrasli

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u odraslih bile su glavobolja, insomnija, sedacija/ somnolencija, parkinsonizam, akatizija, tahikardija, tremor, distonija, infekcija gornjih dišnih puteva, anksioznost, omaglica, povećana težina, mučnina, agitacija, konstipacija, povraćanje, umor, depresija, dispepsija, dijareja, suha usta, zubobolja, mišićno-koštana bol, hipertenzija, astenija, bol u leđima, produljenje QT elektrokardiograma i kašalj.

Nuspojave koje su se činile ovisne o dozi uključivale su glavobolju, sedaciju/somnolenciju, parkinsonizam, akatiziju, tahikardiju, distoniju, omaglicu, tremor, infekciju gornjih dišnih puteva, dispepsiju i mišićno-koštanu bol.

U ispitivanjima provedenim u bolesnika s shizoafektivnim poremećajem, veći dio ispitanika iz skupine s ukupnom dozom lijeka INVEGA koji su konkomitantno uzimali antidepresive ili stabilizatore raspoloženja, imalo je nuspojave u odnosu na ispitanike koji su bili na monoterapiji lijekom INVEGA.

Tablični prikaz nuspojava

U daljnjem tekstu navedene su sve nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet paliperidona prema kategoriji učestalosti iz kliničkih ispitivanja lijeka INVEGA u odraslih. Za učestalost pojavljivanja korištena je sljedeća klasifikacija: vrlo često (≥ 1/10), često

(≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000), i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasa organskog

 

 

Nuspojava na lijek

 

 

sustava

 

 

Učestalost

 

 

 

vrlo često

često

manje često

rijetko

nepoznato

Infekcije i

 

bronhitis, infekcija

pneumonija, infekcija

infekcija oka,

 

infestacije

 

gornjih dišnih

dišnog sustava, cistitis,

onihomikoza, celulitis,

 

 

 

puteva, sinusitis,

infekcija uha, tonzilitis

akarodermatitis

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

 

urinarnog trakta,

 

 

 

 

 

influenca

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

smanjen broj

agranulocitozac,

 

limfnog sustava

 

 

leukocita,

neutropenija, povišen

 

 

 

 

trombocitopenija,

broj eozinofila

 

 

 

 

anemija, snižen

 

 

 

 

 

hematokrit

 

 

Poremećaji

 

 

 

anafilaktička reakcija,

 

imunološkog

 

 

 

preosjetljivost

 

sustava

 

 

 

 

 

Endokrini

 

 

hiperprolaktinemijaa

neadekvatna sekrecija

 

poremećaji

 

 

 

antidiuretskog

 

 

 

 

 

hormonac, prisutnost

 

 

 

 

 

glukoze u urinu

 

Poremećaji

 

povećana težina,

dijabetes melitusd,

intoksikacija vodom,

hiperinzulinemija

metabolizma i

 

pojačan apetit,

hiperglikemija,

dijabetička

 

prehrane

 

smanjena tjelesna

povećan opseg struka,

ketoacidozac,

 

 

 

težina, smanjen

anoreksija, povišeni

hipoglikemija,

 

 

 

apetit

trigliceridi u krvi

polidipsija, povišen

 

 

 

 

 

kolesterol u krvi

 

Psihijatrijski

insomnijae

manija, agitacija,

poremećaj spavanja,

afektivna tupostc

 

poremećaji

 

depresija,

stanje konfuzije,

 

 

 

 

anksioznost

smanjen libido,

 

 

 

 

 

anorgazmija, nervoza,

 

 

 

 

 

noćne more

 

 

Klasa organskog

 

 

Nuspojava na lijek

 

 

sustava

 

 

Učestalost

 

 

 

vrlo često

često

manje često

rijetko

nepoznato

Poremećaji

parkinsonizamb,

distonijab,

tardivna diskinezija,

maligni neuroleptički

 

živčanog sustava

akatizijab,

omaglica,

konvulzijee, sinkopa,

sindrom, cerebralna

 

 

sedacija/

diskinezijab,

psihomotorna

ishemija,

 

 

somnolencija

tremorb

hiperaktivnost,

neodgovaranje na

 

 

glavobolja

 

posturalna omaglica,

podražajec, gubitak

 

 

 

 

poremećaj pozornosti,

svijesti, deprimirana

 

 

 

 

disartrija, disgeuzija,

razina svijestic,

 

 

 

 

hipoestezija,

dijabetička komac

 

 

 

 

parestezija

poremećaj ravnoteže,

 

 

 

 

 

nenormalna

 

 

 

 

 

koordinacija, titubacija

 

 

 

 

 

glavec

 

Poremećaji oka

 

zamagljen vid

fotofobija,

glaukom, poremećaj

 

 

 

 

konjunktivitis, suho

kretanja očijuc,

 

 

 

 

oko

preokretanje očiju,

 

 

 

 

 

pojačana lakrimacija,

 

 

 

 

 

okularna hiperemija

 

Poremećaji uha i

 

 

vertigo, tinitus, bol u

 

 

labirinta

 

 

uhu

 

 

Srčani poremećaj

 

atrioventrikularni

sinusna aritmija,

atrijska fibrilacija,

 

 

 

blok, poremećaj

abnormalan

posturalni ortostatski

 

 

 

provođenja,

elektrokardiogram,

tahikardijski sindromc

 

 

 

produljenje QT

palpitacije

 

 

 

 

elektrokardiogram

 

 

 

 

 

a, bradikardija,

 

 

 

 

 

tahikardija

 

 

 

Krvožilni

 

ortostatska

hipotenzija

plućna embolija,

 

poremećaji

 

hipotenzija,

 

venska tromboza,

 

 

 

hipertenzija

 

ishemija, crvenilo uz

 

 

 

 

 

osjećaj vrućine

 

Poremećaji dišnog

 

faringolaringealna

dispneja, piskanje,

sindrom apneje pri

pulmonalna

sustava, prsišta i

 

bol, kašalj,

epistaksa

spavanju,

kongestija

sredoprsja

 

nazalna kongestija

 

hiperventilacija,

 

 

 

 

 

aspiracijska

 

 

 

 

 

pneumonija, kongestija

 

 

 

 

 

dišnih puteva, disfonija

 

Poremećaji

 

bol u abdomenu,

otečen jezik,

pankreatitisc,

 

probavnog sustava

 

nelagoda u

gastroenteritis,

opstrukcija crijeva,

 

 

 

abdomenu,

disfagija, flatulencija

ileus, inkontinencija

 

 

 

povraćanje,

 

stolice, fekalomac,

 

 

 

mučnina,

 

heilitis

 

 

 

konstipacija,

 

 

 

 

 

dijareja,

 

 

 

 

 

dispepsija, suha

 

 

 

 

 

usta, zubobolja

 

 

 

Poremećaji jetre i

 

povišene

povišena gama-

žutica

 

žuči

 

transaminaze

glutamiltransferaza,

 

 

 

 

 

povišeni jetreni enzimi

 

 

Poremećaji kože i

 

pruritus, osip

urtikarija, alopecija,

angioedem, osip

 

potkožnog tkiva

 

 

ekcem, akne

prouzročen lijekomc,

 

 

 

 

 

hiperkeratoza, suha

 

 

 

 

 

koža, eritem, promjena

 

 

 

 

 

boje kože,seboroični

 

 

 

 

 

dermatitis, perut

 

Poremećaji

 

mišićno-koštana

povišena

rabdomiolizac,

 

mišićno-koštanog

 

bol, bol u leđima,

kreatinfosfokinaza u

nenormalno držanjec

 

sustava i vezivnog

 

artralgija

krvi, mišićni spazam,

 

 

tkiva

 

 

ukočenost zglobova,

 

 

 

 

 

oticanje zglobova,

 

 

 

 

 

mišićna slabost, bol u

 

 

 

 

 

vratu

 

 

Klasa organskog

 

Nuspojava na lijek

 

 

sustava

 

 

Učestalost

 

 

 

vrlo često

često

manje često

rijetko

nepoznato

Poremećaji

 

urinarna

 

 

bubrega i

 

inkontinencija,

 

 

mokraćnog

 

polakizurija, urinarna

 

 

sustava

 

retencija, dizurija

 

 

Stanja vezana uz

 

 

neonatalni sindrom

 

trudnoću, babinje

 

 

ustezanja lijeka (vidjeti

 

i perinatalno

 

 

dio 4.6)c

 

razdoblje

 

 

 

 

Poremećaji

amenoreja

erektilna disfunkcija,

prijapizamc, odgođena

 

reproduktivnog

 

poremećaj ejakulacije,

menstruacijac,

 

sustava i dojki

 

poremećaj

ginekomastija,

 

 

 

 

menstruacijec,

nabreklost dojki,

 

 

 

 

galaktoreja, seksualna

povećanje dojki,

 

 

 

 

disfunkcija, bol u

iscjedak iz dojki,

 

 

 

 

dojkama, nelagoda u

vaginalni iscjedak

 

 

 

 

dojkama

 

 

Opći poremećaji

pireksija, astenija,

edem lica, edemie,

hipothermijac, snižena

 

 

 

umor

zimica, povišena

tjelesna temperatura c,

 

 

 

 

tjelesna temperatura,

sindrom ustezanjac,

 

 

 

 

nenormalan hod, žeđ,

induracijac

 

 

 

 

bol u prsima, nelagoda

 

 

 

 

 

u prsima, opća slabost

 

 

Ozljede, trovanja i

 

pad

 

 

proceduralne

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

aVidjeti odjeljak ‘Hiperprolaktinemija’ niže.

bVidjeti odjeljak ‘Ekstrapiramidalni simptomi’ niže.

cNije opaženo u kliničkim ispitivanjima s INVEGOM ali je zabilježeno u postmarketinškoj primjeni paliperidona

dU placebo-kontroliranim pivotalnim ispitivanjima, dijabetes melitus je bio prijavljen u 0,05% ispitanika liječenih INVEGOM u usporedbi sa stopom od 0% u placebo skupini. Ukupna incidencija iz svih kliničkih ispitivanja bila je 0,14% kod svih ispitanika liječenih INVEGOM

eInsomnija uključuje: inicijalnu insomniju, srednju insomniju; Konvlzije uključuju: grand mal konvulzije; Edem uključuje: generalizirani edem, periferni edem, tjestasti edem. Menstrualni poremećaj uključuje: neredovite menstruacije, oligomenoreju

Nuspojave zabilježene s formulacijama risperidona

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona, stoga je profil nuspojava ovih tvari (uključujući oralne formulacije i one koje se primjenjuju injekcijom) međusobno povezan. Dodatno, uz iznad navedene nuspojave, slijedeće nuspojave zabilježene su pri uzimanju lijekova s risperidonom te se mogu očekivati uz INVEGU.

Poremećaji živčanog sustava: cerebrovaskularni poremećaj

Poremećaji oka: sindrom meke šarenice (intraoperacijski)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja: krepitacije

Opis odabranih nuspojava

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

U kliničkim ispitivanjima kod shizofrenih bolesnika nije utvrđena razlika između placeba i doza od 3 mg i 6 mg lijeka INVEGA. Ovisnost EPS o dozi opažena je uz dvije više doze lijeka INVEGA (9 mg i 12 mg). U ispitivanjima kod bolesnika s shizoafektivnim poremećajem zapažena je incidencija EPS koja je bila viša u odnosu na placebo u svim doznim skupinama bez jasne povezanosti s dozom.

EPS je uključio objedinjenu analizu sljedećih izraza: parkinsonizam (koji uključuje hipersekreciju sline, mišićno-koštanu ukočenost, parkinsonizam, slinjenje, rigidnost s fenomenom zupčanika, bradikineziju, hipokineziju, izraz lica u obliku maske, mišićnu napetost, akineziju, nuhalni rigiditet, rigiditet mišića, hod tipičan za parkinsonizam, abnormalan glabelarni refleks te parkinsonski tremor u mirovanju), akatizija (uključuje akatiziju, nemir, hiperkineziju i sindrom nemirnih nogu), diskinezija (diskinezija, mišićni trzaji, koreoatetoza, atetoza i mioklonus), distonija (uključuje distoniju,

hipertoniju, tortikolis, nevoljne mišićne kontrakcije, kontrakturu mišića, blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika, spazam lica, laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofaringealni spazam, pleurototonus, spazam jezika i trizmus), te tremor. Potrebno je napomenuti da je uključen širi spektar simptoma koji ne moraju nužno biti ekstrapiramidnog porijekla.

Povećanje težine

U kliničkim ispitivanjima kod shizofrenih bolesnika uspoređivani su udjeli ispitanika koji su ispunjavali kriterij povećanja težine za ≥ 7%, pri čemu je otkrivena slična incidencija povećanja težine uz lijek INVEGA u dozama 3 mg i 6 mg u usporedbi s placebom, te veća incidencija povećanja težine uz lijek INVEGA od 9 mg i 12 mg u usporedbi s placebom.

U kliničkim ispitivanjima kod bolesnika s shizoafektivnim poremećajem veći je postotak ispitanika na terapiji lijekom INVEGA (5%) imao povećanje tjelesne težine za ≥ 7% u usporedbi s ispitanicima koji su primali placebo (1%). U ispitivanju koje je obuhvaćalo dvije dozne skupine (vidjeti dio 5.1), povećanje tjelesne težine za ≥ 7% imalo je 3% ispitanika u skupini koja je primala nižu dozu (3-6 mg), 7% u skupini koja je primala višu dozu (9-12 mg) te 1% u skupini koja je primala placebo.

Hiperprolaktinemija

U kliničkim ispitivanjima provedenim kod shizofrenije uočeno je povećanje prolaktina u serumu kod 67% ispitanika koji su primali INVEGU. Nuspojave koje mogu ukazivati na povećane razine prolaktina (npr. amenoreja, galaktoreja, poremećaj menstruacije, ginekomastija) bile su zabilježene u ukupno 2% ispitanika. Najveće prosječno povećanje koncentracije prolaktina u serumu obično se primijetilo 15. dana liječenja, ali ostalo je iznad početne razine po završetku ispitivanja.

Učinci skupine lijekova

Kod primjene antipsihotika može doći do produljenja QT intervala, ventrikularnih aritmija (ventrikularne fibrilacije, ventrikularne tahikardije), iznenadne neobjašnjive smrti, zastoja srca i torsade de pointes. Uz liječenje antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i slučajeve duboke venske tromboze – nepoznate učestalosti.

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona. Sigurnosni profil risperidona može biti primjenjiv.

Stariji

U ispitivanju provedenom u starijih shizofrenih ispitanika, sigurnosni profil je bio sličan zapaženom i kod mlađih ispitanika. INVEGA nije ispitana kod starijih bolesnika s demencijom. U kliničkim ispitivanjima s nekim drugim atipičnim antipsihoticima zabilježen je povećani rizik od smrti i cerebrovaskularnih događaja (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sažetak sigurnosnog profila

U jednom kratkotrajnom i dva duža ispitivanja tableta paliperidona s produljenim oslobađanjem, provedenom u adolescenata dobi od 12 godina i starijih sa shizofrenijom, ukupni sigurnosni profil je bio sličan zapaženom i kod odraslih. U združenoj populaciji adolescenata sa shizofrenijom (12 godina i starijih, N = 545) izloženih lijeku INVEGA, učestalost i tip nuspojava bili su slični onima uočenima u odraslih, osim za slijedeće nuspojave koje su prijavljene češće u adolescenata koji uzimaju lijek INVEGA, nego u odraslih koji uzimaju lijek INVEGA (i češće nego za placebo): sedacija/somnolencija, parkinsonizam, povećana tjelesna težina, infekcija gornjih dišnih puteva, akatizija i tremor bili su prijavljeni vrlo često (≥ 1/10) u adolescenata; bol u abdomenu, galaktoreja, ginekomastija, akne, disartrija, gastroenteritis, epistaksa, infekcija uha, povišeni trigliceridi u krvi i vrtoglavica bili su prijavljeni često (≥ 1/100, < 1/10) u adolescenata.

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

U kratkotrajnom, placebom-kontroliranom ispitivanju fiksne doze u adolescenata, incidencija EPS-a bila je viša nego za placebo za sve doze lijeka INVEGA s povećanom učestalošću EPS-a pri višim

dozama. U svim ispitivanjima u adolescenata, za svaku od doza lijeka INVEGA, EPS je bio češći u adolescenata nego u odraslih.

Povećana težina

U kratkotrajnom, placebom-kontroliranom ispitivanju fiksne doze u adolescenata, viši postotak ispitanika liječenih lijekom INVEGA (6-19% ovisno o dozi) imalo je povećanu tjelesnu težinu od ≥7% u uspredbi s ispitanicima koji su primali placebo (2%). Nije bilo jasne uzročne povezanosti. U dugotrajnom 2-godišnjem ispitivanju, kod ispitanika koji su bili izloženi lijeku INVEGA i tijekom dvostruko slijepih i tijekom otvorenih ispitivanja prijavili su umjereno dobivanje na težini (4,9 kg).

U adolescenata, povećana tjelesna težina mora se procijeniti u odnosu na očekivanu uz normalan rast.

Prolaktin

U otvorenom ispitivanju u trajanju do 2 godine, u kojem su adolescenti sa shizofrenijom liječeni lijekom INVEGA, incidencija povišenih razina prolaktina u serumu pojavila se u 48% žena i 60% muškaraca. Nuspojave koje mogu ukazivati na povišene razine prolaktina (npr. amenoreja, galaktoreja, poremećaj menstruacije, ginekomastija) općenito su bile prijavljene u 9,3% ispitanika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Općenito, očekivani znakovi i simptomi su oni koji proizlaze iz prekomjerno izraženih poznatih farmakoloških učinaka paliperidona, tj. pospanost i sedacija, tahikardija i hipotenzija, produljenje QT intervala i ekstrapiramidalni simptomi. Torsade de pointes i ventrikularna fibrilacija prijavljeni su kod predoziranja. U slučaju akutnog predoziranja mora se uzeti u obzir mogućnost predoziranja većim brojem lijekova.

Pri procjeni potrebe liječenja i oporavka treba uzeti u obzir produljeno otpuštanje lijeka. Ne postoji specifični antidot za paliperidon. Potrebno je primijeniti opće potporne mjere. Treba uspostaviti i održavati prohodnost dišnih puteva te osigurati odgovarajuću oksigenaciju i ventilaciju. Potrebno je odmah započeti s nadzorom kardiovaskularnih funkcija koji treba obuhvatiti i kontinuirano elektrokardiografsko praćenje zbog mogućih aritmija. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba liječiti odgovarajućim mjerama kao što je intravenska nadoknada tekućine i/ili simpatomimetici. U obzir dolazi ispiranje želuca (nakon intubacije ukoliko je bolesnik bez svijesti), te primjena aktivnog ugljena zajedno s laksativom. U slučaju jakih ekstrapiramidalnih simptoma, treba primijeniti antikolinergičke lijekove. Bolesnika je potrebno strogo nadzirati i pratiti sve do oporavka.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psiholeptici, drugi antipsihotici. ATK oznaka: N05AX13

INVEGA sadrži racemičnu smjesu (+) i (-) paliperidona.

Mehanizam djelovanja

Paliperidon je selektivni blokator djelovanja monoamina čija se farmakološka svojstva razlikuju od tradicionalnih neuroleptika. Paliperidon se snažno veže na serotoninske 5-HT2- i dopaminske D2- receptore. Paliperidon ujedno blokira alfa1-adrenergičke receptore te u nešto manjoj mjeri

H1-histaminske i alfa2-adrenergičke receptore. Farmakološka aktivnost (+) i (-) enantiomera paliperidona je kvalitativno i kvantitativno slična.

Paliperidon se ne veže na kolinergičke receptore. Iako je paliperidon snažan D2-antagonist za koji se smatra da ublažava pozitivne simptome shizofrenije, on manje izaziva katalepsiju i manje utječe na smanjenje motoričke funkcije u odnosu na klasične neuroleptike. Dominantni središnji antagonizam serotonina može umanjiti svojstvo paliperidona da uzrokuje ekstrapiramidne nuspojave.

Klinička djelotvornost

Shizofrenija

Djelotvornost INVEGE u liječenju shizofrenije utvrđena je u tri multicentrična, placebo-kontrolirana, dvostruko slijepa ispitivanja u trajanju od 6 tjedana na ispitanicima koji su ispunjavali kriterij DSM-IV za shizofreniju. Doze INVEGE varirale su u ta tri ispitivanja u rasponu od 3 mg do 15 mg jedanput dnevno. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je definirana kao smanjenje rezultata na ljestvici pozitivnih i negativnih simptoma (Positive and Negative Syndrome Scale PANSS) kao što je prikazano u sljedećoj tablici. PANSS je validirani upitnik s više postavki koji se sastoji od 5 čimbenika za procjenu pozitivnih simptoma, negativnihsimptoma, dezorganiziranih misli, nekontroliranog neprijateljskog ponašanja/uzbuđenja te anksioznosti/depresije. Sve su se ispitivane doze INVEGE razlikovale od placeba na 4. dan (p < 0,05). Unaprijed definirane sekundarne mjere ishoda uključivale su skalu procjene osobnog i društvenog funkcioniranja (Personal and Social Performance PSP) i skalu procjene ozbiljnosti kliničkog stanja bolesti (Clinical Global Impression – severity CGI-S). U sva tri ispitivanja, INVEGA je bila superiornija placebu na PSP i CGI-S skalama u odnosu na placebo. Djelotvornost je također bila procjenjena izračunom odgovora na terapiju (definiran kao smanjenje u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 30%) kao sekundarna mjera ishoda.

Ispitivanja kod shizofrenih bolesnika: Skala pozitivnih i negativnih simptoma (PANSS). Ukupan rezultat- promjena od početne do završne vrijednosti – LOCF za klinička ispitivanja R076477-SCH-303, R076477- SCH-304 i R076477-SCH-305: prema tzv. Intent-to-Treat Analysis

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

(N=126)

 

(N=123)

(N=122)

(N=129)

Srednja početna vrijednost

94,1 (10,74)

 

94,3 (10,48)

93,2 (11,90)

94,6 (10,98)

(SD)

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

-4,1 (23,16)

 

-17,9 (22,23)

-17,2 (20,23)

-23,3 (20,12)

promjene (SD)

 

 

 

 

 

P vrijednost (vs, Placebo)

 

 

<0,001

<0,001

<0,001

Razlika najmanjih kvadrata

 

 

-13,7 (2,63)

-13,5 (2,63)

-18,9 (2,60)

(SE)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-304

(N=105)

 

(N=111)

 

(N=111)

Srednja početna vrijednost

93,6 (11,71)

 

92,3 (11,96)

 

94,1 (11,42)

(SD)

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

-8,0 (21,48)

 

-15,7 (18,89)

 

-17,5 (19,83)

promjene (SD)

 

 

 

 

 

P vrijednost (vs, Placebo)

 

 

0,006

 

<0,001

Razlika najmanjih kvadrata

 

 

-7,0 (2,36)

 

-8,5 (2,35)

(SE)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-305

(N=120)

(N=123)

 

(N=123)

 

Srednja početna vrijednost

93,9 (12,66)

91,6 (12,19)

 

93,9 (13,20)

 

(SD)

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

-2,8 (20,89)

-15,0 (19,61)

 

-16,3 (21,81)

 

promjene (SD)

 

 

 

 

 

P vrijednost (vs, Placebo)

 

<0,001

 

<0,001

 

Razlika najmanjih kvadrata

 

-11,6 (2,35)

 

-12,9 (2,34)

 

(SE)

 

 

 

 

 

Napomena: Negativna promjena rezultata pokazuje poboljšanje. U sva 3 ispitivanja kao aktivna kontrola bio je uključen olanzapin u dozi od 10 mg. LOCF (engl. Last observation carried forward) = vrijednost posljednjeg zapažanja prenesena dalje. Korištena je PANSS ljestvica, verzija 1-7. U ispitivanje R076477-SCH-305 je bila

uključena i doza od 15 mg, no rezultati nisu prikazani budući je ta doza iznad maksimalne preporučene dnevne doze od 12 mg.

Ispitivanja kod shizofrenije: Udio ispitanika koji su imali odgovar na liječenje u LOCF završnoj točki u ispitivanjima R076477-SCH-303, R076477-SCH-304, i R076477-SCH-305: Intent-to-Treat Analysis Set

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

 

 

 

 

 

N

 

Odgovor na liječenje, n (%)

38 (30,2)

 

69 (56,1)

62 (50,8)

79 (61,2)

Bez odgovora, n (%)

88 (69,8)

 

54 (43,9)

60 (49,2)

50 (38,8)

P vrijednost (spram

--

 

<0,001

0,001

<0,001

placeba)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-304

 

 

 

 

 

N

 

 

Odgovor na liječenje, n (%)

36 (34,3)

 

55 (50,0)

 

57 (51,4)

Bez odgovora, n (%)

69 (65,7)

 

55 (50,0)

 

54 (48,6)

P vrijednost (spram

--

 

0,025

 

0,012

placeba)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-305

 

 

 

 

 

N

 

 

Odgovor na liječenje, n (%)

22 (18,3)

49 (39,8)

 

56 (45,5)

 

Bez odgovora, n (%)

98 (81,7)

74 (60,2)

 

67 (54,5)

 

P vrijednost (spram

--

0,001

 

<0,001

 

placeba)

 

 

 

 

 

U dugotrajnom ispitivanju koje je provedeno radi procjene učinka održavanja kontrole simptoma i odgađanju ponovnog nastupa shizofrenije, INVEGA je bila značajno učinkovitija u usporedbi s placebom. Nakon šestotjednog liječenja akutne epizode i stabilizacije tijekom dodatnih 8 tjedana lijekom INVEGA (doze u rasponu od 3mg do 15 mg jedanput dnevno) bolesnici su u dvostruko slijepom ispitivanju randomizirani ili u skupinu koja je dalje primala lijek INVEGA, ili u skupinu koja je primala placebo sve dok ne bi ponovo nastupio relaps simptoma shizofrenije. Ispitivanje je zbog djelotvornosti prekinuto ranije pokazujući značajno dulje vrijeme do relapsa bolesti kod bolesnika koji su primali lijek INVEGA u usporedbi s placebom (p = 0,0053).

Shizoafektivni poremećaj

Djelotvornost lijeka INVEGA u akutnom liječenju psihotičnih ili maničnih simptoma shizoafektivnog poremećaja utvrđena je u dva placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od 6 tjedana kod odraslih ispitanika koji nisu starije dobi. Uključeni ispitanici su: 1) zadovoljili DSM-IV kriterije za shizoafektivni poremećaj, što je potvrđeno Strukturiranim kliničkim intervjuom za DSM-IV poremećaje, 2) imali skalu pozitivnih i negativnih simptoma (PANSS) ukupnog rezultata od najmanje 60, i 3) imali izražene simptome raspoloženja što je potvrđeno rezultatom od najmanje 16 na Youngovoj ocjenskoj ljestvici za maniju (YMRS) i/ili Hamiltonovoj ocjenskoj ljestvici 21 za depresiju (HAM-D 21). Populacija je uključivala shizoafektivne bipolarne i depresivne tipove ispitanika. U jednom od ovih ispitivanja, djelotvornost je procijenjena kod 211 ispitanika koji su primili promjenjive doze lijeka INVEGA (3-12 mg jednom dnevno). U drugom ispitivanju, djelotvornost je procijenjena kod 203 ispitanika koji su dodijeljeni u jednu od dvije skupine prema jačini doze lijeka INVEGA: 6 mg s mogućnošću smanjenja na 3 mg (n = 105) ili 12 mg s mogućnošću smanjenja na 9 mg (n = 98), jednom dnevno. Oba ispitivanja su uključivala ispitanike koji su lijek INVEGA primili bilo kao monoterapiju bilo u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja i/ili antidepresivima. Doziranje je bilo ujutro bez obzira na jelo. Djelotvornost je procijenjena uz upotrebu PANSS ljestvice.

U 6. tjednu ispitivanja, u skupini s fleksibilnim doziranjem lijeka INVEGA (doziranje u rasponu 3 i 12 mg/dnevno, srednja modalna doza od 8,6 mg/danu) i skupini s većom dozom lijeka INVEGA u ispitivanju 2 doze lijeka (12 mg dnevno s mogućnošću smanjenja na 9 mg dnevno), obje su skupine bile superiornije spram placeba prema rezultatu PANSS ljestvice. U skupini koja je liječena nižom dozom u ispitivanju 2 doze (6 mg/dan s mogućnošću smanjenja na 3 mg/dan), INVEGA se nije

statistički razlikovala od placeba mjereno PANSS. Svega nekoliko ispitanika je primilo dozu od 3 mg u oba ispitivanja i djelotvornost ove doze se nije mogla ustanoviti. Statistički superiorna poboljšanja maničnih simptoma mjereno po YMRS (ljestvica sekundarne djelotvornosti) primjećena su kod bolesnika u ispitivanju s fleksibilnom dozom i višom dozom INVEGE u drugom ispitivanju.

Ako se uzmu u obzir rezultati oba ispitivanja (udruženi podaci ispitivanja), INVEGA je poboljšala psihotične i manične simptome shizoafektivnog poremećaja na kraju ispitivanja u odnosu na placebo kada je primijenjena bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja i/ili antidepresivima. Međutim, cjelokupna veličina učinka na PANSS i YMRS primijećena kod monoterapije je veća nego ona primijećena kod istovremeno primjenjenih antidepresiva i/ili stabilizatora raspoloženja. Nadalje, u ukupnoj populaciji INVEGA nije bila učinkovita s obzirom na psihotične simptome kod bolesnika koji su istovremeno primali stabilizatore raspoloženja i antidepresive, ali ova je populacija bila mala (30 ispitanika s terapijskim odgovorom u skupini s paliperidonom i 20 ispitanika s terapijskim odgovorom u placebo skupini). Osim toga, u ispitivanju SCA-3001 u ITT populaciji učinak na psihotične simptome mjeren PANSS skalom bio je manje izražen te nije dosezao statističku značajnost kod bolesnika koji su istovremeno primali stabilizatore raspoloženja i/ili antidepresive. Učinak lijeka INVEGA na depresivne simptome nije pokazan u ovim ispitivanjima, ali je bio pokazan u dugotrajnom ispitivanju s dugodjelujućom formulacijom paliperidona u obliku injekcije (opisano niže u ovom poglavlju).

Pregled populacijskih podskupina nije otkrio ni jedan dokaz različitog odgovora na temelju spola, godina ili zemljopisne regije. Nije bilo dovoljno podataka za istraživanje različite djelotvornost vezane uz rasu. Djelotvornost je također bila procjenjena izračunom odgovora na terapiju (definirana kao smanjenje u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 30% i CGI-C rezultat ≤ 2) kao sekundarna mjera ishoda.

Ispitivanja shizoafektivnog poremećaja: Parametar primarne djelotvornosti. Promjena u ukupnom PANSS zbroju od osnovne početne vrijednosti, za klinička ispitivanja R076477-SCA-3001 i R076477-SCA-3002: tzv. analiza podataka bolesnika s namjerom liječenja (engl. Intent-to-Treat Analysis Set)

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

niža doza

viša doza

fleksibilna doza

 

 

(3-6 mg)

(9-12 mg)

(3-12 mg)

R076477-SCA-3001

(N=107)

(N=105)

(N=98)

 

Srednja početna vrijednost (SD)

91,6 (12,5)

95,9 (13,0)

92,7 (12,6)

 

Srednja vrijednost promjene (SD)

-21,7 (21,4)

-27,4 (22,1)

-30,6 (19,1)

 

P vrijednost (vs. Placebo)

 

0,187

0,003

 

Razlika najmanjih kvadrata (SE)

 

-3,6 (2,7)

-8,3 (2,8)

 

R076477-SCA-3002

(N=93)

 

 

(N=211)

Srednja početna vrijednost (SD)

91,7 (12,1)

 

 

92,3 (13,5)

Srednja vrijednost promjene (SD)

-10,8 (18,7)

 

 

-20,0 (20,23)

P vrijednost (vs. Placebo)

 

 

 

<0,001

Razlika najmanjih kvadrata (SE)

 

 

 

-13,5 (2,63)

Napomena: Negativna promjena u rezultatu indicira poboljšanje. LOCF = (last observation carried forward) metoda prijenosa vrijednosti posljednjeg zapažanja dalje.

Ispitivanja shizoafektivnog poremećaja: Sekundarni parametar djelotvornosti, Udio ispitanika koji su imali odgovor na liječenje u LOCF završnoj točki: ispitivanja R076477-SCA-3001 i R076477-SCA-3002: tzv. Intent-to-Treat Analysis Set

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

niža doza

viša doza

fleksibilna doza

 

 

(3-6 mg)

(9-12 mg)

(3-12 mg)

 

 

 

 

 

R076477-SCA-3001

 

 

 

 

N

 

Odgovor na liječenje, n (%)

43 (40,2)

59 (56,7)

61 (62,2)

 

Bez odgovora, n (%)

64 (59,8)

45 (43,3)

37 (37,8)

 

P vrijednost (vs Placebo)

--

0,008

0,001

 

 

 

 

 

 

R076477-SCA-3002

 

 

 

 

N

 

 

Odgovor na liječenje, n (%)

26 (28,0)

 

 

85 (40,5)

Bez odgovora, n (%)

67 (72,0)

 

 

125 (59,5)

P vrijednost (vs Placebo)

--

 

 

0,046

 

 

 

 

 

Odgovor je definiran kao smanjenje u odnosu na početnu vrijednost u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 30% i CGI-C rezultat ≤ 2

U dugotrajnom ispitivanju dizajniranom za procjenu održavanja učinka, dugodjelujuća formulacija paliperidona u obliku injekcije bila je značajno učinkovitija od placeba u održavanju kontrole simptoma i odgađanju relapsa psihotičnih, maničnih i depresivnih simptoma shizoafektivnog poremećaja. Nakon 13 tjedana uspješnog liječenja akutne psihotične epizode ili epizode poremećaja raspoloženja, te nakon stabilizacije tijekom dodatnih 12 tjedana s dugodjelujućom formulacijom paliperidona u obliku injekcije (doze u rasponu od 50 do 150 mg), bolesnici su nastavili u 15-mjesečni dvostruko-slijepi period ispitivanja prevencije relapsa, gdje su randomizirani bilo u skupinu koja je nastavila s primjenom dugodjelujuće formulacije paliperidona u obliku injekcije ili u skupinu s placebom, do relapsa shizoafektivnih simptoma. Ispitivanje je pokazalo značajno duže vrijeme do relapsa u bolesnika koji su liječeni s dugodjelujućom formulacijom paliperidona u obliku injekcije u odnosu na placebo (p<0,001).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka INVEGA u svim podskupinama pedijatrijske populacije sa shizoafektivnim poremećajima. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Djelotvornost lijeka INVEGA u liječenju shizofrenije u adolescenata dobi između 12 i 14 godina nije ustanovljena.

Djelotvornost lijeka INVEGA u adolescenata sa shizofrenijom (INVEGA N = 149, placebo N = 51) bila je ispitana u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 6 tjedana s dizajnom skupine koja je liječena fiksnom dozom temeljenoj na tjelesnoj težini u rasponu doza od 1,5 mg/dan do 12 mg/dan. Ispitanici su imali 12-17 godina i zadovoljili su DSM-IV kriterije za shizofreniju. Djelotvornost je procijenjena koristeći PANSS. U adolescentskih ispitanika sa shizofrenijom ispitivanje je pokazalo djelotvornost lijeka INVEGA u skupini koja je primala srednju dozu lijeka. Sekundarna analiza po dozi pokazala je djelotvornost za doze od 3 mg, 6 mg i 12 mg primjenjene jedanput na dan.

Ispitivanje shizofrenije u adolescenata: R076477-PSZ-3001: Analiza podataka bolesnika s namjerom liječenja (tzv. Intent-to-Treat Analysis Set) u 6-o tjednom placebom kontroliranom ispitivanju s fiksnom dozom. Promjena LOCF završne vrijednosti u odnosu na početnu

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

Niska doza

Srednja doza

Visoka doza

 

 

1,5 mg

3 ili 6 mg*

6 ili 12 mg**

 

N=51

N=54

N=48

N=47

Promjena PANSS rezultata

 

 

 

 

Srednja početna vrijednost (SD)

90,6 (12,13)

91,6 (12,54)

90,6 (14,01)

91,5 (13,86)

Srednja vrijednost promjene

-7,9 (20,15)

-9,8 (16,31)

-17,3 (14,33)

-13,8 (15,74)

(SD)

 

 

 

 

P-vrijednost (vs placebo)

 

0,508

0,006

0,086

Razlika LS srednjih vrijednosti

 

-2,1 (3,17)

-10,1 (3,27)

-6,6 (3,29)

(SE)

 

 

 

 

Analiza odgovora

 

 

 

 

Odgovorili su, n (%)

17 (33,3)

21 (38,9)

31 (64,6)

24 (51,1)

Nisu odgovorili, n (%)

34 (66,7)

33 (61,1)

17 (35,4)

23 (48,9)

P vrijednost (vs. placebo)

 

0,479

0,001

0,043

Odgovor je definiran kao smanjenje u odnosu na početnu vrijednost u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 20%

Napomena: Negativna promjena rezultata ukazuje na poboljšanje. LOCF = (last observation carried forward) metoda prijenosa vrijednosti posljednjeg zapažanja dalje.

*Skupina srednje doze: 3 mg za ispitanike < 51 kg, 6 mg za ispitanike ≥ 51 kg **Skupina visoke doze: 6 mg za ispitanike < 51 kg, 12 mg za ispitanike ≥ 51 kg

Djelotvornost lijeka INVEGA u fleksibilnom rasponu doza od 3 mg/dan do 9 mg/dan u ispitanika adolescenata (12 godina i starijih) sa shizofrenjom (INVEGA N = 112, aripiprazol N = 114) također je bila procijenjena u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju s aktivnom kontrolom koje je uključilo 8-o tjednu, dvostruko slijepu akutnu fazu i 18-o tjednu, dvostruko slijepu fazu održavanja. Promjene ukupnog PANSS zbroja u odnosu na početne u 8. tjednu i 26. tjednu bile su slične u skupinama liječenima lijekom INVEGA i aripiprazolom. Dodatno, razlika postotka bolesnika koji su pokazali poboljšanja ukupnog PANSS zbroja ≥ 20% u 26. tjednu za dvije liječene skupine bila je slična.

Ispitivanje shizofrenije u adolescenata: R076477-PSZ-3003: Analiza podataka bolesnika s namjerom liječenja u 26-o tjednom aktivno kontroliranom ispitivanju s fleksibilnom dozom. Promjena LOCF ishoda u odnosu na početnu vrijednost

 

INVEGA

Aripiprazol

 

3-9 mg

5-15 mg

 

N=112

N=114

Promjena PANSS rezultata

 

 

8 tjedana, akutni ishod

 

 

Srednja početna vrijednost (SD)

89,6 (12,22)

9,0 (12,09)

Srednja vrijednost promjene

-19,3 (13,80)

-19,8 (14,56)

(SD)

 

 

P-vrijednost (vs aripiprazol)

0,935

 

Razlika LS srednjih vrijednosti

0,1 (1,83)

 

(SE)

 

 

Promjena PANSS rezultata

 

 

Ishod nakon 26 tjedana

 

 

Srednja početna vrijednost (SD)

89,6 (12,22)

92,0 (12,09)

Srednja vrijednost promjene

-25,6 (16,88)

-26,8 (18,82)

(SD)

 

 

P-vrijednost (vs aripiprazol)

0,877

 

Razlika LS srednjih vrijednosti

-0,3 (2,20)

 

(SE)

 

 

Analiza ispitanika u

 

 

26 tjedana

 

 

Ispitanici s odgovorom, n (%)

86 (76,8)

93 (81,6)

Ispitanici bez odgovora, n (%)

26 (23,2)

21 (18,4)

P vrijednost (vs aripiprazol)

0,444

 

Odgovor je definiran kao smanjenje u odnosu na početnu vrijednost u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 20% Napomena: Negativna promjena rezultata ukazuje na poboljšanje. LOCF = (last observation carried forward) metoda prijenosa vrijednosti posljednjeg zapažanja dalje.

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika paliperidona slijedom uzimanja lijeka INVEGA proporcionalna je dozi unutar dostupnog raspona doza.

Apsorpcija

Nakon primjene jedne doze, INVEGA razvija postupnu uzlaznu brzinu otpuštanja, omogućavajući da koncentracije paliperidona u plazmi postupno rastu sve dok ne ostvare vršnu koncentraciju u plazmi (Cmax) otprilike 24 sata nakon uzimanja. Uz jednu dozu lijeka INVEGA dnevno, stanje dinamičke ravnoteže koncentracija paliperidona kod većine ispitanika se doseže unutar 4 do 5 dana uzimanja lijeka.

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona. Svojstva otpuštanja lijeka INVEGA rezultiraju minimalnim fluktuacijama vršnih koncentracija u usporedbi s onima koje su uočene kod risperidona trenutnog otpuštanja (indeks fluktuacije 38% naspram 125%).

Apsolutna bioraspoloživost paliperidona pri peroralnoj primjeni nakon uzimanja lijeka INVEGA iznosi 28% (90% CI od 23-33%).

Uzimanje tableta s produljenim otpuštanjem paliperidona uz standardni visokokalorični obrok s velikim udjelom masnoća, povećava Cmax i AUC paliperidona za do 50-60% u usporedbi s uzimanjem lijeka natašte.

Distribucija

Paliperidon se distribuira vrlo brzo. Prividni volumen raspodjele je 487 l. Vezanje paliperidona na proteine plazme iznosi 74%. Pretežno se veže na α1-kiseli glikoprotein i albumin.

Biotransformacija i eliminacija

Tjedan dana po uzimanju jedne oralne doze 1 mg 14C-paliperidona s trenutnim otpuštanjem, 59% doze izlučeno je u urinu u nepromijenjenom obliku, što upućuje na činjenicu da se paliperidon ne metabolizira u velikoj mjeri u jetri. Otprilike 80% primijenjene radioaktivne doze pronađeno je u urinu i 11% u fecesu. In vivo su utvrđena četiri metabolička puta, od kojih nijednim nije prošlo više od 6,5% doze: dealkilacija, hidroksilacija, hidrogenacija i razgradnja benzisoksazola. Iako in vitro ispitivanja upućuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 sudjeluju u metabolizmu paliperidona, ne postoje in vivo dokazi da ti izoenzimi imaju važnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Analiza populacijske farmakokinetike nije pokazala zamjetnu razliku u prividnom klirensu paliperidona nakon primjene lijeka INVEGA između brzih i sporih metabolizatora supstrata CYP2D6. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazala su kako paliperidon ne inhibira značajno metabolizam lijekova koje metaboliziraju izozimi citokroma P450, uključujući CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1 CYP3A4 i CYP3A5. Terminalni poluvijek eliminacije paliperidona iznosi oko 23 sata.

In vitro ispitivanja pokazala su kako je paliperidon P-gp supstrat i slabi inhibitor P-gp-a u visokim koncentracijama. In vivo podatci nisu dostupni i nije poznata klinička relevantnost.

Oštećenje jetre

Paliperidon se u jetri ne metabolizira u velikoj mjeri. U ispitivanjima na ispitanicima s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B) koncentracije slobodnog paliperidona u plazmi bile su slične onima kod zdravih ispitanika. Nema dostupnih podataka za bolesnike s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Oštećenje bubrega

Eliminacija paliperidona smanjuje se ukoliko je smanjena funkcija bubrega. Ukupni klirens paliperidona je smanjen kod ispitanika sa smanjenom bubrežnom funkcijom za 32% u slučaju blagog (klirens kreatnina [CrCl] = 50 do < 80 ml/min), 64% kod umjerenog (CrCl = 30 do < 50ml/min) i 71% kod teškog (CrCl = < 30 ml/min) oštećenja bubrega. Prosječan poluvijek uklanjanja paliperidona je bio 24, 40 i 51 sat kod ispitanika s blagim, umjerenim i ozbiljnim oštećenjem bubrega u usporedbi s 23 sata kod ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl ≥ 80 ml/min).

Stariji

Podaci iz farmakokinetičkih ispitivanja na starijim ispitanicima (≥ 65 godina života, n = 26) ukazuju na to da je prividni klirens u stanju dinamičke ravnoteže paliperidona nakon uzimanja lijeka INVEGA bio 20% niži nego kod drugih odraslih ispitanika (18-45 godina, n = 28). Međutim, značajan utjecaj dobi u analizi populacijske farmakokinetike koja je uključivala shizofrene bolesnike nije uočen nakon korekcije smanjivanja CrCl-a prema dobi.

Adolescenti

Sistemska izloženost paliperidonu u ispitanika adolescenata (od 15 godina i starijih) bila je usporediva s onom u odraslih. U adolescenata težine< 51 kg, bila je zapažena 23% veća izloženost nego u adolescenata težine ≥ 51 kg. Sama dob nije utjecala na izloženost paliperidonu.

Rasa

Analiza populacijske farmakokinetike nije ukazala na s rasom povezane razlike u farmakokinetici paliperidona nakon primjene lijeka INVEGA

Spol

Prividni klirens paliperidona nakon uzimanja lijeka INVEGA je otprilike 19% niži kod žena nego kod muškaraca. Ta se razlika može objasniti razlikama u nemasnoj tjelesnoj masi i klirensu keratinina kod žena i muškaraca.

Pušački status

Temeljem in vitro ispitivanja u kojima su korišteni enzimi ljudske jetre, paliperidon nije supstrat za CYP1A2; pušenje, stoga, ne bi trebalo utjecati na farmakokinetiku paliperidona. Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala nešto nižu izloženost paliperidonu u pušača u usporedbi s nepušačima. Međutim, ta razlika vjerojatno nije klinički relevantna.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza paliperidona na štakorima i psima pokazala su pretežno farmakološke učinke, poput sedacije i promjena na mliječnim žlijezdama i genitalijama izazvane prolaktinom. Paliperidon nije imao teratogene učinke na štakore i zečeve. U ispitivanjima reprodukcije na štakorima s peroralno primijenjenim risperidonom koji se u velikoj mjeri pretvara u paliperidon i u štakora i u ljudi, uočeni su negativni učinci na porođajnu težinu i preživljavanje potomaka. Drugi antagonisti dopamina koji se daju skotnim životinjama imali su negativne učinke na učenje i razvoj motorike kod potomaka. Paliperidon nije bio genotoksičan u nizu ispitivanja. U ispitivanjima kancerogenosti nakon peroralne primjene risperidona na štakorima i miševima uočena su povećanja adenoma hipofize (miševi), adenoma gušterače (štakor) i adenoma mliječnih žlijezda (obiju vrsta). Ti se tumori mogu povezati s produljenim antagonizmom dopamin D2 receptora i hiperprolaktinemijom. Značaj ovih tumorskih nalaza kod glodavaca u smislu rizika za ljude nije poznat.

U 7-tjednom ispitivanju toksičnosti u mladunčadi štakora, doze paliperidona primjenjene peroralno do 2,5 mg/kg/dan, koje odgovaraju izloženosti približno jednakoj kliničkoj izloženosti temeljeno na AUC, nisu zapaženi učinci na rast, spolno sazrijevanje i reproduktivnu sposobnost. Paliperidon nije oštetio neurobihevioralni razvoj u mužjaka pri dozama do 2,5 mg/kg/dan. Pri dozama od 2,5 mg/kg/dan u ženki, bio je zapažen učinak na učenje i pamćenje. Ovaj učinak nije bio zapažen nakon prekida liječenja. U 40- tjednom ispitivanju toksičnosti u mladunčadi pasa s peroralnim dozama risperidona (koji se ekstenzivno pretvara u paliperidon) do 5 mg/kg/dan, učinci na spolno sazrijevanje, rast dugih kostiju i mineralnu gustoću femura bili su zapaženi u vidu 3 puta kliničke izloženosti temeljno na AUC.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra polietilenoksid 200K natrijev klorid povidon (K29-32) stearatna kiselina

butilhidroksitoluen (E321) željezov oksid (crni) (E172)

polietilenoksid 7000K željezov oksid (crveni) (E172) hidroksietilceluloza polietilenglikol 3350 celulozaacetat

Ovojnica hipromeloza

titanijev dioksid (E171) polietilenglikol 400 željezov oksid (žuti) (E172)

željezov oksid (crveni) (E172) karnauba vosak

Tinta za označavanje

željezov oksid (crni) (E172) propilenglikol

hipromeloza

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Boce: Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Bocu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage. Blisteri: Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boce:

Bijela boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorena zalijepljenom zaštitnom folijom i polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu. Jedna boca sadrži dvije vrećice (od odobrenog prehrambenog aditiva polietilena) s 1 g sredstva za sušenje, silika gela (silicijev dioksid).

Veličine pakiranja su od 30 i 350 tableta s produljenim oslobađanjem.

Blisteri:

Polivinilklorid (PVC) obložen poliklorotrifluoroetilen (PCTFE)/aluminij protisnim slojem. Veličine pakiranja su od 14, 28, 30, 49, 56 i 98 tableta s produljenim oslobađanjem.

ili

Bijeli polivinilklorid (PVC) obložen poliklorotrifluoroetilen (PCTFE)/aluminij protisnim slojem. Veličine pakiranja su od 14, 28, 30, 49, 56 i 98 tableta s produljenim oslobađanjem.

ili

Orijentirani poliamid (OPA)-aluminij-polivinilklorid (PVC)/aluminij protisni sloj. Veličine pakiranja su od 14, 28, 49, 56 i 98 tableta s produljenim oslobađanjem.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/395/077-095

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. lipnja 2007.

Datum posljednje obnove: 14. svibnja 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

INVEGA 3 mg tablete s produljenim oslobađanjem

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 3 mg paliperidona.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: jedna tableta sadrži 13,2 mg laktoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta s produljenim oslobađanjem

Troslojne bijele tablete oblika kapsule dužine 11 mm i promjera 5 mm s otisnutom oznakom “PAL 3”

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

INVEGA je indicirana za liječenje shizofrenije u odraslih i u adolescenata od 15 godina i starijih. INVEGA je indicirana za liječenje shizoafektivnog poremećaja u odraslih.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Shizofrenija (odrasli)

Preporučena doza lijeka INVEGA za liječenje shizofrenije u odraslih iznosi 6 mg jedanput dnevno, primijenjena ujutro. Titracija početne doze nije potrebna. Neki će bolesnici imati koristi od nižih ili viših doza unutar preporučenog raspona od 3 do 12 mg jedanput dnevno. Prilagodba doze, ukoliko je indicirana, može biti izvršena samo nakon kliničke procjene. U slučaju kada je indicirano povećanje doze, preporučeno je dozu povećavati za 3 mg dnevno i općenito u razdobljima dužim od 5 dana.

Shizoafektivni poremećaj (odrasli)

Preporučena doza lijeka INVEGA za liječenje shizoafektivnog poremećaja u odraslih iznosi 6 mg jedanput dnevno, primjenjeno ujutro. Titracija početne doze nije potrebna. Neki će bolesnici imati koristi od nižih ili viših doza unutar preporučenog raspona od 6 do 12 mg jedanput dnevno. Prilagodba doze, ukoliko je indicirana, može biti izvršena samo nakon kliničke procjene. U slučaju kada je indicirano povećanje doze, preporučeno je povećavati dozu za 3 mg dnevno i općenito u razdobljima dužim od 4 dana.

Prijelaz na druge antipsihotičke lijekove

Ne postoje sustavno prikupljeni podaci koji se odnose specifično na bolesnike koji prelaze s lijeka INVEGA na druge antipsihotičke lijekove. Zbog različitih farmakodinamičkih i farmakokinetičkih profila između antipsihotičkih lijekova, potreban je nadzor liječnika specijalista kad se prelazi na drugi antipsihotički lijek, koji se smatra medicinski opravdanim.

Stariji

Preporuke za doziranje za starije bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom (≥ 80 ml/min) jednake su kao za odrasle s normalnom bubrežnom funkcijom. Ipak, budući da stariji bolesnici mogu imati oslabljenu bubrežnu funkciju možda će biti potrebna prilagodba doze sukladno statusu njihove bubrežne funkcije (vidjeti odjeljak niže, Oštećenje bubrega). Lijek INVEGA mora se primjenjivati uz oprez kod starijih dementnih bolesnika s faktorima rizika za pojavu moždanog udara (vidjeti dio 4.4). Nije istražena sigurnost i djelotvornost lijeka INVEGA kod bolesnika > 65 godina koji boluju od shizoafektivnog poremećaja.

Oštećenje jetre

Kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre prilagodbe doze nisu potrebne. Obzirom da INVEGA nije ispitana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre, preporučuje se oprez kod takvih bolesnika.

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥ 50 do < 80 ml/min) preporučuje se početna doza od 3 mg jedanput dnevno. Doza se može povećati na 6 mg jedanput na dan ovisno o kliničkom odgovoru i toleranciji.

Kod bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 10 do < 50 ml/min) preporučuje se inicijalna doza od 1,5 mg svaki dan, koja se može povećati na 3 mg jednom dnevno nakon ponovne kliničke procjene. Budući da INVEGA nije ispitana u bolesnika s klirensom kreatinina ispod 10 ml/min, takvim se bolesnicima ne preporučuje uzimanje ovog lijeka.

Pedijatrijska populacija

Shizofrenija: Preporučena početna doza lijeka INVEGA za liječenje shizofrenije u adolescenata od 15 godina i starijih je 3 mg jedanput na dan, primjenjeno ujutro.

Adolescenti težine < 51 kg: maksimalna preporučena dnevna doza lijeka INVEGA je 6 mg.

Adolescenti težine ≥ 51 kg: maksimalna preporučena dnevna doza lijeka INVEGA je 12 mg.

Prilagodba doze, ukoliko je indicirana, mora se provesti samo nakon ponovne kliničke procjene na temelju individualne potrebe bolesnika. Kada je indicirano povećanje doze, preporučeno je povećanje od 3 mg/dan te se, obično, mora provoditi u intervalima od 5 ili više dana. Sigurnost i djelotvornost lijeka INVEGA u liječenju shizorenije u adolescenata dobi između 12 i 14 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 4.8 i 5.1, ali se preporuka za doziranje ne može dati. Nema relevantne primjene lijeka INVEGA u djece mlađe od 12 godina.

Shizoafektivni poremećaj: Sigurnost i djelotvornost lijeka INVEGA u liječenju shizoafektivnog poremećaja u bolesnika dobi 12 do 17 godina nije ispitivano ili ustanovljeno. Nema relevantne primjene lijeka INVEGA u djece mlađe od 12 godina.

Druge posebne populacije

Nema posebnih preporuka o prilagodbi doze lijeka INVEGA vezano uz spol, rasu ili pušački status.

Način primjene

INVEGA se primjenjuje peroralno. Mora ju se progutati cijelu uz tekućinu i ne smije se žvakati, lomiti niti drobiti. Djelatna tvar nalazi se unutar ovojnice koja se ne resorbira, a dizajnirana je za kontrolirano oslobađanje djelatne tvari. Ovojnica tablete zajedno s netopivim sastojcima jezgre, eliminira se iz organizma; bolesnici se ne bi trebali zabrinuti ukoliko s vremena na vrijeme u stolici uoče nešto nalik na tabletu.

Uzimanje INVEGE treba biti standardizirano u odnosu na uzimanje hrane (vidjeti dio 5.2). Bolesnika je potrebno savjetovati da uvijek uzimaju lijek INVEGA ili na prazan želudac ili zajedno s doručkom, te da ne mijenjaju način uzimanja lijeka tj. da ga uzimaju ili na prazan želudac ili uz obrok.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, risperidon ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici sa shizoafektivnim poremećajem koji se liječe paliperidonom trebaju se pažljivo nadzirati zbog moguće promjene simptoma od maničnih na depresivne.

QT interval

Potreban je oprez kad se INVEGA propisuje bolesnicima s poznatom bolešću srca i krvnih žila ili obiteljskom anamnezom produljenja QT intervala, kao i kod istodobne primjene lijekova koji produljuju QT.

Maligni neuroleptički sindrom

Maligni neuroleptički sindrom (MNS) karakteriziran hipertermijom, rigiditetom mišića, autonomnom nestabilnošću, promjenom stanja svijesti i povišenim vrijednostima serumske kreatin fosfokinaze, zabilježen je pri uzimanju paliperidona. Dodatni klinički znakovi mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. Ukoliko se kod bolesnika pojave znakovi ili simptomi koji upućuju na MNS, potrebno je prekinuti uzimanje svih antipsihotika, uključujući i INVEGU.

Tardivna diskinezija

Lijekovi koji imaju svojstva antagonista dopaminskih receptora povezani su s indukcijom tardivne diskinezije, koja se očituje ritmičkim nevoljnim pokretima, pretežno jezika i/ili lica. Ukoliko se pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, potrebno je razmotriti prekid uzimanja svih antipsihotika, uključujući i INVEGU.

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza bile su prijavljene uz antipsihotike, uključujući i INVEGU. Tijekom postmarketinškog praćenja, agranulocitoza je bila prijavljena vrlo rijetko (< 1/10 000 bolesnika). Bolesnike s klinički značajnim sniženjem broja leukocita u povijesti bolesti ili leukopenijom/neutropenijom koja je izazvana lijekovima, treba pratiti tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja, a na prvi znak klinički značajnog pada leukocita, bez prisustva drugih uzročnih faktora, u obzir treba uzeti prestanak uzimanja INVEGE. Bolesnike s klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo pratiti zbog moguće vrućice ili drugih simptoma ili znakova infekcije, te ih hitno liječiti u slučaju pojave takvih simptoma ili znakova. Bolesnici s teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila < 1 X 109/l) trebaju prestati uzimati INVEGU, te im je potrebno pratiti leukocite pratiti do opravka.

Hiperglikemija i dijabetes melitus

Hiperglikemija, dijabetes melitus i egzacerbacija već postojećeg dijabetesa prijavljeni su tijekom liječenja paliperidonom. U nekim slučajevima, prijavljeno je prethodno povećanje tjelesne težine, što bi moglo biti predisponirajući čimbenik. Povezanost s ketoacidozom prijavljena je vrlo rijetko, a rijetko s dijabetičkom komom. Savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje, sukladno uobičajenim smjernicama primjene antipsihotika. Bolesnike koji se liječe bilo kojim atipičnim antipsihotikom, uključujući INVEGU, treba pratiti zbog simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike s dijabetes melitusom treba redovito pratiti zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze.

Povećanje tjelesne težine

Značajno povećanje težine prijavljeno je pri uzimanju INVEGE. Težina se mora redovito kontrolirati.

Hiperprolaktinemija

Ispitivanja na kulturama stanica upućuju na to da bi rast stanica tumora dojke u ljudi mogao biti stimuliran prolaktinom. Iako jasna povezanost s primjenom antipsihotika do sada nije bila pokazana u kliničkim i epidemiološkim ispitivanjima, preporučen je oprez kod bolesnika s relevantnom poviješću bolesti. Paliperidon treba primijenjivati s oprezom kod bolesnika s mogućim prolaktin ovisnim tumorom.

Ortostatska hipotenzija

Uslijed toga što djeluje kao alfa-blokator, paliperidon može u nekih bolesnika uzrokovati ortostatsku hipotenziju. Na temelju skupnih podataka iz tri placebom kontrolirana ispitivanja s fiksnom dozom lijeka INVEGA (3, 6, 9 i 12 mg), u trajanju od 6 tjedana, ortostatska hipotenzija zabilježena je u 2,5% bolesnika liječenih peroralnim paliperidonom, u usporedbi s 0,8% ispitanika koji su primali placebo. INVEGA se treba koristiti s oprezom kada su u pitanju bolesnici s poznatim kardiovaskularnim bolestima (npr. srčani zastoj, infarkt ili ishemija miokarda, abnormalnosti provođenja impulsa), cerebrovaskularnim bolestima ili stanjima koja čine bolesnika sklonim hipotenziji (npr. dehidracija i hipovolemija).

Napadaji

Lijek INVEGA potrebno je koristiti s oprezom kod bolesnika s epilepsijom ili kod drugih stanja koja bi potencijalno mogla sniziti konvulzivni prag.

Mogućnost gastrointestinalne opstrukcije

Tableta INVEGA je nepromjenjiva oblika te joj se oblik ne mijenja znatno u gastrointestinalnom traktu, stoga se ne preporučuje davati bolesnicima s poznatim izrazitim suženjem (patološko ili jatrogeno) gastrointestinalnog trakta, kao ni bolesnicima s disfagijom, ili onima sa znatnim poteškoćama pri gutanju tableta. Rijetko su kod bolesnika s poznatim strikturama, zabilježeni opstruktivni simptomi povezani s ingestijom lijekova s produljenim otpuštanjem u obliku koji se ne mijenja. Zbog kontroliranog oslobađanja, INVEGA se smije davati samo bolesnicima koji mogu progutati cijelu tabletu.

Stanja s ubrzanim prolazom sadržaja kroz gastrointestinalni trakt

Stanja koja vode do skraćenog prolaza kroz gastrointestinalni trakt, npr. bolesti vezane uz kronični proljev mogu uzrokovati smanjenu apsorpciju paliperidona.

Oštećenje bubrega

Plazma koncentracije paliperidona povećane su kod bolesnika s oštećenjem bubrega stoga će kod nekih bolesnika biti potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Podaci o bolesnicima s klirensom kreatinina ispod 10 ml/min nisu dostupni. Ne preporučuje se primjena paliperidona kod bolesnika čiji je klirens kreatinina ispod 10 ml/min.

Oštećenje jetre

Nema podataka za bolesnike s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C). Preporučuje se oprez ukoliko se paliperidon primjenjuje u tih bolesnika.

Stariji bolesnici s demencijom

INVEGA nije ispitivana kod starijih bolesnika s demencijom. Smatra se da iskustvo iz ispitivanja risperidona vrijedi i za paliperidon.

Opća smrtnost

Metaanaliza 17 kontroliranih kliničkih ispitivanja pokazala je da stariji bolesnici s demencijom koji se liječe atipičnim antipsihoticima, uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i kvetiapin, imaju povećani rizik od smrtnosti u odnosu na placebo. U skupini bolesnika liječenih risperidonom, smrtnost je iznosila 4% u usporedbi s 3,1% za placebo.

Cerebrovaskularne nuspojave

U randomiziranim, placebo-kontroliranim kliničkim ispitivanjima u populaciji s demencijom, zabilježen je oko 3 puta veći rizik za cerebrovaskularne nuspojave uz primjenu atipičnih antipsihotika, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Nije poznat mehanizam tog povećanog rizika. INVEGA se treba primjenjivati uz oprez u starijih bolesnika s demencijom koji imaju faktore rizika za moždani udar.

Parkinsonova bolest i demencija s Lewyjevim tjelešcima

Liječnici trebaju procijeniti koliko korisni učinci nadilaze rizike pri propisivanju lijeka INVEGA bolesnicima s Parkinsonovom bolešću ili demencijom s Lewijevim tjelešcima (DLB) jer obje skupine mogu imati povećan rizik razvoja malignog neuroleptičkog sindroma kao i povećanu osjetljivost na antipsihotike. Uz pojavu ekstrapiramidnih simptomima, manifestacija povećane osjetljivosti na antipsihotike može uključivati simptome poput smetenosti, tuposti, posturalne nestabilnosti s čestim padovima.

Prijapizam

Zabilježeno je da antipsihotici (uključujući risperidon) s blokirajućim djelovanjem na α-adrenergičke receptore mogu izazvati prijapizam. Tijekom postmarketinškog praćenja prijapizam je također zabilježen pri peroralnoj primjeni paliperidona, koji je aktivni metabolit risperidona. Bolesnicima se savjetuje da potraže hitnu medicinsku pomoć u slučaju da prijapizam ne prođe unutar 3-4 sata.

Regulacija tjelesne temperature

Antipsihoticima se pripisuje poremećaj sposobnosti organizma da snizi osnovnu tjelesnu temperaturu. Preporučuje se odgovarajuća skrb prilikom propisivanja lijeka INVEGA bolesnicima koji će biti izloženi uvjetima koji pridonose povišenju osnovne tjelesne temperature, npr. intenzivnom vježbanju, ekstremnim vrućinama, istodobnom uzimanju lijekova s antikolinergičkim djelovanjem ili uvjetima dehidracije.

Venska tromboembolija

Tijekom liječenja antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da bolesnici koji se liječe antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za razvoj venske tromboembolije, prije i tijekom liječenja lijekom INVEGA potrebno je utvrditi sve moguće faktore rizika za vensku tromboemboliju i poduzeti preventivne mjere.

Antiemetički učinak

U pretkliničkim ispitivanjima paliperidona opažen je antiemetski učinak. Ukoliko se taj učinak pojavi kod ljudi, može prikriti znakove i simptome predoziranja nekim lijekovima ili stanja poput opstrukcije crijeva, Reyevog sindroma i tumora mozga.

Pedijatrijska populacija

Sedativno djelovanje lijeka INVEGA potrebno je pažljivo nadzirati u ovoj populaciji. Promjena vremena primjene lijeka INVEGA može pojačati utjecaj sedacije na bolesnika.

Zbog potencijalnih učinaka produljene hiperprolaktinemije na rast i spolno sazrijevanje u adolescenata, u obzir se mora uzeti redovita klinička procjena endokrinološkog statusa, uključujući mjerenje visine, težine, spolnog sazrijevanja, praćenje menstruacijskog statusa i ostalih potencijalnih učinaka povezanih s prolaktinom.

Tijekom liječenja lijekom INVEGA također se moraju provoditi redoviti pregledi na ekstrapiramidne simptome i druge poremećaje pokreta.

Za specifične preporuke doziranja u pedijatrijskoj populaciji vidjeti dio 4.2.

Intraoperacijski sindrom meke šarenice

Intraoperacijski sindrom meke šarenice (engl. Intraoperative floppy iris syndrome; IFIS), primijećen je tijekom operacije katarakte u bolesnika liječenih lijekovima koji imaju učinak alfa 1a adrenergičkih antagonista, poput lijeka XEPLION (vidjeti dio 4.8).

IFIS može povećati rizik za nastanak komplikacija oka tijekom i nakon opreacije. Prije operativnog zahvata, oftalmolog kirurg mora biti upoznat sa statusom trenutnog ili prethodnog uzimanja lijekova koji imaju učinak alfa 1a adrenergičkih antagonista. Potencijalna korist od prekida liječenja alfa 1 blokatorima prije operacije katarakte nije utvrđena, te mora biti procijenjena u odnosu na rizik vezan uz prekid antipsihotičkog liječenja.

Sadržaj laktoze

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Preporučuje se oprez kad se INVEGA propisuje zajedno s lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval, npr. antiaritmicima skupine IA (npr. kinidin, dizopiramid) i antiaritmicima skupine III (npr. amiodaron, sotalol), nekim antihistaminicima, nekim drugim antipsihoticima i nekim antimalaricima (npr. meflokin).

Mogućnost djelovanja lijeka INVEGE na druge lijekove

Ne očekuje se da bi paliperidon izazivao klinički značajne farmakokinetičke interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem izoenzima citokroma P-450. In vitro ispitivanja pokazuju da paliperidon nije induktor aktivnosti CYP1A2.

S obzirom da paliperidon primarno utječe na središnji živčani sustav (vidjeti dio 4.8), INVEGU treba primjenjivati uz oprez u kombinaciji s drugim lijekovima s centralnim djelovanjem, npr. anksioliticima, većinom antipsihotika, hipnoticima, opijatima, itd. ili alkoholom.

Paliperidon može antagonistički djelovati na učinak levodope i drugih dopaminskih agonista. Ukoliko je takva kombinacija neophodna, posebice u zadnjem stadiju Parkinsonove bolesti, treba propisati najnižu djelotvornu dozu svakog od lijekova.

Zbog potencijala lijeka INVEGA da izazove ortostatsku hipotenziju (vidjeti dio 4.4), može se uočiti aditivan učinak kad se taj lijek primjenjuje zajedno s drugim lijekovima koji imaju takav potencijal, npr. drugima antipsihoticima, tricikličkim antidepresivima.

Preporučuje se oprez ako se paliperidon primjenjuje zajedno s drugim lijekovima za koje je poznato da smanjuju konvulzivni prag (tj. fenotijazinima ili butirofenonima, klozapinom, tricikličkim antidepresivima ili selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina, tramadolom, melflokinom, itd.).

Nisu provedena ispitivanja interakcija između lijeka INVEGA i litija, međutim, farmakokinetička interakcija nije vjerojatna.

Istovremena primjena INVEGE od 12 mg jednom dnevno i tableta divalproeksnatrija s produljenim oslobađanjem (500 mg do 2000 mg jednom dnevno) nije utjecala na farmakokinetiku valproata u stanju dinamičke ravnoteže. Istodobna primjena INVEGE jednom dnevno i tableta s produljenim oslobađanjem divalproeksnatrija povećala je izloženost paliperidonu (vidjeti niže).

Mogućnost djelovanja drugih lijekova na lijek INVEGA

In vitro ispitivanja ukazuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 mogu biti minimalno uključeni u metabolizam paliperidona, no nema dokaza ni in vitro niti in vivo da ti izoenzimi imaju značajnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Istodobna primjena INVEGE s paroksetinom, snažnim inhibitorom

CYP2D6, nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku paliperidona. In-vitro ispitivanja su pokazala da je paliperidon P-glikoprotein (P-gp) supstrat.

Istodobna primjena INVEGE jednom dnevno i karbamazepina u dozi od 200 mg dva puta dnevno uzrokovala je sniženje prosječnog Cmax i AUC paliperidona u stanju dinamičke ravnoteže za oko 37%. Ovo sniženje je u znatnoj mjeri uzrokovano 35 %-tnim povećanjem bubrežnog klirensa paliperidona, vjerojatno kao rezultat indukcije bubrežnog P-gp karbamazepinom. Neznatno smanjanje količine djelatne tvari koja se u nepromijenjenom obliku izlučuje u urinu sugerira da postoji mali učinak na metabolizam putem CYP ili na bioraspoloživost paliperidona tijekom istodobne primjene s karbamazepinom. Kod primjene većih doza karbamazepina može doći do većih sniženja plazmatske koncentracije paliperidona. Kad se uvodi karbamazepin, dozu lijeka INVEGA trebalo bi se ponovno procijeniti i po potrebi povećati. Obrnuto, kad se karbamazepin ukida, dozu lijeka INVEGA trebalo bi ponovno procijeniti te ako je potrebno smanjiti. Potrebno je 2-3 tjedna za postizanje potpune indukcije, a po prestanku uzimanja induktora učinak nestaje tijekom sličnog razdoblja. Drugi lijekovi ili biljni pripravci koji su induktori, npr. rifampicin i gospina trava (Hypericum Perforatum) mogu imati sličan učinak na paliperidon.

Lijekovi koji utječu na vrijeme prolaza sadržaja kroz gastrointestinalni trakt mogu utjecati na apsorpciju paliperidona, npr. metoklopramid.

Istovremena primjena jedne doze INVEGE od 12 mg s divalproeksnatrij tabletama s produljenim oslobađanjem (dvije tablete od 500 mg jednom dnevno) dovela je do povećanja Cmax i AUC paliperidona za oko 50%. Nakon kliničke procjene potrebno je razmotriti smanjenje doze lijeka INVEGA kada se primjenjuje istodobno s valproatom.

Istodobna primjena lijeka INVEGA s risperidonom

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka INVEGA s peroralnim risperidonom budući je paliperidon aktivni metabolit risperidona i kombinacija ta dva lijeka može dovesti do dodatne izloženosti paliperidonu.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o primjeni paliperidona za vrijeme trudnoće. U ispitivanjima na životinjama paliperidon nije bio teratogen, no uočene su druge vrste reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). U novorođenčadi koja su tijekom trećeg tromjesečja trudnoće izložena antipsihoticima (uključujući paliperidon), postoji rizik pojave nuspojava koje uključuju ekstrapiramidne simptome i/ili simptome ustezanja, koje mogu varirati u težini i trajanju nakon rođenja. Prijavljene su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres i poremećaj hranjenja. Prema tome, novorođenčad je potrebno pažljivo nadzirati. INVEGA se ne bi trebala primjenjivati u trudnoći osim ako to nije neophodno. Ukoliko je potreban prekid liječenja tijekom trudnoće, ne smije se izvršiti naglo.

Dojenje

Ako dojilja prima terapijske doze, paliperidon se izlučuje u majčino mlijeko u tolikoj mjeri da su učinci na dojenčad vjerojatni. Lijek INVEGA se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nema relevantnih učinaka primijećenih u nekliničkim ispitivanjima.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Paliperidon može imati slab ili umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog mogućih učinaka na živčani sustav i vid (vidjeti dio 4.8). Stoga bolesnike treba savjetovati da ne voze ili ne upravljaju strojevima sve dok se ne utvrdi njihova osobna osjetljivost na lijek INVEGA.

4.8 Nuspojave

Odrasli

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u odraslih bile su glavobolja, insomnija, sedacija/ somnolencija, parkinsonizam, akatizija, tahikardija, tremor, distonija, infekcija gornjih dišnih puteva, anksioznost, omaglica, povećana težina, mučnina, agitacija, konstipacija, povraćanje, umor, depresija, dispepsija, dijareja, suha usta, zubobolja, mišićno-koštana bol, hipertenzija, astenija, bol u leđima, produljenje QT elektrokardiograma i kašalj.

Nuspojave koje su se činile ovisne o dozi uključivale su glavobolju, sedaciju/somnolenciju, parkinsonizam, akatiziju, tahikardiju, distoniju, omaglicu, tremor, infekciju gornjih dišnih puteva, dispepsiju i mišićno-koštanu bol.

U ispitivanjima provedenim u bolesnika s shizoafektivnim poremećajem, veći dio ispitanika iz skupine s ukupnom dozom lijeka INVEGA koji su konkomitantno uzimali antidepresive ili stabilizatore raspoloženja, imalo je nuspojave u odnosu na ispitanike koji su bili na monoterapiji lijekom INVEGA.

Tablični prikaz nuspojava

U daljnjem tekstu navedene su sve nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet paliperidona prema kategoriji učestalosti iz kliničkih ispitivanja lijeka INVEGA u odraslih. Za učestalost pojavljivanja korištena je sljedeća klasifikacija: vrlo često (≥ 1/10), često

(≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000), i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasa organskog

 

 

Nuspojava na lijek

 

 

sustava

 

 

Učestalost

 

 

 

vrlo često

često

manje često

 

rijetko

nepoznato

Infekcije i

 

bronhitis, infekcija

pneumonija, infekcija

 

infekcija oka,

 

infestacije

 

gornjih dišnih

dišnog sustava, cistitis,

 

onihomikoza, celulitis,

 

 

 

puteva, sinusitis,

infekcija uha, tonzilitis

 

akarodermatitis

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

 

 

urinarnog trakta,

 

 

 

 

 

 

influenca

 

 

 

 

Poremećaji krvi

 

 

smanjen broj

 

agranulocitozac,

 

i limfnog sustava

 

 

leukocita,

 

neutropenija, povišen

 

 

 

 

trombocitopenija,

 

broj eozinofila

 

 

 

 

anemija, snižen

 

 

 

 

 

 

hematokrit

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

anafilaktička reakcija,

 

imunološkog

 

 

 

 

preosjetljivost

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Endokrini

 

 

hiperprolaktinemijaa

 

neadekvatna sekrecija

 

poremećaji

 

 

 

 

antidiuretskog

 

 

 

 

 

 

hormonac, prisutnost

 

 

 

 

 

 

glukoze u urinu

 

Poremećaji

 

povećana težina,

dijabetes melitusd,

 

intoksikacija vodom,

hiperinzulinemija

metabolizma i

 

pojačan apetit,

hiperglikemija,

 

dijabetička

 

prehrane

 

smanjena tjelesna

povećan opseg struka,

 

ketoacidozac,

 

 

 

težina, smanjen

anoreksija, povišeni

 

hipoglikemija,

 

 

 

apetit

trigliceridi u krvi

 

polidipsija, povišen

 

 

 

 

 

 

kolesterol u krvi

 

Klasa organskog

 

 

Nuspojava na lijek

 

 

sustava

 

 

Učestalost

 

 

 

vrlo često

često

manje često

 

rijetko

nepoznato

Psihijatrijski

insomnijae

manija, agitacija,

poremećaj spavanja,

 

afektivna tupostc

 

poremećaji

 

depresija,

stanje konfuzije,

 

 

 

 

 

anksioznost

smanjen libido,

 

 

 

 

 

 

anorgazmija, nervoza,

 

 

 

 

 

 

noćne more

 

 

 

Poremećaji

parkinsonizamb,

distonijab,

tardivna diskinezija,

 

maligni neuroleptički

 

živčanog sustava

akatizijab,

omaglica,

konvulzijee, sinkopa,

 

sindrom, cerebralna

 

 

sedacija/

diskinezijab,

psihomotorna

 

ishemija,

 

 

somnolencija

tremorb

hiperaktivnost,

 

neodgovaranje na

 

 

glavobolja

 

posturalna omaglica,

 

podražajec, gubitak

 

 

 

 

poremećaj pozornosti,

 

svijesti, deprimirana

 

 

 

 

disartrija, disgeuzija,

 

razina svijestic,

 

 

 

 

hipoestezija,

 

dijabetička komac

 

 

 

 

parestezija

 

poremećaj ravnoteže,

 

 

 

 

 

 

nenormalna

 

 

 

 

 

 

koordinacija, titubacija

 

 

 

 

 

 

glavec

 

Poremećaji oka

 

zamagljen vid

fotofobija,

 

glaukom, poremećaj

 

 

 

 

konjunktivitis, suho

 

kretanja očijuc,

 

 

 

 

oko

 

preokretanje očiju,

 

 

 

 

 

 

pojačana lakrimacija,

 

 

 

 

 

 

okularna hiperemija

 

Poremećaji uha i

 

 

vertigo, tinitus, bol u

 

 

 

labirinta

 

 

uhu

 

 

 

Srčani

 

atrioventrikularni

sinusna aritmija,

 

atrijska fibrilacija,

 

poremećaj

 

blok, poremećaj

abnormalan

 

posturalni ortostatski

 

 

 

provođenja,

elektrokardiogram,

 

tahikardijski sindromc

 

 

 

produljenje QT

palpitacije

 

 

 

 

 

elektrokardiogram

 

 

 

 

 

 

a, bradikardija,

 

 

 

 

 

 

tahikardija

 

 

 

 

Krvožilni

 

ortostatska

hipotenzija

 

plućna embolija,

 

poremećaji

 

hipotenzija,

 

 

venska tromboza,

 

 

 

hipertenzija

 

 

ishemija, crvenilo uz

 

 

 

 

 

 

osjećaj vrućine

 

Poremećaji

 

faringolaringealna

dispneja, piskanje,

 

sindrom apneje pri

pulmonalna

dišnog sustava,

 

bol, kašalj,

epistaksa

 

spavanju,

kongestija

prsišta i

 

nazalna kongestija

 

 

hiperventilacija,

 

sredoprsja

 

 

 

 

aspiracijska

 

 

 

 

 

pneumonija, kongestija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dišnih puteva, disfonija

 

Poremećaji

 

bol u abdomenu,

otečen jezik,

 

pankreatitisc,

 

probavnog

 

nelagoda u

gastroenteritis,

 

opstrukcija crijeva,

 

sustava

 

abdomenu,

disfagija, flatulencija

 

ileus, inkontinencija

 

 

 

povraćanje,

 

 

stolice, fekalomac,

 

 

 

mučnina,

 

 

heilitis

 

 

 

konstipacija,

 

 

 

 

 

 

dijareja,

 

 

 

 

 

 

dispepsija, suha

 

 

 

 

 

 

usta, zubobolja

 

 

 

 

Poremećaji jetre

 

povišene

povišena gama-

 

žutica

 

i žuči

 

transaminaze

glutamiltransferaza,

 

 

 

 

 

 

povišeni jetreni enzimi

 

 

 

Poremećaji kože

 

pruritus, osip

urtikarija, alopecija,

 

angioedem, osip

 

i potkožnog

 

 

ekcem, akne

 

prouzročen lijekomc,

 

tkiva

 

 

 

 

hiperkeratoza, suha

 

 

 

 

 

 

koža, eritem, promjena

 

 

 

 

 

 

boje kože,seboroični

 

 

 

 

 

 

dermatitis, perut

 

Klasa organskog

 

Nuspojava na lijek

 

 

sustava

 

 

Učestalost

 

 

 

vrlo često

često

manje često

rijetko

nepoznato

Poremećaji

mišićno-koštana

povišena

rabdomiolizac,

 

mišićno-

bol, bol u leđima,

kreatinfosfokinaza u

nenormalno držanjec

 

koštanog sustava

artralgija

krvi, mišićni spazam,

 

 

i vezivnog tkiva

 

ukočenost zglobova,

 

 

 

oticanje zglobova,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mišićna slabost, bol u

 

 

 

 

 

vratu

 

 

Poremećaji

 

urinarna

 

 

bubrega i

 

inkontinencija,

 

 

mokraćnog

 

polakizurija, urinarna

 

 

sustava

 

retencija, dizurija

 

 

 

 

 

 

Stanja vezana uz

 

 

neonatalni sindrom

 

trudnoću,

 

 

ustezanja lijeka (vidjeti

 

babinje i

 

 

dio 4.6)c

 

perinatalno

 

 

 

 

razdoblje

 

 

 

 

Poremećaji

amenoreja

erektilna disfunkcija,

prijapizamc, odgođena

 

reproduktivnog

 

poremećaj ejakulacije,

menstruacijac,

 

sustava i dojki

 

poremećaj

ginekomastija,

 

 

 

 

menstruacijec,

nabreklost dojki,

 

 

 

 

galaktoreja, seksualna

povećanje dojki,

 

 

 

 

disfunkcija, bol u

iscjedak iz dojki,

 

 

 

 

dojkama, nelagoda u

vaginalni iscjedak

 

 

 

 

dojkama

 

 

Opći poremećaji

pireksija, astenija,

edem lica, edemie,

hipothermijac, snižena

 

 

 

umor

zimica, povišena

tjelesna temperatura c,

 

 

 

 

tjelesna temperatura,

sindrom ustezanjac,

 

 

 

 

nenormalan hod, žeđ,

induracijac

 

 

 

 

bol u prsima, nelagoda

 

 

 

 

 

u prsima, opća slabost

 

 

Ozljede,

 

pad

 

 

trovanja i

 

 

 

 

proceduralne

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

aVidjeti odjeljak ‘Hiperprolaktinemija’ niže.

bVidjeti odjeljak ‘Ekstrapiramidalni simptomi’ niže.

cNije opaženo u kliničkim ispitivanjima s INVEGOM ali je zabilježeno u postmarketinškoj primjeni paliperidona

dU placebo-kontroliranim pivotalnim ispitivanjima, dijabetes melitus je bio prijavljen u 0,05% ispitanika liječenih INVEGOM u usporedbi sa stopom od 0% u placebo skupini. Ukupna incidencija iz svih kliničkih ispitivanja bila je 0,14% kod svih ispitanika liječenih INVEGOM

eInsomnija uključuje: inicijalnu insomniju, srednju insomniju; Konvlzije uključuju: grand mal konvulzije; Edem uključuje: generalizirani edem, periferni edem, tjestasti edem. Menstrualni poremećaj uključuje: neredovite menstruacije, oligomenoreju

Nuspojave zabilježene s formulacijama risperidona

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona, stoga je profil nuspojava ovih tvari (uključujući oralne formulacije i one koje se primjenjuju injekcijom) međusobno povezan. Dodatno, uz iznad navedene nuspojave, slijedeće nuspojave zabilježene su pri uzimanju lijekova s risperidonom te se mogu očekivati uz INVEGU.

Poremećaji živčanog sustava: cerebrovaskularni poremećaj

Poremećaji oka: sindrom meke šarenice (intraoperacijski)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja: krepitacije

Opis odabranih nuspojava

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

U kliničkim ispitivanjima kod shizofrenih bolesnika nije utvrđena razlika između placeba i doza od 3 mg i 6 mg lijeka INVEGA. Ovisnost EPS o dozi opažena je uz dvije više doze lijeka INVEGA (9

mg i 12 mg). U ispitivanjima kod bolesnika s shizoafektivnim poremećajem zapažena je incidencija EPS koja je bila viša u odnosu na placebo u svim doznim skupinama bez jasne povezanosti s dozom.

EPS je uključio objedinjenu analizu sljedećih izraza: parkinsonizam (koji uključuje hipersekreciju sline, mišićno-koštanu ukočenost, parkinsonizam, slinjenje, rigidnost s fenomenom zupčanika, bradikineziju, hipokineziju, izraz lica u obliku maske, mišićnu napetost, akineziju, nuhalni rigiditet, rigiditet mišića, hod tipičan za parkinsonizam, abnormalan glabelarni refleks te parkinsonski tremor u mirovanju), akatizija (uključuje akatiziju, nemir, hiperkineziju i sindrom nemirnih nogu), diskinezija (diskinezija, mišićni trzaji, koreoatetoza, atetoza i mioklonus), distonija (uključuje distoniju, hipertoniju, tortikolis, nevoljne mišićne kontrakcije, kontrakturu mišića, blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika, spazam lica, laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofaringealni spazam, pleurototonus, spazam jezika i trizmus), te tremor. Potrebno je napomenuti da je uključen širi spektar simptoma koji ne moraju nužno biti ekstrapiramidnog porijekla.

Povećanje težine

U kliničkim ispitivanjima kod shizofrenih bolesnika uspoređivani su udjeli ispitanika koji su ispunjavali kriterij povećanja težine za ≥ 7%, pri čemu je otkrivena slična incidencija povećanja težine uz lijek INVEGA u dozama 3 mg i 6 mg u usporedbi s placebom, te veća incidencija povećanja težine uz lijek INVEGA od 9 mg i 12 mg u usporedbi s placebom.

U kliničkim ispitivanjima kod bolesnika s shizoafektivnim poremećajem veći je postotak ispitanika na terapiji lijekom INVEGA (5%) imao povećanje tjelesne težine za ≥ 7% u usporedbi s ispitanicima koji su primali placebo (1%). U ispitivanju koje je obuhvaćalo dvije dozne skupine (vidjeti dio 5.1), povećanje tjelesne težine za ≥ 7% imalo je 3% ispitanika u skupini koja je primala nižu dozu (3-6 mg), 7% u skupini koja je primala višu dozu (9-12 mg) te 1% u skupini koja je primala placebo.

Hiperprolaktinemija

U kliničkim ispitivanjima provedenim kod shizofrenije uočeno je povećanje prolaktina u serumu kod 67% ispitanika koji su primali INVEGU. Nuspojave koje mogu ukazivati na povećane razine prolaktina (npr. amenoreja, galaktoreja, poremećaj menstruacije, ginekomastija) bile su zabilježene u ukupno 2% ispitanika. Najveće prosječno povećanje koncentracije prolaktina u serumu obično se primijetilo 15. dana liječenja, ali ostalo je iznad početne razine po završetku ispitivanja.

Učinci skupine lijekova

Kod primjene antipsihotika može doći do produljenja QT intervala, ventrikularnih aritmija (ventrikularne fibrilacije, ventrikularne tahikardije), iznenadne neobjašnjive smrti, zastoja srca i torsade de pointes. Uz liječenje antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i slučajeve duboke venske tromboze – nepoznate učestalosti.

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona. Sigurnosni profil risperidona može biti primjenjiv.

Stariji

U ispitivanju provedenom u starijih shizofrenih ispitanika, sigurnosni profil je bio sličan zapaženom i kod mlađih ispitanika. INVEGA nije ispitana kod starijih bolesnika s demencijom. U kliničkim ispitivanjima s nekim drugim atipičnim antipsihoticima zabilježen je povećani rizik od smrti i cerebrovaskularnih događaja (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sažetak sigurnosnog profila

U jednom kratkotrajnom i dva duža ispitivanja tableta paliperidona s produljenim oslobađanjem, provedenom u adolescenata dobi od 12 godina i starijih sa shizofrenijom, ukupni sigurnosni profil je bio sličan zapaženom i kod odraslih. U združenoj populaciji adolescenata sa shizofrenijom (12 godina i starijih, N = 545) izloženih lijeku INVEGA, učestalost i tip nuspojava bili su slični onima uočenima u odraslih, osim za slijedeće nuspojave koje su prijavljene češće u adolescenata koji uzimaju lijek INVEGA, nego u odraslih koji uzimaju lijek INVEGA (i češće nego za placebo):

sedacija/somnolencija, parkinsonizam, povećana tjelesna težina, infekcija gornjih dišnih puteva, akatizija i tremor bili su prijavljeni vrlo često (≥ 1/10) u adolescenata; bol u abdomenu, galaktoreja, ginekomastija, akne, disartrija, gastroenteritis, epistaksa, infekcija uha, povišeni trigliceridi u krvi i vrtoglavica bili su prijavljeni često (≥ 1/100, < 1/10) u adolescenata.

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

U kratkotrajnom, placebom-kontroliranom ispitivanju fiksne doze u adolescenata, incidencija EPS-a bila je viša nego za placebo za sve doze lijeka INVEGA s povećanom učestalošću EPS-a pri višim dozama. U svim ispitivanjima u adolescenata, za svaku od doza lijeka INVEGA, EPS je bio češći u adolescenata nego u odraslih.

Povećana težina

U kratkotrajnom, placebom-kontroliranom ispitivanju fiksne doze u adolescenata, viši postotak ispitanika liječenih lijekom INVEGA (6-19% ovisno o dozi) imalo je povećanu tjelesnu težinu od ≥7% u uspredbi s ispitanicima koji su primali placebo (2%). Nije bilo jasne uzročne povezanosti. U dugotrajnom 2-godišnjem ispitivanju, kod ispitanika koji su bili izloženi lijeku INVEGA i tijekom dvostruko slijepih i tijekom otvorenih ispitivanja prijavili su umjereno dobivanje na težini (4,9 kg).

U adolescenata, povećana tjelesna težina mora se procijeniti u odnosu na očekivanu uz normalan rast.

Prolaktin

U otvorenom ispitivanju u trajanju do 2 godine, u kojem su adolescenti sa shizofrenijom liječeni lijekom INVEGA, incidencija povišenih razina prolaktina u serumu pojavila se u 48% žena i 60% muškaraca. Nuspojave koje mogu ukazivati na povišene razine prolaktina (npr. amenoreja, galaktoreja, poremećaj menstruacije, ginekomastija) općenito su bile prijavljene u 9,3% ispitanika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Općenito, očekivani znakovi i simptomi su oni koji proizlaze iz prekomjerno izraženih poznatih farmakoloških učinaka paliperidona, tj. pospanost i sedacija, tahikardija i hipotenzija, produljenje QT intervala i ekstrapiramidalni simptomi. Torsade de pointes i ventrikularna fibrilacija prijavljeni su kod predoziranja. U slučaju akutnog predoziranja mora se uzeti u obzir mogućnost predoziranja većim brojem lijekova.

Pri procjeni potrebe liječenja i oporavka treba uzeti u obzir produljeno otpuštanje lijeka. Ne postoji specifični antidot za paliperidon. Potrebno je primijeniti opće potporne mjere. Treba uspostaviti i održavati prohodnost dišnih puteva te osigurati odgovarajuću oksigenaciju i ventilaciju. Potrebno je odmah započeti s nadzorom kardiovaskularnih funkcija koji treba obuhvatiti i kontinuirano elektrokardiografsko praćenje zbog mogućih aritmija. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba liječiti odgovarajućim mjerama kao što je intravenska nadoknada tekućine i/ili simpatomimetici. U obzir dolazi ispiranje želuca (nakon intubacije ukoliko je bolesnik bez svijesti), te primjena aktivnog ugljena zajedno s laksativom. U slučaju jakih ekstrapiramidalnih simptoma, treba primijeniti antikolinergičke lijekove. Bolesnika je potrebno strogo nadzirati i pratiti sve do oporavka.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psiholeptici, drugi antipsihotici. ATK oznaka: N05AX13

INVEGA sadrži racemičnu smjesu (+) i (-) paliperidona.

Mehanizam djelovanja

Paliperidon je selektivni blokator djelovanja monoamina čija se farmakološka svojstva razlikuju od tradicionalnih neuroleptika. Paliperidon se snažno veže na serotoninske 5-HT2- i dopaminske D2- receptore. Paliperidon ujedno blokira alfa1-adrenergičke receptore te u nešto manjoj mjeri H1-histaminske i alfa2-adrenergičke receptore. Farmakološka aktivnost (+) i (-) enantiomera paliperidona je kvalitativno i kvantitativno slična.

Paliperidon se ne veže na kolinergičke receptore. Iako je paliperidon snažan D2-antagonist za koji se smatra da ublažava pozitivne simptome shizofrenije, on manje izaziva katalepsiju i manje utječe na smanjenje motoričke funkcije u odnosu na klasične neuroleptike. Dominantni središnji antagonizam serotonina može umanjiti svojstvo paliperidona da uzrokuje ekstrapiramidne nuspojave.

Klinička djelotvornost

Shizofrenija

Djelotvornost INVEGE u liječenju shizofrenije utvrđena je u tri multicentrična, placebo-kontrolirana, dvostruko slijepa ispitivanja u trajanju od 6 tjedana na ispitanicima koji su ispunjavali kriterij DSM-IV za shizofreniju. Doze INVEGE varirale su u ta tri ispitivanja u rasponu od 3 mg do 15 mg jedanput dnevno. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je definirana kao smanjenje rezultata na ljestvici pozitivnih i negativnih simptoma (Positive and Negative Syndrome Scale PANSS) kao što je prikazano u sljedećoj tablici. PANSS je validirani upitnik s više postavki koji se sastoji od 5 čimbenika za procjenu pozitivnih simptoma, negativnihsimptoma, dezorganiziranih misli, nekontroliranog neprijateljskog ponašanja/uzbuđenja te anksioznosti/depresije. Sve su se ispitivane doze INVEGE razlikovale od placeba na 4. dan (p < 0,05). Unaprijed definirane sekundarne mjere ishoda uključivale su skalu procjene osobnog i društvenog funkcioniranja (Personal and Social Performance PSP) i skalu procjene ozbiljnosti kliničkog stanja bolesti (Clinical Global Impression – severity CGI-S). U sva tri ispitivanja, INVEGA je bila superiornija placebu na PSP i CGI-S skalama u odnosu na placebo. Djelotvornost je također bila procjenjena izračunom odgovora na terapiju (definiran kao smanjenje u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 30%) kao sekundarna mjera ishoda.

Ispitivanja kod shizofrenih bolesnika: Skala pozitivnih i negativnih simptoma (PANSS). Ukupan rezultat- promjena od početne do završne vrijednosti – LOCF za klinička ispitivanja R076477-SCH-303, R076477- SCH-304 i R076477-SCH-305: prema tzv. Intent-to-Treat Analysis

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

(N=126)

 

(N=123)

(N=122)

(N=129)

Srednja početna vrijednost

94,1 (10,74)

 

94,3 (10,48)

93,2 (11,90)

94,6 (10,98)

(SD)

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

-4,1 (23,16)

 

-17,9 (22,23)

-17,2 (20,23)

-23,3 (20,12)

promjene (SD)

 

 

 

 

 

P vrijednost (vs, Placebo)

 

 

<0,001

<0,001

<0,001

Razlika najmanjih kvadrata

 

 

-13,7 (2,63)

-13,5 (2,63)

-18,9 (2,60)

(SE)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-304

(N=105)

 

(N=111)

 

(N=111)

Srednja početna vrijednost

93,6 (11,71)

 

92,3 (11,96)

 

94,1 (11,42)

(SD)

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

-8,0 (21,48)

 

-15,7 (18,89)

 

-17,5 (19,83)

promjene (SD)

 

 

 

 

 

P vrijednost (vs, Placebo)

 

 

0,006

 

<0,001

Razlika najmanjih kvadrata

 

 

-7,0 (2,36)

 

-8,5 (2,35)

(SE)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-305

(N=120)

(N=123)

 

(N=123)

 

Srednja početna vrijednost

93,9 (12,66)

91,6 (12,19)

 

93,9 (13,20)

 

(SD)

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

-2,8 (20,89)

-15,0 (19,61)

 

-16,3 (21,81)

 

promjene (SD)

 

 

 

 

 

P vrijednost (vs, Placebo)

 

<0,001

 

<0,001

 

Razlika najmanjih kvadrata

 

-11,6 (2,35)

 

-12,9 (2,34)

 

(SE)

 

 

 

 

 

Napomena: Negativna promjena rezultata pokazuje poboljšanje. U sva 3 ispitivanja kao aktivna kontrola bio je uključen olanzapin u dozi od 10 mg. LOCF (engl. Last observation carried forward) = vrijednost posljednjeg zapažanja prenesena dalje. Korištena je PANSS ljestvica, verzija 1-7. U ispitivanje R076477-SCH-305 je bila uključena i doza od 15 mg, no rezultati nisu prikazani budući je ta doza iznad maksimalne preporučene dnevne doze od 12 mg.

Ispitivanja kod shizofrenije: Udio ispitanika koji su imali odgovar na liječenje u LOCF završnoj točki u ispitivanjima R076477-SCH-303, R076477-SCH-304, i R076477-SCH-305: Intent-to-Treat Analysis Set

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

 

 

 

 

 

N

 

Odgovor na liječenje, n (%)

38 (30,2)

 

69 (56,1)

62 (50,8)

79 (61,2)

Bez odgovora, n (%)

88 (69,8)

 

54 (43,9)

60 (49,2)

50 (38,8)

P vrijednost (spram

--

 

<0,001

0,001

<0,001

placeba)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-304

 

 

 

 

 

N

 

 

Odgovor na liječenje, n (%)

36 (34,3)

 

55 (50,0)

 

57 (51,4)

Bez odgovora, n (%)

69 (65,7)

 

55 (50,0)

 

54 (48,6)

P vrijednost (spram

--

 

0,025

 

0,012

placeba)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-305

 

 

 

 

 

N

 

 

Odgovor na liječenje, n (%)

22 (18,3)

49 (39,8)

 

56 (45,5)

 

Bez odgovora, n (%)

98 (81,7)

74 (60,2)

 

67 (54,5)

 

P vrijednost (spram

--

0,001

 

<0,001

 

placeba)

 

 

 

 

 

U dugotrajnom ispitivanju koje je provedeno radi procjene učinka održavanja kontrole simptoma i odgađanju ponovnog nastupa shizofrenije, INVEGA je bila značajno učinkovitija u usporedbi s placebom. Nakon šestotjednog liječenja akutne epizode i stabilizacije tijekom dodatnih 8 tjedana lijekom INVEGA (doze u rasponu od 3mg do 15 mg jedanput dnevno) bolesnici su u dvostruko slijepom ispitivanju randomizirani ili u skupinu koja je dalje primala lijek INVEGA, ili u skupinu koja je primala placebo sve dok ne bi ponovo nastupio relaps simptoma shizofrenije. Ispitivanje je zbog djelotvornosti prekinuto ranije pokazujući značajno dulje vrijeme do relapsa bolesti kod bolesnika koji su primali lijek INVEGA u usporedbi s placebom (p = 0,0053).

Shizoafektivni poremećaj

Djelotvornost lijeka INVEGA u akutnom liječenju psihotičnih ili maničnih simptoma shizoafektivnog poremećaja utvrđena je u dva placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od 6 tjedana kod odraslih ispitanika koji nisu starije dobi. Uključeni ispitanici su: 1) zadovoljili DSM-IV kriterije za shizoafektivni poremećaj, što je potvrđeno Strukturiranim kliničkim intervjuom za DSM-IV poremećaje, 2) imali skalu pozitivnih i negativnih simptoma (PANSS) ukupnog rezultata od najmanje 60, i 3) imali izražene simptome raspoloženja što je potvrđeno rezultatom od najmanje 16 na Youngovoj ocjenskoj ljestvici za maniju (YMRS) i/ili Hamiltonovoj ocjenskoj ljestvici 21 za depresiju (HAM-D 21). Populacija je uključivala shizoafektivne bipolarne i depresivne tipove ispitanika. U jednom od ovih ispitivanja, djelotvornost je procijenjena kod 211 ispitanika koji su primili promjenjive doze lijeka INVEGA (3-12 mg jednom dnevno). U drugom ispitivanju, djelotvornost je procijenjena kod 203 ispitanika koji su dodijeljeni u jednu od dvije skupine prema jačini doze lijeka INVEGA: 6 mg s mogućnošću smanjenja na 3 mg (n = 105) ili 12 mg s mogućnošću smanjenja na 9 mg (n = 98), jednom dnevno. Oba ispitivanja su uključivala ispitanike koji su lijek INVEGA primili

bilo kao monoterapiju bilo u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja i/ili antidepresivima. Doziranje je bilo ujutro bez obzira na jelo. Djelotvornost je procijenjena uz upotrebu PANSS ljestvice.

U 6. tjednu ispitivanja, u skupini s fleksibilnim doziranjem lijeka INVEGA (doziranje u rasponu 3 i 12 mg/dnevno, srednja modalna doza od 8,6 mg/danu) i skupini s većom dozom lijeka INVEGA u ispitivanju 2 doze lijeka (12 mg dnevno s mogućnošću smanjenja na 9 mg dnevno), obje su skupine bile superiornije spram placeba prema rezultatu PANSS ljestvice. U skupini koja je liječena nižom dozom u ispitivanju 2 doze (6 mg/dan s mogućnošću smanjenja na 3 mg/dan), INVEGA se nije statistički razlikovala od placeba mjereno PANSS. Svega nekoliko ispitanika je primilo dozu od 3 mg u oba ispitivanja i djelotvornost ove doze se nije mogla ustanoviti. Statistički superiorna poboljšanja maničnih simptoma mjereno po YMRS (ljestvica sekundarne djelotvornosti) primjećena su kod bolesnika u ispitivanju s fleksibilnom dozom i višom dozom INVEGE u drugom ispitivanju.

Ako se uzmu u obzir rezultati oba ispitivanja (udruženi podaci ispitivanja), INVEGA je poboljšala psihotične i manične simptome shizoafektivnog poremećaja na kraju ispitivanja u odnosu na placebo kada je primijenjena bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja i/ili antidepresivima. Međutim, cjelokupna veličina učinka na PANSS i YMRS primijećena kod monoterapije je veća nego ona primijećena kod istovremeno primjenjenih antidepresiva i/ili stabilizatora raspoloženja. Nadalje, u ukupnoj populaciji INVEGA nije bila učinkovita s obzirom na psihotične simptome kod bolesnika koji su istovremeno primali stabilizatore raspoloženja i antidepresive, ali ova je populacija bila mala (30 ispitanika s terapijskim odgovorom u skupini s paliperidonom i 20 ispitanika s terapijskim odgovorom u placebo skupini). Osim toga, u ispitivanju SCA-3001 u ITT populaciji učinak na psihotične simptome mjeren PANSS skalom bio je manje izražen te nije dosezao statističku značajnost kod bolesnika koji su istovremeno primali stabilizatore raspoloženja i/ili antidepresive. Učinak lijeka INVEGA na depresivne simptome nije pokazan u ovim ispitivanjima, ali je bio pokazan u dugotrajnom ispitivanju s dugodjelujućom formulacijom paliperidona u obliku injekcije (opisano niže u ovom poglavlju).

Pregled populacijskih podskupina nije otkrio ni jedan dokaz različitog odgovora na temelju spola, godina ili zemljopisne regije. Nije bilo dovoljno podataka za istraživanje različite djelotvornost vezane uz rasu. Djelotvornost je također bila procjenjena izračunom odgovora na terapiju (definirana kao smanjenje u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 30% i CGI-C rezultat ≤ 2) kao sekundarna mjera ishoda.

Ispitivanja shizoafektivnog poremećaja: Parametar primarne djelotvornosti. Promjena u ukupnom PANSS zbroju od osnovne početne vrijednosti, za klinička ispitivanja R076477-SCA-3001 i R076477-SCA-3002: tzv. analiza podataka bolesnika s namjerom liječenja (engl. Intent-to-Treat Analysis Set)

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

niža doza

viša doza

fleksibilna doza

 

 

(3-6 mg)

(9-12 mg)

(3-12 mg)

R076477-SCA-3001

(N=107)

(N=105)

(N=98)

 

Srednja početna vrijednost (SD)

91,6 (12,5)

95,9 (13,0)

92,7 (12,6)

 

Srednja vrijednost promjene (SD)

-21,7 (21,4)

-27,4 (22,1)

-30,6 (19,1)

 

P vrijednost (vs. Placebo)

 

0,187

0,003

 

Razlika najmanjih kvadrata (SE)

 

-3,6 (2,7)

-8,3 (2,8)

 

R076477-SCA-3002

(N=93)

 

 

(N=211)

Srednja početna vrijednost (SD)

91,7 (12,1)

 

 

92,3 (13,5)

Srednja vrijednost promjene (SD)

-10,8 (18,7)

 

 

-20,0 (20,23)

P vrijednost (vs. Placebo)

 

 

 

<0,001

Razlika najmanjih kvadrata (SE)

 

 

 

-13,5 (2,63)

Napomena: Negativna promjena u rezultatu indicira poboljšanje. LOCF = (last observation carried forward) metoda prijenosa vrijednosti posljednjeg zapažanja dalje.

Ispitivanja shizoafektivnog poremećaja: Sekundarni parametar djelotvornosti, Udio ispitanika koji su imali odgovor na liječenje u LOCF završnoj točki: ispitivanja R076477-SCA-3001 i R076477-SCA-3002: tzv. Intent-to-Treat Analysis Set

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

niža doza

viša doza

fleksibilna doza

 

 

(3-6 mg)

(9-12 mg)

(3-12 mg)

 

 

 

 

 

R076477-SCA-3001

 

 

 

 

N

 

Odgovor na liječenje, n (%)

43 (40,2)

59 (56,7)

61 (62,2)

 

Bez odgovora, n (%)

64 (59,8)

45 (43,3)

37 (37,8)

 

P vrijednost (vs Placebo)

--

0,008

0,001

 

 

 

 

 

 

R076477-SCA-3002

 

 

 

 

N

 

 

Odgovor na liječenje, n (%)

26 (28,0)

 

 

85 (40,5)

Bez odgovora, n (%)

67 (72,0)

 

 

125 (59,5)

P vrijednost (vs Placebo)

--

 

 

0,046

 

 

 

 

 

Odgovor je definiran kao smanjenje u odnosu na početnu vrijednost u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 30% i CGI-C rezultat ≤ 2

U dugotrajnom ispitivanju dizajniranom za procjenu održavanja učinka, dugodjelujuća formulacija paliperidona u obliku injekcije bila je značajno učinkovitija od placeba u održavanju kontrole simptoma i odgađanju relapsa psihotičnih, maničnih i depresivnih simptoma shizoafektivnog poremećaja. Nakon 13 tjedana uspješnog liječenja akutne psihotične epizode ili epizode poremećaja raspoloženja, te nakon stabilizacije tijekom dodatnih 12 tjedana s dugodjelujućom formulacijom paliperidona u obliku injekcije (doze u rasponu od 50 do 150 mg), bolesnici su nastavili u 15-mjesečni dvostruko-slijepi period ispitivanja prevencije relapsa, gdje su randomizirani bilo u skupinu koja je nastavila s primjenom dugodjelujuće formulacije paliperidona u obliku injekcije ili u skupinu s placebom, do relapsa shizoafektivnih simptoma. Ispitivanje je pokazalo značajno duže vrijeme do relapsa u bolesnika koji su liječeni s dugodjelujućom formulacijom paliperidona u obliku injekcije u odnosu na placebo (p<0,001).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka INVEGA u svim podskupinama pedijatrijske populacije sa shizoafektivnim poremećajima. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Djelotvornost lijeka INVEGA u liječenju shizofrenije u adolescenata dobi između 12 i 14 godina nije ustanovljena.

Djelotvornost lijeka INVEGA u adolescenata sa shizofrenijom (INVEGA N = 149, placebo N = 51) bila je ispitana u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju u trajanju od 6 tjedana s dizajnom skupine koja je liječena fiksnom dozom temeljenoj na tjelesnoj težini u rasponu doza od 1,5 mg/dan do 12 mg/dan. Ispitanici su imali 12-17 godina i zadovoljili su DSM-IV kriterije za shizofreniju. Djelotvornost je procijenjena koristeći PANSS. U adolescentskih ispitanika sa shizofrenijom ispitivanje je pokazalo djelotvornost lijeka INVEGA u skupini koja je primala srednju dozu lijeka. Sekundarna analiza po dozi pokazala je djelotvornost za doze od 3 mg, 6 mg i 12 mg primjenjene jedanput na dan.

Ispitivanje shizofrenije u adolescenata: R076477-PSZ-3001: Analiza podataka bolesnika s namjerom liječenja (tzv. Intent-to-Treat Analysis Set) u 6-o tjednom placebom kontroliranom ispitivanju s fiksnom dozom. Promjena LOCF završne vrijednosti u odnosu na početnu

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

Niska doza

Srednja doza

Visoka doza

 

 

1,5 mg

3 ili 6 mg*

6 ili 12 mg**

 

N=51

N=54

N=48

N=47

Promjena PANSS rezultata

 

 

 

 

Srednja početna vrijednost (SD)

90,6 (12,13)

91,6 (12,54)

90,6 (14,01)

91,5 (13,86)

Srednja vrijednost promjene

-7,9 (20,15)

-9,8 (16,31)

-17,3 (14,33)

-13,8 (15,74)

(SD)

 

 

 

 

P-vrijednost (vs placebo)

 

0,508

0,006

0,086

Razlika LS srednjih vrijednosti

 

-2,1 (3,17)

-10,1 (3,27)

-6,6 (3,29)

(SE)

 

 

 

 

Analiza odgovora

 

 

 

 

Odgovorili su, n (%)

17 (33,3)

21 (38,9)

31 (64,6)

24 (51,1)

Nisu odgovorili, n (%)

34 (66,7)

33 (61,1)

17 (35,4)

23 (48,9)

P vrijednost (vs. placebo)

 

0,479

0,001

0,043

Odgovor je definiran kao smanjenje u odnosu na početnu vrijednost u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 20% Napomena: Negativna promjena rezultata ukazuje na poboljšanje. LOCF = (last observation carried forward) metoda prijenosa vrijednosti posljednjeg zapažanja dalje.

*Skupina srednje doze: 3 mg za ispitanike < 51 kg, 6 mg za ispitanike ≥ 51 kg **Skupina visoke doze: 6 mg za ispitanike < 51 kg, 12 mg za ispitanike ≥ 51 kg

Djelotvornost lijeka INVEGA u fleksibilnom rasponu doza od 3 mg/dan do 9 mg/dan u ispitanika adolescenata (12 godina i starijih) sa shizofrenjom (INVEGA N = 112, aripiprazol N = 114) također je bila procijenjena u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju s aktivnom kontrolom koje je uključilo 8-o tjednu, dvostruko slijepu akutnu fazu i 18-o tjednu, dvostruko slijepu fazu održavanja. Promjene ukupnog PANSS zbroja u odnosu na početne u 8. tjednu i 26. tjednu bile su slične u skupinama liječenima lijekom INVEGA i aripiprazolom. Dodatno, razlika postotka bolesnika koji su pokazali poboljšanja ukupnog PANSS zbroja ≥ 20% u 26. tjednu za dvije liječene skupine bila je slična.

Ispitivanje shizofrenije u adolescenata: R076477-PSZ-3003: Analiza podataka bolesnika s namjerom liječenja u 26-o tjednom aktivno kontroliranom ispitivanju s flekisbilnom dozom. Promjena LOCF ishoda u odnosu na početnu vrijednost

 

INVEGA

Aripiprazol

 

3-9 mg

5-15 mg

 

N=112

N=114

Promjena PANSS rezultata

 

 

8 tjedana, akutn ishod

 

 

Srednja početna vrijednost (SD)

89,6 (12,22)

9,0 (12,09)

Srednja vrijednost promjene

-19,3 (13,80)

-19,8 (14,56)

(SD)

 

 

P-vrijednost (vs aripiprazol)

0,935

 

Razlika LS srednjih vrijednosti

0,1 (1,83)

 

(SE)

 

 

Promjena PANSS rezultata

 

 

Ishod nakon 26 tjedana

 

 

Srednja početna vrijednost (SD)

89,6 (12,22)

92,0 (12,09)

Srednja vrijednost promjene

-25,6 (16,88)

-26,8 (18,82)

(SD)

 

 

P-vrijednost (vs aripiprazol)

0,877

 

Razlika LS srednjih vrijednosti

-0,3 (2,20)

 

(SE)

 

 

Analiza ispitanika u

 

 

26 tjedana

 

 

Ispitanici s odgovorom, n (%)

86 (76,8)

93 (81,6)

Ispitanici bez odgovora, n (%)

26 (23,2)

21 (18,4)

P vrijednost (vs aripiprazol)

0,444

 

Odgovor je definiran kao smanjenje u odnosu na početnu vrijednost u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 20% Napomena: Negativna promjena rezultata ukazuje na poboljšanje. LOCF = (last observation carried forward) metoda prijenosa vrijednosti posljednjeg zapažanja dalje.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika paliperidona slijedom uzimanja lijeka INVEGA proporcionalna je dozi unutar dostupnog raspona doza.

Apsorpcija

Nakon primjene jedne doze, INVEGA razvija postupnu uzlaznu brzinu otpuštanja, omogućavajući da koncentracije paliperidona u plazmi postupno rastu sve dok ne ostvare vršnu koncentraciju u plazmi (Cmax) otprilike 24 sata nakon uzimanja. Uz jednu dozu lijeka INVEGA dnevno, stanje dinamičke ravnoteže koncentracija paliperidona kod većine ispitanika se doseže unutar 4 do 5 dana uzimanja lijeka.

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona. Svojstva otpuštanja lijeka INVEGA rezultiraju minimalnim fluktuacijama vršnih koncentracija u usporedbi s onima koje su uočene kod risperidona trenutnog otpuštanja (indeks fluktuacije 38% naspram 125%).

Apsolutna bioraspoloživost paliperidona pri peroralnoj primjeni nakon uzimanja lijeka INVEGA iznosi 28% (90% CI od 23-33%).

Uzimanje tableta s produljenim otpuštanjem paliperidona uz standardni visokokalorični obrok s velikim udjelom masnoća, povećava Cmax i AUC paliperidona za do 50-60% u usporedbi s uzimanjem lijeka natašte.

Distribucija

Paliperidon se distribuira vrlo brzo. Prividni volumen raspodjele je 487 l. Vezanje paliperidona na proteine plazme iznosi 74%. Pretežno se veže na α1-kiseli glikoprotein i albumin.

Biotransformacija i eliminacija

Tjedan dana po uzimanju jedne oralne doze 1 mg 14C-paliperidona s trenutnim otpuštanjem, 59% doze izlučeno je u urinu u nepromijenjenom obliku, što upućuje na činjenicu da se paliperidon ne metabolizira u velikoj mjeri u jetri. Otprilike 80% primijenjene radioaktivne doze pronađeno je u urinu i 11% u fecesu. In vivo su utvrđena četiri metabolička puta, od kojih nijednim nije prošlo više od 6,5% doze: dealkilacija, hidroksilacija, hidrogenacija i razgradnja benzisoksazola. Iako in vitro ispitivanja upućuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 sudjeluju u metabolizmu paliperidona, ne postoje in vivo dokazi da ti izoenzimi imaju važnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Analiza populacijske farmakokinetike nije pokazala zamjetnu razliku u prividnom klirensu paliperidona nakon primjene lijeka INVEGA između brzih i sporih metabolizatora supstrata CYP2D6. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazala su kako paliperidon ne inhibira značajno metabolizam lijekova koje metaboliziraju izozimi citokroma P450, uključujući CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1 CYP3A4 i CYP3A5. Terminalni poluvijek eliminacije paliperidona iznosi oko 23 sata.

In vitro ispitivanja pokazala su kako je paliperidon P-gp supstrat i slabi inhibitor P-gp-a u visokim koncentracijama. In vivo podatci nisu dostupni i nije poznata klinička relevantnost.

Oštećenje jetre

Paliperidon se u jetri ne metabolizira u velikoj mjeri. U ispitivanjima na ispitanicima s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B) koncentracije slobodnog paliperidona u plazmi bile su slične onima kod zdravih ispitanika. Nema dostupnih podataka za bolesnike s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Oštećenje bubrega

Eliminacija paliperidona smanjuje se ukoliko je smanjena funkcija bubrega. Ukupni klirens paliperidona je smanjen kod ispitanika sa smanjenom bubrežnom funkcijom za 32% u slučaju blagog (klirens kreatnina [CrCl] = 50 do < 80 ml/min), 64% kod umjerenog (CrCl = 30 do < 50ml/min) i 71% kod teškog (CrCl = < 30 ml/min) oštećenja bubrega. Prosječan poluvijek uklanjanja paliperidona je bio 24, 40 i 51 sat kod ispitanika s blagim, umjerenim i ozbiljnim oštećenjem bubrega u usporedbi s 23 sata kod ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl ≥ 80 ml/min).

Stariji

Podaci iz farmakokinetičkih ispitivanja na starijim ispitanicima (≥ 65 godina života, n = 26) ukazuju na to da je prividni klirens u stanju dinamičke ravnoteže paliperidona nakon uzimanja lijeka INVEGA bio 20% niži nego kod drugih odraslih ispitanika (18-45 godina, n = 28). Međutim, značajan utjecaj dobi u analizi populacijske farmakokinetike koja je uključivala shizofrene bolesnike nije uočen nakon korekcije smanjivanja CrCl-a prema dobi.

Adolescenti

Sistemska izloženost paliperidonu u ispitanika adolescenata (od 15 godina i starijih) bila je usporediva s onom u odraslih. U adolescenata težine< 51 kg, bila je zapažena 23% veća izloženost nego u adolescenata težine ≥ 51 kg. Sama dob nije utjecala na izloženost paliperidonu.

Rasa

Analiza populacijske farmakokinetike nije ukazala na s rasom povezane razlike u farmakokinetici paliperidona nakon primjene lijeka INVEGA

Spol

Prividni klirens paliperidona nakon uzimanja lijeka INVEGA je otprilike 19% niži kod žena nego kod muškaraca. Ta se razlika može objasniti razlikama u nemasnoj tjelesnoj masi i klirensu keratinina kod žena i muškaraca.

Pušački status

Temeljem in vitro ispitivanja u kojima su korišteni enzimi ljudske jetre, paliperidon nije supstrat za CYP1A2; pušenje, stoga, ne bi trebalo utjecati na farmakokinetiku paliperidona. Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala nešto nižu izloženost paliperidonu u pušača u usporedbi s nepušačima. Međutim, ta razlika vjerojatno nije klinički relevantna.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza paliperidona na štakorima i psima pokazala su pretežno farmakološke učinke, poput sedacije i promjena na mliječnim žlijezdama i genitalijama izazvane prolaktinom. Paliperidon nije imao teratogene učinke na štakore i zečeve. U ispitivanjima reprodukcije na štakorima s peroralno primijenjenim risperidonom koji se u velikoj mjeri pretvara u paliperidon i u štakora i u ljudi, uočeni su negativni učinci na porođajnu težinu i preživljavanje potomaka. Drugi antagonisti dopamina koji se daju skotnim životinjama imali su negativne učinke na učenje i razvoj motorike kod potomaka. Paliperidon nije bio genotoksičan u nizu ispitivanja. U ispitivanjima kancerogenosti nakon peroralne primjene risperidona na štakorima i miševima uočena su povećanja adenoma hipofize (miševi), adenoma gušterače (štakor) i adenoma mliječnih žlijezda (obiju vrsta). Ti se tumori mogu povezati s produljenim antagonizmom dopamin D2 receptora i hiperprolaktinemijom. Značaj ovih tumorskih nalaza kod glodavaca u smislu rizika za ljude nije poznat.

U 7-tjednom ispitivanju toksičnosti u mladunčadi štakora, doze paliperidona primjenjene peroralno do 2,5 mg/kg/dan, koje odgovaraju izloženosti približno jednakoj kliničkoj izloženosti temeljeno na AUC, nisu zapaženi učinci na rast, spolno sazrijevanje i reproduktivnu sposobnost. Paliperidon nije oštetio neurobihevioralni razvoj u mužjaka pri dozama do 2,5 mg/kg/dan. Pri dozama od 2,5 mg/kg/dan u ženki, bio je zapažen učinak na učenje i pamćenje. Ovaj učinak nije bio zapažen nakon prekida liječenja. U 40- tjednom ispitivanju toksičnosti u mladunčadi pasa s peroralnim dozama risperidona (koji se ekstenzivno pretvara u paliperidon) do 5 mg/kg/dan, učinci na spolno sazrijevanje, rast dugih kostiju i mineralnu gustoću femura bili su zapaženi u vidu 3 puta kliničke izloženosti temeljno na AUC.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra polietilenoksid 200K natrijev klorid povidon (K29-32) stearatna kiselina

butilhidroksitoluen (E321) željezov oksid (žuti) (E172) polietilenoksid 7000K željezov oksid (crveni) (E172) hidroksietilceluloza polietilenglikol 3350 celulozaacetat

Ovojnica hipromeloza

titanijev dioksid (E171) laktoza hidrat

triacetin karnauba vosak

Tinta za označavanje

željezov oksid (crni) (E172) propilenglikol

hipromeloza

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Boce: Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Bocu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage. Blisteri: Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boce:

Bijela boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorena zalijepljenom zaštitnom folijom i polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu. Jedna boca sadrži dvije vrećice (od odobrenog prehrambenog aditiva polietilena) s 1 g sredstva za sušenje, silika gela (silicijev dioksid).

Veličine pakiranja su od 30 i 350 tableta s produljenim oslobađanjem.

Blisteri:

Polivinilklorid (PVC) obložen poliklorotrifluoroetilen (PCTFE)/aluminij protisnim slojem. Veličine pakiranja su od 14, 28, 30, 49, 56 i 98 tableta s produljenim oslobađanjem.

ili

Bijeli polivinilklorid (PVC) obložen poliklorotrifluoroetilen (PCTFE)/aluminij protisnim slojem.

Veličine pakiranja su od 14, 28, 30, 49, 56 i 98 tableta s produljenim oslobađanjem.

ili

Orijentirani poliamid (OPA)-aluminij-polivinilklorid (PVC)/aluminij protisni sloj. Veličine pakiranja su od 14, 28, 49, 56 i 98 tableta s produljenim oslobađanjem.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/395/001 - 005

EU/1/07/395/021 - 025

EU/1/07/395/041 - 044

EU/1/07/395/057 - 058

EU/1/07/395/065 - 067

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. lipnja 2007.

Datum posljednje obnove: 14. svibnja 2012.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

INVEGA 6 mg tablete s produljenim oslobađanjem

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 6 mg paliperidona.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta s produljenim oslobađanjem

Troslojne tablete bež boje oblika kapsule dužine 11 mm i promjera 5 mm s otisnutom oznakom “PAL 6”

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

INVEGA je indicirana za liječenje shizofrenije u odraslih i u adolescenata od 15 godina i starijih. INVEGA je indicirana za liječenje shizoafektivnog poremećaja u odraslih.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Shizofrenija (odrasli)

Preporučena doza lijeka INVEGA za liječenje shizofrenije u odraslih iznosi 6 mg jedanput dnevno, primijenjena ujutro. Titracija početne doze nije potrebna. Neki će bolesnici imati koristi od nižih ili viših doza unutar preporučenog raspona od 3 do 12 mg jedanput dnevno. Prilagodba doze, ukoliko je indicirana, može biti izvršena samo nakon kliničke procjene. U slučaju kada je indicirano povećanje doze, preporučeno je dozu povećavati za 3 mg dnevno i općenito u razdobljima dužim od 5 dana.

Shizoafektivni poremećaj (odrasli)

Preporučena doza lijeka INVEGA za liječenje shizoafektivnog poremećaja u odraslih iznosi 6 mg jedanput dnevno, primjenjeno ujutro. Titracija početne doze nije potrebna. Neki će bolesnici imati koristi od nižih ili viših doza unutar preporučenog raspona od 6 do 12 mg jedanput dnevno. Prilagodba doze, ukoliko je indicirana, može biti izvršena samo nakon kliničke procjene. U slučaju kada je indicirano povećanje doze, preporučeno je povećavati dozu za 3 mg dnevno i općenito u razdobljima dužim od 4 dana.

Prijelaz na druge antipsihotičke lijekove

Ne postoje sustavno prikupljeni podaci koji se odnose specifično na bolesnike koji prelaze s lijeka INVEGA na druge antipsihotičke lijekove. Zbog različitih farmakodinamičkih i farmakokinetičkih profila između antipsihotičkih lijekova, potreban je nadzor liječnika specijalista kad se prelazi na drugi antipsihotički lijek, koji se smatra medicinski opravdanim.

Stariji

Preporuke za doziranje za starije bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom (≥ 80 ml/min) jednake su kao za odrasle s normalnom bubrežnom funkcijom. Ipak, budući da stariji bolesnici mogu imati

oslabljenu bubrežnu funkciju možda će biti potrebna prilagodba doze sukladno statusu njihove bubrežne funkcije (vidjeti odjeljak niže, Oštećenje bubrega). Lijek INVEGA mora se primjenjivati uz oprez kod starijih dementnih bolesnika s faktorima rizika za pojavu moždanog udara (vidjeti dio 4.4). Nije istražena sigurnost i djelotvornost lijeka INVEGA kod bolesnika > 65 godina koji boluju od shizoafektivnog poremećaja.

Oštećenje jetre

Kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre prilagodbe doze nisu potrebne. Obzirom da INVEGA nije ispitana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre, preporučuje se oprez kod takvih bolesnika.

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥ 50 do < 80 ml/min) preporučuje se početna doza od 3 mg jedanput dnevno. Doza se može povećati na 6 mg jedanput na dan ovisno o kliničkom odgovoru i toleranciji.

Kod bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 10 do < 50 ml/min) preporučuje se inicijalna doza od 1,5 mg svaki dan, koja se može povećati na 3 mg jednom dnevno nakon ponovne kliničke procjene. Budući da INVEGA nije ispitana u bolesnika s klirensom kreatinina ispod 10 ml/min, takvim se bolesnicima ne preporučuje uzimanje ovog lijeka.

Pedijatrijska populacija

Shizofrenija: Preporučena početna doza lijeka INVEGA za liječenje shizofrenije u adolescenata od 15 godina i starijih je 3 mg jedanput na dan, primjenjeno ujutro.

Adolescenti težine < 51 kg: maksimalna preporučena dnevna doza lijeka INVEGA je 6 mg.

Adolescenti težine ≥ 51 kg: maksimalna preporučena dnevna doza lijeka INVEGA je 12 mg.

Prilagodba doze, ukoliko je indicirana, mora se provesti samo nakon ponovne kliničke procjene na temelju individualne potrebe bolesnika. Kada je indicirano povećanje doze, preporučeno je povećanje od 3 mg/dan te se, obično, mora provoditi u intervalima od 5 ili više dana. Sigurnost i djelotvornost lijeka INVEGA u liječenju shizorenije u adolescenata dobi između 12 i 14 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 4.8 i 5.1, ali se preporuka za doziranje ne može dati. Nema relevantne primjene lijeka INVEGA u djece mlađe od 12 godina.

Shizoafektivni poremećaj: Sigurnost i djelotvornost lijeka INVEGA u liječenju shizoafektivnog poremećaja u bolesnika dobi 12 do 17 godina nije ispitivano ili ustanovljeno. Nema relevantne primjene lijeka INVEGA u djece mlađe od 12 godina.

Druge posebne populacije

Nema posebnih preporuka o prilagodbi doze lijeka INVEGA vezano uz spol, rasu ili pušački status.

Način primjene

INVEGA se primjenjuje peroralno. Mora ju se progutati cijelu uz tekućinu i ne smije se žvakati, lomiti niti drobiti. Djelatna tvar nalazi se unutar ovojnice koja se ne resorbira, a dizajnirana je za kontrolirano oslobađanje djelatne tvari. Ovojnica tablete zajedno s netopivim sastojcima jezgre, eliminira se iz organizma; bolesnici se ne bi trebali zabrinuti ukoliko s vremena na vrijeme u stolici uoče nešto nalik na tabletu.

Uzimanje INVEGE treba biti standardizirano u odnosu na uzimanje hrane (vidjeti dio 5.2). Bolesnika je potrebno savjetovati da uvijek uzimaju lijek INVEGA ili na prazan želudac ili zajedno s doručkom, te da ne mijenjaju način uzimanja lijeka tj. da ga uzimaju ili na prazan želudac ili uz obrok.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, risperidon ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici sa shizoafektivnim poremećajem koji se liječe paliperidonom trebaju se pažljivo nadzirati zbog moguće promjene simptoma od maničnih na depresivne.

QT interval

Potreban je oprez kad se INVEGA propisuje bolesnicima s poznatom bolešću srca i krvnih žila ili obiteljskom anamnezom produljenja QT intervala, kao i kod istodobne primjene lijekova koji produljuju QT.

Maligni neuroleptički sindrom

Maligni neuroleptički sindrom (MNS) karakteriziran hipertermijom, rigiditetom mišića, autonomnom nestabilnošću, promjenom stanja svijesti i povišenim vrijednostima serumske kreatin fosfokinaze, zabilježen je pri uzimanju paliperidona. Dodatni klinički znakovi mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. Ukoliko se kod bolesnika pojave znakovi ili simptomi koji upućuju na MNS, potrebno je prekinuti uzimanje svih antipsihotika, uključujući i INVEGU.

Tardivna diskinezija

Lijekovi koji imaju svojstva antagonista dopaminskih receptora povezani su s indukcijom tardivne diskinezije, koja se očituje ritmičkim nevoljnim pokretima, pretežno jezika i/ili lica. Ukoliko se pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, potrebno je razmotriti prekid uzimanja svih antipsihotika, uključujući i INVEGU.

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza bile su prijavljene uz antipsihotike, uključujući i INVEGU. Tijekom postmarketinškog praćenja, agranulocitoza je bila prijavljena vrlo rijetko (< 1/10 000 bolesnika). Bolesnike s klinički značajnim sniženjem broja leukocita u povijesti bolesti ili leukopenijom/neutropenijom koja je izazvana lijekovima, treba pratiti tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja, a na prvi znak klinički značajnog pada leukocita, bez prisustva drugih uzročnih faktora, u obzir treba uzeti prestanak uzimanja INVEGE. Bolesnike s klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo pratiti zbog moguće vrućice ili drugih simptoma ili znakova infekcije, te ih hitno liječiti u slučaju pojave takvih simptoma ili znakova. Bolesnici s teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila < 1 X 109/l) trebaju prestati uzimati INVEGU, te im je potrebno pratiti leukocite pratiti do opravka.

Hiperglikemija i dijabetes melitus

Hiperglikemija, dijabetes melitus i egzacerbacija već postojećeg dijabetesa prijavljeni su tijekom liječenja paliperidonom. U nekim slučajevima, prijavljeno je prethodno povećanje tjelesne težine, što bi moglo biti predisponirajući čimbenik. Povezanost s ketoacidozom prijavljena je vrlo rijetko, a rijetko s dijabetičkom komom. Savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje, sukladno uobičajenim smjernicama primjene antipsihotika. Bolesnike koji se liječe bilo kojim atipičnim antipsihotikom, uključujući INVEGU, treba pratiti zbog simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike s dijabetes melitusom treba redovito pratiti zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze.

Povećanje tjelesne težine

Značajno povećanje težine prijavljeno je pri uzimanju INVEGE. Težina se mora redovito kontrolirati.

Hiperprolaktinemija

Ispitivanja na kulturama stanica upućuju na to da bi rast stanica tumora dojke u ljudi mogao biti stimuliran prolaktinom. Iako jasna povezanost s primjenom antipsihotika do sada nije bila pokazana u

kliničkim i epidemiološkim ispitivanjima, preporučen je oprez kod bolesnika s relevantnom poviješću bolesti. Paliperidon treba primijenjivati s oprezom kod bolesnika s mogućim prolaktin ovisnim tumorom.

Ortostatska hipotenzija

Uslijed toga što djeluje kao alfa-blokator, paliperidon može u nekih bolesnika uzrokovati ortostatsku hipotenziju. Na temelju skupnih podataka iz tri placebom kontrolirana ispitivanja s fiksnom dozom lijeka INVEGA (3, 6, 9 i 12 mg), u trajanju od 6 tjedana, ortostatska hipotenzija zabilježena je u 2,5% bolesnika liječenih peroralnim paliperidonom, u usporedbi s 0,8% ispitanika koji su primali placebo. INVEGA se treba koristiti s oprezom kada su u pitanju bolesnici s poznatim kardiovaskularnim bolestima (npr. srčani zastoj, infarkt ili ishemija miokarda, abnormalnosti provođenja impulsa), cerebrovaskularnim bolestima ili stanjima koja čine bolesnika sklonim hipotenziji (npr. dehidracija i hipovolemija).

Napadaji

Lijek INVEGA potrebno je koristiti s oprezom kod bolesnika s epilepsijom ili kod drugih stanja koja bi potencijalno mogla sniziti konvulzivni prag.

Mogućnost gastrointestinalne opstrukcije

Tableta INVEGA je nepromjenjiva oblika te joj se oblik ne mijenja znatno u gastrointestinalnom traktu, stoga se ne preporučuje davati bolesnicima s poznatim izrazitim suženjem (patološko ili jatrogeno) gastrointestinalnog trakta, kao ni bolesnicima s disfagijom, ili onima sa znatnim poteškoćama pri gutanju tableta. Rijetko su kod bolesnika s poznatim strikturama, zabilježeni opstruktivni simptomi povezani s ingestijom lijekova s produljenim otpuštanjem u obliku koji se ne mijenja. Zbog kontroliranog oslobađanja, INVEGA se smije davati samo bolesnicima koji mogu progutati cijelu tabletu.

Stanja s ubrzanim prolazom sadržaja kroz gastrointestinalni trakt

Stanja koja vode do skraćenog prolaza kroz gastrointestinalni trakt, npr. bolesti vezane uz kronični proljev mogu uzrokovati smanjenu apsorpciju paliperidona.

Oštećenje bubrega

Plazma koncentracije paliperidona povećane su kod bolesnika s oštećenjem bubrega stoga će kod nekih bolesnika biti potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Podaci o bolesnicima s klirensom kreatinina ispod 10 ml/min nisu dostupni. Ne preporučuje se primjena paliperidona kod bolesnika čiji je klirens kreatinina ispod 10 ml/min.

Oštećenje jetre

Nema podataka za bolesnike s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C). Preporučuje se oprez ukoliko se paliperidon primjenjuje u tih bolesnika.

Stariji bolesnici s demencijom

INVEGA nije ispitivana kod starijih bolesnika s demencijom. Smatra se da iskustvo iz ispitivanja risperidona vrijedi i za paliperidon.

Opća smrtnost

Metaanaliza 17 kontroliranih kliničkih ispitivanja pokazala je da stariji bolesnici s demencijom koji se liječe atipičnim antipsihoticima, uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i kvetiapin, imaju povećani rizik od smrtnosti u odnosu na placebo. U skupini bolesnika liječenih risperidonom, smrtnost je iznosila 4% u usporedbi s 3,1% za placebo.

Cerebrovaskularne nuspojave

U randomiziranim, placebo-kontroliranim kliničkim ispitivanjima u populaciji s demencijom, zabilježen je oko 3 puta veći rizik za cerebrovaskularne nuspojave uz primjenu atipičnih antipsihotika, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Nije poznat mehanizam tog

povećanog rizika. INVEGA se treba primjenjivati uz oprez u starijih bolesnika s demencijom koji imaju faktore rizika za moždani udar.

Parkinsonova bolest i demencija s Lewyjevim tjelešcima

Liječnici trebaju procijeniti koliko korisni učinci nadilaze rizike pri propisivanju lijeka INVEGA bolesnicima s Parkinsonovom bolešću ili demencijom s Lewijevim tjelešcima (DLB) jer obje skupine mogu imati povećan rizik razvoja malignog neuroleptičkog sindroma kao i povećanu osjetljivost na antipsihotike. Uz pojavu ekstrapiramidnih simptomima, manifestacija povećane osjetljivosti na antipsihotike može uključivati simptome poput smetenosti, tuposti, posturalne nestabilnosti s čestim padovima.

Prijapizam

Zabilježeno je da antipsihotici (uključujući risperidon) s blokirajućim djelovanjem na α-adrenergičke receptore mogu izazvati prijapizam. Tijekom postmarketinškog praćenja prijapizam je također zabilježen pri peroralnoj primjeni paliperidona, koji je aktivni metabolit risperidona. Bolesnicima se savjetuje da potraže hitnu medicinsku pomoć u slučaju da prijapizam ne prođe unutar 3-4 sata.

Regulacija tjelesne temperature

Antipsihoticima se pripisuje poremećaj sposobnosti organizma da snizi osnovnu tjelesnu temperaturu. Preporučuje se odgovarajuća skrb prilikom propisivanja lijeka INVEGA bolesnicima koji će biti izloženi uvjetima koji pridonose povišenju osnovne tjelesne temperature, npr. intenzivnom vježbanju, ekstremnim vrućinama, istodobnom uzimanju lijekova s antikolinergičkim djelovanjem ili uvjetima dehidracije.

Venska tromboembolija

Tijekom liječenja antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da bolesnici koji se liječe antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za razvoj venske tromboembolije, prije i tijekom liječenja lijekom INVEGA potrebno je utvrditi sve moguće faktore rizika za vensku tromboemboliju i poduzeti preventivne mjere.

Antiemetički učinak

U pretkliničkim ispitivanjima paliperidona opažen je antiemetski učinak. Ukoliko se taj učinak pojavi kod ljudi, može prikriti znakove i simptome predoziranja nekim lijekovima ili stanja poput opstrukcije crijeva, Reyevog sindroma i tumora mozga.

Pedijatrijska populacija

Sedativno djelovanje lijeka INVEGA potrebno je pažljivo nadzirati u ovoj populaciji. Promjena vremena primjene lijeka INVEGA može pojačati utjecaj sedacije na bolesnika.

Zbog potencijalnih učinaka produljene hiperprolaktinemije na rast i spolno sazrijevanje u adolescenata, u obzir se mora uzeti redovita klinička procjena endokrinološkog statusa, uključujući mjerenje visine, težine, spolnog sazrijevanja, praćenje menstruacijskog statusa i ostalih potencijalnih učinaka povezanih s prolaktinom.

Tijekom liječenja lijekom INVEGA također se moraju provoditi redoviti pregledi na ekstrapiramidne simptome i druge poremećaje pokreta.

Za specifične preporuke doziranja u pedijatrijskoj populaciji vidjeti dio 4.2.

Intraoperacijski sindrom meke šarenice

Intraoperacijski sindrom meke šarenice (engl. Intraoperative floppy iris syndrome; IFIS), primijećen je tijekom operacije katarakte u bolesnika liječenih lijekovima koji imaju učinak alfa 1a adrenergičkih antagonista, poput lijeka XEPLION (vidjeti dio 4.8).

IFIS može povećati rizik za nastanak komplikacija oka tijekom i nakon opreacije. Prije operativnog zahvata, oftalmolog kirurg mora biti upoznat sa statusom trenutnog ili prethodnog uzimanja lijekova koji imaju učinak alfa 1a adrenergičkih antagonista. Potencijalna korist od prekida liječenja alfa 1 blokatorima prije operacije katarakte nije utvrđena, te mora biti procijenjena u odnosu na rizik vezan uz prekid antipsihotičkog liječenja.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Preporučuje se oprez kad se INVEGA propisuje zajedno s lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval, npr. antiaritmicima skupine IA (npr. kinidin, dizopiramid) i antiaritmicima skupine III (npr. amiodaron, sotalol), nekim antihistaminicima, nekim drugim antipsihoticima i nekim antimalaricima (npr. meflokin).

Mogućnost djelovanja lijeka INVEGE na druge lijekove

Ne očekuje se da bi paliperidon izazivao klinički značajne farmakokinetičke interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem izoenzima citokroma P-450. In vitro ispitivanja pokazuju da paliperidon nije induktor aktivnosti CYP1A2.

S obzirom da paliperidon primarno utječe na središnji živčani sustav (vidjeti dio 4.8), INVEGU treba primjenjivati uz oprez u kombinaciji s drugim lijekovima s centralnim djelovanjem, npr. anksioliticima, većinom antipsihotika, hipnoticima, opijatima, itd. ili alkoholom.

Paliperidon može antagonistički djelovati na učinak levodope i drugih dopaminskih agonista. Ukoliko je takva kombinacija neophodna, posebice u zadnjem stadiju Parkinsonove bolesti, treba propisati najnižu djelotvornu dozu svakog od lijekova.

Zbog potencijala lijeka INVEGA da izazove ortostatsku hipotenziju (vidjeti dio 4.4), može se uočiti aditivan učinak kad se taj lijek primjenjuje zajedno s drugim lijekovima koji imaju takav potencijal, npr. drugima antipsihoticima, tricikličkim antidepresivima.

Preporučuje se oprez ako se paliperidon primjenjuje zajedno s drugim lijekovima za koje je poznato da smanjuju konvulzivni prag (tj. fenotijazinima ili butirofenonima, klozapinom, tricikličkim antidepresivima ili selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina, tramadolom, melflokinom, itd.).

Nisu provedena ispitivanja interakcija između lijeka INVEGA i litija, međutim, farmakokinetička interakcija nije vjerojatna.

Istovremena primjena INVEGE od 12 mg jednom dnevno i tableta divalproeksnatrija s produljenim oslobađanjem (500 mg do 2000 mg jednom dnevno) nije utjecala na farmakokinetiku valproata u stanju dinamičke ravnoteže. Istodobna primjena INVEGE jednom dnevno i tableta s produljenim oslobađanjem divalproeksnatrija povećala je izloženost paliperidonu (vidjeti niže).

Mogućnost djelovanja drugih lijekova na lijek INVEGA

In vitro ispitivanja ukazuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 mogu biti minimalno uključeni u metabolizam paliperidona, no nema dokaza ni in vitro niti in vivo da ti izoenzimi imaju značajnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Istodobna primjena INVEGE s paroksetinom, snažnim inhibitorom CYP2D6, nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku paliperidona. In-vitro ispitivanja su pokazala da je paliperidon P-glikoprotein (P-gp) supstrat.

Istodobna primjena INVEGE jednom dnevno i karbamazepina u dozi od 200 mg dva puta dnevno uzrokovala je sniženje prosječnog Cmax i AUC paliperidona u stanju dinamičke ravnoteže za oko 37%. Ovo sniženje je u znatnoj mjeri uzrokovano 35 %-tnim povećanjem bubrežnog klirensa paliperidona, vjerojatno kao rezultat indukcije bubrežnog P-gp karbamazepinom. Neznatno smanjanje količine djelatne tvari koja se u nepromijenjenom obliku izlučuje u urinu sugerira da postoji mali učinak na

metabolizam putem CYP ili na bioraspoloživost paliperidona tijekom istodobne primjene s karbamazepinom. Kod primjene većih doza karbamazepina može doći do većih sniženja plazmatske koncentracije paliperidona. Kad se uvodi karbamazepin, dozu lijeka INVEGA trebalo bi se ponovno procijeniti i po potrebi povećati. Obrnuto, kad se karbamazepin ukida, dozu lijeka INVEGA trebalo bi ponovno procijeniti te ako je potrebno smanjiti. Potrebno je 2-3 tjedna za postizanje potpune indukcije, a po prestanku uzimanja induktora učinak nestaje tijekom sličnog razdoblja. Drugi lijekovi ili biljni pripravci koji su induktori, npr. rifampicin i gospina trava (Hypericum Perforatum) mogu imati sličan učinak na paliperidon.

Lijekovi koji utječu na vrijeme prolaza sadržaja kroz gastrointestinalni trakt mogu utjecati na apsorpciju paliperidona, npr. metoklopramid.

Istovremena primjena jedne doze INVEGE od 12 mg s divalproeksnatrij tabletama s produljenim oslobađanjem (dvije tablete od 500 mg jednom dnevno) dovela je do povećanja Cmax i AUC paliperidona za oko 50%. Nakon kliničke procjene potrebno je razmotriti smanjenje doze lijeka INVEGA kada se primjenjuje istodobno s valproatom.

Istodobna primjena lijeka INVEGA s risperidonom

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka INVEGA s peroralnim risperidonom budući je paliperidon aktivni metabolit risperidona i kombinacija ta dva lijeka može dovesti do dodatne izloženosti paliperidonu.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o primjeni paliperidona za vrijeme trudnoće. U ispitivanjima na životinjama paliperidon nije bio teratogen, no uočene su druge vrste reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). U novorođenčadi koja su tijekom trećeg tromjesečja trudnoće izložena antipsihoticima (uključujući paliperidon), postoji rizik pojave nuspojava koje uključuju ekstrapiramidne simptome i/ili simptome ustezanja, koje mogu varirati u težini i trajanju nakon rođenja. Prijavljene su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres i poremećaj hranjenja. Prema tome, novorođenčad je potrebno pažljivo nadzirati. INVEGA se ne bi trebala primjenjivati u trudnoći osim ako to nije neophodno. Ukoliko je potreban prekid liječenja tijekom trudnoće, ne smije se izvršiti naglo.

Dojenje

Ako dojilja prima terapijske doze, paliperidon se izlučuje u majčino mlijeko u tolikoj mjeri da su učinci na dojenčad vjerojatni. Lijek INVEGA se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nema relevantnih učinaka primijećenih u nekliničkim ispitivanjima.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Paliperidon može imati slab ili umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog mogućih učinaka na živčani sustav i vid (vidjeti dio 4.8). Stoga bolesnike treba savjetovati da ne voze ili ne upravljaju strojevima sve dok se ne utvrdi njihova osobna osjetljivost na lijek INVEGA.

4.8 Nuspojave

Odrasli

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u odraslih bile su glavobolja, insomnija, sedacija/ somnolencija, parkinsonizam, akatizija, tahikardija, tremor, distonija, infekcija gornjih dišnih puteva, anksioznost, omaglica, povećana težina, mučnina, agitacija, konstipacija, povraćanje, umor, depresija, dispepsija, dijareja, suha usta, zubobolja, mišićno-koštana bol, hipertenzija, astenija, bol u leđima, produljenje QT elektrokardiograma i kašalj.

Nuspojave koje su se činile ovisne o dozi uključivale su glavobolju, sedaciju/somnolenciju, parkinsonizam, akatiziju, tahikardiju, distoniju, omaglicu, tremor, infekciju gornjih dišnih puteva, dispepsiju i mišićno-koštanu bol.

U ispitivanjima provedenim u bolesnika s shizoafektivnim poremećajem, veći dio ispitanika iz skupine s ukupnom dozom lijeka INVEGA koji su konkomitantno uzimali antidepresive ili stabilizatore raspoloženja, imalo je nuspojave u odnosu na ispitanike koji su bili na monoterapiji lijekom INVEGA.

Tablični prikaz nuspojava

U daljnjem tekstu navedene su sve nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet paliperidona prema kategoriji učestalosti iz kliničkih ispitivanja lijeka INVEGA u odraslih. Za učestalost pojavljivanja korištena je sljedeća klasifikacija: vrlo često (≥ 1/10), često

(≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000), i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasa organskog

 

 

Nuspojava na lijek

 

 

sustava

 

 

Učestalost

 

 

 

vrlo često

često

manje često

 

rijetko

nepoznato

Infekcije i

 

bronhitis, infekcija

pneumonija, infekcija

 

infekcija oka,

 

infestacije

 

gornjih dišnih

dišnog sustava, cistitis,

 

onihomikoza, celulitis,

 

 

 

puteva, sinusitis,

infekcija uha, tonzilitis

 

akarodermatitis

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

 

 

urinarnog trakta,

 

 

 

 

 

 

influenca

 

 

 

 

Poremećaji krvi

 

 

smanjen broj

 

agranulocitozac,

 

i limfnog sustava

 

 

leukocita,

 

neutropenija, povišen

 

 

 

 

trombocitopenija,

 

broj eozinofila

 

 

 

 

anemija, snižen

 

 

 

 

 

 

hematokrit

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

anafilaktička reakcija,

 

imunološkog

 

 

 

 

preosjetljivost

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Endokrini

 

 

hiperprolaktinemijaa

 

neadekvatna sekrecija

 

poremećaji

 

 

 

 

antidiuretskog

 

 

 

 

 

 

hormonac, prisutnost

 

 

 

 

 

 

glukoze u urinu

 

Poremećaji

 

povećana težina,

dijabetes melitusd,

 

intoksikacija vodom,

hiperinzulinemija

metabolizma i

 

pojačan apetit,

hiperglikemija,

 

dijabetička

 

prehrane

 

smanjena tjelesna

povećan opseg struka,

 

ketoacidozac,

 

 

 

težina, smanjen

anoreksija, povišeni

 

hipoglikemija,

 

 

 

apetit

trigliceridi u krvi

 

polidipsija, povišen

 

 

 

 

 

 

kolesterol u krvi

 

Psihijatrijski

insomnijae

manija, agitacija,

poremećaj spavanja,

 

afektivna tupostc

 

poremećaji

 

depresija,

stanje konfuzije,

 

 

 

 

 

anksioznost

smanjen libido,

 

 

 

 

 

 

anorgazmija, nervoza,

 

 

 

 

 

 

noćne more

 

 

 

Klasa organskog

 

 

Nuspojava na lijek

 

 

sustava

 

 

Učestalost

 

 

 

vrlo često

često

manje često

 

rijetko

nepoznato

Poremećaji

parkinsonizamb,

distonijab,

tardivna diskinezija,

 

maligni neuroleptički

 

živčanog sustava

akatizijab,

omaglica,

konvulzijee, sinkopa,

 

sindrom, cerebralna

 

 

sedacija/

diskinezijab,

psihomotorna

 

ishemija,

 

 

somnolencija

tremorb

hiperaktivnost,

 

neodgovaranje na

 

 

glavobolja

 

posturalna omaglica,

 

podražajec, gubitak

 

 

 

 

poremećaj pozornosti,

 

svijesti, deprimirana

 

 

 

 

disartrija, disgeuzija,

 

razina svijestic,

 

 

 

 

hipoestezija,

 

dijabetička komac

 

 

 

 

parestezija

 

poremećaj ravnoteže,

 

 

 

 

 

 

nenormalna

 

 

 

 

 

 

koordinacija, titubacija

 

 

 

 

 

 

glavec

 

Poremećaji oka

 

zamagljen vid

fotofobija,

 

glaukom, poremećaj

 

 

 

 

konjunktivitis, suho

 

kretanja očijuc,

 

 

 

 

oko

 

preokretanje očiju,

 

 

 

 

 

 

pojačana lakrimacija,

 

 

 

 

 

 

okularna hiperemija

 

Poremećaji uha i

 

 

vertigo, tinitus, bol u

 

 

 

labirinta

 

 

uhu

 

 

 

Srčani

 

atrioventrikularni

sinusna aritmija,

 

atrijska fibrilacija,

 

poremećaj

 

blok, poremećaj

abnormalan

 

posturalni ortostatski

 

 

 

provođenja,

elektrokardiogram,

 

tahikardijski sindromc

 

 

 

produljenje QT

palpitacije

 

 

 

 

 

elektrokardiogram

 

 

 

 

 

 

a, bradikardija,

 

 

 

 

 

 

tahikardija

 

 

 

 

Krvožilni

 

ortostatska

hipotenzija

 

plućna embolija,

 

poremećaji

 

hipotenzija,

 

 

venska tromboza,

 

 

 

hipertenzija

 

 

ishemija, crvenilo uz

 

 

 

 

 

 

osjećaj vrućine

 

Poremećaji

 

faringolaringealna

dispneja, piskanje,

 

sindrom apneje pri

pulmonalna

dišnog sustava,

 

bol, kašalj,

epistaksa

 

spavanju,

kongestija

prsišta i

 

nazalna kongestija

 

 

hiperventilacija,

 

sredoprsja

 

 

 

 

aspiracijska

 

 

 

 

 

pneumonija, kongestija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dišnih puteva, disfonija

 

Poremećaji

 

bol u abdomenu,

otečen jezik,

 

pankreatitisc,

 

probavnog

 

nelagoda u

gastroenteritis,

 

opstrukcija crijeva,

 

sustava

 

abdomenu,

disfagija, flatulencija

 

ileus, inkontinencija

 

 

 

povraćanje,

 

 

stolice, fekalomac,

 

 

 

mučnina,

 

 

heilitis

 

 

 

konstipacija,

 

 

 

 

 

 

dijareja,

 

 

 

 

 

 

dispepsija, suha

 

 

 

 

 

 

usta, zubobolja

 

 

 

 

Poremećaji jetre

 

povišene

povišena gama-

 

žutica

 

i žuči

 

transaminaze

glutamiltransferaza,

 

 

 

 

 

 

povišeni jetreni enzimi

 

 

 

Poremećaji kože

 

pruritus, osip

urtikarija, alopecija,

 

angioedem, osip

 

i potkožnog

 

 

ekcem, akne

 

prouzročen lijekomc,

 

tkiva

 

 

 

 

hiperkeratoza, suha

 

 

 

 

 

 

koža, eritem, promjena

 

 

 

 

 

 

boje kože,seboroični

 

 

 

 

 

 

dermatitis, perut

 

Poremećaji

 

mišićno-koštana

povišena

 

rabdomiolizac,

 

mišićno-

 

bol, bol u leđima,

kreatinfosfokinaza u

 

nenormalno držanjec

 

koštanog sustava

 

artralgija

krvi, mišićni spazam,

 

 

 

i vezivnog tkiva

 

 

ukočenost zglobova,

 

 

 

 

 

oticanje zglobova,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mišićna slabost, bol u

 

 

 

 

 

 

vratu

 

 

 

Klasa organskog

 

Nuspojava na lijek

 

 

sustava

 

 

Učestalost

 

 

 

vrlo često

često

manje često

rijetko

nepoznato

Poremećaji

 

urinarna

 

 

bubrega i

 

inkontinencija,

 

 

mokraćnog

 

polakizurija, urinarna

 

 

sustava

 

retencija, dizurija

 

 

 

 

 

 

Stanja vezana uz

 

 

neonatalni sindrom

 

trudnoću,

 

 

ustezanja lijeka (vidjeti

 

babinje i

 

 

dio 4.6)c

 

perinatalno

 

 

 

 

razdoblje

 

 

 

 

Poremećaji

amenoreja

erektilna disfunkcija,

prijapizamc, odgođena

 

reproduktivnog

 

poremećaj ejakulacije,

menstruacijac,

 

sustava i dojki

 

poremećaj

ginekomastija,

 

 

 

 

menstruacijec,

nabreklost dojki,

 

 

 

 

galaktoreja, seksualna

povećanje dojki,

 

 

 

 

disfunkcija, bol u

iscjedak iz dojki,

 

 

 

 

dojkama, nelagoda u

vaginalni iscjedak

 

 

 

 

dojkama

 

 

Opći poremećaji

pireksija, astenija,

edem lica, edemie,

hipothermijac, snižena

 

 

 

umor

zimica, povišena

tjelesna temperatura c,

 

 

 

 

tjelesna temperatura,

sindrom ustezanjac,

 

 

 

 

nenormalan hod, žeđ,

induracijac

 

 

 

 

bol u prsima, nelagoda

 

 

 

 

 

u prsima, opća slabost

 

 

Ozljede,

 

pad

 

 

trovanja i

 

 

 

 

proceduralne

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

aVidjeti odjeljak ‘Hiperprolaktinemija’ niže.

bVidjeti odjeljak ‘Ekstrapiramidalni simptomi’ niže.

cNije opaženo u kliničkim ispitivanjima s INVEGOM ali je zabilježeno u postmarketinškoj primjeni paliperidona

dU placebo-kontroliranim pivotalnim ispitivanjima, dijabetes melitus je bio prijavljen u 0,05% ispitanika liječenih INVEGOM u usporedbi sa stopom od 0% u placebo skupini. Ukupna incidencija iz svih kliničkih ispitivanja bila je 0,14% kod svih ispitanika liječenih INVEGOM

eInsomnija uključuje: inicijalnu insomniju, srednju insomniju; Konvlzije uključuju: grand mal konvulzije; Edem uključuje: generalizirani edem, periferni edem, tjestasti edem. Menstrualni poremećaj uključuje: neredovite menstruacije, oligomenoreju

Nuspojave zabilježene s formulacijama risperidona

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona, stoga je profil nuspojava ovih tvari (uključujući oralne formulacije i one koje se primjenjuju injekcijom) međusobno povezan. Dodatno, uz iznad navedene nuspojave, slijedeće nuspojave zabilježene su pri uzimanju lijekova s risperidonom te se mogu očekivati uz INVEGU.

Poremećaji živčanog sustava: cerebrovaskularni poremećaj

Poremećaji oka: sindrom meke šarenice (intraoperacijski)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja: krepitacije

Opis odabranih nuspojava

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

U kliničkim ispitivanjima kod shizofrenih bolesnika nije utvrđena razlika između placeba i doza od 3 mg i 6 mg lijeka INVEGA. Ovisnost EPS o dozi opažena je uz dvije više doze lijeka INVEGA (9 mg i 12 mg). U ispitivanjima kod bolesnika s shizoafektivnim poremećajem zapažena je incidencija EPS koja je bila viša u odnosu na placebo u svim doznim skupinama bez jasne povezanosti s dozom.

EPS je uključio objedinjenu analizu sljedećih izraza: parkinsonizam (koji uključuje hipersekreciju sline, mišićno-koštanu ukočenost, parkinsonizam, slinjenje, rigidnost s fenomenom zupčanika,

bradikineziju, hipokineziju, izraz lica u obliku maske, mišićnu napetost, akineziju, nuhalni rigiditet, rigiditet mišića, hod tipičan za parkinsonizam, abnormalan glabelarni refleks te parkinsonski tremor u mirovanju), akatizija (uključuje akatiziju, nemir, hiperkineziju i sindrom nemirnih nogu), diskinezija (diskinezija, mišićni trzaji, koreoatetoza, atetoza i mioklonus), distonija (uključuje distoniju, hipertoniju, tortikolis, nevoljne mišićne kontrakcije, kontrakturu mišića, blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika, spazam lica, laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofaringealni spazam, pleurototonus, spazam jezika i trizmus), te tremor. Potrebno je napomenuti da je uključen širi spektar simptoma koji ne moraju nužno biti ekstrapiramidnog porijekla.

Povećanje težine

U kliničkim ispitivanjima kod shizofrenih bolesnika uspoređivani su udjeli ispitanika koji su ispunjavali kriterij povećanja težine za ≥ 7%, pri čemu je otkrivena slična incidencija povećanja težine uz lijek INVEGA u dozama 3 mg i 6 mg u usporedbi s placebom, te veća incidencija povećanja težine uz lijek INVEGA od 9 mg i 12 mg u usporedbi s placebom.

U kliničkim ispitivanjima kod bolesnika s shizoafektivnim poremećajem veći je postotak ispitanika na terapiji lijekom INVEGA (5%) imao povećanje tjelesne težine za ≥ 7% u usporedbi s ispitanicima koji su primali placebo (1%). U ispitivanju koje je obuhvaćalo dvije dozne skupine (vidjeti dio 5.1), povećanje tjelesne težine za ≥ 7% imalo je 3% ispitanika u skupini koja je primala nižu dozu (3-6 mg), 7% u skupini koja je primala višu dozu (9-12 mg) te 1% u skupini koja je primala placebo.

Hiperprolaktinemija

U kliničkim ispitivanjima provedenim kod shizofrenije uočeno je povećanje prolaktina u serumu kod 67% ispitanika koji su primali INVEGU. Nuspojave koje mogu ukazivati na povećane razine prolaktina (npr. amenoreja, galaktoreja, poremećaj menstruacije, ginekomastija) bile su zabilježene u ukupno 2% ispitanika. Najveće prosječno povećanje koncentracije prolaktina u serumu obično se primijetilo 15. dana liječenja, ali ostalo je iznad početne razine po završetku ispitivanja.

Učinci skupine lijekova

Kod primjene antipsihotika može doći do produljenja QT intervala, ventrikularnih aritmija (ventrikularne fibrilacije, ventrikularne tahikardije), iznenadne neobjašnjive smrti, zastoja srca i torsade de pointes. Uz liječenje antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i slučajeve duboke venske tromboze – nepoznate učestalosti.

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona. Sigurnosni profil risperidona može biti primjenjiv.

Stariji

U ispitivanju provedenom u starijih shizofrenih ispitanika, sigurnosni profil je bio sličan zapaženom i kod mlađih ispitanika. INVEGA nije ispitana kod starijih bolesnika s demencijom. U kliničkim ispitivanjima s nekim drugim atipičnim antipsihoticima zabilježen je povećani rizik od smrti i cerebrovaskularnih događaja (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sažetak sigurnosnog profila

U jednom kratkotrajnom i dva duža ispitivanja tableta paliperidona s produljenim oslobađanjem, provedenom u adolescenata dobi od 12 godina i starijih sa shizofrenijom, ukupni sigurnosni profil je bio sličan zapaženom i kod odraslih. U združenoj populaciji adolescenata sa shizofrenijom (12 godina i starijih, N = 545) izloženih lijeku INVEGA, učestalost i tip nuspojava bili su slični onima uočenima u odraslih, osim za slijedeće nuspojave koje su prijavljene češće u adolescenata koji uzimaju lijek INVEGA, nego u odraslih koji uzimaju lijek INVEGA (i češće nego za placebo): sedacija/somnolencija, parkinsonizam, povećana tjelesna težina, infekcija gornjih dišnih puteva, akatizija i tremor bili su prijavljeni vrlo često (≥ 1/10) u adolescenata; bol u abdomenu, galaktoreja, ginekomastija, akne, disartrija, gastroenteritis, epistaksa, infekcija uha, povišeni trigliceridi u krvi i vrtoglavica bili su prijavljeni često (≥ 1/100, < 1/10) u adolescenata.

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

U kratkotrajnom, placebom-kontroliranom ispitivanju fiksne doze u adolescenata, incidencija EPS-a bila je viša nego za placebo za sve doze lijeka INVEGA s povećanom učestalošću EPS-a pri višim dozama. U svim ispitivanjima u adolescenata, za svaku od doza lijeka INVEGA, EPS je bio češći u adolescenata nego u odraslih.

Povećana težina

U kratkotrajnom, placebom-kontroliranom ispitivanju fiksne doze u adolescenata, viši postotak ispitanika liječenih lijekom INVEGA (6-19% ovisno o dozi) imalo je povećanu tjelesnu težinu od ≥7% u uspredbi s ispitanicima koji su primali placebo (2%). Nije bilo jasne uzročne povezanosti. U dugotrajnom 2-godišnjem ispitivanju, kod ispitanika koji su bili izloženi lijeku INVEGA i tijekom dvostruko slijepih i tijekom otvorenih ispitivanja prijavili su umjereno dobivanje na težini (4,9 kg).

U adolescenata, povećana tjelesna težina mora se procijeniti u odnosu na očekivanu uz normalan rast.

Prolaktin

U otvorenom ispitivanju u trajanju do 2 godine, u kojem su adolescenti sa shizofrenijom liječeni lijekom INVEGA, incidencija povišenih razina prolaktina u serumu pojavila se u 48% žena i 60% muškaraca. Nuspojave koje mogu ukazivati na povišene razine prolaktina (npr. amenoreja, galaktoreja, poremećaj menstruacije, ginekomastija) općenito su bile prijavljene u 9,3% ispitanika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Općenito, očekivani znakovi i simptomi su oni koji proizlaze iz prekomjerno izraženih poznatih farmakoloških učinaka paliperidona, tj. pospanost i sedacija, tahikardija i hipotenzija, produljenje QT intervala i ekstrapiramidalni simptomi. Torsade de pointes i ventrikularna fibrilacija prijavljeni su kod predoziranja. U slučaju akutnog predoziranja mora se uzeti u obzir mogućnost predoziranja većim brojem lijekova.

Pri procjeni potrebe liječenja i oporavka treba uzeti u obzir produljeno otpuštanje lijeka. Ne postoji specifični antidot za paliperidon. Potrebno je primijeniti opće potporne mjere. Treba uspostaviti i održavati prohodnost dišnih puteva te osigurati odgovarajuću oksigenaciju i ventilaciju. Potrebno je odmah započeti s nadzorom kardiovaskularnih funkcija koji treba obuhvatiti i kontinuirano elektrokardiografsko praćenje zbog mogućih aritmija. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba liječiti odgovarajućim mjerama kao što je intravenska nadoknada tekućine i/ili simpatomimetici. U obzir dolazi ispiranje želuca (nakon intubacije ukoliko je bolesnik bez svijesti), te primjena aktivnog ugljena zajedno s laksativom. U slučaju jakih ekstrapiramidalnih simptoma, treba primijeniti antikolinergičke lijekove. Bolesnika je potrebno strogo nadzirati i pratiti sve do oporavka.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psiholeptici, drugi antipsihotici. ATK oznaka: N05AX13

INVEGA sadrži racemičnu smjesu (+) i (-) paliperidona.

Mehanizam djelovanja

Paliperidon je selektivni blokator djelovanja monoamina čija se farmakološka svojstva razlikuju od tradicionalnih neuroleptika. Paliperidon se snažno veže na serotoninske 5-HT2- i dopaminske D2- receptore. Paliperidon ujedno blokira alfa1-adrenergičke receptore te u nešto manjoj mjeri H1-histaminske i alfa2-adrenergičke receptore. Farmakološka aktivnost (+) i (-) enantiomera paliperidona je kvalitativno i kvantitativno slična.

Paliperidon se ne veže na kolinergičke receptore. Iako je paliperidon snažan D2-antagonist za koji se smatra da ublažava pozitivne simptome shizofrenije, on manje izaziva katalepsiju i manje utječe na smanjenje motoričke funkcije u odnosu na klasične neuroleptike. Dominantni središnji antagonizam serotonina može umanjiti svojstvo paliperidona da uzrokuje ekstrapiramidne nuspojave.

Klinička djelotvornost

Shizofrenija

Djelotvornost INVEGE u liječenju shizofrenije utvrđena je u tri multicentrična, placebo-kontrolirana, dvostruko slijepa ispitivanja u trajanju od 6 tjedana na ispitanicima koji su ispunjavali kriterij DSM-IV za shizofreniju. Doze INVEGE varirale su u ta tri ispitivanja u rasponu od 3 mg do 15 mg jedanput dnevno. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je definirana kao smanjenje rezultata na ljestvici pozitivnih i negativnih simptoma (Positive and Negative Syndrome Scale PANSS) kao što je prikazano u sljedećoj tablici. PANSS je validirani upitnik s više postavki koji se sastoji od 5 čimbenika za procjenu pozitivnih simptoma, negativnihsimptoma, dezorganiziranih misli, nekontroliranog neprijateljskog ponašanja/uzbuđenja te anksioznosti/depresije. Sve su se ispitivane doze INVEGE razlikovale od placeba na 4. dan (p < 0,05). Unaprijed definirane sekundarne mjere ishoda uključivale su skalu procjene osobnog i društvenog funkcioniranja (Personal and Social Performance PSP) i skalu procjene ozbiljnosti kliničkog stanja bolesti (Clinical Global Impression – severity CGI-S). U sva tri ispitivanja, INVEGA je bila superiornija placebu na PSP i CGI-S skalama u odnosu na placebo. Djelotvornost je također bila procjenjena izračunom odgovora na terapiju (definiran kao smanjenje u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 30%) kao sekundarna mjera ishoda.

Ispitivanja kod shizofrenih bolesnika: Skala pozitivnih i negativnih simptoma (PANSS). Ukupan rezultat- promjena od početne do završne vrijednosti – LOCF za klinička ispitivanja R076477-SCH-303, R076477- SCH-304 i R076477-SCH-305: prema tzv. Intent-to-Treat Analysis

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

(N=126)

 

(N=123)

(N=122)

(N=129)

Srednja početna vrijednost

94,1 (10,74)

 

94,3 (10,48)

93,2 (11,90)

94,6 (10,98)

(SD)

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

-4,1 (23,16)

 

-17,9 (22,23)

-17,2 (20,23)

-23,3 (20,12)

promjene (SD)

 

 

 

 

 

P vrijednost (vs, Placebo)

 

 

<0,001

<0,001

<0,001

Razlika najmanjih kvadrata

 

 

-13,7 (2,63)

-13,5 (2,63)

-18,9 (2,60)

(SE)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-304

(N=105)

 

(N=111)

 

(N=111)

Srednja početna vrijednost

93,6 (11,71)

 

92,3 (11,96)

 

94,1 (11,42)

(SD)

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

-8,0 (21,48)

 

-15,7 (18,89)

 

-17,5 (19,83)

promjene (SD)

 

 

 

 

 

P vrijednost (vs, Placebo)

 

 

0,006

 

<0,001

Razlika najmanjih kvadrata

 

 

-7,0 (2,36)

 

-8,5 (2,35)

(SE)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-305

(N=120)

(N=123)

 

(N=123)

 

Srednja početna vrijednost

93,9 (12,66)

91,6 (12,19)

 

93,9 (13,20)

 

(SD)

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

-2,8 (20,89)

-15,0 (19,61)

 

-16,3 (21,81)

 

promjene (SD)

 

 

 

 

 

P vrijednost (vs, Placebo)

 

<0,001

 

<0,001

 

Razlika najmanjih kvadrata

 

-11,6 (2,35)

 

-12,9 (2,34)

 

(SE)

 

 

 

 

 

Napomena: Negativna promjena rezultata pokazuje poboljšanje. U sva 3 ispitivanja kao aktivna kontrola bio je uključen olanzapin u dozi od 10 mg. LOCF (engl. Last observation carried forward) = vrijednost posljednjeg zapažanja prenesena dalje. Korištena je PANSS ljestvica, verzija 1-7. U ispitivanje R076477-SCH-305 je bila uključena i doza od 15 mg, no rezultati nisu prikazani budući je ta doza iznad maksimalne preporučene dnevne doze od 12 mg.

Ispitivanja kod shizofrenije: Udio ispitanika koji su imali odgovar na liječenje u LOCF završnoj točki u ispitivanjima R076477-SCH-303, R076477-SCH-304, i R076477-SCH-305: Intent-to-Treat Analysis Set

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

 

 

 

 

 

N

 

Odgovor na liječenje, n (%)

38 (30,2)

 

69 (56,1)

62 (50,8)

79 (61,2)

Bez odgovora, n (%)

88 (69,8)

 

54 (43,9)

60 (49,2)

50 (38,8)

P vrijednost (spram

--

 

<0,001

0,001

<0,001

placeba)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-304

 

 

 

 

 

N

 

 

Odgovor na liječenje, n (%)

36 (34,3)

 

55 (50,0)

 

57 (51,4)

Bez odgovora, n (%)

69 (65,7)

 

55 (50,0)

 

54 (48,6)

P vrijednost (spram

--

 

0,025

 

0,012

placeba)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-305

 

 

 

 

 

N

 

 

Odgovor na liječenje, n (%)

22 (18,3)

49 (39,8)

 

56 (45,5)

 

Bez odgovora, n (%)

98 (81,7)

74 (60,2)

 

67 (54,5)

 

P vrijednost (spram

--

0,001

 

<0,001

 

placeba)

 

 

 

 

 

U dugotrajnom ispitivanju koje je provedeno radi procjene učinka održavanja kontrole simptoma i odgađanju ponovnog nastupa shizofrenije, INVEGA je bila značajno učinkovitija u usporedbi s placebom. Nakon šestotjednog liječenja akutne epizode i stabilizacije tijekom dodatnih 8 tjedana lijekom INVEGA (doze u rasponu od 3mg do 15 mg jedanput dnevno) bolesnici su u dvostruko slijepom ispitivanju randomizirani ili u skupinu koja je dalje primala lijek INVEGA, ili u skupinu koja je primala placebo sve dok ne bi ponovo nastupio relaps simptoma shizofrenije. Ispitivanje je zbog djelotvornosti prekinuto ranije pokazujući značajno dulje vrijeme do relapsa bolesti kod bolesnika koji su primali lijek INVEGA u usporedbi s placebom (p = 0,0053).

Shizoafektivni poremećaj

Djelotvornost lijeka INVEGA u akutnom liječenju psihotičnih ili maničnih simptoma shizoafektivnog poremećaja utvrđena je u dva placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od 6 tjedana kod odraslih ispitanika koji nisu starije dobi. Uključeni ispitanici su: 1) zadovoljili DSM-IV kriterije za shizoafektivni poremećaj, što je potvrđeno Strukturiranim kliničkim intervjuom za DSM-IV poremećaje, 2) imali skalu pozitivnih i negativnih simptoma (PANSS) ukupnog rezultata od najmanje 60, i 3) imali izražene simptome raspoloženja što je potvrđeno rezultatom od najmanje 16 na Youngovoj ocjenskoj ljestvici za maniju (YMRS) i/ili Hamiltonovoj ocjenskoj ljestvici 21 za depresiju (HAM-D 21). Populacija je uključivala shizoafektivne bipolarne i depresivne tipove ispitanika. U jednom od ovih ispitivanja, djelotvornost je procijenjena kod 211 ispitanika koji su primili promjenjive doze lijeka INVEGA (3-12 mg jednom dnevno). U drugom ispitivanju, djelotvornost je procijenjena kod 203 ispitanika koji su dodijeljeni u jednu od dvije skupine prema jačini doze lijeka INVEGA: 6 mg s mogućnošću smanjenja na 3 mg (n = 105) ili 12 mg s mogućnošću smanjenja na 9 mg (n = 98), jednom dnevno. Oba ispitivanja su uključivala ispitanike koji su lijek INVEGA primili bilo kao monoterapiju bilo u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja i/ili antidepresivima. Doziranje je bilo ujutro bez obzira na jelo. Djelotvornost je procijenjena uz upotrebu PANSS ljestvice.

U 6. tjednu ispitivanja, u skupini s fleksibilnim doziranjem lijeka INVEGA (doziranje u rasponu 3 i 12 mg/dnevno, srednja modalna doza od 8,6 mg/danu) i skupini s većom dozom lijeka INVEGA u

ispitivanju 2 doze lijeka (12 mg dnevno s mogućnošću smanjenja na 9 mg dnevno), obje su skupine bile superiornije spram placeba prema rezultatu PANSS ljestvice. U skupini koja je liječena nižom dozom u ispitivanju 2 doze (6 mg/dan s mogućnošću smanjenja na 3 mg/dan), INVEGA se nije statistički razlikovala od placeba mjereno PANSS. Svega nekoliko ispitanika je primilo dozu od 3 mg u oba ispitivanja i djelotvornost ove doze se nije mogla ustanoviti. Statistički superiorna poboljšanja maničnih simptoma mjereno po YMRS (ljestvica sekundarne djelotvornosti) primjećena su kod bolesnika u ispitivanju s fleksibilnom dozom i višom dozom INVEGE u drugom ispitivanju.

Ako se uzmu u obzir rezultati oba ispitivanja (udruženi podaci ispitivanja), INVEGA je poboljšala psihotične i manične simptome shizoafektivnog poremećaja na kraju ispitivanja u odnosu na placebo kada je primijenjena bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja i/ili antidepresivima. Međutim, cjelokupna veličina učinka na PANSS i YMRS primijećena kod monoterapije je veća nego ona primijećena kod istovremeno primjenjenih antidepresiva i/ili stabilizatora raspoloženja. Nadalje, u ukupnoj populaciji INVEGA nije bila učinkovita s obzirom na psihotične simptome kod bolesnika koji su istovremeno primali stabilizatore raspoloženja i antidepresive, ali ova je populacija bila mala (30 ispitanika s terapijskim odgovorom u skupini s paliperidonom i 20 ispitanika s terapijskim odgovorom u placebo skupini). Osim toga, u ispitivanju SCA-3001 u ITT populaciji učinak na psihotične simptome mjeren PANSS skalom bio je manje izražen te nije dosezao statističku značajnost kod bolesnika koji su istovremeno primali stabilizatore raspoloženja i/ili antidepresive. Učinak lijeka INVEGA na depresivne simptome nije pokazan u ovim ispitivanjima, ali je bio pokazan u dugotrajnom ispitivanju s dugodjelujućom formulacijom paliperidona u obliku injekcije (opisano niže u ovom poglavlju).

Pregled populacijskih podskupina nije otkrio ni jedan dokaz različitog odgovora na temelju spola, godina ili zemljopisne regije. Nije bilo dovoljno podataka za istraživanje različite djelotvornost vezane uz rasu. Djelotvornost je također bila procjenjena izračunom odgovora na terapiju (definirana kao smanjenje u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 30% i CGI-C rezultat ≤ 2) kao sekundarna mjera ishoda.

Ispitivanja shizoafektivnog poremećaja: Parametar primarne djelotvornosti. Promjena u ukupnom PANSS zbroju od osnovne početne vrijednosti, za klinička ispitivanja R076477-SCA-3001 i R076477-SCA-3002: tzv. analiza podataka bolesnika s namjerom liječenja (engl. Intent-to-Treat Analysis Set)

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

niža doza

viša doza

fleksibilna doza

 

 

(3-6 mg)

(9-12 mg)

(3-12 mg)

R076477-SCA-3001

(N=107)

(N=105)

(N=98)

 

Srednja početna vrijednost (SD)

91,6 (12,5)

95,9 (13,0)

92,7 (12,6)

 

Srednja vrijednost promjene (SD)

-21,7 (21,4)

-27,4 (22,1)

-30,6 (19,1)

 

P vrijednost (vs. Placebo)

 

0,187

0,003

 

Razlika najmanjih kvadrata (SE)

 

-3,6 (2,7)

-8,3 (2,8)

 

R076477-SCA-3002

(N=93)

 

 

(N=211)

Srednja početna vrijednost (SD)

91,7 (12,1)

 

 

92,3 (13,5)

Srednja vrijednost promjene (SD)

-10,8 (18,7)

 

 

-20,0 (20,23)

P vrijednost (vs. Placebo)

 

 

 

<0,001

Razlika najmanjih kvadrata (SE)

 

 

 

-13,5 (2,63)

Napomena: Negativna promjena u rezultatu indicira poboljšanje. LOCF = (last observation carried forward) metoda prijenosa vrijednosti posljednjeg zapažanja dalje.

Ispitivanja shizoafektivnog poremećaja: Sekundarni parametar djelotvornosti, Udio ispitanika koji su imali odgovor na liječenje u LOCF završnoj točki: ispitivanja R076477-SCA-3001 i R076477-SCA-3002: tzv. Intent-to-Treat Analysis Set

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

niža doza

viša doza

fleksibilna doza

 

 

(3-6 mg)

(9-12 mg)

(3-12 mg)

 

 

 

 

 

R076477-SCA-3001

 

 

 

 

N

 

Odgovor na liječenje, n (%)

43 (40,2)

59 (56,7)

61 (62,2)

 

Bez odgovora, n (%)

64 (59,8)

45 (43,3)

37 (37,8)

 

P vrijednost (vs Placebo)

--

0,008

0,001

 

 

 

 

 

 

R076477-SCA-3002

 

 

 

 

N

 

 

Odgovor na liječenje, n (%)

26 (28,0)

 

 

85 (40,5)

Bez odgovora, n (%)

67 (72,0)

 

 

125 (59,5)

P vrijednost (vs Placebo)

--

 

 

0,046

 

 

 

 

 

Odgovor je definiran kao smanjenje u odnosu na početnu vrijednost u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 30% i CGI-C rezultat ≤ 2

U dugotrajnom ispitivanju dizajniranom za procjenu održavanja učinka, dugodjelujuća formulacija paliperidona u obliku injekcije bila je značajno učinkovitija od placeba u održavanju kontrole simptoma i odgađanju relapsa psihotičnih, maničnih i depresivnih simptoma shizoafektivnog poremećaja. Nakon 13 tjedana uspješnog liječenja akutne psihotične epizode ili epizode poremećaja raspoloženja, te nakon stabilizacije tijekom dodatnih 12 tjedana s dugodjelujućom formulacijom paliperidona u obliku injekcije (doze u rasponu od 50 do 150 mg), bolesnici su nastavili u 15-mjesečni dvostruko-slijepi period ispitivanja prevencije relapsa, gdje su randomizirani bilo u skupinu koja je nastavila s primjenom dugodjelujuće formulacije paliperidona u obliku injekcije ili u skupinu s placebom, do relapsa shizoafektivnih simptoma. Ispitivanje je pokazalo značajno duže vrijeme do relapsa u bolesnika koji su liječeni s dugodjelujućom formulacijom paliperidona u obliku injekcije u odnosu na placebo (p<0,001).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka INVEGA u svim podskupinama pedijatrijske populacije sa shizoafektivnim poremećajima. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Djelotvornost lijeka INVEGA u liječenju shizofrenije u adolescenata dobi između 12 i 14 godina nije ustanovljena.

Djelotvornost lijeka INVEGA u adolescenata sa shizofrenijom (INVEGA N = 149, placebo N = 51) bila je ispitana u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju u trajanju od 6 tjedana s dizajnom skupine koja je liječena fiksnom dozom temeljenoj na tjelesnoj težini u rasponu doza od 1,5 mg/dan do 12 mg/dan. Ispitanici su imali 12-17 godina i zadovoljili su DSM-IV kriterije za shizofreniju. Djelotvornost je procijenjena koristeći PANSS. U adolescentskih ispitanika sa shizofrenijom ispitivanje je pokazalo djelotvornost lijeka INVEGA u skupini koja je primala srednju dozu lijeka. Sekundarna analiza po dozi pokazala je djelotvornost za doze od 3 mg, 6 mg i 12 mg primjenjene jedanput na dan.

Ispitivanje shizofrenije u adolescenata: R076477-PSZ-3001: Analiza podataka bolesnika s namjerom liječenja (tzv. Intent-to-Treat Analysis Set) u 6-o tjednom placebom kontroliranom ispitivanju s fiksnom dozom. Promjena LOCF završne vrijednosti u odnosu na početnu

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

Niska doza

Srednja doza

Visoka doza

 

 

1,5 mg

3 ili 6 mg*

6 ili 12 mg**

 

N=51

N=54

N=48

N=47

Promjena PANSS rezultata

 

 

 

 

Srednja početna vrijednost (SD)

90,6 (12,13)

91,6 (12,54)

90,6 (14,01)

91,5 (13,86)

Srednja vrijednost promjene

-7,9 (20,15)

-9,8 (16,31)

-17,3 (14,33)

-13,8 (15,74)

(SD)

 

 

 

 

P-vrijednost (vs placebo)

 

0,508

0,006

0,086

Razlika LS srednjih vrijednosti

 

-2,1 (3,17)

-10,1 (3,27)

-6,6 (3,29)

(SE)

 

 

 

 

Analiza odgovora

 

 

 

 

Odgovorili su, n (%)

17 (33,3)

21 (38,9)

31 (64,6)

24 (51,1)

Nisu odgovorili, n (%)

34 (66,7)

33 (61,1)

17 (35,4)

23 (48,9)

P vrijednost (vs. placebo)

 

0,479

0,001

0,043

Odgovor je definiran kao smanjenje u odnosu na početnu vrijednost u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 20% Napomena: Negativna promjena rezultata ukazuje na poboljšanje. LOCF = (last observation carried forward) metoda prijenosa vrijednosti posljednjeg zapažanja dalje.

*Skupina srednje doze: 3 mg za ispitanike < 51 kg, 6 mg za ispitanike ≥ 51 kg **Skupina visoke doze: 6 mg za ispitanike < 51 kg, 12 mg za ispitanike ≥ 51 kg

Djelotvornost lijeka INVEGA u fleksibilnom rasponu doza od 3 mg/dan do 9 mg/dan u ispitanika adolescenata (12 godina i starijih) sa shizofrenjom (INVEGA N = 112, aripiprazol N = 114) također je bila procijenjena u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju s aktivnom kontrolom koje je uključilo 8-o tjednu, dvostruko slijepu akutnu fazu i 18-o tjednu, dvostruko slijepu fazu održavanja. Promjene ukupnog PANSS zbroja u odnosu na početne u 8. tjednu i 26. tjednu bile su slične u skupinama liječenima lijekom INVEGA i aripiprazolom. Dodatno, razlika postotka bolesnika koji su pokazali poboljšanja ukupnog PANSS zbroja ≥ 20% u 26. tjednu za dvije liječene skupine bila je slična.

Ispitivanje shizofrenije u adolescenata: R076477-PSZ-3003: Analiza podataka bolesnika s namjerom liječenja u 26-o tjednom aktivno kontroliranom ispitivanju s fleksibilnom dozom. Promjena LOCF ishoda u odnosu na početnu vrijednost

 

INVEGA

Aripiprazol

 

3-9 mg

5-15 mg

 

N=112

N=114

Promjena PANSS rezultata

 

 

8 tjedana, akutni ishod

 

 

Srednja početna vrijednost (SD)

89,6 (12,22)

9,0 (12,09)

Srednja vrijednost promjene

-19,3 (13,80)

-19,8 (14,56)

(SD)

 

 

P-vrijednost (vs aripiprazol)

0,935

 

Razlika LS srednjih vrijednosti

0,1 (1,83)

 

(SE)

 

 

Promjena PANSS rezultata

 

 

Ishod nakon 26 tjedana

 

 

Srednja početna vrijednost (SD)

89,6 (12,22)

92,0 (12,09)

Srednja vrijednost promjene

-25,6 (16,88)

-26,8 (18,82)

(SD)

 

 

P-vrijednost (vs aripiprazol)

0,877

 

Razlika LS srednjih vrijednosti

-0,3 (2,20)

 

(SE)

 

 

Analiza ispitanika u

 

 

26 tjedana

 

 

Ispitanici s odgovorom, n (%)

86 (76,8)

93 (81,6)

Ispitanici bez odgovora, n (%)

26 (23,2)

21 (18,4)

P vrijednost (vs aripiprazol)

0,444

 

Odgovor je definiran kao smanjenje u odnosu na početnu vrijednost u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 20% Napomena: Negativna promjena rezultata ukazuje na poboljšanje. LOCF = (last observation carried forward) metoda prijenosa vrijednosti posljednjeg zapažanja dalje.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika paliperidona slijedom uzimanja lijeka INVEGA proporcionalna je dozi unutar dostupnog raspona doza.

Apsorpcija

Nakon primjene jedne doze, INVEGA razvija postupnu uzlaznu brzinu otpuštanja, omogućavajući da koncentracije paliperidona u plazmi postupno rastu sve dok ne ostvare vršnu koncentraciju u plazmi

(Cmax) otprilike 24 sata nakon uzimanja. Uz jednu dozu lijeka INVEGA dnevno, stanje dinamičke ravnoteže koncentracija paliperidona kod većine ispitanika se doseže unutar 4 do 5 dana uzimanja lijeka.

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona. Svojstva otpuštanja lijeka INVEGA rezultiraju minimalnim fluktuacijama vršnih koncentracija u usporedbi s onima koje su uočene kod risperidona trenutnog otpuštanja (indeks fluktuacije 38% naspram 125%).

Apsolutna bioraspoloživost paliperidona pri peroralnoj primjeni nakon uzimanja lijeka INVEGA iznosi 28% (90% CI od 23-33%).

Uzimanje tableta s produljenim otpuštanjem paliperidona uz standardni visokokalorični obrok s velikim udjelom masnoća, povećava Cmax i AUC paliperidona za do 50-60% u usporedbi s uzimanjem lijeka natašte.

Distribucija

Paliperidon se distribuira vrlo brzo. Prividni volumen raspodjele je 487 l. Vezanje paliperidona na proteine plazme iznosi 74%. Pretežno se veže na α1-kiseli glikoprotein i albumin.

Biotransformacija i eliminacija

Tjedan dana po uzimanju jedne oralne doze 1 mg 14C-paliperidona s trenutnim otpuštanjem, 59% doze izlučeno je u urinu u nepromijenjenom obliku, što upućuje na činjenicu da se paliperidon ne metabolizira u velikoj mjeri u jetri. Otprilike 80% primijenjene radioaktivne doze pronađeno je u urinu i 11% u fecesu. In vivo su utvrđena četiri metabolička puta, od kojih nijednim nije prošlo više od 6,5% doze: dealkilacija, hidroksilacija, hidrogenacija i razgradnja benzisoksazola. Iako in vitro ispitivanja upućuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 sudjeluju u metabolizmu paliperidona, ne postoje in vivo dokazi da ti izoenzimi imaju važnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Analiza populacijske farmakokinetike nije pokazala zamjetnu razliku u prividnom klirensu paliperidona nakon primjene lijeka INVEGA između brzih i sporih metabolizatora supstrata CYP2D6. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazala su kako paliperidon ne inhibira značajno metabolizam lijekova koje metaboliziraju izozimi citokroma P450, uključujući CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1 CYP3A4 i CYP3A5. Terminalni poluvijek eliminacije paliperidona iznosi oko 23 sata.

In vitro ispitivanja pokazala su kako je paliperidon P-gp supstrat i slabi inhibitor P-gp-a u visokim koncentracijama. In vivo podatci nisu dostupni i nije poznata klinička relevantnost.

Oštećenje jetre

Paliperidon se u jetri ne metabolizira u velikoj mjeri. U ispitivanjima na ispitanicima s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B) koncentracije slobodnog paliperidona u plazmi bile su slične onima kod zdravih ispitanika. Nema dostupnih podataka za bolesnike s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Oštećenje bubrega

Eliminacija paliperidona smanjuje se ukoliko je smanjena funkcija bubrega. Ukupni klirens paliperidona je smanjen kod ispitanika sa smanjenom bubrežnom funkcijom za 32% u slučaju blagog (klirens kreatnina [CrCl] = 50 do < 80 ml/min), 64% kod umjerenog (CrCl = 30 do < 50ml/min) i 71% kod teškog (CrCl = < 30 ml/min) oštećenja bubrega. Prosječan poluvijek uklanjanja paliperidona je bio 24, 40 i 51 sat kod ispitanika s blagim, umjerenim i ozbiljnim oštećenjem bubrega u usporedbi s 23 sata kod ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl ≥ 80 ml/min).

Stariji

Podaci iz farmakokinetičkih ispitivanja na starijim ispitanicima (≥ 65 godina života, n = 26) ukazuju na to da je prividni klirens u stanju dinamičke ravnoteže paliperidona nakon uzimanja lijeka INVEGA bio 20% niži nego kod drugih odraslih ispitanika (18-45 godina, n = 28). Međutim, značajan utjecaj

dobi u analizi populacijske farmakokinetike koja je uključivala shizofrene bolesnike nije uočen nakon korekcije smanjivanja CrCl-a prema dobi.

Adolescenti

Sistemska izloženost paliperidonu u ispitanika adolescenata (od 15 godina i starijih) bila je usporediva s onom u odraslih. U adolescenata težine< 51 kg, bila je zapažena 23% veća izloženost nego u adolescenata težine ≥ 51 kg. Sama dob nije utjecala na izloženost paliperidonu.

Rasa

Analiza populacijske farmakokinetike nije ukazala na s rasom povezane razlike u farmakokinetici paliperidona nakon primjene lijeka INVEGA

Spol

Prividni klirens paliperidona nakon uzimanja lijeka INVEGA je otprilike 19% niži kod žena nego kod muškaraca. Ta se razlika može objasniti razlikama u nemasnoj tjelesnoj masi i klirensu keratinina kod žena i muškaraca.

Pušački status

Temeljem in vitro ispitivanja u kojima su korišteni enzimi ljudske jetre, paliperidon nije supstrat za CYP1A2; pušenje, stoga, ne bi trebalo utjecati na farmakokinetiku paliperidona. Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala nešto nižu izloženost paliperidonu u pušača u usporedbi s nepušačima. Međutim, ta razlika vjerojatno nije klinički relevantna.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza paliperidona na štakorima i psima pokazala su pretežno farmakološke učinke, poput sedacije i promjena na mliječnim žlijezdama i genitalijama izazvane prolaktinom. Paliperidon nije imao teratogene učinke na štakore i zečeve. U ispitivanjima reprodukcije na štakorima s peroralno primijenjenim risperidonom koji se u velikoj mjeri pretvara u paliperidon i u štakora i u ljudi, uočeni su negativni učinci na porođajnu težinu i preživljavanje potomaka. Drugi antagonisti dopamina koji se daju skotnim životinjama imali su negativne učinke na učenje i razvoj motorike kod potomaka. Paliperidon nije bio genotoksičan u nizu ispitivanja. U ispitivanjima kancerogenosti nakon peroralne primjene risperidona na štakorima i miševima uočena su povećanja adenoma hipofize (miševi), adenoma gušterače (štakor) i adenoma mliječnih žlijezda (obiju vrsta). Ti se tumori mogu povezati s produljenim antagonizmom dopamin D2 receptora i hiperprolaktinemijom. Značaj ovih tumorskih nalaza kod glodavaca u smislu rizika za ljude nije poznat.

U 7-tjednom ispitivanju toksičnosti u mladunčadi štakora, doze paliperidona primjenjene peroralno do 2,5 mg/kg/dan, koje odgovaraju izloženosti približno jednakoj kliničkoj izloženosti temeljeno na AUC, nisu zapaženi učinci na rast, spolno sazrijevanje i reproduktivnu sposobnost. Paliperidon nije oštetio neurobihevioralni razvoj u mužjaka pri dozama do 2,5 mg/kg/dan. Pri dozama od 2,5 mg/kg/dan u ženki, bio je zapažen učinak na učenje i pamćenje. Ovaj učinak nije bio zapažen nakon prekida liječenja. U 40- tjednom ispitivanju toksičnosti u mladunčadi pasa s peroralnim dozama risperidona (koji se ekstenzivno pretvara u paliperidon) do 5 mg/kg/dan, učinci na spolno sazrijevanje, rast dugih kostiju i mineralnu gustoću femura bili su zapaženi u vidu 3 puta kliničke izloženosti temeljno na AUC.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra polietilenoksid 200K natrijev klorid

povidon (K29-32) stearatna kiselina butilhidroksitoluen (E321) polietilenoksid 7000K

željezov oksid (crveni) (E172) hidroksietilceluloza polietilenglikol 3350 celulozaacetat

Ovojnica hipromeloza

titanijev dioksid (E171) polietilenglikol 400 željezov oksid (žuti) (E172)

željezov oksid (crveni) (E172) karnauba vosak

Tinta za označavanje

željezov oksid (crni) (E172) propilenglikol

hipromeloza

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Boce: Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Bocu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage. Blisteri: Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boce:

Bijela boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorena zalijepljenom zaštitnom folijom i polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu. Jedna boca sadrži dvije vrećice (od odobrenog prehrambenog aditiva polietilena) s 1 g sredstva za sušenje, silika gela (silicijev dioksid).

Veličine pakiranja su od 30 i 350 tableta s produljenim oslobađanjem.

Blisteri:

Polivinilklorid (PVC) obložen poliklorotrifluoroetilen (PCTFE)/aluminij protisnim slojem. Veličine pakiranja su od 14, 28, 30, 49, 56 i 98 tableta s produljenim oslobađanjem.

ili

Bijeli polivinilklorid (PVC) obložen poliklorotrifluoroetilen (PCTFE)/aluminij protisnim slojem. Veličine pakiranja su od 14, 28, 30, 49, 56 i 98 tableta s produljenim oslobađanjem.

ili

Orijentirani poliamid (OPA)-aluminij-polivinilklorid (PVC)/aluminij protisni sloj. Veličine pakiranja su od 14, 28, 49, 56 i 98 tableta s produljenim oslobađanjem.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/395/006 - 010

EU/1/07/395/026 - 030

EU/1/07/395/045 - 048

EU/1/07/395/059 - 060

EU/1/07/395/068 - 070

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. lipnja 2007.

Datum posljednje obnove: 14. svibnja 2012.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

INVEGA 9 mg tablete s produljenim oslobađanjem

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 9 mg paliperidona.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta s produljenim oslobađanjem

Troslojne tablete roza boje oblika kapsule dužine 11 mm i promjera 5 mm s otisnutom oznakom “PAL 9”

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

INVEGA je indicirana za liječenje shizofrenije u odraslih i u adolescenata od 15 godina i starijih. INVEGA je indicirana za liječenje shizoafektivnog poremećaja u odraslih.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Shizofrenija (odrasli)

Preporučena doza lijeka INVEGA za liječenje shizofrenije u odraslih iznosi 6 mg jedanput dnevno, primijenjena ujutro. Titracija početne doze nije potrebna. Neki će bolesnici imati koristi od nižih ili viših doza unutar preporučenog raspona od 3 do 12 mg jedanput dnevno. Prilagodba doze, ukoliko je indicirana, može biti izvršena samo nakon kliničke procjene. U slučaju kada je indicirano povećanje doze, preporučeno je dozu povećavati za 3 mg dnevno i općenito u razdobljima dužim od 5 dana.

Shizoafektivni poremećaj (odrasli)

Preporučena doza lijeka INVEGA za liječenje shizoafektivnog poremećaja u odraslih iznosi 6 mg jedanput dnevno, primjenjeno ujutro. Titracija početne doze nije potrebna. Neki će bolesnici imati koristi od nižih ili viših doza unutar preporučenog raspona od 6 do 12 mg jedanput dnevno. Prilagodba doze, ukoliko je indicirana, može biti izvršena samo nakon kliničke procjene. U slučaju kada je indicirano povećanje doze, preporučeno je povećavati dozu za 3 mg dnevno i općenito u razdobljima dužim od 4 dana.

Prijelaz na druge antipsihotičke lijekove

Ne postoje sustavno prikupljeni podaci koji se odnose specifično na bolesnike koji prelaze s lijeka INVEGA na druge antipsihotičke lijekove. Zbog različitih farmakodinamičkih i farmakokinetičkih profila između antipsihotičkih lijekova, potreban je nadzor liječnika specijalista kad se prelazi na drugi antipsihotički lijek, koji se smatra medicinski opravdanim.

Stariji

Preporuke za doziranje za starije bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom (≥ 80 ml/min) jednake su kao za odrasle s normalnom bubrežnom funkcijom. Ipak, budući da stariji bolesnici mogu imati

oslabljenu bubrežnu funkciju možda će biti potrebna prilagodba doze sukladno statusu njihove bubrežne funkcije (vidjeti odjeljak niže, Oštećenje bubrega). Lijek INVEGA mora se primjenjivati uz oprez kod starijih dementnih bolesnika s faktorima rizika za pojavu moždanog udara (vidjeti dio 4.4). Nije istražena sigurnost i djelotvornost lijeka INVEGA kod bolesnika > 65 godina koji boluju od shizoafektivnog poremećaja.

Oštećenje jetre

Kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre prilagodbe doze nisu potrebne. Obzirom da INVEGA nije ispitana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre, preporučuje se oprez kod takvih bolesnika.

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥ 50 do < 80 ml/min) preporučuje se početna doza od 3 mg jedanput dnevno. Doza se može povećati na 6 mg jedanput na dan ovisno o kliničkom odgovoru i toleranciji.

Kod bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 10 do < 50 ml/min) preporučuje se inicijalna doza od 1,5 mg svaki dan, koja se može povećati na 3 mg jednom dnevno nakon ponovne kliničke procjene. Budući da INVEGA nije ispitana u bolesnika s klirensom kreatinina ispod 10 ml/min, takvim se bolesnicima ne preporučuje uzimanje ovog lijeka.

Pedijatrijska populacija

Shizofrenija: Preporučena početna doza lijeka INVEGA za liječenje shizofrenije u adolescenata od 15 godina i starijih je 3 mg jedanput na dan, primjenjeno ujutro.

Adolescenti težine < 51 kg: maksimalna preporučena dnevna doza lijeka INVEGA je 6 mg.

Adolescenti težine ≥ 51 kg: maksimalna preporučena dnevna doza lijeka INVEGA je 12 mg.

Prilagodba doze, ukoliko je indicirana, mora se provesti samo nakon ponovne kliničke procjene na temelju individualne potrebe bolesnika. Kada je indicirano povećanje doze, preporučeno je povećanje od 3 mg/dan te se, obično, mora provoditi u intervalima od 5 ili više dana. Sigurnost i djelotvornost lijeka INVEGA u liječenju shizorenije u adolescenata dobi između 12 i 14 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 4.8 i 5.1, ali se preporuka za doziranje ne može dati. Nema relevantne primjene lijeka INVEGA u djece mlađe od 12 godina.

Shizoafektivni poremećaj: Sigurnost i djelotvornost lijeka INVEGA u liječenju shizoafektivnog poremećaja u bolesnika dobi 12 do 17 godina nije ispitivano ili ustanovljeno. Nema relevantne primjene lijeka INVEGA u djece mlađe od 12 godina.

Druge posebne populacije

Nema posebnih preporuka o prilagodbi doze lijeka INVEGA vezano uz spol, rasu ili pušački status.

Način primjene

INVEGA se primjenjuje peroralno. Mora ju se progutati cijelu uz tekućinu i ne smije se žvakati, lomiti niti drobiti. Djelatna tvar nalazi se unutar ovojnice koja se ne resorbira, a dizajnirana je za kontrolirano oslobađanje djelatne tvari. Ovojnica tablete zajedno s netopivim sastojcima jezgre, eliminira se iz organizma; bolesnici se ne bi trebali zabrinuti ukoliko s vremena na vrijeme u stolici uoče nešto nalik na tabletu.

Uzimanje INVEGE treba biti standardizirano u odnosu na uzimanje hrane (vidjeti dio 5.2). Bolesnika je potrebno savjetovati da uvijek uzimaju lijek INVEGA ili na prazan želudac ili zajedno s doručkom, te da ne mijenjaju način uzimanja lijeka tj. da ga uzimaju ili na prazan želudac ili uz obrok.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, risperidon ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici sa shizoafektivnim poremećajem koji se liječe paliperidonom trebaju se pažljivo nadzirati zbog moguće promjene simptoma od maničnih na depresivne.

QT interval

Potreban je oprez kad se INVEGA propisuje bolesnicima s poznatom bolešću srca i krvnih žila ili obiteljskom anamnezom produljenja QT intervala, kao i kod istodobne primjene lijekova koji produljuju QT.

Maligni neuroleptički sindrom

Maligni neuroleptički sindrom (MNS) karakteriziran hipertermijom, rigiditetom mišića, autonomnom nestabilnošću, promjenom stanja svijesti i povišenim vrijednostima serumske kreatin fosfokinaze, zabilježen je pri uzimanju paliperidona. Dodatni klinički znakovi mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. Ukoliko se kod bolesnika pojave znakovi ili simptomi koji upućuju na MNS, potrebno je prekinuti uzimanje svih antipsihotika, uključujući i INVEGU.

Tardivna diskinezija

Lijekovi koji imaju svojstva antagonista dopaminskih receptora povezani su s indukcijom tardivne diskinezije, koja se očituje ritmičkim nevoljnim pokretima, pretežno jezika i/ili lica. Ukoliko se pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, potrebno je razmotriti prekid uzimanja svih antipsihotika, uključujući i INVEGU.

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza bile su prijavljene uz antipsihotike, uključujući i INVEGU. Tijekom postmarketinškog praćenja, agranulocitoza je bila prijavljena vrlo rijetko (< 1/10 000 bolesnika). Bolesnike s klinički značajnim sniženjem broja leukocita u povijesti bolesti ili leukopenijom/neutropenijom koja je izazvana lijekovima, treba pratiti tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja, a na prvi znak klinički značajnog pada leukocita, bez prisustva drugih uzročnih faktora, u obzir treba uzeti prestanak uzimanja INVEGE. Bolesnike s klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo pratiti zbog moguće vrućice ili drugih simptoma ili znakova infekcije, te ih hitno liječiti u slučaju pojave takvih simptoma ili znakova. Bolesnici s teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila < 1 X 109/l) trebaju prestati uzimati INVEGU, te im je potrebno pratiti leukocite pratiti do opravka.

Hiperglikemija i dijabetes melitus

Hiperglikemija, dijabetes melitus i egzacerbacija već postojećeg dijabetesa prijavljeni su tijekom liječenja paliperidonom. U nekim slučajevima, prijavljeno je prethodno povećanje tjelesne težine, što bi moglo biti predisponirajući čimbenik. Povezanost s ketoacidozom prijavljena je vrlo rijetko, a rijetko s dijabetičkom komom. Savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje, sukladno uobičajenim smjernicama primjene antipsihotika. Bolesnike koji se liječe bilo kojim atipičnim antipsihotikom, uključujući INVEGU, treba pratiti zbog simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike s dijabetes melitusom treba redovito pratiti zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze.

Povećanje tjelesne težine

Značajno povećanje težine prijavljeno je pri uzimanju INVEGE. Težina se mora redovito kontrolirati.

Hiperprolaktinemija

Ispitivanja na kulturama stanica upućuju na to da bi rast stanica tumora dojke u ljudi mogao biti stimuliran prolaktinom. Iako jasna povezanost s primjenom antipsihotika do sada nije bila pokazana u

kliničkim i epidemiološkim ispitivanjima, preporučen je oprez kod bolesnika s relevantnom poviješću bolesti. Paliperidon treba primijenjivati s oprezom kod bolesnika s mogućim prolaktin ovisnim tumorom.

Ortostatska hipotenzija

Uslijed toga što djeluje kao alfa-blokator, paliperidon može u nekih bolesnika uzrokovati ortostatsku hipotenziju. Na temelju skupnih podataka iz tri placebom kontrolirana ispitivanja s fiksnom dozom lijeka INVEGA (3, 6, 9 i 12 mg), u trajanju od 6 tjedana, ortostatska hipotenzija zabilježena je u 2,5% bolesnika liječenih peroralnim paliperidonom, u usporedbi s 0,8% ispitanika koji su primali placebo. INVEGA se treba koristiti s oprezom kada su u pitanju bolesnici s poznatim kardiovaskularnim bolestima (npr. srčani zastoj, infarkt ili ishemija miokarda, abnormalnosti provođenja impulsa), cerebrovaskularnim bolestima ili stanjima koja čine bolesnika sklonim hipotenziji (npr. dehidracija i hipovolemija).

Napadaji

Lijek INVEGA potrebno je koristiti s oprezom kod bolesnika s epilepsijom ili kod drugih stanja koja bi potencijalno mogla sniziti konvulzivni prag.

Mogućnost gastrointestinalne opstrukcije

Tableta INVEGA je nepromjenjiva oblika te joj se oblik ne mijenja znatno u gastrointestinalnom traktu, stoga se ne preporučuje davati bolesnicima s poznatim izrazitim suženjem (patološko ili jatrogeno) gastrointestinalnog trakta, kao ni bolesnicima s disfagijom, ili onima sa znatnim poteškoćama pri gutanju tableta. Rijetko su kod bolesnika s poznatim strikturama, zabilježeni opstruktivni simptomi povezani s ingestijom lijekova s produljenim otpuštanjem u obliku koji se ne mijenja. Zbog kontroliranog oslobađanja, INVEGA se smije davati samo bolesnicima koji mogu progutati cijelu tabletu.

Stanja s ubrzanim prolazom sadržaja kroz gastrointestinalni trakt

Stanja koja vode do skraćenog prolaza kroz gastrointestinalni trakt, npr. bolesti vezane uz kronični proljev mogu uzrokovati smanjenu apsorpciju paliperidona.

Oštećenje bubrega

Plazma koncentracije paliperidona povećane su kod bolesnika s oštećenjem bubrega stoga će kod nekih bolesnika biti potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Podaci o bolesnicima s klirensom kreatinina ispod 10 ml/min nisu dostupni. Ne preporučuje se primjena paliperidona kod bolesnika čiji je klirens kreatinina ispod 10 ml/min.

Oštećenje jetre

Nema podataka za bolesnike s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C). Preporučuje se oprez ukoliko se paliperidon primjenjuje u tih bolesnika.

Stariji bolesnici s demencijom

INVEGA nije ispitivana kod starijih bolesnika s demencijom. Smatra se da iskustvo iz ispitivanja risperidona vrijedi i za paliperidon.

Opća smrtnost

Metaanaliza 17 kontroliranih kliničkih ispitivanja pokazala je da stariji bolesnici s demencijom koji se liječe atipičnim antipsihoticima, uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i kvetiapin, imaju povećani rizik od smrtnosti u odnosu na placebo. U skupini bolesnika liječenih risperidonom, smrtnost je iznosila 4% u usporedbi s 3,1% za placebo.

Cerebrovaskularne nuspojave

U randomiziranim, placebo-kontroliranim kliničkim ispitivanjima u populaciji s demencijom, zabilježen je oko 3 puta veći rizik za cerebrovaskularne nuspojave uz primjenu atipičnih antipsihotika, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Nije poznat mehanizam tog

povećanog rizika. INVEGA se treba primjenjivati uz oprez u starijih bolesnika s demencijom koji imaju faktore rizika za moždani udar.

Parkinsonova bolest i demencija s Lewyjevim tjelešcima

Liječnici trebaju procijeniti koliko korisni učinci nadilaze rizike pri propisivanju lijeka INVEGA bolesnicima s Parkinsonovom bolešću ili demencijom s Lewijevim tjelešcima (DLB) jer obje skupine mogu imati povećan rizik razvoja malignog neuroleptičkog sindroma kao i povećanu osjetljivost na antipsihotike. Uz pojavu ekstrapiramidnih simptomima, manifestacija povećane osjetljivosti na antipsihotike može uključivati simptome poput smetenosti, tuposti, posturalne nestabilnosti s čestim padovima.

Prijapizam

Zabilježeno je da antipsihotici (uključujući risperidon) s blokirajućim djelovanjem na α-adrenergičke receptore mogu izazvati prijapizam. Tijekom postmarketinškog praćenja prijapizam je također zabilježen pri peroralnoj primjeni paliperidona, koji je aktivni metabolit risperidona. Bolesnicima se savjetuje da potraže hitnu medicinsku pomoć u slučaju da prijapizam ne prođe unutar 3-4 sata.

Regulacija tjelesne temperature

Antipsihoticima se pripisuje poremećaj sposobnosti organizma da snizi osnovnu tjelesnu temperaturu. Preporučuje se odgovarajuća skrb prilikom propisivanja lijeka INVEGA bolesnicima koji će biti izloženi uvjetima koji pridonose povišenju osnovne tjelesne temperature, npr. intenzivnom vježbanju, ekstremnim vrućinama, istodobnom uzimanju lijekova s antikolinergičkim djelovanjem ili uvjetima dehidracije.

Venska tromboembolija

Tijekom liječenja antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da bolesnici koji se liječe antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za razvoj venske tromboembolije, prije i tijekom liječenja lijekom INVEGA potrebno je utvrditi sve moguće faktore rizika za vensku tromboemboliju i poduzeti preventivne mjere.

Antiemetički učinak

U pretkliničkim ispitivanjima paliperidona opažen je antiemetski učinak. Ukoliko se taj učinak pojavi kod ljudi, može prikriti znakove i simptome predoziranja nekim lijekovima ili stanja poput opstrukcije crijeva, Reyevog sindroma i tumora mozga.

Pedijatrijska populacija

Sedativno djelovanje lijeka INVEGA potrebno je pažljivo nadzirati u ovoj populaciji. Promjena vremena primjene lijeka INVEGA može pojačati utjecaj sedacije na bolesnika.

Zbog potencijalnih učinaka produljene hiperprolaktinemije na rast i spolno sazrijevanje u adolescenata, u obzir se mora uzeti redovita klinička procjena endokrinološkog statusa, uključujući mjerenje visine, težine, spolnog sazrijevanja, praćenje menstruacijskog statusa i ostalih potencijalnih učinaka povezanih s prolaktinom.

Tijekom liječenja lijekom INVEGA također se moraju provoditi redoviti pregledi na ekstrapiramidne simptome i druge poremećaje pokreta.

Za specifične preporuke doziranja u pedijatrijskoj populaciji vidjeti dio 4.2.

Intraoperacijski sindrom meke šarenice

Intraoperacijski sindrom meke šarenice (engl. Intraoperative floppy iris syndrome; IFIS), primijećen je tijekom operacije katarakte u bolesnika liječenih lijekovima koji imaju učinak alfa 1a adrenergičkih antagonista, poput lijeka XEPLION (vidjeti dio 4.8).

IFIS može povećati rizik za nastanak komplikacija oka tijekom i nakon opreacije. Prije operativnog zahvata, oftalmolog kirurg mora biti upoznat sa statusom trenutnog ili prethodnog uzimanja lijekova koji imaju učinak alfa 1a adrenergičkih antagonista. Potencijalna korist od prekida liječenja alfa 1 blokatorima prije operacije katarakte nije utvrđena, te mora biti procijenjena u odnosu na rizik vezan uz prekid antipsihotičkog liječenja.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Preporučuje se oprez kad se INVEGA propisuje zajedno s lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval, npr. antiaritmicima skupine IA (npr. kinidin, dizopiramid) i antiaritmicima skupine III (npr. amiodaron, sotalol), nekim antihistaminicima, nekim drugim antipsihoticima i nekim antimalaricima (npr. meflokin).

Mogućnost djelovanja lijeka INVEGE na druge lijekove

Ne očekuje se da bi paliperidon izazivao klinički značajne farmakokinetičke interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem izoenzima citokroma P-450. In vitro ispitivanja pokazuju da paliperidon nije induktor aktivnosti CYP1A2.

S obzirom da paliperidon primarno utječe na središnji živčani sustav (vidjeti dio 4.8), INVEGU treba primjenjivati uz oprez u kombinaciji s drugim lijekovima s centralnim djelovanjem, npr. anksioliticima, većinom antipsihotika, hipnoticima, opijatima, itd. ili alkoholom.

Paliperidon može antagonistički djelovati na učinak levodope i drugih dopaminskih agonista. Ukoliko je takva kombinacija neophodna, posebice u zadnjem stadiju Parkinsonove bolesti, treba propisati najnižu djelotvornu dozu svakog od lijekova.

Zbog potencijala lijeka INVEGA da izazove ortostatsku hipotenziju (vidjeti dio 4.4), može se uočiti aditivan učinak kad se taj lijek primjenjuje zajedno s drugim lijekovima koji imaju takav potencijal, npr. drugima antipsihoticima, tricikličkim antidepresivima.

Preporučuje se oprez ako se paliperidon primjenjuje zajedno s drugim lijekovima za koje je poznato da smanjuju konvulzivni prag (tj. fenotijazinima ili butirofenonima, klozapinom, tricikličkim antidepresivima ili selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina, tramadolom, melflokinom, itd.).

Nisu provedena ispitivanja interakcija između lijeka INVEGA i litija, međutim, farmakokinetička interakcija nije vjerojatna.

Istovremena primjena INVEGE od 12 mg jednom dnevno i tableta divalproeksnatrija s produljenim oslobađanjem (500 mg do 2000 mg jednom dnevno) nije utjecala na farmakokinetiku valproata u stanju dinamičke ravnoteže. Istodobna primjena INVEGE jednom dnevno i tableta s produljenim oslobađanjem divalproeksnatrija povećala je izloženost paliperidonu (vidjeti niže).

Mogućnost djelovanja drugih lijekova na lijek INVEGA

In vitro ispitivanja ukazuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 mogu biti minimalno uključeni u metabolizam paliperidona, no nema dokaza ni in vitro niti in vivo da ti izoenzimi imaju značajnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Istodobna primjena INVEGE s paroksetinom, snažnim inhibitorom CYP2D6, nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku paliperidona. In-vitro ispitivanja su pokazala da je paliperidon P-glikoprotein (P-gp) supstrat.

Istodobna primjena INVEGE jednom dnevno i karbamazepina u dozi od 200 mg dva puta dnevno uzrokovala je sniženje prosječnog Cmax i AUC paliperidona u stanju dinamičke ravnoteže za oko 37%. Ovo sniženje je u znatnoj mjeri uzrokovano 35 %-tnim povećanjem bubrežnog klirensa paliperidona, vjerojatno kao rezultat indukcije bubrežnog P-gp karbamazepinom. Neznatno smanjanje količine djelatne tvari koja se u nepromijenjenom obliku izlučuje u urinu sugerira da postoji mali učinak na

metabolizam putem CYP ili na bioraspoloživost paliperidona tijekom istodobne primjene s karbamazepinom. Kod primjene većih doza karbamazepina može doći do većih sniženja plazmatske koncentracije paliperidona. Kad se uvodi karbamazepin, dozu lijeka INVEGA trebalo bi se ponovno procijeniti i po potrebi povećati. Obrnuto, kad se karbamazepin ukida, dozu lijeka INVEGA trebalo bi ponovno procijeniti te ako je potrebno smanjiti. Potrebno je 2-3 tjedna za postizanje potpune indukcije, a po prestanku uzimanja induktora učinak nestaje tijekom sličnog razdoblja. Drugi lijekovi ili biljni pripravci koji su induktori, npr. rifampicin i gospina trava (Hypericum Perforatum) mogu imati sličan učinak na paliperidon.

Lijekovi koji utječu na vrijeme prolaza sadržaja kroz gastrointestinalni trakt mogu utjecati na apsorpciju paliperidona, npr. metoklopramid.

Istovremena primjena jedne doze INVEGE od 12 mg s divalproeksnatrij tabletama s produljenim oslobađanjem (dvije tablete od 500 mg jednom dnevno) dovela je do povećanja Cmax i AUC paliperidona za oko 50%. Nakon kliničke procjene potrebno je razmotriti smanjenje doze lijeka INVEGA kada se primjenjuje istodobno s valproatom.

Istodobna primjena lijeka INVEGA s risperidonom

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka INVEGA s peroralnim risperidonom budući je paliperidon aktivni metabolit risperidona i kombinacija ta dva lijeka može dovesti do dodatne izloženosti paliperidonu.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o primjeni paliperidona za vrijeme trudnoće. U ispitivanjima na životinjama paliperidon nije bio teratogen, no uočene su druge vrste reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). U novorođenčadi koja su tijekom trećeg tromjesečja trudnoće izložena antipsihoticima (uključujući paliperidon), postoji rizik pojave nuspojava koje uključuju ekstrapiramidne simptome i/ili simptome ustezanja, koje mogu varirati u težini i trajanju nakon rođenja. Prijavljene su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres i poremećaj hranjenja. Prema tome, novorođenčad je potrebno pažljivo nadzirati. INVEGA se ne bi trebala primjenjivati u trudnoći osim ako to nije neophodno. Ukoliko je potreban prekid liječenja tijekom trudnoće, ne smije se izvršiti naglo.

Dojenje

Ako dojilja prima terapijske doze, paliperidon se izlučuje u majčino mlijeko u tolikoj mjeri da su učinci na dojenčad vjerojatni. Lijek INVEGA se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nema relevantnih učinaka primijećenih u nekliničkim ispitivanjima.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Paliperidon može imati slab ili umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog mogućih učinaka na živčani sustav i vid (vidjeti dio 4.8). Stoga bolesnike treba savjetovati da ne voze ili ne upravljaju strojevima sve dok se ne utvrdi njihova osobna osjetljivost na lijek INVEGA.

4.8 Nuspojave

Odrasli

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u odraslih bile su glavobolja, insomnija, sedacija/ somnolencija, parkinsonizam, akatizija, tahikardija, tremor, distonija, infekcija gornjih dišnih puteva, anksioznost, omaglica, povećana težina, mučnina, agitacija, konstipacija, povraćanje, umor, depresija, dispepsija, dijareja, suha usta, zubobolja, mišićno-koštana bol, hipertenzija, astenija, bol u leđima, produljenje QT elektrokardiograma i kašalj.

Nuspojave koje su se činile ovisne o dozi uključivale su glavobolju, sedaciju/somnolenciju, parkinsonizam, akatiziju, tahikardiju, distoniju, omaglicu, tremor, infekciju gornjih dišnih puteva, dispepsiju i mišićno-koštanu bol.

U ispitivanjima provedenim u bolesnika s shizoafektivnim poremećajem, veći dio ispitanika iz skupine s ukupnom dozom lijeka INVEGA koji su konkomitantno uzimali antidepresive ili stabilizatore raspoloženja, imalo je nuspojave u odnosu na ispitanike koji su bili na monoterapiji lijekom INVEGA.

Tablični prikaz nuspojava

U daljnjem tekstu navedene su sve nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet paliperidona prema kategoriji učestalosti iz kliničkih ispitivanja lijeka INVEGA u odraslih. Za učestalost pojavljivanja korištena je sljedeća klasifikacija: vrlo često (≥ 1/10), često

(≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000), i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasa organskog

 

 

Nuspojava na lijek

 

 

sustava

 

 

Učestalost

 

 

 

vrlo često

često

manje često

 

rijetko

nepoznato

Infekcije i

 

bronhitis, infekcija

pneumonija, infekcija

 

infekcija oka,

 

infestacije

 

gornjih dišnih

dišnog sustava, cistitis,

 

onihomikoza, celulitis,

 

 

 

puteva, sinusitis,

infekcija uha, tonzilitis

 

akarodermatitis

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

 

 

urinarnog trakta,

 

 

 

 

 

 

influenca

 

 

 

 

Poremećaji krvi

 

 

smanjen broj

 

agranulocitozac,

 

i limfnog sustava

 

 

leukocita,

 

neutropenija, povišen

 

 

 

 

trombocitopenija,

 

broj eozinofila

 

 

 

 

anemija, snižen

 

 

 

 

 

 

hematokrit

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

anafilaktička reakcija,

 

imunološkog

 

 

 

 

preosjetljivost

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Endokrini

 

 

hiperprolaktinemijaa

 

neadekvatna sekrecija

 

poremećaji

 

 

 

 

antidiuretskog

 

 

 

 

 

 

hormonac, prisutnost

 

 

 

 

 

 

glukoze u urinu

 

Poremećaji

 

povećana težina,

dijabetes melitusd,

 

intoksikacija vodom,

hiperinzulinemija

metabolizma i

 

pojačan apetit,

hiperglikemija,

 

dijabetička

 

prehrane

 

smanjena tjelesna

povećan opseg struka,

 

ketoacidozac,

 

 

 

težina, smanjen

anoreksija, povišeni

 

hipoglikemija,

 

 

 

apetit

trigliceridi u krvi

 

polidipsija, povišen

 

 

 

 

 

 

kolesterol u krvi

 

Psihijatrijski

insomnijae

manija, agitacija,

poremećaj spavanja,

 

afektivna tupostc

 

poremećaji

 

depresija,

stanje konfuzije,

 

 

 

 

 

anksioznost

smanjen libido,

 

 

 

 

 

 

anorgazmija, nervoza,

 

 

 

 

 

 

noćne more

 

 

 

Klasa organskog

 

 

Nuspojava na lijek

 

 

sustava

 

 

Učestalost

 

 

 

vrlo često

često

manje često

 

rijetko

nepoznato

Poremećaji

parkinsonizamb,

distonijab,

tardivna diskinezija,

 

maligni neuroleptički

 

živčanog sustava

akatizijab,

omaglica,

konvulzijee, sinkopa,

 

sindrom, cerebralna

 

 

sedacija/

diskinezijab,

psihomotorna

 

ishemija,

 

 

somnolencija

tremorb

hiperaktivnost,

 

neodgovaranje na

 

 

glavobolja

 

posturalna omaglica,

 

podražajec, gubitak

 

 

 

 

poremećaj pozornosti,

 

svijesti, deprimirana

 

 

 

 

disartrija, disgeuzija,

 

razina svijestic,

 

 

 

 

hipoestezija,

 

dijabetička komac

 

 

 

 

parestezija

 

poremećaj ravnoteže,

 

 

 

 

 

 

nenormalna

 

 

 

 

 

 

koordinacija, titubacija

 

 

 

 

 

 

glavec

 

Poremećaji oka

 

zamagljen vid

fotofobija,

 

glaukom, poremećaj

 

 

 

 

konjunktivitis, suho

 

kretanja očijuc,

 

 

 

 

oko

 

preokretanje očiju,

 

 

 

 

 

 

pojačana lakrimacija,

 

 

 

 

 

 

okularna hiperemija

 

Poremećaji uha i

 

 

vertigo, tinitus, bol u

 

 

 

labirinta

 

 

uhu

 

 

 

Srčani

 

atrioventrikularni

sinusna aritmija,

 

atrijska fibrilacija,

 

poremećaj

 

blok, poremećaj

abnormalan

 

posturalni ortostatski

 

 

 

provođenja,

elektrokardiogram,

 

tahikardijski sindromc

 

 

 

produljenje QT

palpitacije

 

 

 

 

 

elektrokardiogram

 

 

 

 

 

 

a, bradikardija,

 

 

 

 

 

 

tahikardija

 

 

 

 

Krvožilni

 

ortostatska

hipotenzija

 

plućna embolija,

 

poremećaji

 

hipotenzija,

 

 

venska tromboza,

 

 

 

hipertenzija

 

 

ishemija, crvenilo uz

 

 

 

 

 

 

osjećaj vrućine

 

Poremećaji

 

faringolaringealna

dispneja, piskanje,

 

sindrom apneje pri

pulmonalna

dišnog sustava,

 

bol, kašalj,

epistaksa

 

spavanju,

kongestija

prsišta i

 

nazalna kongestija

 

 

hiperventilacija,

 

sredoprsja

 

 

 

 

aspiracijska

 

 

 

 

 

pneumonija, kongestija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dišnih puteva, disfonija

 

Poremećaji

 

bol u abdomenu,

otečen jezik,

 

pankreatitisc,

 

probavnog

 

nelagoda u

gastroenteritis,

 

opstrukcija crijeva,

 

sustava

 

abdomenu,

disfagija, flatulencija

 

ileus, inkontinencija

 

 

 

povraćanje,

 

 

stolice, fekalomac,

 

 

 

mučnina,

 

 

heilitis

 

 

 

konstipacija,

 

 

 

 

 

 

dijareja,

 

 

 

 

 

 

dispepsija, suha

 

 

 

 

 

 

usta, zubobolja

 

 

 

 

Poremećaji jetre

 

povišene

povišena gama-

 

žutica

 

i žuči

 

transaminaze

glutamiltransferaza,

 

 

 

 

 

 

povišeni jetreni enzimi

 

 

 

Poremećaji kože

 

pruritus, osip

urtikarija, alopecija,

 

angioedem, osip

 

i potkožnog

 

 

ekcem, akne

 

prouzročen lijekomc,

 

tkiva

 

 

 

 

hiperkeratoza, suha

 

 

 

 

 

 

koža, eritem, promjena

 

 

 

 

 

 

boje kože,seboroični

 

 

 

 

 

 

dermatitis, perut

 

Poremećaji

 

mišićno-koštana

povišena

 

rabdomiolizac,

 

mišićno-

 

bol, bol u leđima,

kreatinfosfokinaza u

 

nenormalno držanjec

 

koštanog sustava

 

artralgija

krvi, mišićni spazam,

 

 

 

i vezivnog tkiva

 

 

ukočenost zglobova,

 

 

 

 

 

oticanje zglobova,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mišićna slabost, bol u

 

 

 

 

 

 

vratu

 

 

 

Klasa organskog

 

Nuspojava na lijek

 

 

sustava

 

 

Učestalost

 

 

 

vrlo često

često

manje često

rijetko

nepoznato

Poremećaji

 

urinarna

 

 

bubrega i

 

inkontinencija,

 

 

mokraćnog

 

polakizurija, urinarna

 

 

sustava

 

retencija, dizurija

 

 

 

 

 

 

Stanja vezana uz

 

 

neonatalni sindrom

 

trudnoću,

 

 

ustezanja lijeka (vidjeti

 

babinje i

 

 

dio 4.6)c

 

perinatalno

 

 

 

 

razdoblje

 

 

 

 

Poremećaji

amenoreja

erektilna disfunkcija,

prijapizamc, odgođena

 

reproduktivnog

 

poremećaj ejakulacije,

menstruacijac,

 

sustava i dojki

 

poremećaj

ginekomastija,

 

 

 

 

menstruacijec,

nabreklost dojki,

 

 

 

 

galaktoreja, seksualna

povećanje dojki,

 

 

 

 

disfunkcija, bol u

iscjedak iz dojki,

 

 

 

 

dojkama, nelagoda u

vaginalni iscjedak

 

 

 

 

dojkama

 

 

Opći poremećaji

pireksija, astenija,

edem lica, edemie,

hipothermijac, snižena

 

 

 

umor

zimica, povišena

tjelesna temperatura c,

 

 

 

 

tjelesna temperatura,

sindrom ustezanjac,

 

 

 

 

nenormalan hod, žeđ,

induracijac

 

 

 

 

bol u prsima, nelagoda

 

 

 

 

 

u prsima, opća slabost

 

 

Ozljede,

 

pad

 

 

trovanja i

 

 

 

 

proceduralne

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

aVidjeti odjeljak ‘Hiperprolaktinemija’ niže.

bVidjeti odjeljak ‘Ekstrapiramidalni simptomi’ niže.

cNije opaženo u kliničkim ispitivanjima s INVEGOM ali je zabilježeno u postmarketinškoj primjeni paliperidona

dU placebo-kontroliranim pivotalnim ispitivanjima, dijabetes melitus je bio prijavljen u 0,05% ispitanika liječenih INVEGOM u usporedbi sa stopom od 0% u placebo skupini. Ukupna incidencija iz svih kliničkih ispitivanja bila je 0,14% kod svih ispitanika liječenih INVEGOM

eInsomnija uključuje: inicijalnu insomniju, srednju insomniju; Konvlzije uključuju: grand mal konvulzije; Edem uključuje: generalizirani edem, periferni edem, tjestasti edem. Menstrualni poremećaj uključuje: neredovite menstruacije, oligomenoreju

Nuspojave zabilježene s formulacijama risperidona

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona, stoga je profil nuspojava ovih tvari (uključujući oralne formulacije i one koje se primjenjuju injekcijom) međusobno povezan. Dodatno, uz iznad navedene nuspojave, slijedeće nuspojave zabilježene su pri uzimanju lijekova s risperidonom te se mogu očekivati uz INVEGU.

Poremećaji živčanog sustava: cerebrovaskularni poremećaj

Poremećaji oka: sindrom meke šarenice (intraoperacijski)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja: krepitacije

Opis odabranih nuspojava

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

U kliničkim ispitivanjima kod shizofrenih bolesnika nije utvrđena razlika između placeba i doza od 3 mg i 6 mg lijeka INVEGA. Ovisnost EPS o dozi opažena je uz dvije više doze lijeka INVEGA (9 mg i 12 mg). U ispitivanjima kod bolesnika s shizoafektivnim poremećajem zapažena je incidencija EPS koja je bila viša u odnosu na placebo u svim doznim skupinama bez jasne povezanosti s dozom.

EPS je uključio objedinjenu analizu sljedećih izraza: parkinsonizam (koji uključuje hipersekreciju sline, mišićno-koštanu ukočenost, parkinsonizam, slinjenje, rigidnost s fenomenom zupčanika,

bradikineziju, hipokineziju, izraz lica u obliku maske, mišićnu napetost, akineziju, nuhalni rigiditet, rigiditet mišića, hod tipičan za parkinsonizam, abnormalan glabelarni refleks te parkinsonski tremor u mirovanju), akatizija (uključuje akatiziju, nemir, hiperkineziju i sindrom nemirnih nogu), diskinezija (diskinezija, mišićni trzaji, koreoatetoza, atetoza i mioklonus), distonija (uključuje distoniju, hipertoniju, tortikolis, nevoljne mišićne kontrakcije, kontrakturu mišića, blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika, spazam lica, laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofaringealni spazam, pleurototonus, spazam jezika i trizmus), te tremor. Potrebno je napomenuti da je uključen širi spektar simptoma koji ne moraju nužno biti ekstrapiramidnog porijekla.

Povećanje težine

U kliničkim ispitivanjima kod shizofrenih bolesnika uspoređivani su udjeli ispitanika koji su ispunjavali kriterij povećanja težine za ≥ 7%, pri čemu je otkrivena slična incidencija povećanja težine uz lijek INVEGA u dozama 3 mg i 6 mg u usporedbi s placebom, te veća incidencija povećanja težine uz lijek INVEGA od 9 mg i 12 mg u usporedbi s placebom.

U kliničkim ispitivanjima kod bolesnika s shizoafektivnim poremećajem veći je postotak ispitanika na terapiji lijekom INVEGA (5%) imao povećanje tjelesne težine za ≥ 7% u usporedbi s ispitanicima koji su primali placebo (1%). U ispitivanju koje je obuhvaćalo dvije dozne skupine (vidjeti dio 5.1), povećanje tjelesne težine za ≥ 7% imalo je 3% ispitanika u skupini koja je primala nižu dozu (3-6 mg), 7% u skupini koja je primala višu dozu (9-12 mg) te 1% u skupini koja je primala placebo.

Hiperprolaktinemija

U kliničkim ispitivanjima provedenim kod shizofrenije uočeno je povećanje prolaktina u serumu kod 67% ispitanika koji su primali INVEGU. Nuspojave koje mogu ukazivati na povećane razine prolaktina (npr. amenoreja, galaktoreja, poremećaj menstruacije, ginekomastija) bile su zabilježene u ukupno 2% ispitanika. Najveće prosječno povećanje koncentracije prolaktina u serumu obično se primijetilo 15. dana liječenja, ali ostalo je iznad početne razine po završetku ispitivanja.

Učinci skupine lijekova

Kod primjene antipsihotika može doći do produljenja QT intervala, ventrikularnih aritmija (ventrikularne fibrilacije, ventrikularne tahikardije), iznenadne neobjašnjive smrti, zastoja srca i torsade de pointes. Uz liječenje antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i slučajeve duboke venske tromboze – nepoznate učestalosti.

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona. Sigurnosni profil risperidona može biti primjenjiv.

Stariji

U ispitivanju provedenom u starijih shizofrenih ispitanika, sigurnosni profil je bio sličan zapaženom i kod mlađih ispitanika. INVEGA nije ispitana kod starijih bolesnika s demencijom. U kliničkim ispitivanjima s nekim drugim atipičnim antipsihoticima zabilježen je povećani rizik od smrti i cerebrovaskularnih događaja (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sažetak sigurnosnog profila

U jednom kratkotrajnom i dva duža ispitivanja tableta paliperidona s produljenim oslobađanjem, provedenom u adolescenata dobi od 12 godina i starijih sa shizofrenijom, ukupni sigurnosni profil je bio sličan zapaženom i kod odraslih. U združenoj populaciji adolescenata sa shizofrenijom (12 godina i starijih, N = 545) izloženih lijeku INVEGA, učestalost i tip nuspojava bili su slični onima uočenima u odraslih, osim za slijedeće nuspojave koje su prijavljene češće u adolescenata koji uzimaju lijek INVEGA, nego u odraslih koji uzimaju lijek INVEGA (i češće nego za placebo): sedacija/somnolencija, parkinsonizam, povećana tjelesna težina, infekcija gornjih dišnih puteva, akatizija i tremor bili su prijavljeni vrlo često (≥ 1/10) u adolescenata; bol u abdomenu, galaktoreja, ginekomastija, akne, disartrija, gastroenteritis, epistaksa, infekcija uha, povišeni trigliceridi u krvi i vrtoglavica bili su prijavljeni često (≥ 1/100, < 1/10) u adolescenata.

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

U kratkotrajnom, placebom-kontroliranom ispitivanju fiksne doze u adolescenata, incidencija EPS-a bila je viša nego za placebo za sve doze lijeka INVEGA s povećanom učestalošću EPS-a pri višim dozama. U svim ispitivanjima u adolescenata, za svaku od doza lijeka INVEGA, EPS je bio češći u adolescenata nego u odraslih.

Povećana težina

U kratkotrajnom, placebom-kontroliranom ispitivanju fiksne doze u adolescenata, viši postotak ispitanika liječenih lijekom INVEGA (6-19% ovisno o dozi) imalo je povećanu tjelesnu težinu od ≥7% u uspredbi s ispitanicima koji su primali placebo (2%). Nije bilo jasne uzročne povezanosti. U dugotrajnom 2-godišnjem ispitivanju, kod ispitanika koji su bili izloženi lijeku INVEGA i tijekom dvostruko slijepih i tijekom otvorenih ispitivanja prijavili su umjereno dobivanje na težini (4,9 kg).

U adolescenata, povećana tjelesna težina mora se procijeniti u odnosu na očekivanu uz normalan rast.

Prolaktin

U otvorenom ispitivanju u trajanju do 2 godine, u kojem su adolescenti sa shizofrenijom liječeni lijekom INVEGA, incidencija povišenih razina prolaktina u serumu pojavila se u 48% žena i 60% muškaraca. Nuspojave koje mogu ukazivati na povišene razine prolaktina (npr. amenoreja, galaktoreja, poremećaj menstruacije, ginekomastija) općenito su bile prijavljene u 9,3% ispitanika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Općenito, očekivani znakovi i simptomi su oni koji proizlaze iz prekomjerno izraženih poznatih farmakoloških učinaka paliperidona, tj. pospanost i sedacija, tahikardija i hipotenzija, produljenje QT intervala i ekstrapiramidalni simptomi. Torsade de pointes i ventrikularna fibrilacija prijavljeni su kod predoziranja. U slučaju akutnog predoziranja mora se uzeti u obzir mogućnost predoziranja većim brojem lijekova.

Pri procjeni potrebe liječenja i oporavka treba uzeti u obzir produljeno otpuštanje lijeka. Ne postoji specifični antidot za paliperidon. Potrebno je primijeniti opće potporne mjere. Treba uspostaviti i održavati prohodnost dišnih puteva te osigurati odgovarajuću oksigenaciju i ventilaciju. Potrebno je odmah započeti s nadzorom kardiovaskularnih funkcija koji treba obuhvatiti i kontinuirano elektrokardiografsko praćenje zbog mogućih aritmija. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba liječiti odgovarajućim mjerama kao što je intravenska nadoknada tekućine i/ili simpatomimetici. U obzir dolazi ispiranje želuca (nakon intubacije ukoliko je bolesnik bez svijesti), te primjena aktivnog ugljena zajedno s laksativom. U slučaju jakih ekstrapiramidalnih simptoma, treba primijeniti antikolinergičke lijekove. Bolesnika je potrebno strogo nadzirati i pratiti sve do oporavka.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psiholeptici, drugi antipsihotici. ATK oznaka: N05AX13

INVEGA sadrži racemičnu smjesu (+) i (-) paliperidona.

Mehanizam djelovanja

Paliperidon je selektivni blokator djelovanja monoamina čija se farmakološka svojstva razlikuju od tradicionalnih neuroleptika. Paliperidon se snažno veže na serotoninske 5-HT2- i dopaminske D2- receptore. Paliperidon ujedno blokira alfa1-adrenergičke receptore te u nešto manjoj mjeri H1-histaminske i alfa2-adrenergičke receptore. Farmakološka aktivnost (+) i (-) enantiomera paliperidona je kvalitativno i kvantitativno slična.

Paliperidon se ne veže na kolinergičke receptore. Iako je paliperidon snažan D2-antagonist za koji se smatra da ublažava pozitivne simptome shizofrenije, on manje izaziva katalepsiju i manje utječe na smanjenje motoričke funkcije u odnosu na klasične neuroleptike. Dominantni središnji antagonizam serotonina može umanjiti svojstvo paliperidona da uzrokuje ekstrapiramidne nuspojave.

Klinička djelotvornost

Shizofrenija

Djelotvornost INVEGE u liječenju shizofrenije utvrđena je u tri multicentrična, placebo-kontrolirana, dvostruko slijepa ispitivanja u trajanju od 6 tjedana na ispitanicima koji su ispunjavali kriterij DSM-IV za shizofreniju. Doze INVEGE varirale su u ta tri ispitivanja u rasponu od 3 mg do 15 mg jedanput dnevno. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je definirana kao smanjenje rezultata na ljestvici pozitivnih i negativnih simptoma (Positive and Negative Syndrome Scale PANSS) kao što je prikazano u sljedećoj tablici. PANSS je validirani upitnik s više postavki koji se sastoji od 5 čimbenika za procjenu pozitivnih simptoma, negativnihsimptoma, dezorganiziranih misli, nekontroliranog neprijateljskog ponašanja/uzbuđenja te anksioznosti/depresije. Sve su se ispitivane doze INVEGE razlikovale od placeba na 4. dan (p < 0,05). Unaprijed definirane sekundarne mjere ishoda uključivale su skalu procjene osobnog i društvenog funkcioniranja (Personal and Social Performance PSP) i skalu procjene ozbiljnosti kliničkog stanja bolesti (Clinical Global Impression – severity CGI-S). U sva tri ispitivanja, INVEGA je bila superiornija placebu na PSP i CGI-S skalama u odnosu na placebo. Djelotvornost je također bila procjenjena izračunom odgovora na terapiju (definiran kao smanjenje u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 30%) kao sekundarna mjera ishoda.

Ispitivanja kod shizofrenih bolesnika: Skala pozitivnih i negativnih simptoma (PANSS). Ukupan rezultat- promjena od početne do završne vrijednosti – LOCF za klinička ispitivanja R076477-SCH-303, R076477- SCH-304 i R076477-SCH-305: prema tzv. Intent-to-Treat Analysis

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

(N=126)

 

(N=123)

(N=122)

(N=129)

Srednja početna vrijednost

94,1 (10,74)

 

94,3 (10,48)

93,2 (11,90)

94,6 (10,98)

(SD)

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

-4,1 (23,16)

 

-17,9 (22,23)

-17,2 (20,23)

-23,3 (20,12)

promjene (SD)

 

 

 

 

 

P vrijednost (vs, Placebo)

 

 

<0,001

<0,001

<0,001

Razlika najmanjih kvadrata

 

 

-13,7 (2,63)

-13,5 (2,63)

-18,9 (2,60)

(SE)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-304

(N=105)

 

(N=111)

 

(N=111)

Srednja početna vrijednost

93,6 (11,71)

 

92,3 (11,96)

 

94,1 (11,42)

(SD)

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

-8,0 (21,48)

 

-15,7 (18,89)

 

-17,5 (19,83)

promjene (SD)

 

 

 

 

 

P vrijednost (vs, Placebo)

 

 

0,006

 

<0,001

Razlika najmanjih kvadrata

 

 

-7,0 (2,36)

 

-8,5 (2,35)

(SE)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-305

(N=120)

(N=123)

 

(N=123)

 

Srednja početna vrijednost

93,9 (12,66)

91,6 (12,19)

 

93,9 (13,20)

 

(SD)

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

-2,8 (20,89)

-15,0 (19,61)

 

-16,3 (21,81)

 

promjene (SD)

 

 

 

 

 

P vrijednost (vs, Placebo)

 

<0,001

 

<0,001

 

Razlika najmanjih kvadrata

 

-11,6 (2,35)

 

-12,9 (2,34)

 

(SE)

 

 

 

 

 

Napomena: Negativna promjena rezultata pokazuje poboljšanje. U sva 3 ispitivanja kao aktivna kontrola bio je uključen olanzapin u dozi od 10 mg. LOCF (engl. Last observation carried forward) = vrijednost posljednjeg zapažanja prenesena dalje. Korištena je PANSS ljestvica, verzija 1-7. U ispitivanje R076477-SCH-305 je bila uključena i doza od 15 mg, no rezultati nisu prikazani budući je ta doza iznad maksimalne preporučene dnevne doze od 12 mg.

Ispitivanja kod shizofrenije: Udio ispitanika koji su imali odgovar na liječenje u LOCF završnoj točki u ispitivanjima R076477-SCH-303, R076477-SCH-304, i R076477-SCH-305: Intent-to-Treat Analysis Set

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

 

 

 

 

 

N

 

Odgovor na liječenje, n (%)

38 (30,2)

 

69 (56,1)

62 (50,8)

79 (61,2)

Bez odgovora, n (%)

88 (69,8)

 

54 (43,9)

60 (49,2)

50 (38,8)

P vrijednost (spram

--

 

<0,001

0,001

<0,001

placeba)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-304

 

 

 

 

 

N

 

 

Odgovor na liječenje, n (%)

36 (34,3)

 

55 (50,0)

 

57 (51,4)

Bez odgovora, n (%)

69 (65,7)

 

55 (50,0)

 

54 (48,6)

P vrijednost (spram

--

 

0,025

 

0,012

placeba)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-305

 

 

 

 

 

N

 

 

Odgovor na liječenje, n (%)

22 (18,3)

49 (39,8)

 

56 (45,5)

 

Bez odgovora, n (%)

98 (81,7)

74 (60,2)

 

67 (54,5)

 

P vrijednost (spram

--

0,001

 

<0,001

 

placeba)

 

 

 

 

 

U dugotrajnom ispitivanju koje je provedeno radi procjene učinka održavanja kontrole simptoma i odgađanju ponovnog nastupa shizofrenije, INVEGA je bila značajno učinkovitija u usporedbi s placebom. Nakon šestotjednog liječenja akutne epizode i stabilizacije tijekom dodatnih 8 tjedana lijekom INVEGA (doze u rasponu od 3mg do 15 mg jedanput dnevno) bolesnici su u dvostruko slijepom ispitivanju randomizirani ili u skupinu koja je dalje primala lijek INVEGA, ili u skupinu koja je primala placebo sve dok ne bi ponovo nastupio relaps simptoma shizofrenije. Ispitivanje je zbog djelotvornosti prekinuto ranije pokazujući značajno dulje vrijeme do relapsa bolesti kod bolesnika koji su primali lijek INVEGA u usporedbi s placebom (p = 0,0053).

Shizoafektivni poremećaj

Djelotvornost lijeka INVEGA u akutnom liječenju psihotičnih ili maničnih simptoma shizoafektivnog poremećaja utvrđena je u dva placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od 6 tjedana kod odraslih ispitanika koji nisu starije dobi. Uključeni ispitanici su: 1) zadovoljili DSM-IV kriterije za shizoafektivni poremećaj, što je potvrđeno Strukturiranim kliničkim intervjuom za DSM-IV poremećaje, 2) imali skalu pozitivnih i negativnih simptoma (PANSS) ukupnog rezultata od najmanje 60, i 3) imali izražene simptome raspoloženja što je potvrđeno rezultatom od najmanje 16 na Youngovoj ocjenskoj ljestvici za maniju (YMRS) i/ili Hamiltonovoj ocjenskoj ljestvici 21 za depresiju (HAM-D 21). Populacija je uključivala shizoafektivne bipolarne i depresivne tipove ispitanika. U jednom od ovih ispitivanja, djelotvornost je procijenjena kod 211 ispitanika koji su primili promjenjive doze lijeka INVEGA (3-12 mg jednom dnevno). U drugom ispitivanju, djelotvornost je procijenjena kod 203 ispitanika koji su dodijeljeni u jednu od dvije skupine prema jačini doze lijeka INVEGA: 6 mg s mogućnošću smanjenja na 3 mg (n = 105) ili 12 mg s mogućnošću smanjenja na 9 mg (n = 98), jednom dnevno. Oba ispitivanja su uključivala ispitanike koji su lijek INVEGA primili bilo kao monoterapiju bilo u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja i/ili antidepresivima. Doziranje je bilo ujutro bez obzira na jelo. Djelotvornost je procijenjena uz upotrebu PANSS ljestvice.

U 6. tjednu ispitivanja, u skupini s fleksibilnim doziranjem lijeka INVEGA (doziranje u rasponu 3 i 12 mg/dnevno, srednja modalna doza od 8,6 mg/danu) i skupini s većom dozom lijeka INVEGA u

ispitivanju 2 doze lijeka (12 mg dnevno s mogućnošću smanjenja na 9 mg dnevno), obje su skupine bile superiornije spram placeba prema rezultatu PANSS ljestvice. U skupini koja je liječena nižom dozom u ispitivanju 2 doze (6 mg/dan s mogućnošću smanjenja na 3 mg/dan), INVEGA se nije statistički razlikovala od placeba mjereno PANSS. Svega nekoliko ispitanika je primilo dozu od 3 mg u oba ispitivanja i djelotvornost ove doze se nije mogla ustanoviti. Statistički superiorna poboljšanja maničnih simptoma mjereno po YMRS (ljestvica sekundarne djelotvornosti) primjećena su kod bolesnika u ispitivanju s fleksibilnom dozom i višom dozom INVEGE u drugom ispitivanju.

Ako se uzmu u obzir rezultati oba ispitivanja (udruženi podaci ispitivanja), INVEGA je poboljšala psihotične i manične simptome shizoafektivnog poremećaja na kraju ispitivanja u odnosu na placebo kada je primijenjena bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja i/ili antidepresivima. Međutim, cjelokupna veličina učinka na PANSS i YMRS primijećena kod monoterapije je veća nego ona primijećena kod istovremeno primjenjenih antidepresiva i/ili stabilizatora raspoloženja. Nadalje, u ukupnoj populaciji INVEGA nije bila učinkovita s obzirom na psihotične simptome kod bolesnika koji su istovremeno primali stabilizatore raspoloženja i antidepresive, ali ova je populacija bila mala (30 ispitanika s terapijskim odgovorom u skupini s paliperidonom i 20 ispitanika s terapijskim odgovorom u placebo skupini). Osim toga, u ispitivanju SCA-3001 u ITT populaciji učinak na psihotične simptome mjeren PANSS skalom bio je manje izražen te nije dosezao statističku značajnost kod bolesnika koji su istovremeno primali stabilizatore raspoloženja i/ili antidepresive. Učinak lijeka INVEGA na depresivne simptome nije pokazan u ovim ispitivanjima, ali je bio pokazan u dugotrajnom ispitivanju s dugodjelujućom formulacijom paliperidona u obliku injekcije (opisano niže u ovom poglavlju).

Pregled populacijskih podskupina nije otkrio ni jedan dokaz različitog odgovora na temelju spola, godina ili zemljopisne regije. Nije bilo dovoljno podataka za istraživanje različite djelotvornost vezane uz rasu. Djelotvornost je također bila procjenjena izračunom odgovora na terapiju (definirana kao smanjenje u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 30% i CGI-C rezultat ≤ 2) kao sekundarna mjera ishoda.

Ispitivanja shizoafektivnog poremećaja: Parametar primarne djelotvornosti. Promjena u ukupnom PANSS zbroju od osnovne početne vrijednosti, za klinička ispitivanja R076477-SCA-3001 i R076477-SCA-3002: tzv. analiza podataka bolesnika s namjerom liječenja (engl. Intent-to-Treat Analysis Set)

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

niža doza

viša doza

fleksibilna doza

 

 

(3-6 mg)

(9-12 mg)

(3-12 mg)

R076477-SCA-3001

(N=107)

(N=105)

(N=98)

 

Srednja početna vrijednost (SD)

91,6 (12,5)

95,9 (13,0)

92,7 (12,6)

 

Srednja vrijednost promjene (SD)

-21,7 (21,4)

-27,4 (22,1)

-30,6 (19,1)

 

P vrijednost (vs. Placebo)

 

0,187

0,003

 

Razlika najmanjih kvadrata (SE)

 

-3,6 (2,7)

-8,3 (2,8)

 

R076477-SCA-3002

(N=93)

 

 

(N=211)

Srednja početna vrijednost (SD)

91,7 (12,1)

 

 

92,3 (13,5)

Srednja vrijednost promjene (SD)

-10,8 (18,7)

 

 

-20,0 (20,23)

P vrijednost (vs. Placebo)

 

 

 

<0,001

Razlika najmanjih kvadrata (SE)

 

 

 

-13,5 (2,63)

Napomena: Negativna promjena u rezultatu indicira poboljšanje. LOCF = (last observation carried forward) metoda prijenosa vrijednosti posljednjeg zapažanja dalje.

Ispitivanja shizoafektivnog poremećaja: Sekundarni parametar djelotvornosti, Udio ispitanika koji su imali odgovor na liječenje u LOCF završnoj točki: ispitivanja R076477-SCA-3001 i R076477-SCA-3002: tzv. Intent-to-Treat Analysis Set

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

niža doza

viša doza

fleksibilna doza

 

 

(3-6 mg)

(9-12 mg)

(3-12 mg)

 

 

 

 

 

R076477-SCA-3001

 

 

 

 

N

 

Odgovor na liječenje, n (%)

43 (40,2)

59 (56,7)

61 (62,2)

 

Bez odgovora, n (%)

64 (59,8)

45 (43,3)

37 (37,8)

 

P vrijednost (vs Placebo)

--

0,008

0,001

 

 

 

 

 

 

R076477-SCA-3002

 

 

 

 

N

 

 

Odgovor na liječenje, n (%)

26 (28,0)

 

 

85 (40,5)

Bez odgovora, n (%)

67 (72,0)

 

 

125 (59,5)

P vrijednost (vs Placebo)

--

 

 

0,046

 

 

 

 

 

Odgovor je definiran kao smanjenje u odnosu na početnu vrijednost u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 30% i CGI-C rezultat ≤ 2

U dugotrajnom ispitivanju dizajniranom za procjenu održavanja učinka, dugodjelujuća formulacija paliperidona u obliku injekcije bila je značajno učinkovitija od placeba u održavanju kontrole simptoma i odgađanju relapsa psihotičnih, maničnih i depresivnih simptoma shizoafektivnog poremećaja. Nakon 13 tjedana uspješnog liječenja akutne psihotične epizode ili epizode poremećaja raspoloženja, te nakon stabilizacije tijekom dodatnih 12 tjedana s dugodjelujućom formulacijom paliperidona u obliku injekcije (doze u rasponu od 50 do 150 mg), bolesnici su nastavili u 15-mjesečni dvostruko-slijepi period ispitivanja prevencije relapsa, gdje su randomizirani bilo u skupinu koja je nastavila s primjenom dugodjelujuće formulacije paliperidona u obliku injekcije ili u skupinu s placebom, do relapsa shizoafektivnih simptoma. Ispitivanje je pokazalo značajno duže vrijeme do relapsa u bolesnika koji su liječeni s dugodjelujućom formulacijom paliperidona u obliku injekcije u odnosu na placebo (p<0,001).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka INVEGA u svim podskupinama pedijatrijske populacije sa shizoafektivnim poremećajima. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Djelotvornost lijeka INVEGA u liječenju shizofrenije u adolescenata dobi između 12 i 14 godina nije ustanovljena.

Djelotvornost lijeka INVEGA u adolescenata sa shizofrenijom (INVEGA N = 149, placebo N = 51) bila je ispitana u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju u trajanju od 6 tjedana s dizajnom skupine koja je liječena fiksnom dozom temeljenoj na tjelesnoj težini u rasponu doza od 1,5 mg/dan do 12 mg/dan. Ispitanici su imali 12-17 godina i zadovoljili su DSM-IV kriterije za shizofreniju. Djelotvornost je procijenjena koristeći PANSS. U adolescentskih ispitanika sa shizofrenijom ispitivanje je pokazalo djelotvornost lijeka INVEGA u skupini koja je primala srednju dozu lijeka. Sekundarna analiza po dozi pokazala je djelotvornost za doze od 3 mg, 6 mg i 12 mg primjenjene jedanput na dan.

Ispitivanje shizofrenije u adolescenata: R076477-PSZ-3001: Analiza podataka bolesnika s namjerom liječenja (tzv. Intent-to-Treat Analysis Set) u 6-o tjednom placebom kontroliranom ispitivanju s fiksnom dozom. Promjena LOCF završne vrijednosti u odnosu na početnu

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

Niska doza

Srednja doza

Visoka doza

 

 

1,5 mg

3 ili 6 mg*

6 ili 12 mg**

 

N=51

N=54

N=48

N=47

Promjena PANSS rezultata

 

 

 

 

Srednja početna vrijednost (SD)

90,6 (12,13)

91,6 (12,54)

90,6 (14,01)

91,5 (13,86)

Srednja vrijednost promjene

-7,9 (20,15)

-9,8 (16,31)

-17,3 (14,33)

-13,8 (15,74)

(SD)

 

 

 

 

P-vrijednost (vs placebo)

 

0,508

0,006

0,086

Razlika LS srednjih vrijednosti

 

-2,1 (3,17)

-10,1 (3,27)

-6,6 (3,29)

(SE)

 

 

 

 

Analiza odgovora

 

 

 

 

Odgovorili su, n (%)

17 (33,3)

21 (38,9)

31 (64,6)

24 (51,1)

Nisu odgovorili, n (%)

34 (66,7)

33 (61,1)

17 (35,4)

23 (48,9)

P vrijednost (vs. placebo)

 

0,479

0,001

0,043

Odgovor je definiran kao smanjenje u odnosu na početnu vrijednost u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 20% Napomena: Negativna promjena rezultata ukazuje na poboljšanje. LOCF = (last observation carried forward) metoda prijenosa vrijednosti posljednjeg zapažanja dalje.

*Skupina srednje doze: 3 mg za ispitanike < 51 kg, 6 mg za ispitanike ≥ 51 kg **Skupina visoke doze: 6 mg za ispitanike < 51 kg, 12 mg za ispitanike ≥ 51 kg

Djelotvornost lijeka INVEGA u fleksibilnom rasponu doza od 3 mg/dan do 9 mg/dan u ispitanika adolescenata (12 godina i starijih) sa shizofrenjom (INVEGA N = 112, aripiprazol N = 114) također je bila procijenjena u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju s aktivnom kontrolom koje je uključilo 8-o tjednu, dvostruko slijepu akutnu fazu i 18-o tjednu, dvostruko slijepu fazu održavanja. Promjene ukupnog PANSS zbroja u odnosu na početne u 8. tjednu i 26. tjednu bile su slične u skupinama liječenima lijekom INVEGA i aripiprazolom. Dodatno, razlika postotka bolesnika koji su pokazali poboljšanja ukupnog PANSS zbroja ≥ 20% u 26. tjednu za dvije liječene skupine bila je slična.

Ispitivanje shizofrenije u adolescenata: R076477-PSZ-3003: Analiza podataka bolesnika s namjerom liječenja u 26-o tjednom aktivno kontroliranom ispitivanju s fleksibilnom dozom. Promjena LOCF ishoda u odnosu na početnu vrijednost

 

INVEGA

Aripiprazol

 

3-9 mg

5-15 mg

 

N=112

N=114

Promjena PANSS rezultata

 

 

8 tjedana, akutni ishod

 

 

Srednja početna vrijednost (SD)

89,6 (12,22)

9,0 (12,09)

Srednja vrijednost promjene

-19,3 (13,80)

-19,8 (14,56)

(SD)

 

 

P-vrijednost (vs aripiprazol)

0,935

 

Razlika LS srednjih vrijednosti

0,1 (1,83)

 

(SE)

 

 

Promjena PANSS rezultata

 

 

Ishod nakon 26 tjedana

 

 

Srednja početna vrijednost (SD)

89,6 (12,22)

92,0 (12,09)

Srednja vrijednost promjene

-25,6 (16,88)

-26,8 (18,82)

(SD)

 

 

P-vrijednost (vs aripiprazol)

0,877

 

Razlika LS srednjih vrijednosti

-0,3 (2,20)

 

(SE)

 

 

Analiza ispitanika u

 

 

26 tjedana

 

 

Ispitanici s odgovorom, n (%)

86 (76,8)

93 (81,6)

Ispitanici bez odgovora, n (%)

26 (23,2)

21 (18,4)

P vrijednost (vs aripiprazol)

0,444

 

Odgovor je definiran kao smanjenje u odnosu na početnu vrijednost u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 20% Napomena: Negativna promjena rezultata ukazuje na poboljšanje. LOCF = (last observation carried forward) metoda prijenosa vrijednosti posljednjeg zapažanja dalje.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika paliperidona slijedom uzimanja lijeka INVEGA proporcionalna je dozi unutar dostupnog raspona doza.

Apsorpcija

Nakon primjene jedne doze, INVEGA razvija postupnu uzlaznu brzinu otpuštanja, omogućavajući da koncentracije paliperidona u plazmi postupno rastu sve dok ne ostvare vršnu koncentraciju u plazmi

(Cmax) otprilike 24 sata nakon uzimanja. Uz jednu dozu lijeka INVEGA dnevno, stanje dinamičke ravnoteže koncentracija paliperidona kod većine ispitanika se doseže unutar 4 do 5 dana uzimanja lijeka.

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona. Svojstva otpuštanja lijeka INVEGA rezultiraju minimalnim fluktuacijama vršnih koncentracija u usporedbi s onima koje su uočene kod risperidona trenutnog otpuštanja (indeks fluktuacije 38% naspram 125%).

Apsolutna bioraspoloživost paliperidona pri peroralnoj primjeni nakon uzimanja lijeka INVEGA iznosi 28% (90% CI od 23-33%).

Uzimanje tableta s produljenim otpuštanjem paliperidona uz standardni visokokalorični obrok s velikim udjelom masnoća, povećava Cmax i AUC paliperidona za do 50-60% u usporedbi s uzimanjem lijeka natašte.

Distribucija

Paliperidon se distribuira vrlo brzo. Prividni volumen raspodjele je 487 l. Vezanje paliperidona na proteine plazme iznosi 74%. Pretežno se veže na α1-kiseli glikoprotein i albumin.

Biotransformacija i eliminacija

Tjedan dana po uzimanju jedne oralne doze 1 mg 14C-paliperidona s trenutnim otpuštanjem, 59% doze izlučeno je u urinu u nepromijenjenom obliku, što upućuje na činjenicu da se paliperidon ne metabolizira u velikoj mjeri u jetri. Otprilike 80% primijenjene radioaktivne doze pronađeno je u urinu i 11% u fecesu. In vivo su utvrđena četiri metabolička puta, od kojih nijednim nije prošlo više od 6,5% doze: dealkilacija, hidroksilacija, hidrogenacija i razgradnja benzisoksazola. Iako in vitro ispitivanja upućuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 sudjeluju u metabolizmu paliperidona, ne postoje in vivo dokazi da ti izoenzimi imaju važnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Analiza populacijske farmakokinetike nije pokazala zamjetnu razliku u prividnom klirensu paliperidona nakon primjene lijeka INVEGA između brzih i sporih metabolizatora supstrata CYP2D6. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazala su kako paliperidon ne inhibira značajno metabolizam lijekova koje metaboliziraju izozimi citokroma P450, uključujući CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1 CYP3A4 i CYP3A5. Terminalni poluvijek eliminacije paliperidona iznosi oko 23 sata.

In vitro ispitivanja pokazala su kako je paliperidon P-gp supstrat i slabi inhibitor P-gp-a u visokim koncentracijama. In vivo podatci nisu dostupni i nije poznata klinička relevantnost.

Oštećenje jetre

Paliperidon se u jetri ne metabolizira u velikoj mjeri. U ispitivanjima na ispitanicima s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B) koncentracije slobodnog paliperidona u plazmi bile su slične onima kod zdravih ispitanika. Nema dostupnih podataka za bolesnike s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Oštećenje bubrega

Eliminacija paliperidona smanjuje se ukoliko je smanjena funkcija bubrega. Ukupni klirens paliperidona je smanjen kod ispitanika sa smanjenom bubrežnom funkcijom za 32% u slučaju blagog (klirens kreatnina [CrCl] = 50 do < 80 ml/min), 64% kod umjerenog (CrCl = 30 do < 50ml/min) i 71% kod teškog (CrCl = < 30 ml/min) oštećenja bubrega. Prosječan poluvijek uklanjanja paliperidona je bio 24, 40 i 51 sat kod ispitanika s blagim, umjerenim i ozbiljnim oštećenjem bubrega u usporedbi s 23 sata kod ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl ≥ 80 ml/min).

Stariji

Podaci iz farmakokinetičkih ispitivanja na starijim ispitanicima (≥ 65 godina života, n = 26) ukazuju na to da je prividni klirens u stanju dinamičke ravnoteže paliperidona nakon uzimanja lijeka INVEGA bio 20% niži nego kod drugih odraslih ispitanika (18-45 godina, n = 28). Međutim, značajan utjecaj

dobi u analizi populacijske farmakokinetike koja je uključivala shizofrene bolesnike nije uočen nakon korekcije smanjivanja CrCl-a prema dobi.

Adolescenti

Sistemska izloženost paliperidonu u ispitanika adolescenata (od 15 godina i starijih) bila je usporediva s onom u odraslih. U adolescenata težine< 51 kg, bila je zapažena 23% veća izloženost nego u adolescenata težine ≥ 51 kg. Sama dob nije utjecala na izloženost paliperidonu.

Rasa

Analiza populacijske farmakokinetike nije ukazala na s rasom povezane razlike u farmakokinetici paliperidona nakon primjene lijeka INVEGA

Spol

Prividni klirens paliperidona nakon uzimanja lijeka INVEGA je otprilike 19% niži kod žena nego kod muškaraca. Ta se razlika može objasniti razlikama u nemasnoj tjelesnoj masi i klirensu keratinina kod žena i muškaraca.

Pušački status

Temeljem in vitro ispitivanja u kojima su korišteni enzimi ljudske jetre, paliperidon nije supstrat za CYP1A2; pušenje, stoga, ne bi trebalo utjecati na farmakokinetiku paliperidona. Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala nešto nižu izloženost paliperidonu u pušača u usporedbi s nepušačima. Međutim, ta razlika vjerojatno nije klinički relevantna.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza paliperidona na štakorima i psima pokazala su pretežno farmakološke učinke, poput sedacije i promjena na mliječnim žlijezdama i genitalijama izazvane prolaktinom. Paliperidon nije imao teratogene učinke na štakore i zečeve. U ispitivanjima reprodukcije na štakorima s peroralno primijenjenim risperidonom koji se u velikoj mjeri pretvara u paliperidon i u štakora i u ljudi, uočeni su negativni učinci na porođajnu težinu i preživljavanje potomaka. Drugi antagonisti dopamina koji se daju skotnim životinjama imali su negativne učinke na učenje i razvoj motorike kod potomaka. Paliperidon nije bio genotoksičan u nizu ispitivanja. U ispitivanjima kancerogenosti nakon peroralne primjene risperidona na štakorima i miševima uočena su povećanja adenoma hipofize (miševi), adenoma gušterače (štakor) i adenoma mliječnih žlijezda (obiju vrsta). Ti se tumori mogu povezati s produljenim antagonizmom dopamin D2 receptora i hiperprolaktinemijom. Značaj ovih tumorskih nalaza kod glodavaca u smislu rizika za ljude nije poznat.

U 7-tjednom ispitivanju toksičnosti u mladunčadi štakora, doze paliperidona primjenjene peroralno do 2,5 mg/kg/dan, koje odgovaraju izloženosti približno jednakoj kliničkoj izloženosti temeljeno na AUC, nisu zapaženi učinci na rast, spolno sazrijevanje i reproduktivnu sposobnost. Paliperidon nije oštetio neurobihevioralni razvoj u mužjaka pri dozama do 2,5 mg/kg/dan. Pri dozama od 2,5 mg/kg/dan u ženki, bio je zapažen učinak na učenje i pamćenje. Ovaj učinak nije bio zapažen nakon prekida liječenja. U 40- tjednom ispitivanju toksičnosti u mladunčadi pasa s peroralnim dozama risperidona (koji se ekstenzivno pretvara u paliperidon) do 5 mg/kg/dan, učinci na spolno sazrijevanje, rast dugih kostiju i mineralnu gustoću femura bili su zapaženi u vidu 3 puta kliničke izloženosti temeljno na AUC.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra polietilenoksid 200K natrijev klorid

povidon (K29-32) stearatna kiselina butilhidroksitoluen (E321) polietilenoksid 7000K

željezov oksid (crveni) (E172) željezov oksid (crni) (E172) hidroksietilceluloza polietilenglikol 3350 celulozaacetat

Ovojnica hipromeloza

titanijev dioksid (E171) polietilenglikol 400

željezov oksid (crveni) (E172) karnauba vosak

Tinta za označavanje

željezov oksid (crni) (E172) propilenglikol

hipromeloza

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Boce: Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Bocu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage. Blisteri: Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boce:

Bijela boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorena zalijepljenom zaštitnom folijom i polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu. Jedna boca sadrži dvije vrećice (od odobrenog prehrambenog aditiva polietilena) s 1 g sredstva za sušenje, silika gela (silicijev dioksid).

Veličine pakiranja su od 30 i 350 tableta s produljenim oslobađanjem.

Blisteri:

Polivinilklorid (PVC) obložen poliklorotrifluoroetilen (PCTFE)/aluminijskim protisnim slojem. Veličine pakiranja su od 14, 28, 30, 49, 56 i 98 tableta s produljenim oslobađanjem.

ili

Bijeli polivinilklorid (PVC) obložen poliklorotrifluoroetilen (PCTFE)/aluminijskim protisnim slojem. Veličine pakiranja su od 14, 28, 30, 49, 56 i 98 tableta s produljenim oslobađanjem.

ili

Orijentirani poliamid (OPA)-aluminij-polivinilklorid (PVC)/aluminij protisni sloj. Veličine pakiranja su od 14, 28, 49, 56 i 98 tableta s produljenim oslobađanjem.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/395/011 - 015

EU/1/07/395/031 - 035

EU/1/07/395/049 - 052

EU/1/07/395/061 - 062

EU/1/07/395/071 - 073

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. lipnja 2007.

Datum posljednje obnove: 14. svibnja 2012.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

INVEGA 12 mg tablete s produljenim oslobađanjem

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta s produljenim oslobađanjem sadrži 12 mg paliperidona.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta s produljenim oslobađanjem

Troslojne tablete žute boje oblika kapsule dužine 11 mm i promjera 5 mm s otisnutom oznakom “PAL 12”

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

INVEGA je indicirana za liječenje shizofrenije u odraslih i u adolescenata od 15 godina i starijih. INVEGA je indicirana za liječenje shizoafektivnog poremećaja u odraslih.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Shizofrenija (odrasli)

Preporučena doza lijeka INVEGA za liječenje shizofrenije u odraslih iznosi 6 mg jedanput dnevno, primijenjena ujutro. Titracija početne doze nije potrebna. Neki će bolesnici imati koristi od nižih ili viših doza unutar preporučenog raspona od 3 do 12 mg jedanput dnevno. Prilagodba doze, ukoliko je indicirana, može biti izvršena samo nakon kliničke procjene. U slučaju kada je indicirano povećanje doze, preporučeno je dozu povećavati za 3 mg dnevno i općenito u razdobljima dužim od 5 dana.

Shizoafektivni poremećaj (odrasli)

Preporučena doza lijeka INVEGA za liječenje shizoafektivnog poremećaja u odraslih iznosi 6 mg jedanput dnevno, primjenjeno ujutro. Titracija početne doze nije potrebna. Neki će bolesnici imati koristi od nižih ili viših doza unutar preporučenog raspona od 6 do 12 mg jedanput dnevno. Prilagodba doze, ukoliko je indicirana, može biti izvršena samo nakon kliničke procjene. U slučaju kada je indicirano povećanje doze, preporučeno je povećavati dozu za 3 mg dnevno i općenito u razdobljima dužim od 4 dana.

Prijelaz na druge antipsihotičke lijekove

Ne postoje sustavno prikupljeni podaci koji se odnose specifično na bolesnike koji prelaze s lijeka INVEGA na druge antipsihotičke lijekove. Zbog različitih farmakodinamičkih i farmakokinetičkih profila između antipsihotičkih lijekova, potreban je nadzor liječnika specijalista kad se prelazi na drugi antipsihotički lijek, koji se smatra medicinski opravdanim.

Stariji

Preporuke za doziranje za starije bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom (≥ 80 ml/min) jednake su kao za odrasle s normalnom bubrežnom funkcijom. Ipak, budući da stariji bolesnici mogu imati

oslabljenu bubrežnu funkciju možda će biti potrebna prilagodba doze sukladno statusu njihove bubrežne funkcije (vidjeti odjeljak niže, Oštećenje bubrega). Lijek INVEGA mora se primjenjivati uz oprez kod starijih dementnih bolesnika s faktorima rizika za pojavu moždanog udara (vidjeti dio 4.4). Nije istražena sigurnost i djelotvornost lijeka INVEGA kod bolesnika > 65 godina koji boluju od shizoafektivnog poremećaja.

Oštećenje jetre

Kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre prilagodbe doze nisu potrebne. Obzirom da INVEGA nije ispitana kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre, preporučuje se oprez kod takvih bolesnika.

Oštećenje bubrega

Kod bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥ 50 do < 80 ml/min) preporučuje se početna doza od 3 mg jedanput dnevno. Doza se može povećati na 6 mg jedanput na dan ovisno o kliničkom odgovoru i toleranciji.

Kod bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 10 do < 50 ml/min) preporučuje se inicijalna doza od 1,5 mg svaki dan, koja se može povećati na 3 mg jednom dnevno nakon ponovne kliničke procjene. Budući da INVEGA nije ispitana u bolesnika s klirensom kreatinina ispod 10 ml/min, takvim se bolesnicima ne preporučuje uzimanje ovog lijeka.

Pedijatrijska populacija

Shizofrenija: Preporučena početna doza lijeka INVEGA za liječenje shizofrenije u adolescenata od 15 godina i starijih je 3 mg jedanput na dan, primjenjeno ujutro.

Adolescenti težine < 51 kg: maksimalna preporučena dnevna doza lijeka INVEGA je 6 mg.

Adolescenti težine ≥ 51 kg: maksimalna preporučena dnevna doza lijeka INVEGA je 12 mg.

Prilagodba doze, ukoliko je indicirana, mora se provesti samo nakon ponovne kliničke procjene na temelju individualne potrebe bolesnika. Kada je indicirano povećanje doze, preporučeno je povećanje od 3 mg/dan te se, obično, mora provoditi u intervalima od 5 ili više dana. Sigurnost i djelotvornost lijeka INVEGA u liječenju shizorenije u adolescenata dobi između 12 i 14 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 4.8 i 5.1, ali se preporuka za doziranje ne može dati. Nema relevantne primjene lijeka INVEGA u djece mlađe od 12 godina.

Shizoafektivni poremećaj: Sigurnost i djelotvornost lijeka INVEGA u liječenju shizoafektivnog poremećaja u bolesnika dobi 12 do 17 godina nije ispitivano ili ustanovljeno. Nema relevantne primjene lijeka INVEGA u djece mlađe od 12 godina.

Druge posebne populacije

Nema posebnih preporuka o prilagodbi doze lijeka INVEGA vezano uz spol, rasu ili pušački status.

Način primjene

INVEGA se primjenjuje peroralno. Mora ju se progutati cijelu uz tekućinu i ne smije se žvakati, lomiti niti drobiti. Djelatna tvar nalazi se unutar ovojnice koja se ne resorbira, a dizajnirana je za kontrolirano oslobađanje djelatne tvari. Ovojnica tablete zajedno s netopivim sastojcima jezgre, eliminira se iz organizma; bolesnici se ne bi trebali zabrinuti ukoliko s vremena na vrijeme u stolici uoče nešto nalik na tabletu.

Uzimanje INVEGE treba biti standardizirano u odnosu na uzimanje hrane (vidjeti dio 5.2). Bolesnika je potrebno savjetovati da uvijek uzimaju lijek INVEGA ili na prazan želudac ili zajedno s doručkom, te da ne mijenjaju način uzimanja lijeka tj. da ga uzimaju ili na prazan želudac ili uz obrok.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, risperidon ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici sa shizoafektivnim poremećajem koji se liječe paliperidonom trebaju se pažljivo nadzirati zbog moguće promjene simptoma od maničnih na depresivne.

QT interval

Potreban je oprez kad se INVEGA propisuje bolesnicima s poznatom bolešću srca i krvnih žila ili obiteljskom anamnezom produljenja QT intervala, kao i kod istodobne primjene lijekova koji produljuju QT.

Maligni neuroleptički sindrom

Maligni neuroleptički sindrom (MNS) karakteriziran hipertermijom, rigiditetom mišića, autonomnom nestabilnošću, promjenom stanja svijesti i povišenim vrijednostima serumske kreatin fosfokinaze, zabilježen je pri uzimanju paliperidona. Dodatni klinički znakovi mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. Ukoliko se kod bolesnika pojave znakovi ili simptomi koji upućuju na MNS, potrebno je prekinuti uzimanje svih antipsihotika, uključujući i INVEGU.

Tardivna diskinezija

Lijekovi koji imaju svojstva antagonista dopaminskih receptora povezani su s indukcijom tardivne diskinezije, koja se očituje ritmičkim nevoljnim pokretima, pretežno jezika i/ili lica. Ukoliko se pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, potrebno je razmotriti prekid uzimanja svih antipsihotika, uključujući i INVEGU.

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza bile su prijavljene uz antipsihotike, uključujući i INVEGU. Tijekom postmarketinškog praćenja, agranulocitoza je bila prijavljena vrlo rijetko (< 1/10 000 bolesnika). Bolesnike s klinički značajnim sniženjem broja leukocita u povijesti bolesti ili leukopenijom/neutropenijom koja je izazvana lijekovima, treba pratiti tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja, a na prvi znak klinički značajnog pada leukocita, bez prisustva drugih uzročnih faktora, u obzir treba uzeti prestanak uzimanja INVEGE. Bolesnike s klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo pratiti zbog moguće vrućice ili drugih simptoma ili znakova infekcije, te ih hitno liječiti u slučaju pojave takvih simptoma ili znakova. Bolesnici s teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila < 1 X 109/l) trebaju prestati uzimati INVEGU, te im je potrebno pratiti leukocite pratiti do opravka.

Hiperglikemija i dijabetes melitus

Hiperglikemija, dijabetes melitus i egzacerbacija već postojećeg dijabetesa prijavljeni su tijekom liječenja paliperidonom. U nekim slučajevima, prijavljeno je prethodno povećanje tjelesne težine, što bi moglo biti predisponirajući čimbenik. Povezanost s ketoacidozom prijavljena je vrlo rijetko, a rijetko s dijabetičkom komom. Savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje, sukladno uobičajenim smjernicama primjene antipsihotika. Bolesnike koji se liječe bilo kojim atipičnim antipsihotikom, uključujući INVEGU, treba pratiti zbog simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike s dijabetes melitusom treba redovito pratiti zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze.

Povećanje tjelesne težine

Značajno povećanje težine prijavljeno je pri uzimanju INVEGE. Težina se mora redovito kontrolirati.

Hiperprolaktinemija

Ispitivanja na kulturama stanica upućuju na to da bi rast stanica tumora dojke u ljudi mogao biti stimuliran prolaktinom. Iako jasna povezanost s primjenom antipsihotika do sada nije bila pokazana u

kliničkim i epidemiološkim ispitivanjima, preporučen je oprez kod bolesnika s relevantnom poviješću bolesti. Paliperidon treba primijenjivati s oprezom kod bolesnika s mogućim prolaktin ovisnim tumorom.

Ortostatska hipotenzija

Uslijed toga što djeluje kao alfa-blokator, paliperidon može u nekih bolesnika uzrokovati ortostatsku hipotenziju. Na temelju skupnih podataka iz tri placebom kontrolirana ispitivanja s fiksnom dozom lijeka INVEGA (3, 6, 9 i 12 mg), u trajanju od 6 tjedana, ortostatska hipotenzija zabilježena je u 2,5% bolesnika liječenih peroralnim paliperidonom, u usporedbi s 0,8% ispitanika koji su primali placebo. INVEGA se treba koristiti s oprezom kada su u pitanju bolesnici s poznatim kardiovaskularnim bolestima (npr. srčani zastoj, infarkt ili ishemija miokarda, abnormalnosti provođenja impulsa), cerebrovaskularnim bolestima ili stanjima koja čine bolesnika sklonim hipotenziji (npr. dehidracija i hipovolemija).

Napadaji

Lijek INVEGA potrebno je koristiti s oprezom kod bolesnika s epilepsijom ili kod drugih stanja koja bi potencijalno mogla sniziti konvulzivni prag.

Mogućnost gastrointestinalne opstrukcije

Tableta INVEGA je nepromjenjiva oblika te joj se oblik ne mijenja znatno u gastrointestinalnom traktu, stoga se ne preporučuje davati bolesnicima s poznatim izrazitim suženjem (patološko ili jatrogeno) gastrointestinalnog trakta, kao ni bolesnicima s disfagijom, ili onima sa znatnim poteškoćama pri gutanju tableta. Rijetko su kod bolesnika s poznatim strikturama, zabilježeni opstruktivni simptomi povezani s ingestijom lijekova s produljenim otpuštanjem u obliku koji se ne mijenja. Zbog kontroliranog oslobađanja, INVEGA se smije davati samo bolesnicima koji mogu progutati cijelu tabletu.

Stanja s ubrzanim prolazom sadržaja kroz gastrointestinalni trakt

Stanja koja vode do skraćenog prolaza kroz gastrointestinalni trakt, npr. bolesti vezane uz kronični proljev mogu uzrokovati smanjenu apsorpciju paliperidona.

Oštećenje bubrega

Plazma koncentracije paliperidona povećane su kod bolesnika s oštećenjem bubrega stoga će kod nekih bolesnika biti potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Podaci o bolesnicima s klirensom kreatinina ispod 10 ml/min nisu dostupni. Ne preporučuje se primjena paliperidona kod bolesnika čiji je klirens kreatinina ispod 10 ml/min.

Oštećenje jetre

Nema podataka za bolesnike s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C). Preporučuje se oprez ukoliko se paliperidon primjenjuje u tih bolesnika.

Stariji bolesnici s demencijom

INVEGA nije ispitivana kod starijih bolesnika s demencijom. Smatra se da iskustvo iz ispitivanja risperidona vrijedi i za paliperidon.

Opća smrtnost

Metaanaliza 17 kontroliranih kliničkih ispitivanja pokazala je da stariji bolesnici s demencijom koji se liječe atipičnim antipsihoticima, uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i kvetiapin, imaju povećani rizik od smrtnosti u odnosu na placebo. U skupini bolesnika liječenih risperidonom, smrtnost je iznosila 4% u usporedbi s 3,1% za placebo.

Cerebrovaskularne nuspojave

U randomiziranim, placebo-kontroliranim kliničkim ispitivanjima u populaciji s demencijom, zabilježen je oko 3 puta veći rizik za cerebrovaskularne nuspojave uz primjenu atipičnih antipsihotika, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Nije poznat mehanizam tog

povećanog rizika. INVEGA se treba primjenjivati uz oprez u starijih bolesnika s demencijom koji imaju faktore rizika za moždani udar.

Parkinsonova bolest i demencija s Lewyjevim tjelešcima

Liječnici trebaju procijeniti koliko korisni učinci nadilaze rizike pri propisivanju lijeka INVEGA bolesnicima s Parkinsonovom bolešću ili demencijom s Lewijevim tjelešcima (DLB) jer obje skupine mogu imati povećan rizik razvoja malignog neuroleptičkog sindroma kao i povećanu osjetljivost na antipsihotike. Uz pojavu ekstrapiramidnih simptomima, manifestacija povećane osjetljivosti na antipsihotike može uključivati simptome poput smetenosti, tuposti, posturalne nestabilnosti s čestim padovima.

Prijapizam

Zabilježeno je da antipsihotici (uključujući risperidon) s blokirajućim djelovanjem na α-adrenergičke receptore mogu izazvati prijapizam. Tijekom postmarketinškog praćenja prijapizam je također zabilježen pri peroralnoj primjeni paliperidona, koji je aktivni metabolit risperidona. Bolesnicima se savjetuje da potraže hitnu medicinsku pomoć u slučaju da prijapizam ne prođe unutar 3-4 sata.

Regulacija tjelesne temperature

Antipsihoticima se pripisuje poremećaj sposobnosti organizma da snizi osnovnu tjelesnu temperaturu. Preporučuje se odgovarajuća skrb prilikom propisivanja lijeka INVEGA bolesnicima koji će biti izloženi uvjetima koji pridonose povišenju osnovne tjelesne temperature, npr. intenzivnom vježbanju, ekstremnim vrućinama, istodobnom uzimanju lijekova s antikolinergičkim djelovanjem ili uvjetima dehidracije.

Venska tromboembolija

Tijekom liječenja antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da bolesnici koji se liječe antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za razvoj venske tromboembolije, prije i tijekom liječenja lijekom INVEGA potrebno je utvrditi sve moguće faktore rizika za vensku tromboemboliju i poduzeti preventivne mjere.

Antiemetički učinak

U pretkliničkim ispitivanjima paliperidona opažen je antiemetski učinak. Ukoliko se taj učinak pojavi kod ljudi, može prikriti znakove i simptome predoziranja nekim lijekovima ili stanja poput opstrukcije crijeva, Reyevog sindroma i tumora mozga.

Pedijatrijska populacija

Sedativno djelovanje lijeka INVEGA potrebno je pažljivo nadzirati u ovoj populaciji. Promjena vremena primjene lijeka INVEGA može pojačati utjecaj sedacije na bolesnika.

Zbog potencijalnih učinaka produljene hiperprolaktinemije na rast i spolno sazrijevanje u adolescenata, u obzir se mora uzeti redovita klinička procjena endokrinološkog statusa, uključujući mjerenje visine, težine, spolnog sazrijevanja, praćenje menstruacijskog statusa i ostalih potencijalnih učinaka povezanih s prolaktinom.

Tijekom liječenja lijekom INVEGA također se moraju provoditi redoviti pregledi na ekstrapiramidne simptome i druge poremećaje pokreta.

Za specifične preporuke doziranja u pedijatrijskoj populaciji vidjeti dio 4.2.

Intraoperacijski sindrom meke šarenice

Intraoperacijski sindrom meke šarenice (engl. Intraoperative floppy iris syndrome; IFIS), primijećen je tijekom operacije katarakte u bolesnika liječenih lijekovima koji imaju učinak alfa 1a adrenergičkih antagonista, poput lijeka XEPLION (vidjeti dio 4.8).

IFIS može povećati rizik za nastanak komplikacija oka tijekom i nakon opreacije. Prije operativnog zahvata, oftalmolog kirurg mora biti upoznat sa statusom trenutnog ili prethodnog uzimanja lijekova koji imaju učinak alfa 1a adrenergičkih antagonista. Potencijalna korist od prekida liječenja alfa 1 blokatorima prije operacije katarakte nije utvrđena, te mora biti procijenjena u odnosu na rizik vezan uz prekid antipsihotičkog liječenja.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Preporučuje se oprez kad se INVEGA propisuje zajedno s lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval, npr. antiaritmicima skupine IA (npr. kinidin, dizopiramid) i antiaritmicima skupine III (npr. amiodaron, sotalol), nekim antihistaminicima, nekim drugim antipsihoticima i nekim antimalaricima (npr. meflokin).

Mogućnost djelovanja lijeka INVEGE na druge lijekove

Ne očekuje se da bi paliperidon izazivao klinički značajne farmakokinetičke interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem izoenzima citokroma P-450. In vitro ispitivanja pokazuju da paliperidon nije induktor aktivnosti CYP1A2.

S obzirom da paliperidon primarno utječe na središnji živčani sustav (vidjeti dio 4.8), INVEGU treba primjenjivati uz oprez u kombinaciji s drugim lijekovima s centralnim djelovanjem, npr. anksioliticima, većinom antipsihotika, hipnoticima, opijatima, itd. ili alkoholom.

Paliperidon može antagonistički djelovati na učinak levodope i drugih dopaminskih agonista. Ukoliko je takva kombinacija neophodna, posebice u zadnjem stadiju Parkinsonove bolesti, treba propisati najnižu djelotvornu dozu svakog od lijekova.

Zbog potencijala lijeka INVEGA da izazove ortostatsku hipotenziju (vidjeti dio 4.4), može se uočiti aditivan učinak kad se taj lijek primjenjuje zajedno s drugim lijekovima koji imaju takav potencijal, npr. drugima antipsihoticima, tricikličkim antidepresivima.

Preporučuje se oprez ako se paliperidon primjenjuje zajedno s drugim lijekovima za koje je poznato da smanjuju konvulzivni prag (tj. fenotijazinima ili butirofenonima, klozapinom, tricikličkim antidepresivima ili selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina, tramadolom, melflokinom, itd.).

Nisu provedena ispitivanja interakcija između lijeka INVEGA i litija, međutim, farmakokinetička interakcija nije vjerojatna.

Istovremena primjena INVEGE od 12 mg jednom dnevno i tableta divalproeksnatrija s produljenim oslobađanjem (500 mg do 2000 mg jednom dnevno) nije utjecala na farmakokinetiku valproata u stanju dinamičke ravnoteže. Istodobna primjena INVEGE jednom dnevno i tableta s produljenim oslobađanjem divalproeksnatrija povećala je izloženost paliperidonu (vidjeti niže).

Mogućnost djelovanja drugih lijekova na lijek INVEGA

In vitro ispitivanja ukazuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 mogu biti minimalno uključeni u metabolizam paliperidona, no nema dokaza ni in vitro niti in vivo da ti izoenzimi imaju značajnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Istodobna primjena INVEGE s paroksetinom, snažnim inhibitorom CYP2D6, nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku paliperidona. In-vitro ispitivanja su pokazala da je paliperidon P-glikoprotein (P-gp) supstrat.

Istodobna primjena INVEGE jednom dnevno i karbamazepina u dozi od 200 mg dva puta dnevno uzrokovala je sniženje prosječnog Cmax i AUC paliperidona u stanju dinamičke ravnoteže za oko 37%. Ovo sniženje je u znatnoj mjeri uzrokovano 35 %-tnim povećanjem bubrežnog klirensa paliperidona, vjerojatno kao rezultat indukcije bubrežnog P-gp karbamazepinom. Neznatno smanjanje količine djelatne tvari koja se u nepromijenjenom obliku izlučuje u urinu sugerira da postoji mali učinak na

metabolizam putem CYP ili na bioraspoloživost paliperidona tijekom istodobne primjene s karbamazepinom. Kod primjene većih doza karbamazepina može doći do većih sniženja plazmatske koncentracije paliperidona. Kad se uvodi karbamazepin, dozu lijeka INVEGA trebalo bi se ponovno procijeniti i po potrebi povećati. Obrnuto, kad se karbamazepin ukida, dozu lijeka INVEGA trebalo bi ponovno procijeniti te ako je potrebno smanjiti. Potrebno je 2-3 tjedna za postizanje potpune indukcije, a po prestanku uzimanja induktora učinak nestaje tijekom sličnog razdoblja. Drugi lijekovi ili biljni pripravci koji su induktori, npr. rifampicin i gospina trava (Hypericum Perforatum) mogu imati sličan učinak na paliperidon.

Lijekovi koji utječu na vrijeme prolaza sadržaja kroz gastrointestinalni trakt mogu utjecati na apsorpciju paliperidona, npr. metoklopramid.

Istovremena primjena jedne doze INVEGE od 12 mg s divalproeksnatrij tabletama s produljenim oslobađanjem (dvije tablete od 500 mg jednom dnevno) dovela je do povećanja Cmax i AUC paliperidona za oko 50%. Nakon kliničke procjene potrebno je razmotriti smanjenje doze lijeka INVEGA kada se primjenjuje istodobno s valproatom.

Istodobna primjena lijeka INVEGA s risperidonom

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka INVEGA s peroralnim risperidonom budući je paliperidon aktivni metabolit risperidona i kombinacija ta dva lijeka može dovesti do dodatne izloženosti paliperidonu.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o primjeni paliperidona za vrijeme trudnoće. U ispitivanjima na životinjama paliperidon nije bio teratogen, no uočene su druge vrste reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). U novorođenčadi koja su tijekom trećeg tromjesečja trudnoće izložena antipsihoticima (uključujući paliperidon), postoji rizik pojave nuspojava koje uključuju ekstrapiramidne simptome i/ili simptome ustezanja, koje mogu varirati u težini i trajanju nakon rođenja. Prijavljene su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres i poremećaj hranjenja. Prema tome, novorođenčad je potrebno pažljivo nadzirati. INVEGA se ne bi trebala primjenjivati u trudnoći osim ako to nije neophodno. Ukoliko je potreban prekid liječenja tijekom trudnoće, ne smije se izvršiti naglo.

Dojenje

Ako dojilja prima terapijske doze, paliperidon se izlučuje u majčino mlijeko u tolikoj mjeri da su učinci na dojenčad vjerojatni. Lijek INVEGA se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nema relevantnih učinaka primijećenih u nekliničkim ispitivanjima.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Paliperidon može imati slab ili umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog mogućih učinaka na živčani sustav i vid (vidjeti dio 4.8). Stoga bolesnike treba savjetovati da ne voze ili ne upravljaju strojevima sve dok se ne utvrdi njihova osobna osjetljivost na lijek INVEGA.

4.8 Nuspojave

Odrasli

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u odraslih bile su glavobolja, insomnija, sedacija/ somnolencija, parkinsonizam, akatizija, tahikardija, tremor, distonija, infekcija gornjih dišnih puteva, anksioznost, omaglica, povećana težina, mučnina, agitacija, konstipacija, povraćanje, umor, depresija, dispepsija, dijareja, suha usta, zubobolja, mišićno-koštana bol, hipertenzija, astenija, bol u leđima, produljenje QT elektrokardiograma i kašalj.

Nuspojave koje su se činile ovisne o dozi uključivale su glavobolju, sedaciju/somnolenciju, parkinsonizam, akatiziju, tahikardiju, distoniju, omaglicu, tremor, infekciju gornjih dišnih puteva, dispepsiju i mišićno-koštanu bol.

U ispitivanjima provedenim u bolesnika s shizoafektivnim poremećajem, veći dio ispitanika iz skupine s ukupnom dozom lijeka INVEGA koji su konkomitantno uzimali antidepresive ili stabilizatore raspoloženja, imalo je nuspojave u odnosu na ispitanike koji su bili na monoterapiji lijekom INVEGA.

Tablični prikaz nuspojava

U daljnjem tekstu navedene su sve nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet paliperidona prema kategoriji učestalosti iz kliničkih ispitivanja lijeka INVEGA u odraslih. Za učestalost pojavljivanja korištena je sljedeća klasifikacija: vrlo često (≥ 1/10), često

(≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000), i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Klasa organskog

 

 

Nuspojava na lijek

 

 

sustava

 

 

Učestalost

 

 

 

vrlo često

često

manje često

 

rijetko

nepoznato

Infekcije i

 

bronhitis, infekcija

pneumonija, infekcija

 

infekcija oka,

 

infestacije

 

gornjih dišnih

dišnog sustava, cistitis,

 

onihomikoza, celulitis,

 

 

 

puteva, sinusitis,

infekcija uha, tonzilitis

 

akarodermatitis

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

 

 

urinarnog trakta,

 

 

 

 

 

 

influenca

 

 

 

 

Poremećaji krvi

 

 

smanjen broj

 

agranulocitozac,

 

i limfnog sustava

 

 

leukocita,

 

neutropenija, povišen

 

 

 

 

trombocitopenija,

 

broj eozinofila

 

 

 

 

anemija, snižen

 

 

 

 

 

 

hematokrit

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

anafilaktička reakcija,

 

imunološkog

 

 

 

 

preosjetljivost

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Endokrini

 

 

hiperprolaktinemijaa

 

neadekvatna sekrecija

 

poremećaji

 

 

 

 

antidiuretskog

 

 

 

 

 

 

hormonac, prisutnost

 

 

 

 

 

 

glukoze u urinu

 

Poremećaji

 

povećana težina,

dijabetes melitusd,

 

intoksikacija vodom,

hiperinzulinemija

metabolizma i

 

pojačan apetit,

hiperglikemija,

 

dijabetička

 

prehrane

 

smanjena tjelesna

povećan opseg struka,

 

ketoacidozac,

 

 

 

težina, smanjen

anoreksija, povišeni

 

hipoglikemija,

 

 

 

apetit

trigliceridi u krvi

 

polidipsija, povišen

 

 

 

 

 

 

kolesterol u krvi

 

Psihijatrijski

insomnijae

manija, agitacija,

poremećaj spavanja,

 

afektivna tupostc

 

poremećaji

 

depresija,

stanje konfuzije,

 

 

 

 

 

anksioznost

smanjen libido,

 

 

 

 

 

 

anorgazmija, nervoza,

 

 

 

 

 

 

noćne more

 

 

 

Klasa organskog

 

 

Nuspojava na lijek

 

 

sustava

 

 

Učestalost

 

 

 

vrlo često

često

manje često

 

rijetko

nepoznato

Poremećaji

parkinsonizamb,

distonijab,

tardivna diskinezija,

 

maligni neuroleptički

 

živčanog sustava

akatizijab,

omaglica,

konvulzijee, sinkopa,

 

sindrom, cerebralna

 

 

sedacija/

diskinezijab,

psihomotorna

 

ishemija,

 

 

somnolencija

tremorb

hiperaktivnost,

 

neodgovaranje na

 

 

glavobolja

 

posturalna omaglica,

 

podražajec, gubitak

 

 

 

 

poremećaj pozornosti,

 

svijesti, deprimirana

 

 

 

 

disartrija, disgeuzija,

 

razina svijestic,

 

 

 

 

hipoestezija,

 

dijabetička komac

 

 

 

 

parestezija

 

poremećaj ravnoteže,

 

 

 

 

 

 

nenormalna

 

 

 

 

 

 

koordinacija, titubacija

 

 

 

 

 

 

glavec

 

Poremećaji oka

 

zamagljen vid

fotofobija,

 

glaukom, poremećaj

 

 

 

 

konjunktivitis, suho

 

kretanja očijuc,

 

 

 

 

oko

 

preokretanje očiju,

 

 

 

 

 

 

pojačana lakrimacija,

 

 

 

 

 

 

okularna hiperemija

 

Poremećaji uha i

 

 

vertigo, tinitus, bol u

 

 

 

labirinta

 

 

uhu

 

 

 

Srčani

 

atrioventrikularni

sinusna aritmija,

 

atrijska fibrilacija,

 

poremećaj

 

blok, poremećaj

abnormalan

 

posturalni ortostatski

 

 

 

provođenja,

elektrokardiogram,

 

tahikardijski sindromc

 

 

 

produljenje QT

palpitacije

 

 

 

 

 

elektrokardiogram

 

 

 

 

 

 

a, bradikardija,

 

 

 

 

 

 

tahikardija

 

 

 

 

Krvožilni

 

ortostatska

hipotenzija

 

plućna embolija,

 

poremećaji

 

hipotenzija,

 

 

venska tromboza,

 

 

 

hipertenzija

 

 

ishemija, crvenilo uz

 

 

 

 

 

 

osjećaj vrućine

 

Poremećaji

 

faringolaringealna

dispneja, piskanje,

 

sindrom apneje pri

pulmonalna

dišnog sustava,

 

bol, kašalj,

epistaksa

 

spavanju,

kongestija

prsišta i

 

nazalna kongestija

 

 

hiperventilacija,

 

sredoprsja

 

 

 

 

aspiracijska

 

 

 

 

 

pneumonija, kongestija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dišnih puteva, disfonija

 

Poremećaji

 

bol u abdomenu,

otečen jezik,

 

pankreatitisc,

 

probavnog

 

nelagoda u

gastroenteritis,

 

opstrukcija crijeva,

 

sustava

 

abdomenu,

disfagija, flatulencija

 

ileus, inkontinencija

 

 

 

povraćanje,

 

 

stolice, fekalomac,

 

 

 

mučnina,

 

 

heilitis

 

 

 

konstipacija,

 

 

 

 

 

 

dijareja,

 

 

 

 

 

 

dispepsija, suha

 

 

 

 

 

 

usta, zubobolja

 

 

 

 

Poremećaji jetre

 

povišene

povišena gama-

 

žutica

 

i žuči

 

transaminaze

glutamiltransferaza,

 

 

 

 

 

 

povišeni jetreni enzimi

 

 

 

Poremećaji kože

 

pruritus, osip

urtikarija, alopecija,

 

angioedem, osip

 

i potkožnog

 

 

ekcem, akne

 

prouzročen lijekomc,

 

tkiva

 

 

 

 

hiperkeratoza, suha

 

 

 

 

 

 

koža, eritem, promjena

 

 

 

 

 

 

boje kože,seboroični

 

 

 

 

 

 

dermatitis, perut

 

Poremećaji

 

mišićno-koštana

povišena

 

rabdomiolizac,

 

mišićno-

 

bol, bol u leđima,

kreatinfosfokinaza u

 

nenormalno držanjec

 

koštanog sustava

 

artralgija

krvi, mišićni spazam,

 

 

 

i vezivnog tkiva

 

 

ukočenost zglobova,

 

 

 

 

 

oticanje zglobova,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mišićna slabost, bol u

 

 

 

 

 

 

vratu

 

 

 

Klasa organskog

 

Nuspojava na lijek

 

 

sustava

 

 

Učestalost

 

 

 

vrlo često

često

manje često

rijetko

nepoznato

Poremećaji

 

urinarna

 

 

bubrega i

 

inkontinencija,

 

 

mokraćnog

 

polakizurija, urinarna

 

 

sustava

 

retencija, dizurija

 

 

 

 

 

 

Stanja vezana uz

 

 

neonatalni sindrom

 

trudnoću,

 

 

ustezanja lijeka (vidjeti

 

babinje i

 

 

dio 4.6)c

 

perinatalno

 

 

 

 

razdoblje

 

 

 

 

Poremećaji

amenoreja

erektilna disfunkcija,

prijapizamc, odgođena

 

reproduktivnog

 

poremećaj ejakulacije,

menstruacijac,

 

sustava i dojki

 

poremećaj

ginekomastija,

 

 

 

 

menstruacijec,

nabreklost dojki,

 

 

 

 

galaktoreja, seksualna

povećanje dojki,

 

 

 

 

disfunkcija, bol u

iscjedak iz dojki,

 

 

 

 

dojkama, nelagoda u

vaginalni iscjedak

 

 

 

 

dojkama

 

 

Opći poremećaji

pireksija, astenija,

edem lica, edemie,

hipothermijac, snižena

 

 

 

umor

zimica, povišena

tjelesna temperatura c,

 

 

 

 

tjelesna temperatura,

sindrom ustezanjac,

 

 

 

 

nenormalan hod, žeđ,

induracijac

 

 

 

 

bol u prsima, nelagoda

 

 

 

 

 

u prsima, opća slabost

 

 

Ozljede,

 

pad

 

 

trovanja i

 

 

 

 

proceduralne

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

aVidjeti odjeljak ‘Hiperprolaktinemija’ niže.

bVidjeti odjeljak ‘Ekstrapiramidalni simptomi’ niže.

cNije opaženo u kliničkim ispitivanjima s INVEGOM ali je zabilježeno u postmarketinškoj primjeni paliperidona

dU placebo-kontroliranim pivotalnim ispitivanjima, dijabetes melitus je bio prijavljen u 0,05% ispitanika liječenih INVEGOM u usporedbi sa stopom od 0% u placebo skupini. Ukupna incidencija iz svih kliničkih ispitivanja bila je 0,14% kod svih ispitanika liječenih INVEGOM

eInsomnija uključuje: inicijalnu insomniju, srednju insomniju; Konvlzije uključuju: grand mal konvulzije; Edem uključuje: generalizirani edem, periferni edem, tjestasti edem. Menstrualni poremećaj uključuje: neredovite menstruacije, oligomenoreju

Nuspojave zabilježene s formulacijama risperidona

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona, stoga je profil nuspojava ovih tvari (uključujući oralne formulacije i one koje se primjenjuju injekcijom) međusobno povezan. Dodatno, uz iznad navedene nuspojave, slijedeće nuspojave zabilježene su pri uzimanju lijekova s risperidonom te se mogu očekivati uz INVEGU.

Poremećaji živčanog sustava: cerebrovaskularni poremećaj

Poremećaji oka: sindrom meke šarenice (intraoperacijski)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja: krepitacije

Opis odabranih nuspojava

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

U kliničkim ispitivanjima kod shizofrenih bolesnika nije utvrđena razlika između placeba i doza od 3 mg i 6 mg lijeka INVEGA. Ovisnost EPS o dozi opažena je uz dvije više doze lijeka INVEGA (9 mg i 12 mg). U ispitivanjima kod bolesnika s shizoafektivnim poremećajem zapažena je incidencija EPS koja je bila viša u odnosu na placebo u svim doznim skupinama bez jasne povezanosti s dozom.

EPS je uključio objedinjenu analizu sljedećih izraza: parkinsonizam (koji uključuje hipersekreciju sline, mišićno-koštanu ukočenost, parkinsonizam, slinjenje, rigidnost s fenomenom zupčanika,

bradikineziju, hipokineziju, izraz lica u obliku maske, mišićnu napetost, akineziju, nuhalni rigiditet, rigiditet mišića, hod tipičan za parkinsonizam, abnormalan glabelarni refleks te parkinsonski tremor u mirovanju), akatizija (uključuje akatiziju, nemir, hiperkineziju i sindrom nemirnih nogu), diskinezija (diskinezija, mišićni trzaji, koreoatetoza, atetoza i mioklonus), distonija (uključuje distoniju, hipertoniju, tortikolis, nevoljne mišićne kontrakcije, kontrakturu mišića, blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika, spazam lica, laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofaringealni spazam, pleurototonus, spazam jezika i trizmus), te tremor. Potrebno je napomenuti da je uključen širi spektar simptoma koji ne moraju nužno biti ekstrapiramidnog porijekla.

Povećanje težine

U kliničkim ispitivanjima kod shizofrenih bolesnika uspoređivani su udjeli ispitanika koji su ispunjavali kriterij povećanja težine za ≥ 7%, pri čemu je otkrivena slična incidencija povećanja težine uz lijek INVEGA u dozama 3 mg i 6 mg u usporedbi s placebom, te veća incidencija povećanja težine uz lijek INVEGA od 9 mg i 12 mg u usporedbi s placebom.

U kliničkim ispitivanjima kod bolesnika s shizoafektivnim poremećajem veći je postotak ispitanika na terapiji lijekom INVEGA (5%) imao povećanje tjelesne težine za ≥ 7% u usporedbi s ispitanicima koji su primali placebo (1%). U ispitivanju koje je obuhvaćalo dvije dozne skupine (vidjeti dio 5.1), povećanje tjelesne težine za ≥ 7% imalo je 3% ispitanika u skupini koja je primala nižu dozu (3-6 mg), 7% u skupini koja je primala višu dozu (9-12 mg) te 1% u skupini koja je primala placebo.

Hiperprolaktinemija

U kliničkim ispitivanjima provedenim kod shizofrenije uočeno je povećanje prolaktina u serumu kod 67% ispitanika koji su primali INVEGU. Nuspojave koje mogu ukazivati na povećane razine prolaktina (npr. amenoreja, galaktoreja, poremećaj menstruacije, ginekomastija) bile su zabilježene u ukupno 2% ispitanika. Najveće prosječno povećanje koncentracije prolaktina u serumu obično se primijetilo 15. dana liječenja, ali ostalo je iznad početne razine po završetku ispitivanja.

Učinci skupine lijekova

Kod primjene antipsihotika može doći do produljenja QT intervala, ventrikularnih aritmija (ventrikularne fibrilacije, ventrikularne tahikardije), iznenadne neobjašnjive smrti, zastoja srca i torsade de pointes. Uz liječenje antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i slučajeve duboke venske tromboze – nepoznate učestalosti.

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona. Sigurnosni profil risperidona može biti primjenjiv.

Stariji

U ispitivanju provedenom u starijih shizofrenih ispitanika, sigurnosni profil je bio sličan zapaženom i kod mlađih ispitanika. INVEGA nije ispitana kod starijih bolesnika s demencijom. U kliničkim ispitivanjima s nekim drugim atipičnim antipsihoticima zabilježen je povećani rizik od smrti i cerebrovaskularnih događaja (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sažetak sigurnosnog profila

U jednom kratkotrajnom i dva duža ispitivanja tableta paliperidona s produljenim oslobađanjem, provedenom u adolescenata dobi od 12 godina i starijih sa shizofrenijom, ukupni sigurnosni profil je bio sličan zapaženom i kod odraslih. U združenoj populaciji adolescenata sa shizofrenijom (12 godina i starijih, N = 545) izloženih lijeku INVEGA, učestalost i tip nuspojava bili su slični onima uočenima u odraslih, osim za slijedeće nuspojave koje su prijavljene češće u adolescenata koji uzimaju lijek INVEGA, nego u odraslih koji uzimaju lijek INVEGA (i češće nego za placebo): sedacija/somnolencija, parkinsonizam, povećana tjelesna težina, infekcija gornjih dišnih puteva, akatizija i tremor bili su prijavljeni vrlo često (≥ 1/10) u adolescenata; bol u abdomenu, galaktoreja, ginekomastija, akne, disartrija, gastroenteritis, epistaksa, infekcija uha, povišeni trigliceridi u krvi i vrtoglavica bili su prijavljeni često (≥ 1/100, < 1/10) u adolescenata.

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

U kratkotrajnom, placebom-kontroliranom ispitivanju fiksne doze u adolescenata, incidencija EPS-a bila je viša nego za placebo za sve doze lijeka INVEGA s povećanom učestalošću EPS-a pri višim dozama. U svim ispitivanjima u adolescenata, za svaku od doza lijeka INVEGA, EPS je bio češći u adolescenata nego u odraslih.

Povećana težina

U kratkotrajnom, placebom-kontroliranom ispitivanju fiksne doze u adolescenata, viši postotak ispitanika liječenih lijekom INVEGA (6-19% ovisno o dozi) imalo je povećanu tjelesnu težinu od ≥7% u uspredbi s ispitanicima koji su primali placebo (2%). Nije bilo jasne uzročne povezanosti. U dugotrajnom 2-godišnjem ispitivanju, kod ispitanika koji su bili izloženi lijeku INVEGA i tijekom dvostruko slijepih i tijekom otvorenih ispitivanja prijavili su umjereno dobivanje na težini (4,9 kg).

U adolescenata, povećana tjelesna težina mora se procijeniti u odnosu na očekivanu uz normalan rast.

Prolaktin

U otvorenom ispitivanju u trajanju do 2 godine, u kojem su adolescenti sa shizofrenijom liječeni lijekom INVEGA, incidencija povišenih razina prolaktina u serumu pojavila se u 48% žena i 60% muškaraca. Nuspojave koje mogu ukazivati na povišene razine prolaktina (npr. amenoreja, galaktoreja, poremećaj menstruacije, ginekomastija) općenito su bile prijavljene u 9,3% ispitanika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Općenito, očekivani znakovi i simptomi su oni koji proizlaze iz prekomjerno izraženih poznatih farmakoloških učinaka paliperidona, tj. pospanost i sedacija, tahikardija i hipotenzija, produljenje QT intervala i ekstrapiramidalni simptomi. Torsade de pointes i ventrikularna fibrilacija prijavljeni su kod predoziranja. U slučaju akutnog predoziranja mora se uzeti u obzir mogućnost predoziranja većim brojem lijekova.

Pri procjeni potrebe liječenja i oporavka treba uzeti u obzir produljeno otpuštanje lijeka. Ne postoji specifični antidot za paliperidon. Potrebno je primijeniti opće potporne mjere. Treba uspostaviti i održavati prohodnost dišnih puteva te osigurati odgovarajuću oksigenaciju i ventilaciju. Potrebno je odmah započeti s nadzorom kardiovaskularnih funkcija koji treba obuhvatiti i kontinuirano elektrokardiografsko praćenje zbog mogućih aritmija. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba liječiti odgovarajućim mjerama kao što je intravenska nadoknada tekućine i/ili simpatomimetici. U obzir dolazi ispiranje želuca (nakon intubacije ukoliko je bolesnik bez svijesti), te primjena aktivnog ugljena zajedno s laksativom. U slučaju jakih ekstrapiramidalnih simptoma, treba primijeniti antikolinergičke lijekove. Bolesnika je potrebno strogo nadzirati i pratiti sve do oporavka.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psiholeptici, drugi antipsihotici. ATK oznaka: N05AX13

INVEGA sadrži racemičnu smjesu (+) i (-) paliperidona.

Mehanizam djelovanja

Paliperidon je selektivni blokator djelovanja monoamina čija se farmakološka svojstva razlikuju od tradicionalnih neuroleptika. Paliperidon se snažno veže na serotoninske 5-HT2- i dopaminske D2- receptore. Paliperidon ujedno blokira alfa1-adrenergičke receptore te u nešto manjoj mjeri H1-histaminske i alfa2-adrenergičke receptore. Farmakološka aktivnost (+) i (-) enantiomera paliperidona je kvalitativno i kvantitativno slična.

Paliperidon se ne veže na kolinergičke receptore. Iako je paliperidon snažan D2-antagonist za koji se smatra da ublažava pozitivne simptome shizofrenije, on manje izaziva katalepsiju i manje utječe na smanjenje motoričke funkcije u odnosu na klasične neuroleptike. Dominantni središnji antagonizam serotonina može umanjiti svojstvo paliperidona da uzrokuje ekstrapiramidne nuspojave.

Klinička djelotvornost

Shizofrenija

Djelotvornost INVEGE u liječenju shizofrenije utvrđena je u tri multicentrična, placebo-kontrolirana, dvostruko slijepa ispitivanja u trajanju od 6 tjedana na ispitanicima koji su ispunjavali kriterij DSM-IV za shizofreniju. Doze INVEGE varirale su u ta tri ispitivanja u rasponu od 3 mg do 15 mg jedanput dnevno. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je definirana kao smanjenje rezultata na ljestvici pozitivnih i negativnih simptoma (Positive and Negative Syndrome Scale PANSS) kao što je prikazano u sljedećoj tablici. PANSS je validirani upitnik s više postavki koji se sastoji od 5 čimbenika za procjenu pozitivnih simptoma, negativnihsimptoma, dezorganiziranih misli, nekontroliranog neprijateljskog ponašanja/uzbuđenja te anksioznosti/depresije. Sve su se ispitivane doze INVEGE razlikovale od placeba na 4. dan (p < 0,05). Unaprijed definirane sekundarne mjere ishoda uključivale su skalu procjene osobnog i društvenog funkcioniranja (Personal and Social Performance PSP) i skalu procjene ozbiljnosti kliničkog stanja bolesti (Clinical Global Impression – severity CGI-S). U sva tri ispitivanja, INVEGA je bila superiornija placebu na PSP i CGI-S skalama u odnosu na placebo. Djelotvornost je također bila procjenjena izračunom odgovora na terapiju (definiran kao smanjenje u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 30%) kao sekundarna mjera ishoda.

Ispitivanja kod shizofrenih bolesnika: Skala pozitivnih i negativnih simptoma (PANSS). Ukupan rezultat- promjena od početne do završne vrijednosti – LOCF za klinička ispitivanja R076477-SCH-303, R076477- SCH-304 i R076477-SCH-305: prema tzv. Intent-to-Treat Analysis

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

(N=126)

 

(N=123)

(N=122)

(N=129)

Srednja početna vrijednost

94,1 (10,74)

 

94,3 (10,48)

93,2 (11,90)

94,6 (10,98)

(SD)

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

-4,1 (23,16)

 

-17,9 (22,23)

-17,2 (20,23)

-23,3 (20,12)

promjene (SD)

 

 

 

 

 

P vrijednost (vs, Placebo)

 

 

<0,001

<0,001

<0,001

Razlika najmanjih kvadrata

 

 

-13,7 (2,63)

-13,5 (2,63)

-18,9 (2,60)

(SE)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-304

(N=105)

 

(N=111)

 

(N=111)

Srednja početna vrijednost

93,6 (11,71)

 

92,3 (11,96)

 

94,1 (11,42)

(SD)

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

-8,0 (21,48)

 

-15,7 (18,89)

 

-17,5 (19,83)

promjene (SD)

 

 

 

 

 

P vrijednost (vs, Placebo)

 

 

0,006

 

<0,001

Razlika najmanjih kvadrata

 

 

-7,0 (2,36)

 

-8,5 (2,35)

(SE)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-305

(N=120)

(N=123)

 

(N=123)

 

Srednja početna vrijednost

93,9 (12,66)

91,6 (12,19)

 

93,9 (13,20)

 

(SD)

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

-2,8 (20,89)

-15,0 (19,61)

 

-16,3 (21,81)

 

promjene (SD)

 

 

 

 

 

P vrijednost (vs, Placebo)

 

<0,001

 

<0,001

 

Razlika najmanjih kvadrata

 

-11,6 (2,35)

 

-12,9 (2,34)

 

(SE)

 

 

 

 

 

Napomena: Negativna promjena rezultata pokazuje poboljšanje. U sva 3 ispitivanja kao aktivna kontrola bio je uključen olanzapin u dozi od 10 mg. LOCF (engl. Last observation carried forward) = vrijednost posljednjeg zapažanja prenesena dalje. Korištena je PANSS ljestvica, verzija 1-7. U ispitivanje R076477-SCH-305 je bila uključena i doza od 15 mg, no rezultati nisu prikazani budući je ta doza iznad maksimalne preporučene dnevne doze od 12 mg.

Ispitivanja kod shizofrenije: Udio ispitanika koji su imali odgovar na liječenje u LOCF završnoj točki u ispitivanjima R076477-SCH-303, R076477-SCH-304, i R076477-SCH-305: Intent-to-Treat Analysis Set

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

 

 

 

 

 

N

 

Odgovor na liječenje, n (%)

38 (30,2)

 

69 (56,1)

62 (50,8)

79 (61,2)

Bez odgovora, n (%)

88 (69,8)

 

54 (43,9)

60 (49,2)

50 (38,8)

P vrijednost (spram

--

 

<0,001

0,001

<0,001

placeba)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-304

 

 

 

 

 

N

 

 

Odgovor na liječenje, n (%)

36 (34,3)

 

55 (50,0)

 

57 (51,4)

Bez odgovora, n (%)

69 (65,7)

 

55 (50,0)

 

54 (48,6)

P vrijednost (spram

--

 

0,025

 

0,012

placeba)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-305

 

 

 

 

 

N

 

 

Odgovor na liječenje, n (%)

22 (18,3)

49 (39,8)

 

56 (45,5)

 

Bez odgovora, n (%)

98 (81,7)

74 (60,2)

 

67 (54,5)

 

P vrijednost (spram

--

0,001

 

<0,001

 

placeba)

 

 

 

 

 

U dugotrajnom ispitivanju koje je provedeno radi procjene učinka održavanja kontrole simptoma i odgađanju ponovnog nastupa shizofrenije, INVEGA je bila značajno učinkovitija u usporedbi s placebom. Nakon šestotjednog liječenja akutne epizode i stabilizacije tijekom dodatnih 8 tjedana lijekom INVEGA (doze u rasponu od 3mg do 15 mg jedanput dnevno) bolesnici su u dvostruko slijepom ispitivanju randomizirani ili u skupinu koja je dalje primala lijek INVEGA, ili u skupinu koja je primala placebo sve dok ne bi ponovo nastupio relaps simptoma shizofrenije. Ispitivanje je zbog djelotvornosti prekinuto ranije pokazujući značajno dulje vrijeme do relapsa bolesti kod bolesnika koji su primali lijek INVEGA u usporedbi s placebom (p = 0,0053).

Shizoafektivni poremećaj

Djelotvornost lijeka INVEGA u akutnom liječenju psihotičnih ili maničnih simptoma shizoafektivnog poremećaja utvrđena je u dva placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od 6 tjedana kod odraslih ispitanika koji nisu starije dobi. Uključeni ispitanici su: 1) zadovoljili DSM-IV kriterije za shizoafektivni poremećaj, što je potvrđeno Strukturiranim kliničkim intervjuom za DSM-IV poremećaje, 2) imali skalu pozitivnih i negativnih simptoma (PANSS) ukupnog rezultata od najmanje 60, i 3) imali izražene simptome raspoloženja što je potvrđeno rezultatom od najmanje 16 na Youngovoj ocjenskoj ljestvici za maniju (YMRS) i/ili Hamiltonovoj ocjenskoj ljestvici 21 za depresiju (HAM-D 21). Populacija je uključivala shizoafektivne bipolarne i depresivne tipove ispitanika. U jednom od ovih ispitivanja, djelotvornost je procijenjena kod 211 ispitanika koji su primili promjenjive doze lijeka INVEGA (3-12 mg jednom dnevno). U drugom ispitivanju, djelotvornost je procijenjena kod 203 ispitanika koji su dodijeljeni u jednu od dvije skupine prema jačini doze lijeka INVEGA: 6 mg s mogućnošću smanjenja na 3 mg (n = 105) ili 12 mg s mogućnošću smanjenja na 9 mg (n = 98), jednom dnevno. Oba ispitivanja su uključivala ispitanike koji su lijek INVEGA primili bilo kao monoterapiju bilo u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja i/ili antidepresivima. Doziranje je bilo ujutro bez obzira na jelo. Djelotvornost je procijenjena uz upotrebu PANSS ljestvice.

U 6. tjednu ispitivanja, u skupini s fleksibilnim doziranjem lijeka INVEGA (doziranje u rasponu 3 i 12 mg/dnevno, srednja modalna doza od 8,6 mg/danu) i skupini s većom dozom lijeka INVEGA u

ispitivanju 2 doze lijeka (12 mg dnevno s mogućnošću smanjenja na 9 mg dnevno), obje su skupine bile superiornije spram placeba prema rezultatu PANSS ljestvice. U skupini koja je liječena nižom dozom u ispitivanju 2 doze (6 mg/dan s mogućnošću smanjenja na 3 mg/dan), INVEGA se nije statistički razlikovala od placeba mjereno PANSS. Svega nekoliko ispitanika je primilo dozu od 3 mg u oba ispitivanja i djelotvornost ove doze se nije mogla ustanoviti. Statistički superiorna poboljšanja maničnih simptoma mjereno po YMRS (ljestvica sekundarne djelotvornosti) primjećena su kod bolesnika u ispitivanju s fleksibilnom dozom i višom dozom INVEGE u drugom ispitivanju.

Ako se uzmu u obzir rezultati oba ispitivanja (udruženi podaci ispitivanja), INVEGA je poboljšala psihotične i manične simptome shizoafektivnog poremećaja na kraju ispitivanja u odnosu na placebo kada je primijenjena bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja i/ili antidepresivima. Međutim, cjelokupna veličina učinka na PANSS i YMRS primijećena kod monoterapije je veća nego ona primijećena kod istovremeno primjenjenih antidepresiva i/ili stabilizatora raspoloženja. Nadalje, u ukupnoj populaciji INVEGA nije bila učinkovita s obzirom na psihotične simptome kod bolesnika koji su istovremeno primali stabilizatore raspoloženja i antidepresive, ali ova je populacija bila mala (30 ispitanika s terapijskim odgovorom u skupini s paliperidonom i 20 ispitanika s terapijskim odgovorom u placebo skupini). Osim toga, u ispitivanju SCA-3001 u ITT populaciji učinak na psihotične simptome mjeren PANSS skalom bio je manje izražen te nije dosezao statističku značajnost kod bolesnika koji su istovremeno primali stabilizatore raspoloženja i/ili antidepresive. Učinak lijeka INVEGA na depresivne simptome nije pokazan u ovim ispitivanjima, ali je bio pokazan u dugotrajnom ispitivanju s dugodjelujućom formulacijom paliperidona u obliku injekcije (opisano niže u ovom poglavlju).

Pregled populacijskih podskupina nije otkrio ni jedan dokaz različitog odgovora na temelju spola, godina ili zemljopisne regije. Nije bilo dovoljno podataka za istraživanje različite djelotvornost vezane uz rasu. Djelotvornost je također bila procjenjena izračunom odgovora na terapiju (definirana kao smanjenje u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 30% i CGI-C rezultat ≤ 2) kao sekundarna mjera ishoda.

Ispitivanja shizoafektivnog poremećaja: Parametar primarne djelotvornosti. Promjena u ukupnom PANSS zbroju od osnovne početne vrijednosti, za klinička ispitivanja R076477-SCA-3001 i R076477-SCA-3002: tzv. analiza podataka bolesnika s namjerom liječenja (engl. Intent-to-Treat Analysis Set)

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

niža doza

viša doza

fleksibilna doza

 

 

(3-6 mg)

(9-12 mg)

(3-12 mg)

R076477-SCA-3001

(N=107)

(N=105)

(N=98)

 

Srednja početna vrijednost (SD)

91,6 (12,5)

95,9 (13,0)

92,7 (12,6)

 

Srednja vrijednost promjene (SD)

-21,7 (21,4)

-27,4 (22,1)

-30,6 (19,1)

 

P vrijednost (vs. Placebo)

 

0,187

0,003

 

Razlika najmanjih kvadrata (SE)

 

-3,6 (2,7)

-8,3 (2,8)

 

R076477-SCA-3002

(N=93)

 

 

(N=211)

Srednja početna vrijednost (SD)

91,7 (12,1)

 

 

92,3 (13,5)

Srednja vrijednost promjene (SD)

-10,8 (18,7)

 

 

-20,0 (20,23)

P vrijednost (vs. Placebo)

 

 

 

<0,001

Razlika najmanjih kvadrata (SE)

 

 

 

-13,5 (2,63)

Napomena: Negativna promjena u rezultatu indicira poboljšanje. LOCF = (last observation carried forward) metoda prijenosa vrijednosti posljednjeg zapažanja dalje.

Ispitivanja shizoafektivnog poremećaja: Sekundarni parametar djelotvornosti, Udio ispitanika koji su imali odgovor na liječenje u LOCF završnoj točki: ispitivanja R076477-SCA-3001 i R076477-SCA-3002: tzv. Intent-to-Treat Analysis Set

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

niža doza

viša doza

fleksibilna doza

 

 

(3-6 mg)

(9-12 mg)

(3-12 mg)

 

 

 

 

 

R076477-SCA-3001

 

 

 

 

N

 

Odgovor na liječenje, n (%)

43 (40,2)

59 (56,7)

61 (62,2)

 

Bez odgovora, n (%)

64 (59,8)

45 (43,3)

37 (37,8)

 

P vrijednost (vs Placebo)

--

0,008

0,001

 

 

 

 

 

 

R076477-SCA-3002

 

 

 

 

N

 

 

Odgovor na liječenje, n (%)

26 (28,0)

 

 

85 (40,5)

Bez odgovora, n (%)

67 (72,0)

 

 

125 (59,5)

P vrijednost (vs Placebo)

--

 

 

0,046

 

 

 

 

 

Odgovor je definiran kao smanjenje u odnosu na početnu vrijednost u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 30% i CGI-C rezultat ≤ 2

U dugotrajnom ispitivanju dizajniranom za procjenu održavanja učinka, dugodjelujuća formulacija paliperidona u obliku injekcije bila je značajno učinkovitija od placeba u održavanju kontrole simptoma i odgađanju relapsa psihotičnih, maničnih i depresivnih simptoma shizoafektivnog poremećaja. Nakon 13 tjedana uspješnog liječenja akutne psihotične epizode ili epizode poremećaja raspoloženja, te nakon stabilizacije tijekom dodatnih 12 tjedana s dugodjelujućom formulacijom paliperidona u obliku injekcije (doze u rasponu od 50 do 150 mg), bolesnici su nastavili u 15-mjesečni dvostruko-slijepi period ispitivanja prevencije relapsa, gdje su randomizirani bilo u skupinu koja je nastavila s primjenom dugodjelujuće formulacije paliperidona u obliku injekcije ili u skupinu s placebom, do relapsa shizoafektivnih simptoma. Ispitivanje je pokazalo značajno duže vrijeme do relapsa u bolesnika koji su liječeni s dugodjelujućom formulacijom paliperidona u obliku injekcije u odnosu na placebo (p<0,001).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka INVEGA u svim podskupinama pedijatrijske populacije sa shizoafektivnim poremećajima. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Djelotvornost lijeka INVEGA u liječenju shizofrenije u adolescenata dobi između 12 i 14 godina nije ustanovljena.

Djelotvornost lijeka INVEGA u adolescenata sa shizofrenijom (INVEGA N = 149, placebo N = 51) bila je ispitana u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju u trajanju od 6 tjedana s dizajnom skupine koja je liječena fiksnom dozom temeljenoj na tjelesnoj težini u rasponu doza od 1,5 mg/dan do 12 mg/dan. Ispitanici su imali 12-17 godina i zadovoljili su DSM-IV kriterije za shizofreniju. Djelotvornost je procijenjena koristeći PANSS. U adolescentskih ispitanika sa shizofrenijom ispitivanje je pokazalo djelotvornost lijeka INVEGA u skupini koja je primala srednju dozu lijeka. Sekundarna analiza po dozi pokazala je djelotvornost za doze od 3 mg, 6 mg i 12 mg primjenjene jedanput na dan.

Ispitivanje shizofrenije u adolescenata: R076477-PSZ-3001: Analiza podataka bolesnika s namjerom liječenja (tzv. Intent-to-Treat Analysis Set) u 6-o tjednom placebom kontroliranom ispitivanju s fiksnom dozom. Promjena LOCF završne vrijednosti u odnosu na početnu

 

Placebo

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

Niska doza

Srednja doza

Visoka doza

 

 

1,5 mg

3 ili 6 mg*

6 ili 12 mg**

 

N=51

N=54

N=48

N=47

Promjena PANSS rezultata

 

 

 

 

Srednja početna vrijednost (SD)

90,6 (12,13)

91,6 (12,54)

90,6 (14,01)

91,5 (13,86)

Srednja vrijednost promjene

-7,9 (20,15)

-9,8 (16,31)

-17,3 (14,33)

-13,8 (15,74)

(SD)

 

 

 

 

P-vrijednost (vs placebo)

 

0,508

0,006

0,086

Razlika LS srednjih vrijednosti

 

-2,1 (3,17)

-10,1 (3,27)

-6,6 (3,29)

(SE)

 

 

 

 

Analiza odgovora

 

 

 

 

Odgovorili su, n (%)

17 (33,3)

21 (38,9)

31 (64,6)

24 (51,1)

Nisu odgovorili, n (%)

34 (66,7)

33 (61,1)

17 (35,4)

23 (48,9)

P vrijednost (vs. placebo)

 

0,479

0,001

0,043

Odgovor je definiran kao smanjenje u odnosu na početnu vrijednost u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 20% Napomena: Negativna promjena rezultata ukazuje na poboljšanje. LOCF = (last observation carried forward) metoda prijenosa vrijednosti posljednjeg zapažanja dalje.

*Skupina srednje doze: 3 mg za ispitanike < 51 kg, 6 mg za ispitanike ≥ 51 kg **Skupina visoke doze: 6 mg za ispitanike < 51 kg, 12 mg za ispitanike ≥ 51 kg

Djelotvornost lijeka INVEGA u fleksibilnom rasponu doza od 3 mg/dan do 9 mg/dan u ispitanika adolescenata (12 godina i starijih) sa shizofrenjom (INVEGA N = 112, aripiprazol N = 114) također je bila procijenjena u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju s aktivnom kontrolom koje je uključilo 8-o tjednu, dvostruko slijepu akutnu fazu i 18-o tjednu, dvostruko-slijepu fazu održavanja. Promjene ukupnog PANSS zbroja u odnosu na početne u 8. tjednu i 26. tjednu bile su slične u skupinama liječenima lijekom INVEGA i aripiprazolom. Dodatno, razlika postotka bolesnika koji su pokazali poboljšanja ukupnog PANSS zbroja ≥ 20% u 26. tjednu za dvije liječene skupine bila je slična.

Ispitivanje shizofrenije u adolescenata: R076477-PSZ-3003: Analiza podataka bolesnika s namjerom liječenja u 26-o tjednom aktivno kontroliranom ispitivanju s fleksibilnom dozom. Promjena LOCF ishoda u odnosu na početnu vrijednost

 

INVEGA

Aripiprazol

 

3-9 mg

5-15 mg

 

N=112

N=114

Promjena PANSS rezultata

 

 

8 tjedana, akutni ishod

 

 

Srednja početna vrijednost (SD)

89,6 (12,22)

9,0 (12,09)

Srednja vrijednost promjene

-19,3 (13,80)

-19,8 (14,56)

(SD)

 

 

P-vrijednost (vs aripiprazol)

0,935

 

Razlika LS srednjih vrijednosti

0,1 (1,83)

 

(SE)

 

 

Promjena PANSS rezultata

 

 

Ishod nakon 26 tjedana

 

 

Srednja početna vrijednost (SD)

89,6 (12,22)

92,0 (12,09)

Srednja vrijednost promjene

-25,6 (16,88)

-26,8 (18,82)

(SD)

 

 

P-vrijednost (vs aripiprazol)

0,877

 

Razlika LS srednjih vrijednosti

-0,3 (2,20)

 

(SE)

 

 

Analiza ispitanika u

 

 

26 tjedana

 

 

Ispitanici s odgovorom, n (%)

86 (76,8)

93 (81,6)

Ispitanici bez odgovora, n (%)

26 (23,2)

21 (18,4)

P vrijednost (vs aripiprazol)

0,444

 

Odgovor je definiran kao smanjenje u odnosu na početnu vrijednost u PANSS ukupnom rezultatu ≥ 20% Napomena: Negativna promjena rezultata ukazuje na poboljšanje. LOCF = (last observation carried forward) metoda prijenosa vrijednosti posljednjeg zapažanja dalje.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika paliperidona slijedom uzimanja lijeka INVEGA proporcionalna je dozi unutar dostupnog raspona doza.

Apsorpcija

Nakon primjene jedne doze, INVEGA razvija postupnu uzlaznu brzinu otpuštanja, omogućavajući da koncentracije paliperidona u plazmi postupno rastu sve dok ne ostvare vršnu koncentraciju u plazmi

(Cmax) otprilike 24 sata nakon uzimanja. Uz jednu dozu lijeka INVEGA dnevno, stanje dinamičke ravnoteže koncentracija paliperidona kod većine ispitanika se doseže unutar 4 do 5 dana uzimanja lijeka.

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona. Svojstva otpuštanja lijeka INVEGA rezultiraju minimalnim fluktuacijama vršnih koncentracija u usporedbi s onima koje su uočene kod risperidona trenutnog otpuštanja (indeks fluktuacije 38% naspram 125%).

Apsolutna bioraspoloživost paliperidona pri peroralnoj primjeni nakon uzimanja lijeka INVEGA iznosi 28% (90% CI od 23-33%).

Uzimanje tableta s produljenim otpuštanjem paliperidona uz standardni visokokalorični obrok s velikim udjelom masnoća, povećava Cmax i AUC paliperidona za do 50-60% u usporedbi s uzimanjem lijeka natašte.

Distribucija

Paliperidon se distribuira vrlo brzo. Prividni volumen raspodjele je 487 l. Vezanje paliperidona na proteine plazme iznosi 74%. Pretežno se veže na α1-kiseli glikoprotein i albumin.

Biotransformacija i eliminacija

Tjedan dana po uzimanju jedne oralne doze 1 mg 14C-paliperidona s trenutnim otpuštanjem, 59% doze izlučeno je u urinu u nepromijenjenom obliku, što upućuje na činjenicu da se paliperidon ne metabolizira u velikoj mjeri u jetri. Otprilike 80% primijenjene radioaktivne doze pronađeno je u urinu i 11% u fecesu. In vivo su utvrđena četiri metabolička puta, od kojih nijednim nije prošlo više od 6,5% doze: dealkilacija, hidroksilacija, hidrogenacija i razgradnja benzisoksazola. Iako in vitro ispitivanja upućuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 sudjeluju u metabolizmu paliperidona, ne postoje in vivo dokazi da ti izoenzimi imaju važnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Analiza populacijske farmakokinetike nije pokazala zamjetnu razliku u prividnom klirensu paliperidona nakon primjene lijeka INVEGA između brzih i sporih metabolizatora supstrata CYP2D6. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre pokazala su kako paliperidon ne inhibira značajno metabolizam lijekova koje metaboliziraju izozimi citokroma P450, uključujući CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1 CYP3A4 i CYP3A5. Terminalni poluvijek eliminacije paliperidona iznosi oko 23 sata.

In vitro ispitivanja pokazala su kako je paliperidon P-gp supstrat i slabi inhibitor P-gp-a u visokim koncentracijama. In vivo podatci nisu dostupni i nije poznata klinička relevantnost.

Oštećenje jetre

Paliperidon se u jetri ne metabolizira u velikoj mjeri. U ispitivanjima na ispitanicima s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B) koncentracije slobodnog paliperidona u plazmi bile su slične onima kod zdravih ispitanika. Nema dostupnih podataka za bolesnike s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Oštećenje bubrega

Eliminacija paliperidona smanjuje se ukoliko je smanjena funkcija bubrega. Ukupni klirens paliperidona je smanjen kod ispitanika sa smanjenom bubrežnom funkcijom za 32% u slučaju blagog (klirens kreatnina [CrCl] = 50 do < 80 ml/min), 64% kod umjerenog (CrCl = 30 do < 50ml/min) i 71% kod teškog (CrCl = < 30 ml/min) oštećenja bubrega. Prosječan poluvijek uklanjanja paliperidona je bio 24, 40 i 51 sat kod ispitanika s blagim, umjerenim i ozbiljnim oštećenjem bubrega u usporedbi s 23 sata kod ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl ≥ 80 ml/min).

Stariji

Podaci iz farmakokinetičkih ispitivanja na starijim ispitanicima (≥ 65 godina života, n = 26) ukazuju na to da je prividni klirens u stanju dinamičke ravnoteže paliperidona nakon uzimanja lijeka INVEGA bio 20% niži nego kod drugih odraslih ispitanika (18-45 godina, n = 28). Međutim, značajan utjecaj

dobi u analizi populacijske farmakokinetike koja je uključivala shizofrene bolesnike nije uočen nakon korekcije smanjivanja CrCl-a prema dobi.

Adolescenti

Sistemska izloženost paliperidonu u ispitanika adolescenata (od 15 godina i starijih) bila je usporediva s onom u odraslih. U adolescenata težine< 51 kg, bila je zapažena 23% veća izloženost nego u adolescenata težine ≥ 51 kg. Sama dob nije utjecala na izloženost paliperidonu.

Rasa

Analiza populacijske farmakokinetike nije ukazala na s rasom povezane razlike u farmakokinetici paliperidona nakon primjene lijeka INVEGA

Spol

Prividni klirens paliperidona nakon uzimanja lijeka INVEGA je otprilike 19% niži kod žena nego kod muškaraca. Ta se razlika može objasniti razlikama u nemasnoj tjelesnoj masi i klirensu keratinina kod žena i muškaraca.

Pušački status

Temeljem in vitro ispitivanja u kojima su korišteni enzimi ljudske jetre, paliperidon nije supstrat za CYP1A2; pušenje, stoga, ne bi trebalo utjecati na farmakokinetiku paliperidona. Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala nešto nižu izloženost paliperidonu u pušača u usporedbi s nepušačima. Međutim, ta razlika vjerojatno nije klinički relevantna.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza paliperidona na štakorima i psima pokazala su pretežno farmakološke učinke, poput sedacije i promjena na mliječnim žlijezdama i genitalijama izazvane prolaktinom. Paliperidon nije imao teratogene učinke na štakore i zečeve. U ispitivanjima reprodukcije na štakorima s peroralno primijenjenim risperidonom koji se u velikoj mjeri pretvara u paliperidon i u štakora i u ljudi, uočeni su negativni učinci na porođajnu težinu i preživljavanje potomaka. Drugi antagonisti dopamina koji se daju skotnim životinjama imali su negativne učinke na učenje i razvoj motorike kod potomaka. Paliperidon nije bio genotoksičan u nizu ispitivanja. U ispitivanjima kancerogenosti nakon peroralne primjene risperidona na štakorima i miševima uočena su povećanja adenoma hipofize (miševi), adenoma gušterače (štakor) i adenoma mliječnih žlijezda (obiju vrsta). Ti se tumori mogu povezati s produljenim antagonizmom dopamin D2 receptora i hiperprolaktinemijom. Značaj ovih tumorskih nalaza kod glodavaca u smislu rizika za ljude nije poznat.

U 7-tjednom ispitivanju toksičnosti u mladunčadi štakora, doze paliperidona primjenjene peroralno do 2,5 mg/kg/dan, koje odgovaraju izloženosti približno jednakoj kliničkoj izloženosti temeljeno na AUC, nisu zapaženi učinci na rast, spolno sazrijevanje i reproduktivnu sposobnost. Paliperidon nije oštetio neurobihevioralni razvoj u mužjaka pri dozama do 2,5 mg/kg/dan. Pri dozama od 2,5 mg/kg/dan u ženki, bio je zapažen učinak na učenje i pamćenje. Ovaj učinak nije bio zapažen nakon prekida liječenja. U 40- tjednom ispitivanju toksičnosti u mladunčadi pasa s peroralnim dozama risperidona (koji se ekstenzivno pretvara u paliperidon) do 5 mg/kg/dan, učinci na spolno sazrijevanje, rast dugih kostiju i mineralnu gustoću femura bili su zapaženi u vidu 3 puta kliničke izloženosti temeljno na AUC.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra polietilenoksid 200K natrijev klorid

povidon (K29-32) stearatna kiselina butilhidroksitoluen (E321) polietilenoksid 7000K

željezov oksid (crveni) (E172) željezov oksid (žuti) (E172) hidroksietilceluloza polietilenglikol 3350 celulozaacetat

Ovojnica hipromeloza

titanijev dioksid (E171) polietilenglikol 400 željezov oksid (žuti) (E172) karnauba vosak

Tinta za označavanje

željezov oksid (crni) (E172) propilenglikol

hipromeloza

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Boce: Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Bocu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage. Blisteri: Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boce:

Bijela boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorena zalijepljenom zaštitnom folijom i polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu. Jedna boca sadrži dvije vrećice (od odobrenog prehrambenog aditiva polietilena) s 1 g sredstva za sušenje, silika gela (silicijev dioksid).

Veličine pakiranja su od 30 i 350 tableta s produljenim oslobađanjem.

Blisteri:

Polivinilklorid (PVC) obložen poliklorotrifluoroetilen (PCTFE)/aluminijskim protisnim slojem. Veličine pakiranja su od 14, 28, 30, 49, 56 i 98 tableta s produljenim oslobađanjem.

ili

Bijeli polivinilklorid (PVC) obložen poliklorotrifluoroetilen (PCTFE)/aluminijskim protisnim slojem. Veličine pakiranja su od 14, 28, 30, 49, 56 i 98 tableta s produljenim oslobađanjem.

ili

Orijentirani poliamid (OPA)-aluminij-polivinilklorid (PVC)/aluminij protisni sloj. Veličine pakiranja su od 14, 28, 49, 56 i 98 tableta s produljenim oslobađanjem.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/395/016 - 020

EU/1/07/395/036 - 040

EU/1/07/395/053 - 056

EU/1/07/395/063 - 064

EU/1/07/395/074 - 076

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. lipnja 2007.

Datum posljednje obnove: 14. svibnja 2012.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept