Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Invirase (saquinavir) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AE01

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaInvirase
ATK šifraJ05AE01
Tvarsaquinavir
ProizvođačRoche Registration Limited

1.NAZIV LIJEKA

INVIRASE 200 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna kapsula sadrži 200 mg sakvinavira u obliku sakvinavirmesilata.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: bezvodna laktoza: 63,3 mg.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Svijetlosmeđe i zelene neprozirne tvrde kapsule s oznakom “ROCHE” i šifrom “0245” na obje polovice ovojnice kapsule.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Invirase je indiciran za liječenje odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1. Invirase se smije primjenjivati samo u kombinaciji s ritonavirom i drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.2).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Liječenje lijekom Invirase mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

U kombinaciji s ritonavirom

Preporučena doza lijeka Invirase je 1000 mg (5 x 200 mg kapsule) dvaput na dan uz ritonavir u dozi od 100 mg dvaput na dan, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Za prethodno neliječene bolesnike koji započinju liječenje lijekovima Invirase/ritonavir preporučena početna doza lijeka Invirase je 500 mg (1 x 500 mg filmom obložena tableta) dvaput na dan uz ritonavir u dozi od 100 mg dvaput na dan, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u prvih 7 dana liječenja (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za INVIRASE 500 mg filmom obložene tablete). Nakon 7 dana preporučena doza lijeka Invirase je 1000 mg dvaput na dan uz ritonavir u dozi od 100 mg dvaput na dan, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Međutim, bolesnici koji prelaze na liječenje ovim lijekom neposredno nakon liječenja drugim inhibitorom proteaze i ritonavirom ili nakon režima liječenja koji se temeljio na nenukleozidnom inhibitoru reverzne transkriptaze bez perioda ispiranja (“wash-out”), trebaju započeti i nastaviti uzimati Invirase u standardnoj preporučenoj dozi od 1000 mg dvaput na dan uz ritonavir u dozi od 100 mg dvaput na dan.

Oštećenje bubrežne funkcije:

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije potreban je oprez (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetrene funkcije:

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika zaraženih HIV-om s blagim oštećenjem jetrene funkcije. Na temelju ograničenih podataka čini se da nije opravdana prilagodba doze u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Zbog veće varijabilnosti izloženosti u ovoj populaciji bolesnika preporučuje se poman nadzor sigurnosti primjene (uključujući znakove srčane aritmije) i virološkog odgovora. Invirase/ritonavir su kontraindicirani u bolesnika s dekompenziranim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija:

Sigurnost i djelotvornost sakvinavira pojačanoga ritonavirom u bolesnika mlađih od 2 godine zaraženih HIV-om nisu ustanovljene. Nije moguće dati preporuke za doziranje u djece u dobi

≥ 2 godine koje bi ujedno bile pouzdano djelotvorne i ispod sigurnosnoga praga za produljenje QT i PR intervala.

Odrasli stariji od 60 godina:

Iskustvo s primjenom lijeka Invirase u odraslih osoba starijih od 60 godina je ograničeno.

Način primjene

Invirase kapsule moraju se progutati cijele i uzimati u isto vrijeme kao i ritonavir, uz obrok ili poslije njega (vidjeti dio 5.2).

4.3Kontraindikacije

Invirase je kontraindiciran u bolesnika:

preosjetljivih na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

s dekompenziranom bolešću jetre (vidjeti dio 4.4)

s urođenim ili dokumentiranim stečenim produljenjem QT-intervala

s poremećajem ravnoteže elektrolita, osobito neliječenom hipokalijemijom

s klinički značajnom bradikardijom

s klinički značajnim zatajenjem srca sa smanjenom ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke

koji u anamnezi imaju simptomatske aritmije

koji istodobno uzimaju neki od sljedećih lijekova, koji mogu ulaziti u interakcije i dovesti do nuspojava koje mogu biti opasne po život (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 4.8):

-lijekove koji produljuju QT i/ili PR-interval (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)

-midazolam primijenjen peroralno (za mjere opreza kod parenteralne primjene midazolama, vidjeti dio 4.5), triazolam (mogućnost produljene ili pojačane sedacije, respiratorne depresije)

-simvastatin, lovastatin (povećan rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu)

-ergot alkaloide (npr. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin i metilergonovin) (mogućnost akutne toksičnosti ergota)

-rifampicin (rizik od teške hepatocelularne toksičnosti) (vidjeti dijelove 4.4, 4.5, i 4.8).

-kvetiapin (rizik od kome, vidjeti dio 4.5)

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Na što treba paziti prilikom uvođenja terapije lijekom Invirase: Invirase se ne smije primjenjivati kao jedini inhibitor proteaze. Invirase se smije primjenjivati samo u kombinaciji s ritonavirom (vidjeti

dio 4.2). Ne preporuča se primjena lijeka Invirase u kombinaciji s kobicistatom, jer preporuke doziranja za tu kombinaciju lijekova nisu utvrđene.

Bolesnici trebaju znati da sakvinavir neće izliječiti HIV infekciju te da će možda i dalje obolijevati od bolesti povezanih s uznapredovalom HIV infekcijom, uključujući oportunističke infekcije. Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Bolesnike treba uputiti i da će možda imati nuspojave povezane s istodobno primijenjenim lijekovima.

Poremećaji srčane provodljivosti i repolarizacije:

U zdravih dobrovoljaca koji su primali Invirase pojačan ritonavirom, opažena su o dozi ovisna produljenja QT i PR-intervala (vidjeti dio 5.1). Stoga je kontraindicirana istodobna primjena lijeka

Invirase pojačanog ritonavirom s drugim lijekovima koji produljuju QT i/ili PR-interval (vidjeti dio 4.3).

Budući da se povećanjem koncentracije sakvinavira povećava produljenje QT i PR-intervala, ne smije se prekoračiti preporučena doza lijeka Invirase pojačanog ritonavirom. Nije ispitivan utjecaj doze lijeka Invirase od 2000 mg jednom na dan, pojačanog ritonavirom u dozi od 100 mg jednom na dan, na rizik produljenja QT-intervala te se ta doza ne preporučuje. Druge lijekove za koje se zna da povećavaju koncentraciju lijeka Invirase pojačanog ritonavirom u plazmi treba primjenjivati uz oprez.

Žene i stariji bolesnici mogu biti osjetljiviji na s lijekom povezane učinke na QT i/ili PR-interval.

Kliničko zbrinjavanje:

Treba razmotriti snimanje početnog i kontrolnih elektrokardiograma nakon započinjanja liječenja, npr. u bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove koji povećavaju izloženost sakvinaviru (vidjeti dio 4.5). Ako nastupe znakovi ili simptomi koji ukazuju na srčanu aritmiju, treba kontinuirano kontrolirati EKG. Liječenje lijekom Invirase pojačanim ritonavirom treba prekinuti ako se utvrde aritmije ili nastupi produljenje QT ili PR-intervala.

Bolesnici koji započinju terapiju lijekom Invirase pojačanim ritonavirom:

-Prije započinjanja liječenja treba napraviti EKG u svih bolesnika: bolesnici s QT-intervalom > 450 ms ne smiju uzimati Invirase pojačan ritonavirom. U bolesnika s QT-intervalom < 450 ms preporučuje se napraviti EKG tijekom liječenja.

-U prethodno neliječenih bolesnika koji započinju liječenje lijekovima Invirase/ritonavir u dozi od 500/100 mg dvaput na dan tijekom prvih 7 dana liječenja, a nakon toga prelaze na dozu lijeka Invirase od 1000 mg dvaput na dan uz 100 mg ritonavira dvaput na dan, i u kojih je početni QT-interval < 450 ms, preporučuje se napraviti EKG tijekom liječenja nakon približno 10 dana terapije.

-Bolesnici u kojih se utvrdi naknadno produljenje QT-intervala na > 480 ms ili produljenje u odnosu na početne vrijednosti za > 20 ms trebaju prestati uzimati Invirase pojačan ritonavirom.

Bolesnici koji su stabilni na liječenju lijekom Invirase pojačanim ritonavirom i trebaju istodobno uzimati lijekove koji mogu povećati izloženost sakvinaviru ili bolesnici koji se liječe lijekovima koji mogu povećati izloženost sakvinaviru i trebaju istodobno uzimati Invirase pojačan ritonavirom, kada nema terapijske alternative i korist od liječenja nadmašuje rizike:

-Prije započinjanja istodobnog liječenja treba napraviti EKG: bolesnici s QT-intervalom > 450 ms ne smiju započeti istodobno liječenje (vidjeti dio 4.5).

-U bolesnika s početnim QT-intervalom < 450 ms, treba napraviti EKG tijekom liječenja. Bolesnicima u kojih se utvrdi naknadno produljenje QT-intervala na > 480 ms ili produljenje nakon započinjanja istodobnog liječenja za > 20 ms, liječnik mora na temelju najbolje kliničke prosudbe prekinuti ili primjenu lijeka Invirase pojačanog ritonavirom, ili istodobne terapije ili oboje.

Neophodne informacije za bolesnike:

Propisivači lijeka moraju osigurati potpunu informiranost bolesnika o sljedećim podacima koji se tiču poremećaja srčane provodljivosti i repolarizacije:

-Bolesnike koji započinju liječenje lijekom Invirase pojačanim ritonavirom treba upozoriti na aritmogeni rizik povezan s produljenjem QT ili PR-intervala i reći im da svom liječniku prijave svaki znak ili simptom koji ukazuje na srčanu aritmiju (npr. palpitacije u prsnom košu, sinkopa, presinkopa).

-Liječnici se moraju raspitati o poznatim slučajevima iznenadne smrti u mlađoj dobi u obiteljskoj anamnezi jer to može upućivati na urođeno produljenje QT-intervala.

-Bolesnike treba uputiti kako je važno da ne prekorače propisanu dozu.

-Svakom bolesniku (ili njegovatelju bolesnika) treba napomenuti da pročita uputu o lijeku priloženu u pakiranju lijeka Invirase.

Bolest jetre: Sigurnost i djelotvornost kombinacije sakvinavir/ritonavir nije utvrđena u bolesnika s postojećim značajnim poremećajima jetrene funkcije te se stoga sakvinavir/ritonavir moraju primjenjivati uz oprez u ovoj populaciji bolesnika. Invirase/ritonavir su kontraindicirani u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre (vidjeti dio 4.3). Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom terapijom antiretrovirusnim lijekovima izloženi su povećanom riziku za razvoj ozbiljnih jetrenih nuspojava, s mogućim smrtnim ishodom. U slučaju istodobnog uzimanja antiretrovirusnih lijekova za liječenje hepatitisa B ili C, treba proučiti i sažetke opise svojstava lijeka za te lijekove.

U bolesnika s postojećim oštećenjem jetrene funkcije, uključujući kronični aktivni hepatitis, su tijekom kombiniranog antiretrovirusnog liječenja učestaliji poremećaji jetrene funkcije te ih stoga treba nadzirati u skladu s uobičajenom praksom. Primijete li se znakovi pogoršanja bolesti jetre u tih bolesnika, mora se razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

Na temelju ograničenih podataka čini se da nije opravdana prilagodba doze u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Zbog veće varijabilnosti izloženosti u ovoj populaciji bolesnika, preporučuje se poman nadzor sigurnosti primjene (uključujući znakove srčane aritmije) i virološkog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). U bolesnika s postojećim hepatitisom B ili C, cirozom i drugim postojećim abnormalnostima jetrene funkcije prijavljeno je pogoršanje kronične jetrene disfunkcije, uključujući razvoj portalne hipertenzije.

Oštećenje bubrežne funkcije: Samo se malen dio sakvinavira iz tijela eliminira putem bubrega, dok je glavni put metaboliziranja i izlučivanja jetra. Stoga, nije potrebna prilagodba početne doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. No, kako nisu provedena klinička ispitivanja u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije, sakvinavir/ritonavir u toj populaciji treba primjenjivati uz oprez.

Bolesnici s kroničnim proljevom ili malapsorpcijom: Za bolesnike s kroničnim proljevom ili malapsorpcijom postoje tek ograničeni podaci o sigurnosti primjene i djelotvornosti nepojačanog sakvinavira, dok nema podataka za sakvinavir pojačan potpornim lijekom. Nije poznato trebaju li bolesnici s navedenim stanjima primati sakvinavir u subterapijskim dozama.

Pedijatrijska populacija: Sigurnost i djelotvornost sakvinavira pojačanoga ritonavirom u bolesnika mlađih od 2 godine zaraženih HIV-om nisu ustanovljene. Nije moguće dati preporuke za doziranje u djece u dobi ≥ 2 godine koje bi ujedno bile pouzdano djelotvorne i ispod sigurnosnoga praga za produljenje QT i PR intervala. Zbog toga se za ovu populaciju upotreba ne preporučuje.

Odrasli stariji od 60 godina: Iskustvo s primjenom lijeka Invirase u odraslih osoba starijih od

60 godina je ograničeno. Stariji bolesnici mogu biti skloniji pojavi učinaka povezanih s lijekom koji djeluju na QT i/ili PR interval.

Nepodnošenje laktoze: Invirase 200 mg kapsule sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Bolesnici s hemofilijom: U bolesnika s hemofilijom tipa A i B liječenima inhibitorima proteaze prijavljeno je pojačano krvarenje, uključujući spontane kožne hematome i hemartrozu. Neki bolesnici dodatno su primili faktor VIII. U više od polovice prijavljenih slučajeva liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili ponovno uvedeno ako je bilo prekinuto. Pretpostavlja se da postoji uzročna povezanost iako mehanizam djelovanja nije utvrđen. Bolesnike s hemofilijom stoga treba upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri: Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok

za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Osteonekroza: Iako se smatra da ima više uzroka (uključujući uzimanje kortikosteroida, konzumiranje alkohola, jaku imunosupresiju, povećan indeks tjelesne mase), osteonekroza je prijavljena posebno u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili u bolesnika na dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć osjete li bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili imaju poteškoća pri kretanju.

Sindrom imunološke reaktivacije: U bolesnika zaraženih HIV-om s izraženim imunološkim deficitom u trenutku uvođenja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja (CART), može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve su se reakcije obično javljale u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja. Relevantni primjeri su upala rožnice izazvana citomegalovirusom, opće i/ili lokalizirane infekcije mikobakterijama i upala pluća izazvana uzročnikom Pneumocystis carinii. Svaki simptom upale treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje.

U okolnostima imunološke reaktivacije prijavljena je i pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti); međutim, prijavljeno vrijeme do njihova nastupa je varijabilnije i mogu se pojaviti i više mjeseci nakon započinjanja liječenja.

Interakcije na razini CYP3A4: Sakvinavir bi mogao ulaziti u interakcije i izmijeniti farmakokinetiku drugih lijekova koji su supstrati CYP3A4 i/ili P-gp-a i stoga ga treba primjenjivati uz oprez. Nasuprot tome, drugi lijekovi koji induciraju CYP3A4 mogu sniziti koncentracije sakvinavira u plazmi. Možda će biti indicirano praćenje koncentracija sakvinavira u plazmi. Za lijekove za koje se zna da ulaze i/ili koji bi mogli ulaziti u interakcije sa sakvinavirom i specifične preporuke vidjeti Tablicu 1 u dijelu 4.5.

Interakcija s ritonavirom: Preporučena doza lijeka Invirase s ritonavirom je 1000 mg lijeka Invirase plus 100 mg ritonavira dvaput na dan. Pokazalo se da su više doze ritonavira povezane s povećanom incidencijom štetnih događaja. Istodobna primjena sakvinavira i ritonavira dovela je do teških štetnih događaja, uglavnom dijabetičke ketoacidoze i poremećaja jetrene funkcije, osobito u bolesnika s postojećom bolešću jetre.

Interakcija s tipranavirom: Istodobna primjena sakvinavira pojačanog potpornim lijekom s tipranavirom i niskom dozom ritonavira u dvostruko pojačanom režimu liječenja, rezultira značajno sniženim koncentracijama sakvinavira u plazmi (vidjeti dio 4.5). Stoga se ne preporučuje istodobna primjena pojačanog sakvinavira i tipranavira uz nisku dozu ritonavira.

Interakcija s inhibitorima HMG-KoA reduktaze: Nužan je oprez pri istodobnoj primjeni lijekova Invirase/ritonavir i atorvastatina, koji se u manjoj mjeri metabolizira putem CYP3A4. U toj situaciji treba razmotriti sniženje doze atorvastatina. Ako je indicirano liječenje inhibitorom HMG-KoA reduktaze, preporučuju se pravastatin ili fluvastatin uz pomno praćenje (vidjeti dio 4.5).

Oralni kontraceptivi: Budući da se koncentracije etinilestradiola mogu sniziti kad se primjenjuje istodobno s kombinacijom Invirase/ritonavir, u slučaju istodobne primjene estrogenskih oralnih kontraceptiva moraju se koristiti alternativne ili dodatne metode kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Glukokortikoidi: Ne preporučuje se istodobna primjena sakvinavira pojačanog potpornim lijekom i flutikazona ili drugih glukokortikoida koji se metaboliziraju putem CYP3A4, osim ako potencijalna korist liječenja ne nadmašuje rizike od sustavnih učinaka kortikosteroida, uključujući Cushingov sindrom i supresiju nadbubrežnih žlijezda (vidjeti dio 4.5).

Interakcija s efavirenzom: pokazalo se da je kombinacija sakvinavira i ritonavira s efavirenzom povezana s povećanim rizikom za jetrenu toksičnost. Kod istodobne primjene sakvinavira i ritonavira s efavirenzom potrebno je nadzirati jetrenu funkciju. U ispitivanjima sa zdravim dobrovoljcima i

bolesnicima zaraženima HIV-om nisu opažene klinički značajne promjene koncentracija sakvinavira ni efavirenza (vidjeti dio 4.5).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Većina ispitivanja interakcija sa sakvinavirom provedena je s nepojačanim lijekom Invirase ili s nepojačanim mekim kapsulama sakvinavira. Ograničen broj ispitivanja proveden je s lijekom Invirase pojačanim ritonavirom ili s mekim kapsulama sakvinavira pojačanima ritonavirom.

Moguće je da opažanja iz ispitivanja interakcija s nepojačanim sakvinavirom nisu reprezentativna za učinke opažene pri liječenju sakvinavirom/ritonavirom. Osim toga, rezultati ispitivanja interakcija provedenih s mekim kapsulama sakvinavira možda neće dobro pretkazati opseg tih interakcija kod primjene lijekova Invirase/ritonavir.

Metabolizam sakvinavira posredovan je citokromom P450, pri čemu je specifičan izoenzim CYP3A4 odgovoran za 90% metabolizma u jetri. Osim toga, istraživanja in vitro pokazala su da je sakvinavir supstrat i inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Stoga lijekovi koji dijele taj metabolički put ili modificiraju djelovanje CYP3A4 i/ili P-glikoproteina (vidjeti "Druge moguće interakcije") mogu promijeniti farmakokinetiku sakvinavira. Jednako tako, i sakvinavir može promijeniti farmakokinetiku drugih lijekova koji su supstrati za CYP3A4 ili P-gp.

Ritonavir može utjecati na farmakokinetiku drugih lijekova jer je snažan inhibitor CYP3A4 i P-gp. Stoga, kad se sakvinavir primjenjuje istodobno s ritonavirom, treba razmotriti i moguće učinke ritonavira na druge lijekove (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Norvir).

Na temelju saznanja o produljenju QT i PR-intervala ovisnom o dozi u zdravih dobrovoljaca koji su primali Invirase/ritonavir (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1), mogu nastupiti dodatni učinci na produljenje QT i PR-intervala. Stoga je kontraindicirana istodobna primjena lijeka Invirase pojačanog ritonavirom s drugim lijekovima koji produljuju QT i/ili PR-interval. Kombinacija lijekova Invirase/ritonavir s lijekovima za koje se zna da povećavaju izloženost sakvinaviru se ne preporučuje i treba je izbjegavati ako postoje druge mogućnosti liječenja. Ako se istodobna primjena smatra potrebnom jer moguća korist liječenja nadilazi rizike, savjetuje se poseban oprez (vidjeti dio 4.4; za informacije o pojedinim lijekovima, vidjeti Tablicu 1).

Tablica 1: Interakcije i preporuke za doziranje s drugim lijekovima

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

 

ispitivanju)

 

 

 

Antiretrovirusni lijekovi

 

 

 

Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI)

 

-

Zalcitabin i/ili

- Nije dovršeno niti jedno ispitivanje

- Nije potrebna prilagodba doze.

 

zidovudin

 

farmakokinetičkih interakcija.

 

 

 

- Primjena nepojačanog sakvinavira

 

 

 

 

zajedno sa zalcitabinom i/ili

 

 

 

 

zidovudinom ispitivala se u

 

 

 

 

odraslih osoba. Apsorpcija,

 

 

 

 

distribucija i eliminacija nijednoga

 

 

 

 

od tih lijekova ne mijenjaju se pri

 

 

 

 

njihovoj istodobnoj primjeni.

 

 

 

- Interakcija sa zalcitabinom nije

 

 

 

 

vjerojatna zbog različitih putova

 

 

 

 

metaboliziranja i izlučivanja.

 

 

 

 

Kad je zidovudin (200 mg svakih

 

 

 

 

8 sati) primijenjen u kombinaciji s

 

 

 

 

ritonavirom (300 mg svakih 6 sati),

 

 

 

 

prijavljeno je smanjenje AUC-a

 

 

 

 

zidovudina za 25%.

 

 

 

 

Farmakokinetika ritonavira nije se

 

 

 

 

promijenila.

 

Didanozin

Sakvinavir AUC ↓ 30%

Nije potrebna prilagodba doze.

pojedinačna doza od

Sakvinavir Cmax ↓ 25%

 

400 mg

Sakvinavir Cmin

 

(sakvinavir/ritonavir

 

 

 

1600/100 mg jedanput na

 

 

 

dan)

 

 

 

Tenofovir

Sakvinavir AUC ↓ 1%

Nije potrebna prilagodba doze.

dizoproksilfumarat

Sakvinavir Cmax ↓ 7%

 

300 mg jedanput na dan

Sakvinavir Cmin

 

(sakvinavir/ritonavir

 

 

 

1000/100 mg dvaput na

 

 

 

dan)

 

 

 

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)

 

-

Delavirdin

-

Interakcija s lijekovima

 

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

 

-

Delavirdin

-

Sakvinavir AUC ↑ 348%.

- Ako se propisuje ova

 

(nepojačani sakvinavir)

 

Podaci o djelotvornosti ove

kombinacija treba često

 

 

 

kombinacije nisu dostupni, a

kontrolirati hepatocelularne

 

 

 

podaci o sigurnosti su ograničeni.

promjene.

 

 

 

U malom preliminarnom

 

 

 

 

ispitivanju, u prvih nekoliko

 

 

 

 

tjedana primjene kombinacije

 

 

 

 

delavirdina i sakvinavira

 

 

 

 

povišenje vrijednosti

 

 

 

 

hepatocelularnih enzima nastupilo

 

 

 

 

je u 13% ispitanika (6% stupnja 3

 

 

 

 

ili 4).

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

 

ispitivanju)

 

 

 

Efavirenz 600 mg jedanput

Sakvinavir

Nije potrebna prilagodba doze.

na dan

Efavirenz

Potrebno je nadzirati jetrenu

(sakvinavir/ritonavir

 

 

funkciju (vidjeti dio 4.4).

1600/200 mg jedanput na

 

 

 

dan, ili

 

 

 

sakvinavir/ritonavir

 

 

 

1000/100 mg dvaput na

 

 

 

dan, ili

 

 

 

sakvinavir/ritonavir

 

 

 

1200/100 mg jedanput na

 

 

 

dan)

 

 

 

-

Nevirapin

-

Interakcija s lijekovima

 

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

 

-

Nevirapin

-

Sakvinavir AUC 24%

- Nije potrebna prilagodba doze.

 

(nepojačani sakvinavir)

 

Nevirapine AUC

 

Inhibitori HIV proteaze (PI)

 

 

 

Atazanavir 300 mg

Sakvinavir AUC ↑ 60%

Kontraindiciran je u kombinaciji s

jedanput na dan

Sakvinavir Cmax ↑ 42%

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

(sakvinavir/ritonavir

Ritonavir AUC ↑ 41%

srčane aritmije koja može biti

1600/100 mg jedanput na

Ritonavir Cmax ↑ 34%

opasna po život (vidjeti

dan)

Atazanavir

dijelove 4.3 i 4.4).

 

 

Nisu dostupni klinički podaci za

 

 

 

kombinaciju sakvinavira/ritonavira

 

 

 

1000/100 mg dvaput na dan s

 

 

 

atazanavirom.

 

Fosamprenavir

Sakvinavir AUC 15%

Nije potrebna prilagodba doze

700 mg dvaput na dan

Sakvinavir Cmax 9%

lijekova Invirase/ritonavir.

(sakvinavir/ritonavir

Sakvinavir Cmin 24% (ostao je iznad

 

1000/100 mg dvaput na

ciljnog praga za djelotvorno liječenje)

 

dan)

 

 

 

-

Indinavir

-

Male doze ritonavira povisuju

Povišene koncentracije indinavira

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

koncentraciju indinavira.

mogu dovesti do nefrolitijaze.

- Indinavir 800 mg triput

-

Sakvinavir AUC ↑ 4,6-7,2 puta

 

 

na dan

 

Indinavir

 

 

(sakvinavir u

 

Nisu dostupni podaci o sigurnosti

 

 

jednokratnoj dozi od

 

i djelotvornosti za ovu

 

 

600-1200 mg)

 

kombinaciju. Odgovarajuće doze

 

 

 

 

u kombinaciji nisu ustanovljene.

 

Lopinavir/ritonavir

Sakvinavir

Kontraindicirani su u kombinaciji

400/100 mg dvaput na dan

Ritonavir (nije promijenjena

s lijekovima Invirase/ritonavir

(sakvinavir 1000 mg

djelotvornost ritonavira kao

zbog srčane aritmije koja može

dvaput na dan u

pojačivača)

biti opasna po život (vidjeti

kombinaciji sa dva ili tri

Lopinavir (na temelju povijesne

dijelove 4.3 i 4.4).

NRTI-ja)

usporedbe s nepojačanim lopinavirom)

 

-

Nelfinavir 1250 mg

-

Sakvinavir AUC ↑ 13%

- Ova kombinacija se ne

 

dvaput na dan

 

(90% CI: 27- 74↑)

preporučuje.

 

(sakvinavir/ritonavir

 

Sakvinavir Cmax ↑ 9%

 

 

1000/100 mg dvaput na

 

(90% CI: 27- 61↑ )

 

 

dan)

 

Nelfinavir AUC 6%

 

 

 

 

(90% CI: 28- 22↑)

 

 

 

 

Nelfinavir Cmax 5%

 

 

 

 

(90% CI: 23- 16↑)

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

ispitivanju)

 

 

Ritonavir 100 mg dvaput

Sakvinavir ↑

Ovo je odobreni režim

na dan

Ritonavir

kombinirane terapije. Ne

(sakvinavir 1000 mg

U bolesnika zaraženih HIV-om

preporučuje se prilagodba doze.

dvaput na dan)

Invirase ili meke kapsule sakvinavira u

 

 

kombinaciji s ritonavirom u dozama od

 

 

1000/100 mg dvaput na dan dovode do

 

 

sustavne izloženosti sakvinaviru

 

 

tijekom 24 sata koje je slično onome

 

 

postignutom uz meke kapsule

 

 

sakvinavira u dozi od 1200 mg triput

 

 

na dan ili veće (vidjeti dio 5.2).

 

Tipranavir/ritonavir

Sakvinavir Cmin 78%

Istodobna primjena tipranavira s

(sakvinavir/ritonavir)

Dvostruko pojačana kombinirana

malom dozom ritonavira u

 

terapija inhibitorom proteaze u odraslih

kombinaciji sa

 

bolesnika zaraženih HIV-om koji su

sakvinavirom/ritonavirom se ne

 

prethodno liječeni višestrukom

preporučuje. Ako se ta

 

terapijom.

kombinacija ipak smatra nužnom,

 

 

izrazito se preporučuje nadzor

 

 

koncentracija sakvinavira u

 

 

plazmi (vidjeti dio 4.4).

Inhibitor fuzije HIV-a

 

 

Enfuvirtid

Sakvinavir

Nije potrebna prilagodba doze.

(sakvinavir/ritonavir

Enfuvirtid

 

1000/100 mg dvaput na

Nije opažena niti jedna klinički

 

dan)

značajna interakcija.

 

Antagonisti HIV CCR5 receptora

 

Maravirok 100 mg dvaput

Maravirok AUC12 ↑ 8,77

Nije potrebna prilagodba doze

na dan

Maravirok Cmax: ↑ 3,78

sakvinavira/ritonavira. Dozu

(sakvinavir/ritonavir

Nisu izmjerene koncentracije

maraviroka treba smanjiti na

1000/100 mg dvaput na

sakvinavira/ritonavira, ne očekuje se

150 mg dvaput na dan uz nadzor.

dan)

nikakav učinak.

 

Lijekovi koji sadrže kobicistat

 

 

Kobicistat

Interakcija s lijekovima

Istodobna primjena lijekova

 

Invirase/ritonavir nije ispitana.

Invirase/ritonavir s lijekovima

 

Primjena kobicistata nije preporučena

koji sadrže kobicistat nije

 

u kombinaciji s režimima liječenja koji

preporučena (vidjeti dio 4.4).

 

sadrže ritonavir zbog sličnog učinka

 

 

kobicistata i ritonavira na CYP3A.

 

Ostali lijekovi

 

 

Antagonisti alfa-1 adrenoreceptora

 

Alfuzosin

Očekuje se da će istodobna primjena

Primjena alfuzosina u kombinaciji

 

alfuzosina i sakvinavira/ritonavira

s lijekovima Invirase/ritonavir je

 

povećati koncentracije alfuzosina u

kontraindicirana zbog mogućega

 

plazmi.

povišenja koncentracije alfuzosina

 

 

koje može uzrokovati hipotenziju.

Antiaritmici

 

 

Bepridil

Koncentracije bepridila, sistemskog

Kontraindicirani su u kombinaciji

Lidokain (sistemski)

lidokaina, kinidina i hidrokinidina

s lijekovima Invirase/ritonavir

Kinidin

mogu se povisiti ako se primjenjuju

zbog srčane aritmije koja može

Hidrokinidin

istodobno s lijekovima

biti opasna po život (vidjeti

(sakvinavir/ritonavir)

Invirase/ritonavir.

dijelove 4.3 i 4.4).

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

 

ispitivanju)

 

 

 

Amiodaron

Koncentracije amiodarona, flekainida i

Kontraindicirani su u kombinaciji

Flekainid

propafenona mogu se povisiti ako se

s lijekovima Invirase/ritonavir

Propafenon

primjenjuju istodobno s lijekovima

zbog srčane aritmije koja može

(sakvinavir/ritonavir)

Invirase/ritonavir.

biti opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

dio 4.3).

Dofetilid

Iako nisu provedena posebna

Kontraindiciran je u kombinaciji s

(sakvinavir/ritonavir)

ispitivanja, primjena lijekova

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

 

 

Invirase/ritonavir s lijekovima koji se

srčane aritmije koja može biti

 

 

uglavnom metaboliziraju putem

opasna po život (vidjeti

 

 

CYP3A4 može rezultirati povišenjem

dijelove 4.3 i 4.4).

 

 

koncentracija tih lijekova u plazmi.

 

Ibutilid

 

 

Kontraindicirani su u kombinaciji

Sotalol

 

 

s lijekovima Invirase/ritonavir

(sakvinavir/ritonavir)

 

 

zbog srčane aritmije koja može

 

 

 

 

biti opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Antikoagulansi

 

 

 

Varfarin

Istodobna primjena s lijekovima

Preporučuje se praćenje INR-a

(sakvinavir/ritonavir)

Invirase/ritonavir može utjecati na

(međunarodnog normaliziranog

 

 

koncentracije varfarina.

omjera).

Antikonvulzivi

 

 

 

-

Karbamazepin

-

Interakcija s lijekovima

Primjenjivati uz oprez.

 

Fenobarbital

 

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

Preporučuje se nadzirati

 

Fenitoin

 

Ovi će lijekovi inducirati

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

aktivnost CYP3A4 te bi stoga

koncentraciju sakvinavira u

 

 

 

mogli sniziti koncentraciju

plazmi (vidjeti dio 4.4).

 

 

 

sakvinavira.

 

Antidepresivi

 

 

 

Triciklički antidepresivi

Lijekovi Invirase/ritonavir mogu

Kontraindicirani su u kombinaciji

(npr. amitriptilin,

povisiti koncentracije tricikličkih

s lijekovima Invirase/ritonavir

imipramin, klomipramin)

antidepresiva.

zbog srčane aritmije koja može

(sakvinavir/ritonavir)

 

 

biti opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Maprotilin

Čini se da u metabolizmu maprotilina

Kontraindiciran je u kombinaciji s

 

 

sudjeluju izoenzimi CYP2D6 i

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

 

 

CYP1A2 citokroma P450

srčane aritmije koja može biti

 

 

Povezuje se s produljenjem

opasna po život (vidjeti

 

 

QTc intervala.

dijelove 4.3 i 4.4).

-

Nefazodon

-

Interakcija s lijekovima

Ova kombinacija se ne

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

sakvinavir/ritonavir nije

preporučuje. Primjenjivati uz

 

 

 

procijenjena.

oprez zbog mogućih srčanih

 

 

-

Nefazodon inhibira CYP3A4.

aritmija. Preporučuje se nadzor

 

 

 

Mogu se povećati koncentracije

zbog moguće toksičnosti

 

 

 

sakvinavira.

sakvinavira (vidjeti dio 4.4).

Trazodon

Mogu se povećati koncentracije

Kontraindiciran je u kombinaciji s

(sakvinavir/ritonavir)

trazodona u plazmi.

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

 

 

Nakon istodobne primjene trazodona i

srčane aritmije koja može biti

 

 

ritonavira opažene su nuspojave:

opasna po život (vidjeti

 

 

mučnina, omaglica, hipotenzija i

dijelove 4.3 i 4.4).

 

 

sinkopa.

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

 

 

ispitivanju)

 

 

 

 

Lijek za giht

 

 

 

 

Kolhicin

Očekuje se da će istodobna primjena

Zbog moguće povećane

 

 

kolhicina i sakvinavira/ritonavira

toksičnosti povezane s kolhicinom

 

 

povećati koncentracije kolhicina u

(neuromišićni događaji,

 

 

plazmi zbog inhibicije P-gp i/ili

uključujući rabdomiolizu), ne

 

 

CYP3A4 inhibitorom proteaze.

preporučuje se istodobna primjena

 

 

 

 

kolhicina sa

 

 

 

 

sakvinavirom/ritonavirom,

 

 

 

 

osobito u bolesnika s oštećenom

 

 

 

 

bubrežnom ili jetrenom funkcijom

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)

Antihistaminici

 

 

 

 

Terfenadin

Terfenadin AUC ↑, povezano s

Kontraindicirani su u kombinaciji

Astemizol

produljenjima QTc-intervala.

s lijekovima Invirase/ritonavir

(sakvinavir/ritonavir)

Vjerojatna je slična interakcija s

zbog srčane aritmije koja može

 

 

astemizolom.

biti opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Mizolastin

 

 

Kontraindiciran je u kombinaciji s

(sakvinavir/ritonavir)

 

 

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

 

 

 

 

srčane aritmije koja može biti

 

 

 

 

opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Antiinfektivni lijekovi

 

 

 

 

-

Klaritromicin

-

Interakcija s lijekovima

-

Kontraindiciran je u

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

 

kombinaciji s lijekovima

 

 

-

Klaritromicin je supstrat CYP3A4

 

Invirase/ritonavir zbog

 

 

 

i povezuje se s produljenjem

 

srčane aritmije koja može

 

 

 

QT intervala.

 

biti opasna po život (vidjeti

 

 

-

Sakvinavir AUC ↑ 177%

 

dijelove 4.3 i 4.4).

-

Klaritromicin

-

Kontraindiciran je u

 

500 mg dvaput na dan

 

Sakvinavir Cmax ↑ 187%

 

kombinaciji s lijekovima

 

(nepojačani sakvinavir

 

Klaritromicin AUC ↑ 40%

 

Invirase/ritonavir zbog

 

1200 mg triput na dan)

 

Klaritromicin Cmax ↑ 40%

 

srčane aritmije koja može

 

 

 

 

 

biti opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

-

Eritromicin

-

Interakcija s lijekovima

-

Kontraindiciran je u

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

 

kombinaciji s lijekovima

 

 

-

Eritromicin je supstrat CYP3A4 i

 

Invirase/ritonavir zbog

 

 

 

povezuje se s produljenjem

 

srčane aritmije koja može

 

 

 

QT intervala.

 

biti opasna po život (vidjeti

-

Eritromicin

-

Sakvinavir AUC ↑ 99%

 

dijelove 4.3 i 4.4).

-

Kontraindiciran je u

 

250 mg četiri puta na

 

Sakvinavir Cmax ↑ 106%

 

kombinaciji s lijekovima

 

dan

 

 

 

Invirase/ritonavir zbog

 

(nepojačani sakvinavir

 

 

 

srčane aritmije koja može

 

1200 mg triput na dan)

 

 

 

biti opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Fusidatna kiselina

-

Nije ispitivana. Istodobna

 

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

primjena fusidatne kiseline i

 

 

 

 

 

lijekova Invirase/ritonavir može

 

 

 

 

 

povećati koncentracije i fusidatne

 

 

 

 

 

kiseline i sakvinavira/ritonavira u

 

 

 

 

 

plazmi

 

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

 

 

ispitivanju)

 

 

 

 

-

Streptograminski

-

Interakcija s lijekovima

Primjenjivati uz oprez zbog

 

antibiotici

 

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

mogućih srčanih aritmija.

 

(sakvinavir/ritonavir)

-

Streptograminski antibiotici poput

Preporučuje se nadzor zbog

 

 

 

kvinupristina/dalfopristina

moguće toksičnosti sakvinavira

 

 

 

inhibiraju CYP3A4.

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

Koncentracije sakvinavira mogu

 

 

-

Halofantrin

 

se povisiti.

-

Kontraindicirani su u

 

 

 

Pentamidin

 

 

 

kombinaciji s lijekovima

 

Sparfloksacin

 

 

 

Invirase/ritonavir zbog

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

 

 

srčane aritmije koja može

 

 

 

 

 

biti opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Antimikotici

 

 

 

 

Ketokonazol 200 mg

Sakvinavir AUC

Nije potrebna prilagodba doze kad

jedanput na dan

Sakvinavir Cmax

se sakvinavir/ritonavir

(sakvinavir/ritonavir

Ritonavir AUC

kombiniraju s ketokonazolom u

1000/100 mg dvaput na

Ritonavir Cmax

dozi 200 mg/dan. Više doze

dan)

Ketokonazol AUC ↑ 168%

ketokonazola (> 200 mg/dan) se

 

 

(90% CI 146%-193%)

ne preporučuju.

 

 

Ketokonazol Cmax ↑ 45%

 

 

 

 

(90% CI 32%-59%)

 

 

-

Itrakonazol

-

Interakcija s lijekovima

Primjenjivati uz oprez zbog

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

mogućih srčanih aritmija.

 

 

- Itrakonazol je umjereno jak

Preporučuje se nadzor zbog

 

 

 

inhibitor CYP3A4. Interakcija je

moguće toksičnosti sakvinavira

 

 

 

moguća.

(vidjeti dio 4.4).

Flukonazol/mikonazol

Interakcija s lijekovima

Primjenjivati uz oprez zbog

(sakvinavir/ritonavir)

Invirase/ritonavir nije ispitivana. Oba

mogućih srčanih aritmija.

 

 

su lijeka inhibitori CYP3A4 i mogu

Preporučuje se nadzor zbog

 

 

povisiti koncentraciju sakvinavira u

moguće toksičnosti sakvinavira

 

 

plazmi.

(vidjeti dio 4.4).

Antimikobakterijski lijekovi

 

 

 

 

Rifampicin 600 mg

U kliničkom se ispitivanju u 11 od 17

Rifampicin je kontraindiciran u

jedanput na dan

(65%) zdravih dobrovoljaca razvila

kombinaciji s lijekovima

(sakvinavir/ritonavir

teška hepatocelularna toksičnost, uz

Invirase/ritonavir (vidjeti dio 4.3).

1000/100 mg dvaput na

povišenje vrijednosti transaminaza do

 

 

dan)

> 20 puta iznad gornje granice normale

 

 

 

 

nakon 1 do 5 dana istodobne primjene.

 

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

ispitivanju)

 

 

Rifabutin 150 mg svaki

Sakvinavir AUC0-12 13%

Kako bi se izbjegao mogući

treći dan

(90% CI: 31- 9↑)

razvoj otpornosti na rifabutin u

(sakvinavir/ritonavir

Sakvinavir Cmax 15%

bolesnika istodobno zaraženih

1000/100 mg dvaput na

(90% CI: 32- 7↑)

TB-om i HIV-om, preporučena

dan) u zdravih

Ritonavir AUC0-12

doza rifabutina je 150 mg svaki

dobrovoljaca

(90% CI: 10- 9↑)

drugi dan ili triput tjedno, pri

 

Ritonavir Cmax

čemu se doza

 

sakvinavira/ritonavira ne mijenja

 

(90% CI: 8- 7↑)

 

(1000/100 mg dvaput na dan)

 

 

 

Rifabutin djelatna komponenta*

Budući da se očekuje povećana

 

AUC0-72 ↑ 134%

 

izloženost rifabutinu, preporučuje

 

(90% CI 109%-162%)

 

se praćenje zbog mogućega

 

Rifabutin djelatna komponenta*

 

razvoja neutropenije te nadzor

 

Cmax ↑ 130%

 

razina jetrenih enzima.

 

(90% CI 98%-167%)

 

 

 

Rifabutin AUC0-72 ↑ 53%

 

 

(90% CI 36%-73%)

 

 

Rifabutin Cmax ↑ 86%

 

 

(90% CI 57%-119%)

 

 

* Zbroj rifabutina i metabolita 25-O-

 

 

desacetilrifabutina

 

Antipsihotici

 

 

Kvetiapin

Zbog inhibicije CYP3A uzrokovane

Istodobna primjena lijeka Invirase

 

sakvinavirom/ritonavirom, očekuje se

i kvetiapina je kontraindicirana jer

 

porast koncentracije kvetiapina.

može povećati toksičnost

 

 

povezanu s kvetiapinom.

 

 

Povećane koncentracije

 

 

kvetiapina u plazmi mogu dovesti

 

 

do kome (vidjeti dio 4.3).

Benzodiazepini

 

 

Midazolam 7,5 mg

Midazolam AUC ↑ 12,4 puta

Istodobna primjena lijekova

jednokratna doza

Midazolam Cmax ↑ 4,3 puta

Invirase/ritonavir s peroralno

(peroralno)

Midazolam t1/2 ↑ sa 4,7 h na 14,9 h

primijenjenim midazolamom je

(sakvinavir/ritonavir

Nema podataka o istodobnoj primjeni

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

1000/100 mg dvaput na

sakvinavira pojačanog ritonavirom s

Potreban je oprez pri istodobnoj

dan)

intravenski primijenjenim

primjeni lijeka Invirase i

 

midazolamom. Ispitivanja drugih

parenteralno primijenjenog

 

modulatora CYP3A i intravenski

midazolama.

 

primijenjenog midazolama ukazuju na

Ako se Invirase daje istodobno s

 

moguć porast koncentracije

parenteralno primijenjenim

 

midazolama u plazmi za 3-4 puta.

midazolamom, to se mora odvijati

 

 

u jedinicama intenzivne skrbi ili

 

 

sličnom okruženju u kojem se

 

 

može osigurati poman klinički

 

 

nadzor i odgovarajuća medicinska

 

 

skrb u slučaju respiratorne

 

 

depresije i/ili produljene sedacije.

 

 

Treba razmotriti prilagodbu doze,

 

 

osobito ako se daje više od jedne

 

 

doze midazolama.

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

 

ispitivanju)

 

 

 

Alprazolam

Koncentracije ovih lijekova mogu se

Preporučuje se poman nadzor

Klorazepat

povisiti kad se primjenjuju istodobno s

bolesnika s obzirom na sedativne

Diazepam

lijekovima Invirase/ritonavir.

učinke. Možda će biti potrebno

Flurazepam

 

 

sniziti dozu benzodiazepina.

(sakvinavir/ritonavir)

 

 

 

Triazolam

Koncentracije triazolama mogu se

Kontraindiciran je u kombinaciji

(sakvinavir/ritonavir)

povisiti kad se primjenjuje istodobno s

sa sakvinavirom/ritonavirom zbog

 

 

lijekovima Invirase/ritonavir.

rizika od moguće produljene ili

 

 

 

 

pojačane sedacije te respiratorne

 

 

 

 

depresije (vidjeti dio 4.3).

Blokatori kalcijskih kanala

 

 

 

Felodipin, nifedipin,

Koncentracije ovih lijekova mogu se

Savjetuje se oprez i preporučuje

nikardipin, diltiazem,

povisiti kad se primjenjuju istodobno s

klinički nadzor bolesnika.

nimodipin, verapamil,

lijekovima Invirase/ritonavir.

 

amlodipin, nisoldipin,

 

 

 

isradipin

 

 

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

 

 

Kortikosteroidi

 

 

 

-

Deksametazon

-

Interakcija s lijekovima

Primjenjivati uz oprez.

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

Preporučuje se nadzirati

 

 

-

Deksametazon inducira aktivnost

koncentraciju sakvinavira u

 

 

 

CYP3A4 te može sniziti

plazmi (vidjeti dio 4.4).

 

 

 

koncentracije sakvinavira.

 

Flutikazonpropionat 50 µg

Flutikazonpropionat ↑

Ne preporučuje se istodobna

četiri puta na dan,

Intrinzični kortizol 86%

primjena sakvinavira pojačanog

intranazalno

(90% CI 82%-89%)

potpornim lijekom i

(ritonavir 100 mg dvaput

Mogu se očekivati veći učinci ako se

flutikazonpropionata ili drugih

na dan)

flutikazonpropionat inhalira. U

kortikosteroida koji se

 

 

bolesnika koji su primali ritonavir i

metaboliziraju putem P450 3A

 

 

inhalirali ili intranazalno primjenjivali

(npr. budezonid), osim ako

 

 

flutikazonpropionat prijavljeni su

potencijalna korist liječenja ne

 

 

sustavni učinci kortikosteroida,

nadmašuje rizike od sustavnih

 

 

uključujući Cushingov sindrom i

učinaka kortikosteroida (vidjeti

 

 

supresiju nadbubrežnih žlijezda. To se

dio 4.4).

 

 

može dogoditi i uz druge

Treba razmisliti o smanjenju doze

 

 

kortikosteroide koji se metaboliziraju

glukokortikoida uz pomno

 

 

putem P450 3A, npr. budezonid.

praćenje lokalnih i sustavnih

 

 

 

 

učinaka, ili prijelazu na neki

 

 

Učinci sustavne izloženosti visokim

glukokortikoid koji nije supstrat

 

 

razinama flutikazona na koncentraciju

CYP3A4 (npr. beklometazon).

 

 

ritonavira u plazmi još nisu poznati.

U slučaju prekida primjene

 

 

 

 

glukokortikoida možda će biti

 

 

 

 

potrebno progresivno smanjivanje

 

 

 

 

doze tijekom duljeg razdoblja.

Antagonisti endotelinskih

receptora

 

Bosentan

Nije ispitivana. Istodobna primjena

Možda će biti potrebno smanjiti

 

 

bosentana i sakvinavira/ritonavira

dozu bosentana. Kada se bosentan

 

 

može povećati koncentracije bosentana

primjenjuje istodobno sa

 

 

u plazmi te smanjiti koncentracije

sakvinavirom/ritonavirom, treba

 

 

sakvinavira/ritonavira u plazmi.

pratiti kako bolesnik podnosi

 

 

 

 

bosentan. Također se preporučuje

 

 

 

 

praćenje bolesnikove terapije za

 

 

 

 

liječenje HIV-a.

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

 

ispitivanju)

 

 

 

Lijekovi koji su supstrati P-

glikoproteina

 

Glikozidi digitalisa

 

 

 

Digoksin jednokratna doza

Digoksin AUC0-72 ↑ 49%

Potreban je oprez kad se lijekovi

od 0,5 mg

Digoksin Cmax ↑ 27%

Invirase/ritonavir primjenjuju

(sakvinavir/ritonavir

Koncentracije digoksina se vremenom

istodobno s digoksinom. Treba

1000/100 mg dvaput na

mogu mijenjati. U bolesnika koji se

pratiti serumske koncentracije

dan)

 

već liječe digoksinom može se

digoksina i po potrebi razmotriti

 

 

očekivati velik porast koncentracije

smanjenje doze digoksina.

 

 

digoksina nakon uvođenja

 

 

 

sakvinavira/ritonavira.

 

Antagonist histaminskih H2

-receptora

 

-

Ranitidin

-

Interakcija s lijekovima

- Porast se ne smatra klinički

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

značajnim. Ne preporučuje se

-

Ranitidin

-

Sakvinavir AUC ↑ 67%

prilagodba doze sakvinavira.

 

(nepojačani

 

 

 

 

sakvinavir)

 

 

 

Inhibitori HMG-KoA reduktaze

 

 

Pravastatin

Interakcija nije ispitivana.

Interakcija nije poznata. Ako

Fluvastatin

Metabolizam pravastatina i fluvastatina

nema terapijske alternative,

(sakvinavir/ritonavir)

ne ovisi o CYP3A4. Ne može se

primjenjivati uz poman nadzor

 

 

isključiti interakcija putem učinaka na

(vidjeti dio 4.4).

 

 

transportne proteine.

 

Simvastatin

Simvastatin ↑↑

Povišene koncentracije

Lovastatin

Lovastatin ↑↑

simvastatina i lovastatina

(sakvinavir/ritonavir)

Koncentracije u plazmi jako ovise o

povezane su s rabdomiolizom.

 

 

metabolizmu CYP3A4.

Istodobna primjena ovih lijekova

 

 

 

 

s lijekovima Invirase/ritonavir je

 

 

 

 

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Atorvastatin

Metabolizam atorvastatina je manje

Kad se koristi s lijekovima

(sakvinavir/ritonavir)

ovisan o CYP3A4.

Invirase/ritonavir, mora se

 

 

 

 

primijeniti najniža moguća doza

 

 

 

 

atorvastatina te pomno nadzirati

 

 

 

 

bolesnika kako bi se uočili

 

 

 

 

eventualni znakovi/simptomi

 

 

 

 

miopatije (mišićna slabost, bol u

 

 

 

 

mišićima, povećana razina kreatin

 

 

 

 

kinaze, vidjeti dio 4.4).

Imunosupresivi

 

 

 

Takrolimus

Takrolimus je supstrat CYP3A4 i

Kontraindiciran je u kombinaciji s

 

 

P-glikoproteina. Očekuje se da će

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

 

 

istodobna primjena takrolimusa i

srčane aritmije koja može biti

 

 

sakvinavira/ritonavira povećati

opasna po život (vidjeti

 

 

koncentracije takrolimusa u plazmi.

dijelove 4.3 i 4.4).

 

 

Takrolimus može biti povezan s

 

 

 

torsades de pointes.

 

Ciklosporin

Koncentracije ovih lijekova višestruko

Neophodna je pažljiva kontrola

Rapamicin

se povećavaju kad se primjenjuju

terapijskih koncentracija tih

(sakvinavir/ritonavir)

istodobno s lijekovima

imunosupresiva kad se

 

 

Invirase/ritonavir.

primjenjuju istodobno s

 

 

 

 

lijekovima Invirase/ritonavir.

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

 

 

ispitivanju)

 

 

 

 

Dugodjelujući beta2-adrenergički agonist

 

 

Salmeterol

Očekuje se da će istodobna primjena

Ova se kombinacija ne

 

 

salmeterola i sakvinavira/ritonavira

preporučuje jer može povećati

 

 

povećati koncentracije salmeterola u

rizik od kardiovaskularnih

 

 

plazmi.

nuspojava povezanih sa

 

 

 

 

salmeterolom, uključujući

 

 

 

 

produljenje QT-intervala,

 

 

 

 

palpitacije i sinusnu tahikardiju

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4).

Opijatni analgetici

 

 

 

 

Metadon 60-120 mg

Metadon AUC 19%

Kontraindiciran je u kombinaciji s

jedanput na dan

(90% CI 9% to 29%)

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

(sakvinavir/ritonavir

Nijedan od 12 bolesnika nije imao

srčane aritmije koja može biti

1000/100 mg dvaput na

simptome ustezanja.

opasna po život (vidjeti

dan)

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Psiholeptici

 

 

 

 

Pimozid

Koncentracije pimozida mogu se

Kontraindiciran je u kombinaciji s

(sakvinavir/ritonavir)

povisiti kad se primjenjuje istodobno s

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

 

 

lijekovima Invirase/ritonavir.

srčane aritmije koja može biti

 

 

Pimozid je supstrat CYP3A4 i

opasna po život (vidjeti

 

 

povezuje se s produljenjem

dijelove 4.3 i 4.4).

 

 

QT intervala.

 

 

Klozapin

 

 

Kontraindicirani su u kombinaciji

Haloperidol

 

 

s lijekovima Invirase/ritonavir

Klorpromazin

 

 

zbog srčane aritmije koja može

Mesoridazin

 

 

biti opasna po život (vidjeti

Fenotiazin

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Sertindol

 

 

 

 

Sultoprid

 

 

 

 

Tioridazin

 

 

 

 

Ziprazidon

 

 

 

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

 

 

 

Oralni kontraceptivi

 

 

 

 

Etinilestradiol

Koncentracije etinilestradiola mogu se

Kad se istodobno primjenjuju

(sakvinavir/ritonavir)

sniziti kad se primjenjuje istodobno s

estrogenski oralni kontraceptivi,

 

 

lijekovima Invirase/ritonavir.

moraju se koristiti alternativne ili

 

 

 

 

dodatne metode kontracepcije

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4).

Inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5)

 

 

-

Sildenafil

-

Interakcija s lijekovima

 

 

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

 

 

-

Sildenafil 100 mg

-

Sakvinavir

-

Kontraindiciran je u

 

(pojedinačna doza)

 

Sildenafil Cmax ↑ 140%

 

kombinaciji s lijekovima

 

(nepojačani

 

Sildenafil AUC ↑ 210%

 

Invirase/ritonavir zbog

 

sakvinavir 1200 mg

-

Sildenafil je supstrat CYP3A4.

 

srčane aritmije koja može

 

triput na dan)

 

 

 

biti opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Vardenafil

Koncentracije vardenafila mogu se

Kontraindiciran je u kombinaciji s

(sakvinavir/ritonavir)

povisiti kad se primjenjuje istodobno s

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

 

 

lijekovima Invirase/ritonavir.

srčane aritmije koja može biti

 

 

 

 

opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

 

ispitivanju)

 

 

 

Tadalafil

Koncentracije tadalafila mogu se

Kontraindiciran je u kombinaciji s

(sakvinavir/ritonavir)

povisiti kad se primjenjuje istodobno s

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

 

 

lijekovima Invirase/ritonavir.

srčane aritmije koja može biti

 

 

 

 

opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Inhibitori protonske pumpe

 

 

 

Omeprazol 40 mg jedanput

Sakvinavir AUC ↑ 82%

Ova kombinacija se ne

na dan

(90% CI 44-131%)

preporučuje.

(sakvinavir/ritonavir

Sakvinavir Cmax ↑ 75%

 

1000/100 mg dvaput na

(90% CI 38-123%)

 

dan)

 

Ritonavir

 

Ostali inhibitori protonske

Nema podataka o istodobnoj primjeni

Ova kombinacija se ne

pumpe

lijekova Invirase/ritonavir i ostalih

preporučuje.

(sakvinavir/ritonavir

inhibitora protonske pumpe.

 

1000/100 mg dvaput na

 

 

 

dan)

 

 

 

 

Drugo

 

 

 

Ergot alkaloidi (npr.

Invirase/ritonavir mogu povećati

Istodobna primjena lijekova

ergotamin,

izloženost ergot alkaloidima te tako

Invirase/ritonavira i ergot

dihidroergotamin,

povećati mogućnost akutne toksičnosti

alkaloida je kontraindicirana

ergonovin i

ergota.

(vidjeti dio 4.3).

metilergonovin)

 

 

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

 

 

-

Sok od grejpa

-

Interakcija s lijekovima

 

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

 

-

Sok od grejpa

-

Sakvinavir ↑ 50% (sok od grejpa

- Porast se ne smatra klinički

 

(pojedinačna doza)

 

normalne jačine)

značajnim. Nije potrebna

 

(nepojačani

-

Sakvinavir ↑ 100% (sok od grejpa

prilagodba doze.

 

sakvinavir)

 

dvostruke jačine)

 

-

Kapsule češnjaka

-

Interakcija s lijekovima

 

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

 

-

Kapsule češnjaka

-

Sakvinavir AUC 51%

- Bolesnici koji se liječe

 

(doza približno

 

Sakvinavir Ctrough 49% (8 sati

sakvinavirom ne smiju uzimati

 

ekvivalentna količini

 

poslije doziranja)

kapsule češnjaka zbog

 

od dva češnja od 4 g

 

Sakvinavir Cmax 54%.

opasnosti od sniženja

 

na dan)

 

 

koncentracije lijeka u plazmi i

 

(nepojačani

 

 

gubitka virološkog odgovora

 

sakvinavir 1200 mg

 

 

te moguće otpornosti na jednu

 

triput na dan)

 

 

ili više komponenata

 

 

 

 

antiretrovirusne terapije.

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

 

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

 

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

 

 

ispitivanju)

 

 

 

 

-

Gospina trava

-

Interakcija s lijekovima

 

 

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

 

- Biljni pripravci koji sadrže

-

Gospina trava

-

Koncentracija nepojačanog

 

 

(nepojačani

 

sakvinavira u plazmi može se

 

gospinu travu ne smiju se

 

sakvinavir)

 

sniziti zbog istodobne primjene

 

uzimati istodobno s lijekom

 

 

 

gospine trave (Hypericum

 

Invirase. Ako bolesnik već

 

 

 

perforatum) zato što gospina trava

 

uzima gospinu travu, treba

 

 

 

izaziva indukciju enzima koji

 

prestati s njezinom primjenom,

 

 

 

metaboliziraju lijek i/ili

 

provjeriti koncentraciju virusa i,

 

 

 

transportnih proteina.

 

po mogućnosti, koncentraciju

 

 

 

 

 

sakvinavira. Nakon prestanka

 

 

 

 

 

uzimanja gospine trave

 

 

 

 

 

koncentracija sakvinavira može

 

 

 

 

 

se povisiti pa može biti potrebna

 

 

 

 

 

prilagodba doze sakvinavira.

 

 

 

 

 

Inducirajući učinak gospine

 

 

 

 

 

trave može potrajati najmanje

 

 

 

 

 

dva tjedna nakon prestanka

 

 

 

 

 

primjene.

Druge moguće interakcije

 

 

 

 

Lijekovi koji su supstrati CYP3A4

 

 

 

Npr. dapson, dizopiramid,

Iako nisu provedena posebna

 

Kontraindicirani su u kombinaciji

kinin, fentani i alfentanil

ispitivanja, istodobna primjena lijekova

 

s lijekovima Invirase/ritonavir

 

 

Invirase/ritonavir s lijekovima koji se

 

zbog srčane aritmije koja može

 

 

uglavnom metaboliziraju putem

 

biti opasna po život (vidjeti

 

 

CYP3A4 može rezultirati povišenim

 

dijelove 4.3 i 4.4).

 

 

koncentracijama tih lijekova u plazmi.

 

 

Gastroenterološki lijekovi:

 

 

 

 

Metoklopramid

Nije poznato mogu li lijekovi koji

 

 

 

 

skraćuju vrijeme prolaza kroz probavni

 

 

 

 

sustav sniziti koncentraciju sakvinavira

 

 

 

 

u plazmi.

 

 

Cisaprid

Iako nisu provedena posebna

 

Kontraindiciran je u kombinaciji s

(sakvinavir/ritonavir)

ispitivanja, istodobna primjena lijekova

 

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

 

 

Invirase/ritonavir s lijekovima koji se

 

srčane aritmije koja može biti

 

 

uglavnom metaboliziraju putem

 

opasna po život (vidjeti

 

 

CYP3A4 može rezultirati povišenim

 

dijelove 4.3 i 4.4).

 

 

koncentracijama tih lijekova u plazmi.

 

 

Difemanil

 

 

 

Kontraindiciran je u kombinaciji s

(sakvinavir/ritonavir)

 

 

 

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

 

 

 

 

 

srčane aritmije koja može biti

 

 

 

 

 

opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Vazodilatatori (periferni)

 

 

 

 

Vinkamin i.v.

 

 

 

Kontraindiciran je u kombinaciji s

 

 

 

 

 

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

 

 

 

 

 

srčane aritmije koja može biti

 

 

 

 

 

opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Ključ: sniženo, ↑ povišeno, nepromijenjeno, ↑↑ značajno povišeno

 

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća: Analiza eksperimentalnih istraživanja na životinjama ne upućuje na izravne ni neizravne štetne učinke na razvoj embrija i fetusa, tijek gestacije te perinatalni i postnatalni razvoj. Kliničko je iskustvo primjene lijeka u trudnica ograničeno: u rijetkim su slučajevima prijavljene kongenitalne deformacije, urođene mane i drugi poremećaji (bez kongenitalnih deformacija) u trudnica koje su uzimale sakvinavir u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Zasad su, međutim, raspoloživi podaci nedovoljni te nije moguće utvrditi specifične rizike za nerođeno dijete. Sakvinavir se tijekom trudnoće smije koristiti samo ako moguća korist liječenja opravdava mogući rizik za fetus (vidjeti dio 5.3).

Dojenje: Nema podataka o izlučivanju sakvinavira u majčino mlijeko ni u laboratorijskih životinja ni u ljudi. Nije moguće procijeniti kolika je mogućnost nuspojava na sakvinavir u dojenčadi te stoga dojenje treba prekinuti prije početka liječenja sakvinavirom. Preporučuje se da žene zaražene HIV-om ne doje svoju djecu kako bi se izbjegla mogućnost prijenosa HIV-a.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Invirase može imati manji utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Tijekom liječenja lijekom Invirase prijavljeni su omaglica, umor i vidne smetnje. Nisu provedena ispitivanja o učincima lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

4.8Nuspojave

a. Sažetak sigurnosnog profila

Dostupni su ograničeni podaci iz dvaju kliničkih ispitivanja u kojima je na uzorku od 311 bolesnika ispitivana sigurnost primjene meke kapsule sakvinavira (1000 mg dvaput na dan) u kombinaciji s niskom dozom ritonavira (100 mg dvaput na dan) tijekom najmanje 48 tjedana.

Najčešće prijavljeni neželjeni događaji koji se mogu povezati s primjenom sakvinavira pojačanog ritonavirom (tj. nuspojave) su: mučnina, proljev, umor, povraćanje, flatulencija i bol u abdomenu.

Sljedeće nuspojave prijavljene su kao najteže (stupnja 3 i 4): anemija, šećerna bolest, proljev, mučnina, povraćanje i umor.

Za sveobuhvatne preporuke o prilagodbi doza te nuspojave povezane s ritonavirom i drugim lijekovima koji se primjenjuju u kombinaciji sa sakvinavirom liječnici trebaju proučiti Sažetak opisa svojstava lijeka za svaki od tih lijekova.

b. Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave iz dvaju pivotalnih ispitivanja mekih kapsula sakvinavira (1000 mg dvaput na dan) primjenjivanih u kombinaciji s niskom dozom ritonavira (100 mg dvaput na dan) tijekom najmanje 48 tjedana prikazane su u Tablici 2. U tablici se navode i ozbiljne nuspojave te nuspojave koje nisu klasificirane kao ozbiljne, a koje su spontano prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet i za koje se ne može isključiti uzročna povezanost s primjenom sakvinavira.

Nuspojave su prikazane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Kategorije učestalosti prema MedDRA klasifikaciji su sljedeće: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Incidencija nuspojava i izraženih poremećaja laboratorijskih nalaza u odraslih osoba u kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet

Organski sustav

Nuspojave

Učestalost nuspojave

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

vrlo često

smanjen broj trombocita

često

anemija, snižene vrijednosti hemoglobina, smanjen

 

broj limfocita, smanjen broj bijelih krvnih stanica

manje često

neutropenija

Poremećaji oka

 

manje često

vidni poremećaj

Poremećaji imunološkog sustava

 

često

preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

vrlo često

povišene vrijednosti kolesterola u krvi, povišene

 

vrijednosti triglicerida u krvi

često

šećerna bolest, anoreksija, pojačan tek

 

 

manje često

smanjen tek

Psihijatrijski poremećaji

 

često

smanjen libido, poremećaj spavanja

Poremećaji živčanog sustava

 

često

parestezija, periferna neuropatija, omaglica,

 

disgeuzija, glavobolja

manje često

somnolencija, konvulzije

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

često

dispneja

Poremećaji probavnog sustava

 

vrlo često

proljev, mučnina

često

povraćanje, abdominalna distenzija, bol u

 

abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena,

 

konstipacija, suha usta, dispepsija, podrigivanje,

 

flatulencija, suhe usne, mekana stolica

manje često

pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči

 

vrlo često

povišene vrijednosti alanin aminotransferaze,

 

povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze,

 

povišene vrijednosti lipoproteina niske gustoće

često

povišene vrijednosti bilirubina u krvi, povišene

 

vrijednosti amilaze u krvi

manje često

hepatitis, žutica

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

često

povišene vrijednosti kreatinina u krvi

manje često

oštećenje bubrežne funkcije

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

često

alopecija, suha koža, ekcem, lipoatrofija, pruritus,

 

osip

manje često

Stevens-Johnsonov sindrom, bulozni dermatitis

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog

tkiva

često

grčevi mišića

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

često

astenija, umor, povećanje masnog tkiva,

 

malaksalost

manje često

ulceracije na sluznici

c. Opis odabranih nuspojava

Metabolički parametri

Tjelesna težina i razina lipida i glukoze u krvi mogu se povećati tijekom antiretrovirusne terapije (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s hemofilijom tipa A i B liječenima inhibitorima proteaze prijavljeno je pojačano krvarenje, uključujući spontane kožne hematome i hemartrozu (vidjeti dio 4.4).

Pri primjeni inhibitora proteaze, osobito u kombinaciji s analozima nukleozida, prijavljene su povišena razina kreatinin fosfokinaze, mialgija, miozitis te rijetko rabdomioliza.

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s opće poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću i/ili izloženih dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost ovih nuspojava nije poznata (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika zaraženih HIV-om koji u vrijeme početka kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) imaju tešku imunodeficijenciju može doći od upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. U okolnostima imunološke reaktivacije prijavljena je i pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti); međutim, prijavljeno vrijeme do njihova nastupa je varijabilnije i mogu se pojaviti i više mjeseci nakon započinjanja liječenja (vidjeti dio 4.4).

d. Pedijatrijska populacija

Dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti iz pedijatrijskog ispitivanja (NV20911, n=18) u kojem je u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 mjeseca do 6 godina ispitivana sigurnost primjene tvrdih kapsula sakvinavira (50 mg/kg dvaput na dan, ali ne više od 1000 mg dvaput na dan) u kombinaciji s niskom dozom oralne otopine ritonavira (3 mg/kg dvaput na dan za tjelesnu težinu od 5 do < 15 kg, 2,5 mg/kg za tjelesnu težinu od 15 do 40 kg i 100 mg dvaput na dan za tjelesnu težinu > 40 kg).

Četiri bolesnika u ispitivanju imala su pet štetnih događaja za koje se smatralo da su povezane sa studijskim lijekovima. Ti su događaji bili povraćanje (3 bolesnika), bol u abdomenu (1 bolesnik) i proljev (1 bolesnik). U tom ispitivanju nisu opaženi neočekivani štetni događaji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V*.

4.9Predoziranje

Iskustvo s predoziranjem sakvinavirom je ograničeno. Dok akutno i kronično predoziranje samim sakvinavirom nije dovelo do velikih komplikacija, u kombinaciji s drugim inhibitorima proteaze opaženi su simptomi i znakovi predoziranja poput opće slabosti, umora, proljeva, mučnine, povraćanja, opadanja kose, suhih usta, hiponatrijemije, gubitka tjelesne težine i ortostatske hipotenzije. Nema specifičnog antidota za predoziranje sakvinavirom. Liječenje predoziranja sakvinavirom treba obuhvatiti opće potporne mjere, uključujući nadzor vitalnih znakova i EKG-a te praćenje kliničkog statusa bolesnika. Ako je indicirano, može se razmotriti prevencija daljnje apsorpcije. Budući da se sakvinavir u velikoj mjeri veže za proteine plazme, mala je vjerojatnost da bi se dijalizom uklonile značajne količine djelatne tvari.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi, ATK oznaka: J05A E01

Mehanizam djelovanja: HIV proteaza je neophodan virusni enzim, potreban za specifično cijepanje virusnih poliproteina gag i gag-pol. Sakvinavir selektivno inhibira HIV proteazu te tako sprječava stvaranje zrelih infektivnih virusnih čestica.

Produljenje QT i PR-intervala na elektrokardiogramu: Učinci terapijskih (1000/100 mg dvaput na dan) i supraterapijskih (1500/100 mg dvaput na dan) doza lijekova Invirase/ritonavir na QT-interval ispitani su u četverosmjerno ukriženom, dvoslijepom ispitivanju s kontrolom placeba i aktivne kontrole (moksifloksacin 400 mg) u zdravih dobrovoljaca oba spola u dobi od 18 do 55 godina (N=59). Trećeg dana doziranja provedeno je mjerenje EKG-a u trajanju od 20 sati. Treći dan odabran je za mjernu točku stoga što je toga dana u prethodnom 14-dnevnom farmakokinetičkom ispitivanju višestrukih doza zabilježena najveća farmakokinetička izloženost.

Trećega su dana prosječne vrijednosti Cmax bile trostruko veće pri terapijskim, a četverostruko veće pri supraterapijskim dozama u odnosu na prosječni Cmax zabilježen u stanju dinamičke ravnoteže kod primjene terapijskih doza bolesnicima zaraženima HIV-om. Trećega je dana gornji jednostrani 95%-tni interval pouzdanosti najviše prosječne razlike u QTcS-intervalu (za studiju specifični QT-interval, korigiran prema srčanoj frekvenciji), korigiranom u odnosu na početno stanje prije prve doze, između skupina koje su primale djelatnu tvar odnosno placebo iznosio > 10 ms u obje skupine koje su primale Invirase uz potpornu terapiju ritonavirom (vidjeti rezultate u Tablici 3). Iako se čini da je supraterapijska doza lijekova Invirase/ritonavir imala veći učinak na QT-interval od terapijske doze lijekova Invirase/ritonavir, nije sigurno je li opažen najveći učinak obje doze. U skupini koja je primala terapijske doze 11% ispitanika imalo je QTcS-interval između 450 i 480 ms, a u skupini koja je primala supraterapijske doze 18% ispitanika. U ispitivanju nije zabilježeno produljenje QT-intervala > 500 ms kao niti torsade de pointes (vidjeti i dio 4.4).

Tablica 3: Najviše prosječne vrijednosti ddQTcS(ms) za terapijsku dozu lijekova Invirase/ritonavir, supraterapijsku dozu lijekova Invirase/ritonavir i aktivni kontrolni lijek moksifloksacin izmjerene 3. dana doziranja u zdravih dobrovoljaca u sveobuhvatnom ispitivanju QT-intervala

Liječenje

Vrijeme nakon

Prosječna

Standardna

Gornja granica

 

doziranja

vrijednost

greška

95%-tnog CI za

 

 

ddQTcS

 

ddQTcS

Invirase/ritonavir

12 sati

18,86

1,91

22,01

1000/100 mg BID

 

 

 

 

Invirase/ritonavir

20 sati

30,22

1,91

33,36

1500/100 mg BID

 

 

 

 

Moksifloksacin ^

4 sata

12,18

1,93

15,36

dobivena razlika QTcS-intervala, korigiranog u odnosu na početno stanje prije prve doze, između skupine koja je primala djelatnu tvar i skupine koja je primala placebo

^doza od 400 mg primijenjena je samo 3. dana

Napomena: u ovom je ispitivanju QTcS za muškarce bio QT/RR0.319, a za žene QT/RR0.337, što je slično Fridericijinoj formuli za korekciju (QTcF=QT/RR0.333).

U ovom je ispitivanju trećeg dana opažen i PR-interval > 200 ms u 40% ispitanika koji su primali lijekove Invirase/ritonavir u dozi od 1000/100 mg dvaput na dan te u 47% ispitanika koji su te lijekove primali u dozi od 1500/100 mg dvaput na dan. PR-intervali > 200 ms opaženi su u 3% ispitanika u skupini koja je primala aktivni kontrolni lijek (moksifloksacin) te u 5% ispitanika u skupini koja je primala placebo. Najveće prosječne promjene PR-intervala u odnosu na početne vrijednosti prije prve doze iznosile su 25 ms u skupini koja je primala Invirase uz potpornu terapiju ritonavirom u dozi od 1000/100 mg dvaput na dan, a 34 ms u skupini koja je primala Invirase uz potpornu terapiju ritonavirom u dozi od 1500/100 mg dvaput na dan (vidjeti i dio 4.4).

Slučajevi sinkope/presinkope nastupili su u većem postotku nego što se očekivalo i bili su češći kod liječenja sakvinavirom (11 od 13). Klinički značaj tih nalaza iz ovog ispitivanja provedenog u zdravih dobrovoljaca za primjenu lijekova Invirase/ritonavir u bolesnika zaraženih HIV-om nije jasan, ali treba izbjegavati doze lijekova Invirase/ritonavir veće od 1000/100 mg dvaput na dan.

Učinak započinjanja liječenja lijekovima Invirase/ritonavir režimom doziranja od 500/100 mg dvaput na dan u kombinaciji s 2 NRTI-ja tijekom prvih 7 dana liječenja, nakon kojih slijedi 7 dana liječenja lijekovima Invirase/ritonavir u dozi od 1000/100 mg dvaput na dan u kombinaciji s 2 NRTI-ja, na QTc-interval, farmakokinetiku i virusno opterećenje ocijenjen je u 2-tjednom otvorenom opservacijskom ispitivanju u 23 prethodno neliječena bolesnika s HIV-1 infekcijom koji su započinjali liječenje lijekovima Invirase/ritonavir. EKG i farmakokinetički parametri prikupljenisu 3., 4., 7., 10. i 14. dan liječenja modificiranom terapijom lijekovima Invirase/ritonavir. Primarna varijabla ispitivanja bila je maksimalna promjena QTcF u odnosu na prosječnu uzastopnu početnu vrijednost prije doziranja ( QTcFdense). U sveobuhvatnom ispitivanju QT-intervala, modificirani režim liječenja lijekovima Invirase/ritonavir smanjio je nakon 3 dana srednju vrijednost maksimalnog QTcFdense u prvome tjednu liječenja u usporedbi s istom vrijednošću u zdravih dobrovoljaca koji su primali standardni režim doziranja lijekova Invirase/ritonavir (Tablica 4), što je utvrđeno ukriženim ispitivanjem usporedbe u drugoj populaciji. U populaciji prethodno neliječenih bolesnika s

HIV-1 infekcijom samo su 2/21 (9%) bolesnika tijekom svih dana ispitivanja imala maksimalnu promjenu QTcF u odnosu na prosječnu uzastopnu početnu vrijednost prije doziranja od ≥ 30 ms nakon primjene modificiranog režima doziranja lijekova Invirase/ritonavir; maksimalna srednja promjena QTcF u odnosu na prosječnu uzastopnu početnu vrijednost prije doziranja bila je < 10 ms tijekom svih dana ispitivanja. Ti rezultati ukazuju na to da je uz modificirani režim liječenja lijekovima Invirase/ritonavir učinak na QTc smanjen, što je utvrđeno ukriženim ispitivanjem usporedbe u drugoj populaciji (Tablica 4). U ovome se ispitivanju udio bolesnika u kojih je prijavljeno produljenje PR-intervala od > 200 ms kretao u rasponu od 3/22 (14%) (3. dan) do 8/21 (38%) (14. dan).

Nakon primjene modificiranog režima doziranja lijekova Invirase/ritonavir, izloženost sakvinaviru tijekom prvih tjedan dana postigla je vršnu vrijednost 3. dana liječenja te je uz indukcijske učinke ritonavira pala na najnižu vrijednost 7. dana, dok su farmakokinetički parametri sakvinavira 14. dana (nakon primjene punih doza lijekova Invirase/ritonavir u drugom tjednu liječenja) dosegli raspon srednjih vrijednosti zabilježen u prethodnim ispitivanjima za sakvinavir u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s HIV-1 infekcijom (Tablica 9). U sveobuhvatnom ispitivanju QT-intervala je 3. dana liječenja srednji Cmax lijeka Invirase uz primjenu modificiranog režima doziranja lijekova Invirase/ritonavir bio približno 53-83% niži tijekom dana ispitivanja u bolesnika s HIV-1 infekcijom u odnosu na srednji Cmax postignut u zdravih dobrovoljaca. Stalna smanjenja HIV-RNK primijećena su u svih prethodno neliječenih bolesnika koji su primali modificirani režim doziranja lijekova Invirase/ritonavir tijekom 2-tjednog razdoblja liječenja, što ukazuje na virusnu supresiju za vrijeme ispitivanja. Nije ispitivana dugoročna djelotvornost modificiranog režima doziranja.

Tablica 4: Sažetak elektrokardiografskih parametara nakon primjene modificiranog režima doziranja lijekova Invirase/ritonavir u prethodno neliječenih bolesnika s HIV-1 infekcijom koji započinju liječenje kombinacijom Invirase/ritonavir

Parametar

3. dan

4. dan

7. dan

10. dan

14. dan

Sveobuhvatno

 

500/100

500/100

500/100

1000/100

1000/100

ispitivanje

 

mg

mg

mg

mg

mg

QT-intervala

 

(n=22)

(n=21)

(n=21)

(n=21)

(n=21)

3. dan*

 

 

 

 

 

 

(n=57)

 

 

 

 

 

 

 

Srednji maksimalni

3,26 ±

0,52 ±

7,13 ±

11,97 ±

7,48 ±

32,2 ± 13,4

QTcFdense ms (SD)

7,01

9,25

7,36

11,55

8,46

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s

2/21

29/57 (51%)

maksimalnim

 

 

 

(9%)

 

 

QTcFdense ≥ 30 ms

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Podaci iz prethodnog sveobuhvatnog ispitivanja QT-intervala koje je provedeno u zdravih dobrovoljaca.

Antivirusna aktivnost in vitro: Sakvinavir pokazuje antivirusnu aktivnost protiv palete laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-1, s tipičnim vrijednostima EC50 u rasponu od 1 do 10 nM, a EC90 od 5 do 50 nM, bez vidljive razlike između izolata virusnog podtipa B i virusa koji ne pripadaju podtipu B. Odgovarajuće vrijednosti EC50 prilagođene za serum (50% humani serum) kretale su se u rasponu od 25 do 250 nM. U kliničkim izolatima HIV-2 vrijednosti EC50 kretale su se u rasponu od 0,3 do 2,4 nM.

Rezistencija

Antivirusna aktivnost prema početnom genotipu i fenotipu:

Genotipske i fenotipske kliničke značajke prema kojima se može predvidjeti klinička djelotvornost liječenja sakvinavirom uz potporu ritonavira utvrđene su pomoću retrospektivne analize kliničkih ispitivanja RESIST 1 i 2 kao i analize velike bolničke kohorte (Marcelin i sur. 2007).

Pokazalo se da je početni fenotip sakvinavira (pomak osjetljivosti u odnosu na referentne vrijednosti, metodom PhenoSense) pretkazatelj virološkog ishoda. Pad virološkog odgovora prvi put je uočen kad je faktor pomaka bio veći od 2,3; kad faktor pomaka premaši 12, više se ne opaža virološka korist.

Marcelin i suradnici (2007) su u 138 bolesnika koji prethodno nisu liječeni sakvinavirom ustanovili devet kodona proteaze (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V i L90M) koji su povezani sa smanjenim virološkim odgovorom na sakvinavir/ritonavir (1000/100 mg dvaput na dan). Prisutnost tri ili više mutacija povezana je sa smanjenim odgovorom na sakvinavir/ritonavir. Veza između broja tih mutacija povezanih s otpornošću na sakvinavir i virološkog odgovora potvrđena je u neovisnom kliničkom ispitivanju (RESIST 1 i 2) koje je obuhvaćalo populaciju prethodno liječenih bolesnika, uključujući 54% bolesnika koji su prethodno primali sakvinavir (p=0,0133, vidjeti Tablicu 5). Mutacija G48V, koja je ranije in vitro prepoznata kao značajna mutacija povezana sa sakvinavirom, bila je na početku liječenja prisutna u virusu tri bolesnika, od kojih niti jedan nije odgovorio na liječenje.

Tablica 5: Virološki odgovor na sakvinavir/ritonavir prema broju početnih mutacija povezanih s otpornošću na sakvinavir

Broj mutacija

Marcelin i sur. (2007)

 

RESIST 1 & 2

povezanih s

Prethodno neliječeni sakvinavirom

Prethodno neliječeni/liječeni sakvinavirom

otpornošću na

 

Promjena početne

 

Promjena početne

sakvinavir na

 

 

N=138

HIV-1 RNA u plazmi u

N=114

HIV-1 RNA u plazmi u

početku

 

tjednima 12-20

 

tjednu 4

ispitivanja*

 

 

 

 

 

 

-2,24

-2,04

-1,88

-1,69

-1,43

-1,57

-0,52

-1,41

-0,18

-0,75

-0,11

-0,44

-0,30

0,08

-

0,24

*Mutacije povezane sa sakvinavirom: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V i L90M

Klinički rezultati ispitivanja s prethodno neliječenim i prethodno liječenim bolesnicima

U ispitivanju MaxCmin1 uspoređena je sigurnost i djelotvornost mekih kapsula sakvinavira/ritonavira u dozi od 1000/100 mg dvaput na dan uz dva NRTI-ja/nenukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (NNRTI-ja) s indinavirom/ritonavirom u dozi od 800/100 mg dvaput na dan plus dva NRTI-ja/NNRTI-ja u više od 300 ispitanika (neliječenih i liječenih inhibitorom proteaze). U usporedbi sa skupinom liječenom indinavirom i ritonavirom, kombinacija sakvinavira i ritonavira pokazala je bolju virološku aktivnost kada se prelazak s propisane terapije smatrao izostankom virološkog odgovora.

U ispitivanju MaxCmin2 uspoređena je sigurnost i djelotvornost mekih kapsula sakvinavira/ritonavira u dozi od 1000/100 mg dvaput na dan uz dva NRTI-ja/NNRTI-ja s lopinavirom/ritonavirom u dozi od 400/100 mg dvaput na dan uz dva NRTI-ja/NNRTI-ja u 324 ispitanika (neliječenih i liječenih inhibitorom proteaze). Nijedan ispitanik u skupini liječenoj lopinavirom/ritonavirom nije bio izložen lopinaviru prije randomizacije, dok je 16 ispitanika u skupini liječenoj sakvinavirom/ritonavirom već bilo izloženo sakvinaviru.

Tablica 6: Demografske karakteristike ispitanika u ispitivanjima MaxCmin1 i MaxCmin2

 

MaxCmin1

 

MaxCmin2

 

 

Sakvinavir/

Indinavir/

Sakvinavir/

Lopinavir/

 

ritonavir

ritonavir

ritonavir

ritonavir

 

(SQV/r)

(IDV/r)

(SQV/r)

(LPV/r)

 

N=148

N=158

N=161

N=163

Spol

 

 

 

 

Muškarci

82%

74%

81%

76%

Rasa (Bijelci, Crnci, Azijati) %

Dob (medijan, godina)

Kategorija C (%) po CDC

32%

28%

32%

31%

klasifikaciji

 

 

 

 

Prethodno neliječeni

28%

22%

31%

34%

antiretroviroticima (%)

 

 

 

 

Prethodno neliječeni

41%

38%

48%

48%

inhibitorima proteaze (%)

 

 

 

 

Medijan početne vrijednosti

4,0

3,9

4,4

4,6

HIV-1 RNA, log10 kopija/ml

(1,7-5,1)

(1,7-5,2)

(3,1-5,1)

(3,5-5,3)

(IQR)

 

 

 

 

Medijan početne vrijednosti

broja CD4+ stanica,

(135-420)

(139-453)

(86-400)

(95-420)

stanica/mm3 (IQR)

 

 

 

 

podaci iz izvješća o kliničkom ispitivanju

Tablica 7: Ishodi ispitivanja MaxCmin1 i MaxCmin2 u 48. tjednu

Ishodi

MaxCmin1

 

 

MaxCmin2

 

 

 

SQV/r

 

IDV/r

SQV/r

 

LPV/r

 

 

 

Započeto propisano liječenje,

 

 

n (%)

(94%)

 

(99%)

(94%)

 

(98%)

Prekinuto propisano liječenje,

 

 

n (%)

(27%)

 

(41%)

(30%)

 

(14%)

 

P=0,01

 

 

P=0,001

 

 

Izostanak virološkog

36/148 (24%)

 

41/158 (26%)

53/161 (33%)

 

29/163 (18%)

odgovora ITT/e*#

 

 

 

 

 

 

 

P=0,76

 

 

P=0,002

 

 

Udio bolesnika s količinom

97/144

 

106/154

90/158

 

106/162

virusa < 50 kopija/ml u

(67%)

 

(69%)

(57%)

 

(65%)

48. tjednu, ITT/e#

 

 

 

 

 

 

 

P >0,05

 

 

P=0,12

 

 

Udio bolesnika s količinom

82/104

 

73/93

84/113

 

97/138

virusa < 50 kopija/ml u

(79%)

 

(78%)

(74%)

 

(70%)

48. tjednu, na liječenju

 

 

 

 

 

 

 

P>0,05

 

 

P=0,48

 

 

Medijan povećanja broja

 

 

CD4 stanica u 48. tjednu

 

 

 

 

 

 

(stanica/mm3)

 

 

 

 

 

 

*Za oba ispitivanja: u bolesnika koji su u ispitivanje ušli s količinom virusa < 200 kopija/ml, izostanak virološkog odgovora definira se kao ≥ 200 kopija/ml. MaxCmin1: za bolesnike koji su u ispitivanje ušli s količinom virusa ≥ 200 kopija/ml, izostanak virološkog odgovora definira se kao svako povećanje od ≥ 0,5 log i/ili količina virusa ≥ 50 000 kopija/ml u 4. tjednu,

5000 kopija/ml u 12. tjednu ili ≥ 200 kopija/ml u 24. tjednu ili kasnije. MaxCmin2: svako povećanje od ≥ 0,5 log pri određenom posjetu; smanjenje od ≤ 0,5 log ako je količina virusa

200 kopija/ml u 4. tjednu; smanjenje za ≤ 1,0 log od početne vrijednosti ako je količina virusa

200 kopija/ml u 12. tjednu ili količina virusa ≥ 200 kopija/ml u 24. tjednu.

#

ITT/e = predviđeni za liječenje/izloženi podaci iz izvješća o kliničkom ispitivanju podaci iz publikacije o MaxCmin1

Klinički rezultati pedijatrijskih ispitivanja

Farmakokinetika, sigurnost i aktivnost sakvinavira ispitani su u otvorenom, multicentričnom ispitivanju provedenom na 18 djece u dobi od četiri mjeseca do manje od šest godina, kojima se sakvinavir (50 mg/kg dvaput na dan do doze za odrasle od 1000 mg dvaput na dan) davao u kombinaciji s oralnom otopinom ritonavira (3 mg/kg dvaput na dan za tjelesnu težinu od 5 do < 15 kg, 2,5 mg/kg dvaput na dan za tjelesnu težinu od 15 do 40 kg i 100 mg dvaput na dan za tjelesnu težinu >40 kg) i još ≥ 2 antiretrovirusna lijeka u osnovnoj terapiji. Dojenčad i mala djeca podijeljeni su u dvije skupine: skupina A ''mlađa dobna skupina'': četiri mjeseca do manje od dvije godine (n=5) i skupina B ''starija dobna skupina'': djeca u dobi od dvije godine do manje od šest godina (n=13).

U ''starijoj dobnoj skupini'' 11 od 13 bolesnika imalo je količinu virusa od < 400 kopija/ml u 48. tjednu. U istom je razdoblju 9 od 13 bolesnika imalo količinu virusa od < 50 kopija/ml. Broj

CD4 limfocita (izražen kao prosječni postotak CD4 stanica) povećao se za prosječno 2,97% u istom 48-tjednom razdoblju. Opseg ispitivanja bio je premalen da bi se mogli donijeti zaključci o kliničkoj koristi.

5.2Farmakokinetička svojstva

Sakvinavir se u osnovi potpuno metabolizira putem izoenzima CYP3A4. Ritonavir inhibira metabolizam sakvinavira, povećavajući na taj način razinu sakvinavira u plazmi („pojačavajući ga“).

Apsorpcija: U odraslih bolesnika zaraženih HIV-om Invirase u kombinaciji s ritonavirom u dozi od 1000/100 mg dvaput na dan dovodi do sistemske izloženosti sakvinaviru tijekom 24 sata koja je slična ili veća od izloženosti postignute uz meke kapsule sakvinavira u dozi od 1200 mg triput na dan (vidjeti Tablicu 8). Farmakokinetika sakvinavira stabilna je tijekom dugotrajnog liječenja.

Tablica 8: Srednje vrijednosti (% CV) AUC, Cmax i Cmin sakvinavira u bolesnika nakon višekratne primjene lijeka Invirase, sakvinavir mekih kapsula, lijekova Invirase/ritonavir i mekih kapsula sakvinavira/ritonavira

Liječenje

N

AUCτ (ng·h/ml)

AUC0-24

Cmax:

Cmin

 

 

 

(ng·h/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

Invirase (tvrda kapsula)

866 (62)

2 598

197 (75)

75 (82)

600 mg tid

 

 

 

 

 

Sakvinavir meka kapsula

7 249 (85)

21 747

2 181 (74)

216 (84)

1200 mg tid

 

 

 

 

 

Invirase (tableta)

10 320

20 640

1 509

1000 mg bid uz ritonavir

 

(2 530-30 327)

 

(355-4 101)

(70-1 725) ††

100 mg bid*

 

 

 

 

 

(natašte)

 

 

 

 

 

Invirase (tableta)

34 926

69 852

5 208

1 179

1000 mg bid uz ritonavir

 

(11826-105 992)

 

(1 536-14 369)

(334-5 176) ††

100 mg bid*

 

 

 

 

 

(obrok s visokim udjelom

 

 

 

 

 

masnoće)

 

 

 

 

 

τ = interval doziranja, tj. 8 sati za doziranje triput na dan i 12 sati za doziranje dvaput na dan Cmin = izmjerena koncentracija u plazmi na kraju intervala doziranja

bid = dvaput na dan tid = triput na dan

* rezultati su izraženi kao geometrijska sredina (min - max)

dobiven iz doziranja triput na dan ili dvaput na dan †† vrijednosti Ctrough

Prosječna apsolutna bioraspoloživost iznosila je 4% (CV 73%, raspon: 1% do 9%) u 8 zdravih dobrovoljaca koji su primili jednu dozu od 600 mg (3 x 200 mg tvrdih kapsula) lijeka Invirase nakon obilnog doručka. Smatra se da je niska bioraspoloživost uzrokovana kombinacijom nepotpune apsorpcije i ekstenzivnog metabolizma prvog prolaza. Pokazalo se da je pH želuca tek sporedna komponenta velikog povećanja bioraspoloživosti koje se opaža kod uzimanja lijeka s hranom. Apsolutna bioraspoloživost sakvinavira u kombiniranoj terapiji s ritonavirom u ljudi nije utvrđena.

U kombinaciji s ritonavirom bioekvivalencija Invirase tvrdih kapsula i filmom obloženih tableta dokazana je u uvjetima kada se lijek uzimao uz obrok.

U prethodno neliječenih bolesnika učinkovito je liječenje povezano s vrijednostima Cmin od približno 50 ng/ml i AUC0-24 od približno 20 000 ng•h/ml. U već liječenih bolesnika učinkovito je liječenje povezano s vrijednostima Cmin od približno 100 ng/ml i AUC0-24 od približno 20 000 ng•h/ml.

U prethodno neliječenih bolesnika s HIV-1 infekcijom koji započinju liječenje modificiranim režimom doziranja lijekova Invirase/ritonavir, u kojem se tijekom prvih 7 dana primjenjuje Invirase u dozi od 500 mg dvaput na dan uz ritonavir u dozi od 100 mg dvaput na dan, a zatim se tijekom sljedećih

7 dana doza poveća na 1000 mg lijeka Invirase dvaput na dan uz ritonavir u dozi od 100 mg dvaput na dan, razine sustavne izloženosti sakvinaviru općenito su se dostigle ili nadmašile raspon vrijednosti u stanju dinamičke ravnoteže zabilježen u prethodnim ispitivanjima u kojima se primjenjivao standardni režim doziranja lijekova Invirase/ritonavir od 1000 mg/100 mg dvaput na dan tijekom svih dana ispitivanja (vidjeti Tablice 9 i 8).

Tablica 9: Srednje vrijednosti (CV%) farmakokinetičkih parametara nakon primjene modificiranog režima doziranja lijekova Invirase/ritonavir u prethodno neliječenih bolesnika s HIV-1 infekcijom koji započinju liječenje kombinacijom Invirase/ritonavir

Parametar

3. dan

4. dan

7. dan

10. dan

14. dan

 

500/100 mg

500/100 mg

500/100 mg

1000/100 mg

1000/100 mg

 

(n=22)

(n=21)

(n=21)

(n=21)

(n=21)

 

 

 

 

 

 

AUC0-12

27100 (35,7)

20300 (39,9)

12600 (54,5)

34200 (48,4)

31100 (49,6)

(ng*h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax (ng/ml)

4030 (29,1)

2960 (40,2)

1960 (53,3)

5300 (36,0)

4860 (46,8)

 

 

 

 

 

 

C12 (ng/ml)

899 (64,9)

782 (62,4)

416 (98,5)

1220 (91,6)

1120 (80,9)

 

 

 

 

 

 

Ispitivanja in vitro pokazala su da je sakvinavir supstrat P-glikoproteina (P-gp).

Utjecaj hrane: u ukriženom su ispitivanju 22 bolesnika zaražena HIV-om liječena lijekovima Invirase/ritonavir u dozi od 1000 mg/100 mg dvaput na dan te su primili tri uzastopne doze natašte ili nakon visokokaloričnog obroka s visokim udjelom masnoća (46 g masti, 1091 kcal). Vrijednosti

AUC0-12, Cmax i Ctrough sakvinavira primijenjenoga natašte bile su oko 70% manje od vrijednosti nakon primjene uz obrok s visokim udjelom masnoća. Svi osim jednog bolesnika su nakon uzimanja lijeka

natašte dostigli Ctrough sakvinavira iznad terapijskog praga (100 ng/ml). Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetičkom profilu ritonavira primijenjenoga natašte u odnosu na primjenu s hranom,

ali je Ctrough ritonavira bio manji nakon uzimanja lijeka natašte u usporedbi s primjenom uz obrok (geometrijska sredina 245 naprama 348 ng/ml). Invirase/ritonavir treba primijeniti uz obrok ili nakon

njega.

Distribucija u odraslih: Sakvinavir se u velikoj mjeri raspodjeljuje u tkiva. Prosječan volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene 12 mg sakvinavira iznosio je 700 l (CV 39%). Dokazano je da se približno 97% sakvinavira veže na proteine plazme u količini do 30 μg/ml. U dva bolesnika koja su primala Invirase u dozi od 600 mg triput na dan koncentracije sakvinavira u cerebrospinalnoj tekućini bile su zanemarive u odnosu na koncentracije iz odgovarajućih uzoraka plazme.

Biotransformacija i eliminacija u odraslih:

Ispitivanja in vitro u kojima su korišteni ljudski jetreni mikrosomi pokazala su da je metabolizam sakvinavira posredovan citokromom P450, pri čemu je specifičan izoenzim CYP3A4 odgovoran za više od 90% metabolizma u jetri. Ispitivanja in vitro pokazuju da se sakvinavir brzo metabolizira u niz monohidroksiliranih i dihidroksiliranih neaktivnih spojeva. U ispitivanju masene bilance u kojem je korišteno 600 mg 14C-sakvinavira (n = 8), 88% peroralno primijenjene radioaktivnosti ponovno je detektirano u fecesu, a 1% u urinu u roku od četiri dana nakon doziranja. U još četiri bolesnika kojima je intravenski primijenjena doza od 10,5 mg 14C-sakvinavira, 81% intravenski primijenjene radioaktivnosti ponovno je detektirano u fecesu, a 3% u urinu u roku od četiri dana nakon primjene. Nakon peroralne je primjene 13% sakvinavira u cirkulaciji bilo prisutno u plazmi u obliku nepromijenjenog spoja, a ostatak u obliku metabolita. Nakon intravenske se primjene 66% sakvinavira u cirkulaciji nalazilo u obliku nepromijenjenog spoja, a ostatak u obliku metabolita, što upućuje na to da sakvinavir podliježe ekstenzivnom metabolizmu prvog prolaza. Pokusi in vitro pokazali su da je metabolizam sakvinavira u jetri moguće zasititi pri koncentracijama višima od 2 μg/ml.

Sistemski klirens sakvinavira je visok: 1,14 l/h/kg (CV 12%), malo veći od protoka plazme kroz jetru, te konstantan nakon intravenskih doza od 6, 36 i 72 mg. Prosječno vrijeme zaostajanja sakvinavira iznosi 7 sati (n=8).

Posebne populacije

Utjecaj spola na liječenje lijekovima Invirase/ritonavir: Razlika s obzirom na spol opažena je u žena koje su pokazale veću izloženost sakvinaviru od muškaraca (AUC prosječno 56% viši, a Cmax prosječno 26% viši) u ispitivanju bioekvivalencije u kojemu su uspoređene Invirase 500 mg filmom

obložene tablete s Invirase 200 mg tvrdim kapsulama, oboje u kombinaciji s ritonavirom. Nije bilo dokaza da dob i tjelesna masa u ovom ispitivanju objašnjavaju razlike s obzirom na spol. Ograničeni podaci iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s odobrenim režimom doziranja ne upućuju na veće razlike u djelotvornosti i sigurnosnom profilu između muškaraca i žena.

Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije: Utjecaj oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku sakvinavira/ritonavira u stanju dinamičke ravnoteže (1000 mg/100 mg dvaput na dan tijekom 14 dana) ispitan je u sedam bolesnika zaraženih HIV-om s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child Pugh stadij B, 7 do 9 bodova). Ispitivanje je imalo i kontrolnu skupinu od 7 bolesnika zaraženih HIV-om s normalnom jetrenom funkcijom, koji su se s bolesnicima s oštećenjem jetrene funkcije slagali po dobi, spolu, tjelesnoj masi i uporabi duhanskih proizvoda. U bolesnika zaraženih HIV-om s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije prosječne vrijednosti (% koeficijenta varijacije u zagradi) AUC0-12 sakvinavira iznosile su 24,3 (102%) µg•hr/ml, a Cmax 3,6 (83%) µg/ml. Odgovarajuće vrijednosti u kontrolnoj skupini bile su 28,5 (71%) µg•hr/ml i 4,3 (68%) µg/ml. Omjer geometrijske sredine (omjer farmakokinetičkih parametara između bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije i bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom) (interval pouzdanosti 90%) bio je 0,7 (0,3 do 1,6) i za AUC0-12 i za Cmax, što ukazuje na približno 30% manju farmakokinetičku izloženost u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Rezultati se temelje na ukupnim koncentracijama sakvinavira (vezanog za proteine i slobodnog). Koncentracije slobodnog sakvinavira u stanju dinamičke ravnoteže nisu ispitivane. Na temelju ograničenih podataka čini se da nije opravdana prilagodba doze u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Zbog veće varijabilnosti izloženosti u ovoj populaciji bolesnika preporučuje se poman nadzor sigurnosti primjene (uključujući znakove srčane aritmije) i virološkog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Pedijatrijski bolesnici: Informacije o farmakokinetici u stanju dinamičke ravnoteže u pedijatrijskih bolesnika zaraženih HIV-om dostupne su iz ispitivanja NV20911. U tom je ispitivanju bilo pet bolesnika u dobi < 2 godine te 13 u dobi od 2 do < 6 godina, koji su primali 50 mg/kg sakvinavira dvaput na dan (ali ne više od 1000 mg dvaput na dan), pojačanog ritonavirom u dozi od 3 mg/kg za bolesnike tjelesne težine od 5 do <15 kg ili 2,5 mg/kg za bolesnike tjelesne težine od 15 do 40 kg (ali ne više od 100 mg dvaput na dan). Šesnaestoro od 18 djece nije moglo progutati lijek Invirase tvrde kapsule te su lijek uzimali tako da se kapsula otvorila i sadržaj pomiješao s različitim otopinama. Farmakokinetički parametri izloženosti za „stariju dobnu skupinu“ prikazani su u Tablici 10. Rezultati za „mlađu dobnu skupinu“ nisu prikazani jer su podaci ograničeni uslijed male veličine skupine.

Tablica 10: Farmakokinetički parametri sakvinavira u stanju dinamičke ravnoteže u pedijatrijskih bolesnika zaraženih HIV-om

 

 

 

Srednja vrijednost ± standardna devijacija

 

 

 

farmakokinetičkih parametara* sakvinavira

 

 

 

 

(%CV)

 

Ispitivanje

Dobna

N

AUC0-12h

Ctrough

Cmax (ng/mL)

 

skupina

 

(ng•h/mL)

(ng/mL)

 

 

(godine)

 

 

 

 

NV20911

2 do < 6 godina

38000 ± 18100

1860 ± 1060

5570 ± 2780

 

 

 

(48%)

(57%)

(50%)

* Svi su parametri normalizirani na dozu od 50 mg/kg

Izloženosti sakvinaviru u stanju dinamičke ravnoteže primijećene u ispitivanjima s pedijatrijskim bolesnicima bile su značajno više od onih na koje ukazuju podaci iz prethodnih ispitivanja u kojima je primijećeno produljenje QTc i PR-intervala ovisno o dozi i izloženosti (vidjeti dio 4.4).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna i kronična toksičnost: Sakvinavir se dobro podnosio u istraživanjima akutne i kronične toksičnosti pri oralnoj primjeni na miševima, štakorima, psima i marmoset majmunima.

Mutagenost: Istraživanja mutagenosti i genotoksičnosti, s ili bez metaboličke aktivacije, prema potrebi, pokazala su da sakvinavir in vitro ne djeluje mutageno ni na bakterijske (Ames test) ni na stanice sisavaca (HPRT test na stanicama pluća kineskog hrčka V79). Sakvinavir ne uzrokuje oštećenje kromosoma in vivo u mikronukleusnom testu na miševima niti in vitro u ljudskim limfocitima periferne krvi i ne uzrokuje primarno oštećenje DNA in vitro u testu nepredviđene sinteze DNA.

Kancerogenost: Davanje sakvinavirmesilata štakorima i miševima u razdoblju od 96 do 104 tjedna nije pružilo dokaze o kancerogenom djelovanju. Izloženost u plazmi (vrijednosti AUC) u štakora (maksimalna doza 1000 mg/kg/dan) i miševa (maksimalna doza 2500 mg/kg/dan) bila je manja od očekivane izloženosti u plazmi koja se postiže u ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi lijeka Invirase pojačanog ritonavirom.

Reproduktivna toksičnost: Nije bilo utjecaja na plodnost, perinatalni i postnatalni razvoj i nisu opaženi embriotoksični/teratogeni učinci u štakora i zečeva pri izloženosti u plazmi manjoj od one koja se postiže u ljudi pri preporučenoj dozi lijeka Invirase pojačanog ritonavirom. Ispitivanja raspodjele na navedenim vrstama pokazala su da je razina prijenosa sakvinavira kroz posteljicu niska (manje od 5% koncentracije u majčinoj plazmi).

Sigurnosna farmakologija: prolaz kroz kalijeve kanale (hERG) kloniranih stanica ljudskog srca in vitro inhibiran je za 75% pri 30μmol sakvinavira. Sakvinavir je inhibirao i prolaz kroz hERG i prolaz kroz Ca++ kanal tipa L, uz vrijednosti IC50 od 4,7 odnosno 6,3 μmol. U istraživanju raspodjele u miokardu u štakora opažena je gotovo dvostruka akumulacija sakvinavira u srcu u odnosu na plazmu nakon istodobne primjene sakvinavira i ritonavira. Klinički značaj tih pretkliničkih rezultata nije poznat, no pri kombiniranom liječenju sakvinavirom i ritonavirom u ljudi opaženi su poremećaji srčane provodljivosti i repolarizacije (vidjeti dio 4.4 i 5.1).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Punjenje kapsule: laktoza (bezvodna),

celuloza, mikrokristalična, povidon,

natrijev škroboglikolat, talk,

magnezijev stearat.

Ovojnica kapsule:

želatina,

željezov oksid crni, crveni i žuti (E172), indigotin (E132),

titanijev dioksid (E171).

Tinta za označavanje: titanijev dioksid (E171), šelak,

sojin lecitin, polidimetilsiloksan.

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom spremniku.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Smeđe staklene boce s plastičnim zatvaračem s navojem koje sadrže 270 kapsula lijeka Invirase.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/96/026/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 4. listopada 1996.

Datum posljednje obnove odobrenja: 4. listopada 2006.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

INVIRASE 500 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 500 mg sakvinavira u obliku sakvinavirmesilata.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: laktoza hidrat: 38,5 mg.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Svijetlonarančaste do sivkaste ili smećkasto-narančaste filmom obložene tablete ovalnog, cilindričnog, bikonveksnog oblika, s oznakom “SQV 500” na jednoj i “ROCHE” na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Invirase je indiciran za liječenje odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1. Invirase se smije primjenjivati samo u kombinaciji s ritonavirom i drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.2).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Liječenje lijekom Invirase mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

U kombinaciji s ritonavirom

Preporučena doza lijeka Invirase je 1000 mg (2 x 500 mg filmom obložene tablete) dvaput na dan uz ritonavir u dozi od 100 mg dvaput na dan, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Za prethodno neliječene bolesnike koji započinju liječenje lijekovima Invirase/ritonavir početna preporučena doza lijeka Invirase je 500 mg (1 x 500 mg filmom obložena tableta) dvaput na dan uz ritonavir u dozi od 100 mg dvaput na dan, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u prvih 7 dana liječenja. Nakon 7 dana preporučena doza lijeka Invirase je 1000 mg dvaput na dan uz ritonavir u dozi od 100 mg dvaput na dan, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Međutim, bolesnici koji prelaze na liječenje ovim lijekom neposredno nakon liječenja drugim inhibitorom proteaze i ritonavirom ili nakon režima liječenja koji se temeljio na nenukleozidnom inhibitoru reverzne transkriptaze bez perioda ispiranja (“wash-out”), trebaju započeti i nastaviti uzimati Invirase u standardnoj preporučenoj dozi od 1000 mg dvaput na dan uz ritonavir u dozi od 100 mg dvaput na dan.

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije potreban je oprez (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetrene funkcije:

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika zaraženih HIV-om s blagim oštećenjem jetrene funkcije. Na temelju ograničenih podataka čini se da nije opravdana prilagodba doze u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Zbog veće varijabilnosti izloženosti u ovoj populaciji bolesnika preporučuje se poman nadzor sigurnosti primjene (uključujući znakove srčane aritmije) i virološkog odgovora. Invirase/ritonavir su kontraindicirani u bolesnika s dekompenziranim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija:

Sigurnost i djelotvornost sakvinavira pojačanoga ritonavirom u bolesnika mlađih od 2 godine zaraženih HIV-om nisu ustanovljene. Nije moguće dati preporuke za doziranje u djece u dobi između ≥ 2 godine koje bi ujedno bile pouzdano djelotvorne i ispod sigurnosnoga praga za produljenje QT i PR intervala.

Odrasli stariji od 60 godina:

Iskustvo s primjenom lijeka Invirase u odraslih osoba starijih od 60 godina je ograničeno.

Način primjene

Invirase kapsule moraju se progutati cijele i uzimati u isto vrijeme kao i ritonavir, uz obrok ili poslije njega (vidjeti dio 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Invirase je kontraindiciran u bolesnika:

preosjetljivih na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

s dekompenziranom bolešću jetre (vidjeti dio 4.4)

s urođenim ili dokumentiranim stečenim produljenjem QT-intervala

s poremećajem ravnoteže elektrolita, osobito neliječenom hipokalijemijom

s klinički značajnom bradikardijom

s klinički značajnim zatajenjem srca sa smanjenom ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke

koji u anamnezi imaju simptomatske aritmije

koji istodobno uzimaju neki od sljedećih lijekova, koji mogu ulaziti u interakcije i dovesti do nuspojava koje mogu biti opasne po život (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 4.8):

-lijekove koji produljuju QT i/ili PR-interval (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)

-midazolam primijenjen peroralno (za mjere opreza kod parenteralne primjene midazolama, vidjeti dio 4.5), triazolam (mogućnost produljene ili pojačane sedacije, respiratorne depresije)

-simvastatin, lovastatin (povećan rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu)

-ergot alkaloide (npr. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin i metilergonovin) (mogućnost akutne toksičnosti ergota)

-rifampicin (rizik od teške hepatocelularne toksičnosti) (vidjeti dijelove 4.4, 4.5, i 4.8).

-kvetiapin (rizik od kome, vidjeti dio 4.5)

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Na što treba paziti prilikom uvođenja terapije lijekom Invirase: Invirase se ne smije primjenjivati kao jedini inhibitor proteaze. Invirase se smije primjenjivati samo u kombinaciji s ritonavirom (vidjeti

dio 4.2).

Ne preporuča se primjena lijeka Invirase u kombinaciji s kobicistatom, jer preporuke doziranja za tu kombinaciju lijekova nisu utvrđene.

Bolesnici trebaju znati da sakvinavir neće izliječiti HIV infekciju te da će možda i dalje obolijevati od bolesti povezanih s uznapredovalom HIV infekcijom, uključujući oportunističke infekcije. Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Bolesnike treba uputiti i da će možda imati nuspojave povezane s istodobno primijenjenim lijekovima.

Poremećaji srčane provodljivosti i repolarizacije:

U zdravih dobrovoljaca koji su primali Invirase pojačan ritonavirom, opažena su o dozi ovisna produljenja QT i PR-intervala (vidjeti dio 5.1). Stoga je kontraindicirana istodobna primjena lijeka

Invirase pojačanog ritonavirom s drugim lijekovima koji produljuju QT i/ili PR-interval (vidjeti dio 4.3).

Budući da se povećanjem koncentracije sakvinavira povećava produljenje QT i PR-intervala, ne smije se prekoračiti preporučena doza lijeka Invirase pojačanog ritonavirom. Nije ispitivan utjecaj doze lijeka Invirase od 2000 mg jednom na dan, pojačanog ritonavirom u dozi od 100 mg jednom na dan, na rizik produljenja QT-intervala te se ta doza ne preporučuje. Druge lijekove za koje se zna da povećavaju koncentraciju lijeka Invirase pojačanog ritonavirom u plazmi treba primjenjivati uz oprez.

Žene i stariji bolesnici mogu biti osjetljiviji na s lijekom povezane učinke na QT i/ili PR-interval.

Kliničko zbrinjavanje:

Treba razmotriti snimanje početnog i kontrolnih elektrokardiograma nakon započinjanja liječenja, npr. u bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove koji povećavaju izloženost sakvinaviru (vidjeti dio 4.5). Ako nastupe znakovi ili simptomi koji ukazuju na srčanu aritmiju, treba kontinuirano kontrolirati EKG. Liječenje lijekom Invirase pojačanim ritonavirom treba prekinuti ako se utvrde aritmije ili nastupi produljenje QT ili PR-intervala.

Bolesnici koji započinju terapiju lijekom Invirase pojačanim ritonavirom:

-Prije započinjanja liječenja treba napraviti EKG u svih bolesnika: bolesnici s QT-intervalom > 450 ms ne smiju uzimati Invirase pojačan ritonavirom. U bolesnika s QT-intervalom < 450 ms preporučuje se napraviti EKG tijekom liječenja.

-U prethodno neliječenih bolesnika koji započinju liječenje lijekovima Invirase/ritonavir u dozi od 500/100 mg dvaput na dan tijekom prvih 7 dana liječenja, a nakon toga prelaze na dozu lijeka Invirase od 1000 mg dvaput na dan uz 100 mg ritonavira dvaput na dan, i u kojih je početni QT-interval < 450 ms, preporučuje se napraviti EKG tijekom liječenja nakon približno 10 dana terapije.

-Bolesnici u kojih se utvrdi naknadno produljenje QT-intervala na > 480 ms ili produljenje u odnosu na početne vrijednosti za > 20 ms trebaju prestati uzimati Invirase pojačan ritonavirom.

Bolesnici koji su stabilni na liječenju lijekom Invirase pojačanim ritonavirom i trebaju istodobno uzimati lijekove koji mogu povećati izloženost sakvinaviru ili bolesnici koji se liječe lijekovima koji mogu povećati izloženost sakvinaviru i trebaju istodobno uzimati Invirase pojačan ritonavirom, kada nema terapijske alternative i korist od liječenja nadmašuje rizike:

-Prije započinjanja istodobnog liječenja treba napraviti EKG: bolesnici s QT-intervalom > 450 ms ne smiju započeti istodobno liječenje (vidjeti dio 4.5).

-U bolesnika s početnim QT-intervalom < 450 ms, treba napraviti EKG tijekom liječenja. Bolesnicima u kojih se utvrdi naknadno produljenje QT-intervala na > 480 ms ili produljenje nakon započinjanja istodobnog liječenja za > 20 ms, liječnik mora na temelju najbolje kliničke prosudbe prekinuti ili primjenu lijeka Invirase pojačanog ritonavirom, ili istodobne terapije ili oboje.

Neophodne informacije za bolesnike:

Propisivači lijeka moraju osigurati potpunu informiranost bolesnika o sljedećim podacima koji se tiču poremećaja srčane provodljivosti i repolarizacije:

-Bolesnike koji započinju liječenje lijekom Invirase pojačanim ritonavirom treba upozoriti na aritmogeni rizik povezan s produljenjem QT ili PR-intervala i reći im da svom liječniku prijave svaki znak ili simptom koji ukazuje na srčanu aritmiju (npr. palpitacije u prsnom košu, sinkopa, presinkopa).

-Liječnici se moraju raspitati o poznatim slučajevima iznenadne smrti u mlađoj dobi u obiteljskoj anamnezi jer to može upućivati na urođeno produljenje QT-intervala.

-Bolesnike treba uputiti kako je važno da ne prekorače propisanu dozu.

-Svakom bolesniku (ili njegovatelju bolesnika) treba napomenuti da pročita uputu o lijeku priloženu u pakiranju lijeka Invirase.

Bolest jetre: Sigurnost i djelotvornost kombinacije sakvinavir/ritonavir nije utvrđena u bolesnika s postojećim značajnim poremećajima jetrene funkcije te se stoga sakvinavir/ritonavir moraju primjenjivati uz oprez u ovoj populaciji bolesnika. Invirase/ritonavir su kontraindicirani u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre (vidjeti dio 4.3). Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom terapijom antiretrovirusnim lijekovima izloženi su povećanom riziku za razvoj ozbiljnih jetrenih nuspojava, s mogućim smrtnim ishodom. U slučaju istodobnog uzimanja antiretrovirusnih lijekova za liječenje hepatitisa B ili C, treba proučiti i sažetke opise svojstava lijeka za te lijekove.

U bolesnika s postojećim oštećenjem jetrene funkcije, uključujući kronični aktivni hepatitis, su tijekom kombiniranog antiretrovirusnog liječenja učestaliji poremećaji jetrene funkcije te ih stoga treba nadzirati u skladu s uobičajenom praksom. Primijete li se znakovi pogoršanja bolesti jetre u tih bolesnika, mora se razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

Na temelju ograničenih podataka čini se da nije opravdana prilagodba doze u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Zbog veće varijabilnosti izloženosti u ovoj populaciji bolesnika, preporučuje se poman nadzor sigurnosti primjene (uključujući znakove srčane aritmije) i virološkog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). U bolesnika s postojećim hepatitisom B ili C, cirozom i drugim postojećim abnormalnostima jetrene funkcije prijavljeno je pogoršanje kronične jetrene disfunkcije, uključujući razvoj portalne hipertenzije.

Oštećenje bubrežne funkcije: Samo se malen dio sakvinavira iz tijela eliminira putem bubrega, dok je glavni put metaboliziranja i izlučivanja jetra. Stoga, nije potrebna prilagodba početne doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. No, kako nisu provedena klinička ispitivanja u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije, sakvinavir/ritonavir u toj populaciji treba primjenjivati uz oprez.

Bolesnici s kroničnim proljevom ili malapsorpcijom: Za bolesnike s kroničnim proljevom ili malapsorpcijom postoje tek ograničeni podaci o sigurnosti primjene i djelotvornosti nepojačanog sakvinavira, dok nema podataka za sakvinavir pojačan potpornim lijekom. Nije poznato trebaju li bolesnici s navedenim stanjima primati sakvinavir u subterapijskim dozama.

Pedijatrijska populacija: Sigurnost i djelotvornost sakvinavira pojačanoga ritonavirom u bolesnika mlađih od 2 godine zaraženih HIV-om nisu ustanovljene. Nije moguće dati preporuke za doziranje u djece u dobi između ≥ 2 godine koje bi bile pouzdano djelotvorne te ispod sigurnosnoga praga za produljenje QT i PR intervala. Zbog toga se za ovu populaciju upotreba ne preporučuje.

Odrasli stariji od 60 godina: Iskustvo s primjenom lijeka Invirase u odraslih osoba starijih od

60 godina je ograničeno. Stariji bolesnici mogu biti skloniji pojavi učinaka povezanih s lijekom koji djeluju na QT i/ili PR interval.

Nepodnošenje laktoze: Invirase 500 mg filmom obložene tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Bolesnici s hemofilijom: U bolesnika s hemofilijom tipa A i B liječenima inhibitorima proteaze prijavljeno je pojačano krvarenje, uključujući spontane kožne hematome i hemartrozu. Neki bolesnici dodatno su primili faktor VIII. U više od polovice prijavljenih slučajeva liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili ponovno uvedeno ako je bilo prekinuto. Pretpostavlja se da postoji uzročna povezanost iako mehanizam djelovanja nije utvrđen. Bolesnike s hemofilijom stoga treba upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri: Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Osteonekroza: Iako se smatra da ima više uzroka (uključujući uzimanje kortikosteroida, konzumiranje alkohola, jaku imunosupresiju, povećan indeks tjelesne mase), osteonekroza je prijavljena posebno u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili u bolesnika na dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć osjete li bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili imaju poteškoća pri kretanju.

Sindrom imunološke reaktivacije: U bolesnika zaraženih HIV-om s izraženim imunološkim deficitom u trenutku uvođenja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja (CART), može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve su se reakcije obično javljale u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja. Relevantni primjeri su upala rožnice izazvana citomegalovirusom, opće i/ili lokalizirane infekcije mikobakterijama i upala pluća izazvana uzročnikom Pneumocystis carinii. Svaki simptom upale treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje.

U okolnostima imunološke reaktivacije prijavljena je i pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti); međutim, prijavljeno vrijeme do njihova nastupa je varijabilnije i mogu se pojaviti i više mjeseci nakon započinjanja liječenja.

Interakcije na razini CYP3A4: Sakvinavir bi mogao ulaziti u interakcije i izmijeniti farmakokinetiku drugih lijekova koji su supstrati CYP3A4 i/ili P-gp-a i stoga ga treba primjenjivati uz oprez. Nasuprot tome, drugi lijekovi koji induciraju CYP3A4 mogu sniziti koncentracije sakvinavira u plazmi. Možda će biti indicirano praćenje koncentracija sakvinavira u plazmi. Za lijekove za koje se zna da ulaze i/ili koji bi mogli ulaziti u interakcije sa sakvinavirom i specifične preporuke vidjeti Tablicu 1 u dijelu 4.5.

Interakcija s ritonavirom: Preporučena doza lijeka Invirase s ritonavirom je 1000 mg lijeka Invirase plus 100 mg ritonavira dvaput na dan. Pokazalo se da su više doze ritonavira povezane s povećanom incidencijom štetnih događaja. Istodobna primjena sakvinavira i ritonavira dovela je do teških štetnih događaja, uglavnom dijabetičke ketoacidoze i poremećaja jetrene funkcije, osobito u bolesnika s postojećom bolešću jetre.

Interakcija s tipranavirom: Istodobna primjena sakvinavira pojačanog potpornim lijekom s tipranavirom i niskom dozom ritonavira u dvostruko pojačanom režimu liječenja, rezultira značajno sniženim koncentracijama sakvinavira u plazmi (vidjeti dio 4.5). Stoga se ne preporučuje istodobna primjena pojačanog sakvinavira i tipranavira uz nisku dozu ritonavira.

Interakcija s inhibitorima HMG-KoA reduktaze: Nužan je oprez pri istodobnoj primjeni lijekova Invirase/ritonavir i atorvastatina, koji se u manjoj mjeri metabolizira putem CYP3A4. U toj situaciji treba razmotriti sniženje doze atorvastatina. Ako je indicirano liječenje inhibitorom HMG-KoA reduktaze, preporučuju se pravastatin ili fluvastatin uz pomno praćenje (vidjeti dio 4.5).

Oralni kontraceptivi: Budući da se koncentracije etinilestradiola mogu sniziti kad se primjenjuje istodobno s kombinacijom Invirase/ritonavir, u slučaju istodobne primjene estrogenskih oralnih kontraceptiva moraju se koristiti alternativne ili dodatne metode kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Glukokortikoidi: Ne preporučuje se istodobna primjena sakvinavira pojačanog potpornim lijekom i flutikazona ili drugih glukokortikoida koji se metaboliziraju putem CYP3A4, osim ako potencijalna korist liječenja ne nadmašuje rizike od sustavnih učinaka kortikosteroida, uključujući Cushingov sindrom i supresiju nadbubrežnih žlijezda (vidjeti dio 4.5).

Interakcija s efavirenzom: pokazalo se da je kombinacija sakvinavira i ritonavira s efavirenzom povezana s povećanim rizikom za jetrenu toksičnost. Kod istodobne primjene sakvinavira i ritonavira s efavirenzom potrebno je nadzirati jetrenu funkciju. U ispitivanjima sa zdravim dobrovoljcima i bolesnicima zaraženima HIV-om nisu opažene klinički značajne promjene koncentracija sakvinavira ni efavirenza (vidjeti dio 4.5).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Većina ispitivanja interakcija sa sakvinavirom provedena je s nepojačanim lijekom Invirase ili s nepojačanim mekim kapsulama sakvinavira. Ograničen broj ispitivanja proveden je s lijekom Invirase pojačanim ritonavirom ili s mekim kapsulama sakvinavira pojačanima ritonavirom.

Moguće je da opažanja iz ispitivanja interakcija s nepojačanim sakvinavirom nisu reprezentativna za učinke opažene pri liječenju sakvinavirom/ritonavirom. Osim toga, rezultati ispitivanja interakcija provedenih s mekim kapsulama sakvinavira možda neće dobro pretkazati opseg tih interakcija kod primjene lijekova Invirase/ritonavir.

Metabolizam sakvinavira posredovan je citokromom P450, pri čemu je specifičan izoenzim CYP3A4 odgovoran za 90% metabolizma u jetri. Osim toga, istraživanja in vitro pokazala su da je sakvinavir supstrat i inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Stoga lijekovi koji dijele taj metabolički put ili modificiraju djelovanje CYP3A4 i/ili P-glikoproteina (vidjeti "Druge moguće interakcije") mogu promijeniti farmakokinetiku sakvinavira. Jednako tako, i sakvinavir može promijeniti farmakokinetiku drugih lijekova koji su supstrati za CYP3A4 ili P-gp.

Ritonavir može utjecati na farmakokinetiku drugih lijekova jer je snažan inhibitor CYP3A4 i P-gp. Stoga, kad se sakvinavir primjenjuje istodobno s ritonavirom, treba razmotriti i moguće učinke ritonavira na druge lijekove (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Norvir).

Na temelju saznanja o produljenju QT i PR-intervala ovisnom o dozi u zdravih dobrovoljaca koji su primali Invirase/ritonavir (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1), mogu nastupiti dodatni učinci na produljenje QT i PR-intervala. Stoga je kontraindicirana istodobna primjena lijeka Invirase pojačanog ritonavirom s drugim lijekovima koji produljuju QT i/ili PR-interval. Kombinacija lijekova Invirase/ritonavir s lijekovima za koje se zna da povećavaju izloženost sakvinaviru se ne preporučuje i treba je izbjegavati ako postoje druge mogućnosti liječenja. Ako se istodobna primjena smatra potrebnom jer moguća korist liječenja nadilazi rizike, savjetuje se poseban oprez (vidjeti dio 4.4; za informacije o pojedinim lijekovima, vidjeti Tablicu 1).

Tablica 1: Interakcije i preporuke za doziranje s drugim lijekovima

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

 

ispitivanju)

 

 

 

Antiretrovirusni lijekovi

 

 

 

Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI)

 

-

Zalcitabin i/ili

- Nije dovršeno niti jedno ispitivanje

- Nije potrebna prilagodba doze.

 

zidovudin

 

farmakokinetičkih interakcija.

 

 

 

- Primjena nepojačanog sakvinavira

 

 

 

 

zajedno sa zalcitabinom i/ili

 

 

 

 

zidovudinom ispitivala se u

 

 

 

 

odraslih osoba. Apsorpcija,

 

 

 

 

distribucija i eliminacija nijednoga

 

 

 

 

od tih lijekova ne mijenjaju se pri

 

 

 

 

njihovoj istodobnoj primjeni.

 

 

 

- Interakcija sa zalcitabinom nije

 

 

 

 

vjerojatna zbog različitih putova

 

 

 

 

metaboliziranja i izlučivanja.

 

 

 

 

Kad je zidovudin (200 mg svakih

 

 

 

 

8 sati) primijenjen u kombinaciji s

 

 

 

 

ritonavirom (300 mg svakih 6 sati),

 

 

 

 

prijavljeno je smanjenje AUC-a

 

 

 

 

zidovudina za 25%.

 

 

 

 

Farmakokinetika ritonavira nije se

 

 

 

 

promijenila.

 

Didanozin

Sakvinavir AUC ↓ 30%

Nije potrebna prilagodba doze.

pojedinačna doza od

Sakvinavir Cmax ↓ 25%

 

400 mg

Sakvinavir Cmin

 

(sakvinavir/ritonavir

 

 

 

1600/100 mg jedanput na

 

 

 

dan)

 

 

 

Tenofovir

Sakvinavir AUC ↓ 1%

Nije potrebna prilagodba doze.

dizoproksilfumarat

Sakvinavir Cmax ↓ 7%

 

300 mg jedanput na dan

Sakvinavir Cmin

 

(sakvinavir/ritonavir

 

 

 

1000/100 mg dvaput na

 

 

 

dan)

 

 

 

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)

 

-

Delavirdin

-

Interakcija s lijekovima

 

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

 

-

Delavirdin

-

Sakvinavir AUC ↑ 348%.

- Ako se propisuje ova

 

(nepojačani sakvinavir)

 

Podaci o djelotvornosti ove

kombinacija treba često

 

 

 

kombinacije nisu dostupni, a

kontrolirati hepatocelularne

 

 

 

podaci o sigurnosti su ograničeni.

promjene.

 

 

 

U malom preliminarnom

 

 

 

 

ispitivanju, u prvih nekoliko

 

 

 

 

tjedana primjene kombinacije

 

 

 

 

delavirdina i sakvinavira

 

 

 

 

povišenje vrijednosti

 

 

 

 

hepatocelularnih enzima nastupilo

 

 

 

 

je u 13% ispitanika (6% stupnja 3

 

 

 

 

ili 4).

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

 

ispitivanju)

 

 

 

Efavirenz 600 mg jedanput

Sakvinavir

Nije potrebna prilagodba doze.

na dan

Efavirenz

Potrebno je nadzirati jetrenu

(sakvinavir/ritonavir

 

 

funkciju (vidjeti dio 4.4).

1600/200 mg jedanput na

 

 

 

dan, ili

 

 

 

sakvinavir/ritonavir

 

 

 

1000/100 mg dvaput na

 

 

 

dan, ili

 

 

 

sakvinavir/ritonavir

 

 

 

1200/100 mg jedanput na

 

 

 

dan)

 

 

 

-

Nevirapin

-

Interakcija s lijekovima

 

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

 

-

Nevirapin

-

Sakvinavir AUC 24%

- Nije potrebna prilagodba doze.

 

(nepojačani sakvinavir)

 

Nevirapine AUC

 

Inhibitori HIV proteaze (PI)

 

 

 

Atazanavir 300 mg

Sakvinavir AUC ↑ 60%

Kontraindiciran je u kombinaciji s

jedanput na dan

Sakvinavir Cmax ↑ 42%

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

(sakvinavir/ritonavir

Ritonavir AUC ↑ 41%

srčane aritmije koja može biti

1600/100 mg jedanput na

Ritonavir Cmax ↑ 34%

opasna po život (vidjeti

dan)

Atazanavir

dijelove 4.3 i 4.4).

 

 

Nisu dostupni klinički podaci za

 

 

 

kombinaciju sakvinavira/ritonavira

 

 

 

1000/100 mg dvaput na dan s

 

 

 

atazanavirom.

 

Fosamprenavir

Sakvinavir AUC 15%

Nije potrebna prilagodba doze

700 mg dvaput na dan

Sakvinavir Cmax 9%

lijekova Invirase/ritonavir.

(sakvinavir/ritonavir

Sakvinavir Cmin 24% (ostao je iznad

 

1000/100 mg dvaput na

ciljnog praga za djelotvorno liječenje)

 

dan)

 

 

 

-

Indinavir

-

Male doze ritonavira povisuju

Povišene koncentracije indinavira

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

koncentraciju indinavira.

mogu dovesti do nefrolitijaze.

- Indinavir 800 mg triput

-

Sakvinavir AUC ↑ 4,6-7,2 puta

 

 

na dan

 

Indinavir

 

 

(sakvinavir u

 

Nisu dostupni podaci o sigurnosti

 

 

jednokratnoj dozi od

 

i djelotvornosti za ovu

 

 

600-1200 mg)

 

kombinaciju. Odgovarajuće doze

 

 

 

 

u kombinaciji nisu ustanovljene.

 

Lopinavir/ritonavir

Sakvinavir

Kontraindicirani su u kombinaciji

400/100 mg dvaput na dan

Ritonavir (nije promijenjena

s lijekovima Invirase/ritonavir

(sakvinavir 1000 mg

djelotvornost ritonavira kao

zbog srčane aritmije koja može

dvaput na dan u

pojačivača)

biti opasna po život (vidjeti

kombinaciji sa dva ili tri

Lopinavir (na temelju povijesne

dijelove 4.3 i 4.4).

NRTI-ja)

usporedbe s nepojačanim lopinavirom)

 

-

Nelfinavir 1250 mg

-

Sakvinavir AUC ↑ 13%

- Ova kombinacija se ne

 

dvaput na dan

 

(90% CI: 27- 74↑)

preporučuje.

 

(sakvinavir/ritonavir

 

Sakvinavir Cmax ↑ 9%

 

 

1000/100 mg dvaput na

 

(90% CI: 27- 61↑ )

 

 

dan)

 

Nelfinavir AUC 6%

 

 

 

 

(90% CI: 28- 22↑)

 

 

 

 

Nelfinavir Cmax 5%

 

 

 

 

(90% CI: 23- 16↑)

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

ispitivanju)

 

 

Ritonavir 100 mg dvaput

Sakvinavir ↑

Ovo je odobreni režim

na dan

Ritonavir

kombinirane terapije. Ne

(sakvinavir 1000 mg

U bolesnika zaraženih HIV-om

preporučuje se prilagodba doze.

dvaput na dan)

Invirase ili meke kapsule sakvinavira u

 

 

kombinaciji s ritonavirom u dozama od

 

 

1000/100 mg dvaput na dan dovode do

 

 

sustavne izloženosti sakvinaviru

 

 

tijekom 24 sata koje je slično onome

 

 

postignutom uz meke kapsule

 

 

sakvinavira u dozi od 1200 mg triput

 

 

na dan ili veće (vidjeti dio 5.2).

 

Tipranavir/ritonavir

Sakvinavir Cmin 78%

Istodobna primjena tipranavira s

(sakvinavir/ritonavir)

Dvostruko pojačana kombinirana

malom dozom ritonavira u

 

terapija inhibitorom proteaze u odraslih

kombinaciji sa

 

bolesnika zaraženih HIV-om koji su

sakvinavirom/ritonavirom se ne

 

prethodno liječeni višestrukom

preporučuje. Ako se ta

 

terapijom.

kombinacija ipak smatra nužnom,

 

 

izrazito se preporučuje nadzor

 

 

koncentracija sakvinavira u

 

 

plazmi (vidjeti dio 4.4).

Inhibitor fuzije HIV-a

 

 

Enfuvirtid

Sakvinavir

Nije potrebna prilagodba doze.

(sakvinavir/ritonavir

Enfuvirtid

 

1000/100 mg dvaput na

Nije opažena niti jedna klinički

 

dan)

značajna interakcija.

 

Antagonisti HIV CCR5 receptora

 

Maravirok 100 mg dvaput

Maravirok AUC12 ↑ 8,77

Nije potrebna prilagodba doze

na dan

Maravirok Cmax: ↑ 3,78

sakvinavira/ritonavira. Dozu

(sakvinavir/ritonavir

Nisu izmjerene koncentracije

maraviroka treba smanjiti na

1000/100 mg dvaput na

sakvinavira/ritonavira, ne očekuje se

150 mg dvaput na dan uz nadzor.

dan)

nikakav učinak.

 

Lijekovi koji sadrže kobicistat

 

 

Kobicistat

Interakcija s lijekovima

Istodobna primjena lijekova

 

Invirase/ritonavir nije ispitana.

Invirase/ritonavir s lijekovima

 

Primjena kobicistata nije preporučena

koji sadrže kobicistat nije

 

u kombinaciji s režimima liječenja koji

preporučena (vidjeti dio 4.4).

 

sadrže ritonavir zbog sličnog učinka

 

 

kobicistata i ritonavira na CYP3A.

 

Ostali lijekovi

 

 

Antagonisti alfa-1 adrenoreceptora

 

Alfuzosin

Očekuje se da će istodobna primjena

Primjena alfuzosina u kombinaciji

 

alfuzosina i sakvinavira/ritonavira

s lijekovima Invirase/ritonavir je

 

povećati koncentracije alfuzosina u

kontraindicirana zbog mogućega

 

plazmi.

povišenja koncentracije alfuzosina

 

 

koje može uzrokovati hipotenziju.

Antiaritmici

 

 

Bepridil

Koncentracije bepridila, sistemskog

Kontraindicirani su u kombinaciji

Lidokain (sistemski)

lidokaina, kinidina i hidrokinidina

s lijekovima Invirase/ritonavir

Kinidin

mogu se povisiti ako se primjenjuju

zbog srčane aritmije koja može

Hidrokinidin

istodobno s lijekovima

biti opasna po život (vidjeti

(sakvinavir/ritonavir)

Invirase/ritonavir.

dijelove 4.3 i 4.4).

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

 

ispitivanju)

 

 

 

Amiodaron

Koncentracije amiodarona, flekainida i

Kontraindicirani su u kombinaciji

Flekainid

propafenona mogu se povisiti ako se

s lijekovima Invirase/ritonavir

Propafenon

primjenjuju istodobno s lijekovima

zbog srčane aritmije koja može

(sakvinavir/ritonavir)

Invirase/ritonavir.

biti opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

dio 4.3).

Dofetilid

Iako nisu provedena posebna

Kontraindiciran je u kombinaciji s

(sakvinavir/ritonavir)

ispitivanja, primjena lijekova

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

 

 

Invirase/ritonavir s lijekovima koji se

srčane aritmije koja može biti

 

 

uglavnom metaboliziraju putem

opasna po život (vidjeti

 

 

CYP3A4 može rezultirati povišenjem

dijelove 4.3 i 4.4).

 

 

koncentracija tih lijekova u plazmi.

 

Ibutilid

 

 

Kontraindicirani su u kombinaciji

Sotalol

 

 

s lijekovima Invirase/ritonavir

(sakvinavir/ritonavir)

 

 

zbog srčane aritmije koja može

 

 

 

 

biti opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Antikoagulansi

 

 

 

Varfarin

Istodobna primjena s lijekovima

Preporučuje se praćenje INR-a

(sakvinavir/ritonavir)

Invirase/ritonavir može utjecati na

(međunarodnog normaliziranog

 

 

koncentracije varfarina.

omjera).

Antikonvulzivi

 

 

 

-

Karbamazepin

-

Interakcija s lijekovima

Primjenjivati uz oprez.

 

Fenobarbital

 

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

Preporučuje se nadzirati

 

Fenitoin

 

Ovi će lijekovi inducirati

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

aktivnost CYP3A4 te bi stoga

koncentraciju sakvinavira u

 

 

 

mogli sniziti koncentraciju

plazmi (vidjeti dio 4.4).

 

 

 

sakvinavira.

 

Antidepresivi

 

 

 

Triciklički antidepresivi

Lijekovi Invirase/ritonavir mogu

Kontraindicirani su u kombinaciji

(npr. amitriptilin,

povisiti koncentracije tricikličkih

s lijekovima Invirase/ritonavir

imipramin, klomipramin)

antidepresiva.

zbog srčane aritmije koja može

(sakvinavir/ritonavir)

 

 

biti opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Maprotilin

Čini se da u metabolizmu maprotilina

Kontraindiciran je u kombinaciji s

 

 

sudjeluju izoenzimi CYP2D6 i

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

 

 

CYP1A2 citokroma P450

srčane aritmije koja može biti

 

 

Povezuje se s produljenjem

opasna po život (vidjeti

 

 

QTc intervala

dijelove 4.3 i 4.4).

-

Nefazodon

-

Interakcija s lijekovima

Ova kombinacija se ne

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

sakvinavir/ritonavir nije

preporučuje. Primjenjivati uz

 

 

 

procijenjena.

oprez zbog mogućih srčanih

 

 

-

Nefazodon inhibira CYP3A4.

aritmija. Preporučuje se nadzor

 

 

 

Mogu se povećati koncentracije

zbog moguće toksičnosti

 

 

 

sakvinavira.

sakvinavira (vidjeti dio 4.4).

Trazodon

Mogu se povećati koncentracije

Kontraindiciran je u kombinaciji s

(sakvinavir/ritonavir)

trazodona u plazmi.

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

 

 

Nakon istodobne primjene trazodona i

srčane aritmije koja može biti

 

 

ritonavira opažene su nuspojave:

opasna po život (vidjeti

 

 

mučnina, omaglica, hipotenzija i

dijelove 4.3 i 4.4).

 

 

sinkopa.

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

 

 

ispitivanju)

 

 

 

 

Lijek za giht

 

 

 

 

Kolhicin

Očekuje se da će istodobna primjena

Zbog moguće povećane

 

 

kolhicina i sakvinavira/ritonavira

toksičnosti povezane s kolhicinom

 

 

povećati koncentracije kolhicina u

(neuromišićni događaji,

 

 

plazmi zbog inhibicije P-gp i/ili

uključujući rabdomiolizu), ne

 

 

CYP3A4 inhibitorom proteaze.

preporučuje se istodobna primjena

 

 

 

 

kolhicina sa

 

 

 

 

sakvinavirom/ritonavirom,

 

 

 

 

osobito u bolesnika s oštećenom

 

 

 

 

bubrežnom ili jetrenom funkcijom

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)

Antihistaminici

 

 

 

 

Terfenadin

Terfenadin AUC ↑, povezano s

Kontraindicirani su u kombinaciji

Astemizol

produljenjima QTc-intervala.

s lijekovima Invirase/ritonavir

(sakvinavir/ritonavir)

Vjerojatna je slična interakcija s

zbog srčane aritmije koja može

 

 

astemizolom.

biti opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Mizolastin

 

 

Kontraindiciran je u kombinaciji s

(sakvinavir/ritonavir)

 

 

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

 

 

 

 

srčane aritmije koja može biti

 

 

 

 

opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Antiinfektivni lijekovi

 

 

 

 

-

Klaritromicin

Interakcija s lijekovima

Kontraindiciran je u kombinaciji s

 

(sakvinavir/ritonavir)

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

 

 

Klaritromicin je supstrat CYP3A4 i

srčane aritmije koja može biti

 

 

povezuje se s produljenjem

opasna po život (vidjeti

 

 

QT intervala.

dijelove 4.3 i 4.4).

-

Klaritromicin

-

Sakvinavir AUC ↑ 177%

-

Kontraindiciran je u

 

500 mg dvaput na dan

 

Sakvinavir Cmax ↑ 187%

 

kombinaciji s lijekovima

 

(nepojačani sakvinavir

 

Klaritromicin AUC ↑ 40%

 

Invirase/ritonavir zbog

 

1200 mg triput na dan)

 

Klaritromicin Cmax ↑ 40%

 

srčane aritmije koja može

 

 

 

 

 

biti opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

-

Eritromicin

Interakcija s lijekovima

-

Kontraindiciran je u

 

(sakvinavir/ritonavir)

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

 

kombinaciji s lijekovima

 

 

Eritromicin je supstrat CYP3A4 i

 

Invirase/ritonavir zbog

 

 

povezuje se s produljenjem

 

srčane aritmije koja može

 

 

QT intervala.

 

biti opasna po život (vidjeti

-

Eritromicin

-

Sakvinavir AUC ↑ 99%

 

dijelove 4.3 i 4.4).

-

Kontraindiciran je u

 

250 mg četiri puta na

 

Sakvinavir Cmax ↑ 106%

 

kombinaciji s lijekovima

 

dan

 

 

 

Invirase/ritonavir zbog

 

(nepojačani sakvinavir

 

 

 

srčane aritmije koja može

 

1200 mg triput na dan)

 

 

 

biti opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Fusidatna kiselina

-

Nije ispitivana. Istodobna

 

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

primjena fusidatne kiseline i

 

 

 

 

 

lijekova Invirase/ritonavir može

 

 

 

 

 

povećati koncentracije fusidatne

 

 

 

 

 

kiseline i sakvinavira/ritonavira u

 

 

 

 

 

plazmi

 

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

 

 

ispitivanju)

 

 

 

 

-

Streptograminski

-

Interakcija s lijekovima

Primjenjivati uz oprez zbog

 

antibiotici

 

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

mogućih srčanih aritmija.

 

(sakvinavir/ritonavir)

-

Streptograminski antibiotici poput

Preporučuje se nadzor zbog

 

 

 

kvinupristina/dalfopristina

moguće toksičnosti sakvinavira

 

 

 

inhibiraju CYP3A4.

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

Koncentracije sakvinavira mogu

 

 

-

Halofantrin

 

se povisiti.

-

Kontraindicirani su u

 

 

 

Pentamidin

 

 

 

kombinaciji s lijekovima

 

Sparfloksacin

 

 

 

Invirase/ritonavir zbog

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

 

 

srčane aritmije koja može

 

 

 

 

 

biti opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Antimikotici

 

 

 

 

Ketokonazol 200 mg

Sakvinavir AUC

Nije potrebna prilagodba doze kad

jedanput na dan

Sakvinavir Cmax

se sakvinavir/ritonavir

(sakvinavir/ritonavir

Ritonavir AUC

kombiniraju s ketokonazolom u

1000/100 mg dvaput na

Ritonavir Cmax

dozi 200 mg/dan. Više doze

dan)

Ketokonazol AUC ↑ 168%

ketokonazola (> 200 mg/dan) se

 

 

(90% CI 146%-193%)

ne preporučuju.

 

 

Ketokonazol Cmax ↑ 45%

 

 

 

 

(90% CI 32%-59%)

 

 

Itrakonazol

Interakcija s lijekovima

Primjenjivati uz oprez zbog

(sakvinavir/ritonavir)

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

mogućih srčanih aritmija.

 

 

Itrakonazol je umjereno jak inhibitor

Preporučuje se nadzor zbog

 

 

CYP3A4. Interakcija je moguća.

moguće toksičnosti sakvinavira

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4).

Flukonazol/mikonazol

Interakcija s lijekovima

Primjenjivati uz oprez zbog

(sakvinavir/ritonavir)

Invirase/ritonavir nije ispitivana. Oba

mogućih srčanih aritmija.

 

 

su lijeka inhibitori CYP3A4 i mogu

Preporučuje se nadzor zbog

 

 

povisiti koncentraciju sakvinavira u

moguće toksičnosti sakvinavira

 

 

plazmi.

(vidjeti dio 4.4).

Antimikobakterijski lijekovi

 

 

 

 

Rifampicin 600 mg

U kliničkom se ispitivanju u 11 od 17

Rifampicin je kontraindiciran u

jedanput na dan

(65%) zdravih dobrovoljaca razvila

kombinaciji s lijekovima

(sakvinavir/ritonavir

teška hepatocelularna toksičnost, uz

Invirase/ritonavir (vidjeti dio 4.3).

1000/100 mg dvaput na

povišenje vrijednosti transaminaza do

 

 

dan)

> 20 puta iznad gornje granice normale

 

 

 

 

nakon 1 do 5 dana istodobne primjene.

 

 

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

ispitivanju)

 

 

Rifabutin 150 mg svaki

Sakvinavir AUC0-12 13%

Kako bi se izbjegao mogući

treći dan

(90% CI: 31- 9↑)

razvoj otpornosti na rifabutin u

(sakvinavir/ritonavir

Sakvinavir Cmax 15%

bolesnika istodobno zaraženih

1000/100 mg dvaput na

(90% CI: 32- 7↑)

TB-om i HIV-om, preporučena

dan) u zdravih

Ritonavir AUC0-12

doza rifabutina je 150 mg svaki

dobrovoljaca

(90% CI: 10- 9↑)

drugi dan ili triput tjedno, pri

 

Ritonavir Cmax

čemu se doza

 

sakvinavira/ritonavira ne mijenja

 

(90% CI: 8- 7↑)

 

(1000/100 mg dvaput na dan)

 

 

 

Rifabutin djelatna komponenta*

Budući da se očekuje povećana

 

AUC0-72 ↑ 134%

 

izloženost rifabutinu, preporučuje

 

(90% CI 109%-162%)

 

se praćenje zbog mogućega

 

Rifabutin djelatna komponenta*

 

razvoja neutropenije te nadzor

 

Cmax ↑ 130%

 

razina jetrenih enzima.

 

(90% CI 98%-167%)

 

 

 

Rifabutin AUC0-72 ↑ 53%

 

 

(90% CI 36%-73%)

 

 

Rifabutin Cmax ↑ 86%

 

 

(90% CI 57%-119%)

 

 

* Zbroj rifabutina i metabolita 25-O-

 

 

desacetilrifabutina

 

Antipsihotici

 

 

Kvetiapin

Zbog inhibicije CYP3A uzrokovane

Istodobna primjena lijeka Invirase

 

sakvinavirom/ritonavirom, očekuje se

i kvetiapina je kontraindicirana jer

 

porast koncentracije kvetiapina.

može povećati toksičnost

 

 

povezanu s kvetiapinom.

 

 

Povećane koncentracije

 

 

kvetiapina u plazmi mogu dovesti

 

 

do kome (vidjeti dio 4.3).

Benzodiazepini

 

 

Midazolam 7,5 mg

Midazolam AUC ↑ 12,4 puta

Istodobna primjena lijekova

jednokratna doza

Midazolam Cmax ↑ 4,3 puta

Invirase/ritonavir s peroralno

(peroralno)

Midazolam t1/2 ↑ sa 4,7 h na 14,9 h

primijenjenim midazolamom je

(sakvinavir/ritonavir

Nema podataka o istodobnoj primjeni

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

1000/100 mg dvaput na

sakvinavira pojačanog ritonavirom s

Potreban je oprez pri istodobnoj

dan)

intravenski primijenjenim

primjeni lijeka Invirase i

 

midazolamom. Ispitivanja drugih

parenteralno primijenjenog

 

modulatora CYP3A i intravenski

midazolama.

 

primijenjenog midazolama ukazuju na

Ako se Invirase daje istodobno s

 

moguć porast koncentracije

parenteralno primijenjenim

 

midazolama u plazmi za 3-4 puta.

midazolamom, to se mora odvijati

 

 

u jedinicama intenzivne skrbi ili

 

 

sličnom okruženju u kojem se

 

 

može osigurati poman klinički

 

 

nadzor i odgovarajuća medicinska

 

 

skrb u slučaju respiratorne

 

 

depresije i/ili produljene sedacije.

 

 

Treba razmotriti prilagodbu doze,

 

 

osobito ako se daje više od jedne

 

 

doze midazolama.

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

 

ispitivanju)

 

 

 

Alprazolam

Koncentracije ovih lijekova mogu se

Preporučuje se poman nadzor

Klorazepat

povisiti kad se primjenjuju istodobno s

bolesnika s obzirom na sedativne

Diazepam

lijekovima Invirase/ritonavir.

učinke. Možda će biti potrebno

Flurazepam

 

 

sniziti dozu benzodiazepina.

(sakvinavir/ritonavir)

 

 

 

Triazolam

Koncentracije triazolama mogu se

Kontraindiciran je u kombinaciji

(sakvinavir/ritonavir)

povisiti kad se primjenjuje istodobno s

sa sakvinavirom/ritonavirom zbog

 

 

lijekovima Invirase/ritonavir.

rizika od moguće produljene ili

 

 

 

 

pojačane sedacije te respiratorne

 

 

 

 

depresije (vidjeti dio 4.3).

Blokatori kalcijskih kanala

 

 

 

Felodipin, nifedipin,

Koncentracije ovih lijekova mogu se

Savjetuje se oprez i preporučuje

nikardipin, diltiazem,

povisiti kad se primjenjuju istodobno s

klinički nadzor bolesnika.

nimodipin, verapamil,

lijekovima Invirase/ritonavir.

 

amlodipin, nisoldipin,

 

 

 

isradipin

 

 

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

 

 

Kortikosteroidi

 

 

 

-

Deksametazon

-

Interakcija s lijekovima

Primjenjivati uz oprez.

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

Preporučuje se nadzirati

 

 

-

Deksametazon inducira aktivnost

koncentraciju sakvinavira u

 

 

 

CYP3A4 te može sniziti

plazmi (vidjeti dio 4.4).

 

 

 

koncentracije sakvinavira.

 

Flutikazonpropionat 50 µg

Flutikazonpropionat ↑

Ne preporučuje se istodobna

četiri puta na dan,

Intrinzični kortizol 86%

primjena sakvinavira pojačanog

intranazalno

(90% CI 82%-89%)

potpornim lijekom i

(ritonavir 100 mg dvaput

Mogu se očekivati veći učinci ako se

flutikazonpropionata ili drugih

na dan)

flutikazonpropionat inhalira. U

kortikosteroida koji se

 

 

bolesnika koji su primali ritonavir i

metaboliziraju putem P450 3A

 

 

inhalirali ili intranazalno primjenjivali

(npr. budezonid), osim ako

 

 

flutikazonpropionat prijavljeni su

potencijalna korist liječenja ne

 

 

sustavni učinci kortikosteroida,

nadmašuje rizike od sustavnih

 

 

uključujući Cushingov sindrom i

učinaka kortikosteroida (vidjeti

 

 

supresiju nadbubrežnih žlijezda. To se

dio 4.4).

 

 

može dogoditi i uz druge

Treba razmisliti o smanjenju doze

 

 

kortikosteroide koji se metaboliziraju

glukokortikoida uz pomno

 

 

putem P450 3A, npr. budezonid.

praćenje lokalnih i sustavnih

 

 

 

 

učinaka, ili prijelazu na neki

 

 

Učinci sustavne izloženosti visokim

glukokortikoid koji nije supstrat

 

 

razinama flutikazona na koncentraciju

CYP3A4 (npr. beklometazon).

 

 

ritonavira u plazmi još nisu poznati.

U slučaju prekida primjene

 

 

 

 

glukokortikoida možda će biti

 

 

 

 

potrebno progresivno smanjivanje

 

 

 

 

doze tijekom duljeg razdoblja.

Antagonisti endotelinskih

receptora

 

Bosentan

Nije ispitivana. Istodobna primjena

Možda će biti potrebno smanjiti

 

 

bosentana i sakvinavira/ritonavira

dozu bosentana. Kada se bosentan

 

 

može povećati koncentracije bosentana

primjenjuje istodobno sa

 

 

u plazmi te smanjiti koncentracije

sakvinavirom/ritonavirom, treba

 

 

sakvinavira/ritonavira u plazmi.

pratiti kako bolesnik podnosi

 

 

 

 

bosentan. Također se preporučuje

 

 

 

 

praćenje bolesnikove terapije za

 

 

 

 

liječenje HIV-a.

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

 

ispitivanju)

 

 

 

Lijekovi koji su supstrati P-

glikoproteina

 

Glikozidi digitalisa

 

 

 

Digoksin jednokratna doza

Digoksin AUC0-72 ↑ 49%

Potreban je oprez kad se lijekovi

od 0,5 mg

Digoksin Cmax ↑ 27%

Invirase/ritonavir primjenjuju

(sakvinavir/ritonavir

Koncentracije digoksina se vremenom

istodobno s digoksinom. Treba

1000/100 mg dvaput na

mogu mijenjati. U bolesnika koji se

pratiti serumske koncentracije

dan)

 

već liječe digoksinom može se

digoksina i po potrebi razmotriti

 

 

očekivati velik porast koncentracije

smanjenje doze digoksina.

 

 

digoksina nakon uvođenja

 

 

 

sakvinavira/ritonavira.

 

Antagonist histaminskih H2

-receptora

 

-

Ranitidin

-

Interakcija s lijekovima

- Porast se ne smatra klinički

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

značajnim. Ne preporučuje se

-

Ranitidin

-

Sakvinavir AUC ↑ 67%

prilagodba doze sakvinavira.

 

(nepojačani

 

 

 

 

sakvinavir)

 

 

 

Inhibitori HMG-KoA reduktaze

 

 

Pravastatin

Interakcija nije ispitivana.

Interakcija nije poznata. Ako

Fluvastatin

Metabolizam pravastatina i fluvastatina

nema terapijske alternative,

(sakvinavir/ritonavir)

ne ovisi o CYP3A4. Ne može se

primjenjivati uz poman nadzor

 

 

isključiti interakcija putem učinaka na

(vidjeti dio 4.4).

 

 

transportne proteine.

 

Simvastatin

Simvastatin ↑↑

Povišene koncentracije

Lovastatin

Lovastatin ↑↑

simvastatina i lovastatina

(sakvinavir/ritonavir)

Koncentracije u plazmi jako ovise o

povezane su s rabdomiolizom.

 

 

metabolizmu CYP3A4.

Istodobna primjena ovih lijekova

 

 

 

 

s lijekovima Invirase/ritonavir je

 

 

 

 

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Atorvastatin

Metabolizam atorvastatina je manje

Kad se koristi s lijekovima

(sakvinavir/ritonavir)

ovisan o CYP3A4.

Invirase/ritonavir, mora se

 

 

 

 

primijeniti najniža moguća doza

 

 

 

 

atorvastatina te pomno nadzirati

 

 

 

 

bolesnika kako bi se uočili

 

 

 

 

eventualni znakovi/simptomi

 

 

 

 

miopatije (mišićna slabost, bol u

 

 

 

 

mišićima, povećana razina kreatin

 

 

 

 

kinaze, vidjeti dio 4.4).

Imunosupresivi

 

 

 

Takrolimus

Takrolimus je supstrat CYP3A4 i

Kontraindiciran je u kombinaciji s

 

 

P-glikoproteina. Očekuje se da će

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

 

 

istodobna primjena takrolimusa i

srčane aritmije koja može biti

 

 

sakvinavira/ritonavira povećati

opasna po život (vidjeti

 

 

koncentracije takrolimusa u plazmi.

dijelove 4.3 i 4.4).

 

 

Takrolimus može biti povezan s

 

 

 

torsades de pointes.

 

Ciklosporin

Koncentracije ovih lijekova višestruko

Neophodna je pažljiva kontrola

 

 

se povećavaju kad se primjenjuju

terapijskih koncentracija tih

Rapamicin

istodobno s lijekovima

imunosupresiva kad se

(sakvinavir/ritonavir)

Invirase/ritonavir.

primjenjuju istodobno s

 

 

 

 

lijekovima Invirase/ritonavir.

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

 

 

ispitivanju)

 

 

 

 

Dugodjelujući beta2-adrenergički agonist

 

 

Salmeterol

Očekuje se da će istodobna primjena

Ova se kombinacija ne

 

 

salmeterola i sakvinavira/ritonavira

preporučuje jer može povećati

 

 

povećati koncentracije salmeterola u

rizik od kardiovaskularnih

 

 

plazmi.

nuspojava povezanih sa

 

 

 

 

salmeterolom, uključujući

 

 

 

 

produljenje QT-intervala,

 

 

 

 

palpitacije i sinusnu tahikardiju

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4).

Opijatni analgetici

 

 

 

 

Metadon 60-120 mg

Metadon AUC 19%

Kontraindiciran je u kombinaciji s

jedanput na dan

(90% CI 9% to 29%)

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

(sakvinavir/ritonavir

Nijedan od 12 bolesnika nije imao

srčane aritmije koja može biti

1000/100 mg dvaput na

simptome ustezanja.

opasna po život (vidjeti

dan)

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Psiholeptici

 

 

 

 

Pimozid

Koncentracije pimozida mogu se

Kontraindiciran je u kombinaciji s

(sakvinavir/ritonavir)

povisiti kad se primjenjuje istodobno s

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

 

 

lijekovima Invirase/ritonavir.

srčane aritmije koja može biti

 

 

Pimozid je supstrat CYP3A4 i

opasna po život (vidjeti

 

 

povezuje se s produljenjem

dijelove 4.3 i 4.4).

 

 

QT intervala.

 

 

Klozapin

 

 

Kontraindicirani su u kombinaciji

Haloperidol

 

 

s lijekovima Invirase/ritonavir

Klorpromazin

 

 

zbog srčane aritmije koja može

Mesoridazin

 

 

biti opasna po život (vidjeti

Fenotiazin

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Sertindol

 

 

 

 

Sultoprid

 

 

 

 

Tioridazin

 

 

 

 

Ziprazidon

 

 

 

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

 

 

 

Oralni kontraceptivi

 

 

 

 

Etinilestradiol

Koncentracije etinilestradiola mogu se

Kad se istodobno primjenjuju

(sakvinavir/ritonavir)

sniziti kad se primjenjuje istodobno s

estrogenski oralni kontraceptivi,

 

 

lijekovima Invirase/ritonavir.

moraju se koristiti alternativne ili

 

 

 

 

dodatne metode kontracepcije

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4).

Inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5)

 

 

-

Sildenafil

-

Interakcija s lijekovima

 

 

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

 

 

-

Sildenafil 100 mg

-

Sakvinavir

-

Kontraindiciran je u

 

(pojedinačna doza)

 

Sildenafil Cmax ↑ 140%

 

kombinaciji s lijekovima

 

(sakvinavir 1200 mg

 

Sildenafil AUC ↑ 210%

 

Invirase/ritonavir zbog

 

triput na dan bez

-

Sildenafil je supstrat CYP3A4.

 

srčane aritmije koja može

 

potpornog lijeka)

 

 

 

biti opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Vardenafil

Koncentracije vardenafila mogu se

Kontraindiciran je u kombinaciji s

(sakvinavir/ritonavir)

povisiti kad se primjenjuje istodobno s

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

 

 

lijekovima Invirase/ritonavir.

srčane aritmije koja može biti

 

 

 

 

opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

 

ispitivanju)

 

 

 

Tadalafil

Koncentracije tadalafila mogu se

Kontraindiciran je u kombinaciji s

(sakvinavir/ritonavir)

povisiti kad se primjenjuje istodobno s

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

 

 

lijekovima Invirase/ritonavir.

srčane aritmije koja može biti

 

 

 

 

opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Inhibitori protonske pumpe

 

 

 

Omeprazol 40 mg jedanput

Sakvinavir AUC ↑ 82%

Ova kombinacija se ne

na dan

(90% CI 44-131%)

preporučuje.

(sakvinavir/ritonavir

Sakvinavir Cmax ↑ 75%

 

1000/100 mg dvaput na

(90% CI 38-123%)

 

dan)

 

Ritonavir

 

Ostali inhibitori protonske

Nema podataka o istodobnoj primjeni

Ova kombinacija se ne

pumpe

lijekova Invirase/ritonavir i ostalih

preporučuje.

(sakvinavir/ritonavir

inhibitora protonske pumpe.

 

1000/100 mg dvaput na

 

 

 

dan)

 

 

 

 

Drugo

 

 

 

Ergot alkaloidi (npr.

Invirase/ritonavir mogu povećati

Istodobna primjena lijekova

ergotamin,

izloženost ergot alkaloidima te tako

Invirase/ritonavira i ergot

dihidroergotamin,

povećati mogućnost akutne toksičnosti

alkaloida je kontraindicirana

ergonovin i

ergota.

(vidjeti dio 4.3).

metilergonovin)

 

 

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

 

 

-

Sok od grejpa

-

Interakcija s lijekovima

 

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

 

-

Sok od grejpa

-

Sakvinavir ↑ 50% (sok od grejpa

- Porast se ne smatra klinički

 

(pojedinačna doza)

 

normalne jačine)

značajnim. Nije potrebna

 

(nepojačani

-

Sakvinavir ↑ 100% (sok od grejpa

prilagodba doze.

 

sakvinavir)

 

dvostruke jačine)

 

-

Kapsule češnjaka

-

Interakcija s lijekovima

 

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

 

-

Kapsule češnjaka

-

Sakvinavir AUC 51%

- Bolesnici koji se liječe

 

(doza približno

 

Sakvinavir Ctrough 49% (8 sati

sakvinavirom ne smiju uzimati

 

ekvivalentna količini

 

poslije doziranja)

kapsule češnjaka zbog

 

od dva češnja od 4 g

 

Sakvinavir Cmax 54%.

opasnosti od sniženja

 

na dan)

 

 

koncentracije lijeka u plazmi i

 

(nepojačani

 

 

gubitka virološkog odgovora

 

sakvinavir 1200 mg

 

 

te moguće otpornosti na jednu

 

triput na dan)

 

 

ili više komponenata

 

 

 

 

antiretrovirusne terapije.

Lijekovi po terapijskim

Interakcija

 

Preporuke za istodobnu

područjima (doza lijeka

 

 

 

primjenu

Invirase korištena u

 

 

 

 

ispitivanju)

 

 

 

 

-

Gospina trava

-

Interakcija s lijekovima

 

 

 

(sakvinavir/ritonavir)

 

Invirase/ritonavir nije ispitivana.

 

- Biljni pripravci koji sadrže

-

Gospina trava

-

Koncentracija nepojačanog

 

 

(nepojačani

 

sakvinavira u plazmi može se

 

gospinu travu ne smiju se

 

sakvinavir)

 

sniziti zbog istodobne primjene

 

uzimati istodobno s lijekom

 

 

 

gospine trave (Hypericum

 

Invirase. Ako bolesnik već

 

 

 

perforatum) zato što gospina trava

 

uzima gospinu travu, treba

 

 

 

izaziva indukciju enzima koji

 

prestati s njezinom primjenom,

 

 

 

metaboliziraju lijek i/ili

 

provjeriti koncentraciju virusa i,

 

 

 

transportnih proteina.

 

po mogućnosti, koncentraciju

 

 

 

 

 

sakvinavira. Nakon prestanka

 

 

 

 

 

uzimanja gospine trave

 

 

 

 

 

koncentracija sakvinavira može

 

 

 

 

 

se povisiti pa može biti potrebna

 

 

 

 

 

prilagodba doze sakvinavira.

 

 

 

 

 

Inducirajući učinak gospine

 

 

 

 

 

trave može potrajati najmanje

 

 

 

 

 

dva tjedna nakon prestanka

 

 

 

 

 

primjene.

Druge moguće interakcije

 

 

 

 

Lijekovi koji su supstrati CYP3A4

 

 

 

Npr. dapson, dizopiramid,

Iako nisu provedena posebna

 

Kontraindicirani su u kombinaciji

kinin, fentani i alfentanil

ispitivanja, istodobna primjena lijekova

 

s lijekovima Invirase/ritonavir

 

 

Invirase/ritonavir s lijekovima koji se

 

zbog srčane aritmije koja može

 

 

uglavnom metaboliziraju putem

 

biti opasna po život (vidjeti

 

 

CYP3A4 može rezultirati povišenim

 

dijelove 4.3 i 4.4).

 

 

koncentracijama tih lijekova u plazmi.

 

 

Gastroenterološki lijekovi:

 

 

 

 

Metoklopramid

Nije poznato mogu li lijekovi koji

 

 

 

 

skraćuju vrijeme prolaza kroz probavni

 

 

 

 

sustav sniziti koncentraciju sakvinavira

 

 

 

 

u plazmi.

 

 

Cisaprid

Iako nisu provedena posebna

 

Kontraindiciran je u kombinaciji s

(sakvinavir/ritonavir)

ispitivanja, istodobna primjena lijekova

 

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

 

 

Invirase/ritonavir s lijekovima koji se

 

srčane aritmije koja može biti

 

 

uglavnom metaboliziraju putem

 

opasna po život (vidjeti

 

 

CYP3A4 može rezultirati povišenim

 

dijelove 4.3 i 4.4).

 

 

koncentracijama tih lijekova u plazmi.

 

 

Difemanil

 

 

 

Kontraindiciran je u kombinaciji s

(sakvinavir/ritonavir)

 

 

 

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

 

 

 

 

 

srčane aritmije koja može biti

 

 

 

 

 

opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Vazodilatatori (periferni)

 

 

 

 

Vinkamin i.v.

 

 

 

Kontraindiciran je u kombinaciji s

 

 

 

 

 

lijekovima Invirase/ritonavir zbog

 

 

 

 

 

srčane aritmije koja može biti

 

 

 

 

 

opasna po život (vidjeti

 

 

 

 

 

dijelove 4.3 i 4.4).

Ključ: sniženo, ↑ povišeno, nepromijenjeno, ↑↑ značajno povišeno

 

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća: Analiza eksperimentalnih istraživanja na životinjama ne upućuje na izravne ni neizravne štetne učinke na razvoj embrija i fetusa, tijek gestacije te perinatalni i postnatalni razvoj. Kliničko je iskustvo primjene lijeka u trudnica ograničeno: u rijetkim su slučajevima prijavljene kongenitalne deformacije, urođene mane i drugi poremećaji (bez kongenitalnih deformacija) u trudnica koje su uzimale sakvinavir u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Zasad su, međutim, raspoloživi podaci nedovoljni te nije moguće utvrditi specifične rizike za nerođeno dijete. Sakvinavir se tijekom trudnoće smije koristiti samo ako moguća korist liječenja opravdava mogući rizik za fetus (vidjeti dio 5.3).

Dojenje: Nema podataka o izlučivanju sakvinavira u majčino mlijeko ni u laboratorijskih životinja ni u ljudi. Nije moguće procijeniti kolika je mogućnost nuspojava na sakvinavir u dojenčadi te stoga dojenje treba prekinuti prije početka liječenja sakvinavirom. Preporučuje se da žene zaražene HIV-om ne doje svoju djecu kako bi se izbjegla mogućnost prijenosa HIV-a.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Invirase može imati manji utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Tijekom liječenja lijekom Invirase prijavljeni su omaglica, umor i vidne smetnje. Nisu provedena ispitivanja o učincima lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

4.8 Nuspojave

a. Sažetak sigurnosnog profila

Dostupni su malobrojni podaci iz dvaju kliničkih ispitivanja u kojima je na uzorku od 311 bolesnika ispitivana sigurnost primjene meke kapsule sakvinavira (1000 mg dvaput na dan) u kombinaciji s niskom dozom ritonavira (100 mg dvaput na dan) tijekom najmanje 48 tjedana.

Najčešće prijavljeni neželjeni događaji koji se mogu povezati s primjenom sakvinavira pojačanog ritonavirom (tj. nuspojave) su: mučnina, proljev, umor, povraćanje, flatulencija i bol u abdomenu.

Sljedeće nuspojave prijavljene su kao najteže (stupnja 3 i 4): anemija, šećerna bolest, proljev, mučnina, povraćanje i umor.

Za sveobuhvatne preporuke o prilagodbi doza te nuspojave povezane s ritonavirom i drugim lijekovima koji se primjenjuju u kombinaciji sa sakvinavirom liječnici trebaju proučiti Sažetak opisa svojstava lijeka za svaki od tih lijekova.

b. Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave iz dvaju pivotalnih ispitivanja mekih kapsula sakvinavira (1000 mg dvaput na dan) primjenjivanih u kombinaciji s niskom dozom ritonavira (100 mg dvaput na dan) tijekom najmanje 48 tjedana prikazane su u Tablici 2. U tablici se navode i ozbiljne nuspojave te nuspojave koje nisu klasificirane kao ozbiljne, a koje su spontano prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet i za koje se ne može isključiti uzročna povezanost s primjenom sakvinavira.

Nuspojave su prikazane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Kategorije učestalosti prema MedDRA klasifikaciji su sljedeće: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Incidencija nuspojava i izraženih poremećaja laboratorijskih nalaza u odraslih osoba u kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet

Organski sustav

Nuspojave

Učestalost nuspojave

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

vrlo često

smanjen broj trombocita

često

anemija, snižene vrijednosti hemoglobina, smanjen

 

 

broj limfocita, smanjen broj bijelih krvnih stanica

manje često

neutropenija

Poremećaji oka

 

manje često

poremećaj vida

Poremećaji imunološkog sustava

 

često

preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

vrlo često

povišene vrijednosti kolesterola u krvi, povišene

 

 

vrijednosti triglicerida u krvi

često

šećerna bolest, anoreksija, pojačan tek

 

 

 

manje često

smanjen tek

Psihijatrijski poremećaji

 

često

smanjen libido, poremećaj spavanja

Poremećaji živčanog sustava

 

često

parestezija, periferna neuropatija, omaglica,

 

 

disgeuzija, glavobolja

manje često

somnolencija, konvulzije

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

često

dispneja

Poremećaji probavnog sustava

 

vrlo često

 

proljev, mučnina

često

 

povraćanje, abdominalna distenzija, bol u

 

 

abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena,

 

 

konstipacija, suha usta, dispepsija, podrigivanje,

 

 

flatulencija, suhe usne, mekana stolica

manje često

pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči

 

vrlo često

povišene vrijednosti alanin aminotransferaze,

 

 

povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze,

 

 

povišene vrijednosti lipoproteina niske gustoće

često

povišene vrijednosti bilirubina u krvi, povišene

 

 

vrijednosti amilaze u krvi

manje često

hepatitis, žutica

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

često

povišene vrijednosti kreatinina u krvi

manje često

oštećenje bubrežne funkcije

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

često

alopecija, suha koža, ekcem, lipoatrofija, pruritus,

 

 

osip

manje često

Stevens-Johnsonov sindrom, bulozni dermatitis

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog

tkiva

često

grčevi mišića

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

često

astenija, umor, povećanje masnog tkiva,

 

 

malaksalost

manje često

ulceracije na sluznici

c. Opis odabranih nuspojava

Metabolički parametri

Tjelesna težina i razina lipida i glukoze u krvi mogu se povećati tijekom antiretrovirusne terapije (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s hemofilijom tipa A i B liječenima inhibitorima proteaze prijavljeno je pojačano krvarenje, uključujući spontane kožne hematome i hemartrozu (vidjeti dio 4.4).

Pri primjeni inhibitora proteaze, osobito u kombinaciji s analozima nukleozida, prijavljene su povišena razina kreatinin fosfokinaze, mialgija, miozitis te rijetko rabdomioliza. Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s opće poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću i/ili izloženih dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost ovih nuspojava nije poznata (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika zaraženih HIV-om koji u vrijeme početka kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) imaju tešku imunodeficijenciju može doći od upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. U okolnostima imunološke reaktivacije prijavljena je i pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti); međutim, prijavljeno vrijeme do njihova nastupa je varijabilnije i mogu se pojaviti i više mjeseci nakon započinjanja liječenja (vidjeti dio 4.4).

d. Pedijatrijska populacija

Dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti iz pedijatrijskog ispitivanja (NV20911, n=18) u kojem je u pedijatrijskih bolesnika u dobi od četiri mjeseca do šest godina ispitivana sigurnost primjene tvrdih kapsula sakvinavira (50 mg/kg dvaput na dan, ali ne više od 1000 mg dvaput na dan) u kombinaciji s niskom dozom oralne otopine ritonavira (3 mg/kg dvaput na dan za tjelesnu težinu od 5 do < 15 kg, 2,5 mg/kg za tjelesnu težinu od 15 do 40 kg i 100 mg dvaput na dan za tjelesnu težinu > 40 kg).

Četiri bolesnika u ispitivanju imala su pet štetnih događaja za koje se smatralo da su povezane sa studijskim lijekovima. Ti su događaji bili povraćanje (3 bolesnika), bol u abdomenu (1 bolesnik) i proljev (1 bolesnik). U tom ispitivanju nisu opaženi drugi štetni događaji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava Dodatku V.

na njegove nuspojave. Time se zdravstvenih radnika se traži da prijave nuspojava: navedenog u

4.9 Predoziranje

Iskustvo s predoziranjem sakvinavirom je ograničeno. Dok akutno i kronično predoziranje samim sakvinavirom nije dovelo do velikih komplikacija, u kombinaciji s drugim inhibitorima proteaze opaženi su simptomi i znakovi predoziranja poput opće slabosti, umora, proljeva, mučnine, povraćanja, opadanja kose, suhih usta, hiponatrijemije, gubitka tjelesne težine i ortostatske hipotenzije. Nema specifičnog antidota za predoziranje sakvinavirom. Liječenje predoziranja sakvinavirom treba obuhvatiti opće potporne mjere, uključujući nadzor vitalnih znakova i EKG-a te praćenje kliničkog statusa bolesnika. Ako je indicirano, može se razmotriti prevencija daljnje apsorpcije. Budući da se sakvinavir u velikoj mjeri veže za proteine plazme, mala je vjerojatnost da bi se dijalizom uklonile značajne količine djelatne tvari.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi, ATK oznaka: J05A E01

Mehanizam djelovanja: HIV proteaza je neophodan virusni enzim, potreban za specifično cijepanje virusnih poliproteina gag i gag-pol. Sakvinavir selektivno inhibira HIV proteazu te tako sprječava stvaranje zrelih infektivnih virusnih čestica.

Produljenje QT i PR-intervala na elektrokardiogramu: Učinci terapijskih (1000/100 mg dvaput na dan) i supraterapijskih (1500/100 mg dvaput na dan) doza lijekova Invirase/ritonavir na QT-interval ispitani su u četverosmjerno ukriženom, dvoslijepom ispitivanju s kontrolom placeba i aktivne kontrole (moksifloksacin 400 mg) u zdravih dobrovoljaca oba spola u dobi od 18 do 55 godina (N=59). Trećeg dana doziranja provedeno je mjerenje EKG-a u trajanju od 20 sati. Treći dan odabran je za mjernu točku stoga što je toga dana u prethodnom 14-dnevnom farmakokinetičkom ispitivanju višestrukih doza zabilježena najveća farmakokinetička izloženost.

Trećega su dana prosječne vrijednosti Cmax bile trostruko veće pri terapijskim, a četverostruko veće pri supraterapijskim dozama u odnosu na prosječni Cmax zabilježen u stanju dinamičke ravnoteže kod primjene terapijskih doza bolesnicima zaraženima HIV-om. Trećega je dana gornji jednostrani 95%-tni interval pouzdanosti najviše prosječne razlike u QTcS-intervalu (za studiju specifični QT-interval, korigiran prema srčanoj frekvenciji), korigiranom u odnosu na početno stanje prije prve doze, između skupina koje su primale djelatnu tvar odnosno placebo iznosio > 10 ms u obje skupine koje su primale Invirase uz potpornu terapiju ritonavirom (vidjeti rezultate u Tablici 3). Iako se čini da je supraterapijska doza lijekova Invirase/ritonavir imala veći učinak na QT-interval od terapijske doze lijekova Invirase/ritonavir, nije sigurno je li opažen najveći učinak obje doze. U skupini koja je primala terapijske doze 11% ispitanika imalo je QTcS-interval između 450 i 480 ms, a u skupini koja je primala supraterapijske doze 18% ispitanika. U ispitivanju nije zabilježeno produljenje QT-intervala > 500 ms kao niti torsade de pointes (vidjeti i dio 4.4).

Tablica 3: Najviše prosječne vrijednosti ddQTcS(ms) za terapijsku dozu lijekova Invirase/ritonavir, supraterapijsku dozu lijekova Invirase/ritonavir i aktivni kontrolni lijek moksifloksacin izmjerene 3. dana doziranja u zdravih dobrovoljaca u sveobuhvatnom ispitivanju QT-intervala

Liječenje

Vrijeme nakon

Prosječna

Standardna

Gornja granica

 

doziranja

vrijednost

greška

95%-tnog CI za

 

 

ddQTcS

 

ddQTcS

Invirase/ritonavir

12 sati

18,86

1,91

22,01

1000/100 mg BID

 

 

 

 

Invirase/ritonavir

20 sati

30,22

1,91

33,36

1500/100 mg BID

 

 

 

 

Moksifloksacin ^

4 sata

12,18

1,93

15,36

dobivena razlika QTcS-intervala, korigiranog u odnosu na početno stanje prije prve doze, između skupine koja je primala djelatnu tvar i skupine koja je primala placebo

^doza od 400 mg primijenjena je samo 3. dana

Napomena: u ovom je ispitivanju QTcS za muškarce bio QT/RR0.319, a za žene QT/RR0.337, što je slično Fridericijinoj formuli za korekciju (QTcF=QT/RR0.333).

U ovom je ispitivanju trećeg dana opažen i PR-interval > 200 ms u 40% ispitanika koji su primali lijekove Invirase/ritonavir u dozi od 1000/100 mg dvaput na dan te u 47% ispitanika koji su te lijekove primali u dozi od 1500/100 mg dvaput na dan. PR-intervali > 200 ms opaženi su u 3% ispitanika u skupini koja je primala aktivni kontrolni lijek (moksifloksacin) te u 5% ispitanika u skupini koja je primala placebo. Najveće prosječne promjene PR-intervala u odnosu na početne vrijednosti prije prve doze iznosile su 25 ms u skupini koja je primala Invirase uz potpornu terapiju ritonavirom u dozi od 1000/100 mg dvaput na dan, a 34 ms u skupini koja je primala Invirase uz potpornu terapiju ritonavirom u dozi od 1500/100 mg dvaput na dan (vidjeti i dio 4.4).

Slučajevi sinkope/presinkope nastupili su u većem postotku nego što se očekivalo i bili su češći kod liječenja sakvinavirom (11 od 13). Klinički značaj tih nalaza iz ovog ispitivanja provedenog u zdravih dobrovoljaca za primjenu lijekova Invirase/ritonavir u bolesnika zaraženih HIV-om nije jasan, ali treba izbjegavati doze lijekova Invirase/ritonavir veće od 1000/100 mg dvaput na dan.

Učinak započinjanja liječenja lijekovima Invirase/ritonavir režimom doziranja od 500/100 mg dvaput na dan u kombinaciji s 2 NRTI-ja tijekom prvih 7 dana liječenja, nakon kojih slijedi 7 dana liječenja lijekovima Invirase/ritonavir u dozi od 1000/100 mg dvaput na dan u kombinaciji s 2 NRTI-ja, na QTc-interval, farmakokinetiku i virusno opterećenje ocijenjen je u 2-tjednom otvorenom opservacijskom ispitivanju u 23 prethodno neliječena bolesnika s HIV-1 infekcijom koji su započinjali liječenje lijekovima Invirase/ritonavir. EKG i farmakokinetički parametri prikupljeni su 3., 4., 7., 10. i 14. dan liječenja modificiranom terapijom lijekovima Invirase/ritonavir. Primarna varijabla ispitivanja bila je maksimalna promjena QTcF u odnosu na prosječnu uzastopnu početnu vrijednost prije doziranja ( QTcFdense). U sveobuhvatnom ispitivanju QT-intervala, modificirani režim liječenja lijekovima Invirase/ritonavir smanjio je nakon 3 dana srednju vrijednost maksimalnog QTcFdense u prvome tjednu liječenja u usporedbi s istom vrijednošću u zdravih dobrovoljaca koji su primali standardni režim doziranja lijekova Invirase/ritonavir (Tablica 4), što je utvrđeno ukriženim ispitivanjem usporedbe u drugoj populaciji. U populaciji prethodno neliječenih bolesnika s

HIV-1 infekcijom samo su 2/21 (9%) bolesnika tijekom svih dana ispitivanja imala maksimalnu promjenu QTcF u odnosu na prosječnu uzastopnu početnu vrijednost prije doziranja od ≥ 30 ms nakon primjene modificiranog režima doziranja lijekova Invirase/ritonavir; maksimalna srednja promjena QTcF u odnosu na prosječnu uzastopnu početnu vrijednost prije doziranja bila je < 10 ms tijekom svih dana ispitivanja. Ti rezultati ukazuju na to da je uz modificirani režim liječenja lijekovima Invirase/ritonavir učinak na QTc smanjen, što je utvrđeno ukriženim ispitivanjem usporedbe u drugoj populaciji (Tablica 4). U ovome se ispitivanju udio bolesnika u kojih je prijavljeno produljenje PR-intervala od > 200 ms kretao u rasponu od 3/22 (14%) (3. dan) do 8/21 (38%) (14. dan).

Nakon primjene modificiranog režima doziranja lijekova Invirase/ritonavir, izloženost sakvinaviru tijekom prvih tjedan dana postigla je vršnu vrijednost 3. dana liječenja te je uz indukcijske učinke ritonavira pala na najnižu vrijednost 7. dana, dok su farmakokinetički parametri sakvinavira 14. dana (nakon primjene punih doza lijekova Invirase/ritonavir u drugom tjednu liječenja) dosegli raspon srednjih vrijednosti zabilježen u prethodnim ispitivanjima za sakvinavir u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s HIV-1 infekcijom (Tablica 9). U sveobuhvatnom ispitivanju QT-intervala je 3. dana liječenja srednji Cmax lijeka Invirase uz primjenu modificiranog režima doziranja lijekova Invirase/ritonavir bio približno 53-83% niži tijekom dana ispitivanja u bolesnika s HIV-1 infekcijom u odnosu na srednji Cmax postignut u zdravih dobrovoljaca. Stalna smanjenja HIV-RNK primijećena su u svih prethodno neliječenih bolesnika koji su primali modificirani režim doziranja lijekova Invirase/ritonavir tijekom 2-tjednog razdoblja liječenja, što ukazuje na virusnu supresiju za vrijeme ispitivanja. Nije ispitivana dugoročna djelotvornost modificiranog režima doziranja.

Tablica 4: Sažetak elektrokardiografskih parametara nakon primjene modificiranog režima doziranja lijekova Invirase/ritonavir u prethodno neliječenih bolesnika s HIV-1 infekcijom koji započinju liječenje kombinacijom Invirase/ritonavir

Parametar

3. dan

4. dan

7. dan

10. dan

14. dan

Sveobuhvatno

 

500/100

500/100

500/100

1000/100

1000/100

ispitivanje

 

mg

mg

mg

mg

mg

QT-intervala

 

(n=22)

(n=21)

(n=21)

(n=21)

(n=21)

3. dan*

 

 

 

 

 

 

(n=57)

 

 

 

 

 

 

 

Srednji maksimalni

3,26 ±

0,52 ±

7,13 ±

11,97 ±

7,48 ±

32,2 ± 13,4

QTcFdense ms (SD)

7,01

9,25

7,36

11,55

8,46

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s

2/21

29/57 (51%)

maksimalnim

 

 

 

(9%)

 

 

QTcFdense ≥ 30 ms

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Podaci iz prethodnog sveobuhvatnog ispitivanja QT-intervala koje je provedeno u zdravih dobrovoljaca.

Antivirusna aktivnost in vitro: Sakvinavir pokazuje antivirusnu aktivnost protiv palete laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-1, s tipičnim vrijednostima EC50 u rasponu od 1 do 10 nM, a EC90 od 5 do 50 nM, bez vidljive razlike između izolata virusnog podtipa B i virusa koji ne pripadaju podtipu B. Odgovarajuće vrijednosti EC50 prilagođene za serum (50% humani serum) kretale su se u rasponu od 25 do 250 nM. U kliničkim izolatima HIV-2 vrijednosti EC50 kretale su se u rasponu od 0,3 do 2,4 nM.

Rezistencija

Antivirusna aktivnost prema početnom genotipu i fenotipu:

Genotipske i fenotipske kliničke značajke prema kojima se može predvidjeti klinička djelotvornost liječenja sakvinavirom uz potporu ritonavira utvrđene su pomoću retrospektivne analize kliničkih ispitivanja RESIST 1 i 2 kao i analize velike bolničke kohorte (Marcelin i sur. 2007).

Pokazalo se da je početni fenotip sakvinavira (pomak osjetljivosti u odnosu na referentne vrijednosti, metodom PhenoSense) pretkazatelj virološkog ishoda. Pad virološkog odgovora prvi put je uočen kad je faktor pomaka bio veći od 2,3; kad faktor pomaka premaši 12, više se ne opaža virološka korist.

Marcelin i suradnici (2007) su u 138 bolesnika koji prethodno nisu liječeni sakvinavirom ustanovili devet kodona proteaze (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V i L90M) koji su povezani sa smanjenim virološkim odgovorom na sakvinavir/ritonavir (1000/100 mg dvaput na dan). Prisutnost tri ili više mutacija povezana je sa smanjenim odgovorom na sakvinavir/ritonavir. Veza između broja tih mutacija povezanih s otpornošću na sakvinavir i virološkog odgovora potvrđena je u neovisnom kliničkom ispitivanju (RESIST 1 i 2) koje je obuhvaćalo populaciju prethodno liječenih bolesnika, uključujući 54% bolesnika koji su prethodno primali sakvinavir (p=0,0133, vidjeti Tablicu 5). Mutacija G48V, koja je ranije in vitro prepoznata kao značajna mutacija povezana sa sakvinavirom, bila je na početku liječenja prisutna u virusu tri bolesnika, od kojih niti jedan nije odgovorio na liječenje.

Tablica 5: Virološki odgovor na sakvinavir/ritonavir prema broju početnih mutacija povezanih s otpornošću na sakvinavir

Broj mutacija

Marcelin i sur. (2007)

 

RESIST 1 & 2

povezanih s

Prethodno neliječeni sakvinavirom

Prethodno neliječeni/liječeni sakvinavirom

otpornošću na

 

Promjena početne

 

Promjena početne

sakvinavir na

 

 

N=138

HIV-1 RNA u plazmi u

N=114

HIV-1 RNA u plazmi u

početku

 

tjednima 12-20

 

tjednu 4

ispitivanja*

 

 

 

 

 

 

-2,24

-2,04

-1,88

-1,69

-1,43

-1,57

-0,52

-1,41

-0,18

-0,75

-0,11

-0,44

-0,30

0,08

-

0,24

*Mutacije povezane sa sakvinavirom: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V i L90M

Klinički rezultati ispitivanja s prethodno neliječenim i prethodno liječenim bolesnicima

U ispitivanju MaxCmin1 uspoređena je sigurnost i djelotvornost mekih kapsula sakvinavira/ritonavira u dozi od 1000/100 mg dvaput na dan uz dva NRTI-ja/nenukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (NNRTI-ja) s indinavirom/ritonavirom u dozi od 800/100 mg dvaput na dan plus dva NRTI-ja/NNRTI-ja u više od 300 ispitanika (neliječenih i liječenih inhibitorom proteaze). U usporedbi sa skupinom liječenom indinavirom i ritonavirom, kombinacija sakvinavira i ritonavira pokazala je bolju virološku aktivnost kada se prelazak s propisane terapije smatrao izostankom virološkog odgovora.

U ispitivanju MaxCmin2 uspoređena je sigurnost i djelotvornost mekih kapsula sakvinavira/ritonavira u dozi od 1000/100 mg dvaput na dan uz dva NRTI-ja/NNRTI-ja s lopinavirom/ritonavirom u dozi od 400/100 mg dvaput na dan uz dva NRTI-ja/NNRTI-ja u 324 ispitanika (neliječenih i liječenih inhibitorom proteaze). Nijedan ispitanik u skupini liječenoj lopinavirom/ritonavirom nije bio izložen lopinaviru prije randomizacije, dok je 16 ispitanika u skupini liječenoj sakvinavirom/ritonavirom već bilo izloženo sakvinaviru.

Tablica 6: Demografske karakteristike ispitanika u ispitivanjima MaxCmin1 i MaxCmin2

 

MaxCmin1

 

MaxCmin2

 

 

Sakvinavir/

Indinavir/

Sakvinavir/

Lopinavir/

 

ritonavir

ritonavir

ritonavir

ritonavir

 

(SQV/r)

(IDV/r)

(SQV/r)

(LPV/r)

 

N=148

N=158

N=161

N=163

Spol

 

 

 

 

Muškarci

82%

74%

81%

76%

Rasa (Bijelci, Crnci, Azijati) %

Dob (medijan, godina)

Kategorija C (%) po CDC

32%

28%

32%

31%

klasifikaciji

 

 

 

 

Prethodno neliječeni

28%

22%

31%

34%

antiretroviroticima (%)

 

 

 

 

Prethodno neliječeni

41%

38%

48%

48%

inhibitorima proteaze (%)

 

 

 

 

Medijan početne vrijednosti

4,0

3,9

4,4

4,6

HIV-1 RNA, log10 kopija/ml

(1,7-5,1)

(1,7-5,2)

(3,1-5,1)

(3,5-5,3)

(IQR)

 

 

 

 

Medijan početne vrijednosti

broja CD4+ stanica,

(135-420)

(139-453)

(86-400)

(95-420)

stanica/mm3 (IQR)

 

 

 

 

podaci iz izvješća o kliničkom ispitivanju

Tablica 7: Ishodi ispitivanja MaxCmin1 i MaxCmin2 u 48. tjednu

Ishodi

MaxCmin1

 

 

MaxCmin2

 

 

 

SQV/r

 

IDV/r

SQV/r

 

LPV/r

 

 

 

Započeto propisano liječenje,

 

 

n (%)

(94%)

 

(99%)

(94%)

 

(98%)

Prekinuto propisano liječenje,

 

 

n (%)

(27%)

 

(41%)

(30%)

 

(14%)

 

P=0,01

 

 

P=0,001

 

 

Izostanak virološkog

36/148 (24%)

 

41/158 (26%)

53/161 (33%)

 

29/163 (18%)

odgovora ITT/e*#

 

 

 

 

 

 

 

P=0,76

 

 

P=0,002

 

 

Udio bolesnika s količinom

97/144

 

106/154

90/158

 

106/162

virusa < 50 kopija/ml u

(67%)

 

(69%)

(57%)

 

(65%)

48. tjednu, ITT/e#

 

 

 

 

 

 

 

P >0,05

 

 

P=0,12

 

 

Udio bolesnika s količinom

82/104

 

73/93

84/113

 

97/138

virusa < 50 kopija/ml u

(79%)

 

(78%)

(74%)

 

(70%)

48. tjednu, na liječenju

 

 

 

 

 

 

 

P>0,05

 

 

P=0,48

 

 

Medijan povećanja broja

 

 

CD4 stanica u 48. tjednu

 

 

 

 

 

 

(stanica/mm3)

 

 

 

 

 

 

*Za oba ispitivanja: u bolesnika koji su u ispitivanje ušli s količinom virusa < 200 kopija/ml, izostanak virološkog odgovora definira se kao ≥ 200 kopija/ml. MaxCmin1: za bolesnike koji su u ispitivanje ušli s količinom virusa ≥ 200 kopija/ml, izostanak virološkog odgovora definira se kao svako povećanje od ≥ 0,5 log i/ili količina virusa ≥ 50 000 kopija/ml u 4. tjednu,

5000 kopija/ml u 12. tjednu ili ≥ 200 kopija/ml u 24. tjednu ili kasnije. MaxCmin2: svako povećanje od ≥ 0,5 log pri određenom posjetu; smanjenje od ≤ 0,5 log ako je količina virusa

200 kopija/ml u 4. tjednu; smanjenje za ≤ 1,0 log od početne vrijednosti ako je količina virusa

200 kopija/ml u 12. tjednu ili količina virusa ≥ 200 kopija/ml u 24. tjednu.

#

ITT/e = predviđeni za liječenje/izloženi podaci iz izvješća o kliničkom ispitivanju podaci iz publikacije o MaxCmin1

Klinički rezultati pedijatrijskih ispitivanja

Farmakokinetika, sigurnost i aktivnost sakvinavira ispitani su u otvorenom, multicentričnom ispitivanju provedenom na 18 djece u dobi od četiri mjeseca do manje od šest godina, kojima se sakvinavir (50 mg/kg dvaput na dan do doze za odrasle od 1000 mg dvaput na dan) davao u kombinaciji s oralnom otopinom ritonavira (3 mg/kg dvaput na dan za tjelesnu težinu od 5 do < 15 kg, 2,5 mg/kg dvaput na dan za tjelesnu težinu od 15 do 40 kg i 100 mg dvaput na dan za tjelesnu težinu >40 kg) i još ≥ 2 antiretrovirusna lijeka u osnovnoj terapiji. Dojenčad i mala djeca podijeljeni su u dvije skupine: skupina A ''mlađa dobna skupina'': četiri mjeseca do manje od dvije godine (n=5) i skupina B ''starija dobna skupina'': djeca u dobi od dvije godine do manje od šest godina (n=13).

U ''starijoj dobnoj skupini'' 11 od 13 bolesnika imalo je količinu virusa od < 400 kopija/ml u 48. tjednu. U istom je razdoblju 9 od 13 bolesnika imalo količinu virusa od < 50 kopija/ml. Broj

CD4 limfocita (izražen kao prosječni postotak CD4 stanica) povećao se za prosječno 2,97% u istom 48-tjednom razdoblju. Opseg ispitivanja bio je premalen da bi se mogli donijeti zaključci o kliničkoj koristi.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Sakvinavir se u osnovi potpuno metabolizira putem izoenzima CYP3A4. Ritonavir inhibira metabolizam sakvinavira, povećavajući na taj način razinu sakvinavira u plazmi („pojačavajući ga“).

Apsorpcija: U odraslih bolesnika zaraženih HIV-om Invirase u kombinaciji s ritonavirom u dozi od 1000/100 mg dvaput na dan dovodi do sistemske izloženosti sakvinaviru tijekom 24 sata koja je slična ili veća od izloženosti postignute uz meke kapsule sakvinavira u dozi od 1200 mg triput na dan (vidjeti Tablicu 8). Farmakokinetika sakvinavira stabilna je tijekom dugotrajnog liječenja.

Tablica 8: Srednje vrijednosti (% CV) AUC, Cmax i Cmin sakvinavira u bolesnika nakon višekratne primjene lijeka Invirase, sakvinavir mekih kapsula, lijekova Invirase/ritonavir i mekih kapsula sakvinavira/ritonavira

Liječenje

N

AUCτ (ng·h/ml)

AUC0-24

Cmax:

Cmin

 

 

 

(ng·h/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

Invirase (tvrda kapsula)

866 (62)

2 598

197 (75)

75 (82)

600 mg tid

 

 

 

 

 

Sakvinavir meka kapsula

7 249 (85)

21 747

2 181 (74)

216 (84)

1200 mg tid

 

 

 

 

 

Invirase (tableta)

10 320

20 640

1 509

1000 mg bid uz ritonavir

 

(2 530-30 327)

 

(355-4 101)

(70-1 725) ††

100 mg bid*

 

 

 

 

 

(natašte)

 

 

 

 

 

Invirase (tableta)

34 926

69 852

5 208

1 179

1000 mg bid uz ritonavir

 

(11826-105 992)

 

(1 536-14 369)

(334-5 176) ††

100 mg bid*

 

 

 

 

 

(obrok s visokim udjelom

 

 

 

 

 

masnoće)

 

 

 

 

 

τ = interval doziranja, tj. 8 sati za doziranje triput na dan i 12 sati za doziranje dvaput na dan Cmin = izmjerena koncentracija u plazmi na kraju intervala doziranja

bid = dvaput na dan tid = triput na dan

* rezultati su izraženi kao geometrijska sredina (min - max)

dobiven iz doziranja triput na dan ili dvaput na dan †† vrijednosti Ctrough

Prosječna apsolutna bioraspoloživost iznosila je 4% (CV 73%, raspon: 1% do 9%) u 8 zdravih dobrovoljaca koji su primili jednu dozu od 600 mg (3 x 200 mg tvrdih kapsula) lijeka Invirase nakon obilnog doručka. Smatra se da je niska bioraspoloživost uzrokovana kombinacijom nepotpune apsorpcije i ekstenzivnog metabolizma prvog prolaza. Pokazalo se da je pH želuca tek sporedna komponenta velikog povećanja bioraspoloživosti koje se opaža kod uzimanja lijeka s hranom. Apsolutna bioraspoloživost sakvinavira u kombiniranoj terapiji s ritonavirom u ljudi nije utvrđena.

U kombinaciji s ritonavirom bioekvivalencija Invirase tvrdih kapsula i filmom obloženih tableta dokazana je u uvjetima kada se lijek uzimao uz obrok.

U prethodno neliječenih bolesnika učinkovito je liječenje povezano s vrijednostima Cmin od približno 50 ng/ml i AUC0-24 od približno 20 000 ng•h/ml. U već liječenih bolesnika učinkovito je liječenje povezano s vrijednostima Cmin od približno 100 ng/ml i AUC0-24 od približno 20 000 ng•h/ml.

U prethodno neliječenih bolesnika s HIV-1 infekcijom koji započinju liječenje modificiranim režimom doziranja lijekova Invirase/ritonavir, u kojem se tijekom prvih 7 dana primjenjuje Invirase u dozi od 500 mg dvaput na dan uz ritonavir u dozi od 100 mg dvaput na dan, a zatim se tijekom sljedećih

7 dana doza poveća na 1000 mg lijeka Invirase dvaput na dan uz ritonavir u dozi od 100 mg dvaput na dan, razine sustavne izloženosti sakvinaviru općenito su se dostigle ili nadmašile raspon vrijednosti u stanju dinamičke ravnoteže zabilježen u prethodnim ispitivanjima u kojima se primjenjivao standardni režim doziranja lijekova Invirase/ritonavir od 1000 mg/100 mg dvaput na dan tijekom svih dana ispitivanja (vidjeti Tablice 9 i 8).

Tablica 9: Srednje vrijednosti (CV%) farmakokinetičkih parametara nakon primjene modificiranog režima doziranja lijekova Invirase/ritonavir u prethodno neliječenih bolesnika s HIV-1 infekcijom koji započinju liječenje kombinacijom Invirase/ritonavir

Parametar

3. dan

4. dan

7. dan

10. dan

14. dan

 

500/100 mg

500/100 mg

500/100 mg

1000/100 mg

1000/100 mg

 

(n=22)

(n=21)

(n=21)

(n=21)

(n=21)

 

 

 

 

 

 

AUC0-12

27100 (35,7)

20300 (39,9)

12600 (54,5)

34200 (48,4)

31100 (49,6)

(ng*h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax (ng/ml)

4030 (29,1)

2960 (40,2)

1960 (53,3)

5300 (36,0)

4860 (46,8)

 

 

 

 

 

 

C12 (ng/ml)

899 (64,9)

782 (62,4)

416 (98,5)

1220 (91,6)

1120 (80,9)

 

 

 

 

 

 

Ispitivanja in vitro pokazala su da je sakvinavir supstrat P-glikoproteina (P-gp).

Utjecaj hrane: u ukriženom su ispitivanju 22 bolesnika zaražena HIV-om liječena lijekovima Invirase/ritonavir u dozi od 1000 mg/100 mg dvaput na dan te su primili tri uzastopne doze natašte ili nakon visokokaloričnog obroka s visokim udjelom masnoća (46 g masti, 1091 kcal). Vrijednosti

AUC0-12, Cmax i Ctrough sakvinavira primijenjenoga natašte bile su oko 70% manje od vrijednosti nakon primjene uz obrok s visokim udjelom masnoća. Svi osim jednog bolesnika su nakon uzimanja lijeka

natašte dostigli Ctrough sakvinavira iznad terapijskog praga (100 ng/ml). Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetičkom profilu ritonavira primijenjenoga natašte u odnosu na primjenu s hranom,

ali je Ctrough ritonavira bio manji nakon uzimanja lijeka natašte u usporedbi s primjenom uz obrok (geometrijska sredina 245 naprama 348 ng/ml). Invirase/ritonavir treba primijeniti uz obrok ili nakon

njega.

Distribucija u odraslih: Sakvinavir se u velikoj mjeri raspodjeljuje u tkiva. Prosječan volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene 12 mg sakvinavira iznosio je 700 l (CV 39%). Dokazano je da se približno 97% sakvinavira veže na proteine plazme u količini do 30 μg/ml. U dva bolesnika koja su primala Invirase u dozi od 600 mg triput na dan koncentracije sakvinavira u cerebrospinalnoj tekućini bile su zanemarive u odnosu na koncentracije iz odgovarajućih uzoraka plazme.

Biotransformacija i eliminacija u odraslih:

Ispitivanja in vitro u kojima su korišteni ljudski jetreni mikrosomi pokazala su da je metabolizam sakvinavira posredovan citokromom P450, pri čemu je specifičan izoenzim CYP3A4 odgovoran za više od 90% metabolizma u jetri. Ispitivanja in vitro pokazuju da se sakvinavir brzo metabolizira u niz monohidroksiliranih i dihidroksiliranih neaktivnih spojeva. U ispitivanju masene bilance u kojem je korišteno 600 mg 14C-sakvinavira (n = 8), 88% peroralno primijenjene radioaktivnosti ponovno je detektirano u fecesu, a 1% u urinu u roku od četiri dana nakon doziranja. U još četiri bolesnika kojima je intravenski primijenjena doza od 10,5 mg 14C-sakvinavira, 81% intravenski primijenjene radioaktivnosti ponovno je detektirano u fecesu, a 3% u urinu u roku od četiri dana nakon primjene. Nakon peroralne je primjene 13% sakvinavira u cirkulaciji bilo prisutno u plazmi u obliku nepromijenjenog spoja, a ostatak u obliku metabolita. Nakon intravenske se primjene 66% sakvinavira u cirkulaciji nalazilo u obliku nepromijenjenog spoja, a ostatak u obliku metabolita, što upućuje na to da sakvinavir podliježe ekstenzivnom metabolizmu prvog prolaza. Pokusi in vitro pokazali su da je metabolizam sakvinavira u jetri moguće zasititi pri koncentracijama višima od 2 μg/ml.

Sistemski klirens sakvinavira je visok: 1,14 l/h/kg (CV 12%), malo veći od protoka plazme kroz jetru, te konstantan nakon intravenskih doza od 6, 36 i 72 mg. Prosječno vrijeme zaostajanja sakvinavira iznosi 7 sati (n=8).

Posebne populacije

Utjecaj spola na liječenje lijekovima Invirase/ritonavir: Razlika s obzirom na spol opažena je u žena koje su pokazale veću izloženost sakvinaviru od muškaraca (AUC prosječno 56% viši, a Cmax prosječno 26% viši) u ispitivanju bioekvivalencije u kojemu su uspoređene Invirase 500 mg filmom

obložene tablete s Invirase 200 mg tvrdim kapsulama, oboje u kombinaciji s ritonavirom. Nije bilo dokaza da dob i tjelesna masa u ovom ispitivanju objašnjavaju razlike s obzirom na spol. Ograničeni podaci iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s odobrenim režimom doziranja ne upućuju na veće razlike u djelotvornosti i sigurnosnom profilu između muškaraca i žena.

Bolesnici s oštećenom jetrenom funkcijom: Utjecaj oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku sakvinavira/ritonavira u stanju dinamičke ravnoteže (1000 mg/100 mg dvaput na dan tijekom 14 dana) ispitan je u sedam bolesnika zaraženih HIV-om s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child Pugh stadij B, 7 do 9 bodova). Ispitivanje je imalo i kontrolnu skupinu od 7 bolesnika zaraženih HIV-om s normalnom jetrenom funkcijom, koji su se s bolesnicima s oštećenjem jetrene funkcije slagali po dobi, spolu, tjelesnoj masi i uporabi duhanskih proizvoda. U bolesnika zaraženih HIV-om s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije prosječne vrijednosti (% koeficijenta varijacije u zagradi) AUC0-12 sakvinavira iznosile su 24,3 (102%) µg•hr/ml, a Cmax 3,6 (83%) µg/ml. Odgovarajuće vrijednosti u kontrolnoj skupini bile su 28,5 (71%) µg•hr/ml i 4,3 (68%) µg/ml. Omjer geometrijske sredine (omjer farmakokinetičkih parametara između bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije i bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom) (interval pouzdanosti 90%) bio je 0,7 (0,3 do 1,6) i za AUC0-12 i za Cmax, što ukazuje na približno 30% manju farmakokinetičku izloženost u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Rezultati se temelje na ukupnim koncentracijama sakvinavira (vezanog za proteine i slobodnog). Koncentracije slobodnog sakvinavira u stanju dinamičke ravnoteže nisu ispitivane. Na temelju ograničenih podataka čini se da nije opravdana prilagodba doze u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Zbog veće varijabilnosti izloženosti u ovoj populaciji bolesnika preporučuje se poman nadzor sigurnosti primjene (uključujući znakove srčane aritmije) i virološkog odgovora (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Pedijatrijski bolesnici: Informacije o farmakokinetici u stanju dinamičke ravnoteže u pedijatrijskih bolesnika zaraženih HIV-om dostupne su iz ispitivanja NV20911. U tom je ispitivanju bilo pet bolesnika u dobi < 2 godine te 13 u dobi od 2 do < 6 godina, koji su primali 50 mg/kg sakvinavira dvaput na dan (ali ne više od 1000 mg dvaput na dan), pojačanog ritonavirom u dozi od 3 mg/kg za bolesnike tjelesne težine od 5 do <15 kg ili 2,5 mg/kg za bolesnike tjelesne težine od 15 do 40 kg (ali ne više od 100 mg dvaput na dan). Šesnaestoro od 18 djece nije moglo progutati lijek Invirase tvrde kapsule te su lijek uzimali tako da se kapsula otvorila i sadržaj pomiješao s različitim otopinama. Farmakokinetički parametri izloženosti za „stariju dobnu skupinu“ prikazani su u Tablici 10. Rezultati za „mlađu dobnu skupinu“ nisu prikazani jer su podaci ograničeni uslijed male veličine skupine.

Tablica 10: Farmakokinetički parametri sakvinavira u stanju dinamičke ravnoteže u pedijatrijskih bolesnika zaraženih HIV-om

 

 

 

Srednja vrijednost ± standardna devijacija

 

 

 

farmakokinetičkih parametara* sakvinavira

 

 

 

 

(%CV)

 

Ispitivanje

Dobna

N

AUC0-12h

Ctrough

Cmax (ng/mL)

 

skupina

 

(ng•h/mL)

(ng/mL)

 

 

(godine)

 

 

 

 

NV20911

2 do < 6 godina

38000 ± 18100

1860 ± 1060

5570 ± 2780

 

 

 

(48%)

(57%)

(50%)

* Svi su parametri normalizirani na dozu od 50 mg/kg

Izloženosti sakvinaviru u stanju dinamičke ravnoteže primijećene u ispitivanjima s pedijatrijskim bolesnicima bile su značajno više od onih na koje ukazuju podaci iz prethodnih ispitivanja u kojima je primijećeno produljenje QTc i PR-intervala ovisno o dozi i izloženosti (vidjeti dio 4.4).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna i kronična toksičnost: Sakvinavir se dobro podnosio u istraživanjima akutne i kronične toksičnosti pri oralnoj primjeni na miševima, štakorima, psima i marmoset majmunima.

Mutagenost: Istraživanja mutagenosti i genotoksičnosti, s ili bez metaboličke aktivacije, prema potrebi, pokazala su da sakvinavir in vitro ne djeluje mutageno ni na bakterijske (Ames test) ni na stanice sisavaca (HPRT test na stanicama pluća kineskog hrčka V79). Sakvinavir ne uzrokuje oštećenje kromosoma in vivo u mikronukleusnom testu na miševima niti in vitro u ljudskim limfocitima periferne krvi i ne uzrokuje primarno oštećenje DNA in vitro u testu nepredviđene sinteze DNA.

Kancerogenost: Davanje sakvinavirmesilata štakorima i miševima u razdoblju od 96 do 104 tjedna nije pružilo dokaze o kancerogenom djelovanju. Izloženost u plazmi (vrijednosti AUC) u štakora (maksimalna doza 1000 mg/kg/dan) i miševa (maksimalna doza 2500 mg/kg/dan) bila je manja od očekivane izloženosti u plazmi koja se postiže u ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi lijeka Invirase pojačanog ritonavirom.

Reproduktivna toksičnost: Nije bilo utjecaja na plodnost, perinatalni i postnatalni razvoj i nisu opaženi embriotoksični/teratogeni učinci u štakora i zečeva pri izloženosti u plazmi manjoj od one koja se postiže u ljudi pri preporučenoj dozi lijeka Invirase pojačanog ritonavirom. Ispitivanja raspodjele na navedenim vrstama pokazala su da je razina prijenosa sakvinavira kroz posteljicu niska (manje od 5% koncentracije u majčinoj plazmi).

Sigurnosna farmakologija: prolaz kroz kalijeve kanale (hERG) kloniranih stanica ljudskog srca in vitro inhibiran je za 75% pri 30μmol sakvinavira. Sakvinavir je inhibirao i prolaz kroz hERG i prolaz kroz Ca++ kanal tipa L, uz vrijednosti IC50 od 4,7 odnosno 6,3 μmol. U istraživanju raspodjele u miokardu u štakora opažena je gotovo dvostruka akumulacija sakvinavira u srcu u odnosu na plazmu nakon istodobne primjene sakvinavira i ritonavira. Klinički značaj tih pretkliničkih rezultata nije poznat, no pri kombiniranom liječenju sakvinavirom i ritonavirom u ljudi opaženi su poremećaji srčane provodljivosti i repolarizacije (vidjeti dio 4.4 i 5.1).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična, karmelozanatrij, umrežena, povidon,

laktoza hidrat, magnezijev stearat.

Ovojnica tablete: hipromeloza,

titanijev dioksid (E171), talk,

glicerol triacetat,

željezov oksid žuti i crveni (E172).

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Plastične boce (HDPE) koje sadrže 120 tableta.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/96/026/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 4. listopada 1996.

Datum posljednje obnove odobrenja: 4. listopada 2006.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept