Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Invokana (canagliflozin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A10BX11

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaInvokana
ATK šifraA10BX11
Tvarcanagliflozin
ProizvođačJanssen-Cilag International N.V.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Invokana 100 mg filmom obložene tablete

Invokana 300 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Invokana 100 mg filmom obložene tablete

Jedna tableta sadrži kanagliflozin hemihidrat, što odgovara 100 mg kanagliflozina.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadrži 39,2 mg laktoze.

Invokana 300 mg filmom obložene tablete

Jedna tableta sadrži kanagliflozin hemihidrat, što odgovara 300 mg kanagliflozina.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadrži 117,78 mg laktoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Invokana 100 mg filmom obložene tablete

Tableta je žute boje, oblika kapsule, duljine približno 11 mm, s trenutnim oslobađanjem i filmom obložena, s “CFZ” na jednoj strani i “100” na drugoj strani.

Invokana 300 mg filmom obložene tablete

Tableta je bijele boje, oblika kapsule, duljine približno 17 mm, s trenutnim oslobađanjem i filmom obložena, s “CFZ” na jednoj strani i “300” na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Invokana je indicirana u odraslih u dobi od 18 godina i starijih s dijabetesom tipa 2, za poboljšanje regulacije glikemije kao:

Monoterapija

Kada dijeta i tjelovježba sami nisu dostatni za primjerenu regulaciju glikemije u bolesnika u kojih primjena metformina nije prikladna radi nepodnošljivosti ili kontraindikacija.

Dodatna terapija

Dodatna terapija uz druge lijekove koji snižavaju glukozu uključujući inzulin, kada oni zajedno s dijetom i tjelovježbom nisu dostatni za primjerenu regulaciju glikemije (za dostupne podatke o različitim vrstama dodatnih terapija vidjeti dijelove 4.4, 4.5, i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena početna doza kanagliflozina je 100 mg jedanput dnevno. Za one bolesnike koji podnose kanagliflozin od 100 mg jedanput dnevno i koji imaju eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2 ili CrCl

≥ 60 mL/min, a potrebna im je stroža regulacija glikemije, doza se može povisiti na 300 mg jedanput dnevno peroralno (vidjeti ispod i dio 4.4).

Potreban je oprez u slučaju povećanja doze u bolesnika starosti ≥ 75 godina, u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću ili u drugih bolesnika za koje početna kanagliflozinom izazvana diureza predstavlja rizik (vidjeti dio 4.4). Prije početka liječenja kanagliflozinom, u bolesnika s dokazanom deplecijom volumena, preporučuje se korekcija tog stanja (vidjeti dio 4.4).

Kad se kanagliflozin koristi kao dodatna terapija s inzulinom ili inzulinskim sekretagogom (npr. sulfonilurejom), može se razmotriti primjena niže doze inzulina ili inzulinskog sekretagoga, kako bi se smanjio rizik pojave hipoglikemije (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Stariji (≥ 65 godina starosti)

Mora se uzeti u obzir funkcija bubrega i rizik pojave deplecije volumena (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s eGFR 60 mL/min/1,73 m2 do < 90 mL/min/1,73 m2 ili s CrCl 60 mL/min do < 90 mL/min, nije potrebna prilagodba doze.

Kanagliflozin ne smiju započinjati uzimati bolesnici s eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 ili

CrCl < 60 mL/min. Bolesnicima koji podnose kanagliflozin i čiji eGFR padne dugotrajno ispod 60 mL/min/1,73 m2 ili CrCl 60 mL/min, doza kanagliflozina mora se prilagoditi ili održavati na 100 mg jedanput dnevno. Liječenje kanagliflozinom mora se prekinuti u slučaju da je eGFR

dugotrajno ispod 45 mL/min/1,73 m2 ili je CrCl dugotrajno ispod 45 mL/min (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Kanagliflozin također ne smiju uzimati bolesnici sa završnim stadijem bubrežne bolesti ili bolesnici na dijalizi, jer se ne očekuje da će biti učinkovit u toj populaciji (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, prilagodba doze nije potrebna.

Kanagliflozin nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, te se njegova primjena u tih bolesnika ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost kanagliflozina u djece u dobi ispod 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Peroralna primjena

Invokana se mora uzeti peroralno jedanput na dan, najbolje prije prvog obroka u danu. Tablete se moraju progutati cijele.

U slučaju da propusti dozu, bolesnik ju treba uzeti čim se sjeti; međutim, ne smije se uzeti dvostruka doza u istom danu.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Invokana nije ispitana u bolesnika s dijabetesom tipa 1, stoga se ne preporučuje njeno uzimanje u ovih bolesnika.

Invokana se ne smije uzimati za liječenje dijabetičke ketoacidoze jer u tom slučaju nije učinkovita.

Oštećenje bubrega

Djelotvornost kanagliflozina ovisi o bubrežnoj funkciji, te je smanjena u bolesnika koji imaju umjereno oštećenje bubrega i vjerojatno nije prisutna u bolesnika sa teškim oštećenjem bubrega

(vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s eGFR < 60 mL/min/1,73m2 ili s CrCl < 60 mL/min, prijavljena je veća incidencija nuspojava povezanih s deplecijom volumena (npr. posturalna omaglica, ortostatska hipotenzija, hipotenzija), naročito u onih na dozi od 300 mg. Dodatno, u takvih bolesnika prijavljeno je više događaja povišenog kalija i veće povišenje serumskog kreatinina i dušika iz ureje u krvi (BUN) (vidjeti dio 4.8).

Stoga se u bolesnika s eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 ili CrCl < 60 mL/min doza kanagliflozina mora ograničiti na 100 mg jedanput dnevno, a kanagliflozin ne smiju uzimati bolesnici s

eGFR < 45 mL/min/1,73 m2 ili CrCl < 45 mL/min (vidjeti dio 4.2). Kanagliflozin nije ispitan pri teškom oštećenju bubrega (eGFR< 30 mL/min/1,73 m2 ili CrCl < 30 mL/min) ili u završnom stadiju bubrežne bolesti.

Preporučen je nadzor bubrežne funkcije prema sljedećem:

-Prije početka liječenja kanagliflozinom i nakon toga najmanje godišnje, (vidjeti dijelove 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2)

-Prije početka liječenja konkomitantnim lijekovima koji mogu smanjiti bubrežnu funkciju i periodično nakon toga

-Za bubrežnu funkciju kojoj predstoji umjereno oštećenje bubrega, najmanje 2 puta do 4 puta godišnje. Ako bubrežna funkcija padne trajno ispod eGFR 45 mL/min/1,73 m2 ili

CrCl < 45 mL/min, liječenje kanagliflozinom mora se prekinuti.

Primjena u bolesnika s rizikom pojave nuspojava povezanih s deplecijom volumena

Zbog svog mehanizma djelovanja, kanagliflozin, povećavajući ekskreciju glukoze urinom (UGE) inducira osmotsku diurezu, što može reducirati intravaskularni volumen i smanjiti krvni tlak (vidjeti dio 5.1). U kontroliranim kliničkim ispitivanjima kanagliflozina, povećanje nuspojava povezanih s deplecijom volumena (npr. posturalna omaglica, ortostatska hipotenzija, hipotenzija) češće je primijećeno uz dozu od 300 mg i češće su zabilježene u prva tri mjeseca (vidjeti dio 4.8).

Potreban je oprez u bolesnika kod kojih kanagliflozinom izazvano smanjenje krvnog tlaka može predstavljati rizik, poput bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću, bolesnika s

eGFR < 60 mL/min/1,73 m2, bolesnika na antihipertenzivnoj terapiji s anamnezom hipotenzije, bolesnika na diureticima ili u starijih bolesnika (≥ 65 godina starosti) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Zbog deplecije volumena, obično je primjećeno malo smanjenje srednje vrijednosti eGFR tijekom prvih 6 tjedana nakon početka liječenja kanagliflozinom. U bolesnika koji su osjetljivi na veće redukcije intravaskularnog volumena, kao što je opisano iznad, ponekad su primijećena veća smanjenja eGFR (> 30%), uz naknadna poboljšanja, koja su manje često zahtijevala prekid liječenja kanagliflozinom (vidjeti dio 4.8).

Bolesnicima se mora savjetovati da prijave simptome deplecije volumena. Ne preporučuje se primjena kanagliflozina u bolesnika koji uzimaju diuretike Henleove petlje (vidjeti dio 4.5), ili u onih koji imaju depleciju volumena, npr. zbog akutne bolesti (poput gastrointestinalne bolesti).

Za bolesnike koji uzimaju kanagliflozin, u slučaju interkurentnih stanja koja mogu dovesti do deplecije volumena (poput gastrointestinalne bolesti), preporučuje se pažljivo praćenje stanja volumena (npr. tjelesni pregledi, mjerenja krvnog tlaka, laboratorijska ispitivanja uključujući ispitivanja bubrežne funkcije) i elektrolita u serumu. Može se razmotriti privremeni prekid liječenja kanagliflozinom za bolesnike u kojih se razvije deplecija volumena tijekom liječenja kanagliflozinom do popravka stanja. Ukoliko je liječenje prekinuto, u obzir treba uzeti čest nadzor glukoze.

Dijabetička ketoacidoza

U bolesnika liječenih SGLT2 inhibitorima, uključujući kanagliflozin, prijavljeni su rijetki slučajevi dijabetičke ketoacidoze (DKA), uključujući slučajeve opasne po život i slučajeve sa smrtnim ishodom. U brojnim slučajevima stanje se očitovalo atipično, uz samo umjereno povišene vrijednosti glukoze u krvi, ispod 14 mmol/l (250 mg/dl). Nije poznato je li vjerojatnost pojave DKA veća pri višim dozama kanagliflozina.

U slučaju pojave nespecifičnih simptoma poput mučnine, povraćanja, anoreksije, boli u abdomenu, prekomjerne žeđi, otežanog disanja, konfuzije, neuobičajenog umora ili pospanosti mora se razmotriti rizik od dijabetičke ketoacidoze. Ako se pojave ovi simptomi, potrebno je ustvrditi radi li se u bolesnika o ketoacidozi, neovisno o razini glukoze u krvi.

U bolesnika u kojih se sumnja na DKA ili je ista dijagnosticirana, liječenje kanagliflozinom treba odmah prekinuti.

Liječenje treba privremeno prekinuti u bolesnika koji su hospitalizirani zbog velikih kirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih bolesti. U oba slučaja, liječenje kanagliflozinom može se ponovno započeti nakon što se bolesnikovo stanje stabiliziralo.

Prije početka liječenja kanagliflozinom, potrebno je u anamnezi bolesnika razmotriti moguće predisponirajuće faktore za ketoacidozu.

Bolesnici koji mogu biti pod većim rizikom od DKA uključuju bolesnike s niskom rezervom funkcije beta-stanica (npr. bolesnici s dijabetesom tipa 2 koji imaju nisku razinu C-peptida ili bolesnici s latentnom autoimunim dijabetesom u odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) ili bolesnici s pankreatitisom u anamnezi), bolesnike sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidracije, bolesnike kojima su snižene doze inzulina i bolesnike s povećanim zahtjevima za inzulinom zbog akutne bolesti, kirurškog zahvata ili zlouporabe alkohola. SGLT2 inhibitore treba primjenjivati s oprezom u ovih bolesnika.

Ponovno započinjanje liječenja SGLT2 inhibitorima u bolesnika s prethodnom pojavom DKA tijekom liječenja SGLT2 inhibitorima se ne preporučuje, osim ako nije identificiran i razriješen drugi jasni precipitirajući faktor.

Sigurnost i djelotvornost kanagliflozina u bolesnika s dijabetesom tipa 1 nisu ustanovljene te se kanagliflozin ne smije primjenjivati u liječenju bolesnika s dijabetesom tipa 1. Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju da se DKA javlja s čestom učestalošću u bolesnika s dijabetesom tipa 1 koji se liječe SGLT2 inhibitorima.

Povišen hematokrit

Tijekom liječenja kanagliflozinom uočeno je povišenje hematokrita (vidjeti dio 4.8); stoga, nalaže se oprez u bolesnika čiji je hematokrit već povišen.

Stariji (≥ 65 godina starosti)

Stariji bolesnici mogu imati veći rizik za depleciju volumena, obzirom na veću vjerojatnost da se liječe diureticima i da imaju oštećenu funkciju bubrega. U bolesnika starosti ≥ 75 godina, prijavljena je veća

incidencija nuspojava povezanih s deplecijom volumena (npr. posturalna omaglica, ortostatska hipotenzija, hipotenzija). Dodatno, u takvih bolesnika prijavljena su veća smanjenja eGFR (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Genitalne gljivične infekcije

Sukladno mehanizmu inhibicije kotransportera natrij glukoza 2 (SGLT2) s porastom UGE, u kliničkim ispitivanjima prijavljena je vulvovaginalna kandidijaza u žena, a u muškaraca balanitis ili balanopostitis (vidjeti dio 4.8). I u muških i ženskih bolesnika s genitalnim gljivičnim infekcijama u anamnezi, infekcije su se češće razvijale. Javili su se balanitis ili balanopostitis, naročito u neobrezanih muških bolesnika. U rijetkim slučajevima, prijavljena je fimoza te je u nekim slučajevima izvršeno obrezivanje. Većinu genitalnih gljivičnih infekcija liječilo se topikalnim antimikoticima, bilo da je lijek propisao liječnik ili su se bolesnici liječili sami, uz nastavak liječenja lijekom Invokana.

Amputacije donjih ekstremiteta

U dugotrajnim kliničkim ispitivanjima koja su u tijeku, a u kojima se ispituje primjena kanagliflozina u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kardiovaskularnom bolešću ili visokim rizikom za kardiovaskularnu bolest, zabilježen je porast broja slučajeva amputacija donjih ekstremiteta (primarno nožnog prsta) u bolesnika liječenih kanagliflozinom.

Budući da osnovni mehanizam još nije ustanovljen, faktori rizika, osim općih faktora rizika, za amputacije nisu poznati. Međutim, kao mjere opreza treba uzeti u obzir pažljivo praćenje bolesnika s većim rizikom za amputacije, te savjetovanje bolesnika o važnosti rutinske preventivne njege stopala i održavanja primjerene hidratacije. U bolesnika kod kojih se razviju događaji koji prethode amputaciji poput kožnog čira na donjim ektremitetima, infekcije, osteomijelitisa ili gangrene, u obzir se također može uzeti prekid liječenja kanagliflozinom.

Zatajenje srca

Iskustvo s klasifikacijom New York Heart Associaton (NYHA) III je ograničeno, a nema iskustva u kliničkim ispitivanjima s kanagliflozinom u klasifikaciji NYHA IV.

Laboratorijski nalazi mokraće

Zbog mehanizma djelovanja, bolesnici koji uzimaju kanagliflozin imati će pozitivan nalaz glukoze u mokraći.

Nepodnošenje laktoze

Tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakodinamičke interakcije

Diuretici

Kanagliflozin može dodatno djelovati na učinak diuretika i može povećati rizik pojave dehidracije i hipotenzije (vidjeti dio 4.4).

Inzulin i inzulinski sekretagozi

Inzulin i inzulinski sekretagozi, poput sulfonilureja, mogu uzrokovati hipoglikemiju. Stoga, može biti potrebna niža doza inzulina i inzulinskih sekretagoga, kako bi se smanjio rizik za pojavu hipoglikemije kada se primjenjuju u kombinaciji s kanagliflozinom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Farmakokinetičke interakcije

Djelovanje drugih lijekova na kanagliflozin

Metabolizam kanagliflozina odvija se prvenstveno putem glukoronidne konjugacije posredovane UDP glukuronozil transferazom 1A9 (UGT1A9) i 2B4 (UGT2B4). Kanagliflozin prenosi P-glikoprotein (P-gp) i protein otpornosti na rak dojke (BCRP, od engl. Breast Cancer Resistance Protein).

Induktori enzima (poput gospine trave [Hypericum perforatum], rifampicin, barbiturati, fenitoin, karbamazepin, ritonavir, efavirenz) mogu dovesti do smanjene izloženosti kanagliflozinu. Nakon istovremene primjene kanagliflozina s rifampicinom (induktor različitih aktivnih transportera i enzima koji metaboliziraju lijekove), primijećeno je smanjenje sistemske izloženosti kanagliflozinu (AUC) i vršne koncentracije (Cmax) od 51% i 28%. Ovo smanjenje izloženosti kanagliflozinu može smanjiti djelotvornost.

U slučaju da se kombinirani induktori ovih UGT enzima i transportnih proteina moraju primijeniti istodobno s kanagliflozinom, prikladno je praćenje regulacije glikemije radi procjene odgovora na kanagliflozin. U slučaju da se induktori ovih UGT enzima moraju primijeniti istodobno s kanagliflozinom, u obzir se može uzeti povećanje doze na 300 mg jedanput na dan, ako bolesnici trenutno podnose kanagliflozin od 100 mg jedanput na dan, imaju eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2 ili CrCl ≥ 60 mL/min, te zahtijevaju dodatnu regulaciju glikemije. U bolesnika s

eGFR 45 mL/min/1,73 m2 do < 60 mL/min/1,73 m2 ili CrCl 45 mL/min do < 60 mL/min koji uzimaju kanagliflozin od 100 mg, koji istovremeno primaju terapiju induktorima UGT enzima i koji zahtjevaju dodatnu regulaciju glikemije, u obzir treba uzeti druge lijekove za snižavanje glukoze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Kolestiramin potencijalno može dovesti do smanjenja izloženosti kanagliflozinu. Doziranje kanagliflozina mora biti barem 1 sat prije ili 4-6 sati nakon primjene sekvestranta žučne kiseline kako bi se na minimum smanjilo moguće međudjelovanje s njihovom apsorpcijom.

Ispitivanja interakcija pokazuju da metformin ne mijenja farmakokinetiku kanagliflozina, hidrolortiazida, oralnih kontraceptiva (etinilestradiol i levonorgestrol), ciklosporina, i/ili probenecida.

Učinci kanagliflozina na druge lijekove

Digoksin: Kombinacija kanagliflozina od 300 mg jedanput na dan tijekom 7 dana s jednom dozom digoksina od 0,5 mg nakon čega je slijedilo 0,25 mg na dan tijekom 6 dana dovelo je do 20%-tnog povećanja AUC i 36%-tnog povećanja Cmax digoksina, vjerojatno zbog P-gp inhibicije. Primijećeno je da kanagliflozin inhibira P-gp in vitro. Bolesnike koji uzimaju digoksin ili druge srčane glikozide (npr. digitoksin) mora se prikladno pratiti.

Dabigatran: Učinak konkomitantne primjene kanagliflozina (slabi P-gp inhibitor) na dabigatran eteksilat (P-gp supstrat) nije ispitan. Kako koncentracije dabigatrana mogu biti povišene u prisutnosti kanagliflozina, kad se dabigatran kombinira s kanagliflozinom mora se provoditi praćenje (traženje znakova krvarenja ili anemije).

Simvastatin: Kombinacija kanagliflozina od 300 mg jedanput na dan tijekom 6 dana s jednom dozom simvastatina (supstrat CYP3A4) od 40 mg dovelo je do 12%-tnog povećanja AUC i

9%-tnog povećanja Cmax simvastatina, te 18%-tnog povećanja AUC i 26%-tnog povećanja Cmax kiseline simvastatina. Povećanje izloženosti simvastatinu i kiselini simvastatina ne smatra se klinički značajnim.

Inhibicija BCRP-a kanagliflozinom ne može se isključiti u crijevima te se stoga povišena izloženost može pojaviti za lijekove koje prenosi BCRP, npr. određenim statinima poput rosuvastatina i nekim lijekovima protiv raka.

U ispitivanjima interakcija, kanagliflozin u stanju dinamičke ravnoteže nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku metformina, oralnih kontraceptiva (etinilestradiol i levonorgestrol), glibenklamida, paracetamola, hidroklorotiazida ili varfarina.

Interferencija s lijekovima/laboratorijskim pretragama

1,5-AG testovi

Povišenja ekskrecije glukoze urinom uz lijek Invokana mogu lažno sniziti razine 1,5-anhidroglucitola (1,5-AG) te mjerenja 1,5-AG učiniti nepouzdanima u procjeni kontrole glikemije. Stoga se 1,5-AG testovi ne smiju koristiti u svrhu procjene kontrole glikemije u bolesnika na kanagliflozinu. Za dodatne detalje bilo bi poželjno kontaktirati pojedinog proizvođača 1,5-AG testa.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni kanagliflozina u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toskičnost (vidjeti dio 5.3).

Kanagliflozin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće. Liječenje kanagliflozinom mora se prekinuti ako se ustanovi trudnoća.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se kanagliflozin i/ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se kanagliflozin/metaboliti izlučuju u mlijeko, kao i farmakološki posredovani učinci u dojene mladunčadi i mladih štakora izloženih kanagliflozinu (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Kanagliflozin se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Djelovanje kanagliflozina na plodnost u ljudi nije ispitano. U ispitivanjima na životinjama nije zamijećeno djelovanje na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Kanagliflozin ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Međutim, kad se kanagliflozin uzima kao dodatna terapija uz inzulin ili inzulinski sekretagog, bolesnike treba upozoriti na rizik pojave hipoglikemije i na povišeni rizik za pojavu nuspojava povezanih s deplecijom volumena, poput posturalne omaglice (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost kanagliflozina bila je procijenjena u 10 285 bolesnika s dijabetesom tipa 2, s uključenih 3139 bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg i 3506 bolesnika liječenih kanagliflozinom od 300 mg, koji su primili lijek u devet dvostruko slijepih, kontroliranih ispitivanja faze 3.

Primarna procjena sigurnosti i podnošljivosti provedena analizom udruženih podataka (n = 2313) iz četiri 26-tjedna placebo kontrolirana klinička ispitivanja (monoterapija i dodatna terapija s metforminom, metforminom i sulfonilurejom, i metforminom i pioglitazonom). Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bile su hipoglikemija u kombinaciji s inzulinom ili sulfonilurejom, vulvovaginalna kandidijaza, infekcija mokraćnog sustava, poliurija ili polakizurija (npr. učestalo mokrenje). Nuspojave koje su dovele do prekida liječenja kod ≥ 0,5% svih bolesnika liječenih kanagliflozinom u ovim ispitivanjima bile su vulvovaginalna kandidijaza (0,7% ženskih bolesnika) i balanitis ili balanopostitis (0,5% muških bolesnika). Dodatne analize sigurnosti (uključujući dugotrajne podatke) iz podataka cijelog programa za kanagliflozin (placebo i aktivno kontrolirana ispitivanja) bila su provedena radi procjene prijavljenih nuspojava da bi se prepoznale nuspojave (vidjeti tablicu 1) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave u tablici 1 temelje se na analizi udruženih podataka iz četiri 26-tjedna placebom kontrolirana ispitivanja (n = 2313) opisana iznad. Nuspojave prijavljene tijekom primjene kanagliflozina nakon stavljanja u promet u svijetu su također uključene u ovu tablicu. Niže navedene nuspojave, poredane su prema učestalosti i klasifikaciji organskih sustava (SOC). Katregorije učestalosti su definirane prema sljedećem sporazumu: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 to < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Tablični popis nuspojava (MedDRA) iz placebo kontroliranih ispitivanjaa i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojava

Učestalost

 

Poremećaj imunološkog sustava

 

rijetko

Anafilaktička reakcija

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

vrlo često

Hipoglikemija u kombinaciji s inzulinom ili

 

sulfonilurejom

manje često

Dehidracija*

rijetko

Dijabetička ketoacidoza**

Poremećaji živčanog sustava

 

manje često

Posturalna omaglica*, sinkopa*

Krvožilni poremećaji

 

manje često

Hipotenzija*, ortostatska hipotenzija*

Poremećaji probavnog sustava

 

često

Konstipacija, žeđb, mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

manje često

Osipc, urtikarija

rijetko

Angioedemd

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

manje često

Fraktura kostijue

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

često

Poliurija ili polakizurijaf, infekcija mokraćnog

 

sustava (pijelonefritis i urosepsa prijavljeni nakon

 

stavljanja lijeka u promet)

manje često

Zatajenje bubrega (većinom u kontekstu deplecije

 

volumena)

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

vrlo često

Vulvovaginalna kandidijaza**,g

često

Balanitis ili balanopostitis**,h

Pretrage

 

često

Dislipidemijai, povišen hematrokrit**,j

manje često

Povišen kreatinin u krvi**,k, povišena urea u krvi**,l,

 

povišen kalij u krvi**,m, povišeni fosfati u krvin

Operativni i medicinski postupci

 

manje često

Amputacije donjih udova (većinom nožnog prsta)

 

naročito u bolesnika s visokim rizikom za bolesti srca

*Povezano s deplecijom volumena; vidjeti dio 4.4.

**Vidjeti dio 4.4.

aProfili sigurnosnih podataka iz individualnih pivotalnih ispitivanja (uključujući ispitivanja u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega; u starijih bolesnika [≥ 55 godina starosti do ≤ 80 godina starosti]; u bolesnika s povećanim CV- rizikom) općenito su u skladu s nuspojavama identificiranima u ovoj tablici.

bŽeđ uključuje pojmove žeđ, suha usta i polidipsija.

cOsip uključuje pojmove eritemni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritički osip, pustularni osip i vezikularni osip.

dTemeljeno na iskustvu nakon stavljanja kanagliflozina u promet.

eFraktura kostiju bila je prijavljena u 0,7% i 0,6% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s 0,3% za placebo. Za dodatne informacije, vidjeti dio frakture kostiju, niže.

fPoliurija ili polakizurija uključuju termine poliurija, polakizurija, žurno mokrenje, nokturija i povećano stvaranje mokraće.

gVulvovaginalna kandidijaza uključuje termine vulvovaginalna kandidijaza, vulvovaginalna gljivična infekcija, vulvovaginitis, vaginalna infekcija, vulvitis i genitalna gljivična infekcija.

hBalanitis ili balanopostitis uključuju termine balanitis, balanopostitis, kandidni balanitis i genitalna gljivična infekcija.

iSrednji postotak porasta u odnosu na početnu vrijednost za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg naspram

placeba, bio je za ukupni kolesterol 3,4% i 5,2% naspram 0,9%; HDL kolesterol 9,4% i 10,3% naspram 4,0%; LDL kolesterol 5,7% i 9,3% naspram 1,3%; ne HDL kolesterol 2,2% i 4,4% naspram 0,7%; trigliceride 2,4% i 0,0% naspram 7,6%.

jSrednje vrijednosti promjene hematokrita u odnosu na početnu bila je 2.4% i 2,5% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg naspram 0,0% za placebo.

kSrednje vrijednosti postotka promjene kreatinina u odnosu na početnu bila je 2,8% i 4,0% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg naspram 1,5% za placebo.

lSrednje vrijednosti postotka promjene urea nitrata u krvi u odnosu na početnu bila je 17,1% i 18,0% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg naspram 2,7% za placebo.

mSrednje vrijednosti postotka promjene kalija u krvi u odnosu na početnu bila je 0,5% i 1,0% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg naspram 0,6% za placebo.

nSrednje vrijednosti postotka promjene fosfata u krvi u odnosu na početnu bila je 3,6% i 5,1% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg naspram 1,5% za placebo.

Opis odabranih nuspojava

Nuspojave povezane s deplecijom volumena

U analizi udruženih podataka iz četiri 26-tjedna placebo kontrolirana ispitivanja incidencija svih nuspojava povezanih s deplecijom volumena (npr. posturalna omaglica, ortostatska hipotenzija, hipotenzija, dehidracija i sinkopa) bila je 1,2% za kanagliflozin od 100 mg, 1,3% za kanagliflozin od 300 mg i 1,1% za placebo. Incidencija uz liječenje kanagliflozinom u dva aktivno kontrolirana ispitivanja bila je slična komparatorima.

U ciljanom kardiovaskularnom ispitivanju, u kojem su bolesnici općenito bili stariji i imali su veću stopu komplikacija dijabetesa, incidencija nuspojava povezanih s deplecijom volumena bila je 2,8% uz kanagliflozin od 100 mg; 4,6% uz kanagliflozin od 300 mg i 1,9% za placebo.

U svrhu procjene faktora rizika za te nuspojave, provedena je veća analiza udruženih podataka

(N = 9439) bolesnika iz osam kontroliranih ispitivanja faze 3 uključujući obje doze kanagliflozina. U ovoj udruženoj analizi, bolesnici na diureticima Henleove petlje, bolesnici s početnom vrijednosti eGFR 30 mL/min/1,73 m2 do < 60 mL/min/1,73 m2 i bolesnici starosti ≥ 75 godina imali su općenito veće incidencije ovih nuspojava. Za bolesnike na diureticima Henleove petlje, incidencije su bile 3,2% uz kanagliflozin od 100 mg i 8,8% uz kanagliflozin od 300 mg u usporedbi s 4,7% u kontrolnoj skupini. Za bolesnike s početnom vrijednosti eGFR 30 mL/min/1,73 m2 do < 60 mL/min/1,73 m2, incidencije su bile 4,8% uz kanagliflozin od 100 mg i 8,1% uz kanagliflozin od 300 mg u usporedbi s 2,6% u kontrolnoj skupini. U bolesnika starosti ≥ 75 godina, incidencije su bile 4,9% uz kanagliflozin od 100 mg i 8,7% uz kanagliflozin od 300 mg u usporedbi s 2,6% u kontrolnoj skupini (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

U ciljanom kardiovaskularnom ispitivanju i većoj analizi udruženih podataka, prekidi liječenja zbog nuspojava povezanih s deplecijom volumena i zbog ozbiljnih nuspojava povezanih s deplecijom volumena, nisu porasli uz kanagliflozin.

Hipoglikemija uz dodatnu terapiju s inzulinom ili inzulinskim sekretagogom

Među liječenim skupinama uključujući placebo, učestalost hipoglikemije bila je niska (priližno 4%), u monoterapiji ili u dodatnoj terapiji uz metformin. U slučaju kad je kanagliflozin dodan uz terapiju inzulinom, primijećena je hipoglikemija u 49,3%; 48,2% i 36,8% bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg, kanagliflozinom od 300 mg odnosno placebom, a teška hipoglikemija javila se u 1,8%; 2,7% i 2,5% bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg, kanagliflozinom od 300 mg odnosno placebom. U slučaju kad je kanagliflozin dodan uz terapiju sulfonilurejom, hipoglikemija je primijećena u 4,1%; 12,5% i 5,8% bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg, kanagliflozinom od 300 mg, odnosno placebom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Genitalne gljivične infekcije

Vulvovaginalna kandidijaza (uključujući vulvovaginitis i vulvovaginalnu gljivičnu infekciju) bila je prijavljena u 10,4% i 11,4% ženskih bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg odnosno kanagliflozinom od 300 mg, u usporedbi s 3,2% u placebom liječenih ženskih bolesnika. Većina prijavljenih vulvovaginalnih kandidijaza pojavila se tijekom prva četiri mjeseca liječenja kanagliflozinom. Među ženskim bolesnicima koje uzimaju kanagliflozin; 2,3% je doživjelo više od jedne infekcije. Općenito, 0,7% svih ženskih bolesnika prekinulo je uzimanje kanagliflozina zbog vulvovaginalnih kandidijaza (vidjeti dio 4.4).

Kandidni balanitis ili balanopostitis bili su prijavljeni u 4,2% i 3,7% muških bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg odnosno kanagliflozinom od 300 mg, u usporedbi s 0,6% u muških bolesnika liječenih placebom. Među muškim bolesnicima koji uzimaju kanagliflozin 0,9% imalo je više od jedne infekcije. Općenito, 0,5% muških bolesnika prekinulo je uzimanje kanagliflozina zbog kandidnog balanitisa ili balanopostitisa. U rijetkim slučajevima, prijavljena je fimoza, te je u nekim slučajevima izvršeno obrezivanje (vidjeti dio 4.4).

Infekcije mokraćnog sustava

Infekcije mokraćnog sustava bile su češće prijavljene za kanagliflozin od 100 mg i 300 mg (5,9% odnosno 4,3%) u usporedbi s 4,0% s placebom. Većina infekcija bile su blage do umjerene bez povećanja pojave ozbiljnih nuspojava. Ispitanici su odgovorili na standardna liječenja nastavljajući liječenje kanagliflozinom.

Frakture kostiju

U kardiovaskularnom ispitivanju sa 4327 bolesnika s poznatim ili s visokim rizikom za kardiovaskularnu bolest, stope incidencije fraktura kostiju bile su 1,6; 1,6 i 1,1 na 100 bolesnik-godina izloženosti kanagliflozinu od 100 mg, kanagliflozinu od 300 mg odnosno placebu, s neuravnoteženim frakturama koje su se inicijalno javile tijekom prvih 26 tjedana terapije. U drugim ispitivanjima dijabetesa tipa 2 s kanagliflozinom, koja su uključila opću populaciju s dijabetesom od oko

5800 bolesnika, nije uočena razlika u riziku za frakture u odnosu na kontrolu. Nakon 104 tjedna liječenja, kanagliflozin nije štetno utjecao na mineralnu gustoću kostiju.

Posebne populacije

Stariji (≥ 65 godina starosti)

Analizom udruženih podataka osam placebom kontroliranih i aktivno kontroliranih ispitivanja, sigurnosni profil u starijih bolesnika općenito je u skladu s onim u mlađih bolesnika. Bolesnici starosti ≥ 75 godina imali su veću incidenciju nuspojava povezanih s deplecijom volumena (poput posturalne omaglice, ortostatske hipotenzije, hipotenzije) s incidencijama od 4,9%; 8,7% i 2,6% uz kanagliflozin od 100 mg, kanagliflozin od 300 mg, odnosno u kontrolnoj skupini. Sniženja eGFR (-3,6% i

-5,2%) bila su prijavljena s kanagliflozinom od 100 mg odnosno kanagliflozinom od 300 mg, u usporedbi s kontrolnom skupinom (-3,0%) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje bubrega (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 ili CrCl < 60 mL/min)

Bolesnici s početnom vrijednosti eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 ili s CrCl < 60 mL/min imali su veću incidenciju nuspojava povezanih s deplecijom volumena (npr. posturalna omaglica, ortostatska hipotenzija, hipotenzija) uz kanagliflozin od 100 mg, kanagliflozin od 300 mg, odnosno placebo s incidencijama od 4,7%; 8,1% i 1,5% (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Ukupna incidencija povišenog kalija u serumu bila je viša u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega uz kanagliflozin od 100 mg, kanagliflozin od 300 mg, odnosno placebo s incidencijama od 7,5%; 12,3% i 8,1%. Općenito, povišenja su bila prolazna i nisu zahtijevala posebno liječenje.

Povišenja kreatinina u serumu od 10-11% i BUN-a oko 12% primijećena su s obje doze kanagliflozina. Udio bolesnika s većim smanjenjima eGFR (> 30%) u bilo kojem trenutku tijekom liječenja kanagliflozinom od 100 mg, kanagliflozinom od 300 mg, odnosno placebom bio je 9,3%; 12,2% i 4,9%. Na kraju ispitivanja 3,0% bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg, 4,0% kanagliflozinom od 300 mg i 3,3% placebom imalo je takva smanjenja (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Pojedinačne doze do 1600 mg kanagliflozina u zdravih ispitanika i kanagliflozina od 300 mg dva puta na dan, tijekom 12 tjedana u bolesnika s dijabetesom tipa 2, općenito su bile dobro podonošene.

Liječenje

U slučaju predoziranja, opravdano je primjeniti uobičajene potporne mjere, npr. ukloniti neaprsorbirani lijek iz gastrointestinalnog sustava, vršiti klinički nadzor, te po potrebi uvesti kliničke mjere. Kanagliflozin se zanemarivo uklonio tijekom 4-satne hemodijalize. Ne očekuje se da će kanagliflozin biti podložan uklanjanju peritonealnom dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje dijabetesa, ostali lijekovi za sniženje glukoze u krvi, isključujući inzuline. ATK oznaka: A10BX11.

Mehanizam djelovanja

SGLT2 transporter, eksprimiran u proksimalnim bubrežnim tubulima, odgovoran je za većinu reapsorpcije filtrirane glukoze iz tubularnog lumena. Pokazalo se da bolesnici s dijabetesom imaju povišenu reapsorpciju glukoze u bubrezima što može doprinijeti trajno povišenim koncentracijama šećera u krvi. Kanagliflozin je oralno djelujući inhibitor SGLT2. Inhibirajući SGLT2, kanagliflozin smanjuje reapsorpciju filtrirane glukoze i smanjuje prag bubrega za glukozu (RTG), na taj način povisuje UGE, smanjujući povišene koncentracije glukoze u plazmi putem ovog o inzulinu neovisnog mehanizma u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Povišen UGE putem SGLT2 inhibicije također se prenosi na osmotsku diurezu, s diuretskim učinkom koji dovodi do smanjenja sistoličkog krvnog tlaka; povišenje UGE rezultira gubitkom kalorija i zbog toga sa smanjenjem tjelesne težine, kako je bilo pokazano u ispitivanjima s bolesnicima s dijabetesom tipa 2.

Djelovanje kanagliflozina na povišenje UGE izravno smanjujući glukozu u plazmi neovisno je o inzulinu. U kliničkim ispitivanjima s kanagliflozinom primjećeno je poboljšanje u modelu procjene homeostaze za funkciju beta-stanica (HOMA beta-stanica) i poboljšani odgovor sekrecije inzulina beta-stanica na mješoviti obrok kao poticaj.

U ispitivanjima faze 3, primjena kanagliflozina od 300 mg prije jela, dovela je do većeg smanjenja ekskurzije postprandijalne glukoze, nego što je primijećeno s dozom od 100 mg. Ovaj učinak pri dozi od 300 mg kanagliflozina može djelomično biti uslijed lokalne inhibicije crijevnog SGLT1 (važan crijevni transporter glukoze), vezano uz prolazno visoke koncentracije kanagliflozina u crijevnom

lumenu prije apsorpcije lijeka (kanagliflozin je niskopotentni inhibitor SGLT1 transportera). Ispitivanja nisu pokazala malapsorpciju glukoze s kanagliflozinom.

Farmakodinamički učinci

Nakon pojedinačnih i višestrukih oralnih doza kanagliflozina, kod bolesnika s dijabetesom tipa 2, primijećena su o dozi ovisna smanjenja RTG i povišenja UGE. Od početne vrijednosti RTG oko

13 mmol/L, maksimalna supresija 24-satne srednje vrijednosti RTG primijećena je s dnevnom dozom od 300 mg na oko 4 mmol/L do 5 mmol/L u bolesnika s dijabetesom tipa 2 u ispitivanjima faze 1, što upućuje na nizak rizik za terapijom induciranu hipoglikemiju. Smanjenja RTG dovela su do povišenog UGE u ispitanika s dijabetesom tipa 2 liječenih bilo sa 100 mg ili 300 mg kanagliflozina u rasponu od 77 g/dan do 119 g/ dan kroz ispitivanja faze 1; uočen UGE prevodi se na gubitak 308 kcal/dan do 476 kcal/dan. Smanjenja RTG i povišenja UGE zadržala su se kroz 26-tjedno razdoblje doziranja u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Uvidjelo se da su umjerena povišenja (uglavnom < 400 mL do

500 mL) u dnevnom volumenu mokraće umanjena kroz nekoliko dana doziranja. Kanagliflozin je prolazno povisio izlučivanje mokraćne kiseline mokraćom (povišeno za 19% u usporedbi s početnom vrijednošću na dan 1, smanjujući se na 6% na dan 2 i 1% na dan 13). To je bilo praćeno ravnomjernim smanjenjem koncentracije mokraćne kiseline u serumu za približno 20%.

U ispitivanju jedne doze u bolesnika s dijabetesom tipa 2, liječenje s 300 mg prije mješovitog obroka odgodilo je apsorpciju glukoze u crijevima, te je smanjilo postprandijalnu glukozu i kroz bubrežni i kroz ne-bubrežni mehanizam.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ukupno 10 285 bolesnika s dijabetesom tipa 2 sudjelovalo je u devet dvostruko slijepih, kontroliranih ispitivanja kliničke djelotvornosti i sigurnosti koje su provedene radi procjene djelotvornosti lijeka Invokana na regulaciju glikemije. Raspodjela po rasama bila je 72% bijelaca, 16% azijata, 4% crnaca i 8% ostalih skupina. 16% bolesnika bilo je hispano porijekla. Otprilike 58% bolesnika bili su muškarci. Bolesnici su imali ukupnu srednju vrijednost godina 59,6 godina (raspon 21 godina do 96 godina), s 3082 bolesnika starosti ≥ 65 godina i 510 bolesnika starosti ≥ 75 godina. 58% bolesnika imalo je indeks tjelesne težine (BMI) ≥ 30 kg/m2. U kliničkom razvojnom programu bilo je procijenjeno

1085 bolesnika s početnom vrijednosti eGFR 30 mL/min/1,73 m2 do < 60 mL/min/1,73 m2.

Placebo-kontrolirana ispitivanja

Kanagliflozin je ispitivan kao monoterapija, dvojna terapija s metforminom, dvojna terapija sa sulfonilurejom, trojna terapija s metforminom i sulfonilurejom, trojna terapija s metforminom i pioglitazonom te kao dodatna terapija s inzulinom (tablica 2). Općenito, kanagliflozin je imao klinički i statistički značajne (p < 0,001) rezultate u odnosu na placebo u regulaciji glikemije, uključujući

HbA1c, postotak bolesnika koji su postigli HbA1c < 7%, promjenu u odnosu na početnu vrijednost glukoze u plazmi natašte (FPG) i 2-satne postprandijalne glukoze (PPG). Dodatno, u odnosu na placebo uočena su smanjenja tjelesne težine i sistoličkog krvnog tlaka.

Tablica 2: Rezultati djelotvornosti iz placebo-kontroliranih kliničkih ispitivanjaa

Monoterapija (26 tjedana)

 

Kanagliflozin

Placebo

 

100 mg

300 mg

 

(N = 195)

(N = 197)

(N = 192)

HbA1c (%)

 

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

8,06

8,01

7,97

Promjena od početne vrijednosti

-0,77

-1,03

0,14

(prilagođena srednja vrijednost)

 

 

 

Razlika u odnosu na placebo

-0,91b

-1,16b

c

(prilagođena srednja vrijednost) (95%

(-1,09; -0,73)

(-1,34; -0,98)

N/P

CI)

 

 

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c

44,5b

62,4b

20,6

< 7%

 

 

 

Tjelesna težina

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

85,9

86,9

 

87,5

u kg

 

 

 

 

 

% promjene od početne vrijednosti

-2,8

-3,9

 

-0,6

(prilagođena srednja vrijednost)

 

 

 

 

 

Razlika u odnosu na placebo

-2,2b

-3,3b

 

c

(prilagođena srednja vrijednost) (95%

(-2,9; -1,6)

(-4,0; -2,6)

 

N/P

CI)

 

 

 

 

 

 

Dvojna terapija s metforminom

(26 tjedana)

 

 

Kanagliflozin + metformin

 

Placebo +

 

100 mg

300 mg

 

metformin

 

(N = 368)

(N = 367)

 

(N = 183)

HbA1c (%)

 

 

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

7,94

7,95

 

7,96

Promjena od početne vrijednosti

-0,79

-0,94

 

-0,17

(prilagođena srednja vrijednost)

 

 

 

 

 

Razlika u odnosu na placebo

-0,62b

-0,77b

 

c

(prilagođena srednja vrijednost) (95%

(-0,76; -0,48)

(-0,91; -0,64)

 

N/P

CI)

 

 

 

 

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c

45,5b

57,8b

 

29,8

< 7%

 

 

 

 

Tjelesna težina

 

 

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

88,7

85,4

 

86,7

u kg

 

 

 

 

 

% promjene od početne vrijednosti

-3,7

-4,2

 

-1,2

(prilagođena srednja vrijednost)

 

 

 

 

 

Razlika u odnosu na placebo

-2,5b

-2,9b

 

N/Pc

(prilagođena srednja vrijednost) (95%

 

CI)

(-3,1; -1,9)

(-3,5; -2,3)

 

 

Trojna terapija s metforminom i sulfonilurejom (26 tjedana)

 

 

Kanagliflozin + metformin

 

Placebo +

 

i sulfonilureja

 

metformin i

 

100 mg

300 mg

 

sulfonilureja

 

(N = 157)

(N = 156)

 

(N = 156)

HbA1c (%)

 

 

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

8,13

8,13

 

8,12

Promjena od početne vrijednosti

-0,85

-1,06

 

-0,13

(prilagođena srednja vrijednost)

 

 

 

 

 

Razlika u odnosu na placebo

-0,71b

-0,92b

 

c

(prilagođena srednja vrijednost) (95%

(-0,90; -0,52)

(-1,11; -0,73)

 

N/P

CI)

 

 

 

 

 

 

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c

43,2b

56,6b

 

18,0

< 7%

 

 

 

 

Tjelesna težina

 

 

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

93,5

93,5

 

90,8

u kg

 

 

 

 

 

% promjene od početne vrijednosti

-2,1b

-2,6b

 

-0,7

(prilagođena srednja vrijednost)

 

 

 

 

Razlika u odnosu na placebo

-1,4b

-2,0b

 

N/Pc

(prilagođena srednja vrijednost) (95%

 

CI)

(-2,1; -0,7)

(-2,7; -1,3)

 

 

Dodatna terapija s inzulinomd (18 tjedana)

 

Kanagliflozin + inzulin

Placebo +

 

100 mg

300 mg

inzulin

 

(N = 566)

(N = 587)

(N = 565)

HbA1c (%)

 

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

8,33

8,27

8,20

Promjena od početne vrijednosti

-0,63

-0,72

0,01

(prilagođena srednja vrijednost)

 

 

 

Razlika u odnosu na placebo

-0,65b

-0,73b

N/Pc

(prilagođena srednja vrijednost)

(97,5% CI)

(-0,73; -0,56)

(-0,82; -0,65)

 

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c

19,8b

24,7b

7,7

< 7%

 

 

 

Tjelesna težina

 

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

96,9

96,7

97,7

u kg

 

 

 

% promjene od početne vrijednosti

-1,8

-2,3

0,1

(prilagođena srednja vrijednost)

 

 

 

Razlika u odnosu na placebo

-1,9b

-2,4b

N/Pc

(prilagođena srednja vrijednost)

(97,5% CI)

(-2,2; -1,5)

(-2,8; -2,0)

 

a„Intent to treat“ populacija (planirana za liječenje) koristeći posljednje zapažanje u ispitivanju prije hitnog liječenja glikemije drugim lijekovima.

bp < 0,001 u usporedbi s placebom.

cNije primjenjivo.

dKanagliflozin kao dodatna terapija s inzulinom (sa ili bez drugih lijekova koji snižavaju glukozu).

Dodatno uz ispitivanja prikazana iznad, rezultati glikemijske djelotvornosti uočeni u 18-tjednom podispitivanju dvojne terapije sa sulfonilurejom i 26-tjednom ispitivanju trojne terapije s metforminom i pioglitazonom, općenito su bili usporedivi s onima uočenim u drugim ispitivanjima.

Aktivno-kontrolirana ispitivanja

Kanagliflozin je bio uspoređen s glimepiridom kao dvojnom terapijom s metforminom i sa sitagliptinom kao trojnom terapijom s metforminom i sulfonilurejom (tablica 3). Kanagliflozin od 100 mg kao dvojna terapija s metforminom izazvao je slična smanjenja HbA1c od početne vrijednosti, a 300 mg je izazvao superiorna (p < 0,05) smanjenja HbA1c u usporedbi s glimepiridom, te prema tome pokazao neinferiornost. Niži udio bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg (5,6%) i kanagliflozinom od 300 mg (4,9%) doživjelo je barem jednu epizodu/događaj hipoglikemije tijekom 52 tjedna liječenja u usporedbi sa skupinom liječenom glimepiridom (34,2%). U ispitivanju u kojem je kanagliflozin od 300 mg uspoređen sa sitagliptinom od 100 mg u trojnoj terapiji s metforminom i sulfonilurejom, kanagliflozin je pokazao neinferiorno (p < 0,05) i superiorno (p < 0,05) smanjenje HbA1c u odnosu na sitagliptin. Incidencija za epizodu/događaj hipoglikemije s kanagliflozinom od 300 mg i sa sitagliptinom od 100 mg bila je 40,7% odnosno 43,2%. Također su uočena značajna poboljšanja tjelesne težine i smanjenja sistoličkog krvnog tlaka u usporedbi i s glimepiridom i sa sitagliptinom.

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti iz aktivno-kontroliranih ispitivanjaa

Usporedba s glimepiridom kao dvojnom terapijom s metforminom (52 tjedna)

 

Kanagliflozin + metformin

Glimepiride

 

 

 

(titrirani) +

 

100 mg

300 mg

metformin

 

(N = 483)

(N = 485)

(N = 482)

HbA1c (%)

 

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

7,78

7,79

7,83

Promjena u odnosu na početnu vrijednost

-0,82

-0,93

-0,81

(prilagođena srednja vrijednost)

 

 

 

Razlika u odnosu na glimepirid

-0,01b

-0,12b

c

(prilagođena srednja vrijednost) (95% CI)

-0,11; 0,09)

(-0,22; -0,02)

N/P

 

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c

53,6

60,1

55,8

< 7%

 

 

 

Tjelesna težina

 

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost) u

 

 

 

kg

86,8

86,6

86,6

% promjene u odnosu na početnu

 

 

 

vrijednost (prilagođena srednja

 

 

 

vrijednost)

-4,2

-4,7

1,0

Razlika u odnosu na glimepirid

-5,2b

-5,7b

c

(prilagođena srednja vrijednost) (95% CI)

(-5,7; −4,7)

(-6,2; -5,1)

N/P

 

Usporedba s sitagliptinom kao trojom terapijom s metforminom i sulfonilurejom (52 tjedna)

 

 

Sitagliptin

 

 

100 mg +

 

Kanagliflozin od 300 mg +

metformin i

 

metformin i sulfonilureja

sulfonilureja

 

(N = 377)

(N = 378)

HbA1c (%)

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

8,12

8,13

Promjena u odnosu na početnu vrijednost

-1,03

-0,66

(prilagođena srednja vrijednost)

 

 

Razlika u odnosu na sitagliptin

-0,37b

c

(prilagođena srednja vrijednost) (95% CI)

(-0,50; -0,25)

N/P

 

Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c

47,6

35,3

< 7%

 

 

Tjelesna težina

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost) u

 

 

kg

87,6

89,6

% promjene u odnosu na početnu

 

 

vrijednost (prilagođena srednja

 

 

vrijednost)

-2,5

0,3

Razlika u odnosu na sitagliptin

-2,8d

c

(prilagođena srednja vrijednost) (95% CI)

(-3,3; -2,2)

N/P

 

a„Intent to treat“ populacija (planirana za liječenje) koristeći posljednje zapažanje u ispitivanju prije hitnog liječenja glikemije drugim lijekovima.

bp < 0,05.

cNije primjenjivo.

dp < 0,001.

Posebne populacije

U tri ispitivanja koja su provedena s posebnim populacijama (stariji bolesnici, bolesnici s eGFR od 30 mL/min/1,73 m2 do < 50 mL/min/1,73 m2 i bolesnici s kardiovaskularnom bolešću ili sa visokim rizikom za kardiovaskularne bolesti), kanagliflozin je dodan trenutnom stabilnom liječenju dijabetesa kod bolesnika (dijeta, monoterapija ili kombinirano liječenje).

Stariji bolesnici

Ukupno 714 bolesnika starosti ≥ 55 godina do ≤ 80 godina (227 bolesnika starosti 65 godina do

< 75 godina i 46 bolesnika starosti 75 godina do ≤ 80 godina) s neprikladnom regulacijom glikemije s trenutnim liječenjem dijabetesa (lijekovi koji snižavaju glukozu i/ili dijeta i vježba) sudjelovalo je u dvostruko slijepom, placebo-kontroliranom ispitivanju kroz 26 tjedana. Statistički značajne

(p < 0,001) promjene početne vrijednosti HbA1c u odnosu na placebo od -0,57% i -0,70% uočene su uz 100 mg odnosno 300 mg (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Bolesnici s eGFR 45 mL/min/1,73 m2 do < 60 mL/min/1,73 m2

U udruženoj analizi bolesnika (N = 721) s početnom vrijednosti eGFR 45 mL/min/1,73 m2 do

< 60 mL/min/1,73 m2, kanagliflozin je doveo do klinički značajnog smanjenja HbA1c u usporedbi s

placebom, s -0,47% za kanagliflozin od 100 mg i -0,52% za kanagliflozin od 300 mg. Bolesnici s početnom vrijednosti eGFR 45 mL/min/1,73 m2 do < 60 mL/min/1,73 m2 koji su liječeni kanagliflozinom od 100 mg i 300 mg pokazali su poboljšanja srednje vrijednosti postotka promjene tjelesne težine u odnosu na placebo od -1,8% odnosno -2,0%.

Većina bolesnika s početnom vrijednošću eGFR 45 mL/min/1,73 m2 do < 60 mL/min/1,73 m2 bili su na inzulinu i/ili sulfonilureji (85% [614/721]). U skladu s očekivanim porastom hipoglikemije kad se lijek koji nije povezan s hipoglikemijom dodaje inzulinu i/ili sulfonilureji, zabilježen je porast epizoda/događaja hipoglikemije kad je kanagliflozin dodan inzulinu i/ili sulfonilureji (vidjet dio 4.8).

Glukoza u plazmi natašte

U četri placebo-kontrolirana ispitivanja, liječenje kanagliflozinom kao monoterapijom ili dodatnom terapijom s jednim ili dva oralna lijeka koji snižavaju glukozu rezultiralo je promjenom srednje vrijednosti FPG od početne vrijednosti u odnosu na placebo, od -1,2 mmol/L do -1,9 mmol/L za kanagliflozin od 100 mg odnosno -1,9 mmol/L do -2,4 mmol/L za kanagliflozin od 300 mg. Ova smanjenja održala su se tijekom liječenja, a približile su se maksimalnim nakon prvog dana liječenja.

Postprandijalna glukoza

Uz mještoviti obrok kao poticaj, kanagliflozin kao monoterapija ili dodatna terapija s jednim ili dva oralna lijeka koji snižavaju glukozu, je smanjila postprandijalnu glukozu (PPG) od početne vrijednosti u odnosu na placebo za -1,5 mmol/L do -2,7 mmol/L za kanagliflozin od 100 mg, odnosno

-2,1 mmol/L do -3,5 mmol/L za lijek od 300 mg, zbog smanjenja koncentracija glukoze prije jela i smanjene ekskurzije postprandijalne glukoze.

Tjelesna težina

Kanagliflozin od 100 mg i 300 mg kao monoterapija i kao dodatna dvojna i trojna terapija dovela je do statistički značajnih postotaka smanjenja tjelesne težine u 26 tjedana, u odnosu na placebo. U dva 52-tjedna aktivno-kontrolirana ispitivanja koja su usporedila kanagliflozin s glimepiridom i sitagliptinom, postojane i statistički značajne srednje vrijednosti postotka smanjenja tjelesne težine za kanagliflozin kao dodatne terapije na metformin bile su -4,2% i -4,7% za kanagliflozin od 100 mg, odnosno 300 mg, u usporedbi s kombinacijom glimepirida i metforminom (1,0%) i -2,5% za kanagliflozin od 300 mg u kombinaciji s metforminom i sulfonilurejom u usporedbi sa sitagliptinom u kombinaciji s metforminom i sulfonilurejom (0,3%).

Podskup bolesnika (N = 208) iz dvojne terapije ispitivanja s aktivnim usporednim lijekom s metforminom u kojem su bili podvrgnuti denzitometriji X-zrakama dualne energije (DXA) i kompjuteriziranoj tomografiji (CT) abdomena za procjenu sastava tijela, pokazao je da se oko dvije trećine gubitka težine s kanagliflozinom dogodio zbog gubitka mase masnoće uz sličan gubitak visceralne i abdominalne supkutane masnoće. Dvjesto i jedanaest (211) bolesnika iz kliničkih ispitivanja sa starijim bolesnicima sudjelovali su u podispitivanju sastava tijela korištenjem DXA analize sastava tijela. Ono je pokazalo da je približno dvije trećine gubitka težine povezanih s kanagliflozinom u odnosu na placebo bilo uzrokovano gubitkom težine masnoće. Nije bilo značajnih promjena gustoće kostiju trabekularnih i kortikalnih regija.

Kardiovaskularna sigurnost

Unaprijed planirana prijevremena meta-analiza provedena je s definiranim velikim kardiovaskularnim događajima iz ispitivanja faze 2 i 3 u 9632 bolesnika s dijabetesom tipa 2, uključujući 4327 bolesnika (44,9%) s kardiovaskularnim bolestima ili s visokim rizikom za kardiovaskularne bolesti, koji su sudjelovali u kardiovaskularnom ispitivanju koje je bilo u tijeku. Omjer rizika za mještoviti primarni ishod (vrijeme do događaja kardiovaskularne smrti, ne-smrtonosnog moždanog udara, ne-smrtonosnog infarkta miokarda i nestabilne angina koja je zahtijevala hospitalizaciju) za kanagliflozin (udružene obje doze) naspram kombinirane usporedne aktivne lijekove i placebo komparatore bio je 0,91

(95% CI: 0,68; 1,22); stoga, nije bilo dokaza o porastu kardiovaskularnog rizika s kanagliflozinom u usporedbi s komparatorima. Omjeri rizika za doze od 100 mg i 300 mg bio je sličan.

Krvni tlak

U placebo-kontroliranim ispitivanjima, liječenje kanagliflozinom od 100 mg i 300 mg dovelo je do smanjenja srednjih vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka od -3,9 mmHg odnosno -5,3 mmHg, u usporedbi s placebom (-0,1 mmHg) i manjeg učinka na dijastolički krvni tlak sa promjene srednjih vrijednosti uz kanagliflozin od 100 mg i 300 mg od -2,1 mmHg odnosno -2,5 mmHg, u usporedbi s placebom (-0,3 mmHg). Nije bilo značajnije promjene srčane frekvencije.

Bolesnici s početnom vrijednosti HbA1c > 10% do ≤ 12%

Podispitivanje bolesnika s početnim vrijednosti HbA1c > 10% do ≤ 12% uz kanagliflozin kao monoterapiju rezultiralo je smanjenjem od početne vrijednosti HbA1c (koji nije prilagođen prema placebu) od -2,13% odnosno -2,56% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja kanagliflozina u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u dijabetesu tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika kanagliflozina je u osnovi slična u zdravih ispitanika i u bolesnika s dijabetesom tipa

2. Nakon primjene jedne oralne doze od 100 mg i 300 mg, u zdravih ispitanika, kanagliflozin se brzo apsorbirao, uz pojavu vršnih koncentracija (medijan Tmax) 1 sat do 2 sata nakon uzimanja doze. Cmax i AUC kanagliflozina u plazmi povisili su se proporcionalno dozi od 50 mg do 300 mg. Prividno završno poluvrijeme (t1/2) (izraženo kao srednja vrijednost ± standardna devijacija) bilo je

10,6 ± 2,13 sati i 13,1 ± 3,28 sati za dozu od 100 mg odnosno od 300 mg. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je nakon 4 dana do 5 dana pri doziranju od jedanput na dan sa 100 mg do 300 mg kanagliflozina. Kanagliflozin ne pokazuje farmakokinetiku ovisnu o vremenu, te se akumulirao u plazmi do 36% nakon višekratnih doza od 100 mg i 300 mg.

Apsorpcija

Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti kanagliflozina uzetog peroralno približno je 65%. Istovremena primjena obroka s visokim udjelom masti s kanagliflozinom nije imala učinak na farmakokinetiku kanagliflozina; stoga se Invokana može uzeti s ili bez hrane. Međutim, na temelju potencijala za smanjenje postprandijalne glukoze zbog odgođene apsorpcije crijevne glukoze, Invokana se preporučuje uzeti prije prvog obroka u danu (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije kanagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže nakon jedne intravenske infuzije u zdravih ispitanika bila je 83,5 litara, što ukazuje na opsežnu distribuciju u tkiva. Kanagliflozin se opsežno veže na proteine u plazmi (99%), uglavnom na albumin. Vezanje na proteine je neovisno o koncentraciji kanagliflozina u plazmi. Vezanje na proteine nije značajno promijenjeno u bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre.

Biotransformacija

O-glukuronidacija je glavni metabolički put eliminacije za kanagliflozin, koji većinom prolazi glukuronidaciju putem UGT1A9 i UGT2B4 u dva neaktivna O-glukuronidna metabolita. Metabolizam kanagliflozina posredovan s CYP3A4 (oksidativni) u ljudi je minimalan (približno 7%).

U in vitro ispitivanjima, pri koncentracijama višim od terapijskih, kanagliflozin niti je inhibirao citokrome P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, ili CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, niti je inducirao CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4. In vivo nije zabilježen klinički značajan učinak na CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Eliminacija

Nakon primjene jedne oralne doze [14C]kanagliflozina u zdravih ispitanika, 41,5%; 7,0% i 3,2% primijenjene radioaktivne doze se ponovno našlo u stolici, kao hidroksilirani odnosno O-glukuronidni metabolit. Enterohepatička cirkulacija kanagliflozina bila je zanemariva.

Približno 33% primijenjene radioaktivne doze bilo je izlučeno u mokraći, uglavnom kao O-glukuronidni metaboliti (30,5%). Manje od 1% doze bilo je izlučeno u mokraći kao nepromijenjeni kanagliflozin. Bubrežni klirens kanagliflozina za doze od 100 mg i 300 mg bio je u rasponu od

1,30 mL/min do 1,55 mL/min.

Kanagliflozin je tvar niskog klirensa, uz srednju vrijednost sistemskog klirensa od približno 192 mL/min u zdravih ispitanika nakon intravenske primjene.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Otvoreno ispitivanje jedna doze procijenilo je farmakokinetiku kanagliflozina od 200 mg u ispitanika s nejednakim stupnjem oštećenja bubrega (klasificirano pomoću CrCl temeljeno na Cockroft-Gaultovoj jednadžbi) u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Ispitivanje je uključilo 8 ispitanika s normalnom funkcijom bubrega (CrCl ≥ 80 mL/min), 8 ispitanika s blagim oštećenjem bubrega (CrCl 50 mL/min do < 80 mL/min), 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCl 30 mL/min do < 50 mL/min),

8 ispitanika s teškim oštećenjem bubrega (CrCl < 30 mL/min), kao i 8 ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti.

Cmax kanagliflozina bio je umjereno povišen za 13%, 29% i 29% u bolesnika s blagim, umjerenim odnosno teškim zatajenjem bubrega, ali ne i u ispitanika na hemodijalizi. U usporedbi sa zdravim ispitanicima, AUC kanagliflozina u plazmi bio je povišen za približno 17%, 63% odnosno 50% u bolesnika s blagim, umjerenim odnosno teškim zatajenjem bubrega, ali bio je sličan za ispitanike u završnom stadiju bubrežne bolesti i zdrave ispitanike.

Kanagliflozin se zanemarivo uklanjao hemodijalizom.

Oštećenje jetre

U odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre, geometrijske srednje vrijednosti omjera za Cmax i AUCkanagliflozina bile su 107% odnosno 110%, u ispitanika s Child-Pugh stupnjem A (blago oštećenje jetre) i 96% odnosno 111%, u ispitanika s Child-Pugh stupnjem B (umjereno) oštećenje jetre nakon primjene pojedinačne doze kanagliflozina od 300 mg.

Ove razlike se ne smatraju klinički značajnima. Ne postoji kliničko iskustvo u bolesnika s Child-Pugh stadijem C (teško) oštećenja jetre.

Stariji (≥ 65 godina starosti)

Dob nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku kanagliflozina na temelju analize populacijske farmakokinetike (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijsko ispitivanje faze 1, ispitalo je farmakokinetiku i farmakodinamiku kanagliflozina u djece i adolescenata s dijabetesom tipa 2 starosti ≥ 10 do < 18 godina. Zabilježeni farmakokinetički i farmakodinamički odgovori bili su u skladu s onim nađenim u odraslih ispitanika.

Druge posebne populacije

Farmakogenetika

I UGT1A9 i UGT2B4 podložni su genskom polimorfizmu. Analizom udruženih kliničkih podataka, bila u uočena povišenja kanagliflozin AUC-a od 26% u UGT1A9*1/*3 nositelja i u 18% UGT2B4*2/*2 nositelja. Ne očekuje se da će ova povišenja izloženosti kanagliflozinu biti klinički značajna. Homozigotno svojstvo (UGT1A9*3/*3, učestalost < 0,1%) je vjerojatno više izraženo, ali nije bilo istraženo.

Rasa/etnička pripadnost ili indeks tjelesne mase nisu imali značajan klinički učinak na farmakokinetiku kanagliflozina temeljenu na analizi populacijske farmakokinetike.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponavljane doze i genotoksičnosti.

Kanagliflozin nije pokazao učinak na plodnost i rani embrionalni razvoj u štakora pri ekspozicijama 19 puta maksimalno dozvoljenih doza u ljudi (MRHD od engl. maximum recommended human dose).

U embrio-fetalnim razvojnim ispitivanjima u štakora, uočene su zakašnjele osifikacije metatarzalnih kostiju pri sistemskim izloženostima koja su bila 73 puta i 19 puta viša u odnosu na kliničke izloženosti pri dozama od 100 mg i 300 mg. Nije poznato mogu li se zakašnjele osifikacije pripisati učincima kanagliflozina na homeostazu kalcija koja je primijećena u odraslih štakora. Za kombinaciju kanagliflozina i metformina također su primijećene zakašnjele osifikacije koje su bile više izražene nego za sam metformin pri izloženostima kanagliflozinu 43 puta i 12 puta višim od kliničkih izloženosti pri dozama od 100 mg i 300 mg.

U pre- i postnatalnom razvojnom ispitivanju, kanagliflozin primijenjen ženkama štakora od gestacijskog dana 6 do dana dojenja 20 rezultiralo je smanjenim tjelesnim težinama i muške i ženske maldunčadi pri toksičnim dozama za majku > 30 mg/kg/dan (izloženosti ≥ 5,9 puta izloženosti kanagliflozinu u ljudi pri MHRD). Toksičnost koja se odnosi na majku bila je ograničena na smanjeno dobivanje na tjelesnoj težini.

Ispitivanje u mladunčadi štakora kojima je kanagliflozin primijenjen od dana 1 do dana 90 postnatalno, nije pokazalo povećanu osjetljivost u usporedbi s učincima koji su uočeni u odraslih

štakora. Međutim, dilatacija bubrežne nakapnice primijećena je na razinama izloženosti pri kojoj nema uočljivih učinaka (NOEL od engl. No Observed Effect Level) pri izloženostima 2,4 puta i 0,6 puta kliničke izloženosti pri dozama od 100 mg odnosno 300 mg, te se nije u potpunosti povratila tijekom otprilike 1-mjesečnog razdoblja oporavka. Trajni bubrežni nalazi u mladunčadi štakora najvjerojatnije se mogu pripisati smanjenoj sposobnosti bubrega u razvoju štakora koji bi mogao podnijeti kanagliflozinom izazvan porast volumena mokraće, budući da funkcionalno sazrijevanje bubrega u

štakora traje tijekom 6 tjedna starosti.

Kanagliflozin nije povisio incidenciju tumora u mužjaka i ženki miševa u 2-godišnjem ispitivanju pri dozama od 10, 30, i 100 mg/kg. Najviša doza od 100 mg/kg pružila je i do 14 puta kliničke doze od 300 mg na temelju izloženosti AUC,. Kanagliflozin je povisio incidenciju tumora Leydigovih stanica testisa u mužjaka štakora pri svim ispitanim dozama (10, 30 i 100 mg/kg); najniža doza od 10 mg/kg je približno 1,5 puta kliničke doze od 300 mg na temelju izloženosti AUC. Više doze kanagliflozina (100 mg/kg) u mužjaka i ženki štakora povisile su incidenciju feokromocitoma i bubrežnih tubularnih tumora. Temeljeno na izloženosti AUC, NOEL od 30 mg/kg/ dan za feokromocitome i bubrežne tubularne tumore je približno 4,5 puta izloženosti pri dnevnoj kliničkoj dozi od 300 mg. Na temelju nekliničkih i kliničkih mehanističkih ispitivanja, tumori Leydigovih stanica, tumori bubrežnih tubula i feokromocitomi se smatraju da su specifični za štakore. Čini se da su tumori bubrežnih tubula uzrokovani kanagliflozinom i feokromocitomi u štakora uzrokovani malapsorpcijom ugljikohidrata kao posljedicom inhibitornog djelovanja kanagliflozina na crijevni SGLT1 u crijevima štakora; mehanistička klinička ispitivanja nisu pokazala malapsorpciju ugljikohidrata u ljudi pri dozama kanagliflozina do 2-puta maksimalne preporučene kliničke doze. Tumori Leydigovih stanica povezani su s povišenjem luteinizirajućeg hormona (LH), koji je poznat mehanizam nastajanja tumora Leydigovih stanica u štakora. U 12-tjednom kliničkom ispitivanju, nestimulirani LH nije se povisio u muških bolesnika liječenih kanagliflozinom.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

laktoza, bezvodna celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat

Film-ovojnica

Invokana 100 mg filmom obložene tablete poli(vinilni alkohol)

titanijev dioksid (E171) makrogol 3350

talk

željezov oksid, žuti (E172)

Invokana 300 mg filmom obložene tablete poli(vinilni alkohol)

titanijev dioksid (E171) makrogol 3350

talk

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Polivinilklorid/aluminij (PVC/Al) perforirani blister djeljiv na jedinične doze. Veličine pakiranja od 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Invokana 100 mg filmom obložene tablete

EU/1/13/884/001 (10 tableta)

EU/1/13/884/002 (30 tableta)

EU/1/13/884/003 (90 tableta)

EU/1/13/884/004 (100 tableta)

Invokana 300 mg filmom obložene tablete

EU/1/13/884/005 (10 tableta)

EU/1/13/884/006 (30 tableta)

EU/1/13/884/007 (90 tableta)

EU/1/13/884/008 (100 tableta)

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15. studenog 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept