Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Irbesartan Teva (irbesartan) – Sažetak opisa svojstava lijeka - C09CA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaIrbesartan Teva
ATK šifraC09CA04
Tvarirbesartan
ProizvođačTeva B.V.

1.NAZIV LIJEKA

Irbesartan Teva 75 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 75 mg irbesartana

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Bijela do gotovo bijela, filmom obložena tableta u obliku kapsule. Na jednoj strani tablete je utisnut broj "93". Na drugoj strani tablete je utisnut broj "7464".

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Irbesartan Teva je indiciran za liječ enje esencijalne hipertenzije u odraslih.

Takođ er je indiciran za liječ enje bubrež ne bolesti u odraslih bolesnika s hipertenzijom i š eć ernom bolesti tipa 2 u sklopu antihipertenzivne terapije

(vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Uobičajena preporučena početna doza i doza održavanja iznosi 150 mg jedanput na dan, s hranom ili bez nje. Doza od 150 mg irbesartana jedanput na dan općenito osigurava bolju kontrolu krvnog tlaka nego doza od 75 mg u razdoblju od 24 sata. Međutim, u hemodijaliziranih bolesnika i u bolesnika starijih od 75 godina može se razmotriti započinjanje terapije dozom od 75 mg.

U bolesnika u kojih se bolest ne može dostatno kontrolirati dozom od 150 mg jedanput na dan, doza irbesartana može se povećati na 300 mg ili se mogu dodati drugi antihipertenzivi (vidjeti dijelove 4.3,

4.4, 4.5 i 5.1). Posebice, pokazalo se da dodavanje diuretika, poput hidroklorotiazida, ima aditivni uč inak s irbesartanom (vidjeti dio 4.5).

U hipertenzivnih bolesnika sa š eć ernom bolesti tipa 2 liječ enje treba započ eti sa 150 mg irbesartana jedanput na dan i dozu titrirati do 300 mg jedanput na dan, š to je doza održ avanja koja se preporuč uje za liječ enje bubrež ne bolesti. Dokaz koristi irbesartana na bubrež nu funkciju u hipertenzivnih bolesnika sa

š eć ernom bolesti tipa 2 zasniva se na ispitivanjima u kojima se irbesartan prema potrebi uzimao kao dopuna ostaloj antihipertenzivnoj terapiji za postizanje ciljnog krvnog tlaka (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Posebne populacije

Oš teć enje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oš teć enom funkcijom bubrega. U bolesnika na hemodijalizi treba razmotriti započ injanje liječ enja niž om poč etnom dozom od 75 mg (vidjeti dio 4.4.).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema kliničkih iskustava s bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Starija populacija

Iako za bolesnike starije od 75 godina treba razmotriti započinjanje terapije dozom od 75 mg, dozu obično nije potrebno prilagoditi u starijih osoba.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Irbesartan Teva u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati

preporuku o doziranju.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6).

Istodobna primjena lijeka Irbesartan Teva s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1)

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Smanjenje intravaskularnog volumena

Simptomatska hipotenzija, posebice nakon prve doze, mož e se pojaviti u bolesnika sa hipovolemijom i/ili hiponatrijemijom zbog snaž ne diuretske terapije, restrikcijske dijete sa smanjenim unosom soli, proljeva ili povrać anja. Takva stanja treba korigirati prije primjene irbesartana.

Renovaskularna hipertenzija

Povećan je rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega u bolesnika koji se liječe lijekovima koji utječu na renin-angiotenzinski sustav, a imaju obostranu stenozu bubrežnih arterija ili stenozu arterije u jedinom funkcionalnom bubregu. Iako to još nije potvrđeno za irbesartan, sličan učinak može se očekivati s antagonistima receptora angiotenzina II.

Oštećena funkcija bubrega i transplantacija bubrega

Kad irbesartan uzimaju bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se periodički kontrolirati serumske razine kalija i kreatinina. Nema iskustava s primjenom irbesartana u bolesnika kojima je nedavno transplantiran bubreg.

Hipertenzivni bolesnici sa š eć ernom bolesti tipa 2 i bubrež nom bolesti

Uč inak irbesartana na događ aje povezane s bubrezima i kardiovaskularnim sustavom nije bio ujednač en u svim podskupinama u analizi rezultata klinič kih ispitivanja bolesnika s uznapredovalom bubrež nom bolesti. Posebice je bio slabije izraž en u ž ena i bolesnika drugih rasa (vidjeti dio 5.1.).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Hiperkalijemija

Kao i kod ostalih lijekova koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav, tijekom liječenja irbesartanom može se pojaviti hiperkalijemija, posebice ako je prisutna i oštećena bubrežna funkcija, izražena proteinurija zbog dijabetičke bubrežne bolesti i/ili zatajenje srca. Preporučuje se česta kontrola serumskog kalija u rizičnih bolesnika (vidjeti dio 4.5.).

Litij

Ne preporučuje se kombinacija litija i irbesartana (vidjeti dio 4.5.).

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofič na kardiomiopatija Kao š to je to sluč aj i s ostalim vazodilatatorima, poseban oprez indiciran je u bolesnika s aortnom ili mitralnom stenozom ili opstruktivnom hipertrofič nom kardiomiopatijom.

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito ne reagiraju na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sustava. Stoga se ne preporučuje primjena irbesartana.

Općenito

U bolesnika u kojih vaskularni tonus i funkcija bubrega ovise najviše o aktivnosti renin-angiotenzin- aldosteronskog sustava (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili postojećom bolesti bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima ili antagonistima receptora angiotenzina II, koji utječu na taj sustav, povezano je s pojavom akutne hipotenzije, azotemije, oligurije i rijetko, akutnim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.5). Kao i kod bilo kojeg antihipertenziva, prekomjerni pad krvnog tlaka u bolesnika s ishemijskom kardiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolesti može dovesti do infarkta miokarda ili moždanog udara.

Kao što je zapaženo kod inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima, irbesartan i ostali antagonisti angiotenzina očigledno su manje učinkoviti u snižavanju krvnog tlaka u bolesnika crne rase nego u drugih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije stanja niskog renina u populaciji hipertoničara crne rase (vidjeti dio 5.1.).

Trudnoća

Tijekom trudnoće ne smiju se uvoditi antagonisti receptora angiotenzina II. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na alternativnu antihipertenzivnu terapiju s utvrđenom sigurnošću primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti terapiju antagonistima receptora angiotenzina II te treba, ako je to primjereno, započeti s alternativnom terapijom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

Pedijatrijska populacija

Irbesartan je ispitivan na pedijatrijskoj populaciji u dobi od 6 do 16 godina, ali trenutni podaci nisu dostatni da bi podržali proširenje primjene na djecu, sve dok ne budu dostupni i daljnji podaci (vidjeti dijelove 4.8., 5.1. i 5.2.).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Diuretici i drugi antihipertenzivni lijekovi

Drugi antihipertenzivi mogu pojač ati hipotenzivni uč inak irbesartana; irbesartan se, međ utim, pokazao sigurnim za primjenu s ostalim antihipertenzivnim lijekovima poput beta blokatora, dugodjelujuć ih blokatora kalcijevih kanala i tiazida.

Prethodno liječ enje visokim dozama diuretika mož e dovesti do smanjenja volumena i rizika od pojave hipotenzije prilikom uvođ enja terapije irbesartanom (vidjeti dio 4.4.).

Nadomjesci kalija i diuretici koji štede kalij

Na temelju iskustva s ostalim lijekovima koji utječu na renin-angiotenzinski sustav, istodobno uzimanje diuretika koji štede kalij, nadomjestaka kalija, nadomjestaka soli koji sadrže kalij ili ostalih lijekova koji mogu povećati serumsku razinu kalija (npr. heparin) može izazvati porast serumskog kalija te se, stoga, ne preporučuje (vidjeti dio 4.4.).

Litij

Tijekom istodobne primjene litija i inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima zabilježen je reverzibilan porast koncentracije serumskog litija i njegove toksičnosti. Do sada su vrlo rijetko zabilježeni slični učinci s irbesartanom. Ta se kombinacija, stoga, ne preporučuje (vidjeti dio 4.4.). Ako je kombinacija neophodna, preporučuje se pažljiva kontrola serumske razine litija.

Nesteroidni protuupalni lijekovi

Kad se antagonisti angiotenzina II primjenjuju istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (tj. selektivnim inhibitorima COX2, acetilsalicilatnom kiselinom (> 3 g/dan) i neselektivnim NSAIL) moguć je oslabljeni antihipertenzivni učinak.

Kao i s ACE inhibitorima, istodobna primjena antagonista angiotenzina II i nesteroidnih protuupalnih lijekova može povećati rizik od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega i porast serumskog kalija, posebice u bolesnika s postojećom slabom funkcijom bubrega. Kombinaciju treba primjenjivati s oprezom, posebice u starijih. Bolesnike treba na primjeren način hidrirati te na početku primjene istodobne terapije treba kontrolirati bubrežnu funkciju, kao i periodički nakon toga.

Dodatne informacije o interakcijama irbesartana

U kliničkim ispitivanjima hidroklorotiazid nije utjecao na farmakokinetiku irbesartana. Irbesartan se uglavnom metabolizira pomoću CYP2C9 i u manjoj mjeri glukuronidacijom. Nisu zabilježene značajne farmakokinetičke i farmakodinamičke interakcije kod istodobne primjene irbesartana i varfarina, lijeka koji se metabolizira pomoću CYP2C9. Nisu ispitivani učinci induktora CYP2C9 poput rifampicina na farmakokinetiku irbesartana. Farmakokinetika digoksina nije se promijenila kod istodobne primjene irbesartana.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1)

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Uzimanje antagonista receptora angiotenzina II ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.), a kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja (vidjeti dio 4.3. i 4.4.).

Epidemiološki podaci koji se odnose na rizik od teratogenog učinka nakon uporabe ACE inhibitora tijekom prvog tromjesečja nisu bili dostatni za donošenje zaključaka; manji porast rizika, međutim, ne može se isključiti. Iako ne postoje kontrolirani epidemiološki podaci o riziku kod primjene antagonista receptora angiotenzina II, slični rizici mogli bi postojati za ovu skupinu lijekova. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na alternativnu antihipertenzivnu terapiju s potvrđenom sigurnošću primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, mora se odmah prekinuti terapija antagonistima receptora angiotenzina II te treba, ako je to primjereno, uvesti alternativnu terapiju.

Poznato je da u ljudi terapija antagonistima receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva fetotoksičnost (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, usporavanje okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3.).

Ako je došlo do izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II treba pažljivo pratiti zbog moguće hipotenzije (također vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Dojenje

Budući da nema dostupnih podataka o upotrebi irbesartana tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja i prednost treba dati drugoj terapiji s boljim profilom sigurnosti primjene, osobito kada se doji novorođenče ili nedonošče.

Nije poznato izlučujuju li se irbesartan ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi.

Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci iz ispitivanja na štakorima pokazali su da se irbesartan ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko (za detalje vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Primjena irbesartana nije utjecala na plodnost ispitivanih štakora i njihovog potomstva, do doza koje

su inducirale prve znakove parentalne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Na temelju farmakodinamičkih svojstava, irbesartan ne bi trebao utjecati na te sposobnosti. Prilikom upravljanja vozilima i strojevima potrebno je uzeti u obzir da se tijekom terapije mogu pojaviti omaglica i umor.

4.8Nuspojave

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima, koja su provedena na bolesnicima s hipertenzijom, ukupna incidencija štetnih događaja nije se razlikovala između skupine koja je uzimala irbesartan

(56,2%) i placebo skupine (56,5%). Prekid terapije zbog određenih kliničkih ili laboratorijskih štetnih događaja bio je manje čest u bolesnika liječenih irbesartanom (3,3%) nego u skupini bolesnika koji su primali placebo (4,5%). Incidencija štetnih događaja nije bila povezana s dozom (unutar preporučenog raspona doza), spolom, godinama starosti, rasom ili trajanjem liječenja.

U bolesnika koji boluju od hipertenzije i šećerne bolesti s mikroalbuminurijom, uz normalnu bubrežnu funkciju, prijavljene su ortostatska omaglica i ortostatska hipotenzija kod njih 0,5%, dakle manje često, ali s većom učestalošću nego kod placeba.

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave prijavljene u placebom kontroliranim ispitivanjima, u kojima je 1965 hipertenzivnih bolesnika primalo irbesartan. Pojmovi označeni zvjezdicom (*) odnose se na nuspojave koje su dodatno prijavljene u više od 2% dijabetičkih hipertenzivnih bolesnika s kroničnom insuficijencijom bubrega i manifestnom proteinurijom i to s većom učestalosti nego kod placeba.

Učestalost nuspojava u nastavku teksta definira se na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥

1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1.000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); vrlo rijetko (< 1/10.000). U svakoj skupini učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Također su navedene dodatne nuspojave koje su prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet, a proizlaze iz spontanog prijavljivanja.

Poremećaji krvi i limfnog sustava:

Nepoznato: trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava:

Nepoznato: reakcije preosjetljivosti kao što su angioedem, osip, urtikarija

Poremećaji metabolizma i prehrane:

Nepoznato: hiperkalijemija

Poremećaji živčanog sustava:

Često: omaglica, ortostatska omaglica* Nepoznato: vrtoglavica, glavobolja

Poremećaji uha i labirinta:

Nepoznato: tinitus

Srčani poremećaji:

Manje često: tahikardija

Krvožilni poremećaji:

Često: ortostatska hipotenzija* Manje često: navale crvenila

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja:

Manje često: kašalj

Poremećaji probavnog sustava:

Često: mučnina/povraćanje

Manje često: proljev, dispepsija/žgaravica Nepoznato: disgeuzija

Poremećaji jetre i žuči

Manje često:

žutica

Nepoznato:

hepatitis, abnormalna funkcija jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Nepoznato:

leukocitoklastični vaskulitis

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

Često:

mišićno-koštana bol*

Nepoznato:

artralgija, mijalgija (u nekim slučajevima povezana s povećanom koncentracijom

 

kreatin kinaze u plazmi), grčevi mišića

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava:

Nepoznato: oštećena funkcija bubrega, uključujući slučajeve zatajenja bubrega u rizičnoj skupini bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki:

Manje često: seksualna disfunkcija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Često:

umor

Manje često:

bol u prsištu

Pretrage:

 

Vrlo često:

hiperkalijemija* se javljala češće u bolesnika sa šećernom bolesti liječenih

 

irbesartanom nego u skupini koja je primala placebo. U bolesnika sa šećernom bolesti

 

i hipertenzijom, mikroalbuminurijom i normalnom bubrežnom funkcijom,

 

hiperkalijemija (≥ 5,5 mEq/L) se razvila kod 29,4% bolesnika koji su primali 300 mg

 

irbesartana i kod 22% bolesnika u placebo skupini. U bolesnika sa šećernom bolesti

 

koji su imali povišeni krvni tlak, kroničnu bubrežnu insuficijenciju i manifestnu

 

proteinuriju, hiperkalijemija (≥ 5,5 mEq/L) se razvila u 46,3% bolesnika koji su

 

primali irbesartan te u 26,3% bolesnika u placebo skupini.

Često:

zabilježen je značajan porast kreatin kinaze u plazmi u 1,7% bolesnika koji su uzimali

 

irbesartan. Niti jedan od tih slučajeva nije povezan s poremećajima mišićno-koštanog

 

sustava koje je bilo moguće utvrditi. Smanjenje razine hemoglobina*, koje nije bilo

 

klinički značajno, zabilježeno je u 1,7% hipertenzivnih bolesnika s uznapredovalom

 

dijabetičkom bubrežnom bolesti koji su primali irbesartan.

Pedijatrijska populacija

U trotjednoj dvostruko-slijepoj fazi randomizirane kliničke studije u koju je bilo uključeno 318 djece i adolescenata s hipertenzijom u dobi od 6 do 16 godina pojavile su se sljedeće nuspojave povezane s primjenom lijeka: glavobolja (7,9%), hipotenzija (2,2%), omaglica (1,9%), kašalj (0,9%). U otvorenom razdoblju ove studije, u trajanju od 26 tjedana, najčešće opažene laboratorijske abnormalnosti bile su povećana koncentracija kreatinina (6,5%) i povišene vrijednosti CK u 2% djece.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Iskustvo je pokazalo da nije bilo toksičnog djelovanja irbesartana u odraslih ljudi koji su bili izloženi dozama do 900 mg/dan tijekom 8 tjedana. Najčešće očekivane manifestacije predoziranja su hipotenzija i tahikardija; zbog predoziranja može se pojaviti i bradikardija. Nema dostupnih specifičnih podataka o liječenju predoziranja irbesartanom. Bolesnika je potrebno pomno nadzirati, a liječenje treba biti potporno i simptomatsko. Predložene mjere uključuju izazivanje povraćanja i/ili lavažu želuca. Za liječenje predoziranja može biti koristan aktivni ugljen. Irbesartan se ne uklanja hemodijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antagonisti angiotenzina II, čisti.

ATK oznaka: C09C A04

Mehanizam djelovanja

Irbesartan je snažan, oralno djelotvoran, selektivni antagonist receptora angiotenzina II (tip AT1).

Očekuje se da blokira sve aktivnosti angiotenzina II posredovane AT1 receptorom, bez obzira na izvor ili put sinteze angiotenzina II. Selektivni antagonizam receptora angiotenzina II (AT1) za ishod ima povećanje razine renina u plazmi i razine angiotenzina II te snižavanje koncentracije aldosterona u plazmi. Pri preporučenim dozama irbesartan ne utječe značajno na razinu serumskog kalija. Irbesartan ne inhibira ACE (kininazu II), enzim koji generira angiotenzin-II te degradira bradikinin u neaktivne metabolite. Irbesartan ne treba metaboličku aktivaciju za svoje djelovanje.

Klinička djelotvornost

Hipertenzija

Irbesartan snižava krvni tlak uz minimalne promjene srčanog ritma. Sniženje krvnog tlaka ovisno je o dozi pri doziranju jedanput na dan, sa tendencijom prema platou pri dozi većoj od 300 mg. Doze od 150-300 mg jedanput na dan smanjuju krvni tlak u ležećem ili sjedećem položaju u vrijeme najniže koncentracije u krvi (to jest 24 sata nakon uzimanja doze) i to u prosjeku za 8-13/5-8 mm Hg

(sistolički/dijastolički) više od placeba.

Najveće sniženje tlaka postiže se unutar 3-6 sati nakon primjene, a učinak sniženog tlaka održava se najmanje 24 sata. U 24 sata snižavanje krvnog tlaka bilo je 60-70% vršnog dijastoličkog i sistoličkog odgovora pri preporučenim dozama. Jednokratno dnevno doziranje od 150 mg tijekom 24 sata pokazuje najniži i prosječni terapijski odgovor sličan doziranju iste ukupne doze dva puta na dan.

Učinak irbesartana na snižavanje krvnog tlaka vidljiv je unutar 1-2 tjedna, s maksimalnim učinkom za

4-6 tjedana od početka terapije. Antihipertenzivni učinci održani su tijekom dugotrajnog liječenja. Nakon prekida liječenja, krvni tlak se postupno vraća na početne vrijednosti. Nije zabilježena pojava veće hipertenzije (tzv. rebound hipertenzija).

Dob i spol ne utječu na djelotvornost irbesartana. Kao što je to slučaj s ostalim lijekovima koji utječu na renin-angiotenzinski sustav, hipertenzivni bolesnici crne rase slabije reagiraju na monoterapiju irbesartanom. Nema klinički važnog učinka na mokraćnu kiselinu u serumu ili na urinarno izlučivanje mokraćne kiseline.

Pedijatrijska populacija

Smanjenje krvnog tlaka ispitivano je tijekom tri tjedna pri primjeni ciljanih titriranih doza od 0,5 mg/kg (niska doza), 1,5 mg/kg (srednja doza) i 4,5 mg/kg (visoka doza) irbesartana u 318 djece i adolescenata s hipertenzijom ili s rizikom od hipertenzije (šećerna bolest, hipertenzija u povijesti bolesti obitelji) u dobi od 6 do 16 godina. Nakon tri tjedna srednja vrijednost smanjenja krvnog tlaka u odnosu na početne vrijednosti za primarnu varijablu djelotvornosti, sistolički krvni tlak u sjedećem položaju kod najniže koncentracije u krvi (engl. seated systolic blood pressure, SeSBP), iznosila je 11,7 mmHg (niska doza), 9,3 mmHg (srednja doza) i 13,2 mmHg (visoka doza). Nije zapažena značajna razlika između doza. Prilagođena srednja vrijednost promjene dijastoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju u «najnižoj točki djelovanja» (engl. seated diastolic blood pressure, SeDBP) bila

je sljedeća: 3,8 mmHg (niska doza), 3,2 mmHg (srednja doza) i 5,6 mmHg (visoka doza). Tijekom sljedeća dva tjedna kada su bolesnici ponovo randomizirani ili na lijek ili na placebo, bolesnici na placebu imali su porast od 2,4 i 2,0 mmHg za SeSBP i SeDBP, u usporedbi s promjenom od +0,1 i -0,3 mmHg za bolesnike na svim dozama irbesartana (vidjeti dio 4.2.).

Hipertenzija i šećerna bolest tipa 2 s bubrežnom bolesti

Klinička studija «Ispitivanje irbesartana u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom« (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial, IDNT) pokazuje da irbesartan smanjuje progresiju bubrežne bolesti u bolesnika s kroničnom bubrežnom insuficijencijom i manifestnom proteinurijom. IDNT je bila dvostruko slijepa, kontrolirana studija morbiditeta i mortaliteta u kojoj su uspoređivani irbesartan, amlodipin i placebo. U 1715 hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2, proteinurijom ≥900 mg/dan i serumskim kreatininom u rasponu od 1,0 do 3,0 mg/dl ispitivan je dugotrajan učinak irbesartana (prosječno 2,6 godina) na progresiju bubrežne bolesti i svih uzroka mortaliteta. Bolesnici su titrirani od 75 mg do doze održavanja od 300 mg irbesartana, od 2,5 mg do 10 mg amlodipina ili placeba do granice podnošljivosti.

Bolesnici u svim liječenim skupinama obično su uzimali između 2 i 4 antihipertenzivna lijeka (npr. diuretike, beta blokatore, alfa blokatore) kako bi postigli unaprijed definirani krvni tlak od ≤ 135/85 mmHg ili smanjenje sistoličkog tlaka za 10 mmHg ako je početna vrijednost bila > 160 mmHg. U skupini koja je primala placebo 60% bolesnika postiglo je ciljni krvni tlak dok je ta vrijednost bila 76% u skupini koja je primala irbesartan, odnosno 78% u skupini koja je primala amlodipin.

Irbesartan značajno snižava relativni rizik u primarnoj kombiniranoj mjeri ishoda udvostručenog serumskog kreatinina, terminalne faze bubrežne bolesti ili svih uzroka mortaliteta. Oko 33% bolesnika u irbesartan skupini dostiglo je primarni složeni studijski ishod za bubrežnu bolest, u usporedbi sa 39% u placebo i 41% u amlodipin skupini [20% smanjenje relativnog rizika u odnosu na placebo (p=0,024) i 23% smanjenje relativnog rizika u usporedbi s amplodipinom (p=0,006)]. Kad su se analizirale individualne komponente primarnog ishoda, nisu zabilježeni učinci na sve uzroke smrtnosti, dok je zabilježen pozitivan trend u smanjenju terminalne faze bubrežne bolesti i značajno smanjenje u udvostručavanju serumskog kreatinina.

Za djelotvornost liječenja ocjenjivane su podskupine prema spolu, rasi, dobi, trajanju šećerne bolesti, početnom krvnom tlaku, serumskom kreatininu i izlučivanju albumina.U podskupinama žena i pripadnika crne rase, koji su činili 32% odnosno 26% ukupne populacije u studiji, nisu bili vidljivi povoljni učinci na bubrege, premda to intervali pouzdanosti nisu isključivali. Za sekundarni studijski ishod fatalnih i nefatalnih kardiovaskularnih događaja, u sveukupnoj ispitivanoj populaciji nije bilo razlika između tri skupine, iako je zabilježena povećana incidencija nefatalnog infarkta miokarda u

žena i smanjena incidencija nefatalnog infarkta miokarda u muškaraca u skupini koja je primala irbesartan u odnosu na onu koja je primala placebo. Povećana incidencija nefatalnog infarkta miokarda i moždanog udara zabilježena je u žena iz skupine koja je primala irbesartan u odnosu na skupinu koja je primala amlodipin, dok je u sveukupnoj populaciji hospitalizacija zbog srčanog zatajenja bila smanjena. Međutim nije pronađeno odgovarajuće objašnjenje ovih nalaza u žena.

Klinič ka studija «Uč inak irbesartana na mikroalbuminuriju u hipertenzivnih bolesnika sa š eć ernom bolesti tipa 2 (IRMA 2)» pokazuje da 300 mg irbesartana odgađ a progresiju izraž ene proteinurije u bolesnika s mikroalbuminurijom. IRMA 2 bila je placebom kontrolirana, dvostruko-slijepa studija morbiditeta u 590 bolesnika sa š eć ernom bolesti tipa 2, mikroalbuminurijom (30-300 mg/dan) i normalnom bubrež nom funkcijom (serumski kreatinin ≤ 1,5 mg/dl u muš karaca i < 1,1 mg/dl u ž ena). U studiji su ispitivani dugotrajni uč inci (2 godine) irbesartana na progresiju klinič ki izraž ene proteinurije (brzina izluč ivanja albumina u mokrać u (engl. urinary albumin excretion rate, UAER) >300 mg/dan i porast u vrijednostima UAER najmanje 30% od poč etnih vrijednosti). Unaprijed definirani ciljni krvni tlak bio je ≤ 135/85 mmHg. Dodatni antihipertenzivi (isključ ujuć i ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i dihidropiridinske blokatore kalcijevih kanala) dodavani su prema potrebi kako bi

se postigao ciljni krvni tlak. Dok je slič an krvni tlak postignut u svim ispitivanim skupinama, manje bolesnika u skupini koja je primala 300 mg irbesartana (5,2%) dostiglo je ishod manifestne proteinurije u odnosu na skupinu koja je primala placebo (14,9%) ili na skupinu koja je primala 150 mg irbesartana (9,7%), pokazujuć i smanjenje relativnog rizika za 70% pri primjeni već e doze u odnosu na placebo (p=0,0004). Pridruž eno poboljš anje brzine glomerularne filtracije nije zabiljež eno tijekom prva tri mjeseca liječ enja. Smanjenje progresije klinič ke proteinurije bilo je vidljivo nakon tri mjeseca i nastavilo se tijekom 2 godine. Regresija do normoalbuminurije (< 30 mg/dan) bila je č eš ć a u skupini koja je primala irbesartan 300 mg (34%) nego u skupini koja je primala placebo (21%).

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

5.2Farmakokinetička svojstva

Nakon peroralne primjene irbesartan se dobro apsorbirao: ispitivanja apsolutne bioraspoloživosti pokazala su vrijednosti oko 60-80%. Istodobno uzimanje s hranom ne utječe značajno na bioraspoloživost irbesartana. Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 96%, s neznatnim vezanjem za krvne stanice. Volumen distribucije iznosi 53-93 litre. Nakon oralne ili intravenske primjene 14C irbesartana, 80-85% cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi odnosi se na nepromijenjeni irbesartan. Irbesartan se metabolizira u jetri glukuronidnom konjugacijom i oksidacijom. Glavni cirkulirajući metabolit je irbesartan glukuronid (oko 6%). In vitro ispitivanja upućuju da se irbesartan primarno oksidira pomoću enzima CYP2C9 citokroma P450; izoenzim CYP3A4 ima neznatan učinak.

Irbesartan pokazuje linearnu farmakokinetiku proporcionalnu dozi pri rasponu doza od 10 do 600 mg. Zabilježen je neproporcionalan porast u oralnoj apsorpciji pri dozama većima od 600 mg (doza dvostruko veća od maksimalne preporučene doze): mehanizam za ovo je nepoznat. Vršne koncentracije u plazmi postižu se 1,5 do 2 sata nakon oralne primjene. Ukupni tjelesni klirens iznosi 157–176, a bubrežni klirens 3–3,5 ml/min. Krajnje poluvrijeme eliminacije irbesartana iznosi 11–15 sati. Koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postiže se 3 dana nakon uvođenja doziranja jedanput na dan. Ograničena akumulacija irbesartana (< 20%) zabilježena je u plazmi nakon primjene opetovanih doza jedanput na dan. U ispitivanju su zabilježene nešto veće koncentracije irbesartana u plazmi u hipertenzivnih bolesnica. Međutim, nije bilo razlika što se tiče poluvijeka i akumulacije

irbesartana. Stoga, nije potrebna prilagodba doziranja u žena. Vrijednosti AUC i Cmax irbesartana također su bile nešto veće u starijih ispitanika (≥ 65 godina) u usporedbi s mlađima (18-40 godina). Međutim, terminalni poluvijek nije bio značajno promijenjen. Stoga, nije potrebna prilagodba doze u starijih osoba.

Irbesartan i njegovi metaboliti eliminiraju se putem žuči i bubrega. Nakon oralne ili i.v. primjene 14C irbesartana, oko 20% radioaktivnosti pojavilo se u mokraći, a ostatak u stolici. Manje od 2% doze izlučuje se u obliku nepromijenjenog irbesartana.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika irbesartana proučavana je tijekom 4 tjedna na 23 djece s hipertenzijom, nakon primjene jednokratne i višekratnih dnevnih doza (2 mg/kg), do maksimalne dnevne doze od 150 mg irbesartana. Od 23 djece, rezultati farmakokinetike za 21 dijete mogli su se usporediti s farmakokinetikom u odraslih (12 djece u dobi iznad 12 godina i 9 djece u dobi od 6 do 12 godina). Rezultati su pokazali da su Cmax, AUC i brzine klirensa usporedivi s onima uočenim u odraslih bolesnika koji su uzimali 150 mg irbesartana na dan. Ograničeno nakupljanje irbesartana u plazmi (18%) opaženo je nakon ponovljenog jednodnevnog doziranja.

Oštećena funkcija bubrega

U bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom ili u bolesnika na hemodijalizi, farmakokinetički parametri irbesartana nisu bitno promijenjeni. Irbesartan se ne uklanja hemodijalizom.

Oštećena funkcija jetre

U bolesnika s blagom do umjerenom cirozom farmakokinetički parametri irbesartana nisu bitno promijenjeni. Nisu provođena ispitivanja kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nije bilo znakova abnormalne sistemske toksičnosti ili toksičnosti ciljnog organa pri klinički relevantnim dozama. U nekliničkim ispitivanjima sigurnosti primjene, velike doze irbesartana (≥ 250 mg/kg/dan u štakora i ≥ 100 mg/kg/dan u makaki majmuna) uzrokovale su smanjenje parametara crvenih krvnih stanica (eritrocita, hemoglobina, hematokrita). Pri vrlo visokim dozama (≥ 500 mg/kg/dan) irbesartan je izazvao degenerativne promjene na bubrezima (poput intersticijskog nefritisa, tubularne distenzije, bazofilnih tubula, povećane koncentracije ureje i kreatinina u plazmi) kod štakora i makaki majmuna, što se smatra sekundarnim učinkom, uz hipotenzivni učinak lijeka koji dovodi do smanjenja perfuzije bubrega. Nadalje, irbesartan je izazivao hiperplaziju/hipertrofiju jukstaglomerularnih stanica (u štakora pri dozi od ≥ 90 mg/kg/dan, u makaki majmuna pri dozi od ≥

10 mg/kg/dan). Sve navedene promjene uzrokovane su farmakološkim djelovanjem irbesartana. Nije izgledno da je, pri terapijskim dozama irbesartana u ljudi, hiperplazija/hipertrofija bubrežnih jukstaglomerularnih stanica od bilo kakve važnosti.

Nije bilo znakova mutagenosti, klastogenosti ili karcinogenosti.

Nije zabilježen utjecaj na plodnost i reproduktivnu učinkovitost u istraživanjima na mužjacima i

ženkama štakora, čak ni pri oralnim dozama irbesartana koje su uzrokovale određenu parentalnu toksičnost (doze od 50 do 650 mg/kg/dan), uključujući mortalitet pri najvišim dozama. Nije zabilježen

značajan utjecaj na broj žutih tijela, broj implantacija niti broj živih fetusa. Irbesartan nije utjecao na

preživljenje, razvoj ni reprodukciju potomstva. Istraživanja na životinjama pokazuju da je radioaktivno označeni irbesartan uočen u fetusima štakora i kunića. Irbesartan se izlučuje u mlijeko štakorica u laktaciji.

Ispitivanja irbesartana na životinjama pokazala su prolazne toksične učinke (povećana kavitacija bubrežnog pelvisa, hidroureter ili supkutani edem) u fetusa štakora, koji su se povukli nakon okota.

Pobačaj ili rana resorpcija opaženi su u kunića pri dozama koje su uzrokovale značajnu toksičnost kod majke, uključujući i smrtnost. Nisu zabilježeni teratogeni učinci u štakora ili kunića.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: povidon

kukuruzni škrob, prethodno geliran poloksamer 188

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena

silicijev dioksid, koloidni, hidratizirani magnezijev stearat

Film-ovojnica: polidekstroza (E1200) titanijev dioksid (E171) hipromeloza (E464) makrogol 4000

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PVdC bijeli neprozirni – aluminijski blisteri.

Pakiranja sa 7, 14, 28, 30, 56, 60, 80, 84, 90, 98 i 100 filmom obloženih tableta u neperforiranim blisterima.

Pakiranja sa 50 x 1 i 56 x 1 filmom obloženom tabletom u blisterima djeljivim na jedinične doze. Pakiranje sa 28 filmom obloženih tableta u neperforiranim kalendarskim blisterima.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nizozemska

8.

BROJ (EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/576/001

7 tableta

EU/1/09/576/002

14 tableta

EU/1/09/576/003

28 tableta

EU/1/09/576/004

30 tableta

EU/1/09/576/005

56 tableta

EU/1/09/576/006

60 tableta

EU/1/09/576/007

80 tableta

EU/1/09/576/008

84 tableta

EU/1/09/576/009

90 tableta

EU/1/09/576/010

98 tableta

EU/1/09/576/011

100 tableta

EU/1/09/576/012

50 x 1 tableta (jedinična doza)

EU/1/09/576/013

56 x 1 tableta (jedinična doza)

EU/1/09/576/040

28 tableta (kalendarsko pakiranje)

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 30. listopada 2009

Datum posljednje obnove: 18. srpnja 2014

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove (EMA) http://www.ema.europa.eu/

1. NAZIV LIJEKA

Irbesartan Teva 150 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg irbesartana

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Bijela do gotovo bijela, filmom obložena tableta u obliku kapsule. Na jednoj strani tablete je utisnut broj "93". Na drugoj strani tablete je utisnut broj "7465".

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Irbesartan Teva je indiciran za liječ enje esencijalne hipertenzije u odraslih. Takođ er je indiciran za liječ enje bubrež ne bolesti u odraslih bolesnika s hipertenzijom i š eć ernom bolesti tipa 2 u sklopu antihipertenzivne terapije

(vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

4.3Doziranje i način primjene

Doziranje

Uobičajena preporučena početna doza i doza održavanja iznosi 150 mg jedanput na dan, s hranom ili bez nje. Doza od 150 mg irbesartana jedanput na dan općenito osigurava bolju kontrolu krvnog tlaka nego doza od 75 mg u razdoblju od 24 sata. Međutim u hemodijaliziranih bolesnika i u bolesnika starijih od 75 godina može se razmotriti započinjanje terapije dozom od 75 mg.

U bolesnika u kojih se bolest ne može dostatno kontrolirati dozom od 150 mg jedanput na dan, doza irbesartana može se povećati na 300 mg ili se mogu dodati drugi antihipertenzivi (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Posebice, pokazalo se da dodavanje diuretika, poput hidroklorotiazida, ima aditivni učinak sirbesartanom (vidjeti dio 4.5).

U hipertenzivnih bolesnika sa š eć ernom bolesti tipa 2 liječ enje treba započ eti sa 150 mg irbesartana jedanput na dan i dozu titrirati do 300 mg jedanput na dan, š to je doza održ avanja koja se preporuč uje za liječ enje bubrež ne bolesti. Dokaz koristi irbesartana na bubrež nu funkciju u hipertenzivnih bolesnika sa

š eć ernom bolesti tipa 2 zasniva se na ispitivanjima u kojima se irbesartan prema potrebi uzimao kao dopuna ostaloj antihipertenzivnoj terapiji za postizanje ciljnog krvnog tlaka (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Posebne populacije

Oš teć enje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oš teć enom funkcijom bubrega. U bolesnika na hemodijalizi treba razmotriti započ injanje liječ enja niž om poč etnom dozom od 75 mg (vidjeti dio 4.4.).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema kliničkih iskustava s bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Starija populacija:

Iako za bolesnike starije od 75 godina treba razmotriti započinjanje terapije dozom od 75 mg, dozu obično nije potrebno prilagoditi u starijih osoba.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Irbesartan Teva u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati

preporuku o doziranju.

Način primjene

Za peroralnu primjenu

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6).

Istodobna primjena lijeka Irbesartan Teva s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1)

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Smanjenje intravaskularnog volumena

Simptomatska hipotenzija, posebice nakon prve doze, mož e se pojaviti u bolesnika s hipovolemijom i/ili hiponatrijemojom zbog snaž ne diuretske terapije, restrikcijske dijete sa smanjenim unosom soli, proljeva ili povrać anja. Takva stanja treba korigirati prije primjene irbesartana.

Renovaskularna hipertenzija

Povećan je rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega u bolesnika koji se liječe lijekovima koji utječu na renin-angiotenzinski sustav, a imaju obostranu stenozu bubrežnih arterija ili stenozu arterije u jedinom funkcionalnom bubregu. Iako to još nije potvrđeno za irbesartan, sličan učinak može se očekivati s antagonistima receptora angiotenzina II.

Oštećena funkcija bubrega i transplantacija bubrega

Kad irbesartan uzimaju bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se periodički kontrolirati serumske razine kalija i kreatinina. Nema iskustava s primjenom irbesartana u bolesnika kojima je nedavno transplantiran bubreg.

Hipertenzivni bolesnici sa š eć ernom bolesti 2 i bubrež nom bolesti

Uč inak irbesartana na događ aje povezane s bubrezima i kardiovaskularnim sustavom nije bio ujednač en u svim podskupinama u analizi rezultata klinič kih ispitivanja bolesnika s uznapredovalom bubrež nom bolesti. Posebice je bio slabije izraž en u ž ena i bolesnika drugih rasa (vidjeti dio 5.1.).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Hiperkalijemija

Kao i kod ostalih lijekova koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav, tijekom liječenja irbesartanom može se pojaviti hiperkalijemija, posebice ako je prisutna i oštećena bubrežna funkcija, izražena proteinurija zbog dijabetičke bubrežne bolesti i/ili zatajenje srca. Preporučuje se česta kontrola serumskog kalija u rizičnih bolesnika (vidjeti dio 4.5.).

Litij

Ne preporučuje se kombinacija litija i irbesartana (vidjeti dio 4.5.).

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofič na kardiomiopatija Kao š to je to sluč aj i s ostalim vazodilatatorima, poseban oprez indiciran je u bolesnika s aortnom ili mitralnom stenozom ili opstruktivnom hipertrofič nom kardiomiopatijom.

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito ne reagiraju na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sustava. Stoga se ne preporučuje primjena irbesartana.

Općenito

U bolesnika u kojih vaskularni tonus i funkcija bubrega ovise najviše o aktivnosti renin-angiotenzin- aldosteronskog sustava (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili postojećom bolesti bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima ili antagonistima receptora angiotenzina II, koji utječu na taj sustav, povezano je s pojavom akutne hipotenzije, azotemije, oligurije i rijetko, akutnim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.5). Kao i kod bilo kojeg antihipertenziva, prekomjerni pad krvnog tlaka u bolesnika s ishemijskom kardiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolesti može dovesti do infarkta miokarda ili moždanog udara.

Kao što je zapaženo kod inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima, irbesartan i ostali antagonisti angiotenzina očigledno su manje učinkoviti u snižavanju krvnog tlaka u bolesnika crne rase nego u drugih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije stanja niskog renina u populaciji hipertoničara crne rase (vidjeti dio 5.1.).

Trudnoća

Tijekom trudnoće ne smiju se uvoditi antagonisti receptora angiotenzina II. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na alternativnu antihipertenzivnu terapiju s utvrđenom sigurnošću primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti terapiju antagonistima receptora angiotenzina II te treba, ako je to primjereno, započeti s alternativnom terapijom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

Pedijatrijska populacija

Irbesartan je ispitivan na pedijatrijskoj populaciji u dobi od 6 do 16 godina, ali trenutni podaci nisu dostatni da bi podržali proširenje primjene na djecu, sve dok ne budu dostupni i daljnji podaci (vidjeti dijelove 4.8., 5.1. i 5.2.).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Diuretici i drugi antihipertenzivni lijekovi

Drugi antihipertenzivi mogu pojač ati hipotenzivni uč inak irbesartana; irbesartan se, međ utim, pokazao sigurnim za primjenu s ostalim antihipertenzivnim lijekovima poput beta blokatora, dugodjelujuć ih blokatora kalcijevih kanala i tiazida.

Prethodno liječ enje visokim dozama diuretika mož e dovesti do smanjenja volumena i rizika od pojave hipotenzije prilikom uvođ enja terapije irbesartanom (vidjeti dio 4.4.).

Nadomjesci kalija i diuretici koji štede kalij

Na temelju iskustva s ostalim lijekovima koji utječu na renin-angiotenzinski sustav, istodobno uzimanje diuretika koji štede kalij, nadomjestaka kalija, nadomjestaka soli koji sadrže kalij ili ostalih lijekova koji mogu povećati serumsku razinu kalija (npr. heparin) može izazvati porast serumskog kalija te se, stoga, ne preporučuje (vidjeti dio 4.4.).

Litij

Tijekom istodobne primjene litija i inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima zabilježen je reverzibilan porast koncentracije serumskog litija i njegove toksičnosti. Do sada su vrlo rijetko zabilježeni slični učinci s irbesartanom. Ta se kombinacija, stoga, ne preporučuje (vidjeti dio 4.4.). Ako je kombinacija neophodna, preporučuje se pažljiva kontrola serumske razine litija.

Nesteroidni protuupalni lijekovi

Kad se antagonisti angiotenzina II primjenjuju istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (tj. selektivnim inhibitorima COX2, acetilsalicilatnom kiselinom (> 3 g/dan) i neselektivnim NSAIL) moguć je oslabljeni antihipertenzivni učinak.

Kao i s ACE inhibitorima, istodobna primjena antagonista angiotenzina II i nesteroidnih protuupalnih lijekova može povećati rizik od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega i porast serumskog kalija, posebice u bolesnika s postojećom slabom funkcijom bubrega.

Kombinaciju treba primjenjivati s oprezom, posebice u starijih. Bolesnike treba na primjeren način hidrirati te na početku primjene istodobne terapije treba kontrolirati bubrežnu funkciju, kao i periodički nakon toga.

Dodatne informacije o interakcijama irbesartana

U kliničkim ispitivanjima hidroklorotiazid nije utjecao na farmakokinetiku irbesartana. Irbesartan se uglavnom metabolizira pomoću CYP2C9 i u manjoj mjeri glukuronidacijom. Nisu zabilježene značajne farmakokinetičke i farmakodinamičke interakcije kod istodobne primjene irbesartana i varfarina, lijeka koji se metabolizira pomoću CYP2C9. Nisu ispitivani učinci induktora CYP2C9 poput rifampicina na farmakokinetiku irbesartana. Farmakokinetika digoksina nije se promijenila kod istodobne primjene irbesartana.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1)

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Uzimanje antagonista receptora angiotenzina II ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.), a kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja (vidjeti dio 4.3. i 4.4.).

Epidemiološki podaci koji se odnose na rizik od teratogenog učinka nakon uporabe ACE inhibitora tijekom prvog tromjesečja nisu bili dostatni za donošenje zaključaka; manji porast rizika, međutim, ne može se isključiti. Iako ne postoje kontrolirani epidemiološki podaci o riziku kod primjene antagonista receptora angiotenzina II, slični rizici mogli bi postojati za ovu skupinu lijekova. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na alternativnu antihipertenzivnu terapiju s potvrđenom sigurnošću primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, mora se odmah prekinuti terapija antagonistima receptora angiotenzina II te treba, ako je to primjereno, uvesti alternativnu terapiju.

Poznato je da u ljudi terapija antagonistima receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva fetotoksičnost (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, usporavanje okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3.).

Ako je došlo do izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II treba pažljivo pratiti zbog moguće hipotenzije (također vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Dojenje

Budući da nema dostupnih podataka o upotrebi irbesartana tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja i prednost treba dati drugoj terapiji s boljim profilom sigurnosti primjene, osobito kada se doji novorođenče ili nedonošče.

Nije poznato izlučuju li se irbesartan ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi.

Dostupnii farmakodinamički/toksikološki podaci iz ispitivanja na štakorima pokazali su da se irbesartan ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko (za detalje vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Primjena irbesartana nije utjecala na plodnost ispitivanih štakora i njihovog potomstva, do doza koje

su inducirale prve znakove parentalne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Na temelju farmakodinamičkih svojstava, irbesartan ne bi trebao utjecati na te sposobnosti. Prilikom upravljanja vozilima i strojevima potrebno je uzeti u obzir da se tijekom terapije mogu pojaviti omaglica i umor.

4.8 Nuspojave

U placebom kontroliranim ispitivanjima, koja su provedena na bolesnicima s hipertenzijom, ukupna incidencija štetnih događaja nije se razlikovala između skupine koja je uzimala irbesartan (56,2%) i placebo skupine (56,5%). Prekid terapije zbog određenih kliničkih ili laboratorijskih štetnih događaja bio je manje čest u bolesnika liječenih irbesartanom (3,3%) nego u skupini bolesnika koji su primali placebo (4,5%). Incidencija štetnih događaja nije bila povezana s dozom (unutar preporučenog raspona doza), spolom, godinama starosti, rasom ili trajanjem liječenja.

U bolesnika koji boluju od hipertenzije i šećerne bolesti s mikroalbuminurijom, uz normalnu bubrežnu funkciju, prijavljene su ortostatska omaglica i ortostatska hipotenzija kod njih 0,5%, dakle manje često, ali s većom učestalošću nego kod placeba.

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave prijavljene u placebom kontroliranim ispitivanjima, u kojima je 1965 hipertenzivnih bolesnika primalo irbesartan. Pojmovi označeni zvjezdicom (*) odnose se na nuspojave koje su dodatno prijavljene u više od 2% dijabetičkih hipertenzivnih bolesnika s kroničnom insuficijencijom bubrega i manifestnom proteinurijom i to s većom učestalosti nego kod placeba.

Učestalost nuspojava u nastavku teksta definira se na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1.000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); vrlo rijetko (< 1/10.000). U svakoj skupini učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Također su navedene dodatne nuspojave koje su prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet, a proizlaze iz spontanog prijavljivanja.

Poremećaji krvi i limfnog sustava:

Nepoznato: trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava:

Nepoznato: reakcije preosjetljivosti kao što su angioedem, osip, urtikarija

Poremećaji metabolizma i prehrane:

Nepoznato: hiperkalijemija

Poremećaji živčanog sustava:

Često: omaglica, ortostatska omaglica* Nepoznato: vrtoglavica, glavobolja

Poremećaji uha i labirinta:

Nepoznato: tinitus

Srčani poremećaji:

Manje često: tahikardija

Krvožilni poremećaji:

Često: ortostatska hipotenzija* Manje često: navale crvenila

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja:

Manje često: kašalj

Poremećaji probavnog sustava:

Često: mučnina/povraćanje

Manje često: proljev, dispepsija/žgaravica

Nepoznato: dizgeuzija

Poremećaji jetre i žuči

Manje često:

žutica

Nepoznato:

hepatitis, abnormalna funkcija jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Nepoznato:

leukocitoklastični vaskulitis

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

Često:

mišićno-koštana bol*

Nepoznato:

artralgija, mijalgija (u nekim slučajevima povezana s povećanom koncentracijom

 

kreatin kinaze u plazmi), grčevi mišića

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava:

Nepoznato: oštećena funkcija bubrega, uključujući slučajeve zatajenja bubrega u rizičnoj skupini bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki:

Manje često: seksualna disfunkcija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Često:

umor

Manje često:

bol u prsištu

Pretrage:

 

Vrlo često:

hiperkalijemija* se javljala češće u bolesnika sa šećernom bolesti liječenih

 

irbesartanom nego u skupini koja je primala placebo. U bolesnika sa šećernom

 

bolesti i hipertenzijom, mikroalbuminurijom i normalnom bubrežnom funkcijom,

 

hiperkalijemija (≥ 5,5 mEq/L) se razvila kod 29,4% bolesnika koji su primali 300

 

mg irbesartana i kod 22% bolesnika u placebo skupini. U bolesnika sa šećernom

 

bolesti koji su imali povišeni krvni tlak, kroničnu bubrežnu insuficijenciju i

 

manifestnu proteinuriju, hiperkalijemija (≥ 5,5 mEq/L) se razvila u 46,3%

 

bolesnika koji su primali irbesartan te u 26,3% bolesnika u placebo skupini.

Često:

zabilježen je značajan porast kreatin kinaze u plazmi u 1,7% bolesnika koji su

 

uzimali irbesartan. Niti jedan od tih slučajeva nije povezan s poremećajima

 

mišićno-koštanog sustava koje je bilo moguće utvrditi. Smanjenje razine

 

hemoglobina*, koje nije bilo klinički značajno, zabilježeno je u 1,7%

 

hipertenzivnih bolesnika s uznapredovalom dijabetičkom bubrežnom bolesti koji

 

su primali irbesartan.

Pedijatrijska populacija

U trotjednoj dvostruko-slijepoj fazi randomizirane kliničke studije u koju je bilo uključeno 318 djece i adolescenata s hipertenzijom u dobi od 6 do 16 godina pojavile su se sljedeće nuspojave povezane s primjenom lijeka: glavobolja (7,9%), hipotenzija (2,2%), omaglica (1,9%), kašalj (0,9%). U otvorenom razdoblju ove studije, u trajanju od 26 tjedana, najčešće opažene laboratorijske abnormalnosti bile su povećana koncentracija kreatinina (6,5%) i povišene vrijednosti CK u 2% djece.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V*.

4.9 Predoziranje

Iskustvo je pokazalo da nije bilo toksičnog djelovanja irbesartana u odraslih ljudi koji su bili izloženi dozama do 900 mg/dan tijekom 8 tjedana. Najčešće očekivane manifestacije predoziranja su hipotenzija i tahikardija; zbog predoziranja može se pojaviti i bradikardija. Nema dostupnih specifičnih podataka o liječenju predoziranja irbesartanom. Bolesnika je potrebno pomno nadzirati, a liječenje treba biti potporno i simptomatsko. Predložene mjere uključuju izazivanje povraćanja i/ili lavažu želuca. Za liječenje predoziranja može biti koristan aktivni ugljen. Irbesartan se ne uklanja hemodijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antagonisti angiotenzina II, čisti.

ATK oznaka: C09C A04

Mehanizam djelovanja

Irbesartan je snažan, oralno djelotvoran, selektivni antagonist receptora angiotenzina II (tip AT1).

Očekuje se da blokira sve aktivnosti angiotenzina II posredovane AT1 receptorom, bez obzira na izvor ili put sinteze angiotenzina II. Selektivni antagonizam receptora angiotenzina II (AT1) za ishod ima povećanje razine renina u plazmi i razine angiotenzina II te snižavanje koncentracije aldosterona u plazmi. Pri preporučenim dozama irbesartan ne utječe značajno na razinu serumskog kalija. Irbesartan ne inhibira ACE (kininazu II), enzim koji generira angiotenzin-II te degradira bradikinin u neaktivne metabolite. Irbesartan ne treba metaboličku aktivaciju za svoje djelovanje.

Klinička djelotvornost

Hipertenzija

Irbesartan snižava krvni tlak uz minimalne promjene srčanog ritma. Sniženje krvnog tlaka ovisno je o dozi pri doziranju jedanput na dan, s tendencijom prema platou pri dozi većoj od 300 mg. Doze od

150-300 mg jedanput na dan smanjuju krvni tlak u ležećem ili sjedećem položaju u vrijeme najniže koncentracije u krvi (to jest 24 sata nakon uzimanja doze) i to u prosjeku za 8-13/5-8 mm Hg

(sistolički/dijastolički) više od placeba.

Najveće sniženje tlaka postiže se unutar 3-6 sati nakon primjene, a učinak sniženog tlaka održava se najmanje 24 sata. U 24 sata snižavanje krvnog tlaka bilo je 60-70% vršnog dijastoličkog i sistoličkog odgovora pri preporučenim dozama. Jednokratno dnevno doziranje od 150 mg tijekom 24 sata pokazuje najniži i prosječni terapijski odgovor sličan doziranju iste ukupne doze dva puta na dan. Učinak irbesartana na snižavanje krvnog tlaka vidljiv je unutar 1-2 tjedna, s maksimalnim učinkom za 4-6 tjedana od početka terapije. Antihipertenzivni učinci održani su tijekom dugotrajnog liječenja. Nakon prekida liječenja, krvni tlak se postupno vraća na početne vrijednosti. Nije zabilježena pojava veće hipertenzije (tzv. rebound hipertenzija).

Dob i spol ne utječu na djelotvornost irbesartana. Kao što je to slučaj s ostalim lijekovima koji utječu na renin-angiotenzinski sustav, hipertenzivni bolesnici crne rase slabije reagiraju na monoterapiju irbesartanom. Nema klinički važnog učinka na mokraćnu kiselinu u serumu ili na urinarno izlučivanje mokraćne kiseline.

Pedijatrijska populacija

Smanjenje krvnog tlaka ispitivano je tijekom tri tjedna pri primjeni ciljanih titriranih doza od 0,5 mg/kg (niska doza), 1,5 mg/kg (srednja doza) i 4,5 mg/kg (visoka doza) irbesartana u 318 djece i adolescenata s hipertenzijom ili s rizikom od hipertenzije (šećerna bolest, hipertenzija u povijesti bolesti obitelji) u dobi od 6 do 16 godina. Nakon tri tjedna srednja vrijednost smanjenja krvnog tlaka u odnosu na početne vrijednosti za primarnu varijablu djelotvornosti, sistolički krvni tlak u sjedećem položaju kod najniže koncentracije u krvi (engl. seated systolic blood pressure, SeSBP), iznosila je 11,7 mmHg (niska doza), 9,3 mmHg (srednja doza) i 13,2 mmHg (visoka doza). Nije zapažena značajna razlika između doza. Prilagođena srednja vrijednost dijastoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju u «najnižoj točki djelovanja» (engl. seated diastolic blood pressure, SeDBP) bila je sljedeća:

3,8 mmHg (niska doza), 3,2 mmHg (srednja doza) i 5,6 mmHg (visoka doza). Tijekom sljedeća dva tjedna kada su bolesnici ponovo randomizirani ili na lijek ili na placebo, bolesnici na placebu imali su porast od 2,4 i 2,0 mmHg za SeSBP i SeDBP, u usporedbi s promjenom od +0,1 i -0,3 mmHg za bolesnike na svim dozama irbesartana (vidjeti dio 4.2.).

Hipertenzija i šećerna bolest tipa 2 s bubrežnom bolesti

Klinička studija «Ispitivanje irbesartana u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom« (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial, IDNT) pokazuje da irbesartan smanjuje progresiju bubrežne bolesti u bolesnika s kroničnom bubrežnom insuficijencijom i manifestnom proteinurijom. IDNT je bila dvostruko slijepa, kontrolirana studija morbiditeta i mortaliteta u kojoj su uspoređivani irbesartan, amlodipin i placebo. U 1715 hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2, proteinurijom ≥900 mg/dan i serumskim kreatininom u rasponu od 1,0 do 3,0 mg/dl ispitivan je dugotrajan učinak irbesartana (prosječno 2,6 godina) na progresiju bubrežne bolesti i svih uzroka mortaliteta. Bolesnici su titrirani od 75 mg do doze održavanja od 300 mg irbesartana, od 2,5 mg do 10 mg amlodipina ili placeba do granice podnošljivosti.

Bolesnici u svim liječenim skupinama obično su uzimali između 2 i 4 antihipertenzivna lijeka (npr. diuretike, beta blokatore, alfa blokatore) kako bi postigli unaprijed definirani krvni tlak od ≤ 135/85 mmHg ili smanjenje sistoličkog tlaka za 10 mmHg ako je početna vrijednost bila > 160 mmHg. U skupini koja je primala placebo 60% bolesnika postiglo je ciljni krvni tlak dok je ta vrijednost bila 76% u skupini koja je primala irbesartan, odnosno 78% u skupini koja je primala amlodipin.

Irbesartan značajno snižava relativni rizik u primarnoj kombiniranoj mjeri ishoda udvostručenog serumskog kreatinina, terminalne faze bubrežne bolesti ili svih uzroka mortaliteta. Oko 33% bolesnika u irbesartan skupini dostiglo je primarni složeni studijski ishod za bubrežnu bolest, u usporedbi sa 39% u placebo i 41% u amlodipin skupini [20% smanjenje relativnog rizika u odnosu na placebo (p=0,024) i 23% smanjenje relativnog rizika u usporedbi s amplodipinom (p=0,006)]. Kad su se analizirale individualne komponente primarnog ishoda, nisu zabilježeni učinci na sve uzroke smrtnosti, dok je zabilježen pozitivan trend u smanjenju terminalne faze bubrežne bolesti i značajno smanjenje u udvostručavanju serumskog kreatinina.

Za djelotvornost liječenja ocjenjivane su podskupine prema spolu, rasi, dobi, trajanju šećerne bolesti, početnom krvnom tlaku, serumskom kreatininu i izlučivanju albumina. U podskupinama žena i pripadnika crne rase, koji su činili 32% odnosno 26% ukupne populacije u studiji, nisu bili vidljivi povoljni učinci na bubrege, premda to intervali pouzdanosti nisu isključivali. Za sekundarni studijski ishod fatalnih i nefatalnih kardiovaskularnih događaja, u sveukupnoj ispitivanoj populaciji nije bilo razlika između tri skupine, iako je zabilježena povećana incidencija nefatalnog infarkta miokarda u

žena i smanjena incidencija nefatalnog infarkta miokarda u muškaraca u skupini koja je primala irbesartan u odnosu na onu koja je primala placebo. Povećana incidencija nefatalnog infarkta miokarda i moždanog udara zabilježena je u žena iz skupine koja je primala irbesartan u odnosu na skupinu koja je primala amlodipin, dok je u sveukupnoj populaciji hospitalizacija zbog srčanog zatajenja bila smanjena. Međutim nije pronađeno odgovarajuće objašnjenje ovih nalaza u žena.

Klinič ka studija «Uč inak irbesartana na mikroalbuminuriju u hipertenzivnih bolesnika sa š eć ernom bolesti tipa 2 (IRMA 2)» pokazuje da 300 mg irbesartana odgađ a progresiju izraž ene proteinurije u bolesnika s mikroalbuminurijom. IRMA 2 bila je placebom kontrolirana, dvostruko-slijepa studija morbiditeta u 590 bolesnika sa š eć ernom bolesti tipa 2, mikroalbuminurijom (30-300 mg/dan) i normalnom bubrež nom funkcijom (serumski kreatinin ≤ 1,5 mg/dl u muš karaca i < 1,1 mg/dl u ž ena). U studiji su ispitivani dugotrajni uč inci (2 godine) irbesartana na progresiju klinič ki izraž ene proteinurije (brzina izluč ivanja albumina u mokrać u (engl. urinary albumin excretion rate, UAER) >300 mg/dan i porast u vrijednostima UAER najmanje 30% od poč etnih vrijednosti). Unaprijed definirani ciljni krvni tlak bio je ≤ 135/85 mmHg. Dodatni antihipertenzivi (isključ ujuć i ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i dihidropiridinske blokatore kalcijevih kanala) dodavani su prema potrebi kako bi

se postigao ciljni krvni tlak. Dok je slič an krvni tlak postignut u svim ispitivanim skupinama, manje bolesnika u skupini koja je primala 300 mg irbesartana (5,2%) dostiglo je ishod manifestne proteinurije u odnosu na skupinu koja je primala placebo (14,9%) ili na skupinu koja je primala 150 mg irbesartana (9,7%), pokazujuć i smanjenje relativnog rizika za 70% pri primjeni već e doze u odnosu na placebo (p=0,0004). Pridruž eno poboljš anje brzine glomerularne filtracije nije zabiljež eno tijekom prva tri mjeseca liječ enja. Smanjenje progresije klinič ke proteinurije bilo je vidljivo nakon tri mjeseca i nastavilo se tijekom 2 godine. Regresija do normoalbuminurije (< 30 mg/dan) bila je č eš ć a u skupini koja je primala irbesartan 300 mg (34%) nego u skupini koja je primala placebo (21%).

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon peroralne primjene irbesartan se dobro apsorbirao: ispitivanja apsolutne bioraspoloživosti pokazala su vrijednosti oko 60-80%. Istodobno uzimanje s hranom ne utječe značajno na bioraspoloživost irbesartana. Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 96%, s neznatnim vezanjem za krvne stanice. Volumen distribucije iznosi 53-93 litre. Nakon peroralne ili intravenske primjene 14C irbesartana, 80-85% cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi odnosi se na nepromijenjeni irbesartan.

Irbesartan se metabolizira u jetri glukuronidnom konjugacijom i oksidacijom. Glavni cirkulirajući metabolit je irbesartan glukuronid (oko 6%). In vitro ispitivanja upućuju da se irbesartan primarno oksidira pomoću enzima CYP2C9 citokroma P450; izoenzim CYP3A4 ima neznatan učinak.

Irbesartan pokazuje linearnu farmakokinetiku proporcionalnu dozi pri rasponu doza od 10 do 600 mg. Zabilježen je neproporcionalan porast u oralnoj apsorpciji pri dozama većima od 600 mg (doza dvostruko veća od maksimalne preporučene doze): mehanizam za ovo je nepoznat. Vršne koncentracije u plazmi postižu se 1,5 do 2 sata nakon oralne primjene. Ukupni tjelesni klirens iznosi 157–176, a bubrežni klirens 3–3,5 ml/min. Krajnje poluvrijeme eliminacije irbesartana iznosi 11–15 sati. Koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postiže se 3 dana nakon uvođenja doziranja jedanput na dan. Ograničena akumulacija irbesartana (< 20%) zabilježena je u plazmi nakon primjene opetovanih doza jedanput na dan. U ispitivanju su zabilježene nešto veće koncentracije irbesartana u plazmi u hipertenzivnih bolesnica. Međutim, nije bilo razlika što se tiče poluvijeka i akumulacije

irbesartana. Stoga, nije potrebna prilagodba doziranja u žena. Vrijednosti AUC i Cmax irbesartana također su bile nešto veće u starijih ispitanika (≥ 65 godina) u usporedbi s mlađima (18-40 godina). Međutim terminalni poluvijek nije bio značajno promijenjen. Stoga, nije potrebna prilagodba doze u starijih osoba.

Irbesartan i njegovi metaboliti eliminiraju se putem žuči i bubrega. Nakon oralne ili i.v. primjene 14C irbesartana, oko 20% radioaktivnosti pojavilo se u mokraći, a ostatak u stolici. Manje od 2% doze izlučuje se u obliku nepromijenjenog irbesartana.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika irbesartana proučavana je tijekom 4 tjedna na 23 djece s hipertenzijom, nakon primjene jednokratne i višekratnih dnevnih doza (2 mg/kg), do maksimalne dnevne doze od 150 mg irbesartana. Od 23 djece, rezultati farmakokinetike za 21 dijete mogli su se usporediti s farmakokinetikom u odraslih (12 djece u dobi iznad 12 godina i 9 djece u dobi od 6 do 12 godina). Rezultati su pokazali da su Cmax, AUC i brzine klirensa usporedivi s onima uočenim u odraslih bolesnika koji su uzimali 150 mg irbesartana na dan. Ograničeno nakupljanje irbesartana u plazmi

(18%) opaženo je nakon ponovljenog jednodnevnog doziranja.

Oštećena funkcija bubrega

U bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom ili u bolesnika na hemodijalizi, farmakokinetički parametri irbesartana nisu bitno promijenjeni. Irbesartan se ne uklanja hemodijalizom.

Oštećena funkcija jetre

U bolesnika s blagom do umjerenom cirozom farmakokinetički parametri irbesartana nisu bitno promijenjeni. Nisu provođena ispitivanja kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nije bilo znakova abnormalne sistemske toksičnosti ili toksičnosti ciljnog organa pri klinički relevantnim dozama. U nekliničkim ispitivanjima sigurnosti primjene, velike doze irbesartana (≥ 250 mg/kg/dan u štakora i ≥ 100 mg/kg/dan u makaki majmuna) uzrokovale su smanjenje parametara crvenih krvnih stanica (eritrocita, hemoglobina, hematokrita). Pri vrlo visokim dozama (≥ 500 mg/kg/dan) irbesartan je izazvao degenerativne promjene na bubrezima (poput intersticijskog nefritisa, tubularne distenzije, bazofilnih tubula, povećane koncentracije ureje i kreatinina u plazmi) kod štakora i makaki majmuna, što se smatra sekundarnim učinkom, uz hipotenzivni učinak lijeka koji dovodi do smanjenja perfuzije bubrega. Nadalje, irbesartan je izazivao hiperplaziju/hipertrofiju jukstaglomerularnih stanica (u štakora pri dozi od ≥ 90 mg/kg/dan, u makaki majmuna pri dozi od ≥

10 mg/kg/dan). Sve navedene promjene uzrokovane su farmakološkim djelovanjem irbesartana. Nije izgledno da je, pri terapijskim dozama irbesartana u ljudi, hiperplazija/hipertrofija bubrežnih jukstaglomerularnih stanica od bilo kakve važnosti.

Nije bilo znakova mutagenosti, klastogenosti ili karcinogenosti.

Nije zabilježen utjecaj na plodnost i reproduktivnu učinkovitost u istraživanjima na mužjacima i

ženkama štakora, čak ni pri oralnim dozama irbesartana koje su uzrokovale određenu parentalnu toksičnost (doze od 50 do 650 mg/kg/dan), uključujući mortalitet pri najvišim dozama. Nije zabilježen

značajan utjecaj na broj žutih tijela, broj implantacija niti broj živih fetusa. Irbesartan nije utjecao na

preživljenje, razvoj ni reprodukciju potomstva. Istraživanja na životinjama pokazuju da je radioaktivno označeni irbesartan uočen u fetusima štakora i kunića. Irbesartan se izlučuje u mlijeko štakorica u laktaciji.

Ispitivanja irbesartana na životinjama pokazala su prolazne toksične učinke (povećana kavitacija bubrežnog pelvisa, hidroureter ili supkutani edem) u fetusa štakora, koji su se povukli nakon okota.

Pobačaj ili rana resorpcija opaženi su u kunića pri dozama koje su uzrokovale značajnu toksičnost kod majke, uključujući i smrtnost. Nisu zabilježeni teratogeni učinci u štakora ili kunića.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: povidon

kukuruzni škrob, prethodno geliran poloksamer 188

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena

silicijev dioksid koloidni, hidratizirani magnezijev stearat

Film-ovojnica: polidekstroza (E1200) titanijev dioksid (E171) hipromeloza (E464) makrogol 4000

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PVdC bijeli neprozirni – aluminijski blisteri.

Pakiranja sa 7, 14, 28, 30, 56, 60, 80, 84, 90, 98 i 100 filmom obloženih tableta u neperforiranim blisterima.

Pakiranja sa 50 x 1 i 56 x 1 filmom obloženom tabletom u blisterima djeljivim na jedinične doze. Pakiranje sa 28 filmom obloženih tableta u neperforiranim kalendarskim blisterima.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/576/014 7 tableta

EU/1/09/576/015 14 tableta

EU/1/09/576/016 28 tableta

EU/1/09/576/017 30 tableta

EU/1/09/576/018 56 tableta

EU/1/09/576/019 60 tableta

EU/1/09/576/020 80 tableta

EU/1/09/576/021 84 tableta

EU/1/09/576/022 90 tableta

EU/1/09/576/023 98 tableta

EU/1/09/576/024 100 tableta

EU/1/09/576/025 50 x 1 tableta (jedinična doza)

EU/1/09/576/026 56 x 1 tableta (jedinična doza)

EU/1/09/576/041 28 tableta (kalendarsko pakiranje)

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 30. listopada 2009

Datum posljednje obnove: 18. srpnja 2014

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove (EMA) http://www.ema.europa.eu/

1. NAZIV LIJEKA

Irbesartan Teva 300 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 300 mg irbesartana

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Bijela do gotovo bijela, filmom obložena tableta u obliku kapsule. Na jednoj strani tablete je utisnut broj "93". Na drugoj strani tablete je utisnut broj "7466".

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Irbesartan Teva je indiciran za liječ enje esencijalne hipertenzije u odrslih. Takođ er je indiciran za liječ enje bubrež ne bolesti u odraslih bolesnika s hipertenzijom i š eć ernom bolesti tipa 2 u sklopu antihipertenzivne terapije

(vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

5 Doziranje i način primjene

Doziranje

Uobičajena preporučena početna doza i doza održavanja iznosi 150 mg jedanput na dan, s hranom ili bez nje. Doza od 150 mg irbesartana jedanput na dan općenito osigurava bolju kontrolu krvnog tlaka nego doza od 75 mg u razdoblju od 24 sata. Međutim u hemodijaliziranih bolesnika i u bolesnika starijih od 75 godina može se razmotriti započinjanje terapije dozom od 75 mg.

U bolesnika u kojih se bolest ne može dostatno kontrolirati dozom od 150 mg jedanput na dan, doza irbesartana može se povećati na 300 mg ili se mogu dodati drugi antihipertenzivi (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Posebice, pokazalo se da dodavanje diuretika, poput hidroklorotiazida, ima aditivni učinak s irbesartanom (vidjeti dio 4.5).

U hipertenzivnih bolesnika sa š eć ernom bolesti tipa 2 liječ enje treba započ eti sa 150 mg irbesartana jedanput na dan i dozu titrirati do 300 mg jedanput na dan, š to je doza održ avanja koja se preporuč uje za liječ enje bubrež ne bolesti. Dokaz koristi irbesartana na bubrež nu funkciju u hipertenzivnih bolesnika sa

š eć ernom bolesti tipa 2 zasniva se na ispitivanjima u kojima se irbesartan prema potrebi uzimao kao dopuna ostaloj antihipertenzivnoj terapiji za postizanje ciljnog krvnog tlaka (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1.).

Posebne populacije

Oš teć enje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oš teć enom funkcijom bubrega. U bolesnika na hemodijalizi treba razmotriti započ injanje liječ enja niž om poč etnom dozom od 75 mg (vidjeti dio 4.4.).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema kliničkih iskustava s bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Starija populacija

Iako za bolesnike starije od 75 godina treba razmotriti započinjanje terapije dozom od 75 mg, dozu obično nije potrebno prilagoditi u starijih osoba.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Irbesartan Teva u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati

preporuku o doziranju..

Način primjene

Za peroralnu primjenu

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6).

Istodobna primjena lijeka Irbesartan Teva s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1)

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Smanjenje intravaskularnog volumena

Simptomatska hipotenzija, posebice nakon prve doze, mož e se pojaviti u bolesnika s hipovolemijom i/ili hiponatrijemijom zbog snaž ne diuretske terapije, restrikcijske dijete sa smanjenim unosom soli, proljeva ili povrać anja. Takva stanja treba korigirati prije primjene irbesartana.

Renovaskularna hipertenzija

Povećan je rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega u bolesnika koji se liječe lijekovima koji utječu na renin-angiotenzinski sustav, a imaju obostranu stenozu bubrežnih arterija ili stenozu arterije u jedinom funkcionalnom bubregu. Iako to još nije potvrđeno za irbesartan, sličan učinak može se očekivati s antagonistima receptora angiotenzina II.

Oštećena funkcija bubrega i transplantacija bubrega

Kad irbesartan uzimaju bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se periodički kontrolirati serumske razine kalija i kreatinina. Nema iskustava s primjenom irbesartana u bolesnika kojima je nedavno transplantiran bubreg.

Hipertenzivni bolesnici sa š eć ernom bolesti tipa 2 i bubrež nom bolesti

Uč inak irbesartana na događ aje povezane s bubrezima i kardiovaskularnim sustavom nije bio ujednač en u svim podskupinama u analizi rezultata klinič kih ispitivanja bolesnika s uznapredovalom bubrež nom bolesti. Posebice je bio slabije izraž en u ž ena i bolesnika drugih rasa (vidjeti dio 5.1.).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Hiperkalijemija

Kao i kod ostalih lijekova koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav, tijekom liječenja irbesartanom može se pojaviti hiperkalijemija, posebice ako je prisutna i oštećena bubrežna funkcija, izražena proteinurija zbog dijabetičke bubrežne bolesti i/ili zatajenje srca. Preporučuje se česta kontrola serumskog kalija u rizičnih bolesnika (vidjeti dio 4.5.).

Litij

Ne preporučuje se kombinacija litija i irbesartana (vidjeti dio 4.5.).

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofič na kardiomiopatija Kao š to je to sluč aj i s ostalim vazodilatatorima, poseban oprez indiciran je u bolesnika s aortnom ili mitralnom stenozom ili opstruktivnom hipertrofič nom kardiomiopatijom.

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito ne reagiraju na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sustava. Stoga se ne preporučuje primjena irbesartana.

Općenito

U bolesnika u kojih vaskularni tonus i funkcija bubrega ovise najviše o aktivnosti renin-angiotenzin- aldosteronskog sustava (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili postojećom bolesti bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima ili antagonistima receptora angiotenzina II, koji utječu na taj sustav, povezano je s pojavom akutne hipotenzije, azotemije, oligurije i rijetko, akutnim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.5). Kao i kod bilo kojeg antihipertenziva, prekomjerni pad krvnog tlaka u bolesnika s ishemijskom kardiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolesti može dovesti do infarkta miokarda ili moždanog udara.

Kao što je zapaženo kod inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima, irbesartan i ostali antagonisti angiotenzina očigledno su manje učinkoviti u snižavanju krvnog tlaka u bolesnika crne rase nego u drugih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije stanja niskog renina u populaciji hipertoničara crne rase (vidjeti dio 5.1.).

Trudnoća

Tijekom trudnoće ne smiju se uvoditi antagonisti receptora angiotenzina II. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na alternativnu antihipertenzivnu terapiju s utvrđenom sigurnošću primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti terapiju antagonistima receptora angiotenzina II te treba, ako je to primjereno, započeti s alternativnom terapijom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

Pedijatrijska populacija

Irbesartan je ispitivan na pedijatrijskoj populaciji u dobi od 6 do 16 godina, ali trenutni podaci nisu dostatni da bi podržali proširenje primjene na djecu dok ne budu dostupni i daljnji podaci (vidjeti dijelove 4.8., 5.1. i 5.2.).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Diuretici i drugi antihipertenzivni lijekovi

Drugi antihipertenzivi mogu pojač ati hipotenzivni uč inak irbesartana; irbesartan se, međ utim, pokazao sigurnim za primjenu s ostalim antihipertenzivnim lijekovima poput beta blokatora, dugodjelujuć ih blokatora kalcijevih kanala i tiazida.

Prethodno liječ enje visokim dozama diuretika mož e dovesti do smanjenja volumena i rizika od pojave hipotenzije prilikom uvođ enja terapije irbesartanom (vidjeti dio 4.4.).

Nadomjesci kalija i diuretici koji štede kalij

Na temelju iskustva s ostalim lijekovima koji utječu na renin-angiotenzinski sustav, istodobno uzimanje diuretika koji štede kalij, nadomjestaka kalija, nadomjestaka soli koji sadrže kalij ili ostalih lijekova koji mogu povećati serumsku razinu kalija (npr. heparin) može izazvati porast serumskog kalija te se, stoga, ne preporučuje (vidjeti dio 4.4.).

Litij

Tijekom istodobne primjene litija i inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima zabilježen je reverzibilan porast koncentracije serumskog litija i njegove toksičnosti. Do sada su vrlo rijetko zabilježeni slični učinci s irbesartanom. Ta se kombinacija, stoga, ne preporučuje (vidjeti dio 4.4.). Ako je kombinacija neophodna, preporučuje se pažljiva kontrola serumske razine litija.

Nesteroidni protuupalni lijekovi

Kad se antagonisti angiotenzina II primjenjuju istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (tj. selektivnim inhibitorima COX2, acetilsalicilatnom kiselinom (> 3 g/dan) i neselektivnim NSAIL) moguć je oslabljeni antihipertenzivni učinak.

Kao i s ACE inhibitorima, istodobna primjena antagonista angiotenzina II i nesteroidnih protuupalnih lijekova može povećati rizik od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega i porast serumskog kalija, posebice u bolesnika s postojećom slabom funkcijom bubrega.

Kombinaciju treba primjenjivati s oprezom, posebice u starijih. Bolesnike treba na primjeren način hidrirati te na početku primjene istodobne terapije treba kontrolirati bubrežnu funkciju, kao i periodički nakon toga.

Dodatne informacije o interakcijama irbesartana

U kliničkim ispitivanjima hidroklorotiazid nije utjecao na farmakokinetiku irbesartana. Irbesartan se uglavnom metabolizira pomoću CYP2C9 i u manjoj mjeri glukuronidacijom. Nisu zabilježene značajne farmakokinetičke i farmakodinamičke interakcije kod istodobne primjene irbesartana i varfarina, lijeka koji se metabolizira pomoću CYP2C9. Nisu ispitivani učinci induktora CYP2C9 poput rifampicina na farmakokinetiku irbesartana. Farmakokinetika digoksina nije se promijenila kod istodobne primjene irbesartana.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1)

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Uzimanje antagonista receptora angiotenzina II ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.), a kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja (vidjeti dio 4.3. i 4.4.).

Epidemiološki podaci koji se odnose na rizik od teratogenog učinka nakon uporabe ACE inhibitora tijekom prvog tromjesečja nisu bili dostatni za donošenje zaključaka; manji porast rizika, međutim, ne može se isključiti. Iako ne postoje kontrolirani epidemiološki podaci o riziku kod primjene antagonista receptora angiotenzina II, slični rizici mogli bi postojati za ovu skupinu lijekova. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na alternativnu antihipertenzivnu terapiju s potvrđenom sigurnošću primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, mora se odmah prekinuti terapija antagonistima receptora angiotenzina II te treba, ako je to primjereno, uvesti alternativnu terapiju.

Poznato je da u ljudi terapija antagonistima receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva fetotoksičnost (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, usporavanje okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3.).

Ako je došlo do izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II treba pažljivo pratiti zbog moguće hipotenzije (također vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Dojenje

Budući da nema dostupnih podataka o upotrebi irbesartana tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja i prednost treba dati drugoj terapiji s boljim profilom sigurnosti primjene, osobito kada se doji novorođenče ili nedonošče.

Nije poznato izlučuju li se irbesartan ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi.

Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci iz ispitivanjima na štakorima pokazuju da se irbesartan i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko (za detalje vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Primjena irbesartana nije utjecala na plodnost ispitivanih štakora i njihovog potomstva, do doza koje

su inducirale prve znakove parentalne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Na temelju farmakodinamičkih svojstava, irbesartan ne bi trebao utjecati na te sposobnosti. Prilikom upravljanja vozilima i strojevima potrebno je uzeti u obzir da se tijekom terapije mogu pojaviti omaglica i umor.

4.8 Nuspojave

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima, koja su provedena na bolesnicima s hipertenzijom, ukupna incidencija štetnih događaja nije se razlikovala između skupine koja je uzimala irbesartan (56,2%) i placebo skupine (56,5%). Prekid terapije zbog određenih kliničkih ili laboratorijskih štetnih događaja bio je manje čest u bolesnika liječenih irbesartanom (3,3%) nego u skupini bolesnika koji su primali placebo (4,5%). Incidencija štetnih događaja nije bila povezana s dozom (unutar preporučenog raspona doza), spolom, godinama starosti, rasom ili trajanjem liječenja.

U bolesnika koji boluju od hipertenzije i šećerne bolesti s mikroalbuminurijom, uz normalnu bubrežnu funkciju, prijavljene su ortostatska omaglica i ortostatska hipotenzija kod njih 0,5%, dakle manje često, ali s većom učestalošću nego kod placeba.

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave prijavljene u placebom kontroliranim ispitivanjima, u kojima je 1965 hipertenzivnih bolesnika primalo irbesartan. Pojmovi označeni zvjezdicom (*) odnose se na nuspojave koje su dodatno prijavljene u više od 2% dijabetičkih hipertenzivnih bolesnika s kroničnom insuficijencijom bubrega i manifestnom proteinurijom i to s većom učestalosti nego kod placeba.

Učestalost nuspojava u nastavku teksta definira se na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1.000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); vrlo rijetko (< 1/10.000). U svakoj skupini učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Također su navedene dodatne nuspojave koje su prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet, a proizlaze iz spontanog prijavljivanja.

Poremećaji krvi i limfnog sustava:

Nepoznato: trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava:

Nepoznato: reakcije preosjetljivosti kao što su angioedem, osip, urtikarija

Poremećaji metabolizma i prehrane:

Nepoznato: hiperkalijemija

Poremećaji živčanog sustava:

Često: omaglica, ortostatska omaglica* Nepoznato: vrtoglavica, glavobolja

Poremećaji uha i labirinta:

Nepoznato: tinitus

Srčani poremećaji:

Manje često: tahikardija

Krvožilni poremećaji:

Često: ortostatska hipotenzija* Manje često: navale crvenila

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja:

Manje često: kašalj

Poremećaji probavnog sustava:

Često: mučnina/povraćanje

Manje često: proljev, dispepsija/žgaravica

Nepoznato: dizgeuzija

Poremećaji jetre i žuči

Manje često:

žutica

Nepoznato:

hepatitis, abnormalna funkcija jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Nepoznato:

leukocitoklastični vaskulitis

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

Često:

mišićno-koštana bol*

Nepoznato:

artralgija, mijalgija (u nekim slučajevima povezana s povećanom koncentracijom

 

kreatin kinaze u plazmi), grčevi mišića

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava:

Nepoznato: oštećena funkcija bubrega, uključujući slučajeve zatajenja bubrega u rizičnoj skupini bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki:

Manje često: seksualna disfunkcija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Često:

umor

Manje često:

bol u prsištu

Pretrage:

 

Vrlo često:

hiperkalijemija* se javljala češće u bolesnika sa šećernom bolesti liječenih

 

irbesartanom nego u skupini koja je primala placebo. U bolesnika sa šećernom

 

bolesti i hipertenzijom, mikroalbuminurijom i normalnom bubrežnom funkcijom,

 

hiperkalijemija (≥ 5,5 mEq/L) se razvila kod 29,4% bolesnika koji su primali 300

 

mg irbesartana i kod 22% bolesnika u placebo skupini. U bolesnika sa šećernom

 

bolesti koji su imali povišeni krvni tlak, kroničnu bubrežnu insuficijenciju i

 

manifestnu proteinuriju, hiperkalijemija (≥ 5,5 mEq/L) se razvila u 46,3%

 

bolesnika koji su primali irbesartan te u 26,3% bolesnika u placebo skupini.

Često:

zabilježen je značajan porast kreatin kinaze u plazmi u 1,7% bolesnika koji su

 

uzimali irbesartan. Niti jedan od tih slučajeva nije povezan s poremećajima

 

mišićno-koštanog sustava koje je bilo moguće utvrditi. Smanjenje razine

 

hemoglobina*, koje nije bilo klinički značajno, zabilježeno je u 1,7%

 

hipertenzivnih bolesnika s uznapredovalom dijabetičkom bubrežnom bolesti koji

 

su primali irbesartan.

Pedijatrijska populacija

U trotjednoj dvostruko-slijepoj fazi randomizirane kliničke studije u koju je bilo uključeno 318 djece i adolescenata s hipertenzijom u dobi od 6 do 16 godina pojavile su se sljedeće nuspojave povezane s primjenom lijeka: glavobolja (7,9%), hipotenzija (2,2%), omaglica (1,9%), kašalj (0,9%). U otvorenom razdoblju ove studije, u trajanju od 26 tjedana, najčešće opažene laboratorijske abnormalnosti bile su povećana koncentracija kreatinina (6,5%) i povišene vrijednosti CK u 2% djece.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V*.

4.9 Predoziranje

Iskustvo je pokazalo da nije bilo toksičnog djelovanja irbesartana u odraslih ljudi koji su bili izloženi dozama do 900 mg/dan tijekom 8 tjedana. Najčešće očekivane manifestacije predoziranja su hipotenzija i tahikardija; zbog predoziranja može se pojaviti i bradikardija. Nema dostupnih specifičnih podataka o liječenju predoziranja irbesartanom. Bolesnika je potrebno pomno nadzirati, a liječenje treba biti potporno i simptomatsko. Predložene mjere uključuju izazivanje povraćanja i/ili

lavažu želuca. Za liječenje predoziranja može biti koristan aktivni ugljen. Irbesartan se ne uklanja hemodijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antagonisti angiotenzina II, čisti.

ATK oznaka: C09C A04

Mehanizam djelovanja

Irbesartan je snažan, oralno djelotvoran, selektivni antagonist receptora angiotenzina II (tip AT1).

Očekuje se da blokira sve aktivnosti angiotenzina II posredovane AT1 receptorom, bez obzira na izvor ili put sinteze angiotenzina II. Selektivni antagonizam receptora angiotenzina II (AT1) za ishod ima povećanje razine renina u plazmi i razine angiotenzina II te snižavanje koncentracije aldosterona u plazmi. Pri preporučenim dozama irbesartan ne utječe značajno na razinu serumskog kalija. Irbesartan ne inhibira ACE (kininazu II), enzim koji generira angiotenzin-II te degradira bradikinin u neaktivne metabolite. Irbesartan ne treba metaboličku aktivaciju za svoje djelovanje.

Klinička djelotvornost

Hipertenzija

Irbesartan snižava krvni tlak uz minimalne promjene srčanog ritma. Sniženje krvnog tlaka ovisno je o dozi pri doziranju jedanput na dan, sa tendencijom prema platou pri dozi većoj od 300 mg. Doze od

150-300 mg jedanput na dan smanjuju krvni tlak u ležećem ili sjedećem položaju u vrijeme najniže koncentracije u krvi (to jest 24 sata nakon uzimanja doze) i to u prosjeku za 8-13/5-8 mm Hg

(sistolički/dijastolički) više od placeba.

Najveće sniženje tlaka postiže se unutar 3-6 sati nakon primjene, a učinak sniženog tlaka održava se najmanje 24 sata. U 24 sata snižavanje krvnog tlaka bilo je 60-70% vršnog dijastoličkog i sistoličkog odgovora pri preporučenim dozama. Jednokratno dnevno doziranje od 150 mg tijekom 24 sata pokazuje najniži i prosječni terapijski odgovor sličan doziranju iste ukupne doze dva puta na dan. Učinak irbesartana na snižavanje krvnog tlaka vidljiv je unutar 1-2 tjedna, s maksimalnim učinkom za 4-6 tjedana od početka terapije. Antihipertenzivni učinci održani su tijekom dugotrajnog liječenja. Nakon prekida liječenja, krvni tlak se postupno vraća na početne vrijednosti. Nije zabilježena pojava veće hipertenzije (tzv. rebound hipertenzija).

Dob i spol ne utječu na djelotvornost irbesartana. Kao što je to slučaj s ostalim lijekovima koji utječu na renin-angiotenzinski sustav, hipertenzivni bolesnici crne rase slabije reagiraju na monoterapiju irbesartanom. Nema klinički važnog učinka na mokraćnu kiselinu u serumu ili na urinarno izlučivanje mokraćne kiseline.

Pedijatrijska populacija

Smanjenje krvnog tlaka ispitivano je tijekom tri tjedna pri primjeni ciljanih titriranih doza od 0,5 mg/kg (niska doza), 1,5 mg/kg (srednja doza) i 4,5 mg/kg (visoka doza) irbesartana u 318 djece i adolescenata s hipertenzijom ili s rizikom od hipertenzije (šećerna bolest, hipertenzija u povijesti bolesti obitelji) u dobi od 6 do 16 godina. Nakon tri tjedna srednja vrijednost smanjenja krvnog tlaka u odnosu na početne vrijednosti za primarnu varijablu djelotvornosti, sistolički krvni tlak u sjedećem položaju kod najniže koncentracije u krvi (engl. seated systolic blood pressure, SeSBP), iznosila je 11,7 mmHg (niska doza), 9,3 mmHg (srednja doza) i 13,2 mmHg (visoka doza). Nije zapažena značajna razlika između doza. Prilagođena srednja vrijednost promjene dijastoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju u «najnižoj točki djelovanja» (engl. seated diastolic blood pressure, SeDBP) bila je sljedeća: 3,8 mmHg (niska doza), 3,2 mmHg (srednja doza) i 5,6 mmHg (visoka doza). Tijekom sljedeća dva tjedna kada su bolesnici ponovo randomizirani ili na lijek ili na placebo, bolesnici na placebu imali su porast od 2,4 i 2,0 mmHg za SeSBP i SeDBP, u usporedbi s promjenom od +0,1 i -0,3 mmHg za bolesnike na svim dozama irbesartana (vidjeti dio 4.2.).

Hipertenzija i šećerna bolest tipa 2 s bubrežnom bolesti

Klinička studija «Ispitivanje irbesartana u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom« (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial, IDNT) pokazuje da irbesartan smanjuje progresiju bubrežne bolesti u bolesnika s kroničnom bubrežnom insuficijencijom i manifestnom proteinurijom. IDNT je bila dvostruko slijepa, kontrolirana studija morbiditeta i mortaliteta u kojoj su uspoređivani irbesartan, amlodipin i placebo. U 1715 hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2, proteinurijom ≥900 mg/dan i serumskim kreatininom u rasponu od 1,0 do 3,0 mg/dl ispitivan je dugotrajan učinak irbesartana (prosječno 2,6 godina) na progresiju bubrežne bolesti i svih uzroka mortaliteta. Bolesnici su titrirani od 75 mg do doze održavanja od 300 mg irbesartana, od 2,5 mg do 10 mg amlodipina ili placeba do granice podnošljivosti.

Bolesnici u svim liječenim skupinama obično su uzimali između 2 i 4 antihipertenzivna lijeka (npr. diuretike, beta blokatore, alfa blokatore) kako bi postigli unaprijed definirani krvni tlak od ≤ 135/85 mmHg ili smanjenje sistoličkog tlaka za 10 mmHg ako je početna vrijednost bila > 160 mmHg. U skupini koja je primala placebo 60% bolesnika postiglo je ciljni krvni tlak dok je ta vrijednost bila 76% u skupini koja je primala irbesartan, odnosno 78% u skupini koja je primala amlodipin.

Irbesartan značajno snižava relativni rizik u primarnoj kombiniranoj mjeri ishoda udvostručenog serumskog kreatinina, terminalne faze bubrežne bolesti ili svih uzroka mortaliteta. Oko 33% bolesnika u irbesartan skupini dostiglo je primarni složeni studijski ishod za bubrežnu bolest, u usporedbi sa 39% u placebo i 41% u amlodipin skupini [20% smanjenje relativnog rizika u odnosu na placebo (p=0,024) i 23% smanjenje relativnog rizika u usporedbi s amplodipinom (p=0,006)]. Kad su se analizirale individualne komponente primarnog ishoda, nisu zabilježeni učinci na sve uzroke smrtnosti, dok je zabilježen pozitivan trend u smanjenju terminalne faze bubrežne bolesti i značajno smanjenje u udvostručavanju serumskog kreatinina.

Za djelotvornost liječenja ocjenjivane su podskupine prema spolu, rasi, dobi, trajanju šećerne bolesti, početnom krvnom tlaku, serumskom kreatininu i izlučivanju albumina. U podskupinama žena i pripadnika crne rase, koji su činili 32% odnosno 26% ukupne populacije u studiji, nisu bili vidljivi povoljni učinci na bubrege, premda to intervali pouzdanosti nisu isključivali. Za sekundarni studijski ishod fatalnih i nefatalnih kardiovaskularnih događaja, u sveukupnoj ispitivanoj populaciji nije bilo razlika između tri skupine, iako je zabilježena povećana incidencija nefatalnog infarkta miokarda u

žena i smanjena incidencija nefatalnog infarkta miokarda u muškaraca u skupini koja je primala irbesartan u odnosu na onu koja je primala placebo. Povećana incidencija nefatalnog infarkta miokarda i moždanog udara zabilježena je u žena iz skupine koja je primala irbesartan u odnosu na skupinu koja je primala amlodipin, dok je u sveukupnoj populaciji hospitalizacija zbog srčanog zatajenja bila smanjena. Međutim nije pronađeno odgovarajuće objašnjenje ovih nalaza u žena.

Klinič ka studija «Uč inak irbesartana na mikroalbuminuriju u hipertenzivnih bolesnika sa š eć ernom bolesti tipa 2 (IRMA 2)» pokazuje da 300 mg irbesartana odgađ a progresiju izraž ene proteinurije u bolesnika s mikroalbuminurijom. IRMA 2 bila je placebom kontrolirana, dvostruko-slijepa studija morbiditeta u 590 bolesnika sa š eć ernom bolesti tipa 2, mikroalbuminurijom (30-300 mg/dan) i normalnom bubrež nom funkcijom (serumski kreatinin ≤ 1,5 mg/dl u muš karaca i < 1,1 mg/dl u ž ena). U studiji su ispitivani dugotrajni uč inci (2 godine) irbesartana na progresiju klinič ki izraž ene proteinurije (brzina izluč ivanja albumina u mokrać u (engl. urinary albumin excretion rate, UAER) >300 mg/dan i porast u vrijednostima UAER najmanje 30% od poč etnih vrijednosti). Unaprijed definirani ciljni krvni tlak bio je ≤ 135/85 mmHg. Dodatni antihipertenzivi (isključ ujuć i ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i dihidropiridinske blokatore kalcijevih kanala) dodavani su prema potrebi kako bi se postigao ciljni krvni tlak. Dok je slič an krvni tlak postignut u svim ispitivanim skupinama, manje bolesnika u skupini koja je primala 300 mg irbesartana (5,2%) dostiglo je ishod manifestne proteinurije u odnosu na skupinu koja je primala placebo (14,9%) ili na skupinu koja je primala 150 mg irbesartana (9,7%), pokazujuć i smanjenje relativnog rizika za 70% pri primjeni već e doze u

odnosu na placebo (p=0,0004). Pridruž eno poboljš anje brzine glomerularne filtracije nije zabiljež eno tijekom prva tri mjeseca liječ enja. Smanjenje progresije klinič ke proteinurije bilo je vidljivo nakon tri mjeseca i nastavilo se tijekom 2 godine. Regresija do normoalbuminurije (< 30 mg/dan) bila je č eš ć a u skupini koja je primala irbesartan 300 mg (34%) nego u skupini koja je primala placebo (21%).

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon peroralne primjene irbesartan se dobro apsorbirao: ispitivanja apsolutne bioraspoloživosti pokazala su vrijednosti oko 60-80%. Istodobno uzimanje s hranom ne utječe značajno na bioraspoloživost irbesartana. Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 96%, s neznatnim vezanjem za krvne stanice. Volumen distribucije iznosi 53-93 litre. Nakon oralne ili intravenske primjene 14C irbesartana, 80-85% cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi odnosi se na nepromijenjeni irbesartan.

Irbesartan se metabolizira u jetri glukuronidnom konjugacijom i oksidacijom. Glavni cirkulirajući metabolit je irbesartan glukuronid (oko 6%). In vitro ispitivanja upućuju da se irbesartan primarno oksidira pomoću enzima CYP2C9 citokroma P450; izoenzim CYP3A4 ima neznatan učinak.

Irbesartan pokazuje linearnu farmakokinetiku proporcionalnu dozi pri rasponu doza od 10 do 600 mg.

Zabilježen je neproporcionalan porast u oralnoj apsorpciji pri dozama većima od 600 mg (doza dvostruko veća od maksimalne preporučene doze): mehanizam za ovo je nepoznat. Vršne koncentracije u plazmi postižu se 1,5 do 2 sata nakon oralne primjene. Ukupni tjelesni klirens iznosi 157–176, a bubrežni klirens 3–3,5 ml/min. Krajnje poluvrijeme eliminacije irbesartana iznosi 11–15 sati. Koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postiže se 3 dana nakon uvođenja doziranja jedanput na dan. Ograničena akumulacija irbesartana (< 20%) zabilježena je u plazmi nakon primjene opetovanih doza jedanput na dan. U ispitivanju su zabilježene nešto veće koncentracije irbesartana u plazmi u hipertenzivnih bolesnica. Međutim, nije bilo razlika što se tiče poluvijeka i akumulacije irbesartana. Stoga, nije potrebna prilagodba doziranja u žena. Vrijednosti AUC i Cmax irbesartana također su bile nešto veće u starijih ispitanika (≥ 65 godina) u usporedbi s mlađima (18-40 godina). Međutim terminalni poluvijek nije bio značajno promijenjen. Stoga, nije potrebna prilagodba doze u starijih osoba.

Irbesartan i njegovi metaboliti eliminiraju se putem žuči i bubrega. Nakon oralne ili i.v. primjene 14C irbesartana, oko 20% radioaktivnosti pojavilo se u mokraći, a ostatak u stolici. Manje od 2% doze izlučuje se u obliku nepromijenjenog irbesartana.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika irbesartana proučavana je tijekom 4 tjedna na 23 djece s hipertenzijom, nakon primjene jednokratne i višekratnih dnevnih doza (2 mg/kg), do maksimalne dnevne doze od 150 mg irbesartana. Od 23 djece, rezultati farmakokinetike za 21 dijete mogli su se usporediti s farmakokinetikom u odraslih (12 djece u dobi iznad 12 godina i 9 djece u dobi od 6 do 12 godina). Rezultati su pokazali da su Cmax, AUC i brzine klirensa usporedivi s onima uočenim u odraslih bolesnika koji su uzimali 150 mg irbesartana na dan. Ograničeno nakupljanje irbesartana u plazmi

(18%) opaženo je nakon ponovljenog jednodnevnog doziranja.

Oštećena funkcija bubrega

U bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom ili u bolesnika na hemodijalizi, farmakokinetički parametri irbesartana nisu bitno promijenjeni. Irbesartan se ne uklanja hemodijalizom.

Oštećena funkcija jetre

U bolesnika s blagom do umjerenom cirozom farmakokinetički parametri irbesartana nisu bitno promijenjeni. Nisu provođena ispitivanja kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nije bilo znakova abnormalne sistemske toksičnosti ili toksičnosti ciljnog organa pri klinički relevantnim dozama. U nekliničkim ispitivanjima sigurnosti primjene, velike doze irbesartana (≥ 250 mg/kg/dan u štakora i ≥ 100 mg/kg/dan u makaki majmuna) uzrokovale su smanjenje parametara crvenih krvnih stanica (eritrocita, hemoglobina, hematokrita). Pri vrlo visokim dozama (≥ 500 mg/kg/dan) irbesartan je izazvao degenerativne promjene na bubrezima (poput intersticijskog nefritisa, tubularne distenzije, bazofilnih tubula, povećane koncentracije ureje i kreatinina u plazmi) kod štakora i makaki majmuna, što se smatra sekundarnim učinkom, uz hipotenzivni učinak lijeka koji dovodi do smanjenja perfuzije bubrega. Nadalje, irbesartan je izazivao hiperplaziju/hipertrofiju jukstaglomerularnih stanica (u štakora pri dozi od ≥ 90 mg/kg/dan, u makaki majmuna pri dozi od ≥ 10 mg/kg/dan). Sve navedene promjene uzrokovane su farmakološkim djelovanjem irbesartana. Nije izgledno da je, pri terapijskim dozama irbesartana u ljudi, hiperplazija/hipertrofija bubrežnih jukstaglomerularnih stanica od bilo kakve važnosti.

Nije bilo znakova mutagenosti, klastogenosti ili karcinogenosti.

Nije zabilježen utjecaj na plodnost i reproduktivnu učinkovitost u istraživanjima na mužjacima i

ženkama štakora, čak ni pri oralnim dozama irbesartana koje su uzrokovale određenu parentalnu toksičnost (doze od 50 do 650 mg/kg/dan), uključujući mortalitet pri najvišim dozama. Nije zabilježen

značajan utjecaj na broj žutih tijela, broj implantacija niti broj živih fetusa. Irbesartan nije utjecao na

preživljenje, razvoj ni reprodukciju potomstva. Istraživanja na životinjama pokazuju da je radioaktivno označeni irbesartan uočen u fetusima štakora i kunića. Irbesartan se izlučuje u mlijeko štakorica u laktaciji.

Ispitivanja irbesartana na životinjama pokazala su prolazne toksične učinke (povećana kavitacija bubrežnog pelvisa, hidroureter ili supkutani edem) u fetusa štakora, koji su se povukli nakon okota.

Pobačaj ili rana resorpcija opaženi su u kunića pri dozama koje su uzrokovale značajnu toksičnost kod majke, uključujući i smrtnost. Nisu zabilježeni teratogeni učinci u štakora ili kunića.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: povidon

kukuruzni škrob, prethodno geliran poloksamer 188

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena

silicijev dioksid, koloidni, hidratizirani magnezijev stearat

Film-ovojnica: polidekstroza (E1200) titanijev dioksid (E171) hipromeloza (E464) makrogol 4000

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PVdC bijeli neprozirni – aluminijski blisteri.

Pakiranja sa 7, 14, 28, 30, 56, 60, 80, 84, 90, 98 i 100 filmom obloženih tableta u neperforiranim blisterima.

Pakiranja sa 50 x 1 i 56 x 1 filmom obloženom tabletom u blisterima djeljivim na jedinične doze. Pakiranje sa28 filmom obloženih tableta u neperforiranim kalendarskim blisterima.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nizozemska

8.

BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/576/027

7 tableta

EU/1/09/576/028

14 tableta

EU/1/09/576/029

28 tableta

EU/1/09/576/030

30 tableta

EU/1/09/576/031

56 tableta

EU/1/09/576/032

60 tableta

EU/1/09/576/033

80 tableta

EU/1/09/576/034

84 tableta

EU/1/09/576/035

90 tableta

EU/1/09/576/036

98 tableta

EU/1/09/576/037

100 tableta

EU/1/09/576/038

50 x 1 tableta (jedinična doza)

EU/1/09/576/039

56 x 1 tableta (jedinična doza)

EU/1/09/576/042

28 tableta (kalendarsko pakiranje)

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA

Datum prvog odobrenja: 30. listopada 2009

Datum posljednje obnove: 18. srpnja 2014

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove (EMA) http://www.ema.europa.eu/

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept