Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Isentress (raltegravir) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AX08

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaIsentress
ATK šifraJ05AX08
Tvarraltegravir
ProizvođačMerck Sharp

1.NAZIV LIJEKA

ISENTRESS 400 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 400 mg raltegravira (u obliku raltegravirkalija).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tableta sadrži 26,06 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Ružičasta, ovalna tableta s oznakom "227" na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

ISENTRESS je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima indiciran za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) u odraslih, adolescenata, djece, male djece i dojenčadi od navršena 4 tjedna života (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

ISENTRESS se mora primjenjivati u kombinaciji s drugom aktivnom antiretrovirusnom terapijom (ART) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Odrasli

Preporučena doza je 400 mg (jedna tableta) dvaput na dan.

Djeca i adolescenti

Ako je tjelesna težina bolesnika najmanje 25 kg, preporučena doza je 400 mg (jedna tableta) dvaput na dan. Ako bolesnik ne može progutati tabletu, razmotrite primjenu tablete za žvakanje.

Dodatni dostupni oblici i jačine

ISENTRESS je dostupan i u obliku tableta za žvakanje za djecu tjelesne težine najmanje 11 kg te u obliku granula za oralnu suspenziju za dojenčad i malu djecu od navršena 4 tjedna života i tjelesne težine od najmanje 3 kg do manje od 20 kg. Za dodatne informacije o doziranju, pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka za tabletu za žvakanje i granule za oralnu suspenziju.

Najviša doza tableta za žvakanje je 300 mg dvaput na dan. S obzirom da oblici imaju različite farmakokinetičke profile, ni tablete za žvakanje ni granule za oralnu suspenziju ne smiju se zamijeniti tabletom od 400 mg ili tabletom od 600 mg (vidjeti dio 5.2). Tablete za žvakanje i granule za oralnu suspenziju nisu ispitivane u adolescenata (u dobi od 12 do 18 godina) ili odraslih inficiranih HIV-om.

ISENTRESS je za odrasle i pedijatrijske bolesnike (tjelesne težine od najmanje 40 kg) dostupan i u obliku tablete od 600 mg, koja se primjenjuje u dozi od 1200 mg jedanput na dan (dvije tablete od 600 mg) za liječenje bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni ili bolesnika koji su uz inicijalni režim liječenja lijekom ISENTRESS 400 mg dvaput na dan ostvarili virusnu supresiju. Tableta od 400 mg ne smije se koristiti u režimu liječenja dozom od 1200 mg jedanput na dan. Za dodatne informacije o doziranju pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za tablete od 600 mg.

Starije osobe

Podaci o primjeni raltegravira u starijih osoba su ograničeni (vidjeti dio 5.2). Stoga ISENTRESS u ovoj populaciji treba primjenjivati uz oprez.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Sigurnost i djelotvornost raltegravira u bolesnika s postojećim teškim poremećajima jetrene funkcije nisu ustanovljene. Stoga ISENTRESS treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost raltegravira u dojenčadi mlađe od 4 tjedna nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Peroralna primjena.

ISENTRESS 400 mg tablete mogu se primjenjivati s hranom ili bez nje.

Tablete se ne smiju žvakati, drobiti niti lomiti zbog očekivanih promjena u farmakokinetičkom profilu.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Bolesnike treba upozoriti da sadašnja antiretrovirusna terapija neće izliječiti HIV infekciju i nije dokazano da ona sprječava prijenos virusa HIV-a na druge krvlju. Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Raltegravir ima relativno nisku genetsku barijeru za rezistenciju. Stoga se, kad god je to moguće, raltegravir mora primjenjivati s još dva druga ART-a kako bi se potencijalni izostanak virološkog odgovora i razvoj rezistencije sveli na najmanju moguću mjeru (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni podaci iz kliničkog ispitivanja primjene raltegravira ograničeni su na njegovu kombiniranu primjenu s dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (engl. nucleotide reverse transcriptase inhibitors, NRTI) (emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata).

Depresija

Prijavljena je depresija, uključujući suicidalne ideacije i ponašanja, osobito u bolesnika s depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi. Potreban je oprez u bolesnika s depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi.

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost raltegravira u bolesnika s postojećim teškim poremećajima jetrene funkcije nisu ustanovljene. Stoga raltegravir treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

U bolesnika s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični hepatitis, su tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije učestaliji poremećaji jetrene funkcije te ih stoga treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Pojave li se u tih bolesnika znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom terapijom antiretrovirusnim lijekovima izloženi su povećanom riziku za razvoj teških i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava.

Osteonekroza

Iako se smatra da ima više uzroka (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, jaku imunosupresiju, povišen indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze bili su prijavljeni posebice u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili u bolesnika izloženih dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (engl. combination anti-retroviral therapy, CART). Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć osjete li bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika inficiranih virusom HIV-a s teškim imunološkim deficitom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve su se reakcije u pravilu javljale unutar prvih tjedana ili mjeseci nakon početka kombinirane antiretrovirusne terapije. Značajni primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumonija izazvana s Pneumocystis jiroveci (otprije poznatim kao Pneumocystis carinii). Bilo koje simptome upale treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje.

U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr. Gravesova bolest); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja.

Antacidi

Istodobna primjena raltegravira s antacidima koji sadrže aluminij i magnezij rezultirala je sniženim koncentracijama raltegravira u plazmi. Istodobna primjena raltegravira s antacidima koji sadrže aluminij i/ili magnezij se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Rifampicin

Potreban je oprez kod istodobne primjene raltegravira sa snažnim induktorima uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1 (npr. rifampicin). Rifampicin snižava koncentraciju raltegravira u plazmi; utjecaj na djelotvornost raltegravira nije poznat. Međutim, ako je istodobna primjena s rifampicinom neizbježna, može se razmotriti udvostručenje doze raltegravira u odraslih. Nema podataka na temelju kojih bi se mogle dati smjernice za istodobnu primjenu raltegravira s rifampicinom u bolesnika mlađih od 18 godina (vidjeti dio 4.5).

Miopatija i rabdomioliza

Prijavljene su miopatija i rabdomioliza. Primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su ranije imali miopatiju ili rabdomiolizu ili imaju neki od predisponirajućih čimbenika, uključujući primjenu drugih lijekova povezanih s tim stanjima (vidjeti dio 4.8).

Teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti

Teške kožne reakcije koje mogu ugroziti život ili imati smrtni ishod prijavljene su u bolesnika koji uzimaju raltegravir, u većini slučajeva istodobno s drugim lijekovima čija je primjena povezana s tim reakcijama. One uključuju slučajeve Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize. Prijavljene su također i reakcije preosjetljivosti obilježene osipom, sustavnim simptomima i ponekad disfunkcijom pojedinih organa, uključujući i zatajenje jetre. Odmah obustavite primjenu raltegravira i drugih suspektnih lijekova ako se pojave znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija ili reakcija preosjetljivosti (primjerice, ali ne i jedino, teški osip ili osip praćen vrućicom, opća malaksalost, umor, bolovi u mišićima ili zglobovima, mjehurići, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, hepatitis, eozinofilija, angioedem). Treba pratiti klinički status uključujući jetrene aminotransferaze te započeti odgovarajuću terapiju. Oklijevanje s obustavom primjene raltegravira ili drugih suspektnih lijekova nakon pojave teškog osipa može dovesti do reakcija opasnih po život.

Osip

Osip se češće javljao u prethodno liječenih bolesnika čije je liječenje uključivalo raltegravir i darunavir u usporedbi s bolesnicima koji su primali raltegravir bez darunavira ili darunavir bez raltegravira (vidjeti dio 4.8).

Laktoza

ISENTRESS filmom obložene tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja in vitro pokazuju da raltegravir nije supstrat enzima citokroma P450 (CYP), ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A, ne inhibira UDP glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1 i 2B7, ne inducira CYP3A4 niti inhibira transport posredovan P-glikoproteinom. Na osnovu ovih podataka ne očekuje se da raltegravir utječe na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati tih enzima ili P-glikoproteina.

Ispitivanja in vitro i in vivo pokazuju da se raltegravir eliminira uglavnom metaboliziranjem putem glukuronidacije posredovane UGT1A1.

Opažene su značajne interindividualne i intraindividualne razlike u farmakokinetici raltegravira.

Učinak raltegravira na farmakokinetiku drugih lijekova

U ispitivanjima interakcija raltegravir nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku etravirina, maraviroka, tenofovirdizoproksilfumarata, hormonskih kontraceptiva, metadona, midazolama ili boceprevira.

U nekim je ispitivanjima istodobna primjena raltegravira i darunavira dovela do blagog sniženja koncentracija darunavira u plazmi; mehanizam u pozadini tog učinka nije poznat. Međutim, učinak raltegravira na plazmatske koncentracije darunavira ne doima se klinički značajnim.

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku raltegravira

Obzirom da se raltegravir primarno metabolizira putem UGT1A1 potreban je oprez kada se raltegravir primjenjuje istodobno sa snažnim induktorima UGT1A1 (npr. rifampicinom). Rifampicin snižava koncentraciju raltegravira u plazmi; utjecaj na djelotvornost raltegravira nije poznat. Međutim, ako je istodobna primjena s rifampicinom neizbježna, može se razmotriti udvostručenje doze raltegravira u odraslih. Nema podataka na temelju kojih bi se mogle dati smjernice za istodobnu primjenu raltegravira s rifampicinom u bolesnika mlađih od 18 godina (vidjeti dio 4.4). Nije poznat utjecaj drugih snažnih induktora enzima metabolizma lijekova, poput fenitoina i fenobarbitala, na UGT1A1. Manje potentni induktori (npr. efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoidi, gospina trava, pioglitazon) mogu se primjenjivati s preporučenom dozom raltegravira.

Istodobna primjena raltegravira s lijekovima za koje se zna da su potentni inhibitori UGT1A1 (npr. atazanavir) može povisiti koncentraciju raltegravira u plazmi. Manje potentni inhibitori UGT1A1 (npr. indinavir, sakvinavir) mogu također povisiti koncentraciju raltegravira u plazmi, no u manjoj mjeri nego atanazavir. Nadalje, tenofovirdizoproksilfumarat može povisiti koncentraciju raltegravira u plazmi, ali nije poznat mehanizam ovog učinka (vidjeti Tablicu 1). Iz kliničkih ispitivanja velik je udio bolesnika u sklopu optimizirane osnovne terapije primao atazanavir i/ili tenofovirdizoproksilfumarat, oba lijeka koji povisuju koncentraciju raltegravira u plazmi. Sigurnosni profil lijeka opažen u bolesnika koji su primali atazanavir i/ili tenofovirdizoproksilfumarat bio je općenito sličan onomu u bolesnika koji nisu uzimali ove lijekove. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu.

Istodobna primjena raltegravira s antacidima koji sadrže dvovalentne katione metala može kelacijom smanjiti apsorpciju raltegravira i tako dovesti do sniženja koncentracije raltegravira u plazmi. Uzimanje antacida koji sadrži aluminij i magnezij unutar 6 sati nakon primjene raltegravira značajno je snizilo koncentraciju raltegravira u plazmi. Iz toga se razloga istodobna primjena raltegravira s antacidima koji sadrže aluminij i/ili magnezij ne preporučuje. Istodobna primjena raltegravira s antacidom koji sadrži kalcijev karbonat snizila je koncentraciju raltegravira u plazmi; međutim, ta se interakcija ne smatra klinički značajnom. Stoga pri istodobnoj primjeni raltegravira i antacida koji sadrže kalcijev karbonat nije potrebno prilagođavati dozu.

Istodobna primjena raltegravira s drugim lijekovima koji povisuju želučani pH (npr. omeprazolom i famotidinom) može povećati stopu apsorpcije raltegravira i dovesti do povišenja koncentracije raltegravira u plazmi (vidjeti Tablicu 1). Sigurnosni profili u podskupini bolesnika koji su u ispitivanjima faze III uzimali inhibitore protonske pumpe ili antagoniste H2 receptora bili su usporedivi s onima u bolesnika koji nisu uzimali navedene antacide. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu kod primjene inhibitora protonske pumpe ili antagonista H2 receptora.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Tablica 1

Podaci o farmakokinetičkim interakcijama

Lijekovi po terapijskim područjima

Interakcija

Preporuke za istodobnu

 

(mehanizam, ako je poznat)

primjenu

ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI

 

 

Inhibitori proteaze (IP)

 

 

atazanavir/ritonavir

raltegravir AUC 41%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 77%

dozu raltegravira.

 

raltegravir Cmax 24%

 

 

(inhibicija UGT1A1)

 

tipranavir/ritonavir

raltegravir AUC 24%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 55%

dozu raltegravira.

 

raltegravir Cmax 18%

 

 

(indukcija UGT1A1)

 

Lijekovi po terapijskim područjima

Interakcija

Preporuke za istodobnu

 

(mehanizam, ako je poznat)

primjenu

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)

 

efavirenz

raltegravir AUC 36%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir jednokratna doza od

raltegravir C12h 21%

dozu raltegravira.

400 mg)

raltegravir Cmax 36%

 

 

(indukcija UGT1A1)

 

etravirin

raltegravir AUC 10%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 34%

dozu raltegravira ili etravirina.

 

raltegravir Cmax 11%

 

 

(indukcija UGT1A1)

 

 

etravirin AUC 10%

 

 

etravirin C12h 17%

 

 

etravirin Cmax 4%

 

Nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze

 

tenofovirdizoproksilfumarat

raltegravir AUC 49%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 3%

dozu raltegravira ili

 

raltegravir Cmax ↑ 64%

tenofovirdizoproksilfumarata.

 

(mehanizam interakcije je

 

 

nepoznat)

 

 

tenofovir AUC 10%

 

 

tenofovir C24h 13%

 

 

tenofovir Cmax ↓ 23%

 

Inhibitori CCR5

 

 

maravirok

raltegravir AUC 37%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 28%

dozu raltegravira ili

 

raltegravir Cmax 33%

maraviroka.

 

(mehanizam interakcije je

 

 

nepoznat)

 

 

maravirok AUC 14%

 

 

maravirok C12h 10%

 

 

maravirok Cmax ↓ 21%

 

ANTIVIROTICI PROTIV HCV-a

 

 

Inhibitori NS3/4A proteaze (IP)

 

 

boceprevir

raltegravir AUC 4%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir jednokratna doza od

raltegravir C12h 25%

dozu raltegravira ili

400 mg)

raltegravir Cmax 11%

boceprevira.

 

(mehanizam interakcije je

 

 

nepoznat)

 

ANTIMIKROBNI LIJEKOVI

 

 

Antimikobakterijski lijekovi

 

 

rifampicin

raltegravir AUC 40%

Rifampicin snižava razine

(raltegravir jednokratna doza od

raltegravir C12h 61%

raltegravira u plazmi. Ako je

400 mg)

raltegravir Cmax 38%

istodobna primjena s

 

 

rifampicinom neizbježna, može

 

(indukcija UGT1A1)

se razmotriti udvostručenje

 

 

doze raltegravira (vidjeti

 

 

dio 4.4).

Lijekovi po terapijskim područjima

Interakcija

Preporuke za istodobnu

 

(mehanizam, ako je poznat)

primjenu

SEDATIV

 

 

midazolam

midazolam AUC 8%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

midazolam Cmax ↑ 3%

dozu raltegravira ili

 

 

midazolama.

 

 

Ovi rezultati pokazuju da

 

 

raltegravir nije ni induktor ni

 

 

inhibitor CYP3A4 i stoga se ne

 

 

očekuje da utječe na

 

 

farmakokinetiku lijekova koji

 

 

su supstrati CYP3A4.

ANTACIDI KOJI SADRŽE KATIONE METALA

 

antacid s aluminijevim i

raltegravir AUC 49 %

Antacidi koji sadrže aluminij i

magnezijevim hidroksidom

raltegravir C12h 63 %

magnezij snižavaju

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir Cmax 44 %

koncentraciju raltegravira u

 

 

plazmi. Istodobna primjena

 

2 sata prije raltegravira

raltegravira s antacidima koji

 

raltegravir AUC 51 %

sadrže aluminij i/ili magnezij se

 

raltegravir C12h 56 %

ne preporučuje.

 

raltegravir Cmax 51 %

 

 

2 sata nakon raltegravira

 

 

raltegravir AUC 30 %

 

 

raltegravir C12h 57 %

 

 

raltegravir Cmax 24 %

 

 

6 sati prije raltegravira

 

 

raltegravir AUC 13 %

 

 

raltegravir C12h 50 %

 

 

raltegravir Cmax 10 %

 

 

6 sati nakon raltegravira

 

 

raltegravir AUC 11 %

 

 

raltegravir C12h 49 %

 

 

raltegravir Cmax 10 %

 

 

(kelacija kationa metala)

 

antacid s kalcijevim karbonatom

raltegravir AUC 55 %

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 32 %

dozu raltegravira.

 

raltegravir Cmax 52 %

 

 

(kelacija kationa metala)

 

 

 

 

BLOKATORI H2 RECEPTORA I INHIBITORI PROTONSKE PUMPE

omeprazol

raltegravir AUC ↑ 37%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h ↑ 24%

dozu raltegravira.

 

raltegravir Cmax ↑ 51%

 

 

(povećana topljivost)

 

 

 

 

famotidin

raltegravir AUC ↑ 44%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h ↑ 6%

dozu raltegravira.

 

raltegravir Cmax ↑ 60%

 

 

(povećana topljivost)

 

Lijekovi po terapijskim područjima

Interakcija

Preporuke za istodobnu

 

(mehanizam, ako je poznat)

primjenu

HORMONSKI KONTRACEPTIVI

 

 

etinilestradiol

etinilestradiol AUC 2%

Nije potrebno prilagođavati

norelgestromin

etinilestradiol Cmax ↑ 6%

dozu raltegravira ili

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

norelgestromin AUC ↑ 14%

hormonskih kontraceptiva (na

 

norelgestromin Cmax ↑ 29%

bazi estrogena i/ili

 

 

progesterona).

OPIOIDNI ANALGETICI

 

 

metadon

metadon AUC ↔

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

metadon Cmax

dozu raltegravira ili metadona.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni raltegravira u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalan rizik za ljude nije poznat. Ne preporučuje se primjena raltegravira u trudnoći.

Registar trudnica koje su u trudnoći liječene antiretrovirusnim lijekovima

Radi praćenja ishoda trudnoća za majku i fetus u bolesnica kojima je tijekom trudnoće nepažnjom primijenjen raltegravir uspostavljen je Registar trudnica koje su u trudnoći liječene antiretrovirusnim lijekovima. Pozivaju se liječnici da takve bolesnice prijave u registar.

Općenito je pravilo, kada se odlučuje o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica te, posljedično, za smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, da se moraju uzeti u obzir podaci iz ispitivanja na životinjama, kao i kliničko iskustvo primjene u trudnica kako bi se mogla odrediti sigurnost za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se raltegravir/metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci prikupljeni u životinja pokazali su izlučivanje raltegravira/metabolita u mlijeko (za detaljnije informacije vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.

Raltegravir se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Općenito se ne preporučuje da majke zaražene HIV-om doje svoju djecu kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Nisu opaženi učinci na plodnost mužjaka ni ženki štakora pri dozama do 600 mg/kg/dan kojima je postignuta 3 puta veća izloženost od izloženosti preporučene doze za ljude.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

U nekih bolesnika koji su kao dio režima liječenja primali raltegravir prijavljena je omaglica. Omaglica može utjecati na sposobnost nekih bolesnika da upravljaju vozilima i rade sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil raltegravira 400 mg dvaput na dan temelji se na objedinjenim podacima o sigurnosti primjene iz dva klinička ispitivanja faze III, u prethodno liječenih odraslih bolesnika i jednog kliničkog ispitivanja faze III, u odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni. Tijekom dvostruko slijepog liječenja, među prethodno liječenim bolesnicima ukupno je praćenje iznosilo 708 bolesnik- godina u skupini koja je primala raltegravir 400 mg dvaput na dan te 244 bolesnik-godine u skupini koja je primala placebo, dok je među bolesnicima koji prethodno nisu bili liječeni ukupno praćenje iznosilo 1104 bolesnik-godine u skupini koja je primala raltegravir 400 mg dvaput na dan te

1036 bolesnik-godina u skupini koja je primala efavirenz u dozi od 600 mg navečer, prije spavanja. Najčešće prijavljivane nuspojave tijekom liječenja bile su glavobolja i mučnina, čija je učestalost iznosila 5% ili više. Najčešće prijavljivana ozbiljna nuspojava bio je sindrom imunološke rekonstitucije.

U analizi objedinjenih podataka prethodno liječenih bolesnika stopa prekida terapije zbog nuspojava bila je 3,9% u bolesnika koji su primali raltegravir + OBT te 4,6% u bolesnika koji su primali placebo + OBT. Stope prekida liječenja zbog nuspojava u bolesnika koji do sada nisu bili liječeni iznosile su 5,0% u bolesnika koji su primali raltegravir + emtricitabin (+) tenofovirdizoproksilfumarat i 10,0% u bolesnika koji su primali efavirenz + emtricitabin (+) tenofovirdizoproksilfumarat.

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave koje su ispitivači smatrali uzročno povezanima s primjenom raltegravira (samog ili u kombinaciji s drugim ART), kao i nuspojave utvrđene nakon stavljanja lijeka u promet, navedene su prema klasifikaciji organskih sustava. Učestalost pojavljivanja definirana je kao: često (≥ 1/100 i

< 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

Raltegravir (sam ili u kombinaciji s drugim

 

 

ART-om)

Infekcije i infestacije

manje često

genitalni herpes, folikulitis, gastroenteritis, herpes

 

 

simplex, infekcija virusom herpesa, herpes zoster,

 

 

influenca, apsces limfnih čvorova, mollusca

 

 

contagiosa, nazofaringitis, infekcije gornjeg

 

 

respiratornog trakta

Dobroćudne, zloćudne i

manje često

kožni papilomi

nespecificirane novotvorine

 

 

(uključujući ciste i polipe)

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

manje često

anemija, sideropenična anemija, bol u limfnom

sustava

 

čvoru, limfadenopatija, neutropenija,

 

 

trombocitopenija

 

 

 

Poremećaji imunološkog

manje često

sindrom imunološke rekonstitucije, preosjetljivost na

sustava

 

lijekove, preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i

često

smanjen apetit

prehrane

manje često

kaheksija, diabetes mellitus, dislipidemija,

 

 

 

hiperkolesterolemija, hiperglikemija, hiperlipidemija,

 

 

hiperfagija, pojačan apetit, polidipsija, poremećaj

 

 

masnog tkiva

Psihijatrijski poremećaji

često

neuobičajeni snovi, insomnia, noćne more,

 

 

neuobičajeno ponašanje, depresija

 

 

 

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

Raltegravir (sam ili u kombinaciji s drugim

 

 

ART-om)

 

manje često

mentalni poremećaj, pokušaj suicida, anksioznost,

 

 

stanje konfuzije, depresivno raspoloženje, teški oblik

 

 

depresije, umjerena insomnia, promjena

 

 

raspoloženja, napadaj panike, poremećaj spavanja,

 

 

suicidalne ideacije, suicidalno ponašanje (osobito u

 

 

bolesnika s psihijatrijskom bolešću u anamnezi)

Poremećaji živčanog sustava

često

omaglica, glavobolja, psihomotorička hiperaktivnost

 

manje često

amnezija, sindrom karpalnog kanala, kognitivni

 

 

poremećaj, poremećaj pažnje, posturalna omaglica,

 

 

disgeuzija, hipersomnija, hipoestezija, letargija,

 

 

poremećaj pamćenja, migrena, periferna neuropatija,

 

 

parestezija, somnolencija, tenzijska glavobolja,

 

 

tremor, loša kvaliteta sna

Poremećaji oka

manje često

oštećenje vida

Poremećaji uha i labirinta

često

vertigo

 

manje često

tinitus

Srčani poremećaji

manje često

palpitacije, sinusna bradikardija, ventrikularne

 

 

ekstrasistole

Krvožilni poremećaji

manje često

navale vrućine, hipertenzija

Poremećaji dišnog sustava,

manje često

disfonija, epistaksa, nazalna kongestija

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog

često

distenzija abdomena, bol u abdomenu, dijareja,

sustava

 

flatulencija, mučnina, povraćanje, dispepsija

 

manje često

gastritis, nelagoda u abdomenu, bol u gornjem

 

 

abdomenu, osjetljivost abdomena, nelagoda u

 

 

anorektalnom području, konstipacija, suha usta,

 

 

nelagoda u epigastriju, erozivni duodenitis,

 

 

eruktacija, gastroezofagealna refluksna bolest,

 

 

gingivitis, glositis, odinofagija, akutni pankreatitis,

 

 

peptički ulkus, krvarenje iz rektuma

Poremećaji jetre i žuči

manje često

hepatitis, hepatička steatoza, alkoholni hepatitis,

 

 

zatajenje jetre

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

često

osip

tkiva

manje često

akne, alopecija, akneiformni dermatitis, suha koža,

 

 

 

eritem, gubitak potkožnog masnog tkiva s lica,

 

 

hiperhidroza, lipoatrofija, stečena lipodistrofija,

 

 

lipohipertrofija, noćno znojenje, prurigo, pruritus,

 

 

generalizirani pruritus, makularni osip,

 

 

makulopapularni osip, osip s pruritusom, kožne

 

 

lezije, urtikarija, kseroderma, Stevens-Johnsonov

 

 

sindrom, osip izazvan lijekom uz eozinofiliju i

 

 

sustavne simptome (DRESS)

Poremećaji mišićno-

manje često

artralgija, artritis, bol u leđima, bol u slabinama, bol

koštanog sustava i vezivnog

 

u kostima i mišićima, mialgija, bol u vratu,

tkiva

 

osteopenija, bol u ekstremitetima, tendinitis,

 

 

rabdomioliza

Poremećaji bubrega i

manje često

zatajenje bubrega, nefritis, nefrolitijaza, nikturija,

mokraćnog sustava

 

bubrežna cista, oštećenje funkcije bubrega,

 

 

tubulointersticijski nefritis

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

Raltegravir (sam ili u kombinaciji s drugim

 

 

ART-om)

Poremećaji reproduktivnog

manje često

erektilna disfunkcija, ginekomastija, simptomi

sustava i dojki

 

menopauze

Opći poremećaji i reakcije na

često

astenija, umor, pireksija

mjestu primjene

manje često

nelagoda u prsima, zimica, edem lica, nakupljanje

 

 

 

masnog tkiva, osjećaj nervoze, malaksalost,

 

 

submandibularna nakupina, periferni edem, bol

Pretrage

često

povišena alanin aminotransferaza, atipični limfociti,

 

 

povišena aspartat aminotransferaza, povišeni

 

 

trigliceridi u krvi, povišene lipaze, povišena

 

 

pankreatična amilaza u krvi

 

manje često

smanjen apsolutni broj neutrofila, povišena alkalna

 

 

fosfataza, sniženi albumin u krvi, povišena amilaza u

 

 

krvi, povišen bilirubin u krvi, povišen kolesterol u

 

 

krvi, povišen kreatinin u krvi, povišene vrijednosti

 

 

glukoze u krvi, povišene vrijednosti dušika iz ureje u

 

 

krvi, povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze,

 

 

povišene vrijednosti glukoze natašte, glukoza u urinu,

 

 

povišene vrijednosti lipoproteina visoke gustoće,

 

 

povećan međunarodni normalizirani omjer (INR),

 

 

povišene vrijednosti lipoproteina niske gustoće,

 

 

smanjen broj trombocita, eritrociti u urinu, povećan

 

 

opseg struka, porast tjelesne težine, smanjen broj

 

 

bijelih krvnih stanica

Ozljede, trovanja i

manje često

slučajno predoziranje

proceduralne komplikacije

 

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

U prethodno liječenih i još neliječenih bolesnika, koji su započeli liječenje raltegravirom u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, prijavljeni su slučajevi raka. Vrste i stope pojedinih specifičnih vrsta raka bile su u okviru očekivanih za populaciju s izraženom imunodeficijencijom. U tim su ispitivanjima skupine koje su primale raltegravir i skupine koje su primale usporedne lijekove imale sličan rizik za razvoj raka.

U ispitanika koji su liječeni raltegravirom opažena su odstupanja u laboratorijskim nalazima kreatin kinaze 2. do 4. stupnja. Prijavljene su miopatija i rabdomioliza. Lijek treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su imali miopatiju ili rabdomiolizu ili imaju bilo koji od predisponirajućih faktora, uključujući druge lijekove čija je primjena povezana s tim stanjima (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s opće prihvaćenim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili onih izloženih dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika zaraženih virusom HIV-a s teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr. Gravesova bolest); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Zabilježen je najmanje jedan ozbiljan slučaj za svaku od sljedećih kliničkih nuspojava: genitalni herpes, anemiju, sindrom imunološke rekonstitucije, depresiju, mentalni poremećaj, pokušaj suicida, gastritis, hepatitis, zatajenje bubrega, slučajno predoziranje.

U kliničkim ispitivanjima u prethodno liječenih bolesnika osip je, bez obzira na uzrok, češće zapažen u bolesnika čija je terapija uključivala raltegravir i darunavir nego u onih koji su primali raltegravir bez darunavira ili darunavir bez raltegravira. Stope osipa za koje je ispitivač smatrao da su povezane s primjenom lijeka bile su slične. Stope osipa (bilo kojeg uzroka) prilagođene s obzirom na izloženost iznosile su 10,9 na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali raltegravir + darunavir, 4,2 na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali raltegravir bez darunavira i 3,8 na 100 bolesnik- godina u bolesnika koji su primali darunavir bez raltegravira; dok su za osip povezan s lijekom u te tri skupine stope iznosile 2,4; 1,1 odnosno 2,3 na 100 bolesnik-godina. Osipi opaženi u kliničkim ispitivanjima bili su blagog do umjerenog intenziteta i nisu doveli do prekida terapije (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici koji su istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

U kliničkim ispitivanjima faze III bilo je dopušteno uključiti prethodno liječene bolesnike (N=114/699 ili 16%; HBV=6%, HCV=9%, HBV+HCV=1%) i bolesnike koji do tada nisu bili liječeni (N=34/563 ili 6%, HBV=4%, HCV=2%, HBV+HCV=0,2%) koji su istodobno imali kronični (ali ne akutni) aktivni hepatitis B i/ili hepatitis C, uz uvjet da rezultati testova funkcije jetre na početku ispitivanja nisu bili više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti. Sigurnosni profil raltegravira općenito je bio sličan u bolesnika istodobno inficiranih virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C, premda su u obje terapijske skupine odstupanja vrijednosti AST-a i ALT-a bila nešto viša u podskupini bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C. Nakon 96 tjedana su u prethodno liječenih bolesnika odstupanja u laboratorijskim nalazima AST-a, ALT-a i ukupnog bilirubina 2. ili višeg stupnja koja su predstavljala pogoršanje u odnosu na početne vrijednosti zabilježena u 29%, 34% odnosno 13% ispitanika s istodobnom infekcijom koji su liječeni raltegravirom, u usporedbi s 11%, 10% odnosno 9% svih ostalih ispitanika koji su liječeni raltegravirom. Nakon 240 tjedana su, u bolesnika koji do tada nisu bili liječeni, odstupanja u laboratorijskim nalazima AST-a, ALT-a i ukupnog bilirubina 2. ili višeg stupnja koja su predstavljala pogoršanje u odnosu na početne vrijednosti zabilježena u 22%, 44% odnosno 17% ispitanika s istodobnom infekcijom koji su liječeni raltegravirom, u odnosu na 13%, 13% odnosno 5% svih ostalih ispitanika liječenih raltegravirom.

Pedijatrijska populacija

Djeca i adolescenti u dobi od 2 do 18 godina

Raltegravir je, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u ispitivanju IMPAACT P1066, ispitan u 126 djece i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Od 126 bolesnika 96 ih je primalo preporučenu dozu raltegravira.

U tih su 96 djece i adolescenata učestalost, vrsta i težina nuspojava povezanih s lijekom tijekom 48 tjedana bile usporedive s onima opaženima u odraslih.

Jedan je pedijatrijski bolesnik imao kliničke nuspojave povezane s lijekom: psihomotoričku hiperaktivnost 3. stupnja, neuobičajeno ponašanje i insomniju. Jedan je bolesnik imao ozbiljan alergijski osip 2. stupnja povezan s lijekom.

U jednog su bolesnika zabilježena odstupanja laboratorijskih vrijednosti povezanih s primjenom lijeka, AST-a 4. stupnja i ALT-a 3. stupnja, koja su se smatrala ozbiljnima.

Dojenčad i mala djeca u dobi od 4 tjedna do manje od 2 godine

Raltegravir je, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u ispitivanju IMPAACT P1066, ispitan i u 26 dojenčadi i male djece u dobi od 4 tjedna do manje od 2 godine inficirane virusom HIV-1 (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

U tih su 26 dojenčadi i male djece učestalost, vrsta i težina nuspojava povezanih s primjenom lijeka tijekom 48 tjedana bile usporedive s onima opaženima u odraslih.

Jedan je bolesnik imao ozbiljan alergijski osip 3. stupnja povezan s primjenom lijeka, koji je doveo do prekida liječenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema specifičnih podataka o liječenju predoziranja raltegravirom.

U slučaju predoziranja uputno je primijeniti uobičajene suportivne mjere, npr. uklanjanje neapsorbiranog lijeka iz gastrointestinalnog trakta, praćenje bolesnikova kliničkog stanja (uključujući i EKG) te po potrebi uvođenje suportivne terapije. Treba uzeti u obzir da se u kliničkom liječenju raltegravir primjenjuje u obliku kalijeve soli. Nije poznato do koje se mjere raltegravir može odstraniti dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje sustavnih virusnih infekcija, ostali antivirotici, ATK oznaka: J05AX08.

Mehanizam djelovanja

Raltegravir je inhibitor prijenosa lanca integraze, aktivan protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV-1). Raltegravir inhibira katalitičku aktivnost integraze, enzima kojeg kodira HIV, a koji je nužan za replikaciju virusa. Inhibicija integraze sprječava kovalentno umetanje, odnosno integraciju, genoma HIV-a u genom stanice domaćina. Genomi HIV-a koji se ne uspiju integrirati ne mogu upravljati stvaranjem novih infektivnih čestica virusa tako da inhibicija integracije sprječava širenje virusne infekcije.

Antivirusna aktivnost in vitro

U kulturama humanih T-limfoidnih stanica, inficiranih sojem H9IIIB virusa HIV-1, prilagođenim za staničnu liniju, raltegravir je u koncentracijama od 31 20 nM izvršio 95%-tnu inhibiciju (IC95) replikacije virusa HIV-1 (u odnosu na netretiranu, virusom inficiranu kulturu). Dodatno, raltegravir je inhibirao replikaciju virusa u mitogeno aktiviranim kulturama mononuklearnih stanica iz humane periferne krvi, inficiranih različitim, primarno kliničkim, izolatima virusa HIV-1, uključujući izolate 5 podtipova virusa koji nisu skupine B i izolate rezistentne na inhibitore reverzne transkriptaze i inhibitore proteaze. Prilikom procjene jednog ciklusa infekcije raltegravir je inhibirao infekciju

23 izolata HIV-a koji su predstavljali 5 podtipova virusa koji nisu skupine B i 5 cirkulirajućih rekombinantnih oblika, s vrijednostima IC50 u rasponu od 5 do 12 nM.

Rezistencija

Većina virusa izoliranih iz bolesnika koji nisu odgovarali na liječenje raltegravirom imala je visok stupanj rezistencije na raltegravir zbog pojave dvije ili više mutacija. Većina ih je imala karakterističnu mutaciju na aminokiselini 155 (N155 promijenjen u H), aminokiselini 148 (Q148 se mijenja u H, K ili R) ili aminokiselini 143 (Y143 promijenjen u H, C ili R), uz jednu ili više dodatnih mutacija integraze (npr. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Karakteristične mutacije smanjuju osjetljivost virusa na raltegravir, koja se dodatno smanjuje ako su prisutne i druge mutacije. Faktori koji umanjuju vjerojatnost za razvoj rezistencije uključuju manje

početno virusno opterećenje i primjenu drugih antiretrovirusnih lijekova. Mutacije koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir obično uzrokuju i rezistenciju na inhibitor prijenosa lanca integraze, elvitegravir. Mutacije na aminokiselini 143 uzrokuju veću rezistenciju na raltegravir nego na elvitegravir, dok mutacija E92Q uzrokuje veću rezistenciju na elvitegravir nego na raltegravir. Virusi koji nose mutaciju na aminokiselini 148, te jednu ili više mutacija koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir mogli bi imati i klinički značajnu rezistenciju na dolutegravir.

Kliničko iskustvo

Dokazi djelotvornosti raltegravira temeljili su se na analizama podataka nakon 96 tjedana iz dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja (BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2, protokoli 018 i 019) u odraslih bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno liječeni antiretrovirusnim lijekovima te na analizi podataka prikupljenih nakon 240 tjedana randomiziranog, dvostruko slijepog, aktivnim lijekom kontroliranog kliničkog ispitivanja (STARTMRK, Protokol 021) u odraslih bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima.

Djelotvornost

Prethodno liječeni odrasli bolesnici

U ispitivanjima BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 (multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja) ocjenjivale su se sigurnost i antiretrovirusna aktivnost raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan naspram placeba, u kombinaciji s optimiziranom osnovnom terapijom (OBT) u bolesnika zaraženih HIV-om u dobi od 16 ili više godina, a u kojih je dokumentirana rezistencija na barem 1 lijek iz svake od 3 skupine antiretrovirusnih lijekova (NRTI, NNRTI, PI). Prije randomizacije ispitivač je svakom bolesniku odredio OBT na temelju prethodnog liječenja i rezultata početnih genotipskih i fenotipskih testova rezistencije virusa.

Demografska obilježja (spol, dob i rasa) i početne karakteristike bolesnika u skupini koja je primala raltegravir 400 mg dvaput na dan bili su usporedivi u onih bolesnika koji su primali placebo. Bolesnici su prethodno liječeni s 12 antiretrovirusnih lijekova u trajanju od 10 godina (medijan). OBT je obuhvaćala medijan primjene 4 ART-a.

Rezultati analiza 48. i 96. tjedna

U Tablici 2 prikazani su dugotrajni ishodi (48. i 96. tjedan) liječenja bolesnika koji su primali preporučenu dozu raltegravira 400 mg dvaput na dan, iz objedinjenih ispitivanja BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2.

Tablica 2

Ishod djelotvornosti 48. i 96. tjedna

Objedinjeni podaci BENCHMRK 1 i 2

 

48 tjedana

 

96 tjedana

 

Parametar

Raltegravir

Placebo +

Raltegravir

Placebo +

400 mg

 

OBT

400 mg

 

OBT

 

 

dvaput na

(N=237)

dvaput na

(N=237)

 

 

dan + OBT

 

 

dan + OBT

 

 

 

 

(N=462)

 

 

(N=462)

 

 

Postotak s < 400 HIV-RNK kopija/ml (95% CI)

 

 

 

 

 

 

Svi bolesnici

72 (68, 76)

(31, 44)

62 (57, 66)

(23, 34)

Početne karakteristike

 

 

 

 

 

 

HIV-RNK > 100 000 kopija/ml

62 (53, 69)

17 (9, 27)

53 (45, 61)

15 (8, 25)

≤ 100 000 kopija/ml

82 (77, 86)

(41, 58)

74 (69, 79)

(31, 47)

Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3

61 (53, 69)

(13, 32)

51 (42, 60)

14 (7, 24)

> 50 i ≤ 200 stanica/mm3

80 (73, 85)

(33, 55)

70 (62, 77)

(25, 48)

> 200 stanica/mm3

83 (76, 89)

(39, 63)

78 (70, 85)

(30, 55)

Indeks genotipske osjetljivosti (GSS)§

 

 

 

 

 

 

 

52 (42, 61)

(3, 17)

46 (36, 56)

(1, 13)

 

81 (75, 87)

(30, 51)

76 (69, 83)

(22, 42)

Objedinjeni podaci BENCHMRK 1 i 2

 

48 tjedana

 

 

 

96 tjedana

 

Parametar

Raltegravir

Placebo +

Raltegravir

Placebo +

400 mg

 

OBT

400 mg

 

OBT

 

dvaput na

(N=237)

dvaput na

(N=237)

 

dan + OBT

 

 

dan + OBT

 

 

 

(N=462)

 

 

(N=462)

 

 

2 ili više

(77, 89)

(52, 76)

(63, 78)

(43, 69)

Postotak s < 50 HIV-RNK kopija/ml (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Svi bolesnici

(57, 67)

(27, 39)

(52, 62)

(21, 32)

Početne karakteristike

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNK > 100 000 kopija/ml

(40, 56)

16 (8, 26)

(39, 55)

13 (7, 23)

≤ 100 000 kopija/ml

(68, 78)

(35, 52)

(64, 75)

(28, 45)

Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3

(41, 58)

(12, 31)

(41, 58)

13 (6, 22)

> 50 i ≤ 200 stanica/mm3

(59, 74)

(28, 50)

(57, 72)

(22, 44)

> 200 stanica/mm3

(68, 83)

(32, 56)

(62, 78)

(29, 53)

Indeks genotipske osjetljivosti (GSS)§

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(35, 54)

(0, 11)

(32, 51)

(1, 13)

(59, 74)

(27, 48)

(64, 79)

(19, 39)

2 ili više

(68, 82)

(46, 71)

(56, 72)

(40, 66)

Srednja vrijednost promjene broja CD4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stanica (95% CI), stanica/mm3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Svi bolesnici

(98, 121)

(32, 57)

(110, 137)

(35, 63)

Početne karakteristike

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNK > 100 000 kopija/ml

126 (107, 144)

(17, 55)

(115, 165)

(16, 65)

≤ 100 000 kopija/ml

(86, 115)

(33, 65)

(98, 131)

(36, 70)

Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3

121 (100, 142)

(18, 48)

(104, 156)

(17, 67)

> 50 i ≤ 200 stanica/mm3

(88, 119)

(28, 66)

(103, 144)

(34, 79)

> 200 stanica/mm3

(80, 129)

(24, 84)

(90, 143)

(23, 73)

Indeks genotipske osjetljivosti (GSS)§

 

 

 

 

 

 

 

 

 

81 (55, 106)

11 (4, 26)

(70, 124)

15 (-0, 31)

(96, 130)

(24, 63)

(111, 154)

(24, 66)

2 ili više

125 (105, 144)

(48, 103)

(108, 159)

90 (57, 123)

"Prerani prekid = neuspjelo liječenje": bolesnici koji su prerano prekinuli liječenje od toga se trenutka smatraju neuspjelo liječenima. Prijavljen je postotak bolesnika koji su odgovorili na liječenje uz pripadajući 95%-tni interval pouzdanosti (CI).

Za analizu prema prognostičkim faktorima, neuspjeli virološki odgovori preneseni su za postotak < 400 i 50 kopija/ml. Što se tiče srednje vrijednosti promjene broja CD4 stanica, kod neuspjelog virološkog odgovora preneseni su početni nalazi.

§ Indeks genotipske osjetljivosti (GSS) definiran je kao ukupan broj peroralnih ART-a obuhvaćenih optimiziranom osnovnom terapijom (OBT-om) na koje je izolat virusa pojedinog bolesnika iskazao genotipsku osjetljivost na temelju genotipskog testa rezistencije. Enfuvirtid primijenjen kao dio OBT-a u bolesnika koji ga prije nisu primali računao se kao jedan aktivan lijek u sklopu OBT-a. Slično tomu, darunavir primijenjen kao dio OBT-a u bolesnika koji ga prije nisu primali računao se kao jedan aktivan lijek u sklopu OBT-a.

Virološki odgovor na raltegravir od < 50 HIV-RNK kopija/ml (primjena pristupa "prerani prekid = neuspjelo liječenje") postignut je u 61,7% bolesnika nakon 16 tjedana, u 62,1% bolesnika nakon

48 tjedana i u 57,0% bolesnika nakon 96 tjedana liječenja. U nekih je bolesnika između 16. i 96. tjedna došlo do ponovnog porasta virusnog opterećenja. Faktori povezani s neuspjelim odgovorom na liječenje uključuju visoko virusno opterećenje na početku liječenja i OBT u koju nije uključen najmanje jedan potentni aktivni lijek.

Prelazak na raltegravir

Ispitivanja SWITCHMRK 1 i 2 (Protokoli 032 i 033) provedena su u bolesnika inficiranih HIV-om koji su primali supresivnu terapiju (na probiru < 50 HIV-RNK kopija/ml; stabilni režim > 3 mjeseca) lopinavirom 200 mg (+) ritonavirom 50 mg, 2 tablete dvaput na dan, uz najmanje dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze. Bolesnici su u omjeru 1:1 randomizirani u skupinu koja je nastavila primati lopinavir (+) ritonavir, 2 tablete dvaput na dan (n=174 odnosno n=178), ili u skupinu u kojoj je lopinavir (+) ritonavir zamijenjen raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan (n=174 odnosno n=176). Bolesnici koji nisu odgovorili na prethodno liječenje nisu bili isključeni iz ispitivanja, a broj prethodno primljenih antiretrovirusnih terapija nije bio ograničen.

Ova su ispitivanja obustavljena nakon primarne analize djelotvornosti u 24. tjednu jer nije dokazana neinferiornost raltegravira naspram lopinavir (+) ritonavir. U oba je ispitivanja supresija HIV-RNK u 24. tjednu održana na manje od 50 kopija/ml u 84,4% bolesnika u skupini koja je primala raltegravir

naspram 90,6% bolesnika u skupini koja je primala lopinavir (+) ritonavir ("prerani prekid = neuspjelo liječenje"). Vidjeti dio 4.4 za informacije o potrebi da se raltegravir primjenjuje s dva druga aktivna lijeka.

Odrasli bolesnici koji prethodno nisu liječeni

U ispitivanju STARTMRK (multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje) ocjenjivale su se sigurnost i antiretrovirusna aktivnost raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan naspram efavirenza u dozi od 600 mg primijenjenim navečer prije spavanja, u kombinaciji s emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksilfumaratom u bolesnika s HIV infekcijom s

> 5000 HIV-RNK kopija/ml koji prethodno nisu bili liječeni. Randomizacija je bila stratificirana probirom na temelju razine HIV-RNK (≤ 50 000 kopija/ml i > 50 000 kopija/ml) i statusa hepatitisa B ili C (pozitivan ili negativan).

Demografska obilježja (spol, dob i rasa) i početne karakteristike bolesnika u skupini koja je primala raltegravir 400 mg dvaput na dan bili su usporedivi s onima u bolesnika koji su primali efavirenz u dozi od 600 mg navečer prije spavanja.

Rezultati analiza 48. i 240. tjedna

Što se tiče primarnog ishoda djelotvornosti, udio (%) bolesnika u kojih je u 48. tjednu postignuta koncentracija < 50 HIV-RNK kopija/ml iznosio je 241/280 (86,1%) u skupini koja je primala raltegravir i 230/281 (81,9%) u skupini koja je primala efavirenz. Razlika u odgovoru na liječenje (raltegravir - efavirenz) iznosila je 4,2% uz pripadajući 95%-tni CI (-1,9; 10,3), što pokazuje da raltegravir nije inferioran efavirenzu (p-vrijednost za neinferiornost < 0,001). U 240. tjednu razlika u odgovoru na liječenje (raltegravir – efavirenz) iznosila je 9,5% ,uz pripadajući 95%-tni CI od (1,7; 17,3). U Tablici 3 prikazani su ishodi (48. i 240. tjedna) liječenja bolesnika koji su primali preporučenu dozu raltegravira 400 mg dvaput na dan u ispitivanju STARTMRK.

Tablica 3

Ishod djelotvornosti 48. i 240. tjedna

Ispitivanje STARTMRK

48 tjedana

240 tjedana

Parametar

Raltegravir

Efavirenz

Raltegravir

Efavirenz

400 mg dvaput

600 mg

400 mg

600 mg

 

na dan

navečer prije

dvaput na dan

navečer prije

 

(N=281)

spavanja

(N=281)

spavanja

 

 

(N=282)

 

(N=282)

Postotak s < 50 HIV-RNK kopija/ml (95% CI)

Svi bolesnici

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61 (55, 67)

Početne karakteristike

 

 

 

 

HIV-RNK > 100 000 kopija/ml

91 (85, 95)

89 (83, 94)

70 (62, 77)

65 (56, 72)

≤ 100 000 kopija/ml

93 (86, 97)

89 (82, 94)

72 (64, 80)

58 (49, 66)

Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3

84 (64, 95)

86 (67, 96)

58 (37, 77)

77 (58, 90)

> 50 i ≤ 200 stanica/mm3

89 (81, 95)

86 (77, 92)

67 (57, 76)

60 (50, 69)

> 200 stanica/mm3

94 (89, 98)

92 (87, 96)

76 (68, 82)

60 (51, 68)

Podtip virusa skupine B

90 (85, 94)

89 (83, 93)

71 (65, 77)

59 (52, 65)

Podtipovi virusa osim skupine B

96 (87, 100)

91 (78, 97)

68 (54, 79)

70 (54, 82)

Ispitivanje STARTMRK

48 tjedana

 

240 tjedana

Parametar

Raltegravir

Efavirenz

Raltegravir

Efavirenz

400 mg dvaput

600 mg

400 mg

600 mg

 

na dan

navečer prije

dvaput na dan

navečer prije

 

(N=281)

spavanja

(N=281)

spavanja

 

 

(N=282)

 

(N=282)

Srednja vrijednost promjene broja CD4

 

 

 

 

 

stanica (95% CI), stanica/mm3

 

 

 

 

 

Svi bolesnici

189 (174, 204)

(148, 178)

374 (345, 403)

312 (284, 339)

Početne karakteristike

 

 

 

 

 

HIV-RNK > 100 000 kopija/ml

196 (174, 219)

(169, 214)

392 (350, 435)

329 (293, 364)

≤ 100 000 kopija/ml

180 (160, 200)

(115, 153)

350 (312, 388)

294 (251, 337)

Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3

170 (122, 218)

(123, 180)

304 (209, 399)

314 (242, 386)

> 50 i ≤ 200 stanica/mm3

193 (169, 217)

(151, 198)

413 (360, 465)

306 (264, 348)

> 200 stanica/mm3

190 (168, 212)

(134, 181)

358 (321, 395)

316 (272, 359)

Podtip virusa skupine B

187 (170, 204)

(147, 181)

380 (346, 414)

303 (272, 333)

Podtipovi virusa osim skupine B

189 (153, 225)

(121, 190)

332 (275, 388)

329 (260, 398)

"Prerani prekid = neuspjelo liječenje": bolesnici koji su prerano prekinuli liječenje od toga se trenutka smatraju neuspjelo liječenima. Prijavljen je postotak bolesnika koji su odgovorili na liječenje uz pripadajući 95%-tni interval pouzdanosti (CI).

Za analizu prema prognostičkim faktorima, neuspjeli virološki odgovori preneseni su za postotak < 50 i 400 kopija/ml. Za srednje vrijednosti promjene broja CD4 stanica, kod neuspjelog virološkog odgovora preneseni su početni nalazi.

Napomene: Analiza se temelji na svim dostupnim podacima.

Raltegravir i efavirenz primjenjivali su se s emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksilfumaratom.

Pedijatrijska populacija

Djeca i adolescenti u dobi od 2 do 18 godina

IMPAACT P1066 je otvoreno multicentrično ispitivanje faze I/II, za procjenu farmakokinetičkog profila, sigurnosti, podnošljivosti i djelotvornosti raltegravira u djece inficirane HIV-om. U ispitivanje je uključeno 126 prethodno liječene djece i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina. Bolesnici su stratificirani prema dobi tako da su najprije uključivani adolescenti, a zatim sukcesivno mlađa djeca. Bolesnici su primali lijek ili u obliku tablete od 400 mg (u dobi od 6 do 18 godina) ili u obliku tablete za žvakanje (u dobi od 2 do manje od 12 godina). Raltegravir se primjenjivao s optimiziranom osnovnom terapijom.

Početna faza utvrđivanja doze uključivala je intenzivnu farmakokinetičku procjenu. Odabir doze temeljio se na postizanju slične izloženosti raltegravira u plazmi i najniže koncentracije lijeka kao u odraslih te na prihvatljivoj kratkoročnoj sigurnosti. Nakon odabira doze uključeni su dodatni bolesnici kako bi se procijenila dugoročna sigurnost, podnošljivost i djelotvornost. Od 126 bolesnika, 96 ih je primalo preporučenu dozu raltegravira (vidjeti dio 4.2).

Tablica 4

Početne karakteristike bolesnika i ishodi djelotvornosti u 24. i 48. tjednu iz ispitivanja IMPAACT P1066 (dob: 2 do 18 godina)

Parametar

Populacija koja je primala konačnu dozu

N=96

 

 

 

Demografski podaci

 

 

Dob (godine), medijan [raspon]

13 [2 – 18]

Muški spol

49%

 

Rasa

 

 

bijelci

34%

 

crnci

59%

 

Početne karakteristike

 

 

HIV-1 RNK u plazmi (log10 kopija/ml), srednja vrijednost

4,3 [2,7 – 6]

[raspon]

Broj CD4 stanica (stanica/mm3 ), medijan [raspon]

481 [0 – 2361]

Postotak CD4 stanica, medijan [raspon]

23,3% [0 – 44]

HIV-1 RNK > 100 000 kopija/ml

8%

 

CDC HIV kategorija B ili C

59%

 

Prethodna primjena ART-a, prema skupinama

 

 

NNRTI

78%

 

IP

83%

 

Odgovor

24. tjedan

48. tjedan

Postigli smanjenje HIV-RNK za ≥ 1 log10 od početnih

72%

79%

vrijednosti ili < 400 kopija/ml

Postigli < 50 HIV-RNK kopija/ml

54%

57%

Srednja vrijednost porasta broja CD4 stanica (%) u odnosu

119 stanica/mm3

156 stanica/mm3

na početne vrijednosti

(3,8%)

(4,6%)

Dojenčad i mala djeca u dobi od 4 tjedna do manje od 2 godine

U ispitivanje IMPAACT P1066 također su bila uključena dojenčad i mala djeca u dobi od 4 tjedna do manje od 2 godine inficirana HIV-om, koja su prethodno primala antiretrovirusnu terapiju ili kao profilaksu za sprječavanje prijenosa s majke na dijete i/ili u sklopu kombinirane antiretrovirusne terapije za liječenje HIV infekcije. Raltegravir se primjenjivao u obliku granula za oralnu suspenziju, neovisno o hrani, u kombinaciji s optimiziranom osnovnom terapijom koja je u dvije trećine bolesnika uključivala lopinavir + ritonavir.

Tablica 5

Početne karakteristike bolesnika i ishodi djelotvornosti u 24. i 48. tjednu iz ispitivanja IMPAACT P1066 (dob: 4 tjedna do manje od 2 godine)

 

Parametar

N=26

 

 

 

 

 

 

 

 

Demografski podaci

 

 

 

 

Dob (tjedni), medijan [raspon]

28 [4 – 100]

 

Muški spol

65%

 

 

 

Rasa

 

 

 

 

bijelci

8%

 

 

 

crnci

85%

 

 

 

Početne karakteristike

 

 

 

 

HIV-1 RNK u plazmi (log10 kopija/ml), srednja vrijednost

5,7 [3,1 – 7]

 

[raspon]

 

Broj CD4 stanica (stanica/mm3 ), medijan [raspon]

1400 [131 – 3648]

 

Postotak CD4 stanica, medijan [raspon]

18,6% [3,3 – 39,3]

 

HIV-1 RNK > 100 000 kopija/ml

69%

 

 

 

CDC HIV kategorija B ili C

23%

 

 

 

Prethodna primjena ART-a, prema skupinama

 

 

 

 

NNRTI

73%

 

 

 

NRTI

46%

 

 

 

IP

19%

 

 

 

Odgovor

24. tjedan

48. tjedan

 

Postigli smanjenje HIV-RNK za ≥ 1 log10 od početnih

91%

85%

 

 

vrijednosti ili < 400 kopija/ml

 

 

Postigli < 50 HIV-RNK kopija/ml

43%

53%

 

 

Srednja vrijednost porasta broja CD4 stanica (%) u odnosu

500 stanica/mm3

492 stanice/mm3

 

na početne vrijednosti

(7,5%)

(7,8%)

 

 

Virološki neuspjeh

24. tjedan

48. tjedan

 

bolesnici koji nisu ostvarili odgovor

 

 

bolesnici u kojih je ponovno poraslo virusno opterećenje

 

 

broj bolesnika s dostupnim genotipom*

 

 

*Jedan je bolesnik imao mutaciju na položaju 155.

 

 

 

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja raltegravira u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u infekciji virusom humane imunodeficijencije (vidjeti

dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Kako je dokazano u zdravih dobrovoljaca koji su primili jednokratnu oralnu dozu raltegravira natašte, raltegravir se brzo apsorbira, uz tmax od približno 3 sata nakon primjene doze. AUC i Cmax raltegravira povećavaju se proporcionalno dozi u rasponu doza od 100 mg do 1600 mg. Proporcionalno dozi povećava se i C12h raltegravira u rasponu doza od 100 mg do 800 mg, dok je u rasponu doza od

100 mg do 1600 mg taj porast nešto manji od proporcionalnog. Proporcionalnost doza nije ustanovljena u bolesnika.

Primjenom lijeka dvaput na dan farmakokinetičko stanje dinamičke ravnoteže postiže se brzo, otprilike unutar prva 2 dana primjene. Kumulacija u AUC i Cmax je mala ili je nema, a opažena je neznatna akumulacija u C12h. Apsolutna bioraspoloživost raltegravira nije ustanovljena.

Raltegravir se može primijeniti s hranom ili bez nje. U ključnim ispitivanjima sigurnosti i djelotvornosti bolesnici inficirani HIV-om uzimali su raltegravir bez obzira na hranu. Primjena višekratnih doza raltegravira nakon umjereno masnog obroka nije klinički značajno utjecala na AUC raltegravira koji je porastao za 13% u odnosu na primjenu lijeka natašte. C12h raltegravira bio je 66%

viši, a Cmax 5% viši kada je lijek primijenjen nakon umjereno masnog obroka u odnosu na primjenu natašte. Primjena raltegravira nakon obroka s visokim udjelom masti dovela je do približno dvostrukog povećanja AUC-a i Cmax, dok je C12h porastao 4,1 puta. Primjena raltegravira nakon obroka siromašnog mastima dovela je do pada AUC-a za 46% i Cmax za 52%, a C12h se nije bitno promijenio. Čini se da hrana povećava farmakokinetičku varijabilnost lijeka u odnosu na primjenu natašte.

Ukupno je opažena značajna varijabilnost u farmakokinetici raltegravira. Za C12h opažen u ispitivanjima BENCHMRK 1 i 2 koeficijent varijacije (CV) za varijabilnost između različitih ispitanika (interindividualnu varijabilnost) iznosio je 212%, dok je CV za varijabilnost u pojedinog ispitanika (intraindividualnu varijabilnost) iznosio 122%. Uzroci varijacija mogu uključivati razlike u istodobnoj primjeni s hranom i drugim lijekovima.

Distribucija

Oko 83% raltegravira veže se za proteine u ljudskoj plazmi pri rasponu koncentracija od 2 do 10 µM. Raltegravir s lakoćom prolazi kroz placentu štakorica, ali ne prodire u značajnijoj mjeri u mozak.

U dva ispitivanja u bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji su primali raltegravir u dozi od 400 mg, dvaput na dan raltegravir je bio detektiran u cerebrospinalnoj tekućini. U prvom ispitivanju (n=18) medijan koncentracije u cerebrospinalnoj tekućini iznosio je 5,8% (raspon od 1 do 53,5%) odgovarajuće koncentracije u plazmi. U drugom ispitivanju (n=16) medijan koncentracije u cerebrospinalnoj tekućini iznosio je 3% (raspon od 1 do 61%) odgovarajuće koncentracije u plazmi. Ti proporcionalni medijani približno su 3 do 6 puta niži od slobodne frakcije raltegravira u plazmi.

Biotransformacija i izlučivanje

Prividan poluvijek raltegravira je oko 9 sati, s kraćim poluvijekom alfa faze (~1 sat) koja uvjetuje veći dio AUC-a. Nakon primjene oralne doze raltegravira označenog radioizotopom oko 51% doze izlučilo se fecesom, a oko 32% urinom. U fecesu je prisutan samo raltegravir, a njegov je veći dio vjerojatno nastao hidrolizom raltegravir-glukuronida izlučenog u žuči, kao što je opaženo u nekliničkim ispitivanjima na životinjama. U urinu su bila prisutna dva spoja, raltegravir i raltegravir-glukuronid. Raltegravir je predstavljao oko 9%, a raltegravir-glukuronid oko 23% doze. Glavni cirkulirajući spoj bio je raltegravir koji je činio oko 70% ukupne radioaktivnosti. Preostali dio radioaktivnosti u plazmi činio je raltegravir-glukuronid. Ispitivanja sa selektivnim kemijskim inhibitorima izoformi i UDP- glukuronoziltransferazama (UGT) koje izražava cDNK pokazala su da je UGT1A1 glavni enzim odgovoran za stvaranje raltegravir-glukuronida. Ovi podaci ukazuju na to da je glavni mehanizam klirensa raltegravira u ljudi glukuronidacija posredovana enzimom UGT1A1.

Polimorfizam UGT1A1

Usporedba 30 ispitanika s genotipom *28/*28 i 27 ispitanika s genotipom divljeg tipa pokazala je da geometrijska srednja vrijednost omjera (90% CI) AUC-a iznosi 1,41 (0,96; 2,09), a geometrijska srednja vrijednost omjera C12h 1,91 (1,43; 2,55). Smatra se da nije potrebno prilagođavati dozu lijeka u bolesnika sa smanjenom aktivnošću enzima UGT1A1 zbog genetskog polimorfizma.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Na temelju ispitivanja usporedbe oblika lijeka u zdravih odraslih dobrovoljaca utvrđeno je da tableta za žvakanje i granule za oralnu suspenziju imaju veću bioraspoloživost od tablete od 400 mg nakon peroralne primjene. U ovom je ispitivanju nakon primjene tablete za žvakanje, uz punomastan obrok,

dovela do smanjenja AUC-a za 6%, a Cmax je smanjen za 62%, dok je C12h bio 188% veći u usporedbi s primjenom natašte. Primjena tablete za žvakanje uz punomastan obrok ne utječe na farmakokinetiku

raltegravira u klinički značajnoj mjeri te se tablete za žvakanje mogu uzimati neovisno o hrani. Nije ispitivan učinak hrane na lijek u obliku granula za oralnu suspenziju.

U Tablici 6 prikazani su farmakokinetički parametri kod primjene tablete od 400 mg, tablete za žvakanje i granula za oralnu suspenziju, prema tjelesnoj težini.

Tablica 6: Farmakokinetički parametri raltegravira u ispitivanju IMPAACT P1066 nakon primjena doza navedenih u dijelu 4.2

 

 

 

 

Geometrijska

Geometrijska

 

 

 

 

srednja vrijednost

srednja vrijednost

 

 

 

 

(%CV)

(%CV)

Tjelesna težina

Oblik lijeka

Doza

N*

AUC 0-12h (μM●h)

C12h (nM)

 

filmom

 

 

 

 

 

obložena

 

 

14,1 (121%)

233 (157%)

≥ 25 kg

tableta

400 mg dvaput na dan

 

 

doziranje na temelju

 

 

 

 

 

tjelesne težine, vidjeti

 

 

 

 

tableta za

tablice za doziranje

 

22,1 (36%)

113 (80%)

≥ 25 kg

žvakanje

tableta za žvakanje

 

 

doziranje na temelju

 

 

 

 

 

tjelesne težine, vidjeti

 

 

 

od 11 do manje

tableta za

tablice za doziranje

 

18,6 (68%)

82 (123%)

od 25 kg

žvakanje

tableta za žvakanje

 

 

doziranje na temelju

 

 

 

 

 

tjelesne težine, vidjeti

 

 

 

 

 

tablice za doziranje

 

 

 

od 3 do manje

oralna

granula za oralnu

 

24,5 (43%)

113 (69%)

od 20 kg

suspenzija

suspenziju

*Broj bolesnika s intenzivnim farmakokinetičkim (PK) rezultatima pri konačnoj preporučenoj dozi.

Geometrijski koeficijent varijacije.

Nije utvrđena farmakokinetika raltegravira u dojenčadi mlađe od 4 tjedna.

Starije osobe

Dob nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetiku raltegravira u ispitanom rasponu od 19 do 84 godine uz nekoliko ispitanika starijih od 65 godina.

Spol, rasa i indeks tjelesne mase

Nije bilo klinički važnih razlika u farmakokinetici lijeka s obzirom na spol, rasu i indeks tjelesne mase u odraslih.

Oštećenje funkcije bubrega

Klirens nepromijenjenog lijeka putem bubrega manje je važan put eliminacije lijeka. U odraslih nije bilo klinički značajne razlike u farmakokinetici lijeka između bolesnika s teškom insuficijencijom bubrega i zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.2). S obzirom da nije poznato u kojoj se mjeri raltegravir može ukloniti dijalizom, treba izbjegavati doziranje prije dijalize.

Oštećenje funkcije jetre

Primarni put eliminacije raltegravira je glukuronidacija u jetri. U odraslih nisu zabilježene klinički značajne razlike u farmakokinetici lijeka između bolesnika s umjerenom insuficijencijom jetre i zdravih ispitanika. Učinak teške insuficijencije jetre na farmakokinetiku raltegravira nije ispitan (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinička toksikološka ispitivanja raltegravira, uključujući konvencionalna ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, razvojne toksičnosti i juvenilne toksičnosti provedena su na miševima, štakorima, psima i kunićima. Učinci lijeka pri razinama izloženosti dovoljno višima od razina u kliničkoj izloženosti ne ukazuju na poseban rizik za ljude.

Mutagenost

U in vitro testovima mutageneze na mikroorganizmima (Amesov test), in vitro testovima alkalne elucije radi utvrđivanja oštećenja DNK te in vitro i in vivo ispitivanjima kromosomskih aberacija nisu otkriveni znakovi mutagenosti ili genotoksičnosti.

Kancerogenost

U ispitivanju kancerogenosti na miševima nije utvrđen kancerogeni potencijal raltegravira. Pri najvišoj dozi od 400 mg/kg/dan kod ženki i 250 mg/kg /dan kod mužjaka, sustavna izloženost bila je slična onoj koja se postiže pri kliničkoj dozi od 400 mg dvaput na dan. Kod štakora su utvrđeni tumori (planocelularni karcinom) nosa/nazofarinksa, i to kod primjene doza od 300 i 600 mg/kg/dan kod ženki te 300 mg/kg na dan kod mužjaka. Te su novotvorine mogle nastati zbog aspiracije i/ili lokalnog nakupljanja lijeka na sluznici nosa/nazofarinksa tijekom izravne primjene lijeka putem sonde i posljedične kronične iritacije i upale. Ovaj nalaz najvjerojatnije ima ograničen značaj za kliničku primjenu. Kod primjene najviše doze koja ne uzrokuje štetne učinke (NOAEL) sustavna izloženost bila je slična onoj koja se postiže kliničkom dozom od 400 mg dvaput na dan. Standardna ispitivanja genotoksičnosti radi procjene mutagenosti i klastogenosti bila su negativna.

Razvojna toksičnost

U ispitivanjima razvojne toksičnosti na štakorima i kunićima raltegravir se nije pokazao teratogenim. Zapažen je neznatan porast incidencije prekobrojnih rebara kod mladunčadi štakora kada je izloženost ženke raltegraviru bila približno 4,4 puta veća od izloženosti u ljudi pri dozi od 400 mg dvaput na dan izračunate na temelju AUC0-24h. Pri razini izloženosti 3,4 puta većoj od izloženosti u ljudi kod primjene doze od 400 mg dvaput na dan izračunate na temelju AUC0-24h (vidjeti dio 4.6) nisu zapaženi učinci na razvoj. Slični učinci nisu zapaženi kod kunića.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

-mikrokristalična celuloza

-laktoza hidrat

-kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni

-hipromeloza 2208

-poloksamer 407

-natrijev stearilfumarat

-magnezijev stearat

Film ovojnica

-poli(vinilni alkohol)

-titanijev dioksid

-polietilenglikol 3350

-talk

-željezov oksid, crveni

-željezov oksid, crni

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

30 mjeseci

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu. Dostupne su dvije veličine pakiranja: 1 boca sa 60 tableta i 3 boce sa 60 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/436/001

EU/1/07/436/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. prosinca 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 14. svibnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

ISENTRESS 600 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 600 mg raltegravira (u obliku raltegravirkalija).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tableta od 600 mg sadrži 5,72 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Žuta, ovalna tableta dimenzija 19,1 mm x 9,7 mm x 6,1 mm s logotipom tvrtke Merck i oznakom "242" na jednoj strani te bez oznaka na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

ISENTRESS 600 mg filmom obložene tablete su u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima indicirane za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) u odraslih i pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine od najmanje 40 kg (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

ISENTRESS se mora primjenjivati u kombinaciji s drugom aktivnom antiretrovirusnom terapijom (ART) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Odrasli i pedijatrijski bolesnici

U odraslih i pedijatrijskih bolesnika (tjelesne težine od najmanje 40 kg) preporučena doza je 1200 mg (dvije tablete od 600 mg) jedanput na dan za liječenje bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni ili bolesnika koji su uz inicijalni režim liječenja lijekom ISENTRESS 400 mg dvaput na dan ostvarili virusnu supresiju.

Dodatni dostupni oblici i jačine

ISENTRESS je dostupan i u obliku tableta od 400 mg za primjenu dvaput na dan u odraslih ili djece i adolescenata zaraženih HIV-om čija je tjelesna težina najmanje 25 kg. Tablete od 400 mg ne smiju se koristiti u režimu liječenja dozom od 1200 mg jedanput na dan (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za tabletu od 400 mg).

ISENTRESS je dostupan i u obliku tableta za žvakanje za djecu tjelesne težine najmanje 11 kg te u obliku granula za oralnu suspenziju za dojenčad i malu djecu od navršena 4 tjedna života i tjelesne težine od najmanje 3 kg do manje od 20 kg. Za dodatne informacije o doziranju, pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka za tabletu za žvakanje i granule za oralnu suspenziju.

Najviša doza tableta za žvakanje je 300 mg dvaput na dan. S obzirom da oblici imaju različite farmakokinetičke profile, ni tablete za žvakanje ni granule za oralnu suspenziju ne smiju se zamijeniti tabletom od 400 mg ili tabletom od 600 mg (vidjeti dio 5.2). Tablete za žvakanje i granule za oralnu suspenziju nisu ispitivane u adolescenata (u dobi od 12 do 18 godina) ili odraslih inficiranih HIV-om.

Starije osobe

Podaci o primjeni raltegravira u starijih osoba su ograničeni (vidjeti dio 5.2). Stoga ISENTRESS u ovoj populaciji treba primjenjivati uz oprez.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Sigurnost i djelotvornost raltegravira u bolesnika s postojećim teškim poremećajima jetrene funkcije nisu ustanovljene. Stoga ISENTRESS treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost raltegravira u dojenčadi mlađe od 4 tjedna nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

ISENTRESS 600 mg filmom obložene tablete ne smiju se primjenjivati u djece tjelesne težine manje od 40 kg.

Način primjene

Peroralna primjena.

ISENTRESS 600 mg tablete mogu se primjenjivati s hranom ili bez nje u dozi od 1200 mg jedanput na dan.

Tablete se ne smiju žvakati, drobiti niti lomiti zbog očekivanih promjena u farmakokinetičkom profilu.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Bolesnike treba upozoriti da sadašnja antiretrovirusna terapija neće izliječiti HIV infekciju i nije dokazano da ona sprječava prijenos virusa HIV-a na druge krvlju. Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Raltegravir ima relativno nisku genetsku barijeru za rezistenciju. Stoga se, kad god je to moguće, raltegravir mora primjenjivati s još dva druga ART-a kako bi se potencijalni izostanak virološkog odgovora i razvoj rezistencije sveli na najmanju moguću mjeru (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni podaci iz kliničkog ispitivanja primjene raltegravira ograničeni su na njegovu kombiniranu primjenu s dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (engl. nucleotide reverse transcriptase inhibitors, NRTI) (emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata).

Depresija

Prijavljena je depresija, uključujući suicidalne ideacije i ponašanja, osobito u bolesnika s depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi. Potreban je oprez u bolesnika s depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi.

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost raltegravira u bolesnika s postojećim teškim poremećajima jetrene funkcije nisu ustanovljene. Stoga raltegravir treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

U bolesnika s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični hepatitis, su tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije učestaliji poremećaji jetrene funkcije te ih stoga treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Pojave li se u tih bolesnika znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom terapijom antiretrovirusnim lijekovima izloženi su povećanom riziku za razvoj teških i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava.

Osteonekroza

Iako se smatra da ima više uzroka (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, jaku imunosupresiju, povišen indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze bili su prijavljeni posebice u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili u bolesnika izloženih dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (engl. combination anti-retroviral therapy, CART). Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć osjete li bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika inficiranih virusom HIV-a s teškim imunološkim deficitom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve su se reakcije u pravilu javljale unutar prvih tjedana ili mjeseci nakon početka kombinirane antiretrovirusne terapije. Značajni primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumonija izazvana s Pneumocystis jiroveci (otprije poznatim kao Pneumocystis carinii). Bilo koje simptome upale treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje.

U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr. Gravesova bolest); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja.

Atazanavir

Istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan s atazanavirom rezultirala je povišenim koncentracijama raltegravira u plazmi. Stoga se njihova istodobna primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Tipranavir/ritonavir

Istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan s tipranavirom/ritonavirom može sniziti najniže koncentracije raltegravira u plazmi. Stoga se njihova istodobna primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Antacidi

Istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan s antacidima koji sadrže kalcijev karbonat i aluminij/magnezij rezultirala je sniženim koncentracijama raltegravira u plazmi. Stoga se njihova istodobna primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Snažni induktori enzima koji sudjeluju u metabolizmu lijekova

Nije ispitivana istodobna primjena snažnih induktora enzima koji sudjeluju u metabolizmu lijekova (npr. rifampicina) s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan, no ona bi mogla sniziti najniže koncentracije raltegravira u plazmi. Stoga se njihova istodobna primjena s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan ne preporučuje.

Miopatija i rabdomioliza

Prijavljene su miopatija i rabdomioliza. Primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su ranije imali miopatiju ili rabdomiolizu ili imaju neki od predisponirajućih čimbenika, uključujući primjenu drugih lijekova povezanih s tim stanjima (vidjeti dio 4.8).

Teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti

Teške kožne reakcije koje mogu ugroziti život ili imati smrtni ishod prijavljene su u bolesnika koji uzimaju raltegravir, u većini slučajeva istodobno s drugim lijekovima čija je primjena povezana s tim reakcijama. One uključuju slučajeve Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize. Prijavljene su također i reakcije preosjetljivosti obilježene osipom, sustavnim simptomima i ponekad disfunkcijom pojedinih organa, uključujući i zatajenje jetre. Odmah obustavite primjenu raltegravira i drugih suspektnih lijekova ako se pojave znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija ili reakcija preosjetljivosti (primjerice, ali ne i jedino, teški osip ili osip praćen vrućicom, opća malaksalost, umor, bolovi u mišićima ili zglobovima, mjehurići, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, hepatitis, eozinofilija, angioedem). Treba pratiti klinički status uključujući jetrene aminotransferaze te započeti odgovarajuću terapiju. Oklijevanje s obustavom primjene raltegravira ili drugih suspektnih lijekova nakon pojave teškog osipa može dovesti do reakcija opasnih po život.

Osip

Osip se češće javljao u prethodno liječenih bolesnika čije je liječenje uključivalo raltegravir i darunavir u usporedbi s bolesnicima koji su primali raltegravir bez darunavira ili darunavir bez raltegravira (vidjeti dio 4.8).

Laktoza

ISENTRESS filmom obložene tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja in vitro pokazuju da raltegravir nije supstrat enzima citokroma P450 (CYP), ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A, ne inhibira UDP glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1 i 2B7, ne inducira CYP3A4 niti inhibira transport posredovan P-glikoproteinom. Na osnovu ovih podataka ne očekuje se da raltegravir utječe na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati tih enzima ili P-glikoproteina.

Ispitivanja in vitro i in vivo pokazuju da se raltegravir eliminira uglavnom metaboliziranjem putem glukuronidacije posredovane UGT1A1.

Opažene su značajne interindividualne i intraindividualne razlike u farmakokinetici raltegravira.

Učinak raltegravira na farmakokinetiku drugih lijekova

U ispitivanjima interakcija s raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan raltegravir nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku etravirina, maraviroka, tenofovirdizoproksilfumarata, hormonskih kontraceptiva, metadona, midazolama ili boceprevira. Ovi nalazi mogu se primijeniti i na raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan te nije potrebno prilagođavati dozu ovih lijekova.

U nekim je ispitivanjima istodobna primjena raltegravir tableta od 400 mg dvaput na dan i darunavira dovela do blagog, ali ne i klinički značajnog sniženja koncentracija darunavira u plazmi. S obzirom na opseg učinka zapaženog kod primjene raltegravir tableta od 400 mg dvaput na dan, očekuje se da učinak raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan na koncentracije darunavira u plazmi vjerojatno neće biti klinički značajan.

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku raltegravira

Induktori enzima koji sudjeluju u metabolizmu lijekova

Utjecaj lijekova koji su snažni induktori UGT1A1, kao što je rifampicin, na raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan nije poznat, no njihova istodobna primjena vjerojatno će sniziti najniže koncentracije raltegravira, s obzirom na to da je kod istodobne primjene s raltegravirom od 400 mg dvaput na dan zapaženo sniženje najnižih koncentracija raltegravira. Stoga se istodobna primjena s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan ne preporučuje. Nije poznat utjecaj drugih snažnih induktora enzima koji sudjeluju u metabolizmu lijekova, poput fenitoina i fenobarbitala, na UGT1A1 pa se njihova istodobna primjena s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan ne preporučuje. U ispitivanjima interakcija efavirenz nije imao klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan. Stoga se drugi manje snažni induktori (npr. efavirenz, nevirapin, rifabutin, glukokortikoidi, gospina trava, pioglitazon) mogu primjenjivati s preporučenom dozom raltegravira.

Inhibitori UGT1A1

Istodobna primjena atazanavira i raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan značajno je povisila koncentracije raltegravira u plazmi. Stoga se istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan i atazanavira ne preporučuje.

Antacidi

Istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan s antacidima koji sadrže aluminij/magnezij i kalcijev karbonat vjerojatno će dovesti do klinički značajnog sniženja najnižih koncentracija raltegravira u plazmi. S obzirom na ove nalaze, istodobna primjena antacida koji sadrže aluminij/magnezij i kalcijev karbonat s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan se ne preporučuje.

Lijekovi koji povisuju želučani pH

Populacijska farmakokinetička analiza provedena u ispitivanju ONCEMRK (Protokol 292) pokazala je da istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan s inhibitorima protonske pumpe ili blokatorima H2-receptora nije dovela do statistički značajnih promjena farmakokinetike raltegravira. Dobiveni su usporedivi rezultati za djelotvornost i sigurnost u prisustvu tih lijekova koji mijenjaju želučani pH i bez njih. Temeljem tih podataka, inhibitori protonske pumpe i blokatori H2-receptora mogu se primjenjivati istodobno s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan.

Dodatne napomene

Nisu provedena ispitivanja interakcija ritonavira, tipranavira/ritonavira, boceprevira ili etravirina s raltegravirom u dozi od 1200 mg (2 x 600 mg) jedanput na dan. Dok je opseg promjene izloženosti raltegraviru kod istodobne primjene raltegravira od 400 mg dvaput na dan s ritonavirom, boceprevirom ili etravirinom bio malen, utjecaj tipranavira/ritonavira bio je veći (omjer geometrijskih srednjih vrijednosti Ctrough = 0,45; omjer geometrijskih srednjih vrijednosti AUC-a = 0,76). Istodobna primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan i tipranavira/ritonavira se ne preporučuje.

Prethodna ispitivanja raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan pokazala su da je istodobna primjena tenofovirdizoproksilfumarata (sastavnice kombinacije emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat) povećala izloženost raltegraviru. Utvrđeno je da kombinacija emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat povećava bioraspoloživost raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan za 12%, no njezin utjecaj nije klinički značajan. Stoga je dopuštena istodobna primjena emtricitabina/tenofovirdizoproksilfumarata i raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Provedena su opsežna ispitivanja interakcija s raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan, dok je s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan proveden ograničen broj ispitivanja interakcija.

Tablica 1 sadrži sve dostupne podatke iz ispitivanja interakcija s preporukama za istodobnu primjenu.

Tablica 1

Podaci o farmakokinetičkim interakcijama

Lijekovi po terapijskim područjima

Interakcija

Preporuke za istodobnu

 

(mehanizam, ako je poznat)

primjenu

ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI

 

 

Inhibitori proteaze (IP)

 

 

atazanavir/ritonavir

raltegravir AUC 41%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 77%

dozu raltegravira (400 mg

 

raltegravir Cmax 24%

dvaput na dan).

 

(inhibicija UGT1A1)

 

atazanavir

raltegravir AUC 67 %

Istodobna primjena raltegravira

(raltegravir jednokratna doza od

raltegravir C24h 26 %

(1200 mg jedanput na dan) se

1200 mg)

raltegravir Cmax 16 %

ne preporučuje.

 

(inhibicija UGT1A1)

 

tipranavir/ritonavir

raltegravir AUC 24%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 55%

dozu raltegravira (400 mg

 

raltegravir Cmax 18%

dvaput na dan).

 

(indukcija UGT1A1)

 

 

Ekstrapolirano iz ispitivanja

Istodobna primjena raltegravira

 

raltegravira od 400 mg dvaput

(1200 mg jedanput na dan) se

 

na dan.

ne preporučuje.

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)

 

efavirenz

raltegravir AUC 36%

 

(raltegravir jednokratna doza od

raltegravir C12h 21%

 

400 mg)

raltegravir Cmax 36%

 

 

(indukcija UGT1A1)

Nije potrebno prilagođavati

 

 

dozu raltegravira (400 mg

efavirenz

raltegravir AUC 14%

(raltegravir jednokratna doza od

raltegravir C24h 6%

dvaput na dan i 1200 mg

1200 mg)

raltegravir Cmax 9%

jedanput na dan).

 

(indukcija UGT1A1)

 

Lijekovi po terapijskim područjima

Interakcija

Preporuke za istodobnu

 

(mehanizam, ako je poznat)

primjenu

etravirin

raltegravir AUC 10%

 

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 34%

 

 

raltegravir Cmax 11%

Nije potrebno prilagođavati

 

 

 

(indukcija UGT1A1)

dozu raltegravira (400 mg

 

 

dvaput na dan i 1200 mg

 

etravirin AUC 10%

jedanput na dan) ili etravirina.

 

etravirin C12h 17%

 

 

etravirin Cmax 4%

 

Nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze

 

tenofovirdizoproksilfumarat

raltegravir AUC 49%

 

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 3%

 

 

raltegravir Cmax ↑ 64%

 

 

(mehanizam interakcije je

 

 

nepoznat)

 

 

tenofovir AUC 10%

 

 

tenofovir C24h 13%

Nije potrebno prilagođavati

 

tenofovir Cmax ↓ 23%

 

 

dozu raltegravira (400 mg

emtricitabin i

Populacijska farmakokinetička

tenofovirdizoproksilfumarat

analiza pokazala je da je učinak

dvaput na dan i 1200 mg

(raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg)

emtricitabina/tenofovir

jedanput na dan) ili

jedanput na dan)

dizoproksilfumarata na

tenofovirdizoproksilfumarata.

 

farmakokinetiku raltegravira

 

 

bio minimalan (12% veća

 

 

relativna bioraspoloživost) te

 

 

nije bio statistički ni klinički

 

 

značajan.

 

 

(mehanizam interakcije je

 

 

nepoznat)

 

Inhibitori CCR5

 

 

maravirok

raltegravir AUC 37%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 28%

dozu raltegravira (400 mg

 

raltegravir Cmax 33%

dvaput na dan i 1200 mg

 

(mehanizam interakcije je

jedanput na dan) ili maraviroka.

 

 

 

nepoznat)

 

 

maravirok AUC 14%

 

 

maravirok C12h 10%

 

 

maravirok Cmax ↓ 21%

 

ANTIVIROTICI PROTIV HCV-a

 

 

Inhibitori NS3/4A proteaze (IP)

 

 

boceprevir

raltegravir AUC 4%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir jednokratna doza od

raltegravir C12h 25%

dozu raltegravira (400 mg

400 mg)

raltegravir Cmax 11%

dvaput na dan i 1200 mg

 

 

jedanput na dan) ili

 

(mehanizam interakcije je

boceprevira.

 

nepoznat)

 

ANTIMIKROBNI LIJEKOVI

 

 

Antimikobakterijski lijekovi

 

 

Lijekovi po terapijskim područjima

Interakcija

Preporuke za istodobnu

 

(mehanizam, ako je poznat)

primjenu

rifampicin

raltegravir AUC 40%

Rifampicin snižava razine

(raltegravir jednokratna doza od

raltegravir C12h 61%

raltegravira u plazmi. Ako je

400 mg)

raltegravir Cmax 38%

istodobna primjena s

 

 

rifampicinom neizbježna, može

 

(indukcija UGT1A1)

se razmotriti udvostručenje

 

 

doze raltegravira (400 mg

 

 

dvaput na dan).

 

Ekstrapolirano iz ispitivanja

Istodobna primjena raltegravira

 

raltegravira od 400 mg dvaput

(1200 mg jedanput na dan) se

 

na dan.

ne preporučuje.

SEDATIV

 

 

midazolam

midazolam AUC 8%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

midazolam Cmax ↑ 3%

dozu raltegravira (400 mg

 

 

dvaput na dan i 1200 mg

 

 

jedanput na dan) ili

 

 

midazolama.

 

 

Ovi rezultati pokazuju da

 

 

raltegravir nije ni induktor ni

 

 

inhibitor CYP3A4 i stoga se ne

 

 

očekuje da utječe na

 

 

farmakokinetiku lijekova koji

 

 

su supstrati CYP3A4.

ANTACIDI KOJI SADRŽE KATIONE METALA

 

antacid s aluminijevim i

raltegravir AUC 49 %

 

magnezijevim hidroksidom

raltegravir C12h 63 %

 

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir Cmax 44 %

 

 

2 sata prije raltegravira

 

 

raltegravir AUC 51 %

 

 

raltegravir C12h 56 %

 

 

raltegravir Cmax 51 %

 

 

2 sata nakon raltegravira

 

 

raltegravir AUC 30 %

Antacidi koji sadrže aluminij i

 

raltegravir C12h 57 %

 

magnezij snižavaju

 

raltegravir Cmax 24 %

 

koncentraciju raltegravira u

 

 

 

6 sati prije raltegravira

plazmi. Istodobna primjena

 

raltegravira (400 mg dvaput na

 

raltegravir AUC 13 %

 

dan i 1200 mg jedanput na dan)

 

raltegravir C12h 50 %

 

s antacidima koji sadrže

 

raltegravir Cmax 10 %

aluminij i/ili magnezij se ne

 

6 sati nakon raltegravira

preporučuje.

 

 

 

raltegravir AUC 11 %

 

 

raltegravir C12h 49 %

 

 

raltegravir Cmax 10 %

 

 

(kelacija kationa metala)

 

antacid s aluminijevim i

12 sati nakon raltegravira

 

magnezijevim hidroksidom

raltegravir AUC 14 %

 

(raltegravir jednokratna doza od

raltegravir C24h 58%

 

1200 mg)

raltegravir Cmax 14 %

 

 

(kelacija iona metala)

 

Lijekovi po terapijskim područjima

Interakcija

Preporuke za istodobnu

 

(mehanizam, ako je poznat)

primjenu

antacid s kalcijevim karbonatom

raltegravir AUC 55 %

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 32 %

dozu raltegravira (400 mg

 

raltegravir Cmax 52 %

dvaput na dan).

 

(kelacija kationa metala)

 

antacid s kalcijevim karbonatom

raltegravir AUC 72 %

Istodobna primjena raltegravira

(raltegravir jednokratna doza od

raltegravir C24h

 

48%

 

 

(1200 mg jedanput na dan) se

1200 mg)

raltegravir Cmax

74 %

 

ne preporučuje.

 

12 sati nakon primjene

 

 

raltegravira

 

 

raltegravir AUC 10 %

 

 

raltegravir C24h 57%

 

 

raltegravir Cmax 2 %

 

 

(kelacija iona metala)

 

BLOKATORI H2 RECEPTORA I INHIBITORI PROTONSKE PUMPE

omeprazol

raltegravir AUC ↑ 37%

 

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h ↑ 24%

 

 

raltegravir Cmax ↑ 51%

 

 

(povećana topljivost)

 

 

 

 

famotidin

raltegravir AUC ↑ 44%

 

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h ↑ 6%

 

 

raltegravir Cmax ↑ 60%

Nije potrebno prilagođavati

 

 

 

 

 

 

 

(povećana topljivost)

dozu raltegravira (400 mg

lijekovi koji mijenjaju želučani

Populacijska farmakokinetička

dvaput na dan i 1200 mg

pH:

analiza pokazala je da je utjecaj

jedanput na dan).

inhibitori protonske pumpe (npr.

lijekova koji mijenjaju želučani

 

omeprazol), blokatori H2-receptora

pH na farmakokinetiku

 

(npr. famotidin, ranitidin, cimitedin)

raltegravira bio minimalan

 

(raltegravir 1200 mg)

(8,8% manja relativna

 

 

bioraspoloživost) te nije bio

 

 

statistički ni klinički značajan.

 

 

(povećana topljivost lijeka)

 

HORMONSKI KONTRACEPTIVI

 

 

 

 

 

 

etinilestradiol

etinilestradiol AUC 2%

Nije potrebno prilagođavati

norelgestromin

etinilestradiol Cmax ↑ 6%

dozu raltegravira (400 mg

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

norelgestromin AUC ↑ 14%

dvaput na dan i 1200 mg

 

norelgestromin Cmax ↑ 29%

jedanput na dan) ili

 

 

 

 

 

 

hormonskih kontraceptiva (na

 

 

 

 

 

 

bazi estrogena i/ili

 

 

 

 

 

 

progesterona).

OPIOIDNI ANALGETICI

 

 

 

 

 

 

metadon

metadon AUC ↔

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

metadon Cmax

dozu raltegravira (400 mg

 

 

 

 

 

 

dvaput na dan i 1200 mg

 

 

 

 

 

 

jedanput na dan) ili metadona.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalan rizik za ljude nije poznat. Ne preporučuje se primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan u trudnoći.

Registar trudnica koje su u trudnoći liječene antiretrovirusnim lijekovima

Radi praćenja ishoda trudnoća za majku i fetus u bolesnica kojima je tijekom trudnoće nepažnjom primijenjen raltegravir uspostavljen je Registar trudnica koje su u trudnoći liječene antiretrovirusnim lijekovima. Pozivaju se liječnici da takve bolesnice prijave u registar.

Općenito je pravilo, kada se odlučuje o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica te, posljedično, za smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, da se moraju uzeti u obzir podaci iz ispitivanja na životinjama, kao i kliničko iskustvo primjene u trudnica kako bi se mogla odrediti sigurnost za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se raltegravir/metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci prikupljeni u životinja pokazali su izlučivanje raltegravira/metabolita u mlijeko (za detaljnije informacije vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.

Raltegravir se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Općenito se ne preporučuje da majke zaražene HIV-om doje svoju djecu kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Nisu opaženi učinci na plodnost mužjaka ni ženki štakora pri dozama do 600 mg/kg/dan kojima je postignuta 3 puta veća izloženost od izloženosti preporučene doze za ljude.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

U nekih bolesnika koji su kao dio režima liječenja primali raltegravir prijavljena je omaglica. Omaglica može utjecati na sposobnost nekih bolesnika da upravljaju vozilima i rade sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil raltegravira utvrđen je u dva randomizirana klinička ispitivanja faze III u prethodno liječenih odraslih bolesnika i dva randomizirana klinička ispitivanja faze III u odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni. Sigurnosnom profilu raltegravira pridonijeli su i podaci iz ispitivanja sigurnosti nakon dobivanja odobrenja te spontano prijavljene nuspojave.

U dva klinička ispitivanja u prethodno liječenih bolesnika, 462 bolesnika primala su preporučenu dozu od 400 mg dvaput na dan u kombinaciji s optimiziranom osnovnom terapijom (engl. optimised background therapy, OBT), u usporedbi s 237 bolesnika koji su primali placebo u kombinaciji s OBT-om. Tijekom dvostruko slijepog liječenja ukupno je praćenje iznosilo 708 bolesnik-godina u skupini koja je primala raltegravir 400 mg dvaput na dan te 244 bolesnik-godine u skupini koja je primala placebo.

U jednom ispitivanju u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, 281 bolesnik primao je preporučenu dozu od 400 mg raltegravira dvaput na dan u kombinaciji s fiksnom dozom od 200 mg

emtricitabina (+) 245 mg tenofovirdizoproksilfumarata, u usporedbi s 282 bolesnika koja su primala efavirenz (EFV) u dozi od 600 mg (navečer prije spavanja) u kombinaciji s

emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksilfumaratom. Tijekom dvostruko slijepog liječenja ukupno je praćenje iznosilo 1104 bolesnik-godine u skupini koja je primala raltegravir 400 mg dvaput na dan te 1036 bolesnik-godina u skupini koja je primala efavirenz u dozi od 600 mg navečer, prije spavanja. U drugom se ispitivanju raltegravir ocjenjivao u 797 bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni te se uspoređivala skupina od 531 bolesnika liječenog raltegravirom u dozi od

1200 mg jedanput na dan sa skupinom od 266 bolesnika liječenih raltegravirom od 400 mg dvaput na dan, u obje skupine u kombinaciji s emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksilfumaratom. Ukupno praćenje u bolesnika koji su primali raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan iznosilo je

515,6 bolesnik-godina, dok je u bolesnika koji su primali raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan iznosilo 257,7 bolesnik-godina.

Najčešće prijavljivane nuspojave tijekom liječenja bile su glavobolja i mučnina te bol u abdomenu, čija je učestalost iznosila 5% ili više. Najčešće prijavljivane ozbiljne nuspojave bile su sindrom imunološke rekonstitucije i teški osip. Manje često prijavljivana ozbiljna nuspojava nakon stavljanja u promet raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan bila je rabdomioliza.

U analizi objedinjenih podataka prethodno liječenih bolesnika stopa prekida terapije zbog nuspojava bila je 3,9% u bolesnika koji su primali raltegravir + OBT te 4,6% u bolesnika koji su primali placebo + OBT. Stope prekida liječenja zbog nuspojava u bolesnika koji do sada nisu bili liječeni iznosile su 5,0% u bolesnika koji su primali raltegravir + emtricitabin (+) tenofovirdizoproksilfumarat i 10,0% u bolesnika koji su primali efavirenz + emtricitabin (+) tenofovirdizoproksilfumarat.

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave koje su ispitivači smatrali uzročno povezanima s primjenom raltegravira (samog ili u kombinaciji s drugim ART), kao i nuspojave utvrđene nakon stavljanja lijeka u promet, navedene su prema klasifikaciji organskih sustava. Učestalost pojavljivanja definirana je kao: često (≥ 1/100 i

< 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

Raltegravir (sam ili u kombinaciji s drugim

 

 

ART-om)

Infekcije i infestacije

manje često

genitalni herpes, folikulitis, gastroenteritis, herpes

 

 

simplex, infekcija virusom herpesa, herpes zoster,

 

 

influenca, apsces limfnih čvorova, mollusca

 

 

contagiosa, nazofaringitis, infekcije gornjeg

 

 

respiratornog trakta

Dobroćudne, zloćudne i

manje često

kožni papilomi

nespecificirane novotvorine

 

 

(uključujući ciste i polipe)

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

manje često

anemija, sideropenična anemija, bol u limfnom

sustava

 

čvoru, limfadenopatija, neutropenija,

 

 

trombocitopenija

 

 

 

Poremećaji imunološkog

manje često

sindrom imunološke rekonstitucije, preosjetljivost na

sustava

 

lijekove, preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i

često

smanjen apetit

prehrane

manje često

kaheksija, diabetes mellitus, dislipidemija,

 

 

 

hiperkolesterolemija, hiperglikemija, hiperlipidemija,

 

 

hiperfagija, pojačan apetit, polidipsija, poremećaj

 

 

masnog tkiva

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

Raltegravir (sam ili u kombinaciji s drugim

 

 

ART-om)

Psihijatrijski poremećaji

često

neuobičajeni snovi, insomnia, noćne more,

 

 

neuobičajeno ponašanje, depresija

 

 

 

 

manje često

mentalni poremećaj, pokušaj suicida, anksioznost,

 

 

stanje konfuzije, depresivno raspoloženje, teški oblik

 

 

depresije, umjerena insomnia, promjena

 

 

raspoloženja, napadaj panike, poremećaj spavanja,

 

 

suicidalne ideacije, suicidalno ponašanje (osobito u

 

 

bolesnika s psihijatrijskom bolešću u anamnezi)

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

često

omaglica, glavobolja, psihomotorička hiperaktivnost

 

manje često

amnezija, sindrom karpalnog kanala, kognitivni

 

 

poremećaj, poremećaj pažnje, posturalna omaglica,

 

 

disgeuzija, hipersomnija, hipoestezija, letargija,

 

 

poremećaj pamćenja, migrena, periferna neuropatija,

 

 

parestezija, somnolencija, tenzijska glavobolja,

 

 

tremor, loša kvaliteta sna

Poremećaji oka

manje često

oštećenje vida

Poremećaji uha i labirinta

često

vertigo

 

manje često

tinitus

Srčani poremećaji

manje često

palpitacije, sinusna bradikardija, ventrikularne

 

 

ekstrasistole

Krvožilni poremećaji

manje često

navale vrućine, hipertenzija

Poremećaji dišnog sustava,

manje često

disfonija, epistaksa, nazalna kongestija

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog

često

distenzija abdomena, bol u abdomenu, dijareja,

sustava

 

flatulencija, mučnina, povraćanje, dispepsija

 

manje često

gastritis, nelagoda u abdomenu, bol u gornjem

 

 

abdomenu, osjetljivost abdomena, nelagoda u

 

 

anorektalnom području, konstipacija, suha usta,

 

 

nelagoda u epigastriju, erozivni duodenitis,

 

 

eruktacija, gastroezofagealna refluksna bolest,

 

 

gingivitis, glositis, odinofagija, akutni pankreatitis,

 

 

peptički ulkus, krvarenje iz rektuma

Poremećaji jetre i žuči

manje često

hepatitis, hepatička steatoza, alkoholni hepatitis,

 

 

zatajenje jetre

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

često

osip

tkiva

manje često

akne, alopecija, akneiformni dermatitis, suha koža,

 

 

 

eritem, gubitak potkožnog masnog tkiva s lica,

 

 

hiperhidroza, lipoatrofija, stečena lipodistrofija,

 

 

lipohipertrofija, noćno znojenje, prurigo, pruritus,

 

 

generalizirani pruritus, makularni osip,

 

 

makulopapularni osip, osip s pruritusom, kožne

 

 

lezije, urtikarija, kseroderma, Stevens-Johnsonov

 

 

sindrom, osip izazvan lijekom uz eozinofiliju i

 

 

sustavne simptome (DRESS)

 

 

 

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

Raltegravir (sam ili u kombinaciji s drugim

 

 

ART-om)

Poremećaji mišićno-

manje često

artralgija, artritis, bol u leđima, bol u slabinama, bol

koštanog sustava i vezivnog

 

u kostima i mišićima, mialgija, bol u vratu,

tkiva

 

osteopenija, bol u ekstremitetima, tendinitis,

 

 

rabdomioliza

Poremećaji bubrega i

manje često

zatajenje bubrega, nefritis, nefrolitijaza, nikturija,

mokraćnog sustava

 

bubrežna cista, oštećenje funkcije bubrega,

 

 

tubulointersticijski nefritis

Poremećaji reproduktivnog

manje često

erektilna disfunkcija, ginekomastija, simptomi

sustava i dojki

 

menopauze

Opći poremećaji i reakcije na

često

astenija, umor, pireksija

mjestu primjene

manje često

nelagoda u prsima, zimica, edem lica, nakupljanje

 

 

 

masnog tkiva, osjećaj nervoze, malaksalost,

 

 

submandibularna nakupina, periferni edem, bol

Pretrage

često

povišena alanin aminotransferaza, atipični limfociti,

 

 

povišena aspartat aminotransferaza, povišeni

 

 

trigliceridi u krvi, povišene lipaze, povišena

 

 

pankreatična amilaza u krvi

 

manje često

smanjen apsolutni broj neutrofila, povišena alkalna

 

 

fosfataza, sniženi albumin u krvi, povišena amilaza u

 

 

krvi, povišen bilirubin u krvi, povišen kolesterol u

 

 

krvi, povišen kreatinin u krvi, povišene vrijednosti

 

 

glukoze u krvi, povišene vrijednosti dušika iz ureje u

 

 

krvi, povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze,

 

 

povišene vrijednosti glukoze natašte, glukoza u urinu,

 

 

povišene vrijednosti lipoproteina visoke gustoće,

 

 

povećan međunarodni normalizirani omjer (INR),

 

 

povišene vrijednosti lipoproteina niske gustoće,

 

 

smanjen broj trombocita, eritrociti u urinu, povećan

 

 

opseg struka, porast tjelesne težine, smanjen broj

 

 

bijelih krvnih stanica

Ozljede, trovanja i

manje često

slučajno predoziranje

proceduralne komplikacije

 

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

U ispitivanjima primjene raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan provedenima u prethodno liječenih i još neliječenih bolesnika, koji su započeli liječenje raltegravirom u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, prijavljeni su slučajevi raka. Vrste i stope pojedinih specifičnih vrsta raka bile su u okviru očekivanih za populaciju s izraženom imunodeficijencijom. U tim su ispitivanjima skupine koje su primale raltegravir i skupine koje su primale usporedne lijekove imale sličan rizik za razvoj raka.

U ispitanika koji su liječeni raltegravirom opažena su odstupanja u laboratorijskim nalazima kreatin kinaze 2. do 4. stupnja. Prijavljene su miopatija i rabdomioliza. Lijek treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su imali miopatiju ili rabdomiolizu ili imaju bilo koji od predisponirajućih faktora, uključujući druge lijekove čija je primjena povezana s tim stanjima (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s opće prihvaćenim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili onih izloženih dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika zaraženih virusom HIV-a s teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr. Gravesova bolest); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Zabilježen je najmanje jedan ozbiljan slučaj za svaku od sljedećih kliničkih nuspojava: genitalni herpes, anemiju, sindrom imunološke rekonstitucije, depresiju, mentalni poremećaj, pokušaj suicida, gastritis, hepatitis, zatajenje bubrega, slučajno predoziranje.

U kliničkim ispitivanjima u prethodno liječenih bolesnika osip je, bez obzira na uzrok, češće zapažen u bolesnika čija je terapija uključivala raltegravir i darunavir nego u onih koji su primali raltegravir bez darunavira ili darunavir bez raltegravira. Stope osipa za koje je ispitivač smatrao da su povezane s primjenom lijeka bile su slične. Stope osipa (bilo kojeg uzroka) prilagođene s obzirom na izloženost iznosile su 10,9 na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali raltregravir + darunavir, 4,2 na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali raltregravir bez darunavira i 3,8 na 100 bolesnik- godina u bolesnika koji su primali darunavir bez raltregravira; dok su za osip povezan s lijekom u te tri skupine stope iznosile 2,4; 1,1 odnosno 2,3 na 100 bolesnik-godina. Osipi opaženi u kliničkim ispitivanjima bili su blagog do umjerenog intenziteta i nisu doveli do prekida terapije (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici koji su istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

U klinička ispitivanja raltegravira faze III mogli su se uključiti bolesnici koji su istodobno imali kronični (ali ne akutni) aktivni hepatitis B i/ili hepatitis C, uz uvjet da rezultati testova funkcije jetre na početku ispitivanja nisu bili više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti. U ispitivanjima BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 (Protokol 018 i Protokol 019), provedenima u prethodno liječenih bolesnika, 16% od ukupnog broja bolesnika (114/699) imalo je istodobnu infekciju, dok je u ispitivanjima STARTMRK (Protokol 021) i ONCEMRK (Protokol 292), provedenima u prethodno neliječenih bolesnika, istodobnu infekciju imalo njih 6% (34/563), odnosno 2,9% (23/797). Sigurnosni profil raltegravira općenito je bio sličan u bolesnika istodobno inficiranih virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C, premda su u obje terapijske skupine odstupanja vrijednosti AST-a i ALT-a bila nešto viša u podskupini bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C.

Nakon 96 tjedana su u prethodno liječenih bolesnika odstupanja u laboratorijskim nalazima AST-a, ALT-a i ukupnog bilirubina 2. ili višeg stupnja koja su predstavljala pogoršanje u odnosu na početne vrijednosti zabilježena u 29%, 34% odnosno 13% ispitanika s istodobnom infekcijom koji su liječeni raltegravirom, u usporedbi s 11%, 10% odnosno 9% svih ostalih ispitanika koji su liječeni raltegravirom. Nakon 240 tjedana su, u bolesnika koji do tada nisu bili liječeni, odstupanja u laboratorijskim nalazima AST-a, ALT-a i ukupnog bilirubina 2. ili višeg stupnja koja su predstavljala pogoršanje u odnosu na početne vrijednosti zabilježena u 22%, 44% odnosno 17% ispitanika s istodobnom infekcijom koji su liječeni raltegravirom, u odnosu na 13%, 13% odnosno 5% svih ostalih ispitanika liječenih raltegravirom.

Pedijatrijska populacija

ISENTRESS 600 mg tablete nisu se ispitivale u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Djeca i adolescenti u dobi od 2 do 18 godina

Raltegravir dvaput na dan je, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u ispitivanju IMPAACT P1066, ispitan u 126 djece i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Od 126 bolesnika 96 ih je primalo preporučenu dozu raltegravira dvaput na dan.

U tih su 96 djece i adolescenata učestalost, vrsta i težina nuspojava povezanih s lijekom tijekom 48 tjedana bile usporedive s onima opaženima u odraslih.

Jedan je pedijatrijski bolesnik imao kliničke nuspojave povezane s lijekom: psihomotoričku hiperaktivnost 3. stupnja, neuobičajeno ponašanje i insomniju. Jedan je bolesnik imao ozbiljan alergijski osip 2. stupnja povezan s lijekom.

U jednog su bolesnika zabilježena odstupanja laboratorijskih vrijednosti povezanih s primjenom lijeka, AST-a 4. stupnja i ALT-a 3. stupnja, koja su se smatrala ozbiljnima.

Dojenčad i mala djeca u dobi od 4 tjedna do manje od 2 godine

Raltegravir dvaput na dan je, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u ispitivanju IMPAACT P1066, ispitan i u 26 dojenčadi i male djece u dobi od 4 tjedna do manje od 2 godine inficirane virusom HIV-1 (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

U tih su 26 dojenčadi i male djece učestalost, vrsta i težina nuspojava povezanih s primjenom lijeka tijekom 48 tjedana bile usporedive s onima opaženima u odraslih.

Jedan je bolesnik imao ozbiljan alergijski osip 3. stupnja povezan s primjenom lijeka, koji je doveo do prekida liječenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nema specifičnih podataka o liječenju predoziranja raltegravirom.

U slučaju predoziranja uputno je primijeniti uobičajene suportivne mjere, npr. uklanjanje neapsorbiranog lijeka iz gastrointestinalnog trakta, praćenje bolesnikova kliničkog stanja (uključujući i EKG) te po potrebi uvođenje suportivne terapije. Treba uzeti u obzir da se u kliničkom liječenju raltegravir primjenjuje u obliku kalijeve soli. Nije poznato do koje se mjere raltegravir može odstraniti dijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje sustavnih virusnih infekcija, ostali antivirotici, ATK oznaka: J05AX08.

Mehanizam djelovanja

Raltegravir je inhibitor prijenosa lanca integraze, aktivan protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV-1). Raltegravir inhibira katalitičku aktivnost integraze, enzima kojeg kodira HIV, a koji je nužan za replikaciju virusa. Inhibicija integraze sprječava kovalentno umetanje, odnosno integraciju, genoma HIV-a u genom stanice domaćina. Genomi HIV-a koji se ne uspiju integrirati ne mogu upravljati stvaranjem novih infektivnih čestica virusa tako da inhibicija integracije sprječava širenje virusne infekcije.

Antivirusna aktivnost in vitro

U kulturama humanih T-limfoidnih stanica, inficiranih sojem H9IIIB virusa HIV-1, prilagođenim za staničnu liniju, raltegravir je u koncentracijama od 31 20 nM izvršio 95%-tnu inhibiciju (IC95) replikacije virusa HIV-1 (u odnosu na netretiranu, virusom inficiranu kulturu). Dodatno, raltegravir je inhibirao replikaciju virusa u mitogeno aktiviranim kulturama mononuklearnih stanica iz humane

periferne krvi, inficiranih različitim, primarno kliničkim, izolatima virusa HIV-1, uključujući izolate 5 podtipova virusa koji nisu skupine B i izolate rezistentne na inhibitore reverzne transkriptaze i inhibitore proteaze. Prilikom procjene jednog ciklusa infekcije raltegravir je inhibirao infekciju

23 izolata HIV-a koji su predstavljali 5 podtipova virusa koji nisu skupine B i 5 cirkulirajućih rekombinantnih oblika, s vrijednostima IC50 u rasponu od 5 do 12 nM.

Rezistencija

Analize rezistencije provedene su u ispitivanjima primjene raltegravira dvaput na dan odnosno jedanput na dan. U ispitivanjima primjene dvaput na dan većina virusa izoliranih iz bolesnika koji nisu odgovarali na liječenje raltegravirom imala je visok stupanj rezistencije na raltegravir zbog pojave dvije ili više mutacija. Većina ih je imala karakterističnu mutaciju na aminokiselini 155 (N155 promijenjen u H), aminokiselini 148 (Q148 se mijenja u H, K ili R) ili aminokiselini 143 (Y143 promijenjen u H, C ili R), uz jednu ili više dodatnih mutacija integraze (npr. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Karakteristične mutacije smanjuju osjetljivost virusa na raltegravir, koja se dodatno smanjuje ako su prisutne i druge mutacije. Mutacije koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir utvrđene u ispitivanju primjene jedanput na dan bile su slične onima prethodno utvrđenim u ispitivanjima primjene dvaput na dan (N155H, N155H/I203M i L74M/E92Q). Faktori koji umanjuju vjerojatnost za razvoj rezistencije uključuju manje početno virusno opterećenje i primjenu drugih antiretrovirusnih lijekova. Mutacije koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir obično uzrokuju i rezistenciju na inhibitor prijenosa lanca integraze, elvitegravir. Mutacije na

aminokiselini 143 uzrokuju veću rezistenciju na raltegravir nego na elvitegravir, dok mutacija E92Q uzrokuje veću rezistenciju na elvitegravir nego na raltegravir. Virusi koji nose mutaciju na aminokiselini 148, te jednu ili više mutacija koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir mogli bi imati i klinički značajnu rezistenciju na dolutegravir.

Kliničko iskustvo

Dokazi djelotvornosti raltegravira temeljili su se na analizama podataka nakon 96 tjedana iz dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja (BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2, protokoli 018 i 019) u odraslih bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno liječeni antiretrovirusnim lijekovima, na analizi podataka prikupljenih nakon 240 tjedana randomiziranog, dvostruko slijepog, aktivnim lijekom kontroliranog kliničkog ispitivanja (STARTMRK, Protokol 021) u odraslih bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima te na analizi podataka prikupljenih nakon 48 tjedana iz randomiziranog, dvostruko slijepog, aktivnim lijekom kontroliranog ispitivanja (ONCEMRK, Protokol 292) u odraslih bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima.

Djelotvornost

Prethodno liječeni odrasli bolesnici (400 mg dvaput na dan)

U ispitivanjima BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 (multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja) ocjenjivale su se sigurnost i antiretrovirusna aktivnost raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan naspram placeba, u kombinaciji s optimiziranom osnovnom terapijom (OBT) u bolesnika zaraženih HIV-om u dobi od 16 ili više godina, a u kojih je dokumentirana rezistencija na barem 1 lijek iz svake od 3 skupine antiretrovirusnih lijekova (NRTI, NNRTI, PI). Prije randomizacije ispitivač je svakom bolesniku odredio OBT na temelju prethodnog liječenja i rezultata početnih genotipskih i fenotipskih testova rezistencije virusa.

Demografska obilježja (spol, dob i rasa) i početne karakteristike bolesnika u skupini koja je primala raltegravir 400 mg dvaput na dan bili su usporedivi u onih bolesnika koji su primali placebo. Bolesnici su prethodno liječeni s 12 antiretrovirusnih lijekova u trajanju od 10 godina (medijan). OBT je obuhvaćala medijan primjene 4 ART-a.

Rezultati analiza 48. i 96. tjedna

U Tablici 2 prikazani su dugotrajni ishodi (48. i 96. tjedan) liječenja bolesnika koji su primali preporučenu dozu raltegravira 400 mg dvaput na dan, iz objedinjenih ispitivanja BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2.

Tablica 2

Ishod djelotvornosti 48. i 96. tjedna

Objedinjeni podaci BENCHMRK 1 i 2

 

48 tjedana

 

 

96 tjedana

 

Parametar

Raltegravir

Placebo +

Raltegravir

Placebo +

400 mg

 

OBT

400 mg

 

OBT

 

dvaput na

(N=237)

dvaput na

(N=237)

 

dan + OBT

 

 

dan + OBT

 

 

 

(N=462)

 

 

(N=462)

 

 

Postotak s < 400 HIV-RNK kopija/ml (95%

 

 

 

 

 

 

 

 

CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

Svi bolesnici

(68, 76)

(31, 44)

(57, 66)

(23, 34)

Početne karakteristike

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNK > 100 000 kopija/ml

(53, 69)

17 (9, 27)

(45, 61)

15 (8, 25)

≤ 100 000 kopija/ml

(77, 86)

(41, 58)

(69, 79)

(31, 47)

Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3

(53, 69)

(13, 32)

(42, 60)

14 (7, 24)

> 50 i

(73, 85)

(33, 55)

(62, 77)

(25, 48)

≤ 200 stanica/mm3

 

 

 

 

 

 

 

 

> 200 stanica/mm3

(76, 89)

(39, 63)

(70, 85)

(30, 55)

Indeks genotipske osjetljivosti (GSS)§

 

 

 

 

 

 

 

 

(42, 61)

(3, 17)

(36, 56)

(1, 13)

(75, 87)

(30, 51)

(69, 83)

(22, 42)

2 ili više

(77, 89)

(52, 76)

(63, 78)

(43, 69)

Postotak s < 50 HIV-RNK kopija/ml (95%

 

 

 

 

 

 

 

 

CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

Svi bolesnici

(57, 67)

(27, 39)

(52, 62)

(21, 32)

Početne karakteristike

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNK > 100 000 kopija/ml

(40, 56)

16 (8, 26)

(39, 55)

13 (7, 23)

≤ 100 000 kopija/ml

(68, 78)

(35, 52)

(64, 75)

(28, 45)

Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3

(41, 58)

(12, 31)

(41, 58)

13 (6, 22)

> 50 i

(59, 74)

(28, 50)

(57, 72)

(22, 44)

≤ 200 stanica/mm3

 

 

 

 

 

 

 

 

> 200 stanica/mm3

(68, 83)

(32, 56)

(62, 78)

(29, 53)

Indeks genotipske osjetljivosti (GSS)§

 

 

 

 

 

 

 

 

(35, 54)

(0, 11)

(32, 51)

(1, 13)

(59, 74)

(27, 48)

(64, 79)

(19, 39)

2 ili više

(68, 82)

(46, 71)

(56, 72)

(40, 66)

Srednja vrijednost promjene broja CD4

 

 

 

 

 

 

 

 

stanica (95% CI), stanica/mm3

 

 

 

 

 

 

 

 

Svi bolesnici

(98, 121)

(32, 57)

123 (110, 137)

(35, 63)

Početne karakteristike

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNK > 100 000 kopija/ml

126 (107, 144)

(17, 55)

140 (115, 165)

(16, 65)

≤ 100 000 kopija/ml

(86, 115)

(33, 65)

(98, 131)

(36, 70)

Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3

121 (100, 142)

(18, 48)

130 (104, 156)

(17, 67)

> 50 i

(88, 119)

(28, 66)

123 (103, 144)

(34, 79)

≤ 200 stanica/mm3

 

 

 

 

 

 

 

 

> 200 stanica/mm3

(80, 129)

(24, 84)

(90, 143)

(23, 73)

Objedinjeni podaci BENCHMRK 1 i 2

48 tjedana

 

96 tjedana

Parametar

Raltegravir

Placebo +

Raltegravir

Placebo +

400 mg

OBT

400 mg

OBT

 

dvaput na

(N=237)

dvaput na

(N=237)

 

dan + OBT

 

dan + OBT

 

 

(N=462)

 

(N=462)

 

Indeks genotipske osjetljivosti (GSS)§

 

 

 

 

 

81 (55, 106)

11 (4, 26)

(70, 124)

15 (-0, 31)

113 (96, 130)

44 (24, 63)

(111, 154)

45 (24, 66)

2 ili više

125 (105, 144)

76 (48, 103)

(108, 159)

90 (57, 123)

"Prerani prekid = neuspjelo liječenje": bolesnici koji su prerano prekinuli liječenje od toga se trenutka smatraju neuspjelo liječenima. Prijavljen je postotak bolesnika koji su odgovorili na liječenje uz pripadajući 95%-tni interval pouzdanosti (CI).

Za analizu prema prognostičkim faktorima, neuspjeli virološki odgovori preneseni su za postotak < 400 i 50 kopija/ml. Što se tiče srednje vrijednosti promjene broja CD4 stanica, kod neuspjelog virološkog odgovora preneseni su početni nalazi.

§ Indeks genotipske osjetljivosti (GSS) definiran je kao ukupan broj peroralnih ART-a obuhvaćenih optimiziranom osnovnom terapijom (OBT-om) na koje je izolat virusa pojedinog bolesnika iskazao genotipsku osjetljivost na temelju genotipskog testa rezistencije. Enfuvirtid primijenjen kao dio OBT-a u bolesnika koji ga prije nisu primali računao se kao jedan aktivan lijek u sklopu OBT-a. Slično tomu, darunavir primijenjen kao dio OBT-a u bolesnika koji ga prije nisu primali računao se kao jedan aktivan lijek u sklopu OBT-a.

Virološki odgovor na raltegravir od < 50 HIV-RNK kopija/ml (primjena pristupa "prerani prekid = neuspjelo liječenje") postignut je u 61,7% bolesnika nakon 16 tjedana, u 62,1% bolesnika nakon

48 tjedana i u 57,0% bolesnika nakon 96 tjedana liječenja. U nekih je bolesnika između 16. i 96. tjedna došlo do ponovnog porasta virusnog opterećenja. Faktori povezani s neuspjelim odgovorom na liječenje uključuju visoko virusno opterećenje na početku liječenja i OBT u koju nije uključen najmanje jedan potentni aktivni lijek.

Prelazak na raltegravir (400 mg dvaput na dan)

Ispitivanja SWITCHMRK 1 i 2 (Protokoli 032 i 033) provedena su u bolesnika inficiranih HIV-om koji su primali supresivnu terapiju (na probiru < 50 HIV-RNK kopija/ml; stabilni režim > 3 mjeseca) lopinavirom 200 mg (+) ritonavirom 50 mg, 2 tablete dvaput na dan, uz najmanje dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze. Bolesnici su u omjeru 1:1 randomizirani u skupinu koja je nastavila primati lopinavir (+) ritonavir, 2 tablete dvaput na dan (n=174 odnosno n=178), ili u skupinu u kojoj je lopinavir (+) ritonavir zamijenjen raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan (n=174 odnosno n=176). Bolesnici koji nisu odgovorili na prethodno liječenje nisu bili isključeni iz ispitivanja, a broj prethodno primljenih antiretrovirusnih terapija nije bio ograničen.

Ova su ispitivanja obustavljena nakon primarne analize djelotvornosti u 24. tjednu jer nije dokazana neinferiornost raltegravira naspram lopinavir (+) ritonavir. U oba je ispitivanja supresija HIV-RNK u 24. tjednu održana na manje od 50 kopija/ml u 84,4% bolesnika u skupini koja je primala raltegravir naspram 90,6% bolesnika u skupini koja je primala lopinavir (+) ritonavir ("prerani prekid = neuspjelo liječenje"). Vidjeti dio 4.4 za informacije o potrebi da se raltegravir primjenjuje s dva druga aktivna lijeka.

Odrasli bolesnici koji prethodno nisu liječeni (400 mg dvaput na dan)

U ispitivanju STARTMRK (multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje) ocjenjivale su se sigurnost i antiretrovirusna aktivnost raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan naspram efavirenza u dozi od 600 mg primijenjenim navečer prije spavanja, u kombinaciji s emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksilfumaratom u bolesnika s HIV infekcijom s

> 5000 HIV-RNK kopija/ml koji prethodno nisu bili liječeni. Randomizacija je bila stratificirana probirom na temelju razine HIV-RNK (≤ 50 000 kopija/ml i > 50 000 kopija/ml) i statusa hepatitisa B ili C (pozitivan ili negativan).

Demografska obilježja (spol, dob i rasa) i početne karakteristike bolesnika u skupini koja je primala raltegravir 400 mg dvaput na dan bili su usporedivi s onima u bolesnika koji su primali efavirenz u dozi od 600 mg navečer prije spavanja.

Rezultati analiza 48. i 240. tjedna

Što se tiče primarnog ishoda djelotvornosti, udio (%) bolesnika u kojih je u 48. tjednu postignuta koncentracija < 50 HIV-RNK kopija/ml iznosio je 241/280 (86,1%) u skupini koja je primala

raltegravir i 230/281 (81,9%) u skupini koja je primala efavirenz. Razlika u odgovoru na liječenje (raltegravir - efavirenz) iznosila je 4,2% uz pripadajući 95%-tni CI (-1,9; 10,3), što pokazuje da raltegravir nije inferioran efavirenzu (p-vrijednost za neinferiornost < 0,001). U 240. tjednu razlika u odgovoru na liječenje (raltegravir – efavirenz) iznosila je 9,5% ,uz pripadajući 95%-tni CI od (1,7; 17,3). U Tablici 3 prikazani su ishodi (48. i 240. tjedna) liječenja bolesnika koji su primali preporučenu dozu raltegravira 400 mg dvaput na dan u ispitivanju STARTMRK.

Tablica 3

Ishod djelotvornosti 48. i 240. tjedna

Ispitivanje STARTMRK

48 tjedana

240 tjedana

Parametar

Raltegravir

Efavirenz

Raltegravir

Efavirenz

400 mg dvaput

600 mg

400 mg

600 mg

 

na dan

navečer prije

dvaput na dan

navečer prije

 

(N=281)

spavanja

(N=281)

spavanja

 

 

(N=282)

 

(N=282)

Postotak s < 50 HIV-RNK kopija/ml (95% CI)

Svi bolesnici

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61 (55, 67)

Početne karakteristike

 

 

 

 

 

HIV-RNK > 100 000 kopija/ml

91 (85, 95)

89 (83, 94)

70 (62, 77)

65 (56, 72)

≤ 100 000 kopija/ml

93 (86, 97)

89 (82, 94)

72 (64, 80)

58 (49, 66)

Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3

84 (64, 95)

86 (67, 96)

58 (37, 77)

77 (58, 90)

> 50 i ≤ 200 stanica/mm3

89 (81, 95)

86 (77, 92)

67 (57, 76)

60 (50, 69)

> 200 stanica/mm3

94 (89, 98)

92 (87, 96)

76 (68, 82)

60 (51, 68)

Podtip virusa skupine B

90 (85, 94)

89 (83, 93)

71 (65, 77)

59 (52, 65)

Podtipovi virusa osim skupine B

(87, 100)

91 (78, 97)

68 (54, 79)

70 (54, 82)

 

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost promjene broja CD4

 

 

 

 

 

stanica (95% CI), stanica/mm3

 

 

 

 

 

Svi bolesnici

(174, 204)

163 (148, 178)

374 (345, 403)

312 (284, 339)

Početne karakteristike

 

 

 

 

 

HIV-RNK > 100 000 kopija/ml

(174, 219)

192 (169, 214)

392 (350, 435)

329 (293, 364)

≤ 100 000 kopija/ml

(160, 200)

134 (115, 153)

350 (312, 388)

294 (251, 337)

Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3

(122, 218)

152 (123, 180)

304 (209, 399)

314 (242, 386)

> 50 i ≤ 200 stanica/mm3

(169, 217)

175 (151, 198)

413 (360, 465)

306 (264, 348)

> 200 stanica/mm3

(168, 212)

157 (134, 181)

358 (321, 395)

316 (272, 359)

Podtip virusa skupine B

(170, 204)

164 (147, 181)

380 (346, 414)

303 (272, 333)

Podtipovi virusa osim skupine B

(153, 225)

156 (121, 190)

332 (275, 388)

329 (260, 398)

"Prerani prekid = neuspjelo liječenje": bolesnici koji su prerano prekinuli liječenje od toga se trenutka smatraju neuspjelo liječenima. Prijavljen je postotak bolesnika koji su odgovorili na liječenje uz pripadajući 95%-tni interval pouzdanosti (CI).

Za analizu prema prognostičkim faktorima, neuspjeli virološki odgovori preneseni su za postotak < 50 i 400 kopija/ml. Za srednje vrijednosti promjene broja CD4 stanica, kod neuspjelog virološkog odgovora preneseni su početni nalazi.

Napomene: Analiza se temelji na svim dostupnim podacima.

Raltegravir i efavirenz primjenjivali su se s emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksilfumaratom.

Odrasli bolesnici koji prethodno nisu liječeni (1200 mg [2 x 600 mg] jedanput na dan)

U ispitivanju ONCEMRK (multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje) ocjenjivale su se sigurnost i antiretrovirusna aktivnost raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan + emtricitabin (+) tenofovirdizoproksilfumarat naspram raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan u kombinaciji s emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksilfumaratom u bolesnika s HIV infekcijom s > 1000 HIV-RNK kopija/ml koji prethodno nisu bili liječeni. Randomizacija je bila stratificirana probirom na temelju razine HIV-RNK (≤ 100 000 kopija/ml i

> 100 000 kopija/ml) i statusa hepatitisa B ili C (pozitivan ili negativan).

Demografska obilježja (spol, dob i rasa) i početne karakteristike bolesnika u skupini koja je primala raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan bili su usporedivi s onima u bolesnika koji su primali raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan.

Rezultati analiza 48. tjedna

Što se tiče primarnog ishoda djelotvornosti, udio (%) bolesnika u kojih je u 48. tjednu postignuta koncentracija HIV-RNK < 40 kopija/ml iznosio je 472/531 (88,9%) u skupini koja je primala raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan i 235/266 (88,3%) u skupini koja je primala raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan. Razlika između liječenja (raltegravir 1200 mg jedanput na dan - raltegravir 400 mg dvaput na dan) iznosila je 0,5% uz pripadajući 95%-tni CI (-4,2; 5,2), što dokazuje da raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan nije inferioran raltegraviru u dozi od 400 mg dvaput na dan. U Tablici 4 prikazani su ishodi u 48. tjednu liječenja u ispitivanju ONCEMRK.

Tablica 4

Ishod djelotvornosti u 48. tjednu

Ispitivanje ONCEMRK

48 tjedana

 

Parametar

Raltegravir

Raltegravir

600 mg (1200 mg

400 mg

 

jedanput na dan)

dvaput na dan

 

(N = 531)

(N = 266)

Postotak s < 40 HIV-RNK kopija/ml (95 % CI)

 

 

Svi bolesnici

88,9 (85,9; 91,4)

88,3 (83,9; 91,9)

Početne karakteristike

 

 

HIV-RNK > 100 000 kopija/ml

86,7 (80,0; 91,8)

83,8 (73,4; 91,3)

≤ 100 000 kopija/ml

97,2 (94,9; 98,7)

97,7 (94,3; 99,4)

Broj CD4-stanica ≤ 200 stanica/mm3

85,1 (74,3; 92,6)

87,9 (71,8; 96,6)

> 200 stanica/mm3

95,6 (93,2; 97,3)

94,5 (90,6; 97,1)

Podtip virusa skupine B

94,6 (91,4; 96,8)

93,7 (89,0; 96,8)

Podtipovi virusa osim skupine B

93,6 (89,1; 96,6)

93,2 (84,9; 97,8)

 

 

 

Srednja vrijednost promjene broja CD4 stanica

 

 

(95 % CI), stanica/mm3

 

 

Svi bolesnici

232 (215, 249)

234 (213, 255)

Početne karakteristike

 

 

HIV-RNK > 100 000 kopija/ml

276 (245, 308)

256 (218, 294)

≤ 100 000 kopija/ml

214 (194, 235)

225 (199, 251)

Broj CD4-stanica ≤ 200 stanica/mm3

209 (176, 243)

209 (172, 245)

> 200 stanica/mm3

235 (216, 255)

238 (214, 262)

Podtip virusa skupine B

232 (209, 254)

240 (213, 266)

Podtipovi virusa osim skupine B

233 (205, 261)

226 (191, 261)

"Prerani prekid = neuspjelo liječenje": bolesnici koji su prerano prekinuli liječenje od toga se trenutka smatraju neuspjelo liječenima. Prijavljen je postotak bolesnika koji su odgovorili na liječenje uz pripadajući 95%-tni interval pouzdanosti (CI).

Za analizu prema prognostičkim faktorima, neuspjeli virološki odgovori preneseni su za postotak < 40 kopija/ml. Za srednje vrijednosti promjene broja CD4 stanica, kod neuspjelog virološkog odgovora preneseni su početni nalazi.

Raltegravir 1200 mg jedanput na dan i raltegravir 400 mg dvaput na dan primjenjivali su se s emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksilfumaratom.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Kako je dokazano u zdravih dobrovoljaca koji su primili jednokratnu oralnu dozu raltegravira natašte, raltegravir se brzo apsorbira, uz tmax od približno 3 sata nakon primjene doze. AUC i Cmax raltegravira povećavaju se proporcionalno dozi u rasponu doza od 100 mg do 1600 mg. Proporcionalno dozi povećava se i C12h raltegravira u rasponu doza od 100 mg do 800 mg, dok je u rasponu doza od

100 mg do 1600 mg taj porast nešto manji od proporcionalnog.

Primjenom lijeka dvaput na dan farmakokinetičko stanje dinamičke ravnoteže postiže se brzo, otprilike unutar prva 2 dana primjene. Kumulacija u AUC i Cmax je mala ili je nema, a opažena je neznatna akumulacija u C12h. Apsolutna bioraspoloživost raltegravira nije ustanovljena.

Raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan također se brzo apsorbira, uz medijan Tmax

~1,5 do 2 sata nakon primjene natašte, te ima oštriju krivulju apsorpcije s tendencijom za postizanje višeg Cmax u usporedbi s raltegravirom primijenjenim dvaput na dan (1 x 400 mg dvaput na dan). Osim toga, formulacija raltegravira od 600 mg koja se koristi u režimu doziranja od 1200 mg (2 x 600 mg) jedanput na dan ima veću relativnu bioraspoloživost (za 21 do 66%) nego formulacija raltegravira od 400 mg. Nakon što se apsorbiraju, obje formulacije raltegravira pokazuju sličnu sistemsku farmakokinetiku. Nakon primjene raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan, u bolesnika je AUC0-24 u stanju dinamičke ravnoteže iznosio 53,7 h·μM, C24 bio je 75,6 nM, a medijan Tmax 1,50 sati.

Raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan može se primijeniti s hranom ili bez nje. U ključnim ispitivanjima sigurnosti i djelotvornosti bolesnici inficirani HIV-om uzimali su raltegravir bez obzira na hranu. Primjena višekratnih doza raltegravira nakon umjereno masnog obroka nije klinički značajno utjecala na AUC raltegravira koji je porastao za 13% u odnosu na primjenu lijeka natašte. C12h raltegravira bio je 66% viši, a Cmax 5% viši kada je lijek primijenjen nakon umjereno masnog obroka u odnosu na primjenu natašte. Primjena raltegravira nakon obroka s visokim udjelom masti dovela je do približno dvostrukog povećanja AUC-a i Cmax, dok je C12h porastao 4,1 puta. Primjena raltegravira nakon obroka siromašnog mastima dovela je do pada AUC-a za 46% i Cmax za 52%, a C12h se nije bitno promijenio. Čini se da hrana povećava farmakokinetičku varijabilnost lijeka u odnosu na primjenu natašte.

Raltegravir tablete od 600 mg (2 x 600 mg jedanput na dan) mogu se primjenjivati s hranom ili bez nje.

Ispitivanje učinka hrane uz primjenu jedne doze lijeka pokazalo je da su učinci hrane kod primjene doze od 1200 mg jedanput na dan uz obrok s visokim odnosno niskim udjelom masti bili slični ili manji u usporedbi s primjenom doze od 400 mg dvaput na dan. Primjena obroka s niskim udjelom

masti s raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan dovela je do smanjenja AUC0-last za 42%, smanjenja Cmax za 52% i smanjenja C24h za 16%. Primjena obroka s vidokim udjelom masti dovela je

do povećanja AUC0-last za 1,9%, smanjenja Cmax za 28% i smanjenja C24h za 12%.

Ukupno je opažena značajna varijabilnost u farmakokinetici raltegravira. Za C12h opažen u ispitivanjima BENCHMRK 1 i 2 koeficijent varijacije (CV) za varijabilnost između različitih ispitanika (interindividualnu varijabilnost) iznosio je 212%, dok je CV za varijabilnost u pojedinog ispitanika (intraindividualnu varijabilnost) iznosio 122%. Uzroci varijacija mogu uključivati razlike u istodobnoj primjeni s hranom i drugim lijekovima.

Distribucija

Oko 83% raltegravira veže se za proteine u ljudskoj plazmi pri rasponu koncentracija od 2 do 10 µM. Raltegravir s lakoćom prolazi kroz placentu štakorica, ali ne prodire u značajnijoj mjeri u mozak.

U dva ispitivanja u bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji su primali raltegravir u dozi od 400 mg, dvaput na dan raltegravir je bio detektiran u cerebrospinalnoj tekućini. U prvom ispitivanju (n=18) medijan koncentracije u cerebrospinalnoj tekućini iznosio je 5,8% (raspon od 1 do 53,5%)

odgovarajuće koncentracije u plazmi. U drugom ispitivanju (n=16) medijan koncentracije u cerebrospinalnoj tekućini iznosio je 3% (raspon od 1 do 61%) odgovarajuće koncentracije u plazmi. Ti proporcionalni medijani približno su 3 do 6 puta niži od slobodne frakcije raltegravira u plazmi.

Biotransformacija i izlučivanje

Prividan poluvijek raltegravira je oko 9 sati, s kraćim poluvijekom alfa faze (~1 sat) koja uvjetuje veći dio AUC-a. Nakon primjene oralne doze raltegravira označenog radioizotopom oko 51% doze izlučilo se fecesom, a oko 32% urinom. U fecesu je prisutan samo raltegravir, a njegov je veći dio vjerojatno nastao hidrolizom raltegravir-glukuronida izlučenog u žuči, kao što je opaženo u nekliničkim ispitivanjima na životinjama. U urinu su bila prisutna dva spoja, raltegravir i raltegravir-glukuronid. Raltegravir je predstavljao oko 9%, a raltegravir-glukuronid oko 23% doze. Glavni cirkulirajući spoj bio je raltegravir koji je činio oko 70% ukupne radioaktivnosti. Preostali dio radioaktivnosti u plazmi činio je raltegravir-glukuronid. Ispitivanja sa selektivnim kemijskim inhibitorima izoformi i UDP- glukuronoziltransferazama (UGT) koje izražava cDNK pokazala su da je UGT1A1 glavni enzim odgovoran za stvaranje raltegravir-glukuronida. Ovi podaci ukazuju na to da je glavni mehanizam klirensa raltegravira u ljudi glukuronidacija posredovana enzimom UGT1A1.

Polimorfizam UGT1A1

Usporedba 30 ispitanika s genotipom *28/*28 i 27 ispitanika s genotipom divljeg tipa pokazala je da geometrijska srednja vrijednost omjera (90% CI) AUC-a iznosi 1,41 (0,96; 2,09), a geometrijska srednja vrijednost omjera C12h 1,91 (1,43; 2,55). Smatra se da nije potrebno prilagođavati dozu lijeka u bolesnika sa smanjenom aktivnošću enzima UGT1A1 zbog genetskog polimorfizma.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Na temelju ispitivanja usporedbe oblika lijeka u zdravih odraslih dobrovoljaca utvrđeno je da tableta za žvakanje i granule za oralnu suspenziju imaju veću bioraspoloživost od tablete od 400 mg nakon peroralne primjene. U ovom je ispitivanju nakon primjene tablete za žvakanje, uz punomastan obrok,

dovela do smanjenja AUC-a za 6%, a Cmax je smanjen za 62%, dok je C12h bio 188% veći u usporedbi s primjenom natašte. Primjena tablete za žvakanje uz punomastan obrok ne utječe na farmakokinetiku

raltegravira u klinički značajnoj mjeri te se tablete za žvakanje mogu uzimati neovisno o hrani. Nije ispitivan učinak hrane na lijek u obliku granula za oralnu suspenziju.

U Tablici 5 prikazani su farmakokinetički parametri kod primjene tablete od 400 mg, tablete za žvakanje i granula za oralnu suspenziju, prema tjelesnoj težini.

Tablica 5: Farmakokinetički parametri raltegravira u ispitivanju IMPAACT P1066 nakon primjena doza navedenih u dijelu 4.2

 

 

 

 

Geometrijska

Geometrijska

 

 

 

 

srednja vrijednost

srednja vrijednost

 

 

 

 

(%CV)

(%CV)

Tjelesna težina

Oblik lijeka

Doza

N*

AUC 0-12h (μM●h)

C12h (nM)

 

filmom

 

 

 

 

 

obložena

 

 

14,1 (121%)

233 (157%)

≥ 25 kg

tableta

400 mg dvaput na dan

 

 

doziranje na temelju

 

 

 

 

 

tjelesne težine, vidjeti

 

 

 

 

tableta za

tablice za doziranje

 

22,1 (36%)

113 (80%)

≥ 25 kg

žvakanje

tableta za žvakanje

 

 

doziranje na temelju

 

 

 

 

 

tjelesne težine, vidjeti

 

 

 

od 11 do manje

tableta za

tablice za doziranje

 

18,6 (68%)

82 (123%)

od 25 kg

žvakanje

tableta za žvakanje

 

 

 

 

Geometrijska

Geometrijska

 

 

 

 

srednja vrijednost

srednja vrijednost

 

 

 

 

(%CV)

(%CV)

Tjelesna težina

Oblik lijeka

Doza

N*

AUC 0-12h (μM●h)

C12h (nM)

 

 

doziranje na temelju

 

 

 

 

 

tjelesne težine, vidjeti

 

 

 

 

 

tablice za doziranje

 

 

 

od 3 do manje

oralna

granula za oralnu

 

24,5 (43%)

113 (69%)

od 20 kg

suspenzija

suspenziju

*Broj bolesnika s intenzivnim farmakokinetičkim (PK) rezultatima pri konačnoj preporučenoj dozi.

Geometrijski koeficijent varijacije.

Nije utvrđena farmakokinetika raltegravira u dojenčadi mlađe od 4 tjedna.

Starije osobe

Kod primjene raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan, dob nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetiku raltegravira u ispitanom rasponu dobi. Kod primjene raltegravira u dozi od

1200 mg (2 x 600 mg) jedanput na dan, dob nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetiku raltegravira u rasponu dobi ispitanom u Protokolu 292.

Spol, rasa, etničko podrijetlo i tjelesna težina

Nije bilo klinički važnih razlika u farmakokinetici lijeka s obzirom na spol, rasu, etničko podrijetlo i tjelesnu težinu u odraslih kod primjene raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan te je zaključeno da ti parametri nemaju klinčki značajnog učinka na farmakokinetiku raltegravira. Za raltegravir primijenjen u dozi od 1200 mg (2 x 600 mg) jedanput na dan, populacijska farmakokinetička analiza također je pokazala da utjecaj spola, rase, etničkog podrijetla i tjelesne težine nije klinički značajan.

Oštećenje funkcije bubrega

Klirens nepromijenjenog lijeka putem bubrega manje je važan put eliminacije lijeka. U odraslih nije bilo klinički značajne razlike u farmakokinetici lijeka između bolesnika s teškom insuficijencijom bubrega i zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.2 u Sažetku opisa svojstava lijeka za tablete od 400 mg dvaput na dan). S obzirom da nije poznato u kojoj se mjeri raltegravir može ukloniti dijalizom, treba izbjegavati doziranje prije dijalize. Nije provedeno ispitivanje raltegravira primijenjenog u dozi od 1200 mg jedanput na dan u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, s obzirom na rezultate kod primjene tablete od 400 mg dvaput na dan ne očekuje se klinički značajan učinak.

Oštećenje funkcije jetre

Primarni put eliminacije raltegravira je glukuronidacija u jetri. U odraslih nisu zabilježene klinički značajne razlike u farmakokinetici lijeka između bolesnika s umjerenom insuficijencijom jetre i zdravih ispitanika. Učinak teške insuficijencije jetre na farmakokinetiku raltegravira nije ispitan (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4 u Sažetku opisa svojstava lijeka za tablete od 400 mg dvaput na dan). Nije provedeno ispitivanje raltegravira primijenjenog u dozi od 1200 mg jedanput na dan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Međutim, s obzirom na rezultate kod primjene tablete od 400 mg dvaput na dan ne očekuje se klinički značajan učinak kod blagog i umjerenog oštećenja funkcije jetre.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinička toksikološka ispitivanja raltegravira, uključujući konvencionalna ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, razvojne toksičnosti i juvenilne toksičnosti provedena su na miševima, štakorima, psima i kunićima. Učinci lijeka pri razinama izloženosti dovoljno višima od razina u kliničkoj izloženosti ne ukazuju na poseban rizik za ljude.

Mutagenost

U in vitro testovima mutageneze na mikroorganizmima (Amesov test), in vitro testovima alkalne elucije radi utvrđivanja oštećenja DNK te in vitro i in vivo ispitivanjima kromosomskih aberacija nisu otkriveni znakovi mutagenosti ili genotoksičnosti.

Kancerogenost

U ispitivanju kancerogenosti na miševima nije utvrđen kancerogeni potencijal raltegravira. Pri najvišoj dozi od 400 mg/kg/dan kod ženki i 250 mg/kg /dan kod mužjaka, sustavna izloženost bila je slična onoj koja se postiže pri kliničkoj dozi od 1200 mg jedanput na dan. Kod štakora su utvrđeni tumori (planocelularni karcinom) nosa/nazofarinksa, i to kod primjene doza od 300 i 600 mg/kg/dan kod ženki te 300 mg/kg na dan kod mužjaka. Te su novotvorine mogle nastati zbog aspiracije i/ili lokalnog nakupljanja lijeka na sluznici nosa/nazofarinksa tijekom izravne primjene lijeka putem sonde i posljedične kronične iritacije i upale. Ovaj nalaz najvjerojatnije ima ograničen značaj za kliničku primjenu. Kod primjene najviše doze koja ne uzrokuje štetne učinke (NOAEL) sustavna izloženost bila je slična onoj koja se postiže kliničkom dozom od 1200 mg jedanput na dan. Standardna ispitivanja genotoksičnosti radi procjene mutagenosti i klastogenosti bila su negativna.

Razvojna toksičnost

U ispitivanjima razvojne toksičnosti na štakorima i kunićima raltegravir se nije pokazao teratogenim. Zapažen je neznatan porast incidencije prekobrojnih rebara kod mladunčadi štakora kada je izloženost ženke raltegraviru bila približno 4,4 puta veća od izloženosti u ljudi pri dozi od 1200 mg jedanput na dan izračunate na temelju AUC0-24h. Pri razini izloženosti 3,4 puta većoj od izloženosti u ljudi kod primjene doze od 1200 mg jedanput na dan izračunate na temelju AUC0-24h (vidjeti dio 4.6) nisu zapaženi učinci na razvoj. Slični učinci nisu zapaženi kod kunića.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

-mikrokristalična celuloza

-hipromeloza 2910

-magnezijev stearat

-umrežena karmelozanatrij

Film ovojnica

-laktoza hidrat

-hipromeloza 2910

-titanijev dioksid

-triacetin

-željezov oksid, žuti

-željezov oksid, crni

Tableta može sadržavati i karnauba vosak u tragovima.

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Bocu čuvati čvrsto zatvorenu, sa sredstvom za sušenje radi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, zatvorena zalijepljenom zaštitnom folijom, koja sadrži silika gel kao sredstvo za sušenje.

Dostupna je jedna veličine pakiranja: 1 boca sa 60 tableta.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/436/006

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. prosinca 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 14. svibnja 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

ISENTRESS 25 mg tablete za žvakanje

ISENTRESS 100 mg tablete za žvakanje

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta za žvakanje sadrži 25 mg raltegravira (u obliku raltegravirkalija). Jedna tableta za žvakanje sadrži 100 mg raltegravira (u obliku raltegravirkalija).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom za 25 mg

Jedna tableta za žvakanje sadrži približno 0,46 mg fruktoze, približno 0,05 mg fenilalanina (kao sastavnice aspartama) i približno 1,4 mg sorbitola.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom za 100 mg

Jedna tableta za žvakanje sadrži približno 0,93 mg fruktoze, približno 0,10 mg fenilalanina (kao sastavnice aspartama) i približno 2,8 mg sorbitola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta za žvakanje

Tableta za žvakanje od 25 mg

Blijedožuta, okrugla tableta za žvakanje, s logotipom tvrtke Merck na jednoj i oznakom "473" na drugoj strani.

Tableta za žvakanje od 100 mg

Blijedonarančasta, ovalna tableta za žvakanje, s razdjelnom crtom na obje strane te s logotipom tvrtke Merck i oznakom "477" na jednoj i bez oznaka na drugoj strani.

Tableta se može podijeliti na jednake doze od 50 mg.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

ISENTRESS je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima indiciran za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) u odraslih, adolescenata, djece, male djece i dojenčadi od navršena 4 tjedna života (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

ISENTRESS se mora primjenjivati u kombinaciji s drugom aktivnom antiretrovirusnom terapijom (ART) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Najviša doza tableta za žvakanje je 300 mg dvaput na dan.

S obzirom da oblici imaju različite farmakokinetičke profile, ni tablete za žvakanje ni granule za oralnu suspenziju ne smiju se zamijeniti tabletom od 400 mg ili tabletom od 600 mg (vidjeti dio 5.2). Tablete za žvakanje i granule za oralnu suspenziju nisu ispitivane u adolescenata (u dobi od

12 do 18 godina) ili odraslih inficiranih HIV-om.

Djeca

Djeca tjelesne težine najmanje 11 kg: doza tableta za žvakanje određuje se na temelju tjelesne težine do najviše doze od 300 mg dvaput na dan, kako je prikazano u Tablicama 1 i 2. Tablete za žvakanje dostupne su u jačinama od 25 mg i 100 mg s razdjelnom crtom.

Vidjeti dio 5.2 za ograničene podatke na kojima se temelje ove preporuke za doziranje.

Tablica 1: Preporučena doza* ISENTRESS tableta za žvakanje za pedijatrijske bolesnike tjelesne težine najmanje 25 kg

Tjelesna težina

Doza

Broj tableta za žvakanje

(kg)

 

 

od 25 do manje od 28

150 mg dvaput na dan

1,5 x 100 mgdvaput na dan

od 28 do manje od 40

200 mg dvaput na dan

2 x 100 mg dvaput na dan

najmanje 40

300 mg dvaput na dan

3 x 100 mg dvaput na dan

*Preporuke za doziranje tableta za žvakanje prema tjelesnoj težini temelje se na približnoj dozi od 6 mg/kg dvaput na dan (vidjeti dio 5.2).

Tableta za žvakanje od 100 mg može se podijeliti na jednake doze od 50 mg. Ipak, lomljenje tableta treba izbjegavati kad god je to moguće.

Djeca u dobi od najmanje 4 tjedna i tjelesne težine od najmanje 3 kg do manje od 25 kg: doza se određuje na temelju tjelesne težine, kako je prikazano u Tablici 2.

Za bolesnike tjelesne težine između 11 i 20 kg može se upotrijebiti ili tableta za žvakanje ili oralna suspenzija, kako je prikazano u Tablici 2. Bolesnici mogu nastaviti primati oralnu suspenziju dokle god im je tjelesna težina manja od 20 kg. Pogledajte Tablicu 2 za odgovarajuće doziranje (vidjeti dio 5.1).

Tablica 2: Preporučena doza* ISENTRESS granula za oralnu suspenziju i tableta za žvakanje za pedijatrijske bolesnike tjelesne težine manje od 25 kg

Tjelesna težina

 

Volumen (doza) suspenzije

Broj tableta za žvakanje

(kg)

 

koji treba primijeniti

 

od 3 do manje od

1 ml (20 mg) dvaput na dan

 

od 4 do manje od

1,5 ml (30 mg) dvaput na dan

 

od 6 do manje od

2 ml (40 mg) dvaput na dan

 

od 8 do manje od 11

3 ml (60 mg) dvaput na dan

 

od 11 do manje od 14

4 ml (80 mg) dvaput na dan

3 x 25 mg dvaput na dan

od 14 do manje od 20

5 ml (100 mg) dvaput na dan

1 x 100 mg dvaput na dan

od 20 do manje od

 

1,5 x 100 mgdvaput na dan

*Preporuke za doziranje tableta za žvakanje i oralne suspenzije prema tjelesnoj težini temelje se na približnoj dozi od 6 mg/kg dvaput na dan (vidjeti dio 5.2).

U djece tjelesne težine između 11 i 20 kg mogu se koristiti oba oblika.

Tableta za žvakanje od 100 mg može se podijeliti na jednake doze od 50 mg. Ipak, lomljenje tableta treba izbjegavati kad god je to moguće.

Bolesnike treba uputiti da redovito dolaze na dogovorene kontrole jer se doza lijeka ISENTRESS mora prilagođavati kako dijete raste.

Dodatni dostupni oblici i jačine

ISENTRESS je dostupan i u obliku tablete od 400 mg za primjenu u odraslih, adolescenata i djece tjelesne težine najmanje 25 kg koja mogu progutati tabletu te u obliku granula za oralnu suspenziju za dojenčad i malu djecu od navršena 4 tjedna života i tjelesne težine od najmanje 3 kg do manje od

20 kg. Za dodatne informacije o doziranju, pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka za tabletu od 400 mg i granule za oralnu suspenziju.

ISENTRESS je za odrasle i pedijatrijske bolesnike (tjelesne težine od najmanje 40 kg) dostupan i u obliku tablete od 600 mg, koja se primjenjuje u dozi od 1200 mg jedanput na dan (dvije tablete od

600 mg) za liječenje bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni ili bolesnika koji su uz inicijalni režim liječenja lijekom ISENTRESS 400 mg dvaput na dan ostvarili virusnu supresiju. Za dodatne informacije o doziranju pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za tablete od 600 mg.

Starije osobe

Podaci o primjeni raltegravira u starijih osoba su ograničeni (vidjeti dio 5.2). Stoga ISENTRESS u ovoj populaciji treba primjenjivati uz oprez.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Sigurnost i djelotvornost raltegravira u bolesnika s postojećim teškim poremećajima jetrene funkcije nisu ustanovljene. Stoga ISENTRESS treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost raltegravira u dojenčadi mlađe od 4 tjedna nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Peroralna primjena.

ISENTRESS tablete za žvakanje mogu se primjenjivati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Bolesnike treba upozoriti da sadašnja antiretrovirusna terapija neće izliječiti HIV infekciju i nije dokazano da ona sprječava prijenos virusa HIV-a na druge krvlju. Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Raltegravir ima relativno nisku genetsku barijeru za rezistenciju. Stoga se, kad god je to moguće, raltegravir mora primjenjivati s još dva druga ART-a kako bi se potencijalni izostanak virološkog odgovora i razvoj rezistencije sveli na najmanju moguću mjeru (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni podaci iz kliničkog ispitivanja primjene raltegravira ograničeni su na njegovu kombiniranu primjenu s dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (engl. nucleotide reverse transcriptase inhibitors, NRTI) (emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata).

Depresija

Prijavljena je depresija, uključujući suicidalne ideacije i ponašanja, osobito u bolesnika s depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi. Potreban je oprez u bolesnika s depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi.

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost raltegravira u bolesnika s postojećim teškim poremećajima jetrene funkcije nisu ustanovljene. Stoga raltegravir treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

U bolesnika s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični hepatitis, su tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije učestaliji poremećaji jetrene funkcije te ih stoga treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Pojave li se u tih bolesnika znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom terapijom antiretrovirusnim lijekovima izloženi su povećanom riziku za razvoj teških i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava.

Osteonekroza

Iako se smatra da ima više uzroka (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, jaku imunosupresiju, povišen indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze bili su prijavljeni posebice u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili u bolesnika izloženih dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (engl. combination anti-retroviral therapy, CART). Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć osjete li bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika inficiranih virusom HIV-a s teškim imunološkim deficitom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve su se reakcije u pravilu javljale unutar prvih tjedana ili mjeseci nakon početka kombinirane antiretrovirusne terapije. Značajni primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumonija izazvana s Pneumocystis jiroveci (otprije poznatim kao Pneumocystis carinii). Bilo koje simptome upale treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje.

U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr. Gravesova bolest); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja.

Antacidi

Istodobna primjena raltegravira s antacidima koji sadrže aluminij i magnezij rezultirala je sniženim koncentracijama raltegravira u plazmi. Istodobna primjena raltegravira s antacidima koji sadrže aluminij i/ili magnezij se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Rifampicin

Potreban je oprez kod istodobne primjene raltegravira sa snažnim induktorima uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1 (npr. rifampicin). Rifampicin snižava koncentraciju raltegravira u plazmi; utjecaj na djelotvornost raltegravira nije poznat. Međutim, ako je istodobna primjena s rifampicinom neizbježna, može se razmotriti udvostručenje doze raltegravira u odraslih. Nema podataka na temelju kojih bi se mogle dati smjernice za istodobnu primjenu raltegravira s rifampicinom u bolesnika mlađih od 18 godina (vidjeti dio 4.5).

Miopatija i rabdomioliza

Prijavljene su miopatija i rabdomioliza. Primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su ranije imali miopatiju ili rabdomiolizu ili imaju neki od predisponirajućih čimbenika, uključujući primjenu drugih lijekova povezanih s tim stanjima (vidjeti dio 4.8).

Teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti

Teške kožne reakcije koje mogu ugroziti život ili imati smrtni ishod prijavljene su u bolesnika koji uzimaju raltegravir, u većini slučajeva istodobno s drugim lijekovima čija je primjena povezana s tim reakcijama. One uključuju slučajeve Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize. Prijavljene su također i reakcije preosjetljivosti obilježene osipom, sustavnim simptomima i ponekad disfunkcijom pojedinih organa, uključujući i zatajenje jetre. Odmah obustavite primjenu raltegravira i drugih suspektnih lijekova ako se pojave znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija ili reakcija preosjetljivosti (primjerice, ali ne i jedino, teški osip ili osip praćen vrućicom, opća malaksalost, umor, bolovi u mišićima ili zglobovima, mjehurići, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, hepatitis, eozinofilija, angioedem). Treba pratiti klinički status uključujući jetrene aminotransferaze te započeti odgovarajuću terapiju. Oklijevanje s obustavom primjene raltegravira ili drugih suspektnih lijekova nakon pojave teškog osipa može dovesti do reakcija opasnih po život.

Osip

Osip se češće javljao u prethodno liječenih bolesnika čije je liječenje uključivalo raltegravir i darunavir u usporedbi s bolesnicima koji su primali raltegravir bez darunavira ili darunavir bez raltegravira (vidjeti dio 4.8).

Fruktoza

ISENTRESS tablete za žvakanje sadrže fruktozu i sorbitol. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja fruktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja in vitro pokazuju da raltegravir nije supstrat enzima citokroma P450 (CYP), ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A, ne inhibira UDP glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1 i 2B7, ne inducira CYP3A4 niti inhibira transport posredovan P-glikoproteinom. Na osnovu ovih podataka ne očekuje se da raltegravir utječe na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati tih enzima ili P-glikoproteina.

Ispitivanja in vitro i in vivo pokazuju da se raltegravir eliminira uglavnom metaboliziranjem putem glukuronidacije posredovane UGT1A1.

Opažene su značajne interindividualne i intraindividualne razlike u farmakokinetici raltegravira.

Učinak raltegravira na farmakokinetiku drugih lijekova

U ispitivanjima interakcija raltegravir nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku etravirina, maraviroka, tenofovirdizoproksilfumarata, hormonskih kontraceptiva, metadona, midazolama ili boceprevira.

U nekim je ispitivanjima istodobna primjena raltegravira i darunavira dovela do blagog sniženja koncentracija darunavira u plazmi; mehanizam u pozadini tog učinka nije poznat. Međutim, učinak raltegravira na plazmatske koncentracije darunavira ne doima se klinički značajnim.

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku raltegravira

Obzirom da se raltegravir primarno metabolizira putem UGT1A1 potreban je oprez kada se raltegravir primjenjuje istodobno sa snažnim induktorima UGT1A1 (npr. rifampicinom). Rifampicin snižava koncentraciju raltegravira u plazmi; utjecaj na djelotvornost raltegravira nije poznat. Međutim, ako je istodobna primjena s rifampicinom neizbježna, može se razmotriti udvostručenje doze raltegravira u odraslih. Nema podataka na temelju kojih bi se mogle dati smjernice za istodobnu primjenu raltegravira s rifampicinom u bolesnika mlađih od 18 godina (vidjeti dio 4.4). Nije poznat utjecaj drugih snažnih induktora enzima metabolizma lijekova, poput fenitoina i fenobarbitala, na UGT1A1.

Manje potentni induktori (npr. efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoidi, gospina trava, pioglitazon) mogu se primjenjivati s preporučenom dozom raltegravira.

Istodobna primjena raltegravira s lijekovima za koje se zna da su potentni inhibitori UGT1A1 (npr. atazanavir) može povisiti koncentraciju raltegravira u plazmi. Manje potentni inhibitori UGT1A1 (npr. indinavir, sakvinavir) mogu također povisiti koncentraciju raltegravira u plazmi, no u manjoj mjeri nego atanazavir. Nadalje, tenofovirdizoproksilfumarat može povisiti koncentraciju raltegravira u plazmi, ali nije poznat mehanizam ovog učinka (vidjeti Tablicu 3). Iz kliničkih ispitivanja velik je udio bolesnika u sklopu optimizirane osnovne terapije primao atazanavir i/ili tenofovirdizoproksilfumarat, oba lijeka koji povisuju koncentraciju raltegravira u plazmi. Sigurnosni profil lijeka opažen u bolesnika koji su primali atazanavir i/ili tenofovirdizoproksilfumarat bio je općenito sličan onomu u bolesnika koji nisu uzimali ove lijekove. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu.

Istodobna primjena raltegravira s antacidima koji sadrže dvovalentne katione metala može kelacijom smanjiti apsorpciju raltegravira i tako dovesti do sniženja koncentracije raltegravira u plazmi. Uzimanje antacida koji sadrži aluminij i magnezij unutar 6 sati nakon primjene raltegravira značajno je snizilo koncentraciju raltegravira u plazmi. Iz toga se razloga istodobna primjena raltegravira s antacidima koji sadrže aluminij i/ili magnezij ne preporučuje. Istodobna primjena raltegravira s antacidom koji sadrži kalcijev karbonat snizila je koncentraciju raltegravira u plazmi; međutim, ta se interakcija ne smatra klinički značajnom. Stoga pri istodobnoj primjeni raltegravira i antacida koji sadrže kalcijev karbonat nije potrebno prilagođavati dozu.

Istodobna primjena raltegravira s drugim lijekovima koji povisuju želučani pH (npr. omeprazolom i famotidinom) može povećati stopu apsorpcije raltegravira i dovesti do povišenja koncentracije raltegravira u plazmi (vidjeti Tablicu 3). Sigurnosni profili u podskupini bolesnika koji su u ispitivanjima faze III uzimali inhibitore protonske pumpe ili antagoniste H2 receptora bili su usporedivi s onima u bolesnika koji nisu uzimali navedene antacide. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu kod primjene inhibitora protonske pumpe ili antagonista H2 receptora.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Tablica 3

Podaci o farmakokinetičkim interakcijama u odraslih

Lijekovi po terapijskim područjima

Interakcija

Preporuke za istodobnu

 

(mehanizam, ako je poznat)

primjenu

ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI

 

 

Inhibitori proteaze (IP)

 

 

atazanavir/ritonavir

raltegravir AUC 41%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 77%

dozu raltegravira.

 

raltegravir Cmax 24%

 

 

(inhibicija UGT1A1)

 

tipranavir/ritonavir

raltegravir AUC 24%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 55%

dozu raltegravira.

 

raltegravir Cmax 18%

 

 

(indukcija UGT1A1)

 

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)

 

efavirenz

raltegravir AUC 36%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir jednokratna doza od

raltegravir C12h 21%

dozu raltegravira.

400 mg)

raltegravir Cmax 36%

 

 

(indukcija UGT1A1)

 

Lijekovi po terapijskim područjima

Interakcija

Preporuke za istodobnu

 

(mehanizam, ako je poznat)

primjenu

etravirin

raltegravir AUC 10%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 34%

dozu raltegravira ili etravirina.

 

raltegravir Cmax 11%

 

 

(indukcija UGT1A1)

 

 

etravirin AUC 10%

 

 

etravirin C12h 17%

 

 

etravirin Cmax 4%

 

Nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze

 

tenofovirdizoproksilfumarat

raltegravir AUC 49%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 3%

dozu raltegravira ili

 

raltegravir Cmax ↑ 64%

tenofovirdizoproksilfumarata.

 

(mehanizam interakcije je

 

 

nepoznat)

 

 

tenofovir AUC 10%

 

 

tenofovir C24h 13%

 

 

tenofovir Cmax ↓ 23%

 

Inhibitori CCR5

 

 

maravirok

raltegravir AUC 37%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 28%

dozu raltegravira ili

 

raltegravir Cmax 33%

maraviroka.

 

(mehanizam interakcije je

 

 

nepoznat)

 

 

maravirok AUC 14%

 

 

maravirok C12h 10%

 

 

maravirok Cmax ↓ 21%

 

ANTIVIROTICI PROTIV HCV-a

 

 

Inhibitori NS3/4A proteaze (IP)

 

 

boceprevir

raltegravir AUC 4%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir jednokratna doza od

raltegravir C12h 25%

dozu raltegravira ili

400 mg)

raltegravir Cmax 11%

boceprevira.

 

(mehanizam interakcije je

 

 

nepoznat)

 

ANTIMIKROBNI LIJEKOVI

 

 

Antimikobakterijski lijekovi

 

 

rifampicin

raltegravir AUC 40%

Rifampicin snižava razine

(raltegravir jednokratna doza od

raltegravir C12h 61%

raltegravira u plazmi. Ako je

400 mg)

raltegravir Cmax 38%

istodobna primjena s

 

 

rifampicinom neizbježna, može

 

(indukcija UGT1A1)

se razmotriti udvostručenje

 

 

doze raltegravira (vidjeti

 

 

dio 4.4).

Lijekovi po terapijskim područjima

Interakcija

Preporuke za istodobnu

 

(mehanizam, ako je poznat)

primjenu

SEDATIV

 

 

midazolam

midazolam AUC 8%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

midazolam Cmax ↑ 3%

dozu raltegravira ili

 

 

midazolama.

 

 

Ovi rezultati pokazuju da

 

 

raltegravir nije ni induktor ni

 

 

inhibitor CYP3A4 i stoga se ne

 

 

očekuje da utječe na

 

 

farmakokinetiku lijekova koji

 

 

su supstrati CYP3A4.

ANTACIDI KOJI SADRŽE KATIONE METALA

 

antacid s aluminijevim i

raltegravir AUC 49 %

Antacidi koji sadrže aluminij i

magnezijevim hidroksidom

raltegravir C12h 63 %

magnezij snižavaju

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir Cmax 44 %

koncentraciju raltegravira u

 

 

plazmi. Istodobna primjena

 

2 sata prije raltegravira

raltegravira s antacidima koji

 

raltegravir AUC 51 %

sadrže aluminij i/ili magnezij se

 

raltegravir C12h 56 %

ne preporučuje.

 

raltegravir Cmax 51 %

 

 

2 sata nakon raltegravira

 

 

raltegravir AUC 30 %

 

 

raltegravir C12h 57 %

 

 

raltegravir Cmax 24 %

 

 

6 sati prije raltegravira

 

 

raltegravir AUC 13 %

 

 

raltegravir C12h 50 %

 

 

raltegravir Cmax 10 %

 

 

6 sati nakon raltegravira

 

 

raltegravir AUC 11 %

 

 

raltegravir C12h 49 %

 

 

raltegravir Cmax 10 %

 

 

(kelacija kationa metala)

 

antacid s kalcijevim karbonatom

raltegravir AUC 55 %

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 32 %

dozu raltegravira.

 

raltegravir Cmax 52 %

 

 

(kelacija kationa metala)

 

 

 

 

BLOKATORI H2 RECEPTORA I INHIBITORI PROTONSKE PUMPE

omeprazol

raltegravir AUC ↑ 37%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h ↑ 24%

dozu raltegravira.

 

raltegravir Cmax ↑ 51%

 

 

(povećana topljivost)

 

 

 

 

famotidin

raltegravir AUC ↑ 44%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h ↑ 6%

dozu raltegravira.

 

raltegravir Cmax ↑ 60%

 

 

(povećana topljivost)

 

Lijekovi po terapijskim područjima

Interakcija

Preporuke za istodobnu

 

(mehanizam, ako je poznat)

primjenu

HORMONSKI KONTRACEPTIVI

 

 

etinilestradiol

etinilestradiol AUC 2%

Nije potrebno prilagođavati

norelgestromin

etinilestradiol Cmax ↑ 6%

dozu raltegravira ili

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

norelgestromin AUC ↑ 14%

hormonskih kontraceptiva (na

 

norelgestromin Cmax ↑ 29%

bazi estrogena i/ili

 

 

progesterona).

OPIOIDNI ANALGETICI

 

 

metadon

metadon AUC ↔

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

metadon Cmax

dozu raltegravira ili metadona.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni raltegravira u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalan rizik za ljude nije poznat. Ne preporučuje se primjena raltegravira u trudnoći.

Registar trudnica koje su u trudnoći liječene antiretrovirusnim lijekovima

Radi praćenja ishoda trudnoća za majku i fetus u bolesnica kojima je tijekom trudnoće nepažnjom primijenjen raltegravir uspostavljen je Registar trudnica koje su u trudnoći liječene antiretrovirusnim lijekovima. Pozivaju se liječnici da takve bolesnice prijave u registar.

Općenito je pravilo, kada se odlučuje o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica te, posljedično, za smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, da se moraju uzeti u obzir podaci iz ispitivanja na životinjama kao i kliničko iskustvo primjene u trudnica kako bi se mogla odrediti sigurnost za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se raltegravir/metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci prikupljeni u životinja pokazali su izlučivanje raltegravira/metabolita u mlijeko (za detaljnije informacije vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.

Raltegravir se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Općenito se ne preporučuje da majke zaražene HIV-om doje svoju djecu kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Nisu opaženi učinci na plodnost mužjaka ni ženki štakora pri dozama do 600 mg/kg/dan kojima je postignuta 3 puta veća izloženost od izloženosti preporučene doze za ljude.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

U nekih bolesnika koji su kao dio režima liječenja primali raltegravir prijavljena je omaglica. Omaglica može utjecati na sposobnost nekih bolesnika da upravljaju vozilima i rade sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil raltegravira 400 mg dvaput na dan temelji se na objedinjenim podacima o sigurnosti primjene iz dva klinička ispitivanja faze III, u prethodno liječenih odraslih bolesnika i jednog kliničkog ispitivanja faze III, u odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni. Tijekom dvostruko slijepog liječenja, među prethodno liječenim bolesnicima ukupno je praćenje iznosilo 708 bolesnik- godina u skupini koja je primala raltegravir 400 mg dvaput na dan te 244 bolesnik-godine u skupini koja je primala placebo, dok je među bolesnicima koji prethodno nisu bili liječeni ukupno praćenje iznosilo 1104 bolesnik-godine u skupini koja je primala raltegravir 400 mg dvaput na dan te

1036 bolesnik-godina u skupini koja je primala efavirenz u dozi od 600 mg navečer, prije spavanja. Najčešće prijavljivane nuspojave tijekom liječenja bile su glavobolja i mučnina, čija je učestalost iznosila 5% ili više. Najčešće prijavljivana ozbiljna nuspojava bio je sindrom imunološke rekonstitucije.

U analizi objedinjenih podataka prethodno liječenih bolesnika stopa prekida terapije zbog nuspojava bila je 3,9% u bolesnika koji su primali raltegravir + OBT te 4,6% u bolesnika koji su primali placebo + OBT. Stope prekida liječenja zbog nuspojava u bolesnika koji do sada nisu bili liječeni iznosile su 5,0% u bolesnika koji su primali raltegravir + emtricitabin (+) tenofovirdizoproksilfumarat i 10,0% u bolesnika koji su primali efavirenz + emtricitabin (+) tenofovirdizoproksilfumarat.

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave koje su ispitivači smatrali uzročno povezanima s primjenom raltegravira (samog ili u kombinaciji s drugim ART), kao i nuspojave utvrđene nakon stavljanja lijeka u promet, navedene su prema klasifikaciji organskih sustava. Učestalost pojavljivanja definirana je kao: često (≥ 1/100 i

< 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

Raltegravir (sam ili u kombinaciji s drugim

 

 

ART-om)

Infekcije i infestacije

manje često

genitalni herpes, folikulitis, gastroenteritis, herpes

 

 

simplex, infekcija virusom herpesa, herpes zoster,

 

 

influenca, apsces limfnih čvorova, mollusca

 

 

contagiosa, nazofaringitis, infekcije gornjeg

 

 

respiratornog trakta

Dobroćudne, zloćudne i

manje često

kožni papilomi

nespecificirane novotvorine

 

 

(uključujući ciste i polipe)

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

manje često

anemija, sideropenična anemija, bol u limfnom

sustava

 

čvoru, limfadenopatija, neutropenija,

 

 

trombocitopenija

Poremećaji imunološkog

manje često

sindrom imunološke rekonstitucije, preosjetljivost na

sustava

 

lijekove, preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i

često

smanjen apetit

prehrane

manje često

kaheksija, diabetes mellitus, dislipidemija,

 

 

 

hiperkolesterolemija, hiperglikemija, hiperlipidemija,

 

 

hiperfagija, pojačan apetit, polidipsija, poremećaj

 

 

masnog tkiva

Psihijatrijski poremećaji

često

neuobičajeni snovi, insomnia, noćne more,

 

 

neuobičajeno ponašanje, depresija

 

 

 

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

Raltegravir (sam ili u kombinaciji s drugim

 

 

ART-om)

 

manje često

mentalni poremećaj, pokušaj suicida, anksioznost,

 

 

stanje konfuzije, depresivno raspoloženje, teški oblik

 

 

depresije, umjerena insomnia, promjena raspoloženja,

 

 

napadaj panike, poremećaj spavanja, suicidalne

 

 

ideacije, suicidalno ponašanje (osobito u bolesnika s

 

 

psihijatrijskom bolešću u anamnezi)

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

često

omaglica, glavobolja, psihomotorička hiperaktivnost

 

 

amnezija, sindrom karpalnog kanala, kognitivni

 

manje često

poremećaj, poremećaj pažnje, posturalna omaglica,

 

 

disgeuzija, hipersomnija, hipoestezija, letargija,

 

 

poremećaj pamćenja, migrena, periferna neuropatija,

 

 

parestezija, somnolencija, tenzijska glavobolja,

 

 

tremor, loša kvaliteta sna

Poremećaji oka

manje često

oštećenje vida

Poremećaji uha i labirinta

često

vertigo

 

manje često

tinitus

Srčani poremećaji

manje često

palpitacije, sinusna bradikardija, ventrikularne

 

 

ekstrasistole

Krvožilni poremećaji

manje često

navale vrućine, hipertenzija

Poremećaji dišnog sustava,

manje često

disfonija, epistaksa, nazalna kongestija

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog

često

distenzija abdomena, bol u abdomenu, dijareja,

sustava

 

flatulencija, mučnina, povraćanje, dispepsija

 

manje često

gastritis, nelagoda u abdomenu, bol u gornjem

 

 

abdomenu, osjetljivost abdomena, nelagoda u

 

 

anorektalnom području, konstipacija, suha usta,

 

 

nelagoda u epigastriju, erozivni duodenitis,

 

 

eruktacija, gastroezofagealna refluksna bolest,

 

 

gingivitis, glositis, odinofagija, akutni pankreatitis,

 

 

peptički ulkus, krvarenje iz rektuma

Poremećaji jetre i žuči

manje često

hepatitis, hepatička steatoza, alkoholni hepatitis,

 

 

zatajenje jetre

Poremećaji kože i potkožnog

često

osip

tkiva

manje često

akne, alopecija, akneiformni dermatitis, suha koža,

 

 

 

eritem, gubitak potkožnog masnog tkiva s lica,

 

 

hiperhidroza, lipoatrofija, stečena lipodistrofija,

 

 

lipohipertrofija, noćno znojenje, prurigo, pruritus,

 

 

generalizirani pruritus, makularni osip,

 

 

makulopapularni osip, osip s pruritusom, kožne

 

 

lezije, urtikarija, kseroderma, Stevens-Johnsonov

 

 

sindrom, osip izazvan lijekom uz eozinofiliju i

 

 

sustavne simptome (DRESS)

Poremećaji mišićno-

manje često

artralgija, artritis, bol u leđima, bol u slabinama, bol

koštanog sustava i vezivnog

 

u kostima i mišićima, mialgija, bol u vratu,

tkiva

 

osteopenija, bol u ekstremitetima, tendinitis,

 

 

rabdomioliza

 

 

 

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

Raltegravir (sam ili u kombinaciji s drugim

 

 

ART-om)

Poremećaji bubrega i

manje često

zatajenje bubrega, nefritis, nefrolitijaza, nikturija,

mokraćnog sustava

 

bubrežna cista, oštećenje funkcije bubrega,

 

 

tubulointersticijski nefritis

Poremećaji reproduktivnog

manje često

erektilna disfunkcija, ginekomastija, simptomi

sustava i dojki

 

menopauze

Opći poremećaji i reakcije na

često

astenija, umor, pireksija

mjestu primjene

manje često

nelagoda u prsima, zimica, edem lica, nakupljanje

 

 

 

masnog tkiva, osjećaj nervoze, malaksalost,

 

 

submandibularna nakupina, periferni edem, bol

Pretrage

često

povišena alanin aminotransferaza, atipični limfociti,

 

 

povišena aspartat aminotransferaza, povišeni

 

 

trigliceridi u krvi, povišene lipaze, povišena

 

 

pankreatična amilaza u krvi

 

manje često

smanjen apsolutni broj neutrofila, povišena alkalna

 

 

fosfataza, sniženi albumin u krvi, povišena amilaza u

 

 

krvi, povišen bilirubin u krvi, povišen kolesterol u

 

 

krvi, povišen kreatinin u krvi, povišene vrijednosti

 

 

glukoze u krvi, povišene vrijednosti dušika iz ureje u

 

 

krvi, povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze,

 

 

povišene vrijednosti glukoze natašte, glukoza u urinu,

 

 

povišene vrijednosti lipoproteina visoke gustoće,

 

 

povećan međunarodni normalizirani omjer (INR),

 

 

povišene vrijednosti lipoproteina niske gustoće,

 

 

smanjen broj trombocita, eritrociti u urinu, povećan

 

 

opseg struka, porast tjelesne težine, smanjen broj

 

 

bijelih krvnih stanica

Ozljede, trovanja i

manje često

slučajno predoziranje

proceduralne komplikacije

 

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

U prethodno liječenih i još neliječenih bolesnika, koji su započeli liječenje raltegravirom u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, prijavljeni su slučajevi raka. Vrste i stope pojedinih specifičnih vrsta raka bile su u okviru očekivanih za populaciju s izraženom imunodeficijencijom. U tim su ispitivanjima skupine koje su primale raltegravir i skupine koje su primale usporedne lijekove imale sličan rizik za razvoj raka.

U ispitanika koji su liječeni raltegravirom opažena su odstupanja u laboratorijskim nalazima kreatin kinaze 2. do 4. stupnja. Prijavljene su miopatija i rabdomioliza. Lijek treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su imali miopatiju ili rabdomiolizu ili imaju bilo koji od predisponirajućih faktora, uključujući druge lijekove čija je primjena povezana s tim stanjima (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s opće prihvaćenim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili onih izloženih dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika zaraženih virusom HIV-a s teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr. Gravesova bolest); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Zabilježen je najmanje jedan ozbiljan slučaj za svaku od sljedećih kliničkih nuspojava: genitalni herpes, anemiju, sindrom imunološke rekonstitucije, depresiju, mentalni poremećaj, pokušaj suicida, gastritis, hepatitis, zatajenje bubrega, slučajno predoziranje.

U kliničkim ispitivanjima u prethodno liječenih bolesnika osip je, bez obzira na uzrok, češće zapažen u bolesnika čija je terapija uključivala raltegravir i darunavir nego u onih koji su primali raltegravir bez darunavira ili darunavir bez raltegravira. Stope osipa za koje je ispitivač smatrao da su povezane s primjenom lijeka bile su slične. Stope osipa (bilo kojeg uzroka) prilagođene s obzirom na izloženost iznosile su 10,9 na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali raltegravir + darunavir, 4,2 na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali raltegravir bez darunavira i 3,8 na 100 bolesnik- godina u bolesnika koji su primali darunavir bez raltegravira; dok su za osip povezan s lijekom u te tri skupine stope iznosile 2,4; 1,1 odnosno 2,3 na 100 bolesnik-godina. Osipi opaženi u kliničkim ispitivanjima bili su blagog do umjerenog intenziteta i nisu doveli do prekida terapije (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici koji su istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

U kliničkim ispitivanjima faze III bilo je dopušteno uključiti prethodno liječene bolesnike (N=114/699 ili 16%; HBV=6%, HCV=9%, HBV+HCV=1%) i bolesnike koji do tada nisu bili liječeni (N=34/563 ili 6%, HBV=4%, HCV=2%, HBV+HCV=0,2%) koji su istodobno imali kronični (ali ne akutni) aktivni hepatitis B i/ili hepatitis C, uz uvjet da rezultati testova funkcije jetre na početku ispitivanja nisu bili više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti. Sigurnosni profil raltegravira općenito je bio sličan u bolesnika istodobno inficiranih virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C, premda su u obje terapijske skupine odstupanja vrijednosti AST-a i ALT-a bila nešto viša u podskupini bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C. Nakon 96 tjedana su u prethodno liječenih bolesnika odstupanja u laboratorijskim nalazima AST-a, ALT-a i ukupnog bilirubina 2. ili višeg stupnja koja su predstavljala pogoršanje u odnosu na početne vrijednosti zabilježena u 29%, 34% odnosno 13% ispitanika s istodobnom infekcijom koji su liječeni raltegravirom, u usporedbi s 11%, 10% odnosno 9% svih ostalih ispitanika koji su liječeni raltegravirom. Nakon 240 tjedana su, u bolesnika koji do tada nisu bili liječeni, odstupanja u laboratorijskim nalazima AST-a, ALT-a i ukupnog bilirubina 2. ili višeg stupnja koja su predstavljala pogoršanje u odnosu na početne vrijednosti zabilježena u 22%, 44% odnosno 17% ispitanika s istodobnom infekcijom koji su liječeni raltegravirom, u odnosu na 13%, 13% odnosno 5% svih ostalih ispitanika liječenih raltegravirom.

Pedijatrijska populacija

Djeca i adolescenti u dobi od 2 do 18 godina

Raltegravir je, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u ispitivanju IMPAACT P1066, ispitan u 126 djece i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Od 126 bolesnika 96 ih je primalo preporučenu dozu raltegravira.

U tih su 96 djece i adolescenata učestalost, vrsta i težina nuspojava povezanih s lijekom tijekom 48 tjedana bile usporedive s onima opaženima u odraslih.

Jedan je pedijatrijski bolesnik imao kliničke nuspojave povezane s lijekom: psihomotoričku hiperaktivnost 3. stupnja, neuobičajeno ponašanje i insomniju. Jedan je bolesnik imao ozbiljan alergijski osip 2. stupnja povezan s lijekom.

U jednog su bolesnika zabilježena odstupanja laboratorijskih vrijednosti povezanih s primjenom lijeka, AST-a 4. stupnja i ALT-a 3. stupnja, koja su se smatrala ozbiljnima.

Dojenčad i mala djeca u dobi od 4 tjedna do manje od 2 godine

Raltegravir je, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u ispitivanju IMPAACT P1066, ispitan i u 26 dojenčadi i male djece u dobi od 4 tjedna do manje od 2 godine inficirane virusom HIV-1 (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

U tih su 26 dojenčadi i male djece učestalost, vrsta i težina nuspojava povezanih s primjenom lijeka tijekom 48 tjedana bile usporedive s onima opaženima u odraslih.

Jedan je bolesnik imao ozbiljan alergijski osip 3. stupnja povezan s primjenom lijeka, koji je doveo do prekida liječenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nema specifičnih podataka o liječenju predoziranja raltegravirom.

U slučaju predoziranja uputno je primijeniti uobičajene suportivne mjere, npr. uklanjanje neapsorbiranog lijeka iz gastrointestinalnog trakta, praćenje bolesnikova kliničkog stanja (uključujući i EKG) te po potrebi uvođenje suportivne terapije. Treba uzeti u obzir da se u kliničkom liječenju raltegravir primjenjuje u obliku kalijeve soli. Nije poznato do koje se mjere raltegravir može odstraniti dijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje sustavnih virusnih infekcija, ostali antivirotici, ATK oznaka: J05AX08.

Mehanizam djelovanja

Raltegravir je inhibitor prijenosa lanca integraze, aktivan protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV-1). Raltegravir inhibira katalitičku aktivnost integraze, enzima kojeg kodira HIV, a koji je nužan za replikaciju virusa. Inhibicija integraze sprječava kovalentno umetanje, odnosno integraciju, genoma HIV-a u genom stanice domaćina. Genomi HIV-a koji se ne uspiju integrirati ne mogu upravljati stvaranjem novih infektivnih čestica virusa tako da inhibicija integracije sprječava širenje virusne infekcije.

Antivirusna aktivnost in vitro

U kulturama humanih T-limfoidnih stanica, inficiranih sojem H9IIIB virusa HIV-1 prilagođenim za staničnu liniju, raltegravir je u koncentracijama od 31 20 nM izvršio 95%-tnu inhibiciju (IC95) replikacije virusa HIV-1 (u odnosu na netretiranu, virusom inficiranu kulturu). Dodatno, raltegravir je inhibirao replikaciju virusa u mitogeno aktiviranim kulturama mononuklearnih stanica iz humane periferne krvi, inficiranih različitim, primarno kliničkim, izolatima virusa HIV-1, uključujući izolate 5 podtipova virusa koji nisu skupine B i izolate rezistentne na inhibitore reverzne transkriptaze i inhibitore proteaze. Prilikom procjene jednog ciklusa infekcije raltegravir je inhibirao infekciju

23 izolata HIV-a koji su predstavljali 5 podtipova virusa koji nisu skupine B i 5 cirkulirajućih rekombinantnih oblika, s vrijednostima IC50 u rasponu od 5 do 12 nM.

Rezistencija

Većina virusa izoliranih iz bolesnika koji nisu odgovarali na liječenje raltegravirom imala je visok stupanj rezistencije na raltegravir zbog pojave dvije ili više mutacija. Većina ih je imala karakterističnu mutaciju na aminokiselini 155 (N155 promijenjen u H), aminokiselini 148 (Q148 se mijenja u H, K ili R) ili aminokiselini 143 (Y143 promijenjen u H, C ili R), uz jednu ili više dodatnih

mutacija integraze (npr. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Karakteristične mutacije smanjuju osjetljivost virusa na raltegravir, koja se dodatno smanjuje ako su prisutne i druge mutacije. Faktori koji umanjuju vjerojatnost za razvoj rezistencije uključuju manje početno virusno opterećenje i primjenu drugih antiretrovirusnih lijekova. Mutacije koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir obično uzrokuju i rezistenciju na inhibitor prijenosa lanca integraze, elvitegravir. Mutacije na aminokiselini 143 uzrokuju veću rezistenciju na raltegravir nego na elvitegravir, dok mutacija E92Q uzrokuje veću rezistenciju na elvitegravir nego na raltegravir. Virusi koji nose mutaciju na aminokiselini 148, te jednu ili više mutacija koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir mogli bi imati i klinički značajnu rezistenciju na dolutegravir.

Kliničko iskustvo

Dokazi djelotvornosti raltegravira temeljili su se na analizama podataka nakon 96 tjedana iz dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja (BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2, protokoli 018 i 019) u odraslih bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno liječeni antiretrovirusnim lijekovima te na analizi podataka prikupljenih nakon 240 tjedana randomiziranog, dvostruko slijepog, aktivnim lijekom kontroliranog kliničkog ispitivanja (STARTMRK, Protokol 021) u odraslih bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima.

Djelotvornost

Prethodno liječeni odrasli bolesnici

U ispitivanjima BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 (multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja) ocjenjivale su se sigurnost i antiretrovirusna aktivnost raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan naspram placeba, u kombinaciji s optimiziranom osnovnom terapijom (OBT), u bolesnika zaraženih HIV-om u dobi od 16 ili više godina, a u kojih je dokumentirana rezistencija na barem 1 lijek iz svake od 3 skupine antiretrovirusnih lijekova (NRTI, NNRTI, PI). Prije randomizacije ispitivač je svakom bolesniku odredio OBT na temelju prethodnog liječenja i rezultata početnih genotipskih i fenotipskih testova rezistencije virusa.

Demografska obilježja (spol, dob i rasa) i početne karakteristike bolesnika u skupini koja je primala raltegravir 400 mg dvaput na dan bili su usporedivi u onih bolesnika koji su primali placebo. Bolesnici su prethodno liječeni s 12 antiretrovirusnih lijekova u trajanju od 10 godina (medijan). OBT je obuhvaćala medijan primjene 4 ART-a.

Rezultati analiza 48. i 96. tjedna

U Tablici 4 prikazani su dugotrajni ishodi (48. i 96. tjedan) liječenja bolesnika koji su primali preporučenu dozu raltegravira 400 mg dvaput na dan, iz objedinjenih ispitivanja BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2.

Tablica 4

Ishod djelotvornosti 48. i 96. tjedna

Objedinjeni podaci BENCHMRK 1 i 2

 

 

48 tjedana

 

 

96 tjedana

 

Parametar

Raltegravir

Placebo +

Raltegravir

Placebo +

400 mg

 

OBT

400 mg dvaput na

 

OBT

 

 

dvaput na

(N=237)

dan + OBT

(N=237)

 

 

dan + OBT

 

 

(N=462)

 

 

 

 

(N=462)

 

 

 

 

 

 

Postotak s < 400 HIV-RNK kopija/ml (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

Svi bolesnici

(68, 76)

(31, 44)

(57, 66)

(23, 34)

Početne karakteristike

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNK > 100 000 kopija/ml

(53, 69)

17 (9, 27)

(45, 61)

15 (8, 25)

≤ 100 000 kopija/ml

(77, 86)

(41, 58)

(69, 79)

(31, 47)

Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3

(53, 69)

(13, 32)

(42, 60)

14 (7, 24)

> 50 i ≤ 200 stanica/mm3

(73, 85)

(33, 55)

(62, 77)

(25, 48)

> 200 stanica/mm3

(76, 89)

(39, 63)

(70, 85)

(30, 55)

Indeks genotipske osjetljivosti (GSS)§

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(42, 61)

(3, 17)

(36, 56)

(1, 13)

 

(75, 87)

(30, 51)

(69, 83)

(22, 42)

2 ili više

(77, 89)

(52, 76)

(63, 78)

(43, 69)

Postotak s < 50 HIV-RNK kopija/ml (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

Svi bolesnici

(57, 67)

(27, 39)

(52, 62)

(21, 32)

Početne karakteristike

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNK > 100 000 kopija/ml

(40, 56)

16 (8, 26)

(39, 55)

13 (7, 23)

≤ 100 000 kopija/ml

(68, 78)

(35, 52)

(64, 75)

(28, 45)

Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3

(41, 58)

(12, 31)

(41, 58)

13 (6, 22)

> 50 i ≤ 200 stanica/mm3

(59, 74)

(28, 50)

(57, 72)

(22, 44)

> 200 stanica/mm3

(68, 83)

(32, 56)

(62, 78)

(29, 53)

Indeks genotipske osjetljivosti (GSS)§

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(35, 54)

(0, 11)

(32, 51)

(1, 13)

 

(59, 74)

(27, 48)

(64, 79)

(19, 39)

2 ili više

(68, 82)

(46, 71)

(56, 72)

(40, 66)

Srednja vrijednost promjene broja CD4

 

 

 

 

 

 

 

 

stanica (95% CI), stanica/mm3

 

 

 

 

 

 

 

 

Svi bolesnici

(98, 121)

(32, 57)

123 (110, 137)

(35, 63)

Početne karakteristike

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNK > 100 000 kopija/ml

126 (107, 144)

(17, 55)

140 (115, 165)

(16, 65)

≤ 100 000 kopija/ml

(86, 115)

(33, 65)

(98, 131)

(36, 70)

Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3

121 (100, 142)

(18, 48)

130 (104, 156)

(17, 67)

> 50 i ≤ 200 stanica/mm3

(88, 119)

(28, 66)

123 (103, 144)

(34, 79)

> 200 stanica/mm3

(80, 129)

(24, 84)

(90, 143)

(23, 73)

Indeks genotipske osjetljivosti (GSS)§

 

 

 

 

 

 

 

 

 

81 (55, 106)

11 (4, 26)

97 (70, 124)

15 (-0, 31)

 

(96, 130)

(24, 63)

132 (111, 154)

(24, 66)

2 ili više

125 (105, 144)

76 (48, 103)

134 (108, 159)

90 (57, 123)

"Prerani prekid = neuspjelo liječenje": bolesnici koji su prerano prekinuli liječenje od toga se trenutka smatraju neuspjelo liječenima. Prijavljen je postotak bolesnika koji su odgovorili na liječenje uz pripadajući 95%-tni interval pouzdanosti (CI).

Za analizu prema prognostičkim faktorima, neuspjeli virološki odgovori preneseni su za postotak < 400 i 50 kopija/ml. Što se tiče srednje vrijednosti promjene broja CD4 stanica, kod neuspjelog virološkog odgovora preneseni su početni nalazi.

§ Indeks genotipske osjetljivosti (GSS) definiran je kao ukupan broj peroralnih ART-a obuhvaćenih optimiziranom osnovnom terapijom (OBT- om) na koje je izolat virusa pojedinog bolesnika iskazao genotipsku osjetljivost na temelju genotipskog testa rezistencije. Enfuvirtid primijenjen kao dio OBT-a u bolesnika koji ga prije nisu primali računao se kao jedan aktivan lijek u sklopu OBT-a. Slično tomu, darunavir primijenjen kao dio OBT-a u bolesnika koji ga prije nisu primali računao se kao jedan aktivan lijek u sklopu OBT-a.

Virološki odgovor na raltegravir od < 50 HIV-RNK kopija/ml (primjena pristupa "prerani prekid = neuspjelo liječenje") postignut je u 61,7% bolesnika nakon 16 tjedana, u 62,1% bolesnika nakon

48 tjedana i u 57,0% bolesnika nakon 96 tjedana liječenja. U nekih je bolesnika između 16. i 96. tjedna došlo do ponovnog porasta virusnog opterećenja. Faktori povezani s neuspjelim odgovorom na

liječenje uključuju visoko virusno opterećenje na početku liječenja i OBT u koju nije uključen najmanje jedan potentni aktivni lijek.

Prelazak na raltegravir

Ispitivanja SWITCHMRK 1 i 2 (Protokoli 032 i 033) provedena su u bolesnika inficiranih HIV-om koji su primali supresivnu terapiju (na probiru < 50 HIV-RNK kopija/ml; stabilni režim > 3 mjeseca) lopinavirom 200 mg (+) ritonavirom 50 mg, 2 tablete dvaput na dan, uz najmanje dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze. Bolesnici su u omjeru 1:1 randomizirani u skupinu koja je nastavila primati lopinavir (+) ritonavir, 2 tablete dvaput na dan (n=174 odnosno n=178), ili u skupinu u kojoj je lopinavir (+) ritonavir zamijenjen raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan (n=174 odnosno n=176). Bolesnici koji nisu odgovorili na prethodno liječenje nisu bili isključeni iz ispitivanja, a broj prethodno primljenih antiretrovirusnih terapija nije bio ograničen.

Ova su ispitivanja obustavljena nakon primarne analize djelotvornosti u 24. tjednu jer nije dokazana neinferiornost raltegravira naspram lopinavir (+) ritonavir. U oba je ispitivanja supresija HIV-RNK u 24. tjednu održana na manje od 50 kopija/ml u 84,4% bolesnika u skupini koja je primala raltegravir naspram 90,6% bolesnika u skupini koja je primala lopinavir (+) ritonavir ("prerani prekid = neuspjelo liječenje"). Vidjeti dio 4.4 za informacije o potrebi da se raltegravir primjenjuje s dva druga aktivna lijeka.

Odrasli bolesnici koji prethodno nisu liječeni

U ispitivanju STARTMRK (multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje) ocjenjivale su se sigurnost i antiretrovirusna aktivnost raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan naspram efavirenza u dozi od 600 mg primijenjenim navečer prije spavanja, u kombinaciji s emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksilfumaratom u bolesnika s HIV infekcijom i s

> 5000 HIV-RNK kopija/ml koji prethodno nisu bili liječeni. Randomizacija je bila stratificirana probirom na temelju razine HIV-RNK (≤ 50 000 kopija/ml i > 50 000 kopija/ml) i statusa hepatitisa B ili C (pozitivan ili negativan).

Demografska obilježja (spol, dob i rasa) i početne karakteristike bolesnika u skupini koja je primala raltegravir 400 mg dvaput na dan bili su usporedivi s onima u bolesnika koji su primali efavirenz u dozi od 600 mg navečer prije spavanja.

Rezultati analiza 48. i 240. tjedna

Što se tiče primarnog ishoda djelotvornosti, udio (%) bolesnika u kojih je u 48. tjednu postignuta koncentracija < 50 HIV-RNK kopija/ml iznosio je 241/280 (86,1%) u skupini koja je primala raltegravir i 230/281 (81,9%) u skupini koja je primala efavirenz. Razlika u odgovoru na liječenje (raltegravir - efavirenz) iznosila je 4,2% uz pripadajući 95%-tni CI (-1,9; 10,3), što pokazuje da raltegravir nije inferioran efavirenzu (p-vrijednost za neinferiornost < 0,001). U 240. tjednu razlika u odgovoru na liječenje (raltegravir – efavirenz) iznosila je 9,5% , uz pripadajući 95%-tni CI od (1,7; 17,3). U Tablici 5 prikazani su ishodi (48. i 240. tjedna) liječenja bolesnika koji su primali preporučenu dozu raltegravira 400 mg dvaput na dan u ispitivanju STARTMRK.

Tablica 5

Ishod djelotvornosti 48. i 240. tjedna

Ispitivanje STARTMRK

48 tjedana

240 tjedana

Parametar

Raltegravir

Efavirenz

Raltegravir

Efavirenz

400 mg dvaput

600 mg

400 mg

600 mg

 

 

na dan

navečer prije

dvaput na dan

navečer prije

 

(N=281)

spavanja

(N=281)

spavanja

 

 

(N=282)

 

(N=282)

Postotak s < 50 HIV-RNK kopija/ml (95% CI)

Svi bolesnici

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61 (55, 67)

Početne karakteristike

 

 

 

 

 

HIV-RNK > 100 000 kopija/ml

91 (85, 95)

89 (83, 94)

70 (62, 77)

65 (56, 72)

≤ 100 000 kopija/ml

93 (86, 97)

89 (82, 94)

72 (64, 80)

58 (49, 66)

Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3

84 (64, 95)

86 (67, 96)

58 (37, 77)

77 (58, 90)

> 50 i ≤ 200 stanica/mm3

89 (81, 95)

86 (77, 92)

67 (57, 76)

60 (50, 69)

> 200 stanica/mm3

94 (89, 98)

92 (87, 96)

76 (68, 82)

60 (51, 68)

Podtip virusa skupine B

90 (85, 94)

89 (83, 93)

71 (65, 77)

59 (52, 65)

Podtipovi virusa osim skupine B

(87, 100)

91 (78, 97)

68 (54, 79)

70 (54, 82)

 

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost promjene broja CD4

 

 

 

 

 

stanica (95% CI), stanica/mm3

 

 

 

 

 

Svi bolesnici

(174, 204)

163 (148, 178)

374 (345, 403)

312 (284, 339)

Početne karakteristike

 

 

 

 

 

HIV-RNK > 100 000 kopija/ml

(174, 219)

192 (169, 214)

392 (350, 435)

329 (293, 364)

≤ 100 000 kopija/ml

(160, 200)

134 (115, 153)

350 (312, 388)

294 (251, 337)

Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3

(122, 218)

152 (123, 180)

304 (209, 399)

314 (242, 386)

> 50 i ≤ 200 stanica/mm3

(169, 217)

175 (151, 198)

413 (360, 465)

306 (264, 348)

> 200 stanica/mm3

(168, 212)

157 (134, 181)

358 (321, 395)

316 (272, 359)

Podtip virusa skupine B

(170, 204)

164 (147, 181)

380 (346, 414)

303 (272, 333)

Podtipovi virusa osim skupine B

(153, 225)

156 (121, 190)

332 (275, 388)

329 (260, 398)

"Prerani prekid = neuspjelo liječenje": bolesnici koji su prerano prekinuli liječenje od toga se trenutka smatraju neuspjelo liječenima. Prijavljen je postotak bolesnika koji su odgovorili na liječenje uz pripadajući 95%-tni interval pouzdanosti (CI).

Za analizu prema prognostičkim faktorima, neuspjeli virološki odgovori preneseni su za postotak < 50 i 400 kopija/ml. Za srednje vrijednosti promjene broja CD4 stanica, kod neuspjelog virološkog odgovora preneseni su početni nalazi.

Napomene: Analiza se temelji na svim dostupnim podacima.

Raltegravir i efavirenz primjenjivali su se s emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksilfumaratom.

Pedijatrijska populacija

Djeca i adolescenti u dobi od 2 do 18 godina

IMPAACT P1066 je otvoreno multicentrično ispitivanje faze I/II, za procjenu farmakokinetičkog profila, sigurnosti, podnošljivosti i djelotvornosti raltegravira u djece inficirane HIV-om. U ispitivanje je uključeno 126 prethodno liječene djece i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina. Bolesnici su stratificirani prema dobi tako da su najprije uključivani adolescenti, a zatim sukcesivno mlađa djeca. Bolesnici su primali lijek ili u obliku tablete od 400 mg (u dobi od 6 do 18 godina) ili u obliku tablete

za žvakanje (u dobi od 2 do manje od 12 godina). Raltegravir se primjenjivao s optimiziranom osnovnom terapijom.

Početna faza utvrđivanja doze uključivala je intenzivnu farmakokinetičku procjenu. Odabir doze temeljio se na postizanju slične izloženosti raltegravira u plazmi i najniže koncentracije lijeka kao u odraslih te na prihvatljivoj kratkoročnoj sigurnosti. Nakon odabira doze uključeni su dodatni bolesnici kako bi se procijenila dugoročna sigurnost, podnošljivost i djelotvornost. Od 126 bolesnika, 96 ih je primalo preporučenu dozu raltegravira (vidjeti dio 4.2).

Tablica 6

Početne karakteristike bolesnika i ishodi djelotvornosti u 24. i 48. tjednu iz ispitivanja IMPAACT P1066 (dob: 2 do 18 godina)

Parametar

Populacija koja je primala konačnu dozu

N=96

 

 

 

Demografski podaci

 

 

Dob (godine), medijan [raspon]

13 [2 – 18]

Muški spol

49%

 

Rasa

 

 

bijelci

34%

 

crnci

59%

 

Početne karakteristike

 

 

HIV-1 RNK u plazmi (log10 kopija/ml), srednja vrijednost

4,3 [2,7 – 6]

[raspon]

Broj CD4 stanica (stanica/mm3 ), medijan [raspon]

481 [0 – 2361]

Postotak CD4 stanica, medijan [raspon]

23,3% [0 – 44]

HIV-1 RNK > 100 000 kopija/ml

8%

 

CDC HIV kategorija B ili C

59%

 

Prethodna primjena ART-a, prema skupinama

 

 

NNRTI

78%

 

IP

83%

 

Odgovor

24. tjedan

48. tjedan

Postigli smanjenje HIV-RNK za ≥ 1 log10 od početnih

72%

79%

vrijednosti ili < 400 kopija/ml

Postigli < 50 HIV-RNK kopija/ml

54%

57%

Srednja vrijednost porasta broja CD4 stanica (%) u odnosu

119 stanica/mm3

156 stanica/mm3

na početne vrijednosti

(3,8%)

(4,6%)

Dojenčad i mala djeca u dobi od 4 tjedna do manje od 2 godine

U ispitivanje IMPAACT P1066 također su bila uključena dojenčad i mala djeca u dobi od 4 tjedna do manje od 2 godine inficirana HIV-om, koja su prethodno primala antiretrovirusnu terapiju ili kao profilaksu za sprječavanje prijenosa s majke na dijete i/ili u sklopu kombinirane antiretrovirusne terapije za liječenje HIV infekcije. Raltegravir se primjenjivao u obliku granula za oralnu suspenziju, neovisno o hrani, u kombinaciji s optimiziranom osnovnom terapijom koja je u dvije trećine bolesnika uključivala lopinavir + ritonavir.

Tablica 7

Početne karakteristike bolesnika i ishodi djelotvornosti u 24. i 48. tjednu iz ispitivanja IMPAACT P1066 (dob: 4 tjedna do manje od 2 godine)

 

Parametar

N=26

 

 

 

 

 

 

 

 

Demografski podaci

 

 

 

 

Dob (tjedni), medijan [raspon]

28 [4 – 100]

 

Muški spol

65%

 

 

 

Rasa

 

 

 

 

bijelci

8%

 

 

 

crnci

85%

 

 

 

Početne karakteristike

 

 

 

 

HIV-1 RNK u plazmi (log10 kopija/ml), srednja vrijednost

5,7 [3,1 – 7]

 

[raspon]

 

Broj CD4 stanica (stanica/mm3 ), medijan [raspon]

1400 [131 – 3648]

 

Postotak CD4 stanica, medijan [raspon]

18,6% [3,3 – 39,3]

 

HIV-1 RNK > 100 000 kopija/ml

69%

 

 

 

CDC HIV kategorija B ili C

23%

 

 

 

Prethodna primjena ART-a, prema skupinama

 

 

 

 

NNRTI

73%

 

 

 

NRTI

46%

 

 

 

IP

19%

 

 

 

Odgovor

24. tjedan

48. tjedan

 

Postigli smanjenje HIV-RNK za ≥ 1 log10 od početnih

91%

85%

 

 

vrijednosti ili < 400 kopija/ml

 

 

Postigli < 50 HIV-RNK kopija/ml

43%

53%

 

 

Srednja vrijednost porasta broja CD4 stanica (%) u odnosu

500 stanica/mm3

492 stanice/mm3

 

na početne vrijednosti

(7,5%)

(7,8%)

 

 

Virološki neuspjeh

24. tjedan

48. tjedan

 

bolesnici koji nisu ostvarili odgovor

 

 

bolesnici u kojih je ponovno poraslo virusno opterećenje

 

 

broj bolesnika s dostupnim genotipom*

 

 

*Jedan je bolesnik imao mutaciju na položaju 155.

 

 

 

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja raltegravira u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u infekciji virusom humane imunodeficijencije (vidjeti

dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Kako je dokazano u zdravih dobrovoljaca koji su primili jednokratnu oralnu dozu raltegravira natašte, raltegravir se brzo apsorbira, uz tmax od približno 3 sata nakon primjene doze. AUC i Cmax raltegravira povećavaju se proporcionalno dozi u rasponu doza od 100 mg do 1600 mg. Proporcionalno dozi povećava se i C12h raltegravira u rasponu doza od 100 mg do 800 mg, dok je u rasponu doza od

100 mg do 1600 mg taj porast nešto manji od proporcionalnog. Proporcionalnost doza nije ustanovljena u bolesnika.

Primjenom lijeka dvaput na dan farmakokinetičko stanje dinamičke ravnoteže postiže se brzo, otprilike unutar prva 2 dana primjene. Kumulacija u AUC i Cmax je mala ili je nema, a opažena je neznatna akumulacija u C12h. Apsolutna bioraspoloživost raltegravira nije ustanovljena.

Raltegravir se može primijeniti s hranom ili bez nje. U ključnim ispitivanjima sigurnosti i djelotvornosti bolesnici inficirani HIV-om uzimali su raltegravir bez obzira na hranu. Primjena višekratnih doza raltegravira nakon umjereno masnog obroka nije klinički značajno utjecala na AUC raltegravira koji je porastao za 13% u odnosu na primjenu lijeka natašte. C12h raltegravira bio je 66%

viši, a Cmax 5% viši kada je lijek primijenjen nakon umjereno masnog obroka u odnosu na primjenu natašte. Primjena raltegravira nakon obroka s visokim udjelom masti dovela je do približno dvostrukog povećanja AUC-a i Cmax, dok je C12h porastao 4,1 puta. Primjena raltegravira nakon obroka siromašnog mastima dovela je do pada AUC-a za 46% i Cmax za 52%, a C12h se nije bitno promijenio. Čini se da hrana povećava farmakokinetičku varijabilnost lijeka u odnosu na primjenu natašte.

Ukupno je opažena značajna varijabilnost u farmakokinetici raltegravira. Za C12h opažen u ispitivanjima BENCHMRK 1 i 2 koeficijent varijacije (CV) za varijabilnost između različitih ispitanika (interindividualnu varijabilnost) iznosio je 212%, dok je CV za varijabilnost u pojedinog ispitanika (intraindividualnu varijabilnost) iznosio 122%. Uzroci varijacija mogu uključivati razlike u istodobnoj primjeni s hranom i drugim lijekovima.

Distribucija

Oko 83% raltegravira veže se za proteine u ljudskoj plazmi pri rasponu koncentracija od 2 do 10 µM. Raltegravir s lakoćom prolazi kroz placentu štakorica, ali ne prodire u značajnijoj mjeri u mozak.

U dva ispitivanja u bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji su primali raltegravir u dozi od 400 mg, dvaput na dan raltegravir je bio detektiran u cerebrospinalnoj tekućini. U prvom ispitivanju (n=18) medijan koncentracije u cerebrospinalnoj tekućini iznosio je 5,8% (raspon od 1 do 53,5%) odgovarajuće koncentracije u plazmi. U drugom ispitivanju (n=16) medijan koncentracije u cerebrospinalnoj tekućini iznosio je 3% (raspon od 1 do 61%) odgovarajuće koncentracije u plazmi. Ti proporcionalni medijani približno su 3 do 6 puta niži od slobodne frakcije raltegravira u plazmi.

Biotransformacija i izlučivanje

Prividan poluvijek raltegravira je oko 9 sati, s kraćim poluvijekom alfa faze (~1 sat) koja uvjetuje veći dio AUC-a. Nakon primjene oralne doze raltegravira označenog radioizotopom oko 51% doze izlučilo se fecesom, a oko 32% urinom. U fecesu je prisutan samo raltegravir, a njegov je veći dio vjerojatno nastao hidrolizom raltegravir-glukuronida izlučenog u žuči, kao što je opaženo u nekliničkim ispitivanjima na životinjama. U urinu su bila prisutna dva spoja, raltegravir i raltegravir-glukuronid. Raltegravir je predstavljao oko 9%, a raltegravir-glukuronid oko 23% doze. Glavni cirkulirajući spoj bio je raltegravir koji je činio oko 70% ukupne radioaktivnosti. Preostali dio radioaktivnosti u plazmi činio je raltegravir-glukuronid. Ispitivanja sa selektivnim kemijskim inhibitorima izoformi i UDP- glukuronoziltransferazama (UGT) koje izražava cDNK pokazala su da je UGT1A1 glavni enzim odgovoran za stvaranje raltegravir-glukuronida. Ovi podaci ukazuju na to da je glavni mehanizam klirensa raltegravira u ljudi glukuronidacija posredovana enzimom UGT1A1.

Polimorfizam UGT1A1

Usporedba 30 ispitanika s genotipom *28/*28 i 27 ispitanika s genotipom divljeg tipa pokazala je da geometrijska srednja vrijednost omjera (90% CI) AUC-a iznosi 1,41 (0,96; 2,09), a geometrijska srednja vrijednost omjera C12h 1,91 (1,43; 2,55). Smatra se da nije potrebno prilagođavati dozu lijeka u bolesnika sa smanjenom aktivnošću enzima UGT1A1 zbog genetskog polimorfizma.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Na temelju ispitivanja usporedbe oblika lijeka u zdravih odraslih dobrovoljaca, utvrđeno je da tableta za žvakanje i granule za oralnu suspenziju imaju veću bioraspoloživost od tablete od 400 mg nakon peroralne primjene. U ovom je ispitivanju nakon primjene tablete za žvakanje, uz punomastan obrok,

dovela do smanjenja AUC-a za 6%, a Cmax je smanjen za 62%, dok je C12h bio 188% veći u usporedbi s primjenom natašte. Primjena tablete za žvakanje uz punomastan obrok ne utječe na farmakokinetiku

raltegravira u klinički značajnoj mjeri te se tablete za žvakanje mogu uzimati neovisno o hrani. Nije ispitivan učinak hrane na lijek u obliku granula za oralnu suspenziju.

U Tablici 8 prikazani su farmakokinetički parametri kod primjene tablete od 400 mg, tablete za žvakanje i granula za oralnu suspenziju, prema tjelesnoj težini.

Tablica 8: Farmakokinetički parametri raltegravira u ispitivanju IMPAACT P1066 nakon primjena doza navedenih u dijelu 4.2

 

 

 

 

Geometrijska

Geometrijska

 

 

 

 

srednja vrijednost

srednja vrijednost

 

 

 

 

(%CV)

(%CV)

Tjelesna težina

Oblik lijeka

Doza

N*

AUC 0-12h (μM●h)

C12h (nM)

 

filmom

 

 

 

 

 

obložena

 

 

14,1 (121%)

233 (157%)

≥ 25 kg

tableta

400 mg dvaput na dan

 

 

doziranje na temelju

 

 

 

 

tableta za

tjelesne težine, vidjeti

 

22,1 (36%)

113 (80%)

≥ 25 kg

žvakanje

Tablicu 1

 

 

doziranje na temelju

 

 

 

od 11 do manje

tableta za

tjelesne težine, vidjeti

 

18,6 (68%)

82 (123%)

od 25 kg

žvakanje

vidjeti Tablicu 2

 

 

doziranje na temelju

 

 

 

 

 

tjelesne težine, vidjeti

 

 

 

 

 

tablice za doziranje

 

 

 

od 3 do manje

oralna

granula za oralnu

 

24,5 (43%)

113 (69%)

od 20 kg

suspenzija

suspenziju

*Broj bolesnika s intenzivnim farmakokinetičkim (PK) rezultatima pri konačnoj preporučenoj dozi.

Geometrijski koeficijent varijacije.

Nije utvrđena farmakokinetika raltegravira u dojenčadi mlađe od 4 tjedna.

Starije osobe

Dob nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetiku raltegravira u ispitanom rasponu od 19 do 84 godine uz nekoliko ispitanika starijih od 65 godina.

Spol, rasa i indeks tjelesne mase

Nije bilo klinički važnih razlika u farmakokinetici lijeka s obzirom na spol, rasu i indeks tjelesne mase u odraslih.

Oštećenje funkcije bubrega

Klirens nepromijenjenog lijeka putem bubrega manje je važan put eliminacije lijeka. U odraslih nije bilo klinički značajne razlike u farmakokinetici lijeka između bolesnika s teškom insuficijencijom bubrega i zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.2). S obzirom da nije poznato u kojoj se mjeri raltegravir može ukloniti dijalizom, treba izbjegavati doziranje prije dijalize.

Oštećenje funkcije jetre

Primarni put eliminacije raltegravira je glukuronidacija u jetri. U odraslih nisu zabilježene klinički značajne razlike u farmakokinetici lijeka između bolesnika s umjerenom insuficijencijom jetre i zdravih ispitanika. Učinak teške insuficijencije jetre na farmakokinetiku raltegravira nije ispitan (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinička toksikološka ispitivanja raltegravira, uključujući konvencionalna ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, razvojne toksičnosti i juvenilne toksičnosti provedena su na miševima, štakorima, psima i kunićima. Učinci lijeka pri razinama izloženosti dovoljno višima od razina u kliničkoj izloženosti ne ukazuju na poseban rizik za ljude.

Mutagenost

U in vitro testovima mutageneze na mikroorganizmima (Amesov test), in vitro testovima alkalne elucije radi utvrđivanja oštećenja DNK te in vitro i in vivo ispitivanjima kromosomskih aberacija nisu otkriveni znakovi mutagenosti ili genotoksičnosti.

Kancerogenost

U ispitivanju kancerogenosti na miševima nije utvrđen kancerogeni potencijal raltegravira. Pri najvišoj dozi od 400 mg/kg/dan kod ženki i 250 mg/kg/dan kod mužjaka, sustavna izloženost bila je slična onoj koja se postiže pri kliničkoj dozi od 400 mg dvaput na dan. Kod štakora su utvrđeni tumori (planocelularni karcinom) nosa/nazofarinksa, i to kod primjene doza od 300 i 600 mg/kg/dan kod ženki te 300 mg/kg na dan kod mužjaka. Te su novotvorine mogle nastati zbog aspiracije i/ili lokalnog nakupljanja lijeka na sluznici nosa/nazofarinksa tijekom izravne primjene lijeka putem sonde i posljedične kronične iritacije i upale. Ovaj nalaz najvjerojatnije ima ograničen značaj za kliničku primjenu. Kod primjene najviše doze koja ne uzrokuje štetne učinke (NOAEL) sustavna izloženost bila je slična onoj koja se postiže kliničkom dozom od 400 mg dvaput na dan. Standardna ispitivanja genotoksičnosti radi procjene mutagenosti i klastogenosti bila su negativna.

Razvojna toksičnost

U ispitivanjima razvojne toksičnosti na štakorima i kunićima raltegravir se nije pokazao teratogenim. Zapažen je neznatan porast incidencije prekobrojnih rebara kod mladunčadi štakora, kada je izloženost ženke raltegraviru bila približno 4,4 puta veća od izloženosti u ljudi pri dozi od 400 mg dvaput na dan izračunate na temelju AUC0-24h. Pri razini izloženosti 3,4 puta većoj od izloženosti u ljudi kod primjene doze od 400 mg dvaput na dan izračunate na temelju AUC0-24h (vidjeti dio 4.6) nisu zapaženi učinci na razvoj. Slični učinci nisu zapaženi kod kunića.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Tableta za žvakanje od 25 mg

-hidroksipropilceluloza

-sukraloza

-saharinnatrij

-natrijev citrat dihidrat

-manitol

-amonijev glicirizat

-sorbitol (E420)

-fruktoza

-aroma banane

-aroma naranče

-aroma za maskiranje okusa

-aspartam (E951)

-krospovidon, tipa A

-natrijev stearilfumarat

-magnezijev stearat

-hipromeloza 2910/6cP

-makrogol/PEG 400

-etilceluloza 20 cP

-amonijev hidroksid

-trigliceridi srednje duljine lanca

-oleatna kiselina

-željezov oksid, žuti

Tableta za žvakanje od 100 mg

-hidroksipropilceluloza

-sukraloza

-saharinnatrij

-natrijev citrat dihidrat

-manitol

-amonijev glicirizat

-sorbitol (E420)

-fruktoza

-aroma banane

-aroma naranče

-aroma za maskiranje okusa

-aspartam (E951)

-krospovidon, tipa A

-natrijev stearilfumarat

-magnezijev stearat

-hipromeloza 2910/6cP

-makrogol/PEG 400

-etilceluloza 20 cP

-amonijev hidroksid

-trigliceridi srednje duljine lanca

-oleatna kiselina

-željezov oksid, crveni

-željezov oksid, žuti

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Bocu čuvati čvrsto zatvorenu, sa sredstvom za sušenje radi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, zalijepljenim zaštitnim pokrovom i silika gelom kao sredstvom za sušenje: 60 tableta.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/436/003 – 25 mg

EU/1/07/436/004 – 100 mg

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. prosinca 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 14. svibnja 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

ISENTRESS 100 mg granule za oralnu suspenziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna vrećica sadrži 100 mg raltegravira (u obliku raltegravirkalija). Nakon rekonstitucije, koncentracija oralne suspenzije iznosi 20 mg/ml.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna vrećica sadrži približno: 0,5 mg fruktoze, 1,5 mg sorbitola i 4,7 mg saharoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Granule za oralnu suspenziju.

Bijeli do bjelkasti granulirani prašak koji može sadržavati čestice žute ili bež do svijetlosmeđe boje, u vrećici za jednokratnu primjenu.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

ISENTRESS je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima indiciran za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) u odraslih, adolescenata, djece, male djece i dojenčadi od navršena 4 tjedna života (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

4.2 Doziranje i način primjene

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

ISENTRESS se mora primjenjivati u kombinaciji s drugom aktivnom antiretrovirusnom terapijom (ART) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

S obzirom da oblici imaju različite farmakokinetičke profile, ni granule za oralnu suspenziju ni tablete za žvakanje ne smiju se zamijeniti tabletom od 400 mg ili tabletom od 600 mg (vidjeti dio 5.2). Granule za oralnu suspenziju i tablete za žvakanje nisu ispitivane u adolescenata (u dobi od

12 do 18 godina) ili odraslih inficiranih HIV-om.

Dojenčad i mala djeca od navršena 4 tjedna života

Doza za djecu od navršena 4 tjedna života i tjelesne težine najmanje 3 kg određuje se na temelju tjelesne težine, kako je prikazano u Tablici 1. Bolesnici mogu nastaviti primati granule za oralnu suspenziju dokle god je njihova tjelesna težina manja od 20 kg.

Za bolesnike tjelesne težine između 11 i 20 kg mogu se primijeniti ili granule za oralnu suspenziju ili tableta za žvakanje, kako je prikazano u Tablici 1 (vidjeti dio 5.2). Za dodatne informacije o doziranju, pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za tablete za žvakanje.

Tablica 1: Preporučena doza* ISENTRESS granula za oralnu suspenziju i tableta za žvakanje za pedijatrijske bolesnike tjelesne težine manje od 25 kg

Tjelesna težina

 

Volumen (doza) suspenzije

Broj tableta za žvakanje

(kg)

 

koji treba primijeniti

 

od 3 do manje od

1 ml (20 mg) dvaput na dan

 

od 4 do manje od

1,5 ml (30 mg) dvaput na dan

 

od 6 do manje od

2 ml (40 mg) dvaput na dan

 

od 8 do manje od 11

3 ml (60 mg) dvaput na dan

 

od 11 do manje od 14

4 ml (80 mg) dvaput na dan

3 x 25 mg dvaput na dan

od 14 do manje od 20

5 ml (100 mg) dvaput na dan

1 x 100 mg dvaput na dan

od 20 do manje od

 

1,5 x 100 mgdvaput na dan

*Preporuke za doziranje tableta za žvakanje i oralne suspenzije prema tjelesnoj težini temelje se na približnoj dozi od 6 mg/kg dvaput na dan (vidjeti dio 5.2).

U djece tjelesne težine između 11 i 20 kg mogu se koristiti oba oblika.

Tableta za žvakanje od 100 mg može se podijeliti na jednake doze od 50 mg. Ipak, lomljenje tableta treba izbjegavati kad god je to moguće.

Nakon primjene željenog volumena štrcaljkom od 5 ml koja sadrži otopljenu suspenziju raltegravira, preostali suspendirani lijek ne može se ponovno upotrijebiti te ga treba zbrinuti (vidjeti dio 6.6).

Najviša doza oralne suspenzije je 100 mg dvaput na dan.

Jedna vrećica za jednokratnu primjenu sadrži 100 mg raltegravira koji se mora suspendirati u 5 ml vode kako bi se dobila konačna koncentracija od 20 mg po ml.

Treba se pridržavati dogovorenih kontrolnih pregleda jer se doza lijeka ISENTRESS mora prilagođavati kako dijete raste.

Dodatni dostupni oblici i jačine

ISENTRESS je dostupan i u obliku tablete od 400 mg za primjenu u odraslih, adolescenata i djece tjelesne težine najmanje 25 kg koja mogu progutati tabletu. Za bolesnike tjelesne težine najmanje

25 kg koji ne mogu progutati tabletu, razmotrite primjenu tableta za žvakanje. Za dodatne informacije o doziranju, pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka za tabletu od 400 mg i tablete za žvakanje.

ISENTRESS je za odrasle i pedijatrijske bolesnike (tjelesne težine od najmanje 40 kg) dostupan i u obliku tablete od 600 mg, koja se primjenjuje u dozi od 1200 mg jedanput na dan (dvije tablete od 600 mg) za liječenje bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni ili bolesnika koji su uz inicijalni režim liječenja lijekom ISENTRESS 400 mg dvaput na dan ostvarili virusnu supresiju. Za dodatne informacije o doziranju pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za tablete od 600 mg.

Starije osobe

Podaci o primjeni raltegravira u starijih osoba su ograničeni (vidjeti dio 5.2). Stoga ISENTRESS u ovoj populaciji treba primjenjivati uz oprez.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Sigurnost i djelotvornost raltegravira u bolesnika s postojećim teškim poremećajima jetrene funkcije nisu ustanovljene. Stoga ISENTRESS treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost raltegravira u dojenčadi mlađe od 4 tjedna nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Peroralna primjena.

ISENTRESS granule za oralnu suspenziju mogu se primjenjivati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

Za pojedinosti o pripremi i primjeni suspenzije vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Bolesnike treba upozoriti da sadašnja antiretrovirusna terapija neće izliječiti HIV infekciju i nije dokazano da ona sprječava prijenos virusa HIV-a na druge krvlju. Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Raltegravir ima relativno nisku genetsku barijeru za rezistenciju. Stoga se, kad god je to moguće, raltegravir mora primjenjivati s još dva druga ART-a kako bi se potencijalni izostanak virološkog odgovora i razvoj rezistencije sveli na najmanju moguću mjeru (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni podaci iz kliničkog ispitivanja primjene raltegravira ograničeni su na njegovu kombiniranu primjenu s dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (engl. nucleotide reverse transcriptase inhibitors, NRTI) (emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata).

Depresija

Prijavljena je depresija, uključujući suicidalne ideacije i ponašanja, osobito u bolesnika s depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi. Potreban je oprez u bolesnika s depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi.

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost raltegravira u bolesnika s postojećim teškim poremećajima jetrene funkcije nisu ustanovljene. Stoga raltegravir treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

U bolesnika s već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični hepatitis, su tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije učestaliji poremećaji jetrene funkcije te ih stoga treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Pojave li se u tih bolesnika znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom terapijom antiretrovirusnim lijekovima izloženi su povećanom riziku za razvoj teških i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava.

Osteonekroza

Iako se smatra da ima više uzroka (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, jaku imunosupresiju, povišen indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze bili su prijavljeni posebice u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili u bolesnika izloženih dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (engl. combination anti-retroviral therapy, CART). Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć osjete li bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika inficiranih virusom HIV-a s teškim imunološkim deficitom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve su se reakcije u pravilu javljale unutar prvih tjedana ili mjeseci nakon početka kombinirane antiretrovirusne terapije. Značajni primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumonija izazvana s Pneumocystis jiroveci (otprije poznatim kao Pneumocystis carinii). Bilo koje simptome upale treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje.

U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr. Gravesova bolest); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja.

Antacidi

Istodobna primjena raltegravira s antacidima koji sadrže aluminij i magnezij rezultirala je sniženim koncentracijama raltegravira u plazmi. Istodobna primjena raltegravira s antacidima koji sadrže aluminij i/ili magnezij se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Rifampicin

Potreban je oprez kod istodobne primjene raltegravira sa snažnim induktorima uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1 (npr. rifampicin). Rifampicin snižava koncentraciju raltegravira u plazmi; utjecaj na djelotvornost raltegravira nije poznat. Međutim, ako je istodobna primjena s rifampicinom neizbježna, može se razmotriti udvostručenje doze raltegravira u odraslih. Nema podataka na temelju kojih bi se mogle dati smjernice za istodobnu primjenu raltegravira s rifampicinom u bolesnika mlađih od 18 godina (vidjeti dio 4.5).

Miopatija i rabdomioliza

Prijavljene su miopatija i rabdomioliza. Primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su ranije imali miopatiju ili rabdomiolizu ili imaju neki od predisponirajućih čimbenika, uključujući primjenu drugih lijekova povezanih s tim stanjima (vidjeti dio 4.8).

Teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti

Teške kožne reakcije koje mogu ugroziti život ili imati smrtni ishod prijavljene su u bolesnika koji uzimaju raltegravir, u većini slučajeva istodobno s drugim lijekovima čija je primjena povezana s tim reakcijama. One uključuju slučajeve Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize. Prijavljene su također i reakcije preosjetljivosti obilježene osipom, sustavnim simptomima i ponekad disfunkcijom pojedinih organa, uključujući i zatajenje jetre. Odmah obustavite primjenu raltegravira i drugih suspektnih lijekova ako se pojave znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija ili reakcija preosjetljivosti (primjerice, ali ne i jedino, teški osip ili osip praćen vrućicom, opća malaksalost, umor, bolovi u mišićima ili zglobovima, mjehurići, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, hepatitis, eozinofilija, angioedem). Treba pratiti klinički status uključujući jetrene aminotransferaze te započeti odgovarajuću terapiju. Oklijevanje s obustavom primjene raltegravira ili drugih suspektnih lijekova nakon pojave teškog osipa može dovesti do reakcija opasnih po život.

Osip

Osip se češće javljao u prethodno liječenih bolesnika čije je liječenje uključivalo raltegravir i darunavir u usporedbi s bolesnicima koji su primali raltegravir bez darunavira ili darunavir bez raltegravir (vidjeti dio 4.8).

Fruktoza/saharoza

ISENTRESS granule za oralnu suspenziju sadrže fruktozu, sorbitol i saharozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja fruktoze, glukoza-galaktoza malapsorpcijom ili saharaza- izomaltaza insuficijencijom ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja in vitro pokazuju da raltegravir nije supstrat enzima citokroma P450 (CYP), ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A, ne inhibira UDP glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1 i 2B7, ne inducira CYP3A4 niti inhibira transport posredovan P-glikoproteinom. Na osnovu ovih podataka ne očekuje se da raltegravir utječe na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati tih enzima ili P-glikoproteina.

Ispitivanja in vitro i in vivo pokazuju da se raltegravir eliminira uglavnom metaboliziranjem putem glukuronidacije posredovane UGT1A1.

Opažene su značajne interindividualne i intraindividualne razlike u farmakokinetici raltegravira.

Učinak raltegravira na farmakokinetiku drugih lijekova

U ispitivanjima interakcija raltegravir nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku etravirina, maraviroka, tenofovirdizoproksilfumarata, hormonskih kontraceptiva, metadona, midazolama ili boceprevira.

U nekim je ispitivanjima istodobna primjena raltegravira i darunavira dovela do blagog sniženja koncentracija darunavira u plazmi; mehanizam u pozadini tog učinka nije poznat. Međutim, učinak raltegravira na plazmatske koncentracije darunavira ne doima se klinički značajnim.

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku raltegravira

Obzirom da se raltegravir primarno metabolizira putem UGT1A1 potreban je oprez kada se raltegravir primjenjuje istodobno sa snažnim induktorima UGT1A1 (npr. rifampicinom). Rifampicin snižava koncentraciju raltegravira u plazmi; utjecaj na djelotvornost raltegravira nije poznat. Međutim, ako je istodobna primjena s rifampicinom neizbježna, može se razmotriti udvostručenje doze raltegravir u odraslih. Nema podataka na temelju kojih bi se mogle dati smjernice za istodobnu primjenu raltegravira s rifampicinom u bolesnika mlađih od 18 godina (vidjeti dio 4.4). Nije poznat utjecaj drugih snažnih induktora enzima metabolizma lijekova, poput fenitoina i fenobarbitala, na UGT1A1. Manje potentni induktori (npr. efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoidi, gospina trava, pioglitazon) mogu se primjenjivati s preporučenom dozom raltegravira.

Istodobna primjena raltegravira s lijekovima za koje se zna da su potentni inhibitori UGT1A1 (npr. atazanavir) može povisiti koncentraciju raltegravira u plazmi. Manje potentni inhibitori UGT1A1 (npr. indinavir, sakvinavir) mogu također povisiti koncentraciju raltegravira u plazmi, no u manjoj mjeri nego atanazavir. Nadalje, tenofovirdizoproksilfumarat može povisiti koncentraciju raltegravira u plazmi, ali nije poznat mehanizam ovog učinka (vidjeti Tablicu 2). Iz kliničkih ispitivanja velik je udio bolesnika u sklopu optimizirane osnovne terapije primao atazanavir i/ili tenofovirdizoproksilfumarat, oba lijeka koji povisuju koncentraciju raltegravira u plazmi. Sigurnosni profil lijeka opažen u bolesnika koji su primali atazanavir i/ili tenofovirdizoproksilfumarat bio je općenito sličan onomu u bolesnika koji nisu uzimali ove lijekove. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu.

Istodobna primjena raltegravira s antacidima koji sadrže dvovalentne katione metala može kelacijom smanjiti apsorpciju raltegravira i tako dovesti do sniženja koncentracije raltegravira u plazmi. Uzimanje antacida koji sadrži aluminij i magnezij unutar 6 sati nakon primjene raltegravira značajno je snizilo koncentraciju raltegravira u plazmi. Iz toga se razloga istodobna primjena raltegravira s antacidima koji sadrže aluminij i/ili magnezij ne preporučuje. Istodobna primjena raltegravira s antacidom koji sadrži kalcijev karbonat snizila je koncentraciju raltegravira u plazmi; međutim, ta se

interakcija ne smatra klinički značajnom. Stoga pri istodobnoj primjeni raltegravira i antacida koji sadrže kalcijev karbonat nije potrebno prilagođavati dozu.

Istodobna primjena raltegravira s drugim lijekovima koji povisuju želučani pH (npr. omeprazolom i famotidinom) može povećati stopu apsorpcije raltegravira i dovesti do povišenja koncentracije raltegravira u plazmi (vidjeti Tablicu 2). Sigurnosni profili u podskupini bolesnika koji su u ispitivanjima faze III uzimali inhibitore protonske pumpe ili antagoniste H2 receptora bili su usporedivi s onima u bolesnika koji nisu uzimali navedene antacide. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu kod primjene inhibitora protonske pumpe ili antagonista H2 receptora.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Tablica 2

Podaci o farmakokinetičkim interakcijama

Lijekovi po terapijskim područjima

Interakcija

Preporuke za istodobnu

 

(mehanizam, ako je poznat)

primjenu

ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI

 

 

Inhibitori proteaze (IP)

 

 

atazanavir/ritonavir

raltegravir AUC 41%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 77%

dozu raltegravira.

 

raltegravir Cmax 24%

 

 

(inhibicija UGT1A1)

 

tipranavir/ritonavir

raltegravir AUC 24%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 55%

dozu raltegravira.

 

raltegravir Cmax 18%

 

 

(indukcija UGT1A1)

 

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)

 

efavirenz

raltegravir AUC 36%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir jednokratna doza od

raltegravir C12h 21%

dozu raltegravira.

400 mg)

raltegravir Cmax 36%

 

 

(indukcija UGT1A1)

 

etravirin

raltegravir AUC 10%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 34%

dozu raltegravira ili etravirina.

 

raltegravir Cmax 11%

 

 

(indukcija UGT1A1)

 

 

etravirin AUC 10%

 

 

etravirin C12h 17%

 

 

etravirin Cmax 4%

 

Nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze

 

tenofovirdizoproksilfumarat

raltegravir AUC 49%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 3%

dozu raltegravira ili

 

raltegravir Cmax ↑ 64%

tenofovirdizoproksilfumarata.

 

(mehanizam interakcije je

 

 

nepoznat)

 

 

tenofovir AUC 10%

 

 

tenofovir C24h 13%

 

 

tenofovir Cmax ↓ 23%

 

Lijekovi po terapijskim područjima

Interakcija

Preporuke za istodobnu

 

(mehanizam, ako je poznat)

primjenu

Inhibitori CCR5

 

 

maravirok

raltegravir AUC 37%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 28%

dozu raltegravira ili

 

raltegravir Cmax 33%

maraviroka.

 

(mehanizam interakcije je

 

 

nepoznat)

 

 

maravirok AUC 14%

 

 

maravirok C12h 10%

 

 

maravirok Cmax ↓ 21%

 

ANTIVIROTICI PROTIV HCV-a

 

 

Inhibitori NS3/4A proteaze (IP)

 

 

boceprevir

raltegravir AUC 4%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir jednokratna doza od

raltegravir C12h 25%

dozu raltegravira ili

400 mg)

raltegravir Cmax 11%

boceprevira.

 

(mehanizam interakcije je

 

 

nepoznat)

 

ANTIMIKROBNI LIJEKOVI

 

 

Antimikobakterijski lijekovi

 

 

rifampicin

raltegravir AUC 40%

Rifampicin snižava razine

(raltegravir jednokratna doza od

raltegravir C12h 61%

raltegravira u plazmi. Ako je

400 mg)

raltegravir Cmax 38%

istodobna primjena s

 

 

rifampicinom neizbježna, može

 

(indukcija UGT1A1)

se razmotriti udvostručenje

 

 

doze raltegravira (vidjeti

 

 

dio 4.4).

SEDATIV

 

 

midazolam

midazolam AUC 8%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

midazolam Cmax ↑ 3%

dozu raltegravira ili

 

 

midazolama.

 

 

Ovi rezultati pokazuju da

 

 

raltegravir nije ni induktor ni

 

 

inhibitor CYP3A4 i stoga se ne

 

 

očekuje da utječe na

 

 

farmakokinetiku lijekova koji

 

 

su supstrati CYP3A4.

Lijekovi po terapijskim područjima

Interakcija

Preporuke za istodobnu

 

(mehanizam, ako je poznat)

primjenu

ANTACIDI KOJI SADRŽE KATIONE METALA

 

antacid s aluminijevim i

raltegravir AUC 49 %

Antacidi koji sadrže aluminij i

magnezijevim hidroksidom

raltegravir C12h 63 %

magnezij snižavaju

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir Cmax 44 %

koncentraciju raltegravira u

 

 

plazmi. Istodobna primjena

 

2 sata prije raltegravira

raltegravira s antacidima koji

 

raltegravir AUC 51 %

sadrže aluminij i/ili magnezij se

 

raltegravir C12h 56 %

ne preporučuje.

 

raltegravir Cmax 51 %

 

 

2 sata nakon raltegravira

 

 

raltegravir AUC 30 %

 

 

raltegravir C12h 57 %

 

 

raltegravir Cmax 24 %

 

 

6 sati prije raltegravira

 

 

raltegravir AUC 13 %

 

 

raltegravir C12h 50 %

 

 

raltegravir Cmax 10 %

 

 

6 sati nakon raltegravira

 

 

raltegravir AUC 11 %

 

 

raltegravir C12h 49 %

 

 

raltegravir Cmax 10 %

 

 

(kelacija kationa metala)

 

antacid s kalcijevim karbonatom

raltegravir AUC 55 %

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h 32 %

dozu raltegravira.

 

raltegravir Cmax 52 %

 

 

(kelacija kationa metala)

 

 

 

 

BLOKATORI H2 RECEPTORA I INHIBITORI PROTONSKE PUMPE

omeprazol

raltegravir AUC ↑ 37%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h ↑ 24%

dozu raltegravira.

 

raltegravir Cmax ↑ 51%

 

 

(povećana topljivost)

 

 

 

 

famotidin

raltegravir AUC ↑ 44%

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

raltegravir C12h ↑ 6%

dozu raltegravira.

 

raltegravir Cmax ↑ 60%

 

 

(povećana topljivost)

 

HORMONSKI KONTRACEPTIVI

 

 

etinilestradiol

etinilestradiol AUC 2%

Nije potrebno prilagođavati

norelgestromin

etinilestradiol Cmax ↑ 6%

dozu raltegravira ili

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

norelgestromin AUC ↑ 14%

hormonskih kontraceptiva (na

 

norelgestromin Cmax ↑ 29%

bazi estrogena i/ili

 

 

progesterona).

OPIOIDNI ANALGETICI

 

 

metadon

metadon AUC ↔

Nije potrebno prilagođavati

(raltegravir 400 mg dvaput na dan)

metadon Cmax

dozu raltegravira ili metadona.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni raltegravira u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalan rizik za ljude nije poznat. Ne preporučuje se primjena raltegravira u trudnoći.

Registar trudnica koje su u trudnoći liječene antiretrovirusnim lijekovima

Radi praćenja ishoda trudnoća za majku i fetus u bolesnica kojima je tijekom trudnoće nepažnjom primijenjen raltegravir uspostavljen je Registar trudnica koje su u trudnoći liječene antiretrovirusnim lijekovima. Pozivaju se liječnici da takve bolesnice prijave u registar.

Općenito je pravilo, kada se odlučuje o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije u trudnica te, posljedično, za smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, da se moraju uzeti u obzir podaci iz ispitivanja na životinjama kao i kliničko iskustvo primjene u trudnica kako bi se mogla odrediti sigurnost za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se raltegravir/metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci prikupljeni u životinja pokazali su izlučivanje raltegravira/metabolita u mlijeko (za detaljnije informacije vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.

Raltegravir se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Općenito se ne preporučuje da majke zaražene HIV-om doje svoju djecu kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Nisu opaženi učinci na plodnost mužjaka ni ženki štakora pri dozama do 600 mg/kg/dan kojima je postignuta 3 puta veća izloženost od izloženosti preporučene doze za ljude.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

U nekih bolesnika koji su kao dio režima liječenja primali raltegravir prijavljena je omaglica. Omaglica može utjecati na sposobnost nekih bolesnika da upravljaju vozilima i rade sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil raltegravira 400 mg dvaput na dan temelji se na objedinjenim podacima o sigurnosti primjene iz dva klinička ispitivanja faze III, u prethodno liječenih odraslih bolesnika i jednog kliničkog ispitivanja faze III, u odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni. Tijekom dvostruko slijepog liječenja, među prethodno liječenim bolesnicima ukupno je praćenje iznosilo 708 bolesnik- godina u skupini koja je primala raltegravir 400 mg dvaput na dan te 244 bolesnik-godine u skupini koja je primala placebo, dok je među bolesnicima koji prethodno nisu bili liječeni ukupno praćenje iznosilo 1104 bolesnik-godine u skupini koja je primala raltegravir 400 mg dvaput na dan te

1036 bolesnik-godina u skupini koja je primala efavirenz u dozi od 600 mg navečer, prije spavanja. Najčešće prijavljivane nuspojave tijekom liječenja bile su glavobolja i mučnina, čija je učestalost iznosila 5% ili više. Najčešće prijavljivana ozbiljna nuspojava bio je sindrom imunološke rekonstitucije.

U analizi objedinjenih podataka prethodno liječenih bolesnika stopa prekida terapije zbog nuspojava bila je 3,9% u bolesnika koji su primali raltegravir + OBT te 4,6% u bolesnika koji su primali placebo + OBT. Stope prekida liječenja zbog nuspojava u bolesnika koji do sada nisu bili liječeni iznosile su 5,0% u bolesnika koji su primali raltegravir + emtricitabin (+) tenofovirdizoproksilfumarat i 10,0% u bolesnika koji su primali efavirenz + emtricitabin (+) tenofovirdizoproksilfumarat.

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave koje su ispitivači smatrali uzročno povezanima s primjenom raltegravira (samog ili u kombinaciji s drugim ART), kao i nuspojave utvrđene nakon stavljanja lijeka u promet, navedene su prema klasifikaciji organskih sustava. Učestalost pojavljivanja definirana je kao: često (≥ 1/100 i

< 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

Raltegravir (sam ili u kombinaciji s drugim

 

 

ART-om)

Infekcije i infestacije

manje često

genitalni herpes, folikulitis, gastroenteritis, herpes

 

 

simplex, infekcija virusom herpesa, herpes zoster,

 

 

influenca, apsces limfnih čvorova, mollusca

 

 

contagiosa, nazofaringitis, infekcije gornjeg

 

 

respiratornog trakta

Dobroćudne, zloćudne i

manje često

kožni papilomi

nespecificirane novotvorine

 

 

(uključujući ciste i polipe)

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

manje često

anemija, sideropenična anemija, bol u limfnom

sustava

 

čvoru, limfadenopatija, neutropenija,

 

 

trombocitopenija

 

 

 

Poremećaji imunološkog

manje često

sindrom imunološke rekonstitucije, preosjetljivost na

sustava

 

lijekove, preosjetljivost

Poremećaji metabolizma i

često

smanjen apetit

prehrane

manje često

kaheksija, diabetes mellitus, dislipidemija,

 

 

 

hiperkolesterolemija, hiperglikemija, hiperlipidemija,

 

 

hiperfagija, pojačan apetit, polidipsija, poremećaj

 

 

masnog tkiva

Psihijatrijski poremećaji

često

neuobičajeni snovi, insomnia, noćne more,

 

 

neuobičajeno ponašanje, depresija

 

manje često

mentalni poremećaj, pokušaj suicida, anksioznost,

 

 

stanje konfuzije, depresivno raspoloženje, teški oblik

 

 

depresije, umjerena insomnia, promjena raspoloženja,

 

 

napadaj panike, poremećaj spavanja, suicidalne

 

 

ideacije, suicidalno ponašanje (osobito u bolesnika s

 

 

psihijatrijskom bolešću u anamnezi)

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

često

omaglica, glavobolja, psihomotorička hiperaktivnost

 

 

amnezija, sindrom karpalnog kanala, kognitivni

 

manje često

poremećaj, poremećaj pažnje, posturalna omaglica,

 

 

disgeuzija, hipersomnija, hipoestezija, letargija,

 

 

poremećaj pamćenja, migrena, periferna neuropatija,

 

 

parestezija, somnolencija, tenzijska glavobolja,

 

 

tremor, loša kvaliteta sna

Poremećaji oka

manje često

oštećenje vida

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

Raltegravir (sam ili u kombinaciji s drugim

 

 

ART-om)

Poremećaji uha i labirinta

često

vertigo

 

manje često

tinitus

Srčani poremećaji

manje često

palpitacije, sinusna bradikardija, ventrikularne

 

 

ekstrasistole

Krvožilni poremećaji

manje često

navale vrućine, hipertenzija

Poremećaji dišnog sustava,

manje često

disfonija, epistaksa, nazalna kongestija

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog

često

distenzija abdomena, bol u abdomenu, dijareja,

sustava

 

flatulencija, mučnina, povraćanje, dispepsija

 

manje često

gastritis, nelagoda u abdomenu, bol u gornjem

 

 

abdomenu, osjetljivost abdomena, nelagoda u

 

 

anorektalnom području, konstipacija, suha usta,

 

 

nelagoda u epigastriju, erozivni duodenitis,

 

 

eruktacija, gastroezofagealna refluksna bolest,

 

 

gingivitis, glositis, odinofagija, akutni pankreatitis,

 

 

peptički ulkus, krvarenje iz rektuma

Poremećaji jetre i žuči

manje često

hepatitis, hepatička steatoza, alkoholni hepatitis,

 

 

zatajenje jetre

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

često

osip

tkiva

manje često

akne, alopecija, akneiformni dermatitis, suha koža,

 

 

 

eritem, gubitak potkožnog masnog tkiva s lica,

 

 

hiperhidroza, lipoatrofija, stečena lipodistrofija,

 

 

lipohipertrofija, noćno znojenje, prurigo, pruritus,

 

 

generalizirani pruritus, makularni osip,

 

 

makulopapularni osip, osip s pruritusom, kožne

 

 

lezije, urtikarija, kseroderma, Stevens-Johnsonov

 

 

sindrom, osip izazvan lijekom uz eozinofiliju i

 

 

sustavne simptome (DRESS)

 

 

 

Poremećaji mišićno-

manje često

artralgija, artritis, bol u leđima, bol u slabinama, bol

koštanog sustava i vezivnog

 

u kostima i mišićima, mialgija, bol u vratu,

tkiva

 

osteopenija, bol u ekstremitetima, tendinitis,

 

 

rabdomioliza

 

 

 

Poremećaji bubrega i

manje često

zatajenje bubrega, nefritis, nefrolitijaza, nikturija,

mokraćnog sustava

 

bubrežna cista, oštećenje funkcije bubrega,

 

 

tubulointersticijski nefritis

Poremećaji reproduktivnog

manje često

erektilna disfunkcija, ginekomastija, simptomi

sustava i dojki

 

menopauze

Opći poremećaji i reakcije na

često

astenija, umor, pireksija

mjestu primjene

manje često

nelagoda u prsima, zimica, edem lica, nakupljanje

 

 

 

masnog tkiva, osjećaj nervoze, malaksalost,

 

 

submandibularna nakupina, periferni edem, bol

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojave

sustava

 

Raltegravir (sam ili u kombinaciji s drugim

 

 

ART-om)

Pretrage

često

povišena alanin aminotransferaza, atipični limfociti,

 

 

povišena aspartat aminotransferaza, povišeni

 

 

trigliceridi u krvi, povišene lipaze, povišena

 

 

pankreatična amilaza u krvi

 

manje često

smanjen apsolutni broj neutrofila, povišena alkalna

 

 

fosfataza, sniženi albumin u krvi, povišena amilaza u

 

 

krvi, povišen bilirubin u krvi, povišen kolesterol u

 

 

krvi, povišen kreatinin u krvi, povišene vrijednosti

 

 

glukoze u krvi, povišene vrijednosti dušika iz ureje u

 

 

krvi, povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze,

 

 

povišene vrijednosti glukoze natašte, glukoza u urinu,

 

 

povišene vrijednosti lipoproteina visoke gustoće,

 

 

povećan međunarodni normalizirani omjer (INR),

 

 

povišene vrijednosti lipoproteina niske gustoće,

 

 

smanjen broj trombocita, eritrociti u urinu, povećan

 

 

opseg struka, porast tjelesne težine, smanjen broj

 

 

bijelih krvnih stanica

Ozljede, trovanja i

manje često

slučajno predoziranje

proceduralne komplikacije

 

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

U prethodno liječenih i još neliječenih bolesnika, koji su započeli liječenje raltegravirom u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima, prijavljeni su slučajevi raka. Vrste i stope pojedinih specifičnih vrsta raka bile su u okviru očekivanih za populaciju s izraženom imunodeficijencijom. U tim su ispitivanjima skupine koje su primale raltegravir i skupine koje su primale usporedne lijekove imale sličan rizik za razvoj raka.

U ispitanika koji su liječeni raltegravirom opažena su odstupanja u laboratorijskim nalazima kreatin kinaze 2. do 4. stupnja. Prijavljene su miopatija i rabdomioliza. Lijek treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su imali miopatiju ili rabdomiolizu ili imaju bilo koji od predisponirajućih faktora, uključujući druge lijekove čija je primjena povezana s tim stanjima (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s opće prihvaćenim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili onih izloženih dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika zaraženih virusom HIV-a s teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr. Gravesova bolest); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Zabilježen je najmanje jedan ozbiljan slučaj za svaku od sljedećih kliničkih nuspojava: genitalni herpes, anemiju, sindrom imunološke rekonstitucije, depresiju, mentalni poremećaj, pokušaj suicida, gastritis, hepatitis, zatajenje bubrega, slučajno predoziranje.

U kliničkim ispitivanjima u prethodno liječenih bolesnika osip je, bez obzira na uzrok, češće zapažen u bolesnika čija je terapija uključivala raltegravir i darunavir nego u onih koji su primali raltegravir bez darunavira ili darunavir bez raltegravira. Stope osipa za koje je ispitivač smatrao da su povezane s primjenom lijeka bile su slične. Stope osipa (bilo kojeg uzroka) prilagođene s obzirom na izloženost iznosile su 10,9 na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali raltegravir + darunavir, 4,2 na 100 bolesnik-godina u bolesnika koji su primali raltegravir bez darunavira i 3,8 na 100 bolesnik-

godina u bolesnika koji su primali darunavir bez raltegravira; dok su za osip povezan s lijekom u te tri skupine stope iznosile 2,4; 1,1 odnosno 2,3 na 100 bolesnik-godina. Osipi opaženi u kliničkim ispitivanjima bili su blagog do umjerenog intenziteta i nisu doveli do prekida terapije (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici koji su istodobno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

U kliničkim ispitivanjima faze III bilo je dopušteno uključiti prethodno liječene bolesnike (N=114/699 ili 16%; HBV=6%, HCV=9%, HBV+HCV=1%) i bolesnike koji do tada nisu bili liječeni (N=34/563 ili 6%, HBV=4%, HCV=2%, HBV+HCV=0,2%) koji su istodobno imali kronični (ali ne akutni) aktivni hepatitis B i/ili hepatitis C, uz uvjet da rezultati testova funkcije jetre na početku ispitivanja nisu bili više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti. Sigurnosni profil raltegravira općenito je bio sličan u bolesnika istodobno inficiranih virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C, premda su u obje terapijske skupine odstupanja vrijednosti AST-a i ALT-a bila nešto viša u podskupini bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C. Nakon 96 tjedana su u prethodno liječenih bolesnika odstupanja u laboratorijskim nalazima AST-a, ALT-a i ukupnog bilirubina 2. ili višeg stupnja koja su predstavljala pogoršanje u odnosu na početne vrijednosti zabilježena u 29%, 34% odnosno 13% ispitanika s istodobnom infekcijom koji su liječeni raltegravirom, u usporedbi s 11%, 10% odnosno 9% svih ostalih ispitanika koji su liječeni raltegravirom. Nakon 240 tjedana su, u bolesnika koji do tada nisu bili liječeni, odstupanja u laboratorijskim nalazima AST-a, ALT-a i ukupnog bilirubina 2. ili višeg stupnja koja su predstavljala pogoršanje u odnosu na početne vrijednosti zabilježena u 22%, 44% odnosno 17% ispitanika s istodobnom infekcijom koji su liječeni raltegravirom, u odnosu na 13%, 13% odnosno 5% svih ostalih ispitanika liječenih raltegravirom.

Pedijatrijska populacija

Djeca i adolescenti u dobi od 2 do 18 godina

Raltegravir je, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u ispitivanju IMPAACT P1066, ispitan u 126 djece i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Od 126 bolesnika 96 ih je primalo preporučenu dozu raltegravira.

U tih su 96 djece i adolescenata učestalost, vrsta i težina nuspojava povezanih s lijekom tijekom 48 tjedana bile usporedive s onima opaženima u odraslih.

Jedan je pedijatrijski bolesnik imao kliničke nuspojave povezane s lijekom: psihomotoričku hiperaktivnost 3. stupnja, neuobičajeno ponašanje i insomniju. Jedan je bolesnik imao ozbiljan alergijski osip 2. stupnja povezan s lijekom.

U jednog su bolesnika zabilježena odstupanja laboratorijskih vrijednosti povezanih s primjenom lijeka, AST-a 4. stupnja i ALT-a 3. stupnja, koja su se smatrala ozbiljnima.

Dojenčad i mala djeca u dobi od 4 tjedna do manje od 2 godine

Raltegravir je, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u ispitivanju IMPAACT P1066, ispitan i u 26 dojenčadi i male djece u dobi od 4 tjedna do manje od 2 godine inficirane virusom HIV-1 (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

U tih su 26 dojenčadi i male djece učestalost, vrsta i težina nuspojava povezanih s primjenom lijeka tijekom 48 tjedana bile usporedive s onima opaženima u odraslih.

Jedan je bolesnik imao ozbiljan alergijski osip 3. stupnja povezan s primjenom lijeka, koji je doveo do prekida liječenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nema specifičnih podataka o liječenju predoziranja raltegravirom.

U slučaju predoziranja uputno je primijeniti uobičajene suportivne mjere, npr. uklanjanje neapsorbiranog lijeka iz gastrointestinalnog trakta, praćenje bolesnikova kliničkog stanja (uključujući i EKG) te po potrebi uvođenje suportivne terapije. Treba uzeti u obzir da se u kliničkom liječenju raltegravir primjenjuje u obliku kalijeve soli. Nije poznato do koje se mjere raltegravir može odstraniti dijalizom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje sustavnih virusnih infekcija, ostali antivirotici, ATK oznaka: J05AX08.

Mehanizam djelovanja

Raltegravir je inhibitor prijenosa lanca integraze, aktivan protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV-1). Raltegravir inhibira katalitičku aktivnost integraze, enzima kojeg kodira HIV, a koji je nužan za replikaciju virusa. Inhibicija integraze sprječava kovalentno umetanje, odnosno integraciju, genoma HIV-a u genom stanice domaćina. Genomi HIV-a koji se ne uspiju integrirati ne mogu upravljati stvaranjem novih infektivnih čestica virusa tako da inhibicija integracije sprječava širenje virusne infekcije.

Antivirusna aktivnost in vitro

U kulturama humanih T-limfoidnih stanica, inficiranih sojem H9IIIB virusa HIV-1 prilagođenim za staničnu liniju, raltegravir je u koncentracijama od 31 20 nM izvršio 95%-tnu inhibiciju (IC95) replikacije virusa HIV-1 (u odnosu na netretiranu, virusom inficiranu kulturu). Dodatno, raltegravir je inhibirao replikaciju virusa u mitogeno aktiviranim kulturama mononuklearnih stanica iz humane periferne krvi, inficiranih različitim, primarno kliničkim, izolatima virusa HIV-1, uključujući izolate 5 podtipova virusa koji nisu skupine B i izolate rezistentne na inhibitore reverzne transkriptaze i inhibitore proteaze. Prilikom procjene jednog ciklusa infekcije raltegravir je inhibirao infekciju

23 izolata HIV-a koji su predstavljali 5 podtipova virusa koji nisu skupine B i 5 cirkulirajućih rekombinantnih oblika, s vrijednostima IC50 u rasponu od 5 do 12 nM.

Rezistencija

Većina virusa izoliranih iz bolesnika koji nisu odgovarali na liječenje raltegravirom imala je visok stupanj rezistencije na raltegravir zbog pojave dvije ili više mutacija. Većina ih je imala karakterističnu mutaciju na aminokiselini 155 (N155 promijenjen u H), aminokiselini 148 (Q148 se mijenja u H, K ili R) ili aminokiselini 143 (Y143 promijenjen u H, C ili R), uz jednu ili više dodatnih mutacija integraze (npr. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Karakteristične mutacije smanjuju osjetljivost virusa na raltegravir, koja se dodatno smanjuje ako su prisutne i druge mutacije. Faktori koji umanjuju vjerojatnost za razvoj rezistencije uključuju manje početno virusno opterećenje i primjenu drugih antiretrovirusnih lijekova. Mutacije koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir obično uzrokuju i rezistenciju na inhibitor prijenosa lanca integraze, elvitegravir. Mutacije na aminokiselini 143 uzrokuju veću rezistenciju na raltegravir nego na elvitegravir, dok mutacija E92Q uzrokuje veću rezistenciju na elvitegravir nego na raltegravir. Virusi koji nose mutaciju na aminokiselini 148, te jednu ili više mutacija koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir mogli bi imati i klinički značajnu rezistenciju na dolutegravir.

Kliničko iskustvo

Dokazi djelotvornosti raltegravira temeljili su se na analizama podataka nakon 96 tjedana iz dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja (BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2, protokoli 018 i 019) u odraslih bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno liječeni antiretrovirusnim lijekovima te na analizi podataka prikupljenih nakon 240 tjedana randomiziranog, dvostruko slijepog, aktivnim lijekom kontroliranog kliničkog ispitivanja (STARTMRK, Protokol 021) u odraslih bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima.

Djelotvornost

Prethodno liječeni odrasli bolesnici

U ispitivanjima BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 (multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja) ocjenjivale su se sigurnost i antiretrovirusna aktivnost raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan naspram placeba, u kombinaciji s optimiziranom osnovnom terapijom (OBT), u bolesnika zaraženih HIV-om u dobi od 16 ili više godina, a u kojih je dokumentirana rezistencija na barem 1 lijek iz svake od 3 skupine antiretrovirusnih lijekova (NRTI, NNRTI, PI). Prije randomizacije ispitivač je svakom bolesniku odredio OBT na temelju prethodnog liječenja i rezultata početnih genotipskih i fenotipskih testova rezistencije virusa.

Demografska obilježja (spol, dob i rasa) i početne karakteristike bolesnika u skupini koja je primala raltegravir 400 mg dvaput na dan bili su usporedivi u onih bolesnika koji su primali placebo. Bolesnici su prethodno liječeni s 12 antiretrovirusnih lijekova u trajanju od 10 godina (medijan). OBT je obuhvaćala medijan primjene 4 ART-a.

Rezultati analiza 48. i 96. tjedna

U Tablici 3 prikazani su dugotrajni ishodi (48. i 96. tjedan) liječenja bolesnika koji su primali preporučenu dozu raltegravira 400 mg dvaput na dan, iz objedinjenih ispitivanja BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2.

Tablica 3

Ishod djelotvornosti 48. i 96. tjedna

Objedinjeni podaci BENCHMRK 1 i 2

 

48 tjedana

 

 

96 tjedana

 

Parametar

Raltegravir

Placebo +

Raltegravir

Placebo +

400 mg

 

OBT

400 mg dvaput

 

OBT

 

dvaput na

(N=237)

na dan + OBT

(N=237)

 

dan + OBT

 

 

(N=462)

 

 

 

(N=462)

 

 

 

 

 

 

Postotak s < 400 HIV-RNK kopija/ml (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

Svi bolesnici

(68, 76)

(31, 44)

(57, 66)

(23, 34)

Početne karakteristike

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNK > 100 000 kopija/ml

(53, 69)

17 (9, 27)

(45, 61)

15 (8, 25)

≤ 100 000 kopija/ml

(77, 86)

(41, 58)

(69, 79)

(31, 47)

Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3

(53, 69)

(13, 32)

(42, 60)

14 (7, 24)

> 50 i ≤ 200 stanica/mm3

(73, 85)

(33, 55)

(62, 77)

(25, 48)

> 200 stanica/mm3

(76, 89)

(39, 63)

(70, 85)

(30, 55)

Indeks genotipske osjetljivosti (GSS)§

 

 

 

 

 

 

 

 

(42, 61)

(3, 17)

(36, 56)

(1, 13)

(75, 87)

(30, 51)

(69, 83)

(22, 42)

2 ili više

(77, 89)

(52, 76)

(63, 78)

(43, 69)

Postotak s < 50 HIV-RNK kopija/ml (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

Svi bolesnici

(57, 67)

(27, 39)

(52, 62)

(21, 32)

Početne karakteristike

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNK > 100 000 kopija/ml

(40, 56)

16 (8, 26)

(39, 55)

13 (7, 23)

≤ 100 000 kopija/ml

(68, 78)

(35, 52)

(64, 75)

(28, 45)

Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3

(41, 58)

(12, 31)

(41, 58)

13 (6, 22)

> 50 i ≤ 200 stanica/mm3

(59, 74)

(28, 50)

(57, 72)

(22, 44)

> 200 stanica/mm3

(68, 83)

(32, 56)

(62, 78)

(29, 53)

Indeks genotipske osjetljivosti (GSS)§

 

 

 

 

 

 

 

 

(35, 54)

(0, 11)

(32, 51)

(1, 13)

(59, 74)

(27, 48)

(64, 79)

(19, 39)

2 ili više

(68, 82)

(46, 71)

(56, 72)

(40, 66)

Srednja vrijednost promjene broja CD4

 

 

 

 

 

 

 

 

stanica (95% CI), stanica/mm3

 

 

 

 

 

 

 

 

Svi bolesnici

(98, 121)

(32, 57)

123 (110, 137)

(35, 63)

Početne karakteristike

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-RNK > 100 000 kopija/ml

126 (107, 144)

(17, 55)

140 (115, 165)

(16, 65)

≤ 100 000 kopija/ml

(86, 115)

(33, 65)

(98, 131)

(36, 70)

Broj CD4 stanica ≤ 50 stanica/mm3

121 (100, 142)

(18, 48)

130 (104, 156)

(17, 67)

> 50 i ≤ 200 stanica/mm3

(88, 119)

(28, 66)

123 (103, 144)

(34, 79)

> 200 stanica/mm3

(80, 129)

(24, 84)

(90, 143)

(23, 73)

Indeks genotipske osjetljivosti (GSS)§

 

 

 

 

 

 

 

 

81 (55, 106)

11 (4, 26)

97 (70, 124)

15 (-0, 31)

(96, 130)

(24, 63)

132 (111, 154)

(24, 66)

2 ili više

125 (105, 144)

76 (48, 103)

134 (108, 159)

90 (57, 123)

"Prerani prekid = neuspjelo liječenje": bolesnici koji su prerano prekinuli liječenje od toga se trenutka smatraju neuspjelo liječenima. Prijavljen je postotak bolesnika koji su odgovorili na liječenje uz pripadajući 95%-tni interval pouzdanosti (CI).

Za analizu prema prognostičkim faktorima, neuspjeli virološki odgovori preneseni su za postotak < 400 i 50 kopija/ml. Što se tiče srednje vrijednosti promjene broja CD4 stanica, kod neuspjelog virološkog odgovora preneseni su početni nalazi.

§ Indeks genotipske osjetljivosti (GSS) definiran je kao ukupan broj peroralnih ART-a obuhvaćenih optimiziranom osnovnom terapijom (OBT- om) na koje je izolat virusa pojedinog bolesnika iskazao genotipsku osjetljivost na temelju genotipskog testa rezistencije. Enfuvirtid primijenjen kao dio OBT-a u bolesnika koji ga prije nisu primali računao se kao jedan aktivan lijek u sklopu OBT-a. Slično tomu, darunavir primijenjen kao dio OBT-a u bolesnika koji ga prije nisu primali računao se kao jedan aktivan lijek u sklopu OBT-a.

Virološki odgovor na raltegravir od < 50 HIV-RNK kopija/ml (primjena pristupa "prerani prekid = neuspjelo liječenje") postignut je u 61,7% bolesnika nakon 16 tjedana, u 62,1% bolesnika nakon

48 tjedana i u 57,0% bolesnika nakon 96 tjedana liječenja. U nekih je bolesnika između 16. i 96. tjedna došlo do ponovnog porasta virusnog opterećenja. Faktori povezani s neuspjelim odgovorom na

liječenje uključuju visoko virusno opterećenje na početku liječenja i OBT u koju nije uključen najmanje jedan potentni aktivni lijek.

Prelazak na raltegravir

Ispitivanja SWITCHMRK 1 i 2 (Protokoli 032 i 033) provedena su u bolesnika inficiranih HIV-om koji su primali supresivnu terapiju (na probiru < 50 HIV-RNK kopija/ml; stabilni režim > 3 mjeseca) lopinavirom 200 mg (+) ritonavirom 50 mg, 2 tablete dvaput na dan, uz najmanje dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze. Bolesnici su u omjeru 1:1 randomizirani u skupinu koja je nastavila primati lopinavir (+) ritonavir, 2 tablete dvaput na dan (n=174 odnosno n=178), ili u skupinu u kojoj je lopinavir (+) ritonavir zamijenjen raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan (n=174 odnosno n=176). Bolesnici koji nisu odgovorili na prethodno liječenje nisu bili isključeni iz ispitivanja, a broj prethodno primljenih antiretrovirusnih terapija nije bio ograničen.

Ova su ispitivanja obustavljena nakon primarne analize djelotvornosti u 24. tjednu jer nije dokazana neinferiornost raltegravira naspram lopinavir (+) ritonavir. U oba je ispitivanja supresija HIV-RNK u 24. tjednu održana na manje od 50 kopija/ml u 84,4% bolesnika u skupini koja je primala raltegravir naspram 90,6% bolesnika u skupini koja je primala lopinavir (+) ritonavir ("prerani prekid = neuspjelo liječenje"). Vidjeti dio 4.4 za informacije o potrebi da se raltegravir primjenjuje s dva druga aktivna lijeka.

Odrasli bolesnici koji prethodno nisu liječeni

U ispitivanju STARTMRK (multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje) ocjenjivale su se sigurnost i antiretrovirusna aktivnost raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan naspram efavirenza u dozi od 600 mg primijenjenim navečer prije spavanja, u kombinaciji s emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksilfumaratom u bolesnika s HIV infekcijom i s

> 5000 HIV-RNK kopija/ml koji prethodno nisu bili liječeni. Randomizacija je bila stratificirana probirom na temelju razine HIV-RNK (≤ 50 000 kopija/ml i > 50 000 kopija/ml) i statusa hepatitisa B ili C (pozitivan ili negativan).

Demografska obilježja (spol, dob i rasa) i početne karakteristike bolesnika u skupini koja je primala raltegravir 400 mg dvaput na dan bili su usporedivi s onima u bolesnika koji su primali efavirenz u dozi od 600 mg navečer prije spavanja.

Rezultati analiza 48. i 240. tjedna

Što se tiče primarnog ishoda djelotvornosti, udio (%) bolesnika u kojih je u 48. tjednu postignuta koncentracija < 50 HIV-RNK kopija/ml iznosio je 241/280 (86,1%) u skupini koja je primala raltegravir i 230/281 (81,9%) u skupini koja je primala efavirenz. Razlika u odgovoru na liječenje (raltegravir - efavirenz) iznosila je 4,2% uz pripadajući 95%-tni CI (-1,9; 10,3), što pokazuje da raltegravir nije inferioran efavirenzu (p-vrijednost za neinferiornost < 0,001). U 240. tjednu razlika u odgovoru na liječenje (raltegravir – efavirenz) iznosila je 9,5% , uz pripadajući 95%-tni CI od (1,7; 17,3). U Tablici 4 prikazani su ishodi (48. i 240. tjedna) liječenja bolesnika koji su primali preporučenu dozu raltegravira 400 mg dvaput na dan u ispitivanju STARTMRK.

Tablica 4

Ishod djelotvornosti 48. i 240. tjedna

Ispitivanje STARTMRK

48 tjedana

 

240 tjedana

 

Parametar

Raltegravir

Efavirenz

Raltegravir

Efavirenz

400 mg dvaput na dan

600 mg

400 mg dvaput na dan

600 mg

 

 

(N=281)

navečer prije

(N=281)

navečer

 

 

spavanja

 

prije

 

 

(N=282)

 

spavanja

 

 

 

 

(N=282)

Postotak s < 50 HIV-RNK

 

 

 

 

kopija/ml (95% CI)

 

 

 

 

Svi bolesnici

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61 (55, 67)

Početne karakteristike

 

 

 

 

HIV-RNK

91 (85, 95)

89 (83, 94)

70 (62, 77)

65 (56, 72)

> 100 000 kopija/ml

93 (86, 97)

89 (82, 94)

72 (64, 80)

58 (49, 66)

≤ 100 000 kopija/ml

 

 

 

 

Broj CD4 stanica

84 (64, 95)

86 (67, 96)

58 (37, 77)

77 (58, 90)

≤ 50 stanica/mm3

 

 

 

 

> 50 i

89 (81, 95)

86 (77, 92)

67 (57, 76)

60 (50, 69)

≤ 200 stanica/mm3

94 (89, 98)

92 (87, 96)

76 (68, 82)

60 (51, 68)

> 200 stanica/mm3

 

 

 

 

Podtip virusa skupine B

90 (85, 94)

89 (83, 93)

71 (65, 77)

59 (52, 65)

Podtipovi virusa

96 (87, 100)

91 (78, 97)

68 (54, 79)

70 (54, 82)

osim skupine B

 

 

 

 

Srednja vrijednost promjene

 

 

 

 

broja CD4 stanica (95% CI),

 

 

 

 

stanica/mm3

 

 

 

 

Svi bolesnici

189 (174, 204)

163 (148, 178)

374 (345, 403)

312 (284,

Početne karakteristike

 

 

 

339)

 

 

 

 

HIV-RNK

196 (174, 219)

192 (169, 214)

392 (350, 435)

329 (293,

> 100 000 kopija/ml

 

 

 

364)

 

180 (160, 200)

134 (115, 153)

350 (312, 388)

294 (251,

≤ 100 000 kopija/ml

 

 

 

337)

Broj CD4 stanica

170 (122, 218)

152 (123, 180)

304 (209, 399)

314 (242,

≤ 50 stanica/mm3

 

 

 

386)

> 50 i

193 (169, 217)

175 (151, 198)

413 (360, 465)

306 (264,

≤ 200 stanica/mm3

 

 

 

348)

> 200 stanica/mm3

190 (168, 212)

157 (134, 181)

358 (321, 395)

316 (272,

 

 

 

359)

Podtip virusa skupine B

187 (170, 204)

164 (147, 181)

380 (346, 414)

303 (272,

 

 

 

 

333)

Podtipovi virusa

189 (153, 225)

156 (121, 190)

332 (275, 388)

329 (260,

osim skupine B

 

 

 

398)

"Prerani prekid = neuspjelo liječenje": bolesnici koji su prerano prekinuli liječenje od toga se trenutka smatraju neuspjelo liječenima. Prijavljen je postotak bolesnika koji su odgovorili na liječenje uz pripadajući 95%-tni interval pouzdanosti (CI).

Za analizu prema prognostičkim faktorima, neuspjeli virološki odgovori preneseni su za postotak < 50 i 400 kopija/ml. Za srednje vrijednosti promjene broja CD4 stanica, kod neuspjelog virološkog odgovora preneseni su početni nalazi.

Napomene: Analiza se temelji na svim dostupnim podacima.

Raltegravir i efavirenz primjenjivali su se s emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksilfumaratom.

Pedijatrijska populacija

Djeca i adolescenti u dobi od 2 do 18 godina

IMPAACT P1066 je otvoreno multicentrično ispitivanje faze I/II, za procjenu farmakokinetičkog profila, sigurnosti, podnošljivosti i djelotvornosti raltegravira u djece inficirane HIV-om. U ispitivanje

je uključeno 126 prethodno liječene djece i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina. Bolesnici su stratificirani prema dobi tako da su najprije uključivani adolescenti, a zatim sukcesivno mlađa djeca. Bolesnici su primali lijek ili u obliku tablete od 400 mg (u dobi od 6 do 18 godina) ili u obliku tablete za žvakanje (u dobi od 2 do manje od 12 godina). Raltegravir se primjenjivao s optimiziranom osnovnom terapijom.

Početna faza utvrđivanja doze uključivala je intenzivnu farmakokinetičku procjenu. Odabir doze temeljio se na postizanju slične izloženosti raltegravira u plazmi i najniže koncentracije lijeka kao u odraslih te na prihvatljivoj kratkoročnoj sigurnosti. Nakon odabira doze uključeni su dodatni bolesnici kako bi se procijenila dugoročna sigurnost, podnošljivost i djelotvornost. Od 126 bolesnika, 96 ih je primalo preporučenu dozu raltegravira (vidjeti dio 4.2).

Tablica 5

Početne karakteristike bolesnika i ishodi djelotvornosti u 24. i 48. tjednu iz ispitivanja IMPAACT P1066 (dob: 2 do 18 godina)

Parametar

Populacija koja je primala konačnu dozu

N=96

 

 

 

Demografski podaci

 

 

Dob (godine), medijan [raspon]

13 [2 – 18]

Muški spol

49%

 

Rasa

 

 

bijelci

34%

 

crnci

59%

 

Početne karakteristike

 

 

HIV-1 RNK u plazmi (log10 kopija/ml), srednja vrijednost

4,3 [2,7 – 6]

[raspon]

Broj CD4 stanica (stanica/mm3 ), medijan [raspon]

481 [0 – 2361]

Postotak CD4 stanica, medijan [raspon]

23,3% [0 – 44]

HIV-1 RNK > 100 000 kopija/ml

8%

 

CDC HIV kategorija B ili C

59%

 

Prethodna primjena ART-a, prema skupinama

 

 

NNRTI

78%

 

IP

83%

 

Odgovor

24. tjedan

48. tjedan

Postigli smanjenje HIV-RNK za ≥ 1 log10 od početnih

72%

79%

vrijednosti ili < 400 kopija/ml

Postigli < 50 HIV-RNK kopija/ml

54%

57%

Srednja vrijednost porasta broja CD4 stanica (%) u odnosu

119 stanica/mm3

156 stanica/mm3

na početne vrijednosti

(3,8%)

(4,6%)

Dojenčad i mala djeca u dobi od 4 tjedna do manje od 2 godine

U ispitivanje IMPAACT P1066 također su bila uključena dojenčad i mala djeca u dobi od 4 tjedna do manje od 2 godine inficirana HIV-om koja su prethodno primala antiretrovirusnu terapiju ili kao profilaksu za sprječavanje prijenosa s majke na dijete i/ili u sklopu kombinirane antiretrovirusne terapije za liječenje HIV infekcije. Raltegravir se primjenjivao u obliku granula za oralnu suspenziju, neovisno o hrani, u kombinaciji s optimiziranom osnovnom terapijom koja je u dvije trećine bolesnika uključivala lopinavir + ritonavir.

Tablica 6

Početne karakteristike bolesnika i ishodi djelotvornosti u 24. i 48. tjednu iz ispitivanja IMPAACT P1066 (dob: 4 tjedna do manje od 2 godine)

 

Parametar

N=26

 

 

 

 

 

 

 

 

Demografski podaci

 

 

 

 

Dob (tjedni), medijan [raspon]

28 [4 – 100]

 

Muški spol

65%

 

 

 

Rasa

 

 

 

 

bijelci

8%

 

 

 

crnci

85%

 

 

 

Početne karakteristike

 

 

 

 

HIV-1 RNK u plazmi (log10 kopija/ml), srednja vrijednost

5,7 [3,1 – 7]

 

[raspon]

 

Broj CD4 stanica (stanica/mm3 ), medijan [raspon]

1400 [131 – 3648]

 

Postotak CD4 stanica, medijan [raspon]

18,6% [3,3 – 39,3]

 

HIV-1 RNK > 100 000 kopija/ml

69%

 

 

 

CDC HIV kategorija B ili C

23%

 

 

 

Prethodna primjena ART-a, prema skupinama

 

 

 

 

NNRTI

73%

 

 

 

NRTI

46%

 

 

 

IP

19%

 

 

 

Odgovor

24. tjedan

48. tjedan

 

Postigli smanjenje HIV-RNK za ≥ 1 log10 od početnih

91%

85%

 

 

vrijednosti ili < 400 kopija/ml

 

 

Postigli < 50 HIV-RNK kopija/ml

43%

53%

 

 

Srednja vrijednost porasta broja CD4 stanica (%) u odnosu

500 stanica/mm3

492 stanice/mm3

 

na početne vrijednosti

(7,5%)

(7,8%)

 

 

Virološki neuspjeh

24. tjedan

48. tjedan

 

bolesnici koji nisu ostvarili odgovor

 

 

bolesnici u kojih je ponovno poraslo virusno opterećenje

 

 

broj bolesnika s dostupnim genotipom*

 

 

*Jedan je bolesnik imao mutaciju na položaju 155.

 

 

 

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja raltegravira u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u infekciji virusom humane imunodeficijencije (vidjeti

dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Kako je dokazano u zdravih dobrovoljaca koji su primili jednokratnu oralnu dozu raltegravira natašte, raltegravir se brzo apsorbira, uz tmax od približno 3 sata nakon primjene doze. AUC i Cmax raltegravira povećavaju se proporcionalno dozi u rasponu doza od 100 mg do 1600 mg. Proporcionalno dozi povećava se i C12h raltegravira u rasponu doza od 100 mg do 800 mg, dok je u rasponu doza od

100 mg do 1600 mg taj porast nešto manji od proporcionalnog. Proporcionalnost doza nije ustanovljena u bolesnika.

Primjenom lijeka dvaput na dan farmakokinetičko stanje dinamičke ravnoteže postiže se brzo, otprilike unutar prva 2 dana primjene. Kumulacija u AUC i Cmax je mala ili je nema, a opažena je neznatna akumulacija u C12h. Apsolutna bioraspoloživost raltegravira nije ustanovljena.

Raltegravir se može primijeniti s hranom ili bez nje. U ključnim ispitivanjima sigurnosti i djelotvornosti bolesnici inficirani HIV-om uzimali su raltegravir bez obzira na hranu. Primjena višekratnih doza raltegravira nakon umjereno masnog obroka nije klinički značajno utjecala na AUC raltegravira koji je porastao za 13% u odnosu na primjenu lijeka natašte. C12h raltegravira bio je 66%

viši, a Cmax 5% viši kada je lijek primijenjen nakon umjereno masnog obroka u odnosu na primjenu natašte. Primjena raltegravira nakon obroka s visokim udjelom masti dovela je do približno dvostrukog povećanja AUC-a i Cmax, dok je C12h porastao 4,1 puta. Primjena raltegravira nakon obroka siromašnog mastima dovela je do pada AUC-a za 46% i Cmax za 52%, a C12h se nije bitno promijenio. Čini se da hrana povećava farmakokinetičku varijabilnost lijeka u odnosu na primjenu natašte.

Ukupno je opažena značajna varijabilnost u farmakokinetici raltegravira. Za C12h opažen u ispitivanjima BENCHMRK 1 i 2 koeficijent varijacije (CV) za varijabilnost između različitih ispitanika (interindividualnu varijabilnost) iznosio je 212%, dok je CV za varijabilnost u pojedinog ispitanika (intraindividualnu varijabilnost) iznosio 122%. Uzroci varijacija mogu uključivati razlike u istodobnoj primjeni s hranom i drugim lijekovima.

Distribucija

Oko 83% raltegravira veže se za proteine u ljudskoj plazmi pri rasponu koncentracija od 2 do 10 µM. Raltegravir s lakoćom prolazi kroz placentu štakorica, ali ne prodire u značajnijoj mjeri u mozak.

U dva ispitivanja u bolesnika inficiranih virusom HIV-1 koji su primali raltegravir u dozi od 400 mg, dvaput na dan raltegravir je bio detektiran u cerebrospinalnoj tekućini. U prvom ispitivanju (n=18) medijan koncentracije u cerebrospinalnoj tekućini iznosio je 5,8% (raspon od 1 do 53,5%) odgovarajuće koncentracije u plazmi. U drugom ispitivanju (n=16) medijan koncentracije u cerebrospinalnoj tekućini iznosio je 3% (raspon od 1 do 61%) odgovarajuće koncentracije u plazmi. Ti proporcionalni medijani približno su 3 do 6 puta niži od slobodne frakcije raltegravira u plazmi.

Biotransformacija i izlučivanje

Prividan poluvijek raltegravira je oko 9 sati, s kraćim poluvijekom alfa faze (~1 sat) koja uvjetuje veći dio AUC-a. Nakon primjene oralne doze raltegravira označenog radioizotopom oko 51% doze izlučilo se fecesom, a oko 32% urinom. U fecesu je prisutan samo raltegravir, a njegov je veći dio vjerojatno nastao hidrolizom raltegravir-glukuronida izlučenog u žuči, kao što je opaženo u nekliničkim ispitivanjima na životinjama. U urinu su bila prisutna dva spoja, raltegravir i raltegravir-glukuronid. Raltegravir je predstavljao oko 9%, a raltegravir-glukuronid oko 23% doze. Glavni cirkulirajući spoj bio je raltegravir koji je činio oko 70% ukupne radioaktivnosti. Preostali dio radioaktivnosti u plazmi činio je raltegravir-glukuronid. Ispitivanja sa selektivnim kemijskim inhibitorima izoformi i UDP- glukuronoziltransferazama (UGT) koje izražava cDNK pokazala su da je UGT1A1 glavni enzim odgovoran za stvaranje raltegravir-glukuronida. Ovi podaci ukazuju na to da je glavni mehanizam klirensa raltegravira u ljudi glukuronidacija posredovana enzimom UGT1A1.

Polimorfizam UGT1A1

Usporedba 30 ispitanika s genotipom *28/*28 i 27 ispitanika s genotipom divljeg tipa pokazala je da geometrijska srednja vrijednost omjera (90% CI) AUC-a iznosi 1,41 (0,96; 2,09), a geometrijska srednja vrijednost omjera C12 h 1,91 (1,43; 2,55). Smatra se da nije potrebno prilagođavati dozu lijeka u bolesnika sa smanjenom aktivnošću enzima UGT1A1 zbog genetskog polimorfizma.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Na temelju ispitivanja usporedbe oblika lijeka u zdravih odraslih dobrovoljaca, utvrđeno je da tableta za žvakanje i granule za oralnu suspenziju imaju veću bioraspoloživost od tablete od 400 mg nakon peroralne primjene. U ovom je ispitivanju nakon primjene tablete za žvakanje, uz punomastan obrok,

dovela do smanjenja AUC-a za 6%, a Cmax je smanjen za 62%, dok je C12 h bio 188% veći u usporedbi s primjenom natašte. Primjena tablete za žvakanje uz punomastan obrok ne utječe na farmakokinetiku

raltegravira u klinički značajnoj mjeri te se tablete za žvakanje mogu uzimati neovisno o hrani. Nije ispitivan učinak hrane na lijek u obliku granula za oralnu suspenziju.

U Tablici 7 prikazani su farmakokinetički parametri kod primjene tablete od 400 mg, tablete za žvakanje i granula za oralnu suspenziju, prema tjelesnoj težini.

Tablica 7: Farmakokinetički parametri raltegravira u ispitivanju IMPAACT P1066 nakon primjena doza navedenih u dijelu 4.2

 

 

 

 

Geometrijska

Geometrijska

 

 

 

 

srednja vrijednost

srednja vrijednost

 

 

 

 

(%CV)

(%CV)

Tjelesna težina

Oblik lijeka

Doza

N*

AUC 0-12h (μM●h)

C12h (nM)

 

filmom

 

 

 

 

 

obložena

 

 

14,1 (121%)

233 (157%)

≥ 25 kg

tableta

400 mg dvaput na dan

 

 

doziranje na temelju

 

 

 

 

 

tjelesne težine, vidjeti

 

 

 

 

tableta za

tablice za doziranje

 

22,1 (36%)

113 (80%)

≥ 25 kg

žvakanje

tableta za žvakanje

 

 

doziranje na temelju

 

 

 

 

 

tjelesne težine, vidjeti

 

 

 

od 11 do manje

tableta za

tablice za doziranje

 

18,6 (68%)

82 (123%)

od 25 kg

žvakanje

tableta za žvakanje

 

 

doziranje na temelju

 

 

 

od 3 do manje

oralna

tjelesne težine, vidjeti

 

24,5 (43%)

113 (69%)

od 20 kg

suspenzija

Tablicu 1

*Broj bolesnika s intenzivnim farmakokinetičkim (PK) rezultatima pri konačnoj preporučenoj dozi.

Geometrijski koeficijent varijacije.

Nije utvrđena farmakokinetika raltegravira u dojenčadi mlađe od 4 tjedna.

Starije osobe

Dob nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetiku raltegravira u ispitanom rasponu od 19 do 84 godine uz nekoliko ispitanika starijih od 65 godina.

Spol, rasa i indeks tjelesne mase

Nije bilo klinički važnih razlika u farmakokinetici lijeka s obzirom na spol, rasu i indeks tjelesne mase u odraslih.

Oštećenje funkcije bubrega

Klirens nepromijenjenog lijeka putem bubrega manje je važan put eliminacije lijeka. U odraslih nije bilo klinički značajne razlike u farmakokinetici lijeka između bolesnika s teškom insuficijencijom bubrega i zdravih ispitanika (vidjeti dio 4.2). S obzirom da nije poznato u kojoj se mjeri raltegravir može ukloniti dijalizom, treba izbjegavati doziranje prije dijalize.

Oštećenje funkcije jetre

Primarni put eliminacije raltegravira je glukuronidacija u jetri. U odraslih nisu zabilježene klinički značajne razlike u farmakokinetici lijeka između bolesnika s umjerenom insuficijencijom jetre i zdravih ispitanika. Učinak teške insuficijencije jetre na farmakokinetiku raltegravira nije ispitan (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinička toksikološka ispitivanja raltegravira, uključujući konvencionalna ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, razvojne toksičnosti i juvenilne toksičnosti provedena su na miševima, štakorima, psima i kunićima. Učinci lijeka pri razinama izloženosti dovoljno višima od razina u kliničkoj izloženosti ne ukazuju na poseban rizik za ljude.

Mutagenost

U in vitro testovima mutageneze na mikroorganizmima (Amesov test), in vitro testovima alkalne elucije radi utvrđivanja oštećenja DNK te in vitro i in vivo ispitivanjima kromosomskih aberacija nisu otkriveni znakovi mutagenosti ili genotoksičnosti.

Kancerogenost

U ispitivanju kancerogenosti na miševima nije utvrđen kancerogeni potencijal raltegravira. Pri najvišoj dozi od 400 mg/kg/dan kod ženki i 250 mg/kg/dan kod mužjaka, sustavna izloženost bila je slična onoj koja se postiže pri kliničkoj dozi od 400 mg dvaput na dan. Kod štakora su utvrđeni tumori (planocelularni karcinom) nosa/nazofarinksa, i to kod primjene doza od 300 i 600 mg/kg/dan kod ženki te 300 mg/kg na dan kod mužjaka. Te su novotvorine mogle nastati zbog aspiracije i/ili lokalnog nakupljanja lijeka na sluznici nosa/nazofarinksa tijekom izravne primjene lijeka putem sonde i posljedične kronične iritacije i upale. Ovaj nalaz najvjerojatnije ima ograničen značaj za kliničku primjenu. Kod primjene najviše doze koja ne uzrokuje štetne učinke (NOAEL) sustavna izloženost bila je slična onoj koja se postiže kliničkom dozom od 400 mg dvaput na dan. Standardna ispitivanja genotoksičnosti radi procjene mutagenosti i klastogenosti bila su negativna.

Razvojna toksičnost

U ispitivanjima razvojne toksičnosti na štakorima i kunićima raltegravir se nije pokazao teratogenim. Zapažen je neznatan porast incidencije prekobrojnih rebara kod mladunčadi štakora, kada je izloženost ženke raltegraviru bila približno 4,4 puta veća od izloženosti u ljudi pri dozi od 400 mg dvaput na dan izračunate na temelju AUC0-24h. Pri razini izloženosti 3,4 puta većoj od izloženosti u ljudi kod primjene doze od 400 mg dvaput na dan izračunate na temelju AUC0-24h (vidjeti dio 4.6) nisu zapaženi učinci na razvoj. Slični učinci nisu zapaženi kod kunića.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

-hidroksipropilceluloza

-sukraloza

-manitol

-amonijev glicirizat

-sorbitol (E420)

-fruktoza

-aroma banane

-saharoza

-krospovidon, tipa A

-magnezijev stearat

-hipromeloza 2910/6cP

-makrogol/PEG 400

-etilceluloza 20 cP

-amonijev hidroksid

-trigliceridi srednje duljine lanca

-oleatna kiselina

-mikrokristalična celuloza

-umrežena karmelozanatrij

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

Neotvorena vrećica: 2 godine.

Nakon rekonstitucije: 30 minuta ako se čuva na temperaturi od ili ispod 30ºC.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Za uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti dio 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

PET/aluminij/LLDPE vrećice.

Jedna kutija sadrži 60 vrećica, dvije štrcaljke od 5 ml za doziranje kroz usta i 2 čaše za miješanje.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Jedna vrećica za jednokratnu primjenu sadrži 100 mg raltegravira koji se mora suspendirati u 5 ml vode kako bi se dobila konačna koncentracija od 20 mg po ml.

Istresite čitav sadržaj vrećice u 5 ml vode i promiješajte.

Nakon miješanja, štrcaljkom odmjerite preporučeni volumen (dozu) suspenzije i primijenite dozu kroz usta.

Volumen (doza) suspenzije mora se primijeniti kroz usta unutar 30 minuta od pripreme (miješanja).

Zbrinite preostalu suspenziju.

Za više pojedinosti o pripremi i primjeni suspenzije, pogledajte Uputu o lijeku, dio Upute za primjenu.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/436/005

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. prosinca 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 14. svibnja 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept