Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Ivabradine Zentiva (ivabradine hydrochloride) – Sažetak opisa svojstava lijeka - C01EB17

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaIvabradine Zentiva
ATK šifraC01EB17
Tvarivabradine hydrochloride
ProizvođačZentiva, k.s.

1.NAZIV LIJEKA

Ivabradine Zentiva 5 mg filmom obložene tablete

Ivabradine Zentiva 7,5 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Ivabradine Zentiva 5 mg filmom obložene tablete:

Jedna filmom obložena tableta sadrži 5 mg ivabradina (u obliku ivabradinklorida).

Ivabradine Zentiva 7,5 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 7,5 mg ivabradina (u obliku ivabradinklorida).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Ivabradine Zentiva 5 mg filmom obložene tablete:

Duguljaste, bijele tablete dimenzija 4,8 x 8,8 mm, koje imaju razdjelni urez s jedne strane i na oba ruba. Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

Ivabradine Zentiva 7,5 mg filmom obložene tablete:

Okrugla, bijela do bjelkasta tableta promjera 7,1 mm.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje kronične stabilne angine pektoris

Ivabradin je indiciran za simptomatsko liječenje kronične stabilne angine pektoris u odraslih bolesnika s bolešću koronarnih arterija s normalnim sinusnim ritmom i srčanom frekvencijom ≥ 70 otkucaja u minuti. Ivabradin je indiciran:

u odraslih bolesnika koji ne podnose beta-blokatore ili u kojih postoji kontraindikacija za

njihovu primjenu

ili

u kombinaciji s beta-blokatorima u bolesnika u kojih bolest nije dovoljno dobro kontrolirana optimalnom dozom beta-blokatora.

Liječenje kroničnog zatajivanja srca

Ivabradin je indiciran kod kroničnog zatajivanja srca NYHA stupnja II – IV sa sistoličkom disfunkcijom, u bolesnika u sinusnom ritmu kojima je srčana frekvencija ≥ 75 otkucaja u minuti, u kombinaciji sa standardnom terapijom uključujući beta-blokatore ili kada je terapija beta-blokatorima kontraindicirana ili se ne podnosi (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Za različite doze dostupne su filmom obložene tablete koje sadrže 5 mg i 7,5 mg ivabradina.

Simptomatsko liječenje kronične stabilne angine pektoris

Preporučuje se da se odluka o početku liječenja ili titriranju doze donese temeljem serijskog mjerenja srčane frekvencije putem EKG-a ili 24-satnog ambulantnog mjerenja.

Početna doza ivabradina u bolesnika mlađih od 75 godina ne smije prelaziti 5 mg dvaput na dan. Nakon tri do četiri tjedna liječenja, ako su u bolesnika još uvijek prisutni simptomi, ako se početna doza dobro podnosi i ako je srčana frekvencija u mirovanju i dalje iznad 60 otkucaja u minuti, doza se može povećati na sljedeću višu dozu u bolesnika koji uzimaju 2,5 mg dvaput na dan ili 5 mg dvaput na dan.

Doza održavanje ne smije prelaziti 7,5 mg dvaput na dan.

Ako se ne postigne poboljšanje simptoma angine unutar 3 mjeseca od početka liječenja, liječenje ivabradinom mora se prekinuti.

Osim toga, prekid liječenja treba razmotriti kada postoji samo ograničen odgovor s obzirom na simptome i kada se ne postigne klinički značajno smanjenje srčane frekvencije u mirovanju unutar tri mjeseca.

Ako tijekom liječenja srčana frekvencija padne ispod 50 otkucaja u minuti (50/min) u mirovanju ili u bolesnika nastupe simptomi povezani s bradikardijom, kao što su omaglica, umor ili hipotenzija, doza se mora titrirati naniže, uključujući najnižu dozu od 2,5 mg dvaput na dan (polovica tablete od 5 mg dvaput na dan). Nakon smanjenja doze treba pratiti srčanu frekvenciju (vidjeti dio 4.4). Liječenje se mora prekinuti ako srčana frekvencija ostane ispod 50/min ili ako su simptomi bradikardije i dalje prisutni unatoč smanjenju doze.

Liječenje kroničnog zatajivanja srca

Liječenje treba započeti samo u bolesnika sa stabilnim zatajivanjem srca.

Preporučuje se da liječnik koji provodi liječenje ima iskustva s liječenjem kroničnog zatajivanja srca. Uobičajena preporučena početna doza ivabradina je 5 mg dvaput na dan. Doza se nakon dva tjedna liječenja može povećati na 7,5 mg dvaput na dan ako je srčana frekvencija u mirovanju stalno iznad 60 otkucaja u minuti ili smanjiti na 2,5 mg dvaput na dan (polovica tablete od 5 mg dvaput na dan) ako je srčana frekvencija u mirovanju stalno ispod 50 otkucaja u minuti ili ako nastupe simptomi povezani s bradikardijom, kao što su omaglica, umor ili hipotenzija. Ako je srčana frekvencija između

50 i 60 otkucaja u minuti, potrebno je održavati dozu od 5 mg dvaput na dan.

Ako tijekom liječenja srčana frekvencija uporno pada ispod 50 otkucaja u minuti (50/min) u mirovanju ili ako u bolesnika nastupe simptomi povezani s bradikardijom, doza se mora titrirati na sljedeću nižu u bolesnika koji primaju 7,5 mg dvaput na dan ili 5 mg dvaput na dan. Ako je srčana frekvencija stalno iznad 60 otkucaja u minuti u mirovanju, doza se može titrirati na sljedeću višu dozu u bolesnika koji uzimaju 2,5 mg dvaput na dan ili 5 mg dvaput na dan.

Liječenje se mora prekinuti ako srčana frekvencija ostaje ispod 50/min ili ako simptomi bradikardije ne prolaze (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Starije osobe

U bolesnika u dobi od 75 ili više godina treba razmotriti nižu početnu dozu (2,5 mg dvaput na dan, tj. polovicu tablete od 5 mg dvaput na dan) prije povišenja doze, ako je to potrebno.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s insuficijencijom bubrega i klirensom kreatinina iznad 15 ml/min (vidjeti dio 5.2). Nema podataka o primjeni u bolesnika s klirensom kreatinina ispod 15 ml/min. Ivabradin stoga treba primjenjivati uz oprez u toj populaciji.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije. Potreban je oprez kada se ivabradin primjenjuje u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Primjena ivabradina kontraindicirana je u bolesnika s teškom jetrenom insuficijencijom jer nije ispitivan u toj populaciji i predviđa se veliko povećanje sistemske izloženosti lijeku (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost ivabradina u liječenju kroničnog zatajivanja srca u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene.

Dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Tablete se moraju uzimati peroralno dvaput na dan, tj. jedanput ujutro i jedanput navečer, uz obroke (vidjeti dio 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

Srčana frekvencija u mirovanju prije liječenja ispod 70 otkucaja u minuti

Kardiogeni šok

Akutni infarkt miokarda

Teška hipotenzija (< 90/50 mmHg)

Teška insuficijencija jetre

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Sinusatrijski blok

Nestabilno ili akutno zatajenje srca

Bolesnici s ugrađenim elektrostimulatorom (broj otkucaja srca ovisi isključivo o elektrostimulatoru)

Nestabilna angina

AV-blok 3. stupnja

Primjena u kombinaciji sa snažnim inhibitorima citokroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici (klaritromicin, peroralni eritromicin, jozamicin, telitromicin), inhibitori proteaze HIV-a (nelfinavir, ritonavir) i nefazodon (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2)

Primjena u kombinaciji s verapamilom ili diltiazemom – umjerenim inhibitorima CYP3A4 koji smanjuju srčanu frekvenciju (vidjeti dio 4.5)

Trudnoća, dojenje i žene reproduktivne dobi koje ne koriste odgovarajuće kontracepcijske mjere (vidjeti dio 4.6)

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Posebna upozorenja

Izostanak koristi za kliničke ishode u bolesnika sa simptomatskom kroničnom stabilnom anginom pektoris

Ivabradin je indiciran samo za simptomatsko liječenje kronične stabilne angine pektoris jer nema koristi s obzirom na kardiovaskularne ishode (npr. infarkt miokarda ili smrt zbog kardiovaskularnih uzroka) (vidjeti dio 5.1).

Mjerenje srčane frekvencije

Budući da srčana frekvencija može značajno fluktuirati tijekom vremena, treba razmotriti provođenje serijskog mjerenja srčane frekvencije putem EKG-a ili ambulantnog 24-satnog mjerenja kod određivanja srčane frekvencije u mirovanju prije početka liječenja ivabradinom, kao i u bolesnika koji već uzimaju ivabradin kada se razmatra titriranje doze. To se odnosi i na bolesnike s niskom srčanom frekvencijom, osobito kada ona padne ispod 50 otkucaja u minuti ili nakon smanjenja doze (vidjeti dio 4.2).

Srčane aritmije

Ivabradin nije djelotvoran u liječenju ili prevenciji srčanih aritmija i vjerojatno gubi djelotvornost kada nastupi tahiaritmija (npr. ventrikulska ili supraventrikulska tahikardija). Zbog toga se ivabradin ne preporučuje u bolesnika s fibrilacijom atrija ili drugim srčanim aritmijama koje interferiraju s funkcijom sinusnog čvora.

Bolesnici koji se liječe ivabradinom imaju povećan rizik od razvoja fibrilacije atrija (vidjeti dio 4.8). Fibrilacija atrija češće je zabilježena u bolesnika koji istodobno uzimaju amiodaron ili snažne antiaritmike skupine I. Preporučuje se redovita klinička kontrola bolesnika koji se liječe ivabradinom zbog mogućeg razvoja fibrilacije atrija (perzistentne ili paroksizmalne), koja treba uključivati i EKG praćenje ako je to klinički indicirano (npr. u slučaju pogoršanja angine, palpitacija, nepravilnog pulsa).

Bolesnike treba upozoriti na znakove i simptome fibrilacije atrija te savjetovati da se obrate svom liječniku ako se oni pojave.

Ako se tijekom liječenja razvije fibrilacija atrija, potrebno je pažljivo ponovno razmotriti omjer koristi i rizika daljnjeg liječenja ivabradinom.

Bolesnike s kroničnim zatajivanjem srca koji imaju intraventrikulske poremećaje provođenja (blok lijeve grane, blok desne grane) i ventrikulsku disinkroniju treba pažljivo pratiti.

Primjena u bolesnika sa AV-blokom 2. stupnja

Ivabradin se ne preporučuje u bolesnika s AV-blokom 2. stupnja.

Primjena u bolesnika s niskom srčanom frekvencijom

Ivabradin se ne smije primjenjivati u bolesnika kojima je srčana frekvencija u mirovanju prije liječenja manja od 70 otkucaja u minuti (vidjeti dio 4.3).

Ako tijekom liječenja srčana frekvencija u mirovanju stalno pada ispod 50 otkucaja u minuti ili ako se u bolesnika pojave simptomi povezani s bradikardijom, kao što su omaglica, umor ili hipotenzija, doza se mora titrirati na sljedeću nižu dozu, a liječenje se mora prekinuti ako frekvencija u mirovanju ostaje ispod 50/min ili ako simptomi bradikardije ne prolaze (vidjeti dio 4.2).

Kombinacija s blokatorima kalcijevih kanala

Kontraindicirana je istodobna primjena ivabradina s blokatorima kalcijevih kanala koji usporavaju srčanu frekvenciju, kao što su verapamil ili diltiazem (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Nema sigurnosnih pitanja povezanih s primjenom ivabradina u kombinaciji s nitratima i dihidropiridinskim blokatorima kalcijevih kanala kao što je amlodipin. Nije utvrđena dodatna djelotvornost ivabradina u kombinaciji s dihidropiridinskim blokatorima kalcijevih kanala (vidjeti dio 5.1).

Kronično zatajivanje srca

Zatajivanje srca mora biti stabilno prije nego što se počne razmatrati liječenje ivabradinom. Ivabradin se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s zatajivanjem srca stupnja IV prema NYHA funkcijskoj klasifikaciji zbog ograničene količine podataka u toj populaciji.

Moždani udar

Primjena ivabradina ne preporučuje se neposredno nakon moždanog udara jer nema kliničkih podataka o primjeni u tim situacijama.

Vidna funkcija

Ivabradin utječe na funkciju mrežnice. Nema dokaza da dugotrajno liječenje ivabradinom ima toksičan učinak na mrežnicu (vidjeti dio 5.1). U slučaju neočekivanog pogoršanja vida, treba razmotriti prestanak liječenja ivabradinom. Potreban je oprez u bolesnika koji imaju retinitis pigmentosa.

Mjere opreza pri uporabi

Bolesnici s hipotenzijom

Ograničeni su podaci o primjeni u bolesnika s blagom do umjerenom hipotenzijom, pa ivabradin u tih bolesnika treba primjenjivati uz oprez. Ivabradin je kontraindiciran u bolesnika s teškim oblikom hipotenzije (krvni tlak < 90/50 mmHg) (vidjeti dio 4.3).

Fibrilacija atrija – srčane aritmije

Nema dokaza o riziku od (prekomjerne) bradikardije pri povratku u sinusni ritam kod farmakološke kardioverzije u bolesnika koji se liječe ivabradinom. Međutim, s obzirom da nema mnogo podataka, provođenje elektrokardioverzije koja nije hitna može se razmotriti 24 sata nakon posljednje doze ivabradina.

Primjena u bolesnika s urođenim QT-sindromom ili bolesnika liječenih lijekovima koji produljuju QT-interval

Treba izbjegavati primjenu ivabradina u bolesnika s QT-sindromom ili onih koji se liječe lijekovima koji produljuju QT-interval (vidjeti dio 4.5). Ako se ta kombinacija pokaže neophodnom, potrebno je pažljivo pratiti srčanu funkciju.

Smanjenje srčane frekvencije, poput onoga koje uzrokuje ivabradin, može pogoršati produljenje QT-intervala, što može dovesti do teških aritmija, osobito torsade de pointes.

Hipertenzivni bolesnici kojima je potrebno prilagoditi terapiju za krvni tlak

U ispitivanju SHIFT, epizode povišenog krvnog tlaka doživio je veći broj bolesnika liječenih ivabradinom (7,1%) nego onih koji su primali placebo (6,1%). Te su se epizode najčešće javile ubrzo nakon prilagodbe terapije za krvni tlak, bile su prolazne prirode i nisu utjecale na terapijski učinak ivabradina. Kada se prilagođava terapija za krvni tlak u bolesnika s kroničnim zatajivanjem srca liječenih ivabradinom, potrebno je kontrolirati krvni tlak u odgovarajućim intervalima (vidjeti dio 4.8).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakodinamičke interakcije

Istodobna primjena se ne preporučuje

Lijekovi koji produljuju QT-interval

Kardiovaskularni lijekovi koji produljuju QT-interval (npr. kinidin, dizopiramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron).

Nekardiovaskularni lijekovi koji produljuju QT-interval (npr. pimozid, ziprasidon, sertindol,

meflokin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, intravenski eritromicin).

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu ivabradina s kardiovaskularnim i ostalim lijekovima koji produljuju QT-interval jer se produljenje QT-intervala može pogoršati uslijed usporavanja srčane frekvencije. Ako se ta kombinacija čini neophodnom, potrebno je pažljivo pratiti srčanu funkciju (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena uz oprez

Diuretici koji troše kalij (tiazidni diuretici i diuretici Henleove petlje)

Hipokalijemija može povećati rizik od aritmije. Budući da ivabradin može uzrokovati bradikardiju, posljedična kombinacija hipokalijemije i bradikardije predstavlja predisponirajući faktor za nastup teških aritmija, osobito u bolesnika sa sindromom dugog QT-intervala, neovisno o tome je li on urođen ili uzrokovan lijekovima.

Farmakokinetičke interakcije Citokrom P450 3A4 (CYP3A4)

Ivabradin se metabolizira jedino putem CYP3A4 i vrlo je slab inhibitor tog citokroma. Pokazalo se da ivabradin ne utječe na metabolizam i plazmatske koncentracije drugih supstrata CYP3A4 (blagih, umjerenih i jakih inhibitora). Inhibitori i induktori CYP3A4 mogu stupiti u interakciju s ivabradinom i u klinički značajnoj mjeri utjecati na njegov metabolizam i farmakokinetiku. U ispitivanjima interakcije između lijekova utvrđeno je da inhibitori CYP3A4 povećavaju koncentraciju ivabradina u plazmi, dok je induktori smanjuju. Povećane koncentracije ivabradina u plazmi mogu biti povezane s rizikom od prekomjerne bradikardije (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena koja je kontraindicirana

Istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici (klaritromicin, peroralni eritromicin, jozamicin, telitromicin), inhibitori proteaze HIV-a (nelfinavir, ritonavir) i nefazodon je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Snažni inhibitori CYP3A4 - ketokonazol (200 mg jedanput na dan) i jozamicin (1 g dvaput na dan) povećali su srednju vrijednost izloženosti ivabradinu u plazmi za 7 do 8 puta.

Umjereni inhibitori CYP3A4: ispitivanja specifičnih interakcija u zdravih dobrovoljaca i bolesnika pokazala su da je kombinacija ivabradina i diltiazema ili verapamila (lijekova koji usporavaju srčanu frekvenciju) povećala izloženost ivabradinu (povećanje AUC-a za dva do tri puta) te dodatno usporila srčanu frekvenciju za 5 otkucaja u minuti. Istodobna primjena ivabradina s tim lijekovima je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Sok od grejpa: izloženost ivabradinu povećala se za dva puta nakon njegove primjene istodobno sa sokom od grejpa. Stoga treba izbjegavati konzumiranje soka od grejpa.

Istodobna primjena uz mjere opreza

Umjereni inhibitori CYP3A4: istodobna primjena ivabradina s drugim umjerenim inhibitorima CYP3A4 (npr. flukonazolom) može se razmotriti u početnoj dozi od 2,5 mg dvaput na dan ako je srčana frekvencija u mirovanju veća od 70/min, uz praćenje frekvencije srca.

Induktori CYP3A4: induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, barbiturati, fenitoin, Hypericum perforatum [gospina trava]) mogu smanjiti izloženost ivabradinu i njegovu aktivnost. Istodobna primjena lijekova koji induciraju CYP3A4 može zahtijevati prilagodbu doze ivabradina. Pokazalo se da kombinacija ivabradina u dozi od 10 mg dvaput na dan s gospinom travom smanjuje AUC ivabradina na polovicu. Tijekom liječenja ivabradinom treba ograničiti uzimanje gospine trave.

Drugi lijekovi u istodobnoj primjeni

Ispitivanja specifičnih interakcija između lijekova pokazala su da sljedeći lijekovi nemaju klinički značajnog učinka na farmakokinetiku i farmakodinamiku ivabradina: inhibitori protonske pumpe (omeprazol, lanzoprazol), sildenafil, inhibitori HMG-CoA reduktaze (simvastatin), dihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala (amlodipin, lacidipin), digoksin i varfarin. Osim toga, ivabradin nije klinički značajno utjecao na farmakokinetiku simvastatina, amlodipina i lacidipina, na farmakokinetiku i farmakodinamiku digoksina i varfarina te na farmakodinamiku acetilsalicilatne kiseline.

U pivotalnim kliničkim ispitivanjima faze III, sljedeći su se lijekovi rutinski primjenjivali s ivabradinom bez vidljivih sigurnosnih problema: inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima, antagonisti angiotenzina II, beta-blokatori, diuretici, antagonisti aldosterona, kratkodjelujući i dugodjelujući nitrati, inhibitori HMG-CoA reduktaze, fibrati, inhibitori protonske pumpe, oralni antidijabetici, acetilsalicilatna kiselina i drugi antitrombocitni lijekovi

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti odgovarajuće kontracepcijske mjere tijekom liječenja (vidjeti dio 4.3).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni ivabradina u trudnica ograničeni.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost. Ta su ispitivanja pokazala embriotoksične i teratogene učinke (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Stoga je ivabradin kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Ispitivanja na životinjama pokazuju da se ivabradin izlučuje u majčino mlijeko. Stoga je ivabradin kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Žene kojima je potrebno liječenje ivabradinom moraju prestati dojiti i odabrati drugi način hranjenja djeteta.

Plodnost

Ispitivanja nisu pokazala učinke na plodnost mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Provedeno je specifično ispitivanje kako bi se ocijenio mogući utjecaj ivabradina na sposobnost upravljanja vozilima u zdravih dobrovoljaca, a u kojem nije primijećen nikakav učinak na tu sposobnost. Međutim, nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi smanjene sposobnosti upravljanja vozilima zbog vidnih simptoma. Ivabradin može uzrokovati prolazne svjetlosne fenomene, pretežno u obliku fosfena (vidjeti dio 4.8). Kada bolesnik upravlja vozilom ili radi sa strojevima u

situacijama u kojima su moguće iznenadne promjene intenziteta svjetlosti, osobito tijekom noćne vožnje, treba voditi računa o mogućem nastupu takvih svjetlosnih fenomena.

Ivabradin ne utječe na sposobnost rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ivabradin se ispitivao u kliničkim ispitivanjima u kojima je sudjelovalo gotovo 45 000 osoba. Najčešće nuspojave ivabradina, svjetlosni fenomeni (fosfeni) i bradikardija, ovise o dozi i povezane su s farmakološkim učinkom lijeka.

Tablični prikaz nuspojava

Tijekom kliničkih ispitivanja zabilježene su sljedeće nuspojave, koje su razvrstane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i

< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija organskih

Učestalost

Preporučeni pojam

sustava

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

manje često

eozinofilija

sustava

 

 

Poremećaji metabolizma i

manje često

hiperuricemija

prehrane

 

 

Poremećaji živčanog sustava

često

glavobolja, obično tijekom prvog mjeseca

 

 

liječenja

 

 

omaglica, potencijalno povezana s bradikardijom

 

manje često*

sinkopa, potencijalno povezana s bradikardijom

Poremećaji oka

vrlo često

svjetlosni fenomeni (fosfeni)

 

često

zamagljen vid

 

manje često*

diplopija

 

 

oštećenje vida

Poremećaji uha i labirinta

manje često

vrtoglavica

Srčani poremećaji

često

bradikardija

 

 

AV blok 1. stupnja (produljen PQ-interval na

 

 

EKG-u)

 

 

ventrikulske ekstrasistole

 

 

fibrilacija atrija

 

manje često

palpitacije

 

 

supraventrikulske ekstrasistole

 

vrlo rijetko

AV blok 2. i 3. stupnja

 

 

sindrom bolesnog sinusnog čvora

Krvožilni poremećaji

često

nekontroliran krvni tlak

 

manje često*

hipotenzija, potencijalno povezana s

 

 

bradikardijom

Poremećaji dišnog sustava,

manje često

dispneja

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog

manje često

mučnina

sustava

 

konstipacija

 

 

proljev

 

 

bol u abdomenu*

Poremećaji kože i potkožnog

manje često*

angioedem

tkiva

 

osip

 

rijetko*

eritem

 

 

svrbež

 

 

urtikarija

Poremećaji mišično-koštanog

manje često

grčevi u mišićima

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

manje često*

astenija, potencijalno povezana s bradikardijom

mjestu primjene

 

umor, potencijalno povezan s bradikardijom

 

rijetko*

malaksalost, potencijalno povezana s

 

 

bradikardijom

Pretrage

manje često

povišena vrijednost kreatinina u krvi

 

 

produljen QT-interval na EKG-u

*Učestalost izračunata na temelju kliničkih ispitivanja za nuspojave otkrivene iz spontanih prijava

Opis odabranih nuspojava

Svjetlosni fenomeni (fosfeni) prijavljeni su u 14,5% bolesnika, a opisani su kao prolazna pojačana svjetlost u ograničenom dijelu vidnog polja. Obično ih izazivaju iznenadne promjene intenziteta svjetlosti. Fosfeni se također mogu opisati kao aureola, rastavljanje slike (stroboskopski ili kaleidoskopski učinak), jarka obojena svjetlost ili višestruke slike (mrežnična perzistencija). Fosfeni obično nastupaju unutar prva dva mjeseca liječenja, nakon čega se mogu opetovano javljati. Općenito je prijavljeno da su fosfeni bili blagog do umjerenog intenziteta. Svi su se fosfeni povukli tijekom ili nakon liječenja, a većina od njih (77,5%) tijekom liječenja. Manje od 1% bolesnika mijenjalo je svoju svakodnevnu rutinu ili prekinulo liječenje zbog fosfena.

Bradikardija je prijavljena u 3,3% bolesnika, osobito unutar prva 2 do 3 mjeseca nakon uvođenja liječenja. U 0,5% bolesnika zabilježena je teška bradikardija uz 40 ili manje otkucaja u minuti.

U ispitivanju SIGNIFY, fibrilacija atrija zabilježena je u 5,3% bolesnika koji su uzimali ivabradin u usporedbi s 3,8% u skupini koja je primala placebo. Analiza objedinjenih podataka iz svih dvostruko slijepih kontroliranih kliničkih ispitivanja faze II/III koja su trajala najmanje 3 mjeseca i uključivala više od 40 000 bolesnika pokazala je da je incidencija fibrilacije atrija bila 4,86% u bolesnika liječenih ivabradinom u usporedbi s 4,08% u kontrolnim skupinama, što odgovara omjeru hazarda od 1,26, 95% CI [1,15 – 1,39].

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

Predoziranje može dovesti do teške i produljene bradikardije (vidjeti dio 4.8).

Zbrinjavanje

Tešku bradikardiju treba liječiti simptomatski u specijaliziranom okruženju. U slučaju bradikardije praćene slabom hemodinamičkom tolerancijom, može se razmotriti simptomatsko liječenja koje uključuje intravensku primjenu stimulatora beta-adrenergičnih receptora, kao što je izoprenalin. Ako je potrebno, može se uvesti privremena elektrostimulacija srca.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji djeluju na srce, ostali srčani pripravci ATK oznaka: C01EB17.

Mehanizam djelovanja

Ivabradin je lijek za usporavanje srčane frekvencije, a djeluje selektivnom i specifičnom inhibicijom If struje predvodnika srčanog ritma, koji kontrolira spontanu dijastoličku depolarizaciju u sinusnom čvoru i regulira srčanu frekvenciju. Učinci na srce odnose se specifično na sinusni čvor, a nema učinka na intraatrijsko, atrioventrikulsko ili intraventrikulsko vrijeme provođenja, niti na kontraktilnost miokarda ili ventrikulsku repolarizaciju.

Također, postoji mogućnost interakcije ivabradina sa Ih strujom mrežnice, koja je vrlo slična srčanoj If struji. Ona sudjeluje u vremenskoj rezoluciji vidnog sustava, skraćujući odgovor mrežnice na jake svjetlosne podražaje. U okolnostima s prisutnim okidačima (npr. brze svjetlosne promjene), djelomična inhibicija Ih struje ivabradinom u pozadini je svjetlosnih fenomena koje bolesnici mogu povremeno doživjeti. Svjetlosni fenomeni (fosfeni) opisuju se kao prolazno pojačana svjetlost u ograničenom dijelu vidnog polja (vidjeti dio 4.8).

Farmakodinamički učinci

U ljudi je glavno farmakodinamičko svojstvo ivabradina specifično usporavanje srčane frekvencije koje ovisi o dozi. Analiza usporenja srčane frekvencije uz doze do 20 mg dvaput na dan ukazuje na postojanje trenda prema plato učinku, što se slaže sa smanjenim rizikom od teške bradikardije, uz manje od 40/min (vidjeti dio 4.8).

Uz uobičajene preporučene doze, srčana se frekvencija u mirovanju i tijekom fizičkog napora usporava za oko 10 otkucaja u minuti. To dovodi do smanjenja radnog opterećenja srca i potrošnje kisika u miokardu. Ivabradin ne utječe na intrakardijalno provođenje, kontraktilnost (nema negativnog inotropnog učinka) ni ventrikulsku repolarizaciju:

u kliničkim ispitivanjima elektrofiziologije, ivabradin nije imao učinka na atrioventrikulsko ili intraventrikulsko vrijeme provođenja niti na korigirane QT-intervale;

u bolesnika s disfunkcijom lijeve klijetke (ejekcijska frakcija lijeve klijetke [engl. left ventricular ejection fraction, LVEF] između 30 i 45%), ivabradin nije imao nikakav štetan učinak na LVEF.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Antianginozna i antiishemijska djelotvornost ivabradina ispitana je u pet dvostruko slijepih, randomiziranih ispitivanja (tri u odnosu na placebo, a po jedno u odnosu na atenolol i amlodipin). U tim je ispitivanjima sudjelovalo ukupno 4111 bolesnika s kroničnom stabilnom anginom pektoris, od kojih je njih 2617 primalo ivabradin.

Pokazalo se da je ivabradin u dozi od 5 mg dvaput na dan utjecao na parametre testa fizičkog opterećenja unutar 3 – 4 tjedna liječenja. Djelotvornost je potvrđena s dozom od 7,5 mg dvaput na dan. Napose, dodatna korist u odnosu na dozu od 5 mg dvaput na dan utvrđena je u referentom kontroliranom ispitivanju u odnosu na atenolol: ukupno trajanje fizičkog opterećenja pri najnižoj koncentraciji lijeka povećalo se za oko 1 minutu nakon mjesec dana liječenja dozom od 5 mg dvaput na dan, a dodatno se popravilo za gotovo 25 sekundi nakon dodatnog 3-mjesečnog razdoblja s ubrzanom titracijom na 7,5 mg dvaput na dan. U tom su ispitivanju potvrđeni antianginozni i antiishemijski korisni učinci ivabradina u bolesnika u dobi od 65 ili više godina. Djelotvornost doza od 5 i 7,5 mg dvaput na dan bila je dosljedna u svim ispitivanjima učinaka na parametre testa fizičkog opterećenja (ukupno trajanje fizičkog opterećenja, vrijeme do ograničavajuće angine, vrijeme do nastupa angine te vrijeme do depresije ST-segmenta od 1 mm) te je bila povezana sa smanjenjem stope napadaja angine za približno 70%. Režim primjene ivabradina dvaput na dan doveo je do ujednačene djelotvornosti tijekom 24 sata.

U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom s 889 bolesnika, primjena ivabradina uz postojeću terapiju atenololom u dozi od 50 mg jedanput na dan pokazala je dodatnu djelotvornost na sve parametre testa opterećenja pri najnižoj koncentraciji lijeka (12 sati nakon peroralne primjene).

U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom sa 725 bolesnika, primjena ivabradina uz postojeću terapiju amlodipinom u dozi od 10 mg jedanput na dan nije povećala

djelotvornost pri najnižoj koncentraciji lijeka (12 sati nakon peroralne primjene), dok je pri vršnoj koncentraciji (3 – 4 sata nakon peroralne primjene) uočena dodatna djelotvornost.

U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom s 1277 bolesnika, primjena ivabradina uz postojeću terapiju amlodipinom u dozi od 5 mg jedanput na dan ili nifedipinom GITS (gastrointestinalni terapijski sustav) u dozi od 30 mg jedanput na dan pokazala je statistički značajnu dodatnu djelotvornost u odgovoru na liječenje (koji se definirao kao smanjenje za najmanje 3 napadaja angine na tjedan i/ili produljenje vremena do depresije ST-segmenta od 1 mm za najmanje 60 sekundi za vrijeme testa opterećenja) pri najnižoj koncentraciji lijeka (12 sati nakon peroralne primjene ivabradina) tijekom 6 tjedana liječenja (omjer izgleda [OR] = 1,3; 95% CI [1,0 – 1,7]; p = 0,012). U sekundarnim mjerama ishoda – parametrima testa opterećenja, ivabradin nije pokazao dodatnu djelotvornost pri najnižoj koncentraciji lijeka, dok je pri vršnoj koncentraciji lijeka (3 - 4 sata nakon peroralne primjene ivabradina) uočena dodatna djelotvornost.

Djelotvornost ivabradina bila je potpuno održana tijekom razdoblja liječenja od 3 do 4 mjeseca u ispitivanjima djelotvornosti. Nije bilo dokaza pojave farmakološke tolerancije (gubitka djelotvornosti) tijekom liječenja niti povratnih fenomena nakon naglog prekida liječenja. Antianginozni i antiishemijski učinci ivabradina bili su praćeni o dozi ovisnim usporavanjem srčane frekvencije te značajnim smanjenjem umnoška srčane frekvencije i sistoličkog krvnog tlaka u mirovanju i tijekom fizičkog napora. Učinci na krvni tlak i periferni vaskularni otpor bili su minorni i nisu bili klinički značajni.

U bolesnika liječenih ivabradinom najmanje godinu dana (n= 713) zabilježeno je održano smanjenje srčane frekvencije. Nije opažen utjecaj na metabolizam glukoze ni lipida.

Antianginozna i antiishemijska djelotvornost ivabradina očuvana je u bolesnika sa šećernom bolešću (n=457) uz sličan sigurnosni profil kao i u cjelokupnoj populaciji.

Veliko ispitivanje ishoda pod nazivom BEAUTIFUL provedeno je u 10 917 bolesnika s bolešću koronarnih arterija i disfunkcijom lijeve klijetke (LVEF < 40%) koji su primali optimalnu osnovnu terapiju, pri čemu je 86,9% bolesnika primalo beta-blokatore. Glavni kriterij za djelotvornost bio je kompozitni i je obuhvaćao smrt zbog kardiovaskularnih uzroka, hospitalizaciju zbog akutnog infarkta miokarda ili hospitalizaciju zbog nastupa ili pogoršanja postojećeg srčanog zatajivanja. Ispitivanje nije pokazalo razlike u primarnom kompozitnom ishodu između skupine liječene ivabradinom i one koja je primala placebo (relativan rizik ivabradin:placebo = 1,00; p = 0,945).

U post-hoc analizi podskupine bolesnika sa simptomatskom anginom u trenutku randomizacije (n = 1507) nisu utvrđeni sigurnosni signali povezani sa smrću zbog kardiovaskularnih uzroka te hospitalizacijom zbog akutnog infarkta miokarda ili zatajivanja srca (12,0% uz ivabradin naspram 15,5% uz placebo, p = 0,05).

Veliko ispitivanje ishoda pod nazivom SIGNIFY, provedeno je u 19 102 bolesnika s bolešću koronarnih arterija bez kliničkog zatajivanja srca (LVEF > 40%), koji su primali optimalnu osnovnu terapiju. Koristila se terapijska shema koja je uključivala doze više od odobrenih (početna doza od 7,5 mg dvaput na dan [5 mg dvaput na dan ako je dob ≥ 75 godina] i titracija na 10 mg dvaput na dan). Glavni kriterij za djelotvornost bio je kompozitni i obuhvaćao je smrt zbog kardiovaskularnih uzroka ili infarkt miokarda bez smrtnog ishoda. Ispitivanje nije pokazalo razliku u stopi primarne kompozitne mjere ishoda u skupini liječenoj ivabradinom u odnosu na onu koja je primala placebo (relativan rizik ivabradin:placebo = 1,08; p = 0,197). Bradikardija je prijavljena u 17,9% bolesnika koji su uzimali ivabradin (2,1% u skupini koja je primala placebo). Verapamil, diltiazem ili snažne inhibitore CYP3A4 je tijekom ispitivanja primalo 7,1% bolesnika.

Malo statistički značajno povećanje u primarnoj kompozitnoj mjeri ishoda zabilježeno je u unaprijed specificiranoj podskupini bolesnika koji su na početku ispitivanja imali anginu pektoris CCS (Canadian Cardiovascular Society) klase II ili više (n = 12 049) (godišnje stope: 3,4% naspram 2,9%: relativan rizik ivabradin:placebo = 1,18, p = 0,018), ali ne i u podskupini cjelokupne populacije bolesnika s anginom pektoris CCS klase ≥ I (n = 14 286) (relativan rizik ivabradin:placebo = 1,11,

p = 0,110).

Viša doza lijeka od odobrene korištena u ovom ispitivanju nije u potpunosti objasnila ove rezultate.

Ispitivanje SHIFT bilo je veliko multicentrično, međunarodno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje ishoda provedeno s 6505 odraslih bolesnika sa stabilnim kroničnim zatajivanjem srca (u trajanju od ≥ 4 tjedana) NYHA stupnja II – IV, smanjenom ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (LVEF ≤ 35%) i srčanom frekvencijom u mirovanju ≥ 70/min.

Bolesnici su primali standardno liječenje, uključujući beta-blokatore (89%), ACE inhibitore i/ili antagoniste angiotenzina II (91%), diuretike (83%) i antagoniste aldosterona (60%). U skupini liječenoj ivabradinom, 67% bolesnika bilo je liječeno dozom od 7,5 mg dvaput na dan. Medijan trajanja praćenja iznosio je 22,9 mjeseci. Liječenje ivabradinom bilo je povezano s prosječnim smanjenjem srčane frekvencije za 15 otkucaja u minuti od početnih 80 otkucaja u minuti. Razlika u srčanoj frekvenciji između skupine liječene ivabradinom i one koja je primala placebo iznosila je 10,8 otkucaja u minuti nakon 28 dana, 9,1 otkucaja u minuti nakon 12 mjeseci i 8,3 otkucaja u minuti nakon 24 mjeseca.

Ovo ispitivanje pokazalo je klinički i statistički značajno smanjenje relativnog rizika od 18% za primarnu kompozitnu mjeru ishoda, koja je obuhvaćala smrt zbog kardiovaskularnih uzorka i hospitalizaciju zbog pogoršanja zatajivanja srca (omjer hazarda: 0,82; 95% CI [0,75; 0,90];

p < 0,0001), što je postalo primjetno unutar 3 mjeseca od početka liječenja. Smanjenje apsolutnog rizika iznosilo je 4,2%. Rezultati vezani za primarnu mjeru ishoda uglavnom su posljedica ishoda zatajivanja srca, hospitalizacije zbog pogoršanja zatajivanja srca (smanjenje apsolutnog rizika za 4,7%) i smrti zbog zatajivanja srca (smanjenje apsolutnog rizika za 1,1%).

Učinak liječenja na primarnu kompozitnu mjeru ishoda, njezine pojedinačne sastavnice i sekundarne mjere ishoda

 

 

Ivabradin

Placebo

Omjer hazarda

p-vrijednost

 

 

(N = 3241)

(N = 3264)

[95% CI]

 

 

 

n (%)

n (%)

 

 

Primarna kompozitna mjera

(24,47)

(28,71)

0,82 [0,75; 0,90]

< 0,0001

ishoda

 

 

 

 

 

 

 

Sastavnice kompozitne mjere

 

 

 

 

 

 

ishoda:

 

 

 

 

 

 

 

smrt zbog

(13,85)

(15,04)

0,91 [0,80; 1,03]

0,128

kardiovaskularnih uzroka

(15,86)

(20,59)

0,74 [0,66; 0,83]

< 0,0001

hospitalizacija zbog

 

pogoršanja zatajivanja

 

 

 

 

 

 

 

srca

 

 

 

 

 

 

Ostale sekundarne mjere ishoda

 

 

 

 

 

 

smrt zbog bilo kojeg

(15,52)

(16,91)

0,90 [0,80; 1,02]

0,092

 

uzroka

(3,49)

(4,63)

0,74 [0,58; 0,94]

0,014

smrt zbog zatajivanja srca

hospitalizacija zbog bilo

1231 (37,98)

1356 (41,54)

0,89 [0,82; 0,96]

0,003

kojeg uzroka

(30,15)

1122 (34,38)

0,85 [0,78; 0,92]

0,0002

hospitalizacija zbog

 

kardiovaskularnih uzroka

 

 

 

 

 

 

Smanjenje primarne mjere ishoda zabilježeno je dosljedno bez obzira na spol, NYHA stupanj, zatajivanje srca ishemijske ili neishemijske etiologije te šećernu bolest ili hipertenziju u anamnezi.

U podskupini bolesnika sa srčanom frekvencijom ≥ 75/min (n = 4150) zabilježeno je izraženije smanjenje primarne kompozitne mjere ishoda od 24% (omjer hazarda: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85]; p < 0,0001) i ostalih sekundarnih mjera ishoda, uključujući smrt zbog bilo kojeg uzroka (omjer

hazarda: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96]; p = 0,0109) i smrt zbog kardiovaskularnih uzroka (omjer hazarda: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97]; p = 0,0166). U toj je podskupini bolesnika sigurnosni profil ivabradina jednak profilu u cjelokupnoj populaciji.

Primijećen je značajan učinak na primarnu kompozitnu mjeru ishoda u cjelokupnoj skupini bolesnika koji su primali beta-blokatore (omjer hazarda: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). U podskupini bolesnika kojima je srčana frekvencija bila ≥ 75/min i koji su primali preporučenu ciljnu dozu beta blokatora nije primijećena statistički značajna korist za primarnu kompozitnu mjeru ishoda (omjer hazarda: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) niti ostale sekundarne mjere ishoda, uključujući hospitalizaciju zbog pogoršanja zatajivanja srca (omjer hazarda: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) ili smrt zbog zatajenja srca (omjer hazarda: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53]).

Zabilježeno je značajno poboljšanje NYHA stupnja kod posljednje zabilježene vrijednosti: poboljšanje je zabilježeno u 887 (28%) bolesnika liječenih ivabradinom naspram 776 (24%) bolesnika koji su primali placebo (p = 0,001).

U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u 97 bolesnika, podaci prikupljeni tijekom specifičnih oftalmoloških pretraga s ciljem utvrđivanja funkcije sustava čunjića i štapića te ascendentnog vidnog puta (npr. elektroretinogram, statička i kinetička perimetrija, opažanje boja, oštrina vida), nisu ukazali na toksično djelovanje ivabradina na mrežnicu u bolesnika s kroničnom stabilnom anginom pektoris liječenih ivabradinom tijekom 3 godine.

Pedijatrijska populacija

Provedeno je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u 116 pedijatrijskih bolesnika (17 bolesnika u dobi od 6 – 12 mjeseci, 36 bolesnika u dobi od 1 – 3 godine i 63 bolesnika u dobi od 3 – 18 godina) s kroničnim zatajivanjem srca i dilatativnom kardiomiopatijom (DKM) koji su primali optimalnu osnovnu terapiju. Ivabradin su primala 74 bolesnika (omjer 2:1). Početna doza bila je 0,02 mg/kg dvaput na dan u dobnoj podskupini od 6 - 12 mjeseci; 0,05 mg/kg dvaput na dan u dobnim podskupinama starosti 1 – 3 godine i 3 – 18 godina s tjelesnom težinom < 40 kg te 2,5 mg/kg dvaput na dan u podskupini starosti 3 – 18 godina s tjelesnom težinom ≥ 40 kg. Doza se prilagođavala ovisno o terapijskom odgovoru do maksimalne doze do 0,2 mg/kg dvaput na dan, 0,3 mg/kg dvaput na dan odnosno 15 mg/kg dvaput na dan. U ovom se ispitivanju ivabradin primjenjivao u obliku oralne otopine ili tablete dvaput na dan. Nepostojanje razlike u farmakokinetici tih dviju formulacija dokazano je u otvorenom, randomiziranom, ukriženom ispitivanju provedenom s 24 zdrava dobrovoljca.

Sniženje srčane frekvencije za 20%, bez bradikardije, postignuto je tijekom razdoblja titracije doze od 2 do 8 tjedana u 69,9% bolesnika koji su primali ivabradin u usporedbi s 12,2% bolesnika u skupini koja je primala placebo (omjer izgleda: E = 17,24, 95% CI [5,91; 50,30]).

Srednja vrijednost doze ivabradina koja je omogućila sniženje srčane frekvencije za 20% iznosila je 0,13 ± 0,04 mg/kg dvaput na dan u podskupini [1 – 3] godine, 0,10 ± 0,04 mg/kg dvaput na dan u dobnoj podskupini starosti 3 – 18 godina s tjelesnom težinom < 40 kg te 4,1 ± 2,2 mg dvaput na dan u podskupini starosti 3 – 18 s tjelesnom težinom ≥ 40 kg.

Nakon 12 mjeseci, srednja vrijednosti LVEF-a u skupini liječenoj ivabradinom povećala se s 31,8% na 45,3%, dok se u skupini koja je primala placebo povećala s 35,4% na 42,3%. Zabilježeno je poboljšanje NYHA stupnja u 37,7% bolesnika koji su uzimali ivabradin, u usporedbi s

25,0% bolesnika u skupini koja je primala placebo. To poboljšanje nije bilo statistički značajno. Sigurnosni profil tijekom jedne godine bio je sličan onom opisanom u odraslih bolesnika s kroničnim zatajivanjem srca.

Nisu ispitani dugoročni učinci ivabradina na rast, pubertet i opći razvoj, kao ni dugoročna djelotvornost liječenja ivabradinom u djetinjstvu na smanjenje kardiovaskularnog pobola i smrtnosti.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja ivabradina u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju angine pektoris.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja ivabradina u djece u dobi od 0 do manje od 6 mjeseci u liječenju kroničnog zatajivanja srca.

5.2Farmakokinetička svojstva

U fiziološkim se uvjetima ivabradin brzo oslobađa iz tableta te je vrlo topljiv u vodi (> 10 mg/ml). Ivabradin je S-enantiomer koji ne pokazuje biokonverziju in vivo. Kao glavni aktivni metabolit u ljudi identificiran je N-desmetilirani derivat ivabradina.

Apsorpcija i bioraspoloživost

Nakon peroralne primjene, ivabradin se brzo i gotovo potpuno apsorbira, pri čemu se vršna koncentracija u plazmi postiže nakon približno 1 sata uz primjenu natašte. Apsolutna bioraspoloživost filmom obloženih tableta iznosi približno 40%, zbog učinka prvog prolaza kroz crijeva i jetru.

Hrana je usporila apsorpciju za približno 1 sat te povećala izloženost u plazmi za 20 – 30%. Preporučuje se tablete uzimati tijekom obroka kako bi se smanjila intraindividualna varijabilnost izloženosti (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Približno 70% ivabradina veže se za proteine plazme, a volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi blizu 100 litara u bolesnika. Maksimalna koncentracija u plazmi nakon kronične primjene preporučene doze od 5 mg dvaput na dan iznosi 22 ng/ml (CV = 29%). Prosječna koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 10 ng/ml (CV = 38%).

Biotransformacija

Ivabradin se u velikoj mjeri metabolizira u jetri i crijevima oksidacijom samo putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4). Glavni aktivni metabolit je N-desmetilirani derivat (S 18982), a izloženost ovom derivatu iznosi približno 40% izloženosti ishodišnom spoju. Metabolizam tog aktivnog

metabolita također uključuje CYP3A4. Ivabradin ima nizak afinitet za CYP3A4 i ne pokazuje klinički značajnu indukciju ni inhibiciju CYP3A4, pa vjerojatno neće promijeniti metabolizam ni plazmatske koncentracije supstrata CYP3A4. Nasuprot tome, snažni inhibitori i induktori mogu značajno utjecati na koncentracije ivabradina u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Eliminacija

Ivabradin se eliminira uz glavni poluvijek od 2 sata (70 – 75% AUC-a) u plazmi i efektivni poluvijek od 11 sati. Ukupni klirens iznosi oko 400 ml/min, a bubrežni klirens oko 70 ml/min. Metaboliti se u sličnoj mjeri izlučuju i putem fecesa i putem mokraće. Približno 4% peroralno primijenjene doze izlučuje se u nepromijenjenom obliku kroz mokraću.

Linearnost/nelinearnost

Kinetika ivabradina je linearna u rasponu peroralnih doza od 0,5 do 24 mg.

Posebne populacije

Starije osobe

Nisu primijećene razlike u farmakokinetici (AUC i Cmax) između starijih (≥ 65 godina) ili znatno starijih bolesnika (≥ 75 godina) i ukupne populacije (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Utjecaj oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetiku ivabradina je minimalan s obzirom na mali doprinos bubrežnog klirensa (oko 20%) ukupnoj eliminaciji i ivabridina i njegova glavnog metabolita S 18982 (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetre

U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh skor do 7) vrijednosti AUC-a nevezanog ivabradina i njegova glavnog aktivnog metabolita bile su približno 20% više nego u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom. Nema dovoljno podataka da bi se donijeli zaključci o bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil ivabradina u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 mjeseci do manje od

18 godina koji boluju od kroničnog zatajivanja srca sličan je farmakokinetičkom profilu opisanom u odraslih kada se primjenjuje titracijska shema utemeljena na dobi i tjelesnoj težini.

Farmakokinetički/farmakodinamički (PK/PD) odnos

Analiza PK/PD odnosa pokazala je da se srčana frekvencija smanjuje gotovo linearno s povećanjem plazmatskih koncentracija ivabradina i metabolita S 18982 kada se primjenjuju doze do 15 – 20 mg dvaput na dan. Kod viših doza, usporenje srčane frekvencije više nije proporcionalno plazmatskim koncentracijama ivabradina i obično doseže plato. Visoke razine izloženosti ivabradinu, do kojih može doći kada se ivabradin primjenjuje u kombinaciji s jakim inhibitorima CYP3A4, mogu rezultirati prekomjernim usporenjem srčane frekvencije, ali je taj rizik manji kod umjerenih inhibitora CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.5).

PK/PD odnos ivabradina u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 mjeseci do manje od 18 godina koji boluju od kroničnog zatajivanja srca sličan je PK/PD odnosu opisanom u odraslih.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu pokazala učinak ivabradina na plodnost mužjaka i ženki štakora. Kada su skotne životinje tijekom organogeneze primale doze kojima se postiže razina izloženosti približna onoj koja se postiže terapijskim dozama, u štakora je zabilježena veća incidencija fetusa sa srčanim manama, a u kunića mali broj fetusa sa ektrodaktilijom.

U pasa koji su primali ivabradin (doze od 2, 7 ili 24 mg/kg/dan) tijekom godine dana primijećene su reverzibilne promjene funkcije mrežnice, ali one nisu bile povezane s oštećenjem očnih struktura. Ti su podaci u skladu s farmakološkim učinkom ivabradina koji se odnosi na njegovu interakciju s Ih strujama aktiviranima hiperpolarizacijom u mrežnici, koje se u velikoj mjeri podudaraju s If strujom predvodnika srčanog ritma.

U drugim dugoročnim ispitivanjima ponovljenih doza i kancerogenosti nisu otkrivene klinički značajne promjene.

Procjena rizika za okoliš (ERA)

Procjena rizika koji ivabradin može predstavljati za okoliš provedena je u skladu s europskim smjernicama za procjenu rizika za okoliš.

Rezultati tih procjena govore u prilog nepostojanju rizika za okoliš kod ivabradina te stoga ivabradin ne predstavlja opasnost za okoliš.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra: manitol krospovidon

magnezijev stearat

Film ovojnica: hipromeloza titanijev dioksid makrogol 400 glicerol

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

18 mjeseci.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

OPA/Al/PVC-Al blisteri, kartonska kutija Veličina pakiranja:

Ivabradine Zentiva 5 mg filmom obložene tablete: 14, 28, 56, 84, 98, 100, 112 filmom obloženih tableta

Ivabradine Zentiva 7,5 mg: 14, 28, 56, 84, 98, 100, 112 filmom obloženih tableta

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Prag 10 Češka Republika

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Ivabradine Zentiva 5 mg filmom obložene tablete:

EU/1/16/1144/001

EU/1/16/1144/002

EU/1/16/1144/003

EU/1/16/1144/004

EU/1/16/1144/005

EU/1/16/1144/006

EU/1/16/1144/007

Ivabradine Zentiva 7,5 mg filmom obložene tablete:

EU/1/16/1144/008

EU/1/16/1144/009

EU/1/16/1144/010

EU/1/16/1144/011

EU/1/16/1144/012

EU/1/16/1144/013

EU/1/16/1144/014

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept