Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jakavi (ruxolitinib (as phosphate)) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE18

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaJakavi
ATK šifraL01XE18
Tvarruxolitinib (as phosphate)
ProizvođačNovartis Europharm Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Jakavi 5 mg tablete

Jakavi 10 mg tablete

Jakavi 15 mg tablete

Jakavi 20 mg tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jakavi 5 mg tablete

Svaka tableta sadrži 5 mg ruksolitiniba (u obliku ruksolitinibfosfata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Svaka tableta sadrži 71,45 mg laktoze hidrat.

Jakavi 10 mg tablete

Svaka tableta sadrži 10mg ruksolitiniba (u obliku ruksolitinibfosfata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Svaka tableta sadrži 142,90 mg laktoze hidrat.

Jakavi 15 mg tablete

Svaka tableta sadrži 15 mg ruksolitiniba (u obliku ruksolitinibfosfata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Svaka tableta sadrži 214,35 mg laktoze hidrat.

Jakavi 20 mg tablete

Svaka tableta sadrži 20 mg ruksolitiniba (u obliku ruksolitinibfosfata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Svaka tableta sadrži 285,80 mg laktoze hidrat.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta.

Jakavi 5 mg tablete

Okrugle, zaobljene, bijele do gotovo bijele tablete promjera približno 7,5 mm, s oznakom „NVR“ utisnutom na jednoj strani i oznakom „L5“ utisnutom na drugoj strani.

Jakavi 10 mg tablete

Okrugle, zaobljene, bijele do gotovo bijele tablete promjera približno 9,3 mm, s oznakom „NVR“ utisnutom na jednoj strani i oznakom „L10“ utisnutom na drugoj strani.

Jakavi 15 mg tablete

Ovalne, zaobljene, bijele do gotovo bijele tablete veličine približno 15,0 x 7,0 mm, s oznakom „NVR“ utisnutom na jednoj strani i oznakom „L15“ utisnutom na drugoj strani.

Jakavi 20 mg tablete

Izdužene, zaobljene, bijele do gotovo bijele tablete veličine približno 16,5 x 7,4 mm, s oznakom „NVR“ utisnutom na jednoj strani i oznakom „L20“ utisnutom na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Mijelofibroza (MF)

Jakavi je indiciran za liječenje splenomegalije povezane s bolesti ili simptoma u odraslih bolesnika s primarnom mijelofibrozom (koja se naziva i kroničnom idiopatskom mijelofibrozom), mijelofibrozom nakon policitemije vere ili mijelofibrozom nakon esencijalne trombocitemije.

Policitemija vera (PV)

Jakavi je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s policitemijom verom koji su otporni na ili ne podnose hidroksiureju.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje Jakavijem smije započeti samo liječnik koji ima iskustva u primjeni antitumorskih lijekova.

Prije početka liječenja Jakavijem mora se napraviti kompletna krvna slika, uključujući diferencijalnu krvnu sliku leukocita.

Kompletnu krvnu sliku, uključujući i diferencijalnu krvnu sliku leukocita, treba pratiti svaka

2-4 tjedna dok se doze Jakavija ne stabiliziraju, a nakon toga u skladu s kliničkim indikacijama (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Početna doza

Preporučena početna doza ruksolitiniba za MF je 15 mg dvaput na dan za bolesnike s brojem trombocita između 100 000/mm3 i 200 000/mm3, te 20 mg dvaput na dan za bolesnike s brojem trombocita od >200 000/mm3. Preporučena početna doza ruksolitiniba za PV je 10 mg primijenjeno peroralno dvaput na dan.

Postoje ograničene informacije o preporučenoj početnoj dozi za bolesnike s brojem trombocita između 50 000/mm3 i <100 000/mm3. Najveća preporučena početna doza u tih bolesnika iznosi 5 mg dvaput na dan, pri čemu dozu kod tih bolesnika treba oprezno titrirati.

Promjene doze

Doze se mogu titrirati na temelju sigurnosti primjene i djelotvornosti. Liječenje treba prekinuti ako je broj trombocita manji od 50 000/mm3 ili ako je apsolutni broj neutrofila manji od 500/mm3. Kod PV-a, liječenje također treba prekinuti kada je hemoglobin ispod 8 g/dl. Nakon povratka krvne slike na vrijednosti iznad tih razina, može se ponovno početi davanje doze od 5 mg dvaput na dan te je postupno povećavati na temelju pažljivog praćenja kompletne krvne slike, što uključuje i diferencijalnu krvnu sliku leukocita.

Treba razmotriti smanjivanje doze ako se razina trombocita snizi na manje od 100 000/mm3, kako bi se izbjegao prekid u doziranju zbog trombocitopenije. Kod PV-a, smanjivanje doze treba razmotriti i ako se hemoglobin smanji ispod 12 g/dl te se preporučuje ako se smanji ispod 10 g/dl.

Ako se djelotvornost smatra nedostatnom, a krvna slika je primjerena, doze se mogu povećavati za najviše 5 mg dvaput na dan, do najveće doze od 25 mg dvaput na dan.

Početna doza ne smije se povećavati u roku od prva četiri tjedna liječenja, a nakon toga ne češće nego u razdobljima od 2 tjedna.

Najveća dopuštena doza ruksolitiniba je 25 mg dvaput na dan.

Prilagođavanje doze kod istodobne primjene snažnih CYP3A4 inhibitora ili flukonazola

Kada se ruksolitinib primjenjuje sa snažnim CYP3A4 inhibitorima ili dvostrukim inhibitorima enzima CYP2C9 i CYP3A4 (npr. flukonazolom), jediničnu dozu ruksolitiniba treba smanjiti za otprilike 50% te je primjenjivati dvaput na dan (vidjeti dio 4.5). Izbjegavajte istodobnu primjenu ruksolitiniba s dozama flukonazola većim od 200 mg dnevno.

Preporučuje se učestalije praćenje (npr. dvaput tjedno) hematoloških parametara te kliničkih znakova i simptoma nuspojava na lijek povezanih s ruksolitinibom tijekom primjene snažnih CYP3A4 inhibitora ili dvostrukih inhibitora enzima CYP2C9 i CYP3A4.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) preporučenu početnu dozu temeljenu na broju trombocita za bolesnike s MF-om treba smanjiti za otprilike 50% te je primjenjivati dvaput na dan. Preporučena početna doza za bolesnike s PV-om s teškim oštećenjem bubrega je 5 mg dvaput na dan. Kod bolesnika tijekom liječenja ruksolitinibom treba pažljivo motriti sigurnost i djelotvornost.

Postoje ograničeni podaci za određivanje najbolje doze u bolesnika s terminalnim bubrežnim zatajenjem koji su na hemodijalizi. Farmakokinetičke/farmakodinamičke simulacije temeljene na dostupnim podacima za ovu populaciju upućuju na to da je početna doza za bolesnike s MF-om s terminalnim bubrežnim zatajenjem koji su na hemodijalizi jednokratna doza od 15-20 mg ili dvije doze od 10 mg dane u razmaku od 12 sati, koja se treba primijeniti nakon hemodijalize i to samo na dan hemodijalize. Jednokratna doza od 15 mg se preporučuje za bolesnike s MF-om s brojem trombocita između 100 000/mm3 i 200 000/mm3. Jednokratna doza od 20 mg ili dvije doze od 10 mg dane u razmaku od 12 sati se preporučuju za bolesnike s MF-om s brojem trombocita >200 000/mm3. Naknadne doze (jednokratna primjena ili dvije doze od 10 mg dane u razmaku od 12 sati) treba primjenjivati samo u dane hemodijalize i to nakon svakog postupka dijalize.

Preporučena početna doza za bolesnike s PV-om i terminalnim bubrežnim zatajenjem koji su na hemodijalizi je jednokratna doza od 10 mg ili dvije doze od 5 mg dane u razmaku od 12 sati, koje treba primijeniti nakon dijalize i to samo na dan hemodijalize. Te preporuke doze se temelje na simulaciji i nakon bilo koje promjene doze u terminalnom bubrežnom zatajenju treba uslijediti pažljivo praćenje sigurnosti i djelotvornosti u pojedinačnih bolesnika. Nema dostupnih podataka o dozama u bolesnika koji se podvrgavaju peritonejskoj dijalizi ili kontinuiranoj veno-venskoj hemofiltraciji (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

U bolesnika s bilo kakvim oštećenjem jetre preporučenu početnu dozu temeljenu na broju trombocita treba smanjiti za otprilike 50% te primjenjivati dvaput na dan. Naknadne doze treba prilagoditi na temelju pažljivog praćenja sigurnosti i djelotvornosti. Bolesnicima kojima je dijagnosticirano oštećenje jetre dok uzimaju ruksolitinib treba pratiti kompletnu krvnu sliku, uključujući i diferencijalnu krvnu sliku leukocita, najmanje svakih tjedan do dva tijekom prvih 6 tjedana od uvođenja terapije ruksolitinibom te u skladu s kliničkim indikacijama nakon što im se funkcija jetre i krvna slika stabiliziraju. Doza ruksolitiniba može se titrirati da bi se smanjio rizik od citopenije.

Starije osobe (≥65 godina)

Ne preporučuju se dodatna prilagođavanja doze za starije osobe.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Jakavija u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 5.1).

Prekid liječenja

Liječenje se može nastaviti dokle god je omjer koristi i rizika pozitivan. Međutim, liječenje treba prekinuti nakon 6 mjeseci ako nije došlo do smanjenja veličine slezene ili poboljšanja simptoma od početka liječenja.

Preporučuje se da se u bolesnika kod kojih je vidljiv određeni stupanj kliničkog poboljšanja, terapija ruksolitinibom prekine ako perzistira povećanje u duljini slezene od 40% u usporedbi s početnom duljinom (otprilike ekvivalentno povećanju volumena slezene od 25%) i ako više nemaju opipljivih poboljšanja simptoma povezanih s bolešću.

Način primjene

Jakavi se uzima peroralno, uz obrok ili bez obroka.

Ako propusti dozu, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu već treba uzeti sljedeću uobičajenu propisanu dozu.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća i dojenje.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Mijelosupresija

Liječenje Jakavijem može uzrokovati hematološke nuspojave na lijek, koje uključuju trombocitopeniju, anemiju i neutropeniju. Prije početka liječenja Jakavijem mora se napraviti kompletna krvna slika, uključujući i diferencijalnu krvnu sliku leukocita. Liječenje treba prekinuti u bolesnika s brojem trombocita manjim od 50 000/mm3 ili apsolutnim brojem neutrofila manjim od 500/mm3 (vidjeti dio 4.2).

Uočeno je da kod bolesnika s niskim razinama trombocita (<200 000/mm3) na početku liječenja postoji veća vjerojatnost da će razviti trombocitopeniju tijekom liječenja.

Trombocitopenija je općenito reverzibilna i obično se kontrolira smanjenjem doze ili privremenim prekidom primjene Jakavija (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Međutim, mogle bi biti potrebne transfuzije trombocita ako je to klinički indicirano.

Bolesnici kod kojih se razvije anemija možda će trebati transfuzije krvi. Mogu se razmotriti i modifikacije doze ili prekid doziranja u bolesnika kod kojih se razvije anemija.

U bolesnika s razinom hemoglobina ispod 10,0 g/dl na početku liječenja veći je rizik od pada razine hemoglobina ispod 8,0 g/dl tijekom liječenja u usporedbi s bolesnicima s višom početnom razinom hemoglobina (79,3% u odnosu na 30,1%). Preporučuje se učestalije praćenje hematoloških parametara i kliničkih znakova i simptoma nuspojava na lijek povezanih s Jakavijem za bolesnike s početnom razinom hemoglobina ispod 10,0 g/dl.

Neutropenija (apsolutni broj neutrofila <500) općenito je bila reverzibilna i kontrolirana privremenim prekidom primjene Jakavija (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Kompletnu krvnu sliku treba pratiti sukladno kliničkim indikacijama te prema potrebi prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Infekcije

Kod bolesnika liječenih Jakavijem javile su se ozbiljne bakterijske, mikobakterijske, gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije. Bolesnike treba procijeniti s obzirom na rizik od razvoja ozbiljnih infekcija. Liječnici trebaju u bolesnika koji primaju Jakavi pažljivo pratiti pojavu znakova i simptoma infekcija te pravovremeno započeti odgovarajuće liječenje. Liječenje Jakavijem ne smije se započeti dok ne prođu aktivne ozbiljne infekcije.

U bolesnika koji primaju Jakavi zbog MF-a zabilježena je tuberkuloza. Prije početka liječenja, kod bolesnika je potrebno procijeniti postojanje aktivne i inaktivne („latentne“) tuberkuloze, prema lokalnim preporukama. To može uključivati anamnezu, mogući prethodni kontakt s tuberkulozom i/ili odgovarajuću pretragu, kao što je rendgen pluća, tuberkulinski test i/ili test otpuštanja interferona gama, prema potrebi. Propisivači se upozoravaju na rizik od lažno negativnog tuberkulinskog kožnog testa, posebno u bolesnika koji su teško bolesni ili imunokompromitirani.

U bolesnika s kroničnim HBV infekcijama koji su primali Jakavi zabilježena su povećanja virusnog opterećenja hepatitisom B (titar HBV-DNK), s povezanim povišenjima alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ili bez njih. Učinak Jakavija na replikaciju virusa u bolesnika s kroničnom HBV infekcijom nije poznat. Bolesnike s kroničnom HBV infekcijom treba liječiti i pratiti u skladu s kliničkim smjernicama.

Herpes zoster

Liječnici trebaju upoznati bolesnike s ranim znakovima i simptomima herpesa zostera, te ih upozoriti da liječenje treba započeti čim je moguće prije.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) zabilježena je uz liječenje Jakavijem. Liječnici moraju posebno paziti na simptome koji upućuju na PML, a koje bolesnici možda neće primijetiti (npr. kognitivni, neurološki ili psihijatrijski simptomi ili znakovi). Potrebno je pratiti stanje bolesnika zbog moguće pojave ili pogoršanja bilo kojeg od tih simptoma ili znakova, a ako se takvi simptomi/znakovi pojave, potrebno je razmotriti upućivanje neurologu ili odgovarajuće dijagnostičke mjere za PML. Ako postoji sumnja na PML, daljnje doziranje treba obustaviti dok se PML ne isključi.

Nemelanomski rak kože

Slučajevi nemelanomskog raka kože, uključujući karcinom bazalnih stanica, skvamoznih stanica i Merkelovih stanica, prijavljeni su u bolesnika liječenih ruksolitinibom. Većina tih bolesnika imala je u anamnezi produljeno liječenje hidroksiurejom i prethodni nemelanomski rak kože ili premaligne kožne lezije. Uzročno-posljedična veza s ruksolitinibom nije utvrđena. Preporučuju se periodični pregledi kože za bolesnike s povećanim rizikom od raka kože.

Abnormalnosti/povišenja lipida

Liječenje Jakavijem je povezano s povišenjima u lipidnim parametrima, uključujući ukupni kolesterol, kolesterol vezan na lipoproteine visoke gustoće (HDL), kolesterol vezan na lipoproteine niske gustoće (LDL) i trigliceride. Preporučuje se praćenje lipida i liječenje dislipidemije prema kliničkim smjernicama.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Početnu dozu Jakavija treba smanjiti u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega. Za bolesnike s terminalni bubrežnim zatajenjem koji su na hemodijalizi, početna se doza za bolesnike s MF-om treba temeljiti na razinama trombocita (vidjeti dio 4.2). Naknadne doze (jednokratna doza od 20 mg ili dvije doze od 10 mg dane u razmaku od 12 sati u bolesnika s MF-om; jednokratna doza od 10 mg ili dvije doze od 5 mg dane u razmaku od 12 sati u bolesnika s PV-om) treba primjenjivati samo u dane hemodijalize i to nakon svakog postupka dijalize. Dodatne modifikacije doze trebaju se vršiti uz pažljivo praćenje sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetre

Početnu dozu Jakavija treba smanjiti za otprilike 50% u bolesnika s oštećenjem jetre. Daljnje promjene doze trebaju se temeljiti na sigurnosti i djelotvornosti lijeka (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Interakcije

Ako se Jakavi primjenjuje istodobno sa snažnim CYP3A4 inhibitorima ili dvostrukim inhibitorima enzima CYP3A4 i CYP2C9 (npr. flukonazolom), jediničnu dozu Jakavija treba smanjiti za otprilike 50%, te primjenjivati dvaput dnevno (za učestalost praćenja vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Istodobna primjena citoreduktivnih terapija ili hematopoetskih čimbenika rasta s Jakavijem nije do sada ispitivana. Sigurnost i djelotvornost istodobne primjene nisu poznate (vidjeti dijelove 4.5).

Učinci povlačenja

Nakon privremenog ili trajnog prekida uzimanja Jakavija simptomi MF-a mogu se vratiti tijekom razdoblja od otprilike tjedan dana. Bilo je slučajeva bolesnika koji su prestali uzimati Jakavi i koji su doživjeli teže događaje, osobito u prisutnosti akutne interkurentne bolesti. Nije ustanovljeno je li nagli prekid liječenja Jakavijem doprinio tim događajima. Osim ako nije potreban nagli prekid liječenja, može se razmotriti postupno smanjivanje doze Jakavija, iako korisnost takvog smanjivanja nije dokazana.

Pomoćne tvari

Jakavi sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Ruksolitinib se eliminira kroz metabolizam kataliziran pomoću CYP3A4 i CYP2C9. Stoga lijekovi koji inhibiraju te enzime mogu uzrokovati povećanu izloženost ruksolitinibu.

Interakcije koje rezultiraju smanjenjem doze ruksolitiniba

CYP3A4 inhibitori

Snažni CYP3A4 inhibitori (kao što su, između ostalih, boceprevir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol)

U zdravih ispitanika istodobna primjena ruksolitiniba (jednokratna doza od 10 mg) sa snažnim CYP3A4 inhibitorom, ketokonazolom, za posljedicu je imala Cmax i AUC ruksolitiniba koji su bili viši za 33% odnosno 91% nego sa samim ruksolitinibom. Poluvijek je bio produljen s 3,7 na 6,0 sati uz istodobnu primjenu ketokonazola.

Kada se ruksolitinib primjenjuje sa snažnim CYP3A4 inhibitorima, jediničnu dozu ruksolitiniba treba smanjiti za otprilike 50% te primjenjivati dvaput na dan. Bolesnike treba pažljivo motriti (npr. dvaput tjedno) zbog mogućih citopenija te titrirati dozu na temelju sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dio 4.2).

Dvostruki CYP2C9 i CYP3A4 inhibitori

Treba razmotriti smanjenje doze za 50% kada se primjenjuju lijekovi koji su dvostruki inhibitori enzima CYP2C9 i CYP3A4 (npr. flukonazol). Izbjegavajte istodobnu primjenu ruksolitiniba s dozama flukonazola većim od 200 mg dnevno.

Induktori enzima

CYP3A4 induktori (kao što su, između ostalih, avasimib, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampin (rifampicin), gospina trava (Hypericum perforatum))

Bolesnike treba pažljivo pratiti te dozu titrirati na temelju sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dio 4.2).

U zdravih ispitanika koji su uzeli ruksolitinib (jednokratna doza od 50 mg) nakon snažnog CYP3A4 induktora rifampicina (dnevna doza od 600 mg tijekom 10 dana), AUC ruksolitiniba bio je 70% niži nego nakon primjene samog ruksolitiniba. Izloženost aktivnim metabolitima ruksolitiniba bila je nepromijenjena. Općenito je farmakodinamička aktivnost ruksolitiniba bila slična, što upućuje na to da je CYP3A4 indukcija rezultirala minimalnim učinkom na farmakodinamiku. Međutim, to bi moglo biti povezano s visokom dozom ruksolitiniba koja rezultira farmakodinamičkim učincima blizu Emax. Moguće je da je kod pojedinačnih bolesnika potrebno povećanje doze ruksolitiniba kada se započinje liječenje snažnim induktorom enzima.

Druge interakcije koje treba uzeti u obzir zbog utjecaja na ruksolitinib

Blagi ili umjereni CYP3A4 inhibitori (kao što su, između ostalih, ciprofloksacin, eritromicin, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidin)

U zdravih ispitanika istodobna primjena ruksolitiniba (jednokratna doza od 10 mg) s eritromicinom 500 mg dvaput na dan tijekom četiri dana rezultirala je time da je Cmax ruksolitiniba bio viši za 8%, a

AUC za 27% nego sa samim ruksolitinibom.

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kada se ruksolitinib primjenjuje istodobno s blagim ili umjerenim CYP3A4 inhibitorima (npr. eritromicinom). Međutim, bolesnike treba pažljivo pratiti zbog citopenija kada se započinje liječenje umjerenim CYP3A4 inhibitorom.

Učinci ruksolitiniba na druge lijekove

Tvari koje transportira P-glikoprotein ili drugi transporteri

Ruksolitinib bi mogao inhibirati P-glikoprotein i protein za rezistenciju na karcinom dojke (eng. breast cancer resistance protein, BCRP) u crijevima. To može rezultirati povećanom sistemskom izloženošću supstrata tih transportera, kao što su dabigatraneteksilat, ciklosporin, rosuvastatin i potencijalno digoksin. Savjetuje se terapijsko praćenje koncentracije lijeka ili kliničko praćenje tvari na koje to utječe.

Moguće je da se potencijalna inhibicija P-gp i BCRP-a u crijevima može smanjiti ako je vrijeme između primjena što je duže moguće.

Hematopoetski čimbenici rasta

Istodobna primjena hematopoetskih čimbenika rasta i ruksolitiniba nije do sada ispitivana. Nije poznato smanjuje li inhibicija Janus kinaze (JAK) koju vrši ruksolitinib djelotvornost hematopoetskih čimbenika rasta ili utječu li hematopoetski čimbenici rasta na djelotvornost ruksolitiniba (vidjeti

dio 4.4).

Citoreduktivne terapije

Istodobna primjena citoreduktivnih terapija i ruksolitiniba nije do sada ispitivana. Sigurnost i djelotvornost ove istodobne primjene nisu poznate (vidjeti dio 4.4).

Ispitivanje u zdravih ispitanika ukazalo je da ruksolitinib nije inhibirao metabolizam peroralnog midazolama, supstrata CYP3A4. Stoga se ne očekuje povećana izloženost CYP3A4 supstratima kada se kombiniraju s ruksolitinibom. Drugo ispitivanje u zdravih ispitanika ukazalo je da ruksolitinib ne utječe na farmakokinetiku oralnog kontraceptiva koji sadrži etinilestradiol i levonorgestrel. Stoga se ne očekuje da će istodobna primjena ruksolitiniba kompromitirati kontraceptivnu djelotvornost ove kombinacije.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni Jakavija u trudnica.

Ispitivanja na životinjama pokazala su da je ruksolitinib embriotoksičan i fetotoksičan. Teratogenost nije bila uočena u štakora i zečeva. Međutim, granice izloženosti u usporedbi s najvišom kliničkom dozom bile su niske i rezultati su stoga od ograničene važnosti za ljude (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Kao mjera predostrožnosti, primjena Jakavija tijekom trudnoće je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnoj dobi/Kontracepcija

Žene u reproduktivnoj dobi moraju upotrebljavati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja Jakavijem. U slučaju da dođe do trudnoće tijekom liječenja Jakavijem, treba obaviti procjenu rizika/koristi za svaki pojedinačni slučaj uz pažljivo savjetovanje o potencijalnim rizicima za fetus

(vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Jakavi se ne smije koristiti tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3), a dojenje stoga treba prekinuti kada se započne liječenje. Nije poznato izlučuje li se ruksolitinib i/ili metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se ruksolitinib i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Nema podataka za ljude o učinku ruksolitiniba na plodnost. U ispitivanjima na životinjama nije uočen učinak na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Jakavi nema nikakav ili ima zanemariv sedirajući učinak. Međutim, bolesnici koji osjete omaglicu nakon uzimanja Jakavija moraju se suzdržati od upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Procjena sigurnosti temeljila se na ukupno 982 bolesnika (s MF-om ili PV-om) koji su primali Jakavi u ispitivanjima faze 2 i 3.

Mijelofibroza

U razdoblju randomizacije dvaju ključnih ispitivanja, COMFORT-I i COMFORT-II, medijan trajanja izloženosti Jakaviju bio je 10,8 mjeseci (raspon 0,3 do 23,5 mjeseci). Većina bolesnika (68,4%) liječila se najmanje 9 mjeseci. Od 301 bolesnika, 111 (36,9%) imalo je početni broj trombocita između

100 000/mm3 i 200 000/mm3, a 190 (63,1%) je imalo početni broj trombocita >200 000/mm3.

U tim kliničkim ispitivanjima prekidi terapije uzrokovani štetnim događajima, bez obzira na uzročno- posljedičnu vezu, uočeni su u 11,3% bolesnika.

Najčešće prijavljene nuspojave na lijek bile su trombocitopenija i anemija.

Hematološke nuspojave na lijek (bilo kojeg stupnja prema uobičajenom nazivlju kriterija za štetne događaje (eng. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) uključivale su anemiju

(82,4%), trombocitopeniju (69,8%) i neutropeniju (16,6%).

Anemija, trombocitopenija i neutropenija su nuspojave povezane s dozom.

Tri najučestalije nehematološke nuspojave na lijek bile su modrice (21,3%), omaglica (15,3%) i glavobolja (14,0%).

Tri najučestalije nehematološke laboratorijske patološke vrijednosti bile su povišena alanin aminotransferaza (27,2%), povišena aspartat aminotransferaza (19,9%) i hiperkolesterolemija (16,9%). U kliničkim ispitivanjima MF-a faze 3 nisu bili uočeni ni hiperkolesterolemija stupnja 3 ili 4 prema CTCAE-u, ni povišenje aspartat aminotransferaze, ni povišenje alanin aminotransferaze stupnja 4 prema CTCAE-u.

Dugoročna sigurnost:

Podaci dugoročne sigurnosti iz dva ključna ispitivanja faze 3 procjenjivali su 457 bolesnika s MF-om liječenih ruksolitinibom, uključujući bolesnike inicijalno randomizirane na ruksolitinib (n=301; izloženost 0,3-68,1 mjeseci, medijan izloženosti 33,4 mjeseca) i bolesnike koji su primali ruksolitinib nakon prelaska iz kontrolnih skupina (n=156; izloženost 0,5-59,8 mjeseci, medijan izloženosti

25,0 mjeseca). Kumulativna učestalost štetnih događaja u tim ispitivanjima proporcionalno je rasla do povećanja u vremenu praćenja. S tim ažuriranim podacima, prekid terapije zbog štetnih događaja uočen je u 27,4% bolesnika liječenih ruksolitinibom.

Policitemija vera

Sigurnost Jakavija ocjenjivala se u 184 bolesnika s PV-om u dva otvorena, randomizirana, kontrolirana ispitivanja, ispitivanju faze 3 RESPONSE i ispitivanju faze 3b RESPONSE 2. Nuspojave na lijek navedene u nastavku obuhvaćaju razdoblje randomizacije (do 32. tjedna za RESPONSE i do 28. tjedna za RESPONSE 2) s ekvivalentnom izloženošću ruksolitinibu i najboljoj dostupnoj terapiji (NDT). Medijan trajanja izloženosti Jakaviju tijekom razdoblja randomizacije bio je 7,85 mjeseci (raspon 0,03 do 7,85 mjeseci).

Prekid uzrokovan štetnim događajima, bez obzira na uzročno-posljedičnu vezu, bio je uočen u 2,2% bolesnika.

Hematološke nuspojave (bilo kojeg stupnja prema CTCAE-u) uključivale su anemiju (40,8%) i trombocitopeniju (16,8%). Anemija ili trombocitopenija stupnja 3 ili 4 prema CTCAE-u bile su prijavljene u 1,1%, odnosno 3,3%.

Tri najučestalije nehematološke nuspojave bile su omaglica (9,2%), konstipacija (8,7%) i hipertenzija (6,5%).

Tri najučestalije nehematološke laboratorijske abnormalnosti (bilo kojeg stupnja prema CTCAE-u) identificirane kao nuspojave bile su povišena aspartat aminotransferaza (26,1%), povišena alanin aminotransferaza (22,3%) i hiperkolesterolemija (20,7%). Sve su one bile stupnja 1 i 2 prema CTCAE-u, uz iznimku jednog događaja povišene alanin aminotransferaze stupnja 3 prema CTCAE-u.

Dugoročna sigurnost je bila ocjenjivana korištenjem podataka iz dva ispitivanja faze 3 uključujući podatke od bolesnika inicijalno randomiziranih na ruksolitinib (n=184; izloženost 0,03 do

43,5 mjeseci, medijan izloženosti 18,9 mjeseci) i bolesnika koji su primali ruksolitinib nakon prelaska iz kontrolnih skupina liječenja (n=149; izloženost: 0,2 do 33,5 mjeseci, medijan izloženosti

12,0 mjeseci). Uz dulju izloženost, kumulativna učestalost štetnih događaja se povećala, međutim nisu se pojavili nikakvi novi sigurnosni nalazi. Kada se prilagode za izloženost, stope štetnih događaja općenito su bile usporedive s onima uočenima tijekom komparativnih razdoblja randomizacije ispitivanja.

Tablični popis nuspojava na lijek iz kliničkih ispitivanja

U programu kliničkih ispitivanja težina nuspojava na lijek bila je ocijenjena na temelju CTCAE-a, koji definira stupanj 1= blago, stupanj 2= umjereno, stupanj 3= teško i stupanj 4= opasno po život.

Nuspojave na lijek iz kliničkih ispitivanja (Tablica 1) navedene su prema organskom sustavu po MedDRA-i. Unutar svakog organskog sustava, nuspojave na lijek su poredane po učestalosti, pri čemu su najučestalije nuspojave navedene prve. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu na lijek određena je na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje

često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000).

Tablica 1 Kategorija učestalosti nuspojava na lijek prijavljenih u ispitivanjima faze 3 (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE 2)

Nuspojava na lijek

Kategorija učestalosti za

Kategorija učestalosti za

 

bolesnike s MF-om

bolesnike s PV-om

Infekcije i infestacije

 

 

Infekcije mokraćnog sustavaa,d

Vrlo često

Često

Herpes zostera,d

Često

Često

Sepsa

Često

-

Tuberkulozae

Manje često

-

Poremećaji krvi i limfnog

 

 

sustavab,d

 

 

Anemijab

-

-

CTCAEc stupanj 4

Vrlo često

Manje često

(<6,5 g/dl)

 

 

CTCAEc stupanj 3

Vrlo često

Manje često

(<8,0 – 6,5 g/dl)

 

 

Bilo koji CTCAEc stupanj

Vrlo često

Vrlo često

Trombocitopenijab

 

 

CTCAEc stupanj 4

Često

Manje često

(<25 000/mm3)

 

 

CTCAEc stupanj 3

Često

Često

(50 000 – 25 000/mm3)

 

 

Bilo koji CTCAEc stupanj

Vrlo često

Vrlo često

Neutropenijab

 

 

CTCAEc stupanj 4

Često

-

(<500/mm3)

 

 

CTCAEc stupanj 3

Često

-

(<1000 – 500/mm3)

 

 

 

Bilo koji CTCAEc stupanj

 

Vrlo često

-

Krvarenje (bilo koje krvarenje

 

Vrlo često

Vrlo često

uključujući intrakranijalno,

 

 

 

gastrointestinalno, modrice i

 

 

 

druga krvarenja)

 

 

 

 

Intrakranijalno krvarenje

 

Često

-

 

Gastrointestinalno

 

Često

-

 

krvarenje

 

 

 

 

 

Modrice

 

 

Vrlo često

Vrlo često

 

Druga krvarenja

 

Često

Vrlo često

 

(uključujući epistaksu,

 

 

 

 

postproceduralno krvarenje

 

 

 

 

i hematuriju)

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

Porast tjelesne težinea

 

Vrlo često

Često

Hiperkolesterolemijab

 

Vrlo često

Vrlo često

 

CTCAEc stupanj 1 i 2

 

 

 

Hipertrigliceridemijab

 

-

Vrlo često

 

CTCAEc stupanj 1

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

Omaglicaa

 

 

Vrlo često

Vrlo često

Glavoboljaa

 

 

Vrlo često

-

Poremećaji probavnog

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Flatulencijaa

 

 

Često

-

Konstipacijaa

 

-

Često

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

Povišena alanin

 

 

 

aminotransferazab

 

 

 

 

CTCAEc stupanj 3

 

Često

Manje često

 

(> 5x – 20 x GGN)

 

 

 

 

Bilo koji CTCAEc stupanj

 

Vrlo često

Vrlo često

Povišena aspartat

 

 

 

aminotransferazab

 

 

 

 

Bilo koji CTCAEc stupanj

 

Vrlo često

Vrlo često

Krvožilni poremećaji

 

 

 

Hipertenzijaa

 

-

Vrlo često

a

Učestalost se temelji na podacima o štetnim događajima.

 

 

 

 

-

Ispitanik u kojega se više puta pojavi jedna nuspojava na lijek broji se samo jedanput u

 

 

toj kategoriji nuspojava na lijek.

 

 

-

Prijavljene nuspojave na lijek pojavile su se tijekom liječenja ili do 28 dana nakon

 

 

zadnjeg dana liječenja.

 

 

b

Učestalost se temelji na laboratorijskim vrijednostima.

 

 

 

 

-

Ispitanik u kojeg se više puta pojavi jedna nuspojava na lijek broji se samo jedanput u

 

 

toj kategoriji nuspojava na lijek.

 

 

-

Prijavljene nuspojave na lijek pojavile su se tijekom liječenja ili do 28 dana nakon

 

 

zadnjeg dana liječenja.

 

 

c

Uobičajeno nazivlje kriterija za štetne događaje (CTCAE) verzija 3.0; stupanj 1 = blaga,

 

 

stupanj 2 = umjerena, stupanj 3 = teška, stupanj 4 = opasna po život

d

Ove su nuspojave na lijek opisane u tekstu.

 

e

Učestalost se temelji na svim bolesnicima izloženima ruksolitinibu u kliničkim ispitivanjima

 

 

(N=4755)

Po prekidu liječenja bolesnici s MF-om mogu osjetiti povratak simptoma MF-a kao što su umor, bol u kostima, vrućica, pruritus, noćno znojenje, simptomatska splenomegalija i gubitak tjelesne težine. U kliničkim ispitivanjima MF-a ukupni zbroj simptoma za simptome MF-a postupno se vratio na početnu vrijednost u roku od 7 dana od prekida uzimanja doze (vidjeti dio 4.4).

Opis odabranih nuspojava uz lijek

Anemija

U kliničkim ispitivanjima MF-a faze 3, medijan vremena do prve anemije stupnja 2 ili višeg prema CTCAE-u bio je 1,5 mjesec. Jedan je bolesnik (0,3%) prekinuo terapiju zbog anemije.

U bolesnika koji primaju ruksolitinib srednja sniženja hemoglobina dostigla su najnižu vrijednost od otprilike 10 g/litri ispod početne vrijednosti nakon 8 do 12 tjedana terapije i zatim se postupno vratila te postigla novo stanje dinamičke ravnoteže koje je bilo otprilike 5 g/litri ispod početne vrijednosti.

Ovaj je obrazac bio uočen u bolesnika bez obzira na to jesu li primili transfuziju tijekom liječenja.

U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju COMFORT-I 60,6% bolesnika s MF-om liječenih Jakavijem i 37,7% bolesnika s MF-om koji su primali placebo primilo je transfuziju eritrocita tijekom randomiziranog liječenja. U ispitivanju COMFORT-II stopa transfuzija koncentrata eritrocita bila je 53,4% u Jakavi kraku te 41,1% u kraku s najboljom dostupnom terapijom.

U razdoblju randomizacije ključnih ispitivanja, anemija je bila manje učestala u bolesnika s PV-om nego u bolesnika s MF-om (40,8% naspram 82,4%). U populaciji s PV-om, događaji stupnja 3 i 4 prema CTCAE-u bili su prijavljeni u 2,7%, dok je u bolesnika s MF-om učestalost bila 42,56%.

Trombocitopenija

U kliničkim ispitivanjima MF-a faze 3, u bolesnika koji su razvili trombocitopeniju stupnja 3 ili 4, medijan vremena do nastupa bio je otprilike 8 tjedana. Trombocitopenija je općenito bila reverzibilna uz smanjenje doze ili prekid uzimanja doze. Medijan vremena do povratka razina trombocita na iznad 50 000/mm3 bio je 14 dana. Tijekom razdoblja randomizacije, transfuzije trombocita bile su primijenjene kod 4,7% bolesnika koji su primali ruksolitinib te kod 4,0% bolesnika koji su primali kontrolne režime. Do prekida liječenja zbog trombocitopenije došlo je kod 0,7% bolesnika koji su primali ruksolitinib te kod 0,9% bolesnika koji su primali kontrolne režime. Bolesnici s brojem trombocita od 100 000/mm3 do 200 000/mm3 prije početka liječenja ruksolitinibom imali su veću učestalost trombocitopenije stupnja 3 ili 4 u usporedbi s bolesnicima s razinom trombocita

>200 000/mm3 (64,2% u odnosu na 38,5%).

U razdoblju randomizacije ključnih ispitivanja, stopa bolesnika u kojih se pojavila trombocitopenija bila je niža kod bolesnika s PV-om (16,8%) u usporedbi s bolesnicima s MF-om (69,8%). Učestalost teške (tj. stupnja 3 i 4 prema CTCAE-u) trombocitopenije bila je niža u bolesnika s PV-om (2,7%) nego u onih s MF-om (11,6%).

Neutropenija

U kliničkim ispitivanjima MF-a faze 3, u bolesnika koji su razvili neutropeniju stupnja 3 ili 4, medijan vremena do nastupa bio je 12 tjedana. Tijekom razdoblja randomizacije, zadržavanje iste doze ili smanjenja doze zbog neutropenije bila su prijavljena u 1,0% bolesnika, a 0,3% bolesnika prekinulo je terapiju zbog neutropenije.

U razdoblju randomizacije ključnog ispitivanja u bolesnika s PV-om neutropenija je bila prijavljena u tri bolesnika (1,6%), od čega se u jednoga bolesnika razvila neutropenija stupnja 4 prema CTCAE-u.

Krvarenje

U ključnim ispitivanjima MF-a faze 3 događaji krvarenja (uključujući intrakranijalno i gastrointestinalno, modrice i druge događaje krvarenja) bili su prijavljeni u 32,6% bolesnika koji su bili izloženi ruksolitinibu te u 23,2% bolesnika koji su bili izloženi referentnim terapijama (placebu ili najboljoj dostupnoj terapiji). Učestalost događaja stupnja 3-4 bila je slična za bolesnike liječene ruksolitinibom ili referentnim terapijama (4,7% u odnosu na 3,1%). Većina bolesnika s događajima krvarenja tijekom liječenja prijavila je modrice (65,3%). Modrice su bile češće prijavljivane u bolesnika koji su uzimali ruksolitinib u usporedbi s referentnim terapijama (21,3% u odnosu na 11,6%). Intrakranijalno krvarenje bilo je prijavljeno u 1% bolesnika izloženih ruksolitinibu te u 0,9% bolesnika izloženih referentnim terapijama. Gastrointestinalno krvarenje bilo je prijavljeno u 5,0% bolesnika izloženih ruksolitinibu u usporedbi s 3,1% bolesnika izloženih referentnim terapijama. Ostali događaji krvarenja (uključujući događaje kao što je epistaksa, postproceduralno krvarenje i hematurija) bili su prijavljeni u 13,3% bolesnika liječenih ruksolitinibom te u 10,3% liječenih referentnim terapijama.

U komparativnom razdoblju ispitivanja faze 3 u bolesnika s PV-om, događaji krvarenja (uključujući intrakranijalno i gastrointestinalno, stvaranje modrica i druge događaje krvarenja) bili su zabilježeni u 16,8% bolesnika liječenih ruksolitinibom, u 15,3% bolesnika koji su primali najbolju dostupnu terapiju u RESPONSE ispitivanju te u 12,0% bolesnika koji su primali najbolju dostupnu terapiju u RESPONSE 2 ispitivanju. Stvaranje modrica bilo je zabilježeno u 10,3% bolesnika liječenih ruksolitinibom, u 8,1% bolesnika koji su primali najbolju dostupnu terapiju u RESPONSE ispitivanju te u 2,7% bolesnika koji su primali najbolju dostupnu terapiju u RESPONSE 2 ispitivanju. Nisu bili zabilježeni događaji intrakranijalnog krvarenja ili gastrointestinalnog krvarenja u bolesnika koji su primali ruksolitinib. U jednog bolesnika liječenog ruksolitinibom došlo je do događaja krvarenja stupnja 3 (postproceduralno krvarenje); nije zabilježeno nijedno krvarenje stupnja 4. Drugi događaji krvarenja (uključujući događaje kao što su epistaksa, postproceduralno krvarenje, gingivalno krvarenje) bili su zabilježeni u 8,7% bolesnika liječenih ruksolitinibom, u 6,3% bolesnika liječenih najboljom dostupnom terapijom u RESPONSE ispitivanju te u 6,7% bolesnika koji su primali najbolju dostupnu terapiju u RESPONSE 2 ispitivanju.

Infekcije

U ključnim ispitivanjima MF-a faze 3 infekcije mokraćnog sustava stupnja 3 ili 4 bile su prijavljene u 1,0% bolesnika, herpes zoster u 4,3% te tuberkuloza u 1,0%. U kliničkim ispitivanjima faze 3 sepsa je bila prijavljena u 3,0% bolesnika. Produženo praćenje bolesnika liječenih ruksolitinibom nije pokazalo trend povećanja stope sepse tijekom vremena.

U razdoblju randomizacije ključnog ispitivanja u bolesnika s PV-om prijavljena je jedna (0,5%) infekcija mokraćnog sustava stupnja 3 i niti jedna stupnja 4 prema CTCAE-u. Stopa herpes zostera bila je slična u bolesnika s PV-om (4,3%) i u bolesnika s MF-om (4,0%). Prijavljen je jedan slučaj postherpetske neuralgije stupnja 3 prema CTCAE-u među bolesnicima s PV-om.

Povišeni sistolički krvni tlak

U ključnim kliničkim ispitivanjima MF-a faze 3 zabilježeno je povišenje sistoličkog krvnog tlaka od

20 mmHg ili više u odnosu na početnu vrijednost u 31,5% bolesnika tijekom barem jednog posjeta u usporedbi s 19,5% bolesnika koji su primali kontrolnu terapiju. U ispitivanju COMFORT-I (bolesnici s MF-om) srednje povišenje sistoličkog krvnog tlaka od početnog bilo je 0-2 mmHg na terapiji ruksolitinibom u usporedbi sa smanjenjem od 2-5 mmHg u kraku koji je primao placebo. U ispitivanju COMFORT-II srednje vrijednosti pokazale su neznatne razlike između bolesnika s MF-om liječenih ruksolitinibom i onih koji su primali kontrolnu terapiju.

U razdoblju randomizacije ključnog ispitivanja u bolesnika s PV-om, srednji sistolički krvni tlak povećao se za 0,65 mmHg u skupini koja je primala ruksolitinib naspram smanjenja od 2 mmHg u skupini koja je primala najbolju dostupnu terapiju.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema poznatog lijeka za predoziranje Jakavijem. Jednokratne doze do 200 mg primjenjivale su se uz prihvatljivu akutnu podnošljivost. Opetovane doze više od preporučenih povezane su s povećanom mijelosupresijom koja uključuje leukopeniju, anemiju i trombocitopeniju. Treba primijeniti odgovarajuću suportivnu terapiju.

Ne očekuje se da će hemodijaliza povećati eliminaciju ruksolitiniba.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01XE18

Mehanizam djelovanja

Ruksolitinib je selektivni inhibitor Janus kinaza (JAK; engl. Janus Associated Kinases) JAK1 i JAK2 (IC50 vrijednost od 3,3 nM za enzim JAK1, odnosno 2,8 nM za JAK2). One su posrednici kod signalizacije niza citokina i čimbenika rasta koji su važni za hematopoezu i imunološku funkciju.

MF i PV su mijeloproliferativne neoplazme za koje se zna da su povezane s disreguliranom signalizacijom JAK1 i JAK2. Vjeruje se da temelj za disregulaciju uključuje visoke razine cirkulirajućih citokina koje aktiviraju put JAK-STAT, mutacije dobivanja nove funkcije (eng. gain-of- function) kao što su JAK2V617F, te zatomljavanje negativnih regulatornih mehanizama. Bolesnici s MF-om pokazuju disreguliranu JAK signalizaciju bez obzira na status mutacije JAK2V617F.

Aktivirajuće mutacije u JAK2 (V617F ili ekson 12) nalaze se u >95% bolesnika s PV-om.

Ruksolitinib inhibira JAK-STAT signalizaciju i proliferaciju stanica u celularnim modelima o citokinu ovisnih hematoloških malignosti, kao i onu Ba/F3 stanica koje je ekspresija JAK2V617F mutiranog proteina učinila neovisnim o citokinima, uz IC50 u rasponu od 80-320 nM.

Farmakodinamički učinci

Ruksolitinib inhibira fosforilaciju STAT3 potaknutu citokinima u punoj krvi zdravih ispitanika, bolesnika s MF-om i bolesnika s PV-om. Ruksolitinib je rezultirao maksimalnom inhibicijom STAT3 fosforilacije 2 sata nakon doze koja se vratila na vrijednost blizu početne nakon 8 sati kod zdravih ispitanika i kod bolesnika s MF-om, što upućuje na to nema nakupljanja ni osnovne tvari ni aktivnih metabolita.

Početna povišenja upalnih markera povezanih s konstitucionalnim simptomima kao što su TNFα, IL-6 i CRP u ispitanika s MF-om bila su smanjena nakon liječenja ruksolitinibom. Bolesnici s MF-om nisu postali refraktorni na farmakodinamičke učinke liječenja ruksolitinibom tijekom vremena. Slično tome, bolesnici s PV-om također su imali početna povišenja upalnih markera, a ti su se markeri smanjili uslijed liječenja ruksolitinibom.

U osnovnom ispitivanju QT intervala u zdravih ispitanika nije bilo naznaka učinka ruksolitiniba u obliku produljenja QT/QTc intervala pri jednostrukim dozama do supraterapijske doze od 200 mg, što upućuje na to da ruksolitinib nema učinak na srčanu repolarizaciju.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Mijelofibroza

Dva randomizirana ispitivanja faze 3 (COMFORT-I i COMFORT-II) bila su provedena u bolesnika s MF-om (primarni MF, MF kao posljedica policitemije vere ili MF kao posljedica esencijalne trombocitopenije). U oba ispitivanja bolesnici su imali splenomegaliju, palpabilnu najmanje 5 cm ispod rebrenog luka i kategoriju rizika umjereni-2 ili visoki rizik na temelju kriterija Međunarodne radne skupine (eng. International Working Group, IWG). Početna doza Jakavija temeljila se na broju trombocita.

COMFORT-I bilo je dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje u 309 bolesnika koji su bili refraktorni na dostupnu terapiju ili nisu bili kandidati za nju. Mjera

primarnog ishoda djelotvornosti bio je udio ispitanika koji su postigli smanjenje ≥35% od početne vrijednosti u volumenu slezene u 24. tjednu mjereno magnetskom rezonancijom (MR) ili kompjuteriziranom tomografijom (CT).

Mjere sekundarnih ishoda uključivali su trajanje održavanja smanjenja ≥35% od početne vrijednosti u volumenu slezene, udio bolesnika koji su imali smanjenje ≥50% u ukupnom zbroju simptoma, promjene u ukupnom zbroju simptoma od početne vrijednosti do 24. tjedna mjereno modificiranim dnevnikom za procjenu simptoma MF-a (eng. Myelofibrosis Symptom Assessment Form, MFSAF) v2.0, te opće preživljenje.

COMFORT-II bilo je otvoreno, randomizirano ispitivanje s 219 bolesnika. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 na ruksolitinib u odnosu na najbolju dostupnu terapiju. U skupini koja je primala najbolju dostupnu terapiju, 47% bolesnika primalo je hidroksiureju, a 16% bolesnika primalo je glukokortikoide. Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bio je udio bolesnika koji su postigli smanjenje ≥35% u odnosu na početnu vrijednost u volumenu slezene u 48. tjednu, mjereno MR-om ili CT-om.

Mjere sekundarnih ishoda uključivali su udio bolesnika koji su postigli smanjenje u volumenu slezene

≥35% u odnosu na početnu vrijednost do 24. tjedna i trajanje održavanja smanjenja ≥35% od početne vrijednosti volumena slezene.

U COMFORT-I i COMFORT-II, početne demografske karakteristike bolesnika i karakteristike bolesti bile su usporedive između terapijskih skupina.

Tablica 2 Postotak bolesnika sa smanjenjem u volumenu slezene ≥35% od početne vrijednosti u 24. tjednu u COMFORT-I, te u 48. tjednu u COMFORT-II (ITT)

 

COMFORT-I

COMFORT-II

 

Jakavi

 

Placebo

Jakavi

 

Najbolja

 

(N=155)

 

(N=153)

(N=144)

 

dostupna terapija

 

 

 

 

 

 

(N=72)

Vremenske točke

24. tjedan

48. tjedan

Broj (%) ispitanika kod kojih

65 (41,9)

 

1 (0,7)

41 (28,5)

 

se volumen slezene smanjio

 

 

 

 

 

 

za ≥35%

 

 

 

 

 

 

95%-tni intervali pouzdanosti

34,1, 50,1

 

0, 3,6

21,3, 36,6

 

0,0, 5,0

p-vrijednost

<0,0001

 

 

<0,0001

Značajno viši udio bolesnika u skupini koja je primala Jakavi postigao je smanjenje volumena slezene

≥35% u odnosu na početnu vrijednosti (Tablica 2) bez obzira na prisutnost ili odsutnost JAK2V617F mutacije ili podtipa bolesti (primarni MF, MF kao posljedica policitemije vere, MF kao posljedica esencijalne trombocitopenije).

Tablica 3 Postotak bolesnika sa smanjenjem volumena slezene ≥35% u odnosu na početnu vrijednost prema statusu JAK mutacije (sigurnosna skupina)

 

 

COMFORT-I

 

 

COMFORT-II

 

 

Jakavi

Placebo

Jakavi

Najbolja dostupna

 

 

 

 

 

 

 

terapija

Status JAK

Pozitivan

Negativan

Pozitivan

Negativan

Pozitivan

Negativan

Pozitivan

Negativan

mutacije

(N=113)

(N=40)

(N=121)

(N=27)

(N=110)

(N=35)

(N=49)

(N=20)

 

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Broj (%)

ispitanika

(47,8)

(27,5)

(0,8)

 

(32,7)

(14,3)

 

 

kod kojih se

 

 

 

 

 

 

 

 

volumen

 

 

 

 

 

 

 

 

slezene

 

 

 

 

 

 

 

 

smanjio za

 

 

 

 

 

 

 

 

≥35%

 

 

 

 

 

 

 

 

Vremenska

Nakon 24 tjedna

 

 

Nakon 48 tjedana

 

 

točka

 

 

 

 

 

 

 

 

Vjerojatnost održavanja odgovora slezene (smanjenje ≥35%) uz Jakavi tijekom najmanje 24 tjedna bila je 89% u COMFORT-I te 87% u COMFORT-II; 52% je održalo odgovore slezene tijekom najmanje 48 tjedana u COMFORT-II ispitivanju.

U ispitivanju COMFORT-I, 45,9% ispitanika u skupini koja je primala Jakavi postiglo je poboljšanje ≥50% u odnosu na početnu vrijednosti u ukupnom zbroju simptoma u 24. tjednu (mjereno pomoću dnevnika MFSAF v2.0), u usporedbi s 5,3% u placebo skupini (p<0,0001 koristeći hi-kvadrat test).

Srednja promjena u općem zdravstvenom statusu u 24. tjednu, mjereno pomoću EORTC QLQ C30, bila je +12,3 za Jakavi i -3,4 za placebo (p<0,0001).

U ispitivanju COMFORT-I, nakon medijana praćenja od 34,3 mjeseca, stopa smrtnosti u bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala ruksolitinib bila je 27,1% naspram 35,1% u bolesnika randomiziranih na placebo; HR 0,687; 95% CI 0,459-1,029; p=0,0668.

U ispitivanju COMFORT-I, nakon medijana praćenja od 61,7 mjeseci, stopa smrtnosti u bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala ruksolitinib bila je 44,5% (69 od 155 bolesnika) naspram 53,2% (82 od 154) u bolesnika randomiziranih na placebo. U ruksolitinib skupini opaženo je 31%-tno smanjenje rizika od smrti u odnosu na placebo (HR 0,69; 95% CI 0,50-0,96; p=0,025).

U ispitivanju COMFORT-II, nakon medijana praćenja od 34,7 mjeseci, stopa smrtnosti u bolesnika randomiziranih na ruksolitinib bila je 19,9% naspram 30,1% u bolesnika randomiziranih na najbolju dostupnu terapiju (NDT); HR 0,48; 95% CI 0,28-0,85; p=0,009. U oba ispitivanja niže stope smrtnosti zabilježene u ruksolitinib skupini bile su uglavnom uzrokovane rezultatima dobivenima u podskupinama s mijelofibrozom nakon policitemije vere i mijelofibrozom nakon esencijalne trombocitemije.

U ispitivanju COMFORT-II, nakon medijana praćenja od 55,9 mjeseci, stopa smrtnosti u bolesnika randomiziranih na ruksolitinib bila je 40,4% (59 od 146 bolesnika) naspram 47,9% (35 od

73 bolesnika) u bolesnika randomiziranih na najbolju dostupnu terapiju (NDT). U ruksolitinib skupini opaženo je 33%-tno smanjenje rizika od smrti u odnosu na NDT skupinu (HR 0,67; 95% CI 0,44-1,02; p=0,062).

Policitemija vera

Randomizirano, otvoreno, aktivno kontrolirano ispitivanje faze 3 (RESPONSE) bilo je provedeno na 222 bolesnika s PV-om koji su imali otpornost na hidroksiureju ili je nisu podnosili, definirano temeljem objavljenih kriterija međunarodne radne skupne Europske mreže za leukemiju (ELN).

110 bolesnika bilo je randomizirano u skupinu koja je primala ruksolitinib, a 112 bolesnika u skupinu koja je primala NDT. Početna doza Jakavija bila je 10 mg dvaput na dan. Doze su zatim bile prilagođene u pojedinačnih bolesnika na temelju podnošljivosti i djelotvornosti uz najveću dozu od 25 mg dvaput na dan. NDT je odabrao ispitivač posebno za svakog bolesnika, a uključivao je

hidroksiureju (59,5%), interferon/pegilirani interferon (11,7%), anagrelid (7,2%), pipobroman (1,8%) i promatranje (15,3%).

Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su usporedive između dviju terapijskih skupina. Medijan dobi bio je 60 godina (raspon 33 do 90 godina). Bolesnici u skupini koja je primala ruksolitinib imali su dijagnozu PV-a tijekom medijana od 8,2 godine i prethodno su primali hidroksiureju tijekom medijana od otprilike 3 godine. Većina bolesnika (>80%) primila je najmanje dvije flebotomije u posljednja 24 tjedna prije probira. Komparativni podaci o dugoročnom preživljenju i incidenciji komplikacija bolesti nedostaju.

Mjera primarnog kompozitnog ishoda bio je udio bolesnika koji su postigli i odsutnost prikladnosti za flebotomiju (kontrola hematokrita) i smanjenje ≥35% u volumenu slezene u 32. tjednu u odnosu na početnu vrijednost. Prikladnost za flebotomiju bila je definirana kao potvrđeni hematokrit >45%, tj. najmanje 3 postotna boda viši od hematokrita dobivenog na početku ili potvrđeni hematokrit >48%, ovisno o tome koji je bio niži. Ključne mjere sekundarnih ishoda uključivali su udio bolesnika koji su postigli mjeru primarnog ishoda i nisu imali progresiju do 48. tjedna, kao i udio bolesnika koji su postigli potpunu hematološku remisiju do 32. tjedna.

Ispitivanje je ispunilo svoj primarni cilj i veći udio bolesnika u skupini koja je primala Jakavi postigao je mjeru primarnog kompozitnog ishoda i svaku od njegovih pojedinačnih komponenti. Značajno više bolesnika liječenih Jakavijem (23%) postiglo je primarni odgovor (p<0,0001) u usporedbi s NDT-om (0,9%). Kontrola hematokrita bila je postignuta u 60% bolesnika u Jakavi skupini u usporedbi s 18,8% u NDT skupini, a smanjenje ≥35% u volumenu slezene postignuto je u 40% bolesnika u Jakavi skupini u usporedbi s 0,9% u NDT skupini (Slika 1).

Obje ključne mjere sekundarnih ishoda također su ispunjene. Udio bolesnika koji su postigli kompletnu hematološku remisiju bio je 23,6% na Jakaviju u usporedbi s 8,0% na NDT-u (p=0,0013), a udio bolesnika koji su postigli trajan primarni odgovor u 48. tjednu bio je 20% na Jakaviju i 0,9% na NDT-u (p<0,0001).

Slika 1 Bolesnici koji su postigli mjeru primarnog ishoda i komponente mjere primarnog ishoda u 32. tjednu

P-vrijednost: < 0,0001

Pojedinačne komponente primarnog

 

Omjer izgleda

odgovora u 32. tjednu60

(ruksolitinib/NDT)

.RUX

 

.NDT

 

i 95% CI:

32,67 (5,04, 1337)

 

 

 

 

 

 

 

bolesnika

 

 

 

 

Postotak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjera primarnog kompozitnog

Smanjenje ≥35% u volumenu

Kontrola hematokrita bez

ishoda u 32. tjednu

slezene

flebotomije

Opterećenje simptomima bilo je procijenjeno pomoću ukupnog zbroja simptoma (UZS) u elektroničkom dnevniku za bolesnike MPN-SAF koji se sastojao od 14 pitanja. U 32. tjednu 49% odnosno 64% bolesnika liječenih ruksolitinibom postiglo je smanjenje ≥50% u UZS-14 odnosno UZS-5, u usporedbi sa samo 5% odnosno 11% bolesnika na NDT-u.

Percepcija koristi liječenja mjerena je upitnikom o bolesnikovom općem dojmu o promjeni (eng. Patient Global Impression of Change, PGIC). 66% bolesnika liječenih ruksolitinibom u usporedbi s 19% liječenih NDT-om prijavilo je poboljšanje već četiri tjedna nakon početka liječenja. Poboljšanje u percepciji koristi liječenja također je bilo veće u bolesnika liječenih ruksolitinibom u 32. tjednu (78% naspram 33%).

U 80. tjednu su provedene dodatne analize u skupini koja je primala Jakavi u RESPONSE ispitivanju radi procjene trajanja odgovora. U toj skupini, 83% bolesnika još je uvijek primalo liječenje do završnog datuma prikupljanja podataka u 80. tjednu. Od bolesnika koji su postigli primarni odgovor u 32. tjednu, 80% ih je zadržalo odgovor najmanje 48 tjedana nakon početnog odgovora.

Drugo randomizirano, otvoreno, aktivno kontrolirano ispitivanje faze 3b (RESPONSE 2) bilo je provedeno na 149 bolesnika s PV-om koji su bili otporni na hidroksiureju ili je nisu podnosili, ali bez palpabilne splenomegalije. Mjera primarnog ishoda definirana kao udio bolesnika koji su postigli kontrolu hematokrita (odsutnost prikladnosti za flebotomiju) u 28. tjednu je postignuta (62,2% u Jakavi skupini u odnosu na 18,7% u skupini s najboljom dostupnom terapijom). Ključna mjera sekundarnog ishoda definirana kao udio bolesnika koji su postigli kompletnu hematološku remisiju u 28. tjednu je također postignuta (23,0% u Jakavi skupini u odnosu na 5,3% u skupini s najboljom dostupnom terapijom).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Jakavi u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje MF-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Ruksolitinib je spoj skupine 1 prema biofarmaceutskoj klasifikaciji lijekova (eng. Biopharmaceutical Classification System, BCS), visoke permeabilnosti, visoke topivosti i brzog otapanja. U kliničkim ispitivanjima ruksolitinib se brzo apsorbira nakon peroralne primjene, pri čemu je najviša koncentracija u plazmi (Cmax) bila postignuta otprilike 1 sat nakon uzimanja doze. Na temelju ispitivanja masene bilance u ljudi, oralna apsorpcija ruksolitiniba, koja obuhvaća ruksolitinib ili metabolite koji se stvaraju uslijed prvog prolaska kroz jetru, je 95% ili veća. Srednji Cmax i ukupna izloženost (AUC) ruksolitinibu razmjerno su se povećali u rasponu jednostruke doze od 5 do 200 mg.

Nije bilo klinički relevantne promjene u farmakokinetici ruksolitiniba po primjeni obroka s visokim udjelom masnoća. Srednji Cmax bio je umjereno smanjen (24%), dok je srednji AUC bio gotovo nepromijenjen (povećanje od 4%) po uzimanju doze uz obrok s visokim udjelom masnoće.

Distribucija

Srednji volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je približno 75 litara u bolesnika s MF-om i PV-om. Pri klinički relevantnim koncentracijama ruksolitiniba, in vitro vezanje na proteine plazme iznosi otprilike 97%, većinom na albumin. Ispitivanje autoradiografije cijelog tijela u štakora pokazalo je da ruksolitinib ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru.

Biotransformacija

Ruksolitinib se uglavnom metabolizira putem CYP3A4 (>50%), uz dodatni doprinos CYP2C9. Nepromijenjeni spoj je dominantni entitet u ljudskoj plazmi, koji predstavlja otprilike 60% materijala povezanog s lijekom u cirkulaciji. Dva glavna i aktivna metabolita prisutna su u plazmi i predstavljaju 25% i 11% AUC-a početne tvari. Ti metaboliti imaju polovicu do petinu farmakološke aktivnosti koju posjeduje početna tvar na JAK. Ukupni zbroj svih aktivnih metabolita doprinosi do 18% ukupne farmakodinamike ruksolitiniba. Pri klinički relevantnim koncentracijama, ruksolitinib ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4 i nije snažan CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4 induktor na temelju in vitro ispitivanja. In vitro podaci upućuju na to da bi ruksolitinib mogao inhibirati P-gp i BCRP.

Eliminacija

Ruksolitinib se uglavnom eliminira putem metabolizma. Srednje poluvrijeme eliminacije ruksolitiniba je otprilike 3 sata. Nakon jednokratne oralne doze [14C]-označenog ruksolitiniba u zdravih odraslih ispitanika, eliminacija je uglavnom bila putem metabolizma, pri čemu je 74% radioaktivnosti bilo izlučeno u mokraću te 22% putem stolice. Nepromijenjena početna tvar činila je manje od 1% izlučene ukupne radioaktivnosti.

Linearnost/nelinearnost

Proporcionalnost doze dokazana je u ispitivanjima s jednokratnim i višekratnim dozama.

Posebne populacije

Utjecaj dobi, spola ili rase

Na temelju ispitivanja u zdravih ispitanika nisu bile uočene relevantne razlike u farmakokinetici ruksolitiniba s obzirom na spol i rasu. U ocjenjivanju populacijske farmakokinetike u bolesnika s MF-om nije bilo očite veze između oralnog klirensa i bolesnikove dobi ili rase. Predviđeni oralni klirens bio je 17,7 l/h u žena te 22,1 l/h u muškaraca, uz varijabilnost između ispitanika s MF-om od 39%. Klirens je bio 12,7 l/h u bolesnika s PV-om, uz varijabilnost između ispitanika od 42% te nije bilo očite povezanosti između oralnog klirensa i spola, bolesnikove dobi ili rase, temeljeno na procjeni populacijske farmakokinetike u bolesnika s PV-om.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost primjene i djelotvornost Jakavija u pedijatrijskih bolesnika nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.1, „Pedijatrijska populacija“).

Oštećenje bubrega

Funkcija bubrega bila je utvrđena uporabom formule za modifikaciju prehrane kod bubrežne bolesti i kreatinina u mokraći. Nakon jednokratne doze ruksolitiniba od 25 mg, izloženost ruksolitinibu bila je slična u ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega te u onih s normalnom funkcijom bubrega. Međutim, AUC vrijednosti metabolita ruksolitiniba u plazmi bile su sklone povećavanju uz povećanu težinu oštećenja bubrega te su bile najizraženije povećane u ispitanika s teškim oštećenjem bubrega. Nije poznato je li povećana izloženost metabolitima sigurnosni problem. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega i terminalnim bubrežnim zatajenjem preporučuje se prilagodba doze (vidjeti dio 4.2). Primjena doze samo u dane dijalize smanjuje izloženost metabolitima, ali i farmakodinamički učinak, osobito u dane između dijalize.

Oštećenje jetre

Nakon jednokratne doze ruksolitiniba od 25 mg u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja jetre, srednji AUC za ruksolitinib bio je povećan u bolesnika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem jetre za 87%, 28% odnosno 65%, u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre. Nije bilo jasne povezanosti između AUC-a i stupnja oštećenja jetre na temelju Child-Pugh rezultata. Terminalno poluvrijeme eliminacije bilo je produljeno u bolesnika s oštećenjem jetre u usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima (4,1-5,0 sati u odnosu na 2,8 sati). Smanjenje doze od otprilike 50% preporučuje se za bolesnike s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ruksolitinib je bio procjenjivan u ispitivanjima sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti te u ispitivanju kancerogenosti. Ciljni organi povezani s farmakološkim djelovanjem ruksolitiniba u ispitivanjima ponovljenih doza uključuju koštanu srž, perifernu krvi i limfoidna tkiva. Infekcije općenito povezane s imunosupresijom bile su uočene u pasa. Štetna smanjenja krvnog tlaka zajedno s povišenjima srčane frekvencije bila su uočena u telemetrijskom ispitivanju u pasa, a štetno smanjenje u minutnom volumenu bilo je uočeno u respiratornom ispitivanju u štakora. Granice (na temelju nevezanog Cmax) pri razinama koje nisu štetne u ispitivanjima na psima i štakorima bila su 15,7 odnosno 10,4-puta veća od najveće preporučene doze u ljudi od 25 mg dvaput na dan. Nisu bili uočeni nikakvi učinci u procjenjivanju neurofarmakoloških učinaka ruksolitiniba.

Ruksolitinib je smanjio težinu fetusa i povećao gubitak nakon implantacije u ispitivanja na životinjama. Nije bilo dokaza teratogenog učinka u štakora i zečeva. Međutim, granice izloženosti u usporedbi s najvišim kliničkim dozama bile su niske i stoga od ograničene relevantnosti za ljude. Nisu bili uočeni učinci na plodnost. U ispitivanju pred- i postnatalnog razvoja bilo je uočeno blago produženo razdoblje gestacije, smanjeni broj mjesta implantacije te smanjeni broj štenadi u okotu. Kod štenadi je bila uočena smanjena srednja početna tjelesna težina i kratko razdoblje smanjenog povećanja srednje tjelesne težine. U štakora u laktaciji, ruksolitinib i/ili njegovi metaboliti izlučivali su se u mlijeku s koncentracijom koja je bila 13-puta viša od koncentracije u majčinoj plazmi. Ruksolitinib nije bio mutagen ili klastogen. Ruksolitinib nije bio kancerogen u modelu Tg.rasH2 transgeničnih miševa.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

celuloza, mikrokristalična magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni natrijev škroboglikolat, vrste A povidon K30

hidroksipropilceluloza 300 do 600 cps laktoza hidrat

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PCTFE/Aluminij blister pakiranja koja sadrže 14 ili 56 tableta ili višestruka pakiranja koja sadrže 168 (3 pakiranja od 56) tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine ili vrste pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Jakavi 5 mg tablete

EU/1/12/773/004-006

Jakavi 10 mg tablete

EU/1/12/773/014-016

Jakavi 15 mg tablete

EU/1/12/773/007-009

Jakavi 20 mg tablete

EU/1/12/773/010-012

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 23. kolovoza 2012.

Datum posljednje obnove odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept