Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jardiance (empagliflozin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A10BK03

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaJardiance
ATK šifraA10BK03
Tvarempagliflozin
ProizvođačBoehringer Ingelheim International GmbH

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Jardiance 10 mg filmom obložene tablete

Jardiance 25 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jardiance 10 mg filmom obložene tablete

Svaka tableta sadrži 10 mg empagliflozina.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Svaka tableta sadrži laktozu hidrat što odgovara 154,3 mg bezvodne laktoze.

Jardiance 25 mg filmom obložene tablete

Svaka tableta sadrži 25 mg empagliflozina.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Svaka tableta sadrži laktozu hidrat što odgovara 107,4 mg bezvodne laktoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Jardiance 10 mg filmom obložene tablete

Okrugla, blijedožuta, bikonveksna, filmom obložena tableta ukošenih rubova s oznakom "S10" utisnutom na jednoj te logom Boehringer Ingelheim na drugoj strani (promjer tablete: 9,1 mm).

Jardiance 25 mg filmom obložene tablete

Ovalna, blijedožuta, bikonveksna, filmom obložena tableta s oznakom "S25" utisnutom na jednoj te logom Boehringer Ingelheim na drugoj strani (duljina tablete: 11,1 mm, širina tablete: 5,6 mm).

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Jardiance je indiciran za liječenje odraslih osoba s nedostatno kontroliranom šećernom bolesti tipa 2 kao dodatak dijeti i tjelovježbi

-kao monoterapija kada se metformin ne smatra prikladnim zbog nepodnošljivosti

-kao dodatak drugim lijekovima za liječenje šećerne bolesti

Za rezultate ispitivanja s obzirom na kombinacije, učinke na kontrolu glikemije i kardiovaskularne događaje te ispitivane populacije, vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena početna doza je 10 mg empagliflozina jedanput dnevno za monoterapiju i za dodatak kombiniranoj terapiji s drugim lijekovima za liječenje šećerne bolesti. U bolesnika koji podnose empagliflozin 10 mg jedanput dnevno, imaju eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 i trebaju jaču kontrolu glikemije, doza se može povećati na 25 mg jedanput dnevno. Maksimalna dnevna doza iznosi 25 mg (vidjeti niže i dio 4.4).

Kada se empagliflozin primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom, moguće je razmotriti nižu dozu sulfonilureje ili inzulina, kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Posebne populacije Oštećenje bubrežne funkcije

Zbog mehanizma djelovanja, glikemijska djelotvornost empagliflozina je ovisna o funkciji bubrega. Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 ili klirensom kreatinina ≥60 ml/min.

Terapija empagliflozinom ne smije se započeti u bolesnika s eGFR<60 ml/min/1,73 m2 ili klirensom kreatinina <60 ml/min. U bolesnika koji podnose empagliflozin i čiji eGFR perzistentno pada ispod 60 ml/min/1,73 m2 ili klirens kreatinina ispod 60 ml/min, potrebno je prilagoditi ili zadržati dozu empagliflozina na 10 mg jedanput dnevno. Terapija empagliflozinom mora se prekinuti kada je eGFR perzistentno ispod 45 ml/min/1,73 m2 ili klirens kreatinina perzistentno ispod 45 ml/min. (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Empagliflozin se ne smije koristiti u bolesnika u završnom stadiju bolesti bubrega ili u bolesnika na dijalizi, budući da se ne očekuje da empagliflozin bude učinkovit u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenjem jetre. Izloženost empagliflozinu je povećana u bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Terapijsko iskustvo u bolesnika s teškim oštećenjem jetre je ograničeno i stoga se ne preporučuje za uporabu u ovoj populaciji (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Nije preporučeno prilagođavanje doze prema dobi. U bolesnika u dobi od 75 i više godina treba uzeti u obzir povećani rizik od deplecije volumena (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Zbog ograničenog terapijskog iskustva u bolesnika u dobi od 85 i više godina, ne preporučuje se započinjanje terapije empagliflozinom (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost empagliflozina u djece i adolescenata nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Tablete se mogu uzeti sa ili bez hrane, progutane cijele s vodom. U slučaju propuštene doze, doza se treba uzeti čim se bolesnik sjeti. Ne smije se uzeti dvostruka doza u istom danu.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Jardiance se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 ili u liječenju dijabetičke ketoacidoze.

Dijabetička ketoacidoza

U bolesnika liječenih SGLT2 inhibitorima, uključujući empagliflozin, prijavljeni su rijetki slučajevi dijabetičke ketoacidoze (DKA), uključujući i slučajeve opasne po život te slučajeve sa smrtnim ishodom. U brojnim slučajevima stanje se očitovalo atipično, uz samo umjereno povišene vrijednosti glukoze u krvi, ispod 14 mmol/l (250 mg/dl). Nije poznato je li vjerojatnost pojave DKA veća pri višim dozama empagliflozina.

U slučaju pojave nespecifičnih simptoma poput mučnine, povraćanja, anoreksije, boli u abdomenu, prekomjerne žeđi, otežanog disanja, konfuzije, neuobičajenog umora ili pospanosti mora se razmotriti rizik od dijabetičke ketoacidoze. Ako se pojave ovi simptomi, potrebno je ustvrditi radi li se u bolesnika o ketoacidozi, neovisno o razini glukoze u krvi.

U bolesnika u kojih se sumnja na DKA ili je ista dijagnosticirana, liječenje empagliflozinom treba odmah prekinuti.

Liječenje treba privremeno prekinuti u bolesnika koji su hospitalizirani zbog velikih kirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih bolesti. U oba slučaja, liječenje empagliflozinom može se ponovno započeti nakon što se bolesnikovo stanje stabiliziralo.

Prije početka liječenja empagliflozinom, potrebno je u anamnezi bolesnika razmotriti moguće predisponirajuće čimbenike za ketoacidozu.

Bolesnici koji mogu biti pod većim rizikom od DKA uključuju bolesnike s niskom rezervom funkcije beta-stanica (npr. bolesnici sa šećernom bolešću tipa 2 koji imaju nisku razinu C-peptida ili bolesnici s latentnom autoimunom šećernom bolešću u odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) ili bolesnici s pankreatitisom u anamnezi), bolesnike sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidracije, bolesnike kojima su snižene doze inzulina i bolesnike s povećanim zahtjevima za inzulinom zbog akutne bolesti, kirurškog zahvata ili zlouporabe alkohola. SGLT2 inhibitore treba primjenjivati s oprezom u ovih bolesnika.

Ponovno započinjanje liječenja SGLT2 inhibitorima u bolesnika s prethodnom pojavom DKA tijekom liječenja SGLT2 inhibitorima se ne preporučuje, osim ako nije identificiran i razriješen drugi jasni precipitirajući čimbenik.

Sigurnost i djelotvornost empagliflozina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 nisu ustanovljene te se empagliflozin ne smije primjenjivati u liječenju bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1. Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju da se DKA javlja s čestom učestalošću u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 koji se liječe SGLT2 inhibitorima.

Oštećenje bubrežne funkcije

Terapija lijekom Jardiance ne smije se započeti u bolesnika s eGFR ispod 60 ml/min/1,73 m2 ili klirensom kreatinina <60 ml/min. U bolesnika koji podnose empagliflozin i čiji je eGFR perzistentno ispod 60 ml/min/1,73 m2 ili klirens kreatinina <60 ml/min, potrebno je prilagoditi ili zadržati dozu empagliflozina na 10 mg jedanput dnevno. Terapija empagliflozinom mora se prekinuti kada je eGFR perzistentno ispod 45 ml/min/1,73 m2 ili klirens kreatinina perzistentno ispod 45 ml/min. Empagliflozin se ne smije koristiti u bolesnika u završnom stadiju bolesti bubrega ili u bolesnika na dijalizi budući da se ne očekuje da empagliflozin bude učinkovit u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Praćenje funkcije bubrega

Zbog mehanizma djelovanja, glikemijska djelotvornost empagliflozina je ovisna o funkciji bubrega. Stoga se preporučuje procjena funkcije bubrega kako slijedi:

-Prije započinjanja terapije empagliflozinom i periodično tijekom liječenja, tj. barem jedanput godišnje (vidjeti dijelove 4.2, 5.1 i 5.2)

-Prije započinjanja istodobne terapije bilo kojim lijekom koji može imati negativan učinak na funkciju bubrega.

Oštećenje jetre

Prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre tijekom primjene empagliflozina u kliničkim ispitivanjima. Uzročno-posljedični odnos između empagliflozina i oštećenja jetre nije ustanovljen.

Povišeni hematokrit

Pri liječenju empagliflozinom uočeno je povećanje hematokrita (vidjeti dio 4.8).

Starije osobe

Učinak empagliflozina na izlučivanje glukoze mokraćom povezan je s osmotskom diurezom, koja može utjecati na hidracijski status. Bolesnici u dobi od 75 i više godina mogu biti pod povećanim rizikom od deplecije volumena. Veći broj takvih bolesnika koji su liječeni empagliflozinom, imali su nuspojave povezane s deplecijom volumena u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (vidjeti dio 4.8). Stoga je potrebno naročito paziti na njihov unos volumena u slučaju istodobne primjene lijekova koji mogu dovesti do deplecije volumena (npr. diuretici, ACE inhibitori).

Terapijsko iskustvo u bolesnika u dobi od 85 i više godina je ograničeno. Započinjanje terapije empagliflozinom u ovoj populaciji se ne preporučuje (vidjeti dio 4.2).

Rizik od deplecije volumena

Na temelju načina djelovanja inhibitora SGLT-2, osmotska diureza, koja prati terapijsku glukozuriju, može dovesti do blagog sniženja krvnog tlaka (vidjeti dio 5.1). Stoga treba biti oprezan u bolesnika u kojih bi empagliflozinom inducirani pad krvnog tlaka mogao predstavljati rizik, poput bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću, bolesnika na antihipertenzivnoj terapiji s hipotenzijom u anamnezi ili bolesnika u dobi od 75 i više godina.

U slučaju stanja koja mogu dovesti do gubitka tekućine (npr. gastrointestinalna bolest), u bolesnika koji primaju empagliflozin preporučuje se pažljivo praćenje statusa volumena (npr. liječnički pregled, mjerenja krvnog tlaka, laboratorijske pretrage uključujući hematokrit) i elektrolita. Potrebno je razmotriti privremeni prekid liječenja empagliflozinom dok se gubitak tekućine ne korigira.

Infekcije mokraćnog sustava

U združenim placebom kontroliranim, dvostruko slijepim ispitivanjima u trajanju 18 do 24 tjedana sveukupna učestalost infekcija mokraćnog sustava prijavljenih kao štetni događaj bila je slična u bolesnika koji su liječeni empagliflozinom od 25 mg i placebom, te viša u bolesnika liječenih empagliflozinom od 10 mg (vidjeti dio 4.8). Komplicirane infekcije mokraćnog sustava (uključujući ozbiljne infekcije mokraćnog sustava, pijelonefritis ili urosepsu) javile su se sa sličnom učestalosti u bolesnika liječenih empagliflozinom u usporedbi s placebom. Međutim, u bolesnika s kompliciranim infekcijama mokraćnog sustava potrebno je razmotriti privremeni prekid terapije empagliflozinom.

Amputacije donjih ekstremiteta

U dugoročnim kliničkim ispitivanjima s drugim SGLT2 inhibitorom, koja su u tijeku, opaženo je povećanje broja slučajeva amputacije donjih ekstremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznato spada li taj događaj u učinak skupine lijekova (engl. class effect). Kao i kod svih bolesnika s dijabetesom važno je savjetovati bolesnike o rutinskoj, preventivnoj njezi stopala.

Zatajenje srca

Iskustvo s bolesnicima klase I-II prema klasifikaciji NYHA (New York Heart Association) je ograničeno, a ne postoje iskustva iz kliničkih ispitivanja primjene empagliflozina u bolesnika klase III-IV prema NYHA klasifikaciji. U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME, 10,1% bolesnika je bilo

prijavljeno sa zatajenjem srca na početku ispitivanja. Smanjenje kardiovaskularne smrti u ovih bolesnika bilo je konzistentno sa sveukupnom populacijom u ispitivanju.

Laboratorijska ispitivanja mokraće

Bolesnici koji uzimaju Jardiance zbog njegovog će mehanizma djelovanja imati pozitivan nalaz glukoze u mokraći.

Laktoza

Tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze, ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakodinamičke interakcije

Diuretici

Empagliflozin može pridonijeti diuretskom učinku tiazida i diuretika Henleove petlje te može povećati rizik od dehidracije i hipotenzije (vidjeti dio 4.4).

Inzulin i inzulinski sekretagozi

Inzulin i inzulinski sekretagozi, poput sulfonilureja, mogu povećati rizik od hipoglikemije. Stoga, može biti potrebna niža doza inzulina ili inzulinskog sekretagoga kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se primjenjuju u kombinaciji s empagliflozinom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Farmakokinetičke interakcije

Učinci drugih lijekova na empagliflozin

Podaci in vitro sugeriraju da je primarni put metabolizma empagliflozina u ljudi glukuronidacija pomoću uridin 5’-difosfoglukuronoziltransferaza UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7. Empagliflozin je supstrat humanih prijenosnika za unos OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ali ne OAT1 i OCT2. Empagliflozin je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

Istodobna primjena empagliflozina s probenecidom, inhibitorom enzima UGT i prijenosnika OAT3, rezultirala je 26%-tnim povećanjem vršne koncentracije empagliflozina u plazmi (Cmax) i 53%-tnim povećanjem površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC). Ove promjene ne smatraju se klinički značajnima.

Učinak indukcije UGT-a na empagliflozin nije ispitan. Potrebno je izbjegavati istodobno liječenje poznatim induktorima enzima UGT zbog potencijalnog rizika smanjene djelotvornosti.

Ispitivanje interakcija s gemfibrozilom, in vitro inhibitorom prijenosnika OAT3 i OATP1B1/1B3, pokazala je da je Cmax empagliflozina povećan za 15%, a AUC za 59% nakon istodobne primjene. Ove promjene ne smatraju se klinički značajnima.

Inhibicija prijenosnika OATP1B1/1B3 putem istodobne primjene s rifampicinom rezultirala je 75%- tnim povećanjem vrijednosti Cmax i 35%-tnim povećanjem vrijednosti AUC za empagliflozin. Ove promjene se ne smatraju klinički značajnima.

Izloženost empagliflozinu je bila slična sa i bez istodobne primjene s verapamilom, inhibitorom P-gp-a, ukazujući da inhibicija P-gp-a nema klinički značajan učinak na empagliflozin.

Ispitivanja interakcija sugeriraju da istodobna primjena s metforminom, glimepiridom, pioglitazonom, sitagliptinom, linagliptinom, varfarinom, verapamilom, ramiprilom, simvastatinom, torasemidom i hidroklorotiazidom nije utjecala na farmakokinetiku empagliflozina.

Učinci empagliflozina na druge lijekove

Na temelju in vitro ispitivanja empagliflozin ne inhibira, ne inaktivira niti ne inducira izoforme CYP450. Empagliflozin ne inhibira UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ili UGT2B7. Stoga se interakcije među lijekovima koje uključuju glavne izoforme enzima CYP450 i UGT s empagliflozinom i istodobno primijenjenim supstratima tih enzima, ne smatraju vjerojatnima.

Empagliflozin ne inhibira P-gp pri terapijskim dozama. Na temelju in vitro ispitivanja ne smatra se da empagliflozin izaziva interakcije s lijekovima koji su P-gp supstrati. Istodobna primjena digoksina, supstrata P-gp-a, s empagliflozinom rezultirala je 6%-tnim povećanjem vrijednosti AUC i 14%-tnim povećanjem vrijednosti Cmax za digoksin. Ove promjene ne smatraju se klinički značajnima.

Empagliflozin ne inhibira humane prijenosnike za unos poput OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 in vitro pri klinički značajnim koncentracijama u plazmi, te se kao takve, interakcije među lijekovima sa supstratima tih prijenosnika za unos ne smatraju vjerojatnima.

Ispitivanja interakcija provedena na zdravim dobrovoljcima sugeriraju da empagliflozin nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku metformina, glimepiridina, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, simvastatina, varfarina, ramiprila, digoksina, diuretika i oralnih kontraceptiva.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni empagliflozina u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazuju da empagliflozin prolazi placentu tijekom kasne trudnoće u vrlo ograničenoj količini, ali ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na rani embrionalni razvoj. Međutim, ispitivanja na životinjama su pokazala štetne učinke na postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Jardiance tijekom trudnoće.

Dojenje

Nisu dostupni podaci u ljudi o izlučivanju empagliflozina u majčino mlijeko. Dostupni toksikološki podaci u životinja pokazali su da se empagliflozin izlučuje u mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Jardiance se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja učinka lijeka Jardiance na ljudsku plodnost. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Jardiance malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike je potrebno savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom upravljanja vozilima i rada sa strojevima, naročito ako se Jardiance primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom i/ili inzulinom.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupno je 15 582 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 bilo uključeno u klinička ispitivanja za ocjenu sigurnosti primjene empagliflozina od kojih je 10 004 bolesnika primalo empagliflozin bilo u obliku monoterapije ili u kombinaciji s metforminom, sulfonilurejom, pioglitazonom, inhibitorima enzima DPP-4 ili inzulinom.

U 6 placebom kontroliranih ispitivanja, u trajanju od 18 do 24 tjedna, bilo je uključeno 3534 bolesnika od kojih je 1183 bilo liječeno placebom, a 2351 empagliflozinom. Ukupna incidencija štetnih događaja u bolesnika liječenih empagliflozinom bila je slična kao u skupini koja je primala placebo. Kada se empagliflozin primjenjivao sa sulfonilurejom ili inzulinom, najčešće prijavljena nuspojava je bila hipoglikemija (vidjeti opis odabranih nuspojava).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave, klasificirane prema organskim sustavima i MedDRA terminologiji, prijavljene u bolesnika koji su primali empagliflozin u placebom kontroliranim ispitivanjima prikazane su u donjoj tablici (Tablica 1).

Nuspojave su navedene prema apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo često

(≥ 1/10), često (≥ 1/100 i <1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000), ili vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Tablični popis nuspojava (MedDRA) prijavljenih u placebom kontroliranim ispitivanjima i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često Rijetko

Nepoznato

organskih sustava

 

 

 

 

Infekcije i

 

Vaginalna monilijaza,

 

 

infestacije

 

vulvovaginitis,

 

 

 

 

balanitis i druge

 

 

 

 

genitalne infekcijea

 

 

 

 

Infekcija mokraćnog

 

 

 

 

sustavaa

 

 

Poremećaji

Hipoglikemija

Žeđ

Dijabetička

 

metabolizma i

(kada je primjena

 

ketoacidoza*

 

prehrane

bila sa

 

 

 

 

sulfonilurejom ili

 

 

 

 

inzulinom)a

 

 

 

Poremećaji kože i

 

Svrbež

Urtikarija

Angioedem

potkožnog tkiva

 

(generalizirani)

 

 

 

 

Osip

 

 

Krvožilni

 

 

Deplecija

 

poremećaji

 

 

volumenaa

 

Poremećaji

 

Pojačano mokrenjea

Dizurija

 

bubrega i

 

 

 

 

mokraćnog sustava

 

 

 

 

Pretrage

 

Povišene razine lipida

Povišena

 

 

 

u serumub

razina

 

 

 

 

kreatinina u

 

 

 

 

krvi/snižena

 

 

 

 

brzina

 

 

 

 

glomerularne

 

 

 

 

filtracijea

 

 

 

 

Povišena

 

 

 

 

vrijednost

 

 

 

 

hematokritac

 

aza dodatne informacije vidjeti niže navedene odjeljke

bSrednje vrijednosti postotnih povećanja od početne vrijednosti za empagliflozin 10 mg odnosno

25 mg naspram placeba bila su: ukupni kolesterol 4,9% i 5,7% naspram 3,5%; HDL-kolesterol 3,3% i 3,6% naspram 0,4%; LDL-kolesterol 9,5% i 10,0% naspram 7,5%; trigliceridi 9,2% i 9,9% naspram 10,5%.

c Srednje vrijednosti promjene od početne vrijednosti hematokrita bile su 3,4% za empagliflozin

10 mg, odnosno 3,6% za empagliflozin 25 mg, u usporedbi s 0,1% za placebo. U ispitivanju EMPA- REG OUTCOME vrijednosti hematokrita vratile su se prema početnim vrijednostima nakon razdoblja praćenja od 30 dana nakon prekida liječenja.

* vidjeti dio 4.4

Opis izabranih nuspojava

Hipoglikemija

Učestalost hipoglikemije ovisila je o osnovnoj terapiji u odgovarajućim ispitivanjima i bila je slična u skupinama koje su primale empagliflozin i placebo u obliku monoterapije, kao dodatak metforminu, kao dodatak pioglitazonu sa ili bez metformina, kao dodatak linagliptinu i metforminu i kao dodatak terapiji standardnim liječenjem, te u prethodno neliječenih bolesnika koji su primali kombinaciju empagliflozina i metformina u usporedbi s bolesnicima liječenim empagliflozinom i metforminom kao pojedinačnim komponentama. Povećana učestalost je zabilježena kada je lijek primjenjivan kao dodatak uz metformin i sulfonilureju (empagliflozin 10 mg: 16,1%, empagliflozin 25 mg: 11,5%, placebo: 8,4%), kao dodatak uz bazalni inzulin sa ili bez metformina te sa ili bez sulfonilureje (empagliflozin 10 mg: 19,5%, empagliflozin 25 mg: 28,4%, placebo: 20,6% tijekom početnih

18 tjedana liječenja kada se doza inzulina nije mogla prilagođavati; empagliflozin 10 mg i 25 mg: 36,1%, placebo 35,3% tijekom 78-tjednog ispitivanja) te kao dodatak uz višekratnu dnevnu primjenu inzulina sa ili bez metformina (empagliflozin 10 mg: 39,8%, empagliflozin 25 mg: 41,3% placebo: 37,2% tijekom početnih 18 tjedana liječenja kada se inzulin nije mogao prilagoditi; empagliflozin 10 mg: 51,1%, empagliflozin 25 mg: 57,7%, placebo: 58% tijekom 52-tjednog ispitivanja).

Teška hipoglikemija (događaji koji zahtijevaju pomoć)

Nije opaženo povećanje epizoda teške hipoglikemije u skupinama koje su primale empagliflozin u odnosu na placebo u obliku monoterapije, kao dodatak uz metformin, kao dodatak uz metformin i sulfonilureju, kao dodatak uz pioglitazon sa ili bez metformina, kao dodatak uz linagliptin i metformin, kao dodatak terapiji standardnim liječenjem te u prethodno neliječenih bolesnika koji su primali kombinaciju empagliflozina i metformina u usporedbi s bolesnicima liječenim empagliflozinom i metforminom kao pojedinačnim komponentama. Povećana učestalost je zabilježena kada je lijek primjenjivan kao dodatak uz bazalni inzulin sa ili bez metformina te sa ili bez sulfonilureje (empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1,3%, placebo: 0% tijekom početnih

18 tjedana liječenja kada se inzulin nije mogao prilagođavati; empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1,3%, placebo 0% tijekom 78-tjednog ispitivanja), kao dodatak uz višekratnu dnevnu primjenu inzulina sa ili bez metformina (empagliflozin 10 mg: 1,6% empagliflozin 25 mg: 0,5% placebo: 1,6% tijekom početnog 18-tjednog liječenja kada se inzulin nije mogao prilagoditi te tijekom 52-tjednog ispitivanja).

Vaginalna monilijaza, vulvovaginitis, balanitis i druge genitalne infekcije

Vaginalna monilijaza, vulvovaginitis, balanitis i druge genitalne infekcije bile su prijavljene češće u bolesnika liječenih empagliflozinom (empagliflozin 10 mg: 4,0%, empagliflozin 25 mg: 3,9%) u usporedbi s placebom (1,0%). Ove su infekcije češće bile prijavljene u žena liječenih empagliflozinom u usporedbi s placebom, dok su razlike u učestalosti u muškaraca bile manje izražene. Infekcije genitalnog trakta bile su blage ili umjerene u intenzitetu.

Pojačano mokrenje

Pojačano mokrenje (uključujući prethodno definirane pojmove polakizuriju, poliuriju i nokturiju) bile su opažene češće u bolesnika liječenih empagliflozinom (empagliflozin 10 mg: 3,5%, empagliflozin 25 mg: 3,3%) u usporedbi s placebom (1,4%). Pojačano mokrenje je uglavnom bilo blago do umjereno po intenzitetu. Učestalost prijavljene nokturije je bila slična za placebo i empagliflozin (<1%).

Infekcija mokraćnog sustava

Sveukupna učestalost infekcija mokraćnog sustava prijavljenih kao štetni događaj bila je slična u bolesnika koji su liječeni empagliflozinom od 25 mg i placebom (7,0% i 7,2%) te veća u bolesnika liječenih empagliflozinom od 10 mg (8,8%). Slično placebu, infekcija mokraćnog sustava bila je češće prijavljena u bolesnika liječenih empagliflozinom s anamnezom kroničnih ili ponavljajućih infekcija mokraćnog sustava. Intenzitet (blag, umjeren, jak) infekcije mokraćnog sustava bio je sličan u bolesnika liječenih empagliflozinom i placebom. Infekcija mokraćnog sustava češće je bila prijavljena u žena liječenih empagliflozinom u usporedbi s placebom; dok u muškaraca nije bilo razlika.

Deplecija volumena

Sveukupna učestalost deplecije volumena (uključujući prethodno definirane pojmove sniženi krvni tlak (izmjeren ambulantno ), sniženi sistolički krvni tlak, dehidraciju, hipotenziju, hipovolemiju, ortostatsku hipotenziju i sinkopu) bila je slična u bolesnika liječenih empagliflozinom (empagliflozin 10 mg: 0,6%, empagliflozin 25 mg: 0,4%) i placebom (0,3%). Učestalost događaja deplecije volumena je bila povećana u bolesnika u dobi 75 ili više godina, koji su liječeni empagliflozinom od 10 mg (2,3%) ili empagliflozinom od 25 mg (4,3%) u usporedbi s placebom (2,1%).

Povišena razina kreatinina u krvi/snižena brzina glomerularne filtracije

Ukupna učestalost bolesnika s povišenom razinom kreatinina u krvi i sniženom brzinom glomerularne filtracije bila je slična između empagliflozina i placeba (povišena razina kreatinina u krvi: empagliflozin 10 mg 0,6%, empagliflozin 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; snižena brzina glomerularne filtracije: empagliflozin 10 mg 0,1%, empagliflozin 25 mg 0%, placebo 0,3%).

Početna povišenja kreatinina i početna sniženja procijenjenih brzina glomerularne filtracije u bolesnika liječenih empagliflozinom općenito su bila prolazna tijekom kontinuiranog liječenja ili reverzibilna nakon prekida liječenja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, jednokratne doze do 800 mg empagliflozina (što odgovara dozi 32 puta višoj od najviše preporučene dnevne doze) u zdravih dobrovoljaca i višekratne dnevne doze do 100 mg empagliflozina (što odgovara dozi 4 puta višoj od najviše preporučene dnevne doze) u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nisu pokazale toksičnost. Empagliflozin je povećao izlučivanje glukoze mokraćom dovodeći do povećanja volumena mokraće. Opaženo povećanje volumena mokraće nije bilo ovisno o dozi i nije klinički značajno. Ne postoje iskustva s dozama višim od

800 mg u ljudi.

Terapija

U slučaju predoziranja potrebno je započeti liječenje ovisno o bolesnikovom kliničkom statusu. Eliminacija empagliflozina hemodijalizom nije ispitivana.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti, drugi lijekovi za snižavanje glukoze u krvi, isključujući inzuline, ATK oznaka: A10BK03

Mehanizam djelovanja

Empagliflozin je reverzibilni, visoko potentni (IC50 iznosi 1,3 nmol) i selektivni kompetitivni inhibitor suprijenosnika natrija i glukoze 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2). Empagliflozin ne inhibira druge prijenosnike glukoze važne za prijenos glukoze u periferna tkiva te je 5000 puta selektivniji za SGLT2 naspram SGLT1, glavnog prijenosnika odgovornog za apsorpciju glukoze u crijevu. SGLT2 je jako izražen u bubregu, dok u drugim tkivima nije prisutan ili je vrlo nizak. Kao glavni prijenosnik odgovoran je za reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata natrag u cirkulaciju. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i hiperglikemijom filtrira se i reapsorbira veća količina glukoze.

Empagliflozin poboljšava kontrolu glikemije u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 na način da smanjuje reapsorpciju glukoze u bubregu. Količina glukoze koju bubreg eliminira pomoću tog glukuretskog mehanizma ovisna je o koncentraciji glukoze u krvi i GFR-u. Inhibicija prijenosnika SGLT2 u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i hiperglikemijom dovodi do izlučivanja viška glukoze u mokraću. Povrh toga, započinjanje terapije empagliflozinom povećava izlučivanje natrija što rezultira osmotskom diurezom i smanjenim intravaskularnim volumenom.

U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 izlučivanje glukoze mokraćom povećalo se neposredno nakon prve doze empagliflozina i stabilno je tijekom 24-satnog intervala doziranja. Povećano izlučivanje glukoze u mokraći održalo se pri kraju 4-tjednog perioda liječenja iznoseći u prosjeku približno

78 g/dan. Povećano izlučivanje glukoze u mokraći rezultiralo je trenutnim smanjenjem razina glukoze u plazmi u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Empagliflozin snižava razinu glukoze natašte i nakon jela. Mehanizam djelovanja empagliflozina neovisan je o funkciji beta-stanica i inzulinskom putu, a to doprinosi niskom riziku od hipoglikemije. Zabilježeno je poboljšanje surogatnih biljega funkcije beta-stanica uključujući HOMA-β (engl. Homeostasis Model Assessment-β). Uz to, izlučivanje glukoze mokraćom pokreće gubitak kalorija koji je povezan s gubitkom tjelesne masti i smanjenjem tjelesne težine. Glukozurija, koja je opažena s empagliflozinom, bila je praćena diurezom koja može doprinijeti trajnom i umjerenom snižavanju krvnog tlaka. Glukozurija, natriureza i osmotska diureza opažene uz empagliflozin mogu doprinijeti poboljšanju u kardiovaskularnim ishodima.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta integralni su dio liječenja šećerne bolesti tipa 2.

Glikemijska djelotvornost i kardiovaskularni ishodi bili su ocijenjeni u ukupno 14 663 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su bili liječeni u 12 dvostruko slijepih, placebom i aktivno kontroliranih kliničkih ispitivanja od kojih je 9295 primalo empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 4165 bolesnika; empagliflozin 25 mg: 5130 bolesnika). Trajanje liječenja u pet ispitivanja iznosilo je 24 tjedna; s produžetkom tih i drugih ispitivanja bolesnici su bili izloženi empagliflozinu do 102 tjedna.

Liječenje empagliflozinom u obliku monoterapije i u kombinaciji s metforminom, pioglitazonom, sulfonilurejom, inhibitorima enzima DPP-4 i inzulinom dovelo je do klinički značajnog sniženja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG), smanjenja tjelesne težine, te sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka. Primjena empagliflozina od 25 mg rezultirala je većim udjelom bolesnika s postignutom ciljnom vrijednosti HbA1c nižom od 7% i manjim brojem bolesnika koji su trebali dodatno liječenje u cilju postizanja zadovoljavajuće glikemije (eng. glycaemic

rescue) u usporedbi s primjenom empagliflozina od 10 mg i placeba. Viša početna vrijednost HbA1c bila je povezana s većim sniženjem vrijednosti HbA1c. Povrh toga, empagliflozin kao dodatak terapiji standardnim liječenjem je smanjio kardiovaskularni mortalitet u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 i ustanovljenom kardiovaskularnom bolesti.

Monoterapija

Djelotvornost i sigurnost monoterapije empagliflozinom ocijenjena je u dvostruko slijepom, placebom i aktivno kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna u prethodno neliječenih bolesnika. Liječenje empagliflozinom rezultiralo je statistički značajnim (p<0,0001) smanjenjem vrijednosti HbA1c u usporedbi s placebom (Tablica 2) i klinički značajnim smanjenjem vrijednosti FPG.

U prethodno određenoj analizi bolesnika (N=201) s početnom vrijednošću HbA1c ≥8,5% liječenje je rezultiralo sniženjem vrijednosti HbA1c u odnosu na početnu vrijednost u iznosu od -1,44% za empagliflozin od 10 mg, -1,43% za empagliflozin od 25 mg, -1,04% za sitagliptin te povećanjem od 0,01% za placebo.

U dvostruko slijepom i placebom kontroliranom produžetku ovog ispitivanja, snižene vrijednosti HbA1c, tjelesne težine i krvnog tlaka bila su održane do 76. tjedna.

Tablica 2: Rezultati djelotvornosti placebom kontroliranog ispitivanja empagliflozina kao monoterapije u trajanju 24 tjednaa

 

 

Placebo

Jardiance

Sitagliptin

 

 

10 mg

25 mg

100 mg

 

 

 

N

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

Početna vrijednost

 

7,91

7,87

7,86

7,85

(srednja vrijednost)

 

 

 

 

 

 

Promjena od početne

 

0,08

-0,66

-0,78

-0,66

vrijednosti1

 

Razlika od placeba1

 

 

-0,74*

-0,85*

-0,73

(97,5% CI)

 

 

(-0,90; -0,57)

(-1,01; -0,69)

(-0,88; -0,59)3

N

 

Bolesnici (%) s

 

 

 

 

 

postignutim HbA1c <7%

 

12,0

35,3

43,6

37,5

s početnom vrijednošću

 

 

 

 

 

 

HbA1c ≥7%2

 

 

 

 

 

N

 

Tjelesna težina (kg)

 

 

 

 

Početna vrijednost

 

78,23

78,35

77,80

79,31

(srednja vrijednost)

 

 

 

 

 

 

Promjena od početne

 

-0,33

-2,26

-2,48

0,18

vrijednosti1

 

Razlika od placeba1

 

 

-1,93*

-2,15*

0,52

(97,5% CI)

 

 

(-2,48; -1,38)

(-2,70; -1,60)

(-0,04; 1,00)3

N

 

Sistolički krvni tlak (mmHg)4

 

 

 

 

Početna vrijednost

130,4

133,0

129,9

132,5

(srednja vrijednost)

 

 

 

 

Promjena od početne

-0,3

-2,9

-3,7

0,5

vrijednosti1

Razlika od placeba1

 

-2,6* (-5,2; -0,0)

-3,4* (-6,0; -

0,8 (-1,4; 3,1)3

(97,5% CI)

 

 

0,9)

 

aPotpuni skup za analizu (Full analysis set, FAS) s prenošenjem posljednjih opažanja dalje (engl. Last observation carried forward, LOCF) prije primjene pomoćne terapije za postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

1Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

2Statistička značajnost nije ocjenjivana zbog provođenja naknadnog testa kao potvrde

395% CI

4 LOCF, cenzurirane vrijednosti nakon dodavanja terapije za postizanje zadovoljavajućeg krvnog tlaka (engl. antihypertensive rescue)

*p-vrijednost <0,0001

Kombinirana terapija

Empagliflozin kao dodatak metforminu, sulfonilureji, pioglitazonu

Empagliflozin kao dodatak metforminu, metforminu i sulfonilureji ili pioglitazonu sa ili bez metformina rezultirao je statistički značajnim (p<0,0001) sniženjem vrijednosti HbA1c i smanjenjem tjelesne težine u usporedbi s placebom (Tablica 3). Uz to, došlo je do klinički značajnog sniženja vrijednosti FPG, sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u usporedbi s placebom.

U dvostruko slijepom i placebom kontroliranom produžetku ovih ispitivanja, sniženje vrijednosti HbA1c, tjelesne težine i krvnog tlaka bilo je održano do 76. tjedna.

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti 24-tjednih placebom kontroliranih ispitivanjaa

Dodatak terapiji metforminom

 

Placebo

Jardiance

 

10 mg

 

25 mg

 

 

 

N

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

Početna vrijednost (srednja

7,90

7,94

 

7,86

vrijednost)

 

 

 

 

 

Promjena od početne

-0,13

-0,70

 

-0,77

vrijednosti1

 

Razlika od placeba1 (97,5%

 

-0,57* (-0,72; -0,42)

-0,64* (-0,79; -0,48)

CI)

 

 

 

 

 

N

 

Bolesnici (%) s postignutim

12,5

37,7

 

38,7

HbA1c <7% s početnom

 

vrijednošću HbA1c ≥7%2

 

 

 

 

N

 

Tjelesna težina (kg)

 

 

 

 

Početna vrijednost (srednja

79,73

81,59

 

82,21

vrijednost)

 

 

 

 

 

Promjena od početne

-0,45

-2,08

 

-2,46

vrijednosti1

 

Razlika od placeba1 (97,5%

 

-1,63* (-2,17; -1,08)

-2,01* (-2,56; -1,46)

CI)

 

 

 

 

 

N

 

Sistolički krvni tlak (mmHg)2

 

 

 

 

Početna vrijednost (srednja

128,6

129,6

 

130,0

vrijednost)

 

 

 

 

 

Promjena od početne

-0,4

-4,5

 

-5,2

vrijednosti1

 

Razlika od placeba1 (95%

 

-4,1* (-6,2; -2,1)

 

-4,8* (-6,9; -2,7)

CI)

 

 

 

 

 

 

Dodatak uz terapiju metforminom i sulfonilurejom

 

 

Placebo

Jardiance

 

10 mg

 

25 mg

 

 

 

N

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

Početna vrijednost (srednja

8,15

8,07

 

8,10

vrijednost)

 

 

 

 

 

Promjena od početne

-0,17

-0,82

 

-0,77

vrijednosti1

 

Razlika od placeba1 (97,5%

 

-0,64* (-0,79; -0,49)

-0,59* (-0,74; -0,44)

CI)

 

 

 

 

 

N

 

Bolesnici (%) s postignutim

9,3

26,3

 

32,2

HbA1c <7% s početnom

 

vrijednošću HbA1c ≥7%2

 

 

 

 

N

 

Tjelesna težina (kg)

 

 

 

 

Početna vrijednost (srednja

76,23

77,08

 

77,50

vrijednost)

 

 

 

 

 

Promjena od početne

-0,39

-2,16

 

-2,39

vrijednosti1

 

Razlika od placeba1 (97,5%

 

-1,76* (-2,25; -1,28)

-1,99* (-2,48; -1,50)

CI)

 

 

 

 

 

N

 

Sistolički krvni tlak (mmHg)2

 

 

 

 

Početna vrijednost (srednja

128,8

128,7

 

129,3

vrijednost)

 

 

 

 

 

Promjena od početne

-1,4

-4,1

 

-3,5

vrijednosti1

 

Razlika od placeba1 (95%

 

-2,7 (-4,6; -0,8)

 

-2,1 (-4,0; -0,2)

CI)

 

 

 

 

 

 

Dodatak uz terapiju pioglitazonom +/- metformin

 

 

Placebo

Jardiance

 

10 mg

 

25 mg

 

 

 

N

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

Početna vrijednost (srednja

8,16

8,07

 

8,06

vrijednost)

 

 

 

 

 

Promjena od početne

-0,11

-0,59

 

-0,72

vrijednosti1

 

Razlika od placeba1 (97,5%

 

-0,48* (-0,69; -0,27)

-0,61* (-0,82; -0,40)

CI)

 

 

 

 

 

N

 

Bolesnici (%) s postignutim

7,7

 

HbA1c <7% s početnom

 

vrijednošću HbA1c ≥7%2

 

 

 

 

N

 

Tjelesna težina (kg)

 

 

 

 

Početna vrijednost (srednja

78,1

77,97

 

78,93

vrijednost)

 

 

 

 

 

Promjena od početne

0,34

-1,62

 

-1,47

vrijednosti1

 

Razlika od placeba1 (97,5%

 

-1,95* (-2,64; -1,27)

-1,81* (-2,49; -1,13)

CI)

 

 

 

 

 

N

 

Sistolički krvni tlak (mmHg)3

 

 

 

 

Početna vrijednost (srednja

125,7

126,5

 

vrijednost)

 

 

 

 

 

Promjena od početne

0,7

-3,1

 

-4,0

vrijednosti1

 

Razlika od placeba1 (95%

 

-3,9 (-6,23; -1,50)

 

-4,7 (-7,08; -2,37)

CI)

 

 

 

 

 

 

aPotpuni skup za analizu (Full analysis set, FAS) s prenošenjem posljednjih opažanja dalje (engl. Last observation carried forward, LOCF) prije primjene pomoćne terapije za postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

1Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

2Statistička značajnost nije ocjenjivana zbog provođenja naknadnog testa kao potvrde

3 LOCF, cenzurirane vrijednosti nakon dodavanja terapije za postizanje zadovoljavajućeg krvnog tlaka (engl. antihypertensive rescue)

* p-vrijednost<0,0001

U kombinaciji s metforminom u prethodno neliječenih bolesnika

Ispitivanje s faktorskim dizajnom u trajanju od 24 tjedna provedeno je radi ocjenjivanja djelotvornosti i sigurnosti empagliflozina u prethodno neliječenih bolesnika. Liječenje empagliflozinom u kombinaciji s metforminom (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1000 mg; 12,5 mg i 500 mg; te 12,5 mg i 1000 mg davani dvaput dnevno) pružilo je statistički značajna poboljšanja vrijednosti HbA1c (Tablica 4) i dovelo je do većih smanjenja vrijednosti FPG (u usporedbi s pojedinačnim komponentama) i tjelesne težine (u usporedbi s metforminom).

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti u 24. tjednu za empagliflozin u kombinaciji s metforminom u usporedbi s pojedinačnim komponentamaa

 

Empagliflozin 10 mgb

 

Empagliflozin 25 mgb

 

Metforminc

 

+ Met

+ Met

Bez

+ Met

+ Met

Bez

 

1000 mgc

2000 mgc

Met

1000 mgc

2000 mgc

Met

mg

mg

N

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Početna

8,68

8,65

8,62

8,84

8,66

8,86

8,69

8,55

vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

 

(srednja

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednost)

 

 

 

 

 

 

 

 

Promjena od

-1,98

-2,07

-1,35

-1,93

-2,08

-1,36

-1,18

-1,75

početne

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednosti1

 

 

 

 

 

 

 

 

Usporedba

-0,63*

-0,72*

 

-0,57*

-0,72*

 

 

 

naspram

 

 

 

 

(-0,86;

(-0,96;

 

(-0,81;

(-0,95;

 

 

 

empa (95%

 

 

 

 

-0,40)

-0,49)

 

-0,34)

-0,48)

 

 

 

CI)1

 

 

 

 

Usporedba

-0,79*

-0,33*

 

-0,75*

-0,33*

 

 

 

naspram met

(-1,03;

(-0,56;

 

(-0,98;

(-0,56;

 

 

 

(95% CI)1

-0,56)

-0,09)

 

-0,51)

-0,10)

 

 

 

Met = metformin; empa = empagliflozin

1 srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

aAnalize su provedene na potpunom skupu za analizu (engl. Full analysis set, FAS) pomoću pristupa opaženih slučajeva (engl. observed cases, OC)

bDaje se u dvije jednako podijeljene doze na dan kada se daje uz metformin

cDaje se u dvije jednako podijeljene doze na dan

*p≤0,0062 za HbA1c

Empagliflozin u bolesnika u kojih se nije postigla odgovarajuća kontrola glikemije pomoću metformina i linagliptina

U bolesnika u kojih se nije postigla odgovarajuća kontrola glikemije pomoću metformina i linagliptina 5 mg, liječenje empagliflozinom 10 mg ili 25 mg rezultiralo je statistički značajnim (p< 0,0001) smanjenjima HbA1c i tjelesne težine u usporedbi s placebom (Tablica 5). Liječenje je dodatno rezultiralo klinički značajnim smanjenjima vrijednosti FPG, sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u usporedbi s placebom.

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti placebom kontroliranog ispitivanja koje je trajalo 24 tjedna u bolesnika u kojih se nije postigla odgovarajuća kontrola glikemije pomoću metformina i linagliptina 5 mg

Dodatak metforminu i linagliptinu 5 mg

 

Placebo5

Empagliflozin6

 

 

10 mg

25 mg

N

HbA1c (%)3

 

 

 

Početna vrijednost (srednja

7,96

7,97

7,97

vrijednost)

 

 

 

Promjena od početne

0,14

-0,65

-0,56

vrijednosti1

Razlika od placeba (95%

 

-0,79* (-1,02; -0,55)

-0,70* (-0,93; -0,46)

CI)

 

 

 

 

N

Bolesnici (%) s postignutim

17,0

37,0

32,7

HbA1c < 7% uz početnu

vrijednost HbA1c ≥ 7%2

 

 

 

N

Tjelesna težina (kg)3

 

 

 

Početna vrijednost (srednja

82,3

88,4

84,4

vrijednost)

 

 

 

Promjena od početne

-0,3

-3,1

-2,5

vrijednosti1

Razlika od placeba (95% CI)

 

-2,8* (-3,5; -2,1)

-2,2* (-2,9; -1,5)

N

Sistolički krvni tlak (mmHg)4

 

 

 

Početna vrijednost (srednja

130,1

130,4

131,0

vrijednost)

 

 

 

Promjena od početne

-1,7

-3,0

-4,3

vrijednosti 1

Razlika od placeba (95% CI)

 

-1,3 (-4,2; 1,7)

-2,6 (-5,5; 0,4)

1Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

2Statistička značajnost nije ocjenjivana; nije dio naknadnog testnog postupka za sekundarne mjere ishoda

3Modeli miješanih učinaka za ponovljena mjerenja (MMRM model od engl. mixed effects models for repeated measurements) na potpunom skupu za analizu (engl. Full analysis set, FAS; pomoću pristupa opaženih slučajeva, engl. observed cases, OC) uključivao je početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost eGFR (MDRD od engl. Modification of Diet in Renal Disease), zemljopisno područje, posjetu, liječenje i liječenje s obzirom na interakciju tijekom posjete (engl. treatment by visit interaction). Za težinu je uključena početna vrijednost težine.

4MMRM model je uključivao početnu vrijednost sistoličkog krvnog tlaka i početnu vrijednost HbA1c kao linearnu(e) kovarijantu(e), te početnu vrijednost eGFR, zemljopisno područje, liječenje, posjetu i posjetu s obzirom na interakciju tijekom liječenja (engl. visit by treatment interaction) kao fiksne učinke.

5Bolesnici randomizirani u placebo skupinu primali su placebo plus linagliptin 5 mg uz osnovnu terapiju metforminom

6Bolesnici randomizirani u skupine empagliflozin 10 mg ili 25 mg primali su empagliflozin 10 mg ili

25mg i linagliptin 5 mg uz osnovnu terapiju metforminom * p-vrijednost< 0,0001

U prethodno određenoj podskupini bolesnika s početnom vrijednošću HbA1c većom ili jednakom 8,5% smanjenje od početne vrijednosti HbA1c bilo je -1,3% uz empagliflozin 10 mg ili 25 mg u 24. tjednu (p< 0,0001) u usporedbi s placebom.

Podaci iz 24-mjesečne terapije empagliflozinom kao dodatkom metforminu u usporedbi s glimepiridom

U ispitivanju u kojem su se usporedili djelotvornost i sigurnost empagliflozina od 25 mg naspram glimepirida (do 4 mg na dan) u bolesnika s nezadovoljavajućom regulacijom glikemije na monoterapiji metforminom svakodnevno liječenje empagliflozinom rezultiralo je superiornim sniženjem vrijednosti HbA1c (Tablica 6) te klinički značajnim sniženjem vrijednosti FPG u usporedbi s glimepiridom. Svakodnevna primjena empagliflozina rezultirala je statistički značajnim smanjenjem tjelesne težine, sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka te statistički značajnim nižim udjelom bolesnika s hipoglikemijskim događajima u usporedbi s glimepiridom (2,5% za empagliflozin, 24,2% za glimepirid, p<0,0001).

Tablica 6: Rezultati djelotvornosti u 104. tjednu u aktivno kontroliranom ispitivanju u kojem se uspoređivao empagliflozin naspram glimepirida kao dodatak metforminua

 

Empagliflozin 25 mg

Glimepiridb

N

HbA1c (%)

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

7,92

7,92

Promjena od početne vrijednosti1

-0,66

-0,55

Razlika od glimepirida1 (97,5% CI)

-0,11* (-0,20; -0,01)

 

N

Bolesnici (%) s postignutim HbA1c <7% s

33,6

30,9

početnom vrijednošću HbA1c ≥7%2

N

Tjelesna težina (kg)

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

82,52

83,03

Promjena od početne vrijednosti1

-3,12

1,34

Razlika od glimepirida1 (97,5% CI)

-4,46** (-4,87; -4,05)

 

N

Sistolički krvni tlak (mmHg)2

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

133,4

133,5

Promjena od početne vrijednosti1

-3,1

2,5

Razlika od glimepirida1 (97,5% CI)

-5,6** (-7,0; -4,2)

 

aPotpuni skup za analizu (Full analysis set, FAS) s prenošenjem posljednjih opažanja dalje (engl. last observation carried forward, LOCF) prije primjene pomoćne terapije za postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

b Do 4 mg glimepirida

1Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

2LOCF, cenzurirane vrijednosti nakon dodavanja terapije za postizanje zadovoljavajućeg krvnog tlaka (engl. antihypertensive rescue)

* p-vrijednost<0,0001 za neinferiornost i p-vrijednost = 0,0153 za superiornost ** p-vrijednost <0,0001

Dodatak terapiji inzulinom

Empagliflozin kao dodatak inzulinu koji se primjenjuje više puta dnevno

Djelotvornost i sigurnost empagliflozina kao dodatka inzulinu koji se primjenjuje više puta dnevno sa ili bez istodobne terapije metforminom ocijenjena je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna. Tijekom početnih 18 tjedana i posljednjih 12 tjedana doza inzulina je bila stalna, ali se između 19. i 40. tjedna prilagođavala u cilju postizanja razine glukoze <100 mg/dl [5,5 mmol/l] preprandijalno i razine glukoze <140 mg/dl [7,8 mmol/l] postprandijalno.

U 18. tjednu empagliflozin je pružio statistički značajno poboljšanje vrijednosti HbA1c u usporedbi s placebom (Tablica 7).

U 52. tjednu liječenje empagliflozinom je rezultiralo statistički značajnim sniženjem vrijednosti HbA1c i uštedom inzulina u usporedbi s placebom te sniženjem vrijednosti FPG i tjelesne težine.

Tablica 7: Rezultati djelotvornosti u 18. i 52. tjednu u placebom kontroliranom ispitivanju empagliflozina kao dodatka uz višekratne dnevne doze inzulina sa ili bez metformina

 

Placebo

Jardiance

 

10 mg

25 mg

 

 

N

HbA1c (%) u 18. Tjednu

 

 

 

Početna vrijednost

8,33

8,39

8,29

(srednja vrijednost)

 

 

 

Promjena od početne

-0,50

-0,94

-1,02

vrijednosti1

Razlika od placeba1

 

-0,44* (-0,61; -0,27)

-0,52* (-0,69; -0,35)

(97,5% CI)

 

 

 

 

N

HbA1c (%) u 52. tjednu2

 

 

 

Početna vrijednost

8,25

8,40

8,37

(srednja vrijednost)

 

 

 

Promjena od početne

-0,81

-1,18

-1,27

vrijednosti1

Razlika od placeba1

 

-0,38*** (-0,62; -0,13)

-0,46* (-0,70; -0,22)

(97,5% CI)

 

 

 

 

N

Bolesnici (%) s

 

 

 

postignutim HbA1c <7%

26,5

39,8

45,8

s početnom vrijednošću

 

 

 

HbA1c ≥7% u 52. tjednu

 

 

 

N

Doza inzulina (IU/dan)

 

 

 

u 52. tjednu2

 

 

 

Početna vrijednost

89,94

88,57

90,38

(srednja vrijednost)

 

 

 

Promjena od početne

10,16

1,33

-1,06

vrijednosti1

Razlika od placeba1

 

-8,83# (-15,69; -1,97)

-11,22** (-18,09; -4,36)

(97,5% CI)

 

 

 

N

Tjelesna težina (kg)

 

 

 

u 52. tjednu2

 

 

 

Početna vrijednost

96,34

96,47

95,37

(srednja vrijednost)

 

 

 

Promjena od početne

0,44

-1,95

-2,04

vrijednosti1

Razlika od placeba1

 

-2,39* (-3,54; -1,24)

-2,48* (-3,63; -1,33)

(97,5% CI)

 

 

 

 

1Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

219.-40. tjedan: režim liječenja usmjerenog ka cilju (engl. treat-to-target) za prilagođavanje doze

inzulina kako bi se postigle prethodno definirane ciljne razine glukoze u krvi ( <100 mg/dl (5,5 mmol/l) preprandijalno, <140 mg/dl (7,8 mmol/l) postprandijalno)

*p-vrijednost<0,0001

**p-vrijednost = 0,0003

***p-vrijednost = 0,0005

# p-vrijednost = 0,0040

Empagliflozin kao dodatak bazalnom inzulinu

Djelotvornost i sigurnost empagliflozina kao dodatka bazalnom inzulinu sa ili bez metformina i/ili sulfonilureje ocijenjena je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 78 tjedna. Tijekom početnih 18 tjedana doza inzulina je bila stabilna, ali se prilagođavala u cilju postizanja razine glukoze natašte (FPG) <110 mg/dl u narednih 60 tjedana.

U 18. tjednu empagliflozin je postigao statistički značajno poboljšanje vrijednosti HbA1c (Tablica 8). U 78. tjednu empagliflozin je postigao statistički značajno sniženje vrijednosti HbA1c i uštedu inzulina u usporedbi s placebom. Nadalje, terapija empagliflozinom rezultirala je sniženjem vrijednosti FPG, tjelesne težine i krvnog tlaka.

Tablica 8: Rezultati djelotvornosti u 18. i 78. tjednu u placebom kontroliranom ispitivanju empagliflozina kao dodatka bazalnom inzulinu sa ili bez metformina ili sulfonilurejea

 

Placebo

Empagliflozin

Empagliflozin

 

10 mg

25 mg

 

 

N

HbA1c (%) u 18. Tjednu

 

 

 

Početna vrijednost (srednja

8,10

8,26

8,34

vrijednost)

 

 

 

 

Promjena od početne

-0,01

-0,57

-0,71

vrijednosti1

Razlika od placeba1 (97,5%

 

-0,56* (-0,78; -0,33)

-0,70* (-0,93; -0,47)

CI)

 

 

 

 

N

HbA1c (%) u 78. Tjednu

 

 

 

Početna vrijednost (srednja

8,09

8,27

8,29

vrijednost)

 

 

 

Promjena od početne

-0,02

-0,48

-0,64

vrijednosti1

Razlika od placeba1 (97,5%

 

-0,46* (-0,73; -0,19)

-0,62* (-0,90; -0,34)

CI)

 

 

 

 

N

Doza bazalnog inzulina

 

 

 

(IU/dan) u 78. Tjednu

 

 

 

Početna vrijednost (srednja

47,84

45,13

48,43

vrijednost)

 

 

 

Promjena od početne

5,45

-1,21

-0,47

vrijednosti1

Razlika od placeba1 (97,5%

 

-6,66** (-11,56; -1,77)

-5,92** (-11,00; -0,85)

CI)

 

 

 

 

aPotpuni skup za analizu (Full analysis set, FAS) – ispitanici koji su završili ispitivanje, prenošenjem

posljednjih opažanja dalje (engl. Last observation carried forward, LOCF) prije pomoćne terapije za postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

1 srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

*p-vrijednost <0,0001

**p-vrijednost <0,025

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije, podaci iz 52-tjednog placebom kontroliranog ispitivanja

Djelotvornost i sigurnost empagliflozina kao dodatka antidijabetičkoj terapiji ocijenjeni su u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna. Liječenje empagliflozinom je dovelo do statistički značajnog sniženja vrijednosti HbA1c (Tablica 9) i klinički značajnog sniženja vrijednosti FPG u usporedbi s placebom u 24. tjednu. Poboljšanje vrijednosti HbA1c, tjelesne težine i krvnog tlaka je bilo održano do 52 tjedna.

Tablica 9: Rezultati u 24. tjednu u placebom kontroliranom ispitivanju empagliflozina u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije i šećernom bolešću tipa 2a

 

Placebo

Empagliflozin

Empagliflozin

Placebo

Empagliflozin

 

10 mg

25 mg

25 mg

 

 

 

 

eGFR ≥60 do <90 ml/min./1,73 m²

eGFR ≥30 do

 

<60 ml/min./1,73 m²

 

 

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Početna vrijednost

8,09

8,02

7,96

8,04

8,03

(srednja vrijednost)

 

 

 

 

 

Promjena od početne

0,06

-0,46

-0,63

0,05

-0,37

vrijednosti1

Razlika od placeba1

 

-0,52*

-0,68*

 

-0,42*

(95% CI)

 

(-0,72; -0,32)

(-0,88; -0,49)

 

(-0,56; -0,28)

N

Bolesnici (%) s

 

 

 

 

 

postignutim HbA1c

6,7

17,0

24,2

7,9

12,0

<7% s početnom

vrijednošću HbA1c

 

 

 

 

 

≥7%2

 

 

 

 

 

N

Tjelesna težina (kg)2

 

 

 

 

 

Početna vrijednost

86,00

92,05

88,06

82,49

83,22

(srednja vrijednost)

 

 

 

 

 

Promjena od početne

-0,33

-1,76

-2,33

-0,08

-0,98

vrijednosti1

Razlikaod placeba1

 

-1,43

-2,00

 

-0,91

(95% CI)

 

(-2,09; -0,77)

(-2,66; -1,34)

 

(-1,41; -0,41)

N

Sistolički krvni tlak (mmHg)2

 

 

 

 

Početna vrijednost

134,69

137,37

133,68

136,38

136,64

(srednja vrijednost)

 

 

 

 

 

Promjena od početne

0,65

-2,92

-4,47

0,40

-3,88

vrijednosti1

Razlika od placeba1

 

-3,57

-5,12

 

-4,28

(95% CI)

 

(-6,86; -0,29)

(-8,41; -1,82)

 

(-6,88; -1,68)

aPotpuni skup za analizu (Full analysis set, FAS) s prenošenjem posljednjih opažanja dalje (engl. Last observation carried forward. LOCF) prije primjene pomoćne terapije za postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

1Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

2Statistička značajnost nije ocjenjivana zbog provođenja naknadnog testa kao potvrde * p<0,0001

Kardiovaskularni ishod

Dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje EMPA-REG OUTCOME usporedilo je združene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg s placebom, kao dodatak terapiji standardnim liječenjem u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 i već ustanovljenom kardiovaskularnom bolesti. Ukupno

7020 bolesnika je bilo liječeno (empagliflozin 10 mg: 2345, empagliflozin 25 mg: 2342, placebo: 2333) i praćeno tijekom medijana od 3,1 godine. Srednja dob je bila 63 godine, srednja vrijednost HbA1c je bila 8,1%, a 71,5% su bili muškarci. Na početku ispitivanja, 74% bolesnika je bilo liječeno metforminom, 48% inzulinom, a 43% sulfonilurejom. Oko polovica bolesnika (52,2%) imalo je vrijednost eGFR 60-90 ml/min./1,73 m2, 17,8% njih 45-60 ml/min./1,73 m2 te 7,7% njih 30-

45 ml/min./1,73 m2.

U 12. tjednu, u usporedbi s početnom vrijednosti od 0,11% (0,02) u placebo skupini, opaženo je prilagođeno srednje (SE) poboljšanje vrijednosti HbA1c od 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) u skupinama

liječenim empagliflozinom 10 i 25 mg. Nakon prvih 12 tjedana kontrola glikemije se optimizirala neovisno o liječenju u ispitivanju. Stoga je učinak bio oslabljen u 94. tjednu uz prilagođeno srednje (SE) poboljšanje vrijednosti HbA1c od 0,08% (0,02) u placebo skupini, 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) u skupinama liječenim empagliflozinom 10 i 25 mg.

U usporedbi s placebom empagliflozin je bio superioran u smanjenju primarne kombinirane mjere ishoda koja se sastojala od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Učinak liječenja je bio potaknut značajnim smanjenjem kardiovaskularne smrti bez značajne promjene kod infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili kod moždanog udara bez smrtnog ishoda. Smanjenje kardiovaskularne smrti je bilo usporedivo za empagliflozin 10 mg i 25 mg (Slika 1) te potvrđeno poboljšanim ukupnim preživljenjem (Tablica 10).

Djelotvornost u sprječavanju kardiovaskularnog mortaliteta nije bila uvjerljivo ustanovljena u korisnika DPP-4 inhibitora niti u bolesnika crne rase, jer je zastupljenost ovih skupina u ispitivanju EMPA-REG OUTCOME bila ograničena.

Tablica 10: Učinak liječenja za primarnu kompozitnu mjeru ishoda, njezine komponente i mortaliteta

 

Placebo

Empagliflozinb

N

Vrijeme do prvog događaja

 

 

kardiovaskularne smrti, infarkta

282 (12,1)

490 (10,5)

miokarda bez smrtnog ishoda ili

moždanog udara bez smrtnog ishoda N

 

 

(%)

 

 

Omjer hazarda naspram placeba (95,02%

 

0,86 (0,74, 0,99)

CI)*

 

 

p−vrijednost za superiornost

 

0,0382

Kardiovaskularna smrt N (%)

137 (5,9)

172 (3,7)

Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)

 

0,62 (0,49, 0,77)

p-vrijednost

 

<0,0001

Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda N

121 (5,2)

213 (4,5)

(%)

 

 

Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)

 

0,87 (0,70, 1,09)

p−vrijednost

 

0,2189

Moždani udar bez smrtnog ishoda N (%)

60 (2,6)

150 (3,2)

Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)

 

1,24 (0,92, 1,67)

p−vrijednost

 

0,1638

Mortalitet svih uzroka N (%)

194 (8,3)

269 (5,7)

Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)

 

0,68 (0,57, 0,82)

p-vrijednost

 

<0,0001

Nekardiovaskularni mortalitet N (%)

57 (2,4)

97 (2,1)

Omjer hazarda naspram placeba (95% CI)

 

0,84 (0,60, 1,16)

aLiječena skupina, tj. bolesnici koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka.

bZdružene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg.

* Budući da su podaci iz ispitivanja bili uključeni u interim analizu, primijenjen je dvostrani 95,02%- tni interval pouzdanosti što odgovara p-vrijednosti od manje od 0,0498 za značajnost.

Slika 1 Vrijeme do pojave kardiovaskularne smrti u ispitivanju EMPA-REG OUTCOME

Glukoza u plazmi natašte

U četiri placebom kontroliranih ispitivanja, liječenje empagliflozinom u obliku monoterapije ili kao dodatna terapija uz metformin, pioglitazon ili metformin plus sulfonilureja rezultiralo je srednjom promjenom početne vrijednosti FPG-a u iznosu -20,5 mg/dl [–1,14 mmol/l] za empagliflozin od 10 mg i -23,2 mg/dl [–1,29 mmol/l] za empagliflozin od 25 mg u usporedbi s placebom (7,4 mg/dl

[0,41 mmol/l]). Ovaj učinak je opažen nakon 24 tjedana, a održan je 76 tjedana.

Vrijednost glukoze 2 sata nakon obroka

Liječenje empagliflozinom kao dodatnom terapijom uz metformin ili metformin i sulfonilureju rezultiralo je klinički značajnim smanjenjem vrijednosti glukoze 2 sata nakon obroka (test tolerancije nakon obroka) u 24. tjednu (dodatak uz metformin: placebo +5,9 mg/dl, empagliflozin

10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl, dodatak uz metformin i sulfonilureju: placebo -2,3 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl).

Bolesnici s visokom početnom vrijednošću HbA1c >10%

U prethodno specificiranoj združenoj analizi triju otvorenih ispitivanja faze 3, liječenje empagliflozinom od 25 mg u bolesnika s teškom hiperglikemijom (N=184, srednja početna vrijednost HbA1c 11,15%) rezultiralo je klinički značajnim smanjenjem HbA1c od početne vrijednosti za 3,27% u 24. tjednu; skupine koje su primale placebo ili empagliflozin od 10 mg nisu bile uključene u ova ispitivanja.

Tjelesna težina

U prethodno specificiranim združenim analizama 4 placebom kontroliranih studija, liječenje empagliflozinom rezultiralo je smanjenjem tjelesne težine (-0,24 kg za placebo, -2,04 kg za empagliflozin 10 mg i -2,26 kg za empagliflozin 25 mg) u 24. tjednu koje se održalo do 52. tjedna (-0,16 kg za placebo, -1,96 kg za empagliflozin 10 mg i -2,25 kg za empagliflozin 25 mg).

Krvni tlak

Djelotvornost i sigurnost empagliflozina ocijenjena je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 12 tjedana u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i visokim krvnim tlakom na različitim antidijabetičkim lijekovima i do 2 antihipertenzivna lijeka. Liječenje empagliflozinom jedanput dnevno rezultiralo je statistički značajnim sniženjem vrijednosti HbA1c i 24-satnog srednjeg sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka utvrđenog ambulantnim praćenjem krvnog tlaka (Tablica 11). Liječenje empagliflozinom dovelo je do sniženja sistoličkog (SKT) i dijastoličkog (DKT) krvnog tlaka mjerenog u sjedećem položaju.

Tablica 11: Rezultati djelotvornosti u 12. tjednu u placebom kontroliranom ispitivanju empagliflozina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa2 i nereguliranim krvnim tlakoma

 

Placebo

Jardiance

 

10 mg

25 mg

 

 

N

HbA1c (%) u 12. tjednu1

 

 

 

Početna vrijednost

7,90

7,87

7,92

(srednja vrijednost)

 

 

 

Promjena od početne

0,03

-0,59

-0,62

vrijednosti2

Razlika od placeba2 (95%

 

-0,62* (-0,72; -0,52)

-0,65* (-0,75; -0,55)

CI)

 

 

 

 

24-satni SKT u 12. tjednu3

 

 

 

Početna vrijednost

131,72

131,34

131,18

(srednja vrijednost)

 

 

 

Promjena od početne

0,48

-2,95

-3,68

vrijednosti4

Razlika od placeba4 (95%

 

-3,44* (-4,78; -2,09)

-4,16* (-5,50; -2,83)

CI)

 

 

 

 

24-satni DKT u 12. tjednu3

 

 

 

Početna vrijednost

75,16

75,13

74,64

(srednja vrijednost)

 

 

 

Promjena od početne

0,32

-1,04

-1,40

vrijednosti5

Razlika od placeba5 (95%

 

-1,36** (-2,15; -

-1,72* (-2,51; -0,93)

CI)

 

0,56)

 

 

a Potpuni skup za analizu (Full analysis set, FAS)

 

 

1LOCF, cenzurirane vrijednosti nakon uzimanja pomoćne antidijabetičke terapije (engl. antidiabetic rescue therapy)

2Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost eGFR, zemljopisno područje i broj antihipertenzivnih lijekova

3LOCF, cenzurirane vrijednosti nakon uzimanja pomoćne antidijabetičke terapije (engl. antidiabetic rescue therapy) ili promjene pomoćne antihipertenzivne terapije (engl. antihypertensive rescue therapy)

4Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost sistoličkog krvnog tlaka (SKT), početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost eGFR, zemljopisno područje i broj antihipertenzivnih lijekova

5Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost dijastoličkog krvnog tlaka (DKT), početnu

vrijednost HbA1c, početnu vrijednost eGFR, zemljopisno područje i broj antihipertenzivnih lijekova

*p-vrijednost<0,0001

**p-vrijednost <0,001

U prethodno specificiranim združenim analizama 4 placebom kontrolirana ispitivanja, liječenje empagliflozinom rezultiralo je sniženjem sistoličkog krvnog tlaka (empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) u usporedbi s placebom (-0,5 mmHg) i dijastoličkog krvnog tlaka (empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) u usporedbi s placebom

(-0,5 mmHg) u 24. tjednu koje se održalo do 52. tjedna.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Jardiance u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije sa šećernom bolešću tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Farmakokinetika empagliflozina opsežno je ispitana u zdravih dobrovoljaca i bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Nakon oralne primjene, empagliflozin se brzo apsorbirao, s pojavom vršnih koncentracija u plazmi pri medijanu tmax od 1,5 sati nakon primijenjene doze. Potom su se koncentracije u plazmi smanjile na bifazni način s brzom distribucijskom fazom i relativno sporom terminalnom fazom. Srednja plazmatska AUC vrijednost i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 1870 nmol.h/l i 259 nmol/l s empagliflozinom od 10 mg te 4740 nmol.h/l i 687 nmol/l s empagliflozinom 25 mg primijenjenim jedanput dnevno. Sistemska izloženost empagliflozinu povećala se proporcionalno dozi. Farmakokinetički parametri nakon jednokratne doze empagliflozina i u stanju dinamičke ravnoteže bili su slični, što upućuje na linearnu farmakokinetiku u odnosu na vrijeme. Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici empagliflozina između zdravih dobrovoljaca i bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Primjena empagliflozina od 25 mg nakon unosa obroka s visokim sadržajem masti i kalorija rezultirala je neznatno nižom izloženošću; AUC se smanjio za približno 16%, a Cmax za približno 37% u usporedbi sa stanjem natašte. Opaženi učinak hrane na farmakokinetiku empagliflozina nije se smatrao klinički značajnim te se empagliflozin može primijenjivati sa ili bez hrane.

Distribucija

Na temelju farmakokinetičke analize populacije procijenjeno je da je prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio 73,8 l. Nakon primjene oralne otopine [14C]-empagliflozina u zdravih dobrovoljaca, raspodjela u crvene krvne stanice je iznosila približno 37%, a vezanje na proteine plazme 86%.

Biotransformacija

U humanoj plazmi nisu pronađeni glavni metaboliti empagliflozina, a najzastupljeniji metaboliti bila su tri konjugata glukuronida (2-, 3-, i 6- O-glukuronid). Sistemska izloženost svakom metabolitu je iznosila manje od 10% ukupnog materijala povezanog s lijekom. In vitro ispitivanja ukazuju da je primarni put metabolizma empagliflozina u ljudi glukuronidacija pomoću uridin 5’-difosfoglukuronoziltransferaza UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9.

Eliminacija

Na temelju farmakokinetičke analize populacije procijenjeno je da prividni terminalni poluvijek eliminacije empagliflozina iznosi 12,4 sati, a prividni oralni klirens je iznosio 10,6 l/sat. Interindividualne i rezidualne varijabilnosti za oralni klirens empagliflozina iznosile su 39,1% odnosno 35,8%. Doziranjem jedanput na dan plazmatske koncentracije empagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže postignute su petom dozom. U skladu s poluvijekom, u stanju dinamičke ravnoteže opažena je akumulacija do 22% u odnosu na plazmatski AUC. Nakon primjene oralne otopine [14C] empagliflozina u zdravih dobrovoljaca, oko 96% radioaktivnosti povezane s lijekom bilo je izlučeno putem fecesa (41%) ili urina (54%). Većina radioaktivnosti povezane s lijekom, koja je pronađena u fecesu, bio je nepromijenjeni roditeljski lijek, a približno polovica radioaktivnosti povezane s lijekom, koja se izlučila mokraćom, bila je nepromijenjeni roditeljski lijek.

Posebne populacije

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (eGFR <30 do <90 ml/min/1,73 m2) i bolesnika sa zatajenjem bubrega/terminalnim stadijem bolesti bubrega (ESRD), AUC empagliflozina se povećao za približno 18%, 20%, 66% odnosno 48% u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Vršne razine empagliflozina u plazmi bile su slične u ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije i zatajenjem bubrega/ESRD u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Vršne razine empagliflozina u plazmi bile su približno 20% veće u ispitanika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Farmakokinetička analiza populacije pokazala je da se prividni oralni klirens empagliflozina smanjio sa smanjenjem vrijednosti eGFR dovodeći do povećanja izloženosti lijeku.

Oštećenje jetrene funkcije

U ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem jetre, prema klasifikaciji Child-Pugh, AUC empagliflozina se povećao za približno 23%, 47% odnosno 75%, a Cmax za približno 4%, 23% odnosno 48% u usporedbi s ispitanicima s normalnom jetrenom funkcijom.

Indeks tjelesne mase (BMI)

Na osnovi farmakokinetičke analize populacije, indeks tjelesne mase (BMI) nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku empagliflozina. U ovoj analizi procijenjeno je da je AUC bio 5,82%, 10,4% i 17,3% niži u ispitanika s BMI 30, 35 odnosno 45 kg/m2 u usporedbi sa ispitanicima s indeksom tjelesne mase od 25 kg/m2.

Spol

Spol nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku empagliflozina na osnovi farmakokinetičke analize populacije.

Rasa

U farmakokinetičkoj analizi populacije procijenjeno je da je AUC bio 13,5% viši u Azijata s indeksom tjelesne mase 25 kg/m2 u usporedbi s ne-Azijatima s indeksom tjelesne mase od 25 kg/m2.

Starije osobe

Dob nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku empagliflozina na osnovi farmakokinetičke analize populacije.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja za određivanje karakteristika farmakokinetike empagliflozina u pedijatrijskih bolesnika nisu provedena.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti, plodnosti i ranog embrionalnog razvoja.

U dugoročnim ispitivanjima toksičnosti u glodavaca i pasa opaženi su znakovi toksičnosti pri izloženostima većima ili jednakima od 10-struke kliničke doze empagliflozina. Većina toksičnosti je bila konzistentna sa sekundarnom farmakologijom povezanom s gubitkom glukoze putem mokraće i neravnotežom elektrolita uključujući smanjenu tjelesnu težinu i tjelesnu masnoću, povećanu konzumaciju hrane, dijareju, dehidraciju, sniženu vrijednost glukoze u serumu i povećanje drugih serumskih parametara koji odražavaju povećani metabolizam proteina i glukoneogenezu, promjene u mokraći poput poliurije i glukozurije, te mikroskopske promjene uključujući mineralizaciju u bubregu i nekim mekim i vaskularnim tkivima. Mikroskopski dokaz učinaka pretjerane farmakologije na bubreg, koji su opaženi u pojedinih vrsta, uključivali su tubularnu dilataciju te tubularnu mineralizaciju i mineralizaciju pelvisa pri približno 4-strukoj kliničkoj AUC izloženosti empagliflozinu koja je povezana s dozom od 25 mg.

Empagliflozin nije genotoksičan.

U 2-godišnjem ispitivanju kancerogenosti, empagliflozin nije povećao incidenciju tumora u ženki štakora do najviše doze od 700 mg/kg/dan, što približno odgovara 72-strukom iznosu maksimalne kliničke AUC izloženosti empagliflozinu. U mužjaka štakora benigne vaskularne proliferativne lezije (hemangiomi) mezenterijalnih limfnih čvorova koje su povezane s liječenjem, bile su opažene pri najvišoj dozi, ali ne pri dozi od 300 mg/kg/dan, što približno odgovara 26-strukom iznosu maksimalne kliničke izloženosti empagliflozinu. Tumori intersticijskih stanica testisa opaženi su s višom incidencijom u štakora pri 300 mg/kg/dan i više, ali ne pri 100 mg/kg/dan što odgovara približno 18-strukoj maksimalnoj izloženosti empagliflozinu. Oba tumora su česti u štakora i vjerojatno nisu relevantni za ljude.

Empagliflozin nije povećao incidenciju tumora u ženki miša u dozama do 1000 mg/kg/dan, što približno odgovara 62-strukom iznosu maksimalne kliničke izloženosti empagliflozinu. Empagliflozin je inducirao tumore bubrega u mužjaka miša pri dozi od 1000 mg/kg/dan, ali ne pri 300 mg/kg/dan, što približno odgovara 11-strukom iznosu maksimalne izloženosti empagliflozinu. Način djelovanja za ove tumore ovisan je o prirodnoj predispoziciji mužjaka miša za bubrežnu patologiju i metaboličkom putu koji se ne odnosi na ljude. Tumori bubrega u mužjaka miša ne smatraju se relevantnim za ljude.

Pri izloženostima koje su bile dostatno više od izloženosti u ljudi nakon terapijskih doza, empagliflozin nije imao štetnih učinaka na plodnost ili rani embrionalni razvoj. Empagliflozin, koji se primijenio tijekom razdoblja organogeneze, nije imao teratogeni učinak. Samo pri dozama toksičnim za majku empagliflozin je prouzročio savijene kosti udova u potomaka štakora i povećanu embriofetalnu smrtnost u kunića.

U pre- i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti u štakora zapaženo je smanjeno povećanje težine potomstva pri maternalnoj izloženosti približno 4 puta većoj od maksimalne kliničke izloženosti empagliflozinu. Takav učinak nije opažen pri sistemskoj izloženosti koja je bila jednaka maksimalnoj kliničkoj izloženosti empagliflozinu. Značaj ovog rezultata za ljude nije jasan.

U ispitivanju toksičnosti na mladunčadi štakora, kada se empagliflozin primijenio od 21. postnatalnog dana do 90. postnatalnog dana, opažena je neštetna, minimalna do blaga dilatacija bubrežnih tubula i pelvisa u mladunčadi štakora tek pri 100 mg/kg/dan, što je približno 11 puta veća doza od maksimalne kliničke doze od 25 mg. Ovi nalazi nisu bili prisutni nakon razdoblja oporavka od 13 tjedana bez primjene lijeka.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete laktoza hidrat

celuloza mikrokristalična hidroksipropilceluloza

karmelozanatrij, umrežena

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Ovojnica tablete hipromeloza

titanijev dioksid (E171) talk

makrogol 400

željezov oksid, žuti (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/aluminij perforirani blisteri djeljivi na pojedinačne doze.

Veličine pakiranja od 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Jardiance 10 mg filmom obložene tablete

EU/1/14/930/010

EU/1/14/930/011

EU/1/14/930/012

EU/1/14/930/013

EU/1/14/930/014

EU/1/14/930/015

EU/1/14/930/016

EU/1/14/930/017

EU/1/14/930/018

Jardiance 25 mg filmom obložene tablete

EU/1/14/930/001

EU/1/14/930/002

EU/1/14/930/003

EU/1/14/930/004

EU/1/14/930/005

EU/1/14/930/006

EU/1/14/930/007

EU/1/14/930/008

EU/1/14/930/009

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 22. svibnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept