Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jentadueto (linagliptin / metformin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A10BD11

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaJentadueto
ATK šifraA10BD11
Tvarlinagliptin / metformin
ProizvođačBoehringer Ingelheim International GmbH

1.NAZIV LIJEKA

Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmom obložene tablete

Jentadueto 2,5 mg/1000 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmom obložene tablete

Svaka tableta sadrži 2,5 mg linagliptina i 850 mg metforminklorida.

Jentadueto 2,5 mg/1000 mg filmom obložene tablete

Svaka tableta sadrži 2,5 mg linagliptina i 1000 mg metforminklorida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmom obložene tablete

Ovalna, bikonveksna, svijetlonarančasta filmom obložena tableta veličine 19,2 mm x 9,4 mm s utisnutom oznakom "D2/850" na jednoj i logom tvrtke na drugoj strani.

Jentadueto 2,5 mg/1000 mg filmom obložene tablete

Ovalna, bikonveksna, svijetloružičasta filmom obložena tableta veličine 21,1 mm x 9,7 mm s utisnutom oznakom "D2/1000" na jednoj i logom tvrtke na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Jentadueto je indiciran u odraslih s dijabetes melitusom tipa 2 kao dodatak dijeti i tjelesnoj aktivnosti za poboljšanje kontrole glikemije:

u bolesnika u kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola na njihovoj maksimalno podnošljivoj dozi samog metformina

u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje dijabetesa, uključujući inzulin, u bolesnika u kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola pomoću metformina i tih lijekova

u bolesnika koji se već liječe kombinacijom linagliptina i metformina u obliku zasebnih tableta.

(za dostupne podatke o različitim kombinacijama vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli s normalnom funkcijom bubrega (GFR≥ 90 ml/min)

Dozu antihiperglikemijske terapije Jentaduetom potrebno je individualizirati na temelju bolesnikovog trenutnog režima, učinkovitosti i podnošljivosti, pri čemu se ne smije prekoračiti maksimalna preporučena dnevna doza od 5 mg linagliptina plus 2000 mg metforminklorida.

Bolesnici u kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola na maksimalnoj podnošljivoj dozi monoterapije metforminom

Za bolesnike u kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola metforminom kao monoterapijom, uobičajena početna doza Jentadueta mora osigurati linagliptin u dozi od 2,5 mg dvaput dnevno (5 mg ukupna dnevna doza) plus doza metformina koja se već uzima.

Bolesnici koji se prebacuju s istovremene primjene linagliptina i metformina

Za bolesnike koji se prebacuju s istovremene primjene linagliptina i metformina, primjenu Jentadueta je potrebno početi na dozi linagliptina i metformina koja se već uzima.

Bolesnici u kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola na dvostrukom kombiniranom liječenju s maksimalnom podnošljivom dozom metformina i sulfonilureje

Doza Jentadueta mora osigurati linagliptin u dozi od 2,5 mg dvaput dnevno (5 mg ukupna dnevna doza) i dozu metformina sličnu dozi koja se već uzima. Kada se linagliptin plus metforminklorid primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom, može se razmotriti niža doza sulfonilureje kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici u kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola dvostrukim kombiniranim liječenjem inzulinom uz maksimalnu podnošljivu dozu metformina

Doza Jentadueta mora osigurati linagliptin u dozi od 2,5 mg dvaput dnevno (ukupna dnevna doza 5 mg) i dozu metformina sličnu dozi koja se već uzima. Kada se kombinacija linagliptin plus metforminklorid primjenjuje zajedno s inzulinom, može biti potrebna niža doza inzulina radi smanjenja rizika od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Za različite doze metformina, Jentadueto je dostupan u jačinama od 2,5 mg linagliptina plus 850 mg metforminklorida i 2,5 mg linagliptina plus 1000 mg metforminklorida.

Posebne populacije

Starije osobe

S obzirom da se metformin izlučuje putem bubrega, Jentadueto se mora uzimati s oprezom kako se dob povećava. Praćenje funkcije bubrega je nužno kako bi se pomoglo u prevenciji laktacidoze povezane s metforminom, naročito u starijih bolesnika (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Kliničko iskustvo s bolesnicima > 80 godina starosti je ograničeno te je potreban oprez u liječenju ove populacije.

Oštećenje bubrega

GFR treba procijeniti prije početka liječenja lijekovima koji sadrže metformin te najmanje jedanput godišnje nakon toga. U bolesnika s povećanim rizikom od daljnje progresije oštećenja funkcije bubrega i u starijih osoba, funkciju bubrega treba procjenjivati češće, npr. svakih 3-6 mjeseci.

Čimbenike koji mogu povećati rizik od laktacidoze (vidjeti dio 4.4) potrebno je provjeriti prije nego što se počne razmatrati uvođenje metformina u bolesnika s GFR<60 ml/min.

Ako nije dostupna odgovarajuća jačina lijeka Jentadueto, potrebno je primijeniti pojedinačne komponente zasebno umjesto fiksne kombinacije.

Tablica 1: Doziranje za bolesnike s oštećenjem bubrega

GFR ml/min

Metformin

Linagliptin

 

 

 

60-89

Maksimalna dnevna doza je 3000 mg.

Nema prilagođavanja doze

 

Može se razmotriti sniženje doze s obzirom na

 

 

slabljenje funkcije bubrega.

 

 

 

 

45-59

Maksimalna dnevna doza je 2000 mg.

Nema prilagođavanja doze

 

Početna doza iznosi najviše polovicu

 

 

maksimalne doze.

 

 

 

 

30-44

Maksimalna dnevna doza je 1000 mg.

Nema prilagođavanja doze

 

Početna doza iznosi najviše polovicu

 

 

maksimalne doze.

 

 

 

 

<30

Metformin je kontraindiciran.

Nema prilagođavanja doze

 

 

 

Oštećenje jetre

Jentadueto se ne preporučuje u bolesnika s oštećenjem jetre zbog djelatne tvari metformina (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2). Nedostaje kliničko iskustvo s Jentaduetom u bolesnika s oštećenjem jetre.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Jentadueta u djece i adolescenata, u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Jentadueto se uzima dvaput dnevno uz obroke kako bi se smanjile gastrointestinalne nuspojave povezane s metforminom.

Svi bolesnici moraju nastaviti svoju dijetu s odgovarajućom raspodjelom unosa ugljikohidrata tijekom dana. Bolesnici s prekomjernom tjelesnom težinom moraju nastaviti režim prehrane s ograničenim energetskim unosom.

U slučaju propuštanja doze, potrebno ju je uzeti čim se bolesnik sjeti. Međutim, ne smije se istovremeno uzeti dvostruka doza. U tom je slučaju propuštenu dozu potrebno preskočiti.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bilo koja vrsta akutne metaboličke acidoze (kao što je laktacidoza, dijabetička ketoacidoza).

Dijabetička predkoma.

Teško zatajenje bubrega (GFR < 30 ml/min).

Akutna stanja koja mogu promijeniti bubrežnu funkciju poput: dehidracije, teške infekcije, šoka.

Bolest koja može uzrokovati hipoksiju tkiva (naročito akutna bolest ili pogoršanje kronične bolesti) poput: dekompenziranog srčanog zatajenja, respiratornog zatajenja, nedavnog infarkta miokarda, šoka.

Oštećenje jetre, akutna alkoholna intoksikacija, alkoholizam (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Jentadueto se ne smije primjenjivati kod bolesnika s dijabetesom tipa 1.

Hipoglikemija

Kada se na osnovno liječenje metforminom dodao linagliptin uz sulfonilureju, povećala se incidencija hipoglikemije u odnosu na placebo.

Poznato je da sulfonilureje i inzulin izazivaju hipoglikemiju. Stoga se savjetuje oprez kada se Jentadueto primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom i/ili inzulinom. Može se razmotriti sniženje doze sulfonilureje ili inzulina (vidjeti dio 4.2).

Hipoglikemija nije utvrđena kao nuspojava linagliptina, metformina ili kombinacije linagliptin plus metformin. U kliničkim ispitivanjima, stope incidencije hipoglikemije bile su usporedivo niske u bolesnika koji su uzimali linagliptin u kombinaciji s metforminom ili metformin kao monoterapiju.

Laktacidoza

Laktacidoza, vrlo rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešće nastaje pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega ili kardiorespiratornoj bolesti ili sepsi. Pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina, što povećava rizik od laktacidoze.

U slučaju dehidracije (teški proljev ili povraćanje, vrućica ili smanjen unos tekućine), potrebno je privremeno prekinuti primjenu metformina i preporučuje se obratiti se zdravstvenom radniku.

U bolesnika liječenih metforminom potreban je oprez kad se započinje s primjenom lijekova koji mogu akutno oštetiti funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL-ovi). Drugi čimbenici rizika za laktacidozu su prekomjerni unos alkohola, insuficijencija jetre, neodgovarajuće kontroliran dijabetes, ketoza, dugotrajno gladovanje i svako stanje povezano s hipoksijom, kao i istodobna primjena lijekova koji mogu uzrokovati laktacidozu (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Bolesnici i/ili njegovatelji moraju biti informirani o riziku od laktacidoze. Značajke laktacidoze su acidozna dispneja, bol u abdomenu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija nakon koje slijedi koma. U slučaju sumnje na simptome, bolesnik treba prestati uzimati metformin i odmah potražiti pomoć liječnika. Dijagnostički laboratorijski nalazi pokazuju snižen pH krvi (<7,35), povišene razine laktata u plazmi (>5 mmol/l) i povećan anionski procjep te omjer laktata i piruvata.

Primjena jodiranih kontrastnih sredstava

Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanja rizika od laktacidoze. Primjenu metformina treba prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna, vidjeti dijelove 4.2 i 4.5.

Funkcija bubrega

GFR je potrebno procijeniti prije početka liječenja i redovito nakon toga, vidjeti dio 4.2. Metformin je kontraindiciran u bolesnika s GFR<30 ml/min i njegovu je primjenu potrebno privremeno prekinuti ako su prisutna stanja koja mijenjaju funkciju bubrega, vidjeti dio 4.3.

Funkcija srca

Bolesnici sa zatajenjem srca imaju veći rizik od hipoksije i oštećenja bubrega. U bolesnika sa stabilnim kroničnim zatajenjem srca, Jentadueto se može primjenjivati uz redoviti nadzor funkcije srca i bubrega. Za bolesnike s akutnim i nestabilnim zatajenjem srca, Jentadueto je kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Kirurški zahvat

Primjena metformina mora se prekinuti u vrijeme kirurškog zahvata pod općom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. S terapijom se smije ponovno započeti tek nakon što je od kirurškog zahvata ili ponovne uspostave peroralne prehrane prošlo najmanje 48 sati i pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna.

Starije osobe

Nužan je oprez u liječenju bolesnika u dobi od 80 i više godina (vidjeti dio 4.2).

Promjena u kliničkom statusu bolesnika s prethodno kontroliranim dijabetesom tipa 2

S obzirom da Jentadueto sadrži metformin, bolesnik s prethodno dobro kontroliranim dijabetesom tipa 2 na Jentaduetu koji razvije laboratorijske abnormalnosti ili kliničku bolest (naročito nejasno i loše definiranu bolest), mora se hitno ocijeniti u pogledu dokaza ketoacidoze ili laktacidoze. Ocjena mora uključivati elektrolite i ketone u serumu, glukozu u krvi i, ako je indicirano, pH i vrijednost laktata, piruvata i metformina u krvi. Ako nastupi acidoza bilo kojeg oblika, liječenje Jentaduetom mora se smjesta prekinuti, te započeti druge odgovarajuće korektivne mjere.

Akutni pankreatitis

Upotreba Jentadueta povezana je s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Bolesnike je potrebno informirati o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, potrebno je prekinuti primjenu Jentadueta; a ukoliko se akutni pankreatitis potvrdi, Jentadueto se ne smije ponovo primijeniti. Potreban je oprez u bolesnika s pankreatitisom u anamnezi.

Bulozni pemfigoid

Postoje izvješća iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet o buloznom pemfigoidu u bolesnika koji su uzimali linagliptin. Ako se sumnja na bulozni pemfigoid, potrebno je prekinuti liječenje lijekom Jentadueto.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Međutim, takva ispitivanja su provedena s pojedinim djelatnim tvarima, tj. linagliptinom i metforminom. Istovremena primjena višekratnih doza linagliptina i metformina nije značajno promijenila farmakokinetiku bilo linagliptina ili metformina u zdravih dobrovoljaca i bolesnika.

Linagliptin

Procjena interakcija lijeka in vitro

Linagliptin je niskokompetetivan te slab do umjeren mehanizmom uvjetovan inhibitor CYP izoenzima CYP3A4, ali ne inhibira druge CYP-izoenzime. Nije induktor CYP izoenzima.

Linagliptin je P-glikoproteinski supstrat koji s niskom potentnošću inhibira prijenos digoksina posredovan P-glikoproteinom. Na osnovi ovih rezultata kao i in vivo ispitivanja interakcija lijekova, ne smatra se da linagliptin izaziva interakcije s drugim P-gp supstratima.

Procjena interakcija lijeka in vivo Učinci drugih lijekova na linagliptin

U nastavku opisani klinički podaci ukazuju da je rizik od klinički značajnih interakcija u istovremenoj primjeni lijekova nizak.

Metformin:

Istovremena primjena višekratnih doza metforminklorida od 850 mg tri puta dnevno s 10 mg linagliptina jedanput dnevno nije klinički značajno promijenila farmakokinetiku linagliptina u zdravih ispitanika.

Sulfonilureje:

Farmakokinetika 5 mg linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže nije se promijenila uslijed istodobne primjene jednokratne doze od 1,75 mg glibenklamida (gliburid).

Ritonavir:

Istovremena primjena jednokratne oralne doze 5 mg linagliptina i višekratnih oralnih doza 200 mg ritonavira, snažnog inhibitora P-glikoproteina i CYP3A4, povećala je AUC i Cmax linagliptina oko dva, odnosno tri puta. Koncentracije nevezanog lijeka, koje su obično niže od 1% pri terapijskoj dozi linagliptina, povećale su se 4-5 puta nakon istovremene primjene s ritonavirom. Simulacije koncentracija linagliptina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže, sa ili bez ritonavira, pokazale su da povećanje u izloženosti neće biti povezano s povećanom akumulacijom. Ove promjene u

farmakokinetici linagliptina ne smatraju se klinički značajnima. Stoga se ne očekuju klinički značajne interakcije s drugim inhibitorima P-glikoproteina/CYP3A4.

Rifampicin:

Višekratna istovremena primjena 5 mg linagliptina s rifampicinom, potentnim induktorom P-glikoproteina i CYP3A4, rezultirala je smanjenjem AUC i Cmax linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže za 39,6%, odnosno 43,8% i smanjenom inhibicijom DPP-4 za približno 30% pri najnižoj koncentraciji. Stoga se ne mora nužno postići potpuna djelotvornost linagliptina u kombinaciji sa snažnim P-gp induktorima, osobito pri njihovoj dugotrajnoj primjeni. Istovremena primjena s drugim snažnim induktorima P-glikoproteina i CYP3A4, kao što su karbamazepin, fenobarbital i fenitoin, nije ispitivana.

Učinci linagliptina na druge lijekove

U kliničkim ispitivanjima, kako je opisano u nastavku, linagliptin nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina, varfarina, digoksina ili oralnih kontraceptiva, što pruža in vivo dokaz za nisku sklonost uzrokovanju interakcija sa supstratima enzima CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glikoproteina te transporterima organskih kationa (OCT).

Metformin:

Istovremena primjena višekratnih dnevnih doza od 10 mg linagliptina s 850 mg metforminklorida, supstrata OCT-a, nije imala značajan učinak na farmakokinetiku metformina u zdravih ispitanika. Stoga, linagliptin nije inhibitor prijenosa posredovanog OCT-om.

Sulfonilureje:

Istovremena primjena višekratnih oralnih doza od 5 mg linagliptina i jednokratne oralne doze 1,75 mg glibenklamida (gliburid) rezultirala je klinički neznačajnim smanjenjem i AUC i Cmax glibenklamida za 14%. S obzirom da se glibenklamid prvenstveno metabolizira putem CYP2C9, ovi podaci također idu u prilog zaključku da linagliptin nije inhibitor CYP2C9. Ne očekuju se klinički značajne interakcije s drugim sulfonilurejama (npr. glipizid, tolbutamid i glimepirid) koje se, poput glibenklamida, prvenstveno eliminiraju putem CYP2C9.

Digoksin:

Istovremena primjena višekratnih dnevnih doza 5 mg linagliptina s višekratnim dozama 0,25 mg digoksina nije imala učinak na farmakokinetiku digoksina u zdravih ispitanika. Stoga, linagliptin ne inhibira prijenos posredovan P-glikoproteinom in vivo.

Varfarin:

Višekratne dnevne doze 5 mg linagliptina nisu promijenile farmakokinetiku S(-) ili R(+) varfarina, supstrata izoenzima CYP2C9, koji je bio primijenjen u jednokratnoj dozi.

Simvastatin:

Višekratne dnevne doze linagliptina imale su minimalan učinak na farmakokinetiku simvastatina u stanju dinamičke ravnoteže, osjetljivog supstrata enzima CYP3A4, u zdravih ispitanika. Nakon primjene supraterapijske doze 10 mg linagliptina istovremeno s 40 mg simvastatina dnevno u trajanju od 6 dana, AUC simvastatina u plazmi povećan je za 34%, a Cmax u plazmi za 10%.

Oralni kontraceptivi:

Istovremena primjena s 5 mg linagliptina nije promijenila farmakokinetiku levonorgestrela ili etinilestradiola u stanju dinamičke ravnoteže.

Metformin

Kombinacija čija primjena zahtijeva mjere opreza

Glukokortikoidi (primijenjeni sistemskim i lokalnim putevima), beta-2 agonisti i diuretici imaju intrinzičnu hiperglikemijsku aktivnost. Bolesnike se mora informirati te im se češće pratiti glukoza u krvi, naročito na početku liječenja takvim lijekovima. Ako je nužno, doza antihiperglikemijskog lijeka mora se prilagoditi tijekom liječenja drugim lijekom ili nakon prekida njegovog uzimanja.

Neki lijekovi mogu štetno utjecati na funkciju bubrega, što može povećati rizik od laktacidoze, npr. NSAIL-ovi, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, osobito diuretike Henleove petlje. Kad se takvi lijekovi uvode ili primjenjuju u kombinaciji s metforminom, potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Transporteri organskih kationa (OCT)

Metformin je supstrat i transportera OCT1 i transportera OCT2. Istodobna primjena metformina s

inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može smanjiti djelotvornost metformina.

induktorima OCT1 (kao što je rifampicin) može povećati gastrointestinalnu apsorpciju i djelotvornost metformina.

inhibitorima OCT2 (kao što su cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) može smanjiti eliminaciju metformina putem bubrega i tako dovesti do povišenja koncentracije metformina u plazmi.

inhibitorima OCT1 i OCT2 (kao što su krizotinib, olaparib) može promijeniti djelotvornost metformina i njegovu eliminaciju putem bubrega.

Stoga se savjetuje oprez, osobito u bolesnika s oštećenjem bubrega, kad se ti lijekovi primjenjuju istodobno s metforminom, jer se koncentracija metformina u plazmi može povisiti. Ako je potrebno, može se razmotriti i prilagodba doze metformina jer inhibitori/induktori OCT-a mogu promijeniti djelotvornost metformina.

Istodobna primjena koja se ne preporučuje Alkohol

Intoksikacija alkoholom povezana je s povećanim rizikom od laktacidoze, osobito u slučajevima gladovanja, pothranjenosti ili oštećenja funkcije jetre.

Jodirana kontrastna sredstva

Primjena metformina se mora prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna, vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Primjena linagliptina nije ispitivana na trudnicama. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Ograničeni podaci u trudnica ukazuju da upotreba metformina u trudnica nije povezana s povećanim rizikom od kongenitalnih malformacija. Ispitivanja metformina na životinjama ne ukazuju na štetne učinke na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Neklinička ispitivanja utjecaja na reprodukciju nisu ukazala na dodatne teratogene učinke povezane s istovremenom primjenom linagliptina i metformina.

Jentadueto se ne smije primjenjivati u trudnoći. Ako bolesnica namjerava zatrudnjeti, ili ako dođe do trudnoće, liječenje Jentaduetom se mora prekinuti te se prebaciti na liječenje inzulinom čim je prije moguće u cilju smanjenja rizika od fetalnih malformacija povezanih s abnormalnim vrijednostima glukoze u krvi.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama pokazala su da se i metformin i linagliptin izlučuju u mlijeko ženki štakora u laktaciji. Metformin se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi u malim količinama. Nije poznato izlučuje li se linagliptin u majčino mlijeko. Potrebno je donijeti odluku treba li prekinuti dojenje ili prekinuti primjenu Jentadueta, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nije ispitan učinak Jentadueta na plodnost u ljudi. Nisu primijećene nuspojave linagliptina na plodnost u mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Jentadueto ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, potrebno je upozoriti bolesnike na rizik od hipoglikemije kada se Jentadueto uzima u kombinaciji s drugim antidijabeticima za koje se zna da izazivaju hipoglikemiju (npr. sulfonilureje).

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

Sigurnost linagliptina 2,5 mg dvaput dnevno (ili njegovog bioekvivalenta od 5 mg jedanput dnevno) u kombinaciji s metforminom ocjenjivana je na više od 6800 bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2. U placebom kontroliranim ispitivanjima više od 1800 bolesnika bilo je liječeno terapijskom dozom od 2,5 mg linagliptina dvaput dnevno (ili njegovim bioekvivalentom od 5 mg linagliptina jedanput dnevno) u kombinaciji s metforminom u trajanju ≥ 12/24 tjedna.

U združenoj analizi sedam placebom kontroliranih ispitivanja, ukupna incidencija štetnih događaja u bolesnika liječenih placebom i metforminom bila je slična skupini na linagliptinu 2,5 mg i metforminu (54,3% i 49,0%). Prekid liječenja zbog štetnih događaja bio je usporediv u bolesnika koji su primali placebo i metformin u usporedbi s bolesnicima liječenim linagliptinom i metforminom (3,8% i 2,9%).

Najčešće prijavljena nuspojava za kombinaciju linagliptin plus metformin bila je proljev (1,6%) s usporedivom stopom kombinacije metformin plus placebo (2,4%).

Hipoglikemija se može pojaviti kada se Jentadueto primjenjuje zajedno sa sulfonilurejom (≥ 1 slučaj na 10 bolesnika).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave prijavljene u svim kliničkim ispitivanjima s linagliptin+metformin kao monoterapijom ili kao dodatnom terapijom uz osnovne antidijabetičke terapije navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava.

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), ili vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Nuspojave prijavljene u bolesnika koji su primali linagliptin+metformin kao monoterapiju ili kao dodatnu terapiju uz druge antidijabetičke terapije

(učestalosti utvrđene iz združene analize placebom kontroliranih ispitivanja) u kliničkim ispitivanjima te iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

 

Nuspojave pri

Nuspojave pri

Nuspojave pri

Nuspojave pri

Klasifikacija organskih

režimu liječenja

režimu liječenja

režimu liječenja

režimu liječenja

sustava

linagliptin plus

linagliptin plus

linagliptin plus

linagliptin plus

Nuspojava

metformin

metformin plus

metformin plus

metformin plus

 

 

sulfonilureja

inzulin***

empagliflozin

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nazofaringitis

manje često

nepoznato

manje često

nepoznato

 

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Preosjetljivost

 

 

 

 

(npr. hiperreaktivnost

manje često

manje često

manje često

nepoznato

bronha)

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

 

 

 

 

sustava, prsišta i

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Kašalj

manje često

nepoznato

manje često

nepoznato

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Smanjeni apetit

manje često

nepoznato

nepoznato

nepoznato

 

 

 

 

 

Proljev

često

manje često

manje često

nepoznato

 

 

 

 

 

Mučnina

manje često

manje često

često

nepoznato

 

 

 

 

 

Pankreatitis

nepoznato

nepoznato

manje često

nepoznato

 

 

 

 

 

Povraćanje

manje često

manje često

nepoznato

manje često

 

 

 

 

 

Konstipacija

 

 

manje često

 

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

Poremećaji funkcije jetre

 

 

manje često

 

 

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma

 

 

 

 

i prehrane

 

 

 

 

Hipoglikemija

 

vrlo često

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

 

 

 

potkožnog tkiva

 

 

 

 

Angioedem*

 

rijetko

 

 

 

 

 

Urtikarija*

 

rijetko

 

 

 

 

 

Osip*

 

manje često

 

 

 

 

 

 

Pruritus

manje često

manje često

manje često

nepoznato

 

 

 

 

 

Bulozni pemfigoid*

 

nepoznato

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

Povišena amilaza u krvi

manje često

manje često

nepoznato

manje često

 

 

 

 

 

Povišena lipaza**

 

često

 

 

 

 

 

 

*na osnovi iskustava nakon stavljanja lijeka u promet, uključuje placebom kontrolirana ispitivanja linagliptina+metformin uz osnovna liječenja: sulfonilureja, inzulin +/- oralni antidijabetici i empagliflozin **na osnovi povišenja lipaze >3xGGN opaženih u kliničkim ispitivanjima

*** Učestalost je izračunata iz združenog seta podataka za 549 bolesnika

Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama

Nuspojave prethodno prijavljene s jednom od pojedinačnih djelatnih tvari moguće su nuspojave s Jentaduetom, čak i ako nisu primijećene u kliničkim ispitivanjima s ovim lijekom.

Metformin:

Poznate nuspojave za metformin koje nisu bile prijavljene u bolesnika koji su primali Jentadueto, navedene su u Tablici 3.

Tablica 3: Nuspojave prijavljene za bolesnike koji su primali monoterapiju metforminom* i koje nisu bile primijećene kod bolesnika koji su primali Jentadueto

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojave pri režimu

liječenja monoterapijom

Nuspojava

metforminom

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Laktacidoza

vrlo rijetko

 

 

Manjak vitamina B12

vrlo rijetko

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

Poremećaj okusa

često

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

Bol u abdomenu

vrlo često

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

Hepatitis

vrlo rijetko

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Kožne reakcije poput eritema, urtikarije

vrlo rijetko

 

 

* Za dodatne informacije referirati se na Sažetak opisa svojstava lijeka metformina

Opis odabranih nuspojava

Hipoglikemija

U jednom ispitivanju linaglitin se davao kao dodatna terapija uz metformin plus sulfonilureja. Kada su se linaglitptin i metformin primijenili u kombinaciji sa sulfonilurejom, hipoglikemija je bila najčešće prijavljen štetni događaj (linagliptin plus metformin plus sulfonilureja 23,9% i 16,0% u skupini placebo plus metformin plus sulfonilureja).

Kada su se linagliptin i metformin primijenili u kombinaciji s inzulinom, hipoglikemija je bila najčešće prijavljen štetni događaj, ali se ona pojavila u usporedivoj stopi kada su se placebo i metformin kombinirali s inzulinom (linagliptin plus metformin plus inzulin 29,5% i 30,9% u skupini placebo plus metformin plus inzulin) s niskom stopom teških epizoda (1,5% i 0,9%).

Druge nuspojave

Poremećaji probavnog sustava poput mučnine, povraćanja, proljeva i smanjenog apetita (Tablica 2) te bol u abdomenu (Tablica 3) najčešće se javljaju tijekom počinjanja liječenja Jentaduetom ili metforminkloridom te su u većini slučajeva spontano nestale. Za prevenciju se preporučuje uzimanje Jentadueta u 2 dnevne doze tijekom ili nakon obroka. Postupno povišenje doze također može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

Dugotrajno liječenje metforminom je povezano sa smanjenjem apsorpcije vitamina B12 (Tablica 3) koja vrlo rijetko može rezultirati klinički značajnim manjkom vitamina B12 (npr. megaloblastična anemija).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Linagliptin

Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja u zdravih ispitanika, jednokratne doze do 600 mg linagliptina (što odgovara 120 puta većoj dozi od preporučene) nisu bile povezane s povećanjem štetnih događaja, koje je ovisno o dozi. Nema iskustva s dozama iznad 600 mg u ljudi.

Metformin

Hipoglikemija nije uočena uz doze metforminklorida do 85 g, iako se u spomenutim okolnostima pojavila laktacidoza. Visoko predoziranje metforminkloridom ili istovremeni rizici mogu dovesti do laktacidoze. Laktacidoza je hitno medicinsko stanje i mora se liječiti u bolnici. Najučinkovitija metoda uklanjanja laktata i metforminklorida je hemodijaliza.

Zbrinjavanje

U slučaju predoziranja, razumno je primijeniti uobičajene potporne mjere, npr. uklanjanje neapsorbiranog lijeka iz gastrointestinalnog trakta, uz kliničko praćenje, te uspostaviti kliničke mjere prema potrebi.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji se primjenjuju u dijabetesu, kombinacije oralnih lijekova za snižavanje glukoze u krvi, ATK oznaka: A10BD11

Jentadueto kombinira dva antihiperglikemijska lijeka s komplementarnim mehanizmima djelovanja kako bi se poboljšala kontrola glikemije u bolesnika s dijabetesom tipa 2: linagliptin, inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), i metforminklorid, član skupine bigvanida.

Linagliptin

Mehanizam djelovanja

Linagliptin je inhibitor enzima DPP-4 (dipeptidil peptidaze 4), enzima koji je uključen u inaktivaciju inkretinskih hormona GLP-1 i GIP (glukagonu sličnog peptida 1, inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi). Ovi hormoni se vrlo brzo razgrađuju putem enzima DPP-4. Oba inkretinska hormona uključena su u fiziološku regulaciju homeostaze glukoze. Inkretini se izlučuju u niskoj bazalnoj razini tijekom dana, a vrijednosti se povisuju neposredno nakon unosa obroka. GLP-1 i GIP povećavaju biosintezu inzulina i sekreciju iz pankreatičnih beta-stanica u prisustvu normalnih i povišenih razina glukoze u krvi. Nadalje, GLP-1 također smanjuje sekreciju glukagona iz pankreatičnih alfa-stanica, rezultirajući smanjenjem proizvodnje glukoze u jetri. Linagliptin se veže vrlo učinkovito na DPP-4 na reverzibilan način, čime dolazi do održanog povećanja i produljenja vrijednosti aktivnih inkretina. Linagliptin povećava sekreciju inzulina ovisno o glukozi i snižava sekreciju glukagona, što rezultira ukupnim poboljšanjem homeostaze glukoze. Linagliptin se selektivno veže na DPP-4 i pokazuje

> 10 000 puta veću selektivnost u odnosu na aktivnost DPP-8 ili DPP-9 in vitro.

Metformin

Mehanizam djelovanja

Metforminklorid je bigvanid s antihiperglikemijskim učincima koji snižava i bazalnu i postprandijalnu razinu glukoze u plazmi. Ne potiče sekreciju inzulina te stoga ne dovodi do hipoglikemije.

Metforminklorid može djelovati putem 3 mehanizma:

(1)smanjenjem proizvodnje glukoze u jetri inhibicijom glukoneogeneze i glikogenolize,

(2)povećanjem osjetljivosti na inzulin u mišićima i time poboljšanjem perifernog unosa i iskorištavanja glukoze,

(3)i odgađanjem intestinalne apsorpcije glukoze.

Metforminklorid potiče intracelularnu sintezu glikogena djelovanjem na glikogen sintazu. Metforminklorid povećava prijenosni kapacitet svih tipova membranskih prijenosnika glukoze (GLUT) koji su do danas poznati

U ljudi, neovisno o njegovom djelovanju na glikemiju, metforminklorid ima povoljne učinke na metabolizam lipida. To se pokazalo pri primjeni terapijskih doza u kontroliranim kliničkim ispitivanjima srednjeg ili dugog trajanja: metforminklorid smanjuje vrijednosti ukupnog kolesterola, LDL kolesterola i triglicerida.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Linagliptin kao dodatak terapiji metforminom

Djelotvornost i sigurnost linagliptina u kombinaciji s metforminom u bolesnika s nedostatnom kontrolom glikemije na monoterapiji metforminom bila je ocijenjena u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna. Linagliptin dodan metforminu je pokazao značajna poboljšanja u HbA1c (-0,64% promjene u usporedbi s placebom) od prosječne početne vrijednosti HbA1c od 8%. Linagliptin je također pokazao značajna poboljšanja glukoze u plazmi natašte (FPG) za -21,1 mg/dl i postprandijalnoj razini glukoze 2 sata nakon obroka (PPG) za -67,1 mg/dl u usporedbi s placebom, a ujedno je veći udio bolesnika postigao ciljni HbA1c od < 7,0% (28,3% u skupini na linagliptinu naspram 11,4% u skupini na placebu). Primijećena incidencija hipoglikemije kod bolesnika liječenih linagliptinom bila je slična placebu. Tjelesna težina nije se značajno razlikovala između skupina.

U placebom kontroliranom faktorijalnom ispitivanju početne terapije u trajanju 24 tjedna, linagliptin 2,5 mg dvaput dnevno u kombinaciji s metforminom (500 mg ili 1000 mg dvaput dnevno) pružio je značajna poboljšanja parametara glikemije u usporedbi s bilo kojom monoterapijom kao što je opisano u tablici 4 (prosječna početna vrijednost HbA1c 8,65%).

Tablica 4: Parametri glikemije pri završnom posjetu (ispitivanje u trajanju 24 tjedna) za linagliptin i metformin, u obliku monoterapije i u kombinaciji u bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 u kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola dijetom i tjelesnom aktivnošću.

 

Placebo

Linagliptin

Metformin

Linagliptin

Metformin

Linagliptin 2,5 mg

 

 

5 mg

klorid

 

klorid

dvaput dnevno1 +

 

 

jedanput

500 mg

2,5 mg

1000 mg

 

 

 

dnevno1

dvaput

dvaput dnevno1 +

dvaput

metforminklorid

 

 

 

dnevno

 

dnevno

1000 mg

 

 

 

 

metforminklorid

 

dvaput dnevno

 

 

 

 

500 mg

 

 

 

 

 

 

dvaput dnevno

 

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

Broj bolesnika

n = 65

n = 135

n = 141

n = 137

n = 138

n = 140

Početna vrijednost (srednja

8,7

8,7

8,7

8,7

8,5

8,7

vrijednost)

 

 

 

 

 

 

Promjena od početne vrijednosti

 

 

 

 

 

 

(prilagođena srednja vrijednost)

0,1

-0,5

-0,6

-1,2

-1,1

-1,6

 

 

 

 

 

 

 

Razlika od skupine na placebu

--

-0,6

-0,8

-1,3

-1,2

-1,7

(prilagođena srednja vrijednost)

 

(-0,9, -0,3)

(-1,0, -0,5)

(-1,6, -1,1)

(-1,5, -0,9)

(-2,0, -1,4)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Bolesnici (n, %) s postignutim

7 (10,8)

14 (10,4)

27 ( 19,1)

42 (30,7)

43 (31,2)

76 (54,3)

HbA1c <7%

 

 

 

 

 

 

Bolesnici (%) koji su primili

 

 

 

 

 

 

simptomatsko liječenje („rescue

29,2

11,1

13,5

7,3

8,0

4,3

treatment“ )

 

 

 

 

 

 

FPG (mg/dl)

 

 

 

 

 

 

Broj bolesnika

n = 61

n = 134

n = 136

n = 135

n = 132

n = 136

Početna vrijednost (srednja

vrijednost)

 

 

 

 

 

 

Promjena od početne vrijednosti

-9

-16

-33

-32

-49

(prilagođena srednja vrijednost)

 

 

 

 

 

 

Razlika od skupine na placebu

--

-19

-26

-43

-42

-60

(prilagođena srednja vrijednost)

 

(-31, -6)

(-38, -14)

(-56, -31)

(-55, -30)

(-72, -47)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

1 Ukupna dnevna doza linagliptina iznosi 5 mg

Srednja smanjenja od početne vrijednosti u HbA1c općenito su bila veća u bolesnika s višom početnom vrijednošću HbA1c. Učinci na lipide u plazmi bili su općenito neutralni. Smanjenje tjelesne težine u skupini koja je primala kombinaciju linagliptina i metformina bilo je slično smanjenju opaženom u skupini koja je primala samo metformin ili placebo. Nije bilo promjene u težini od početne vrijednosti u bolesnika koji su primali samo linagliptin. Incidencija hipoglikemije bila je slična u liječenim skupinama (placebo 1,4%, linagliptin 5 mg 0%, metformin 2,1% i linagliptin 2,5 mg plus metformin dvaput dnevno 1,4%).

Djelotvornost i sigurnost linagliptina 2,5 mg dvaput dnevno naspram 5 mg jedanput dnevno u kombinaciji s metforminom u bolesnika s nedostatnom kontrolom glikemije na monoterapiji metforminom bila je ocijenjena u dvostruko slijepom placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 12 tjedana. Linagliptin 5 mg jedanput dnevno i 2,5 mg dvaput dnevno dali su usporediva (CI: -0,07; 0,19) značajna smanjenja HbA1c od -0,80% (od početne vrijednosti 7,98%), i -0,74% (od početne vrijednosti 7,96%) u usporedbi s placebom. Primijećena incidencija hipoglikemije kod bolesnika liječenih linagliptinom bila je slična placebu. Tjelesna težina nije se značajno razlikovala između skupina.

Linagliptin kao dodatak kombiniranom liječenju metforminom i sulfonilurejom

Provedeno je placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 24 tjedna u svrhu ocjene djelotvornosti i sigurnosti linagliptina od 5 mg, u odnosu na placebo, kod bolesnika koji nisu dostatno liječeni kombinacijom metformina i sulfonilureje. Linagliptin je pokazao značajna poboljšanja u HbA1c (promjena od -0,62% u usporedbi s placebom), u odnosu na prosječan početni HbA1c od 8,14%. Linagliptin je također pokazao značajna poboljšanja u bolesnika koji su postigli ciljni HbA1c od < 7,0% (31,2% u skupini na linagliptinu naspram 9,2% u skupini na placebu) i također za razinu glukoze u plazmi natašte (FPG) sa smanjenjem od -12,7 mg/dl u usporedbi sa skupinom na placebu. Tjelesna težina nije se značajno razlikovala između skupina.

Linagliptin kao dodatak kombiniranom liječenju metforminom i empagliflozinom

U bolesnika u kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola pomoću metformina i empagliflozina (10 mg (n=247) ili 25 mg (n=217)), 24-tjedno liječenje dodatnom terapijom linagliptinom 5 mg dovelo je do smanjenja prilagođene srednje vrijednosti HbA1c u odnosu na početnu vrijednost za -0,53% (značajna razlika naspram dodatne terapije placebom -0,32% (95% CI -0,52, -0,13) odnosno za -0,58% (značajna razlika naspram dodatne terapije placebom -0,47% (95% CI -0,66%; -0,28). Statistički značajno veći udio bolesnika s početnom vrijednošću HbA1c ≥ 7,0% i liječenih linagliptinom 5 mg postigli su ciljnu vrijednost HbA1c < 7% u usporedbi s placebom.

Linagliptin u kombinaciji s metforminom i inzulinom

Provedeno je placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 24 tjedna u svrhu ocjene djelotvornosti i sigurnosti linagliptina (5 mg jedanput dnevno) kao dodatak inzulinu sa ili bez metformina. 83% bolesnika u ovom ispitivanju uzimalo je metformin u kombinaciji s inzulinom. Linagliptin u kombinaciji s metforminom plus inzulin doveo je do značajnih poboljšanja HbA1c u ovoj podskupini, s prilagođenom prosječnom promjenom od -0,68% (CI: -0,78; -0,57) u odnosu na početnu vrijednost (prosječna početna vrijednost HbA1c 8,28%) u usporedbi s placebom u kombinaciji s metforminom plus inzulin. Nije bilo značajnih promjena tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost u bilo kojoj od skupina.

Podaci iz 24-mjesečne terapije linagliptinom kao dodatkom metforminu u usporedbi s glimepiridom

U ispitivanju koje je uspoređivalo djelotvornost i sigurnost dodavanja linagliptina 5 mg ili glimepirida (srednja doza od 3 mg) u bolesnika s nedostatnom kontrolom glikemije na monoterapiji metforminom, prosječna smanjenja HbA1c bila su -0,16% s linagliptinom (prosječna početna vrijednost HbA1c 7,69%) i -0,36% s glimeripidom (prosječna početna vrijednost HbA1c 7,69%) sa srednjom razlikom liječenja od 0,20% (97,5% CI: 0,09, 0,299). Incidencija hipoglikemije u skupini na linagliptinu (7,5%) bila je značajno niža nego u skupini na glimepiridu (36,1%). Bolesnici liječeni linagliptinom pokazali su značajno prosječno smanjenje od početne vrijednosti u tjelesnoj težini u usporedbi sa značajnim porastom težine u bolesnika koji su primali glimepirid (-1,39 u odnosu na +1,29 kg).

Linagliptin kao dodatna terapija u starijih bolesnika (dob ≥ 70 godina) s dijabetesom tipa 2

Djelotvornost i sigurnost linagliptina kod starijih bolesnika (dob ≥ 70 godina) s dijabetesom tipa 2 ocjenjivana je u dvostruko slijepom ispitivanju u trajanju 24 tjedna. Bolesnici su primali metformin, i/ili sulfonilureju, i/ili inzulin kao osnovno liječenje. Doze osnovne antidijabetičke terapije bile su stabilne tijekom prvih 12 tjedana, nakon čega su bile dozvoljene prilagodbe. Linagliptin je pokazao značajna poboljšanja u HbA1c (promjena od -0,64% u usporedbi s placebom nakon 24 tjedna), u odnosu na prosječnu početnu vrijednost HbA1c od 7,8%. Linagliptin je također pokazao značajna poboljšanja glukoze u plazmi natašte u usporedbi s placebom. Tjelesna težina nije se značajno razlikovala između skupina.

U združenoj analizi starijih bolesnika (dob ≥ 70 godina) s dijabetesom tipa 2 (n=183) koji su uzimali i metformin i bazalni inzulin kao osnovnu terapiju, kombinacija linagliptina i metformina plus inzulin pružila je značajna poboljšanja za parametre HbA1c, s prilagođenom prosječnom promjenom od -0,81% (CI: -1,01; -0,61) u odnosu na početnu vrijednost (prosječna početna vrijednost HbA1c 8,13%), u usporedbi s placebom u kombinaciji s metforminom plus inzulin.

Kardiovaskularni rizik

U prospektivnoj metaanalizi neovisno procijenjenih kardiovaskularnih događaja iz 19 kliničkih ispitivanja (u trajanju od 18 tjedana do 24 mjeseca), koja su uključivala 9459 bolesnika s dijabetesom tipa 2, liječenje linagliptinom nije bilo povezano s povećanjem kardiovaskularnog rizika. Primarna mjera ishoda, koja uključuje pojavu ili vremena do prve pojave KV-smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog moždanog udara ili hospitalizacije zbog nestabilne angine pektoris, bila je neznačajno niža za linagliptin u odnosu na kombinirane aktivne i placebo-komparatore [omjer hazarda 0,78 (95% interval pouzdanosti 0,55;1,12)]. Ukupno je bilo 60 primarnih događaja uz linagliptin i 62 uz komparatore. Do sada nije nađen dokaz za povišeni KV-rizik, ali broj događaja u kliničkim ispitivanjima onemogućuje donošenje pouzdanog zaključka. Međutim, kardiovaskularni događaji bili su slični između skupina na linagliptinu i placebu (1,03% uz linagliptin naspram 1,35% uz placebo).

Metformin

Prospektivno randomizirano (UKPDS) ispitivanje je utvrdilo dugotrajne pozitivne učinke intenzivne kontrole glukoze u krvi u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Analiza rezultata u bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom liječenih metforminom nakon neuspjeha samo dijete, pokazala je:

Značajno smanjenje apsolutnog rizika od svih dijabetičkih komplikacija u skupini koja je uzimala metformin (29,8 događaja /1000 bolesnik-godina) naspram skupine koja je bila samo na dijeti (43,3 događaja/1000 bolesnik-godina), p=0,0023, i naspram skupina liječenih sulfonilurejom i inzulinom kao monoterapijom (40,1 događaja/1000 bolesnik-godina), p=0,0034,

Značajno smanjenje apsolutnog rizika od smrtnosti povezane s dijabetesom: metformin

7,5 događaja/1000 bolesnik-godina, samo dijeta 12,7 događaja/1000 bolesnik-godina, p=0,017,

Značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupne smrtnosti: metformin

13,5 događaja/1000 bolesnik-godina naspram samo dijete 20,6 događaja/1000 bolesnik-godina, (p=0,011), i naspram skupina koje su liječene monoterapijom sulfonilurejom i inzulinom

18,9 događaja/1000 bolesnik-godina (p=0,021),

Značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin

11 događaja/1000 bolesnik-godina, samo dijeta 18 događaja/1000 bolesnik-godina, (p=0,01).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Jentadueto u svim podskupinama pedijatrijske populacije s dijabetesom tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Ispitivanja bioekvivalencije na zdravim ispitanicima pokazala su da su Jentadueto (linagliptin/metforminklorid) kombinirane tablete bioekvivalentne istovremenoj primjeni linagliptina i metforminklorida u obliku odvojenih tableta.

Primjena Jentadueta 2,5/1000 mg s hranom nije rezultirala promjenom u ukupnoj izloženosti linagliptinu. S metforminom nije bilo promjene u AUC, međutim srednja vršna koncentracija metformina u serumu smanjila se za 18% kada se uzimao s hranom. Odgođeno vrijeme do postizanja vršnih koncentracija u serumu za 2 sata opaženo je pri uzimanju metformina uz hranu. Nije vjerojatno da su ove promjene klinički značajne.

Sljedeće izjave odražavaju farmakokinetička svojstva pojedinačnih djelatnih tvari Jentadueta.

Linagliptin

Farmakokinetika linagliptina je opsežno ispitana u zdravih ispitanika i bolesnika s dijabetesom tipa 2. Nakon oralne primjene doze od 5 mg kod zdravih dobrovoljaca ili bolesnika, linagliptin se vrlo brzo apsorbirao, s pojavom vršnih koncentracija u plazmi (medijan Tmax) 1,5 sat nakon doziranja.

Koncentracije linagliptina u plazmi padaju na trofazni način s dugim terminalnim poluvijekom (terminalni poluvijek linagliptina iznosi više od 100 sati), što je uglavnom povezano sa saturabilnim, čvrstim vezanjem linagliptina na DPP-4 te ne pridonosi akumulaciji djelatne tvari. Učinkoviti poluvijek za akumulaciju linagliptina, kao što je određeno iz oralne primjene višekratnih doza od 5 mg linagliptina iznosi približno 12 sati. Nakon jednokratnog dnevnog doziranja 5 mg linagliptina stanje dinamičke ravnoteže koncentracije u plazmi se postiže trećom dozom. AUC linagliptina u plazmi se povećava oko 33% nakon doza od 5 mg u stanju dinamičke ravnoteže u usporedbi s prvom dozom. Koeficijenti varijacije u istog ispitanika i između ispitanika za AUC linagliptina bili su niski (12,6%, odnosno 28,5%). Zbog vezanja linagliptina na DPP-IV, koje je ovisno o koncentraciji, farmakokinetika linagliptina temeljena na ukupnoj izloženosti nije linearna, doista, ukupni AUC linagliptina u plazmi povećao se manje od proporcionalnog s dozom, dok se nevezani AUC ugrubo povećao proporcionalno s dozom. Farmakokinetika linagliptina bila je općenito slična kod zdravih osoba i kod bolesnika s dijabetesom tipa 2.

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost linagliptina je oko 30%. Istovremena primjena visokomasnog obroka s linagliptinom je produljila vrijeme do postizanja Cmax za 2 sata i smanjila Cmax za 15%, ali nije primijećen učinak na AUC0-72h. Ne očekuje se klinički značajan učinak promjena u Cmax i Tmax ; stoga se linagliptin može primjenjivati sa ili bez hrane.

Distribucija

Kao rezultat vezanja u tkivima prosječni prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon jednostruke intravenske doze linagliptina od 5 mg primijenjene na zdravim osobama je oko 1 110 litara, što ukazuje na ekstenzivnu distribuciju linagliptina u tkivima. Vezanje linagliptina na proteine plazme ovisi o koncentraciji, smanjujući se s oko 99% pri 1 nmol/l na 75-89% pri ≥ 30 nmol/l, što odražava saturaciju vezanja na DPP-4 s porastom koncentracije linagliptina. Pri visokim koncentracijama, gdje je DPP-4 potpuno zasićen, 70-80% linagliptina se veže na druge proteine plazme osim DPP-4, stoga je 20-30% ostalo nevezano u plazmi.

Biotransformacija

Nakon oralne doze [14C] linagliptina od 10 mg oko 5% radioaktivnosti izlučuje se putem urina. Metabolizam ima sporednu ulogu u eliminaciji linagliptina. Pronađen je jedan glavni metabolit s relativnom izloženosti od 13,3% linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže za koji je otkriveno da je farmakološki neaktivan te stoga ne pridonosi DPP-4-inhibicijskoj aktivnosti linagliptina u plazmi.

Eliminacija

Nakon primjene doze oralnog [14C] linagliptina kod zdravih osoba oko 85% primijenjene radioaktivnosti bilo je eliminirano putem fecesa (80%) ili urina (5%) unutar 4 dana od doziranja. Bubrežni klirens je pri stanju dinamičke ravnoteže bio oko 70 ml/min.

Oštećenje bubrega

U stanju dinamičke ravnoteže izloženost linagliptinu kod bolesnika s blagim oštećenjem bubrega bila je usporediva sa zdravim osobama. U umjerenom oštećenju bubrega primijećeno je umjereno povećanje u izloženosti od oko 1,7 puta u usporedbi s kontrolnom skupinom. Izloženost kod T2DM-bolesnika s teškim oštećenjem bubrega bila je povećana za oko 1,4 puta u usporedbi s T2DM-bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega. Predviđanja za AUC linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže kod bolesnika s ESRD-om (bolešću bubrega u završnoj fazi) ukazala su na usporedivu izloženost s onom kod bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega. Nadalje, ne očekuje se eliminacija linagliptina u terapijski značajnom stupnju putem hemodijalize ili peritonealne dijalize. Ne preporučuje se prilagodba doze linagliptina u bolesnika s oštećenjem bubrega ; stoga se liječenje linagliptinom može nastaviti u obliku pojedinačne tablete pri istoj ukupnoj dnevnoj dozi od 5 mg ako se prekine s primjenom Jentadueta zbog dokaza o oštećenju bubrega.

Oštećenje jetre

U bolesnika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem jetre (prema Child-Pughovoj klasifikaciji), prosječni AUC i Cmax linagliptina slični su odgovarajućim zdravim kontrolama nakon primjene višestrukih doza 5 mg linagliptina.

Indeks tjelesne mase (BMI)

Indeks tjelesne mase nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku linagliptina na osnovi podataka farmakokinetičke analize skupina faze I i faze II. Provedena su klinička ispitivanja prije odobrenja za stavljanje lijeka u promet do BMI koji odgovara 40 kg/m2.

Spol

Spol nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku linagliptina na osnovi podataka farmakokinetičke analize skupina faze I i faze II.

Starije osobe

Dob nije imala klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku linagliptina na temelju podataka farmakokinetičke analize skupine faze I i faze II. Stariji ispitanici (65 do 80 godina, najstariji bolesnik imao je 78 godina) imali su usporedive koncentracije linagliptina u plazmi u usporedbi s mlađim

osobama. Koncentracije linagliptina na kraju dozirnog intervala bile su također mjerene na starijim osobama (dob ≥ 70 godina) s dijabetesom tipa 2 u fazi III ispitivanja u trajanju 24 tjedna. Koncentracije linagliptina u ovom ispitivanju bile su unutar raspona prethodno primijećenih vrijednosti kod mlađih bolesnika s dijabetesom tipa 2.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskom ispitivanju faze 2 istražila se farmakokinetika i farmakodinamika 1 mg i 5 mg linagliptina u djece i adolescenata u dobi od ≥ 10 do < 18 godina sa šećernom bolešću tipa 2. Opaženi farmakokinetički i farmakodinamički odgovori bili su sukladni onima pronađenima u odraslih ispitanika. Linagliptin u dozi od 5 mg pokazao se superioran dozi od 1 mg u pogledu inhibicije DPP-4 pri najnižoj koncentraciji (72% naspram 32%, p=0,0050) i doveo je do brojčano većeg smanjenja u pogledu prilagođene srednje vrijednosti promjene od početnog HbA1c (-0,63% naspram -0,48%, bez značajne razlike). Zbog ograničenih podataka, rezultate je potrebno tumačiti s oprezom.

Rasa

Rasa nije imala primjetan učinak na koncentracije linagliptina u plazmi na osnovi kompozitne analize dostupnih farmakokinetičkih podataka, uključujući bolesnike bjelačkog, južnoameričkog, afričkog i azijskog porijekla. Nadalje je pronađeno da su farmakokinetičke karakteristike linagliptina bile slične u posvećenim ispitivanjima faze I u japanskih, kineskih i bjelačkih zdravih ispitanika te afroameričkih bolesnika s dijabetesom tipa 2.

Metformin

Apsorpcija

Nakon oralne doze metformina, Tmax se postiže u roku 2,5 sata. Apsolutna bioraspoloživost tablete metforminklorida od 500 mg ili 850 mg iznosi približno 50-60% u zdravih ispitanika. Nakon oralne doze, neapsorbirana frakcija nađena u fecesu iznosila je 20-30%.

Nakon peroralne primjene apsorpcija metforminklorida je saturabilna i nepotpuna. Pretpostavlja se da farmakokinetika apsorpcije metformin hidrokorida nije linearna.

Pri preporučenim dozama metforminklorida i režimima doziranja koncentracije u plazmi pri stanju dinamičke ravnoteže se postiže u roku 24 do 48 sati i općenito iznose manje od 1 mikrogram/ml. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, maksimalne vrijednosti metforminklorida u plazmi (Cmax) nisu prelazile 5 mikrograma/ml, čak niti pri maksimalnim dozama.

Hrana smanjuje stupanj i neznatno odgađa apsorpciju metforminklorida. Nakon primjene doze od

850 mg, opažena je 40% niža vršna koncentracija u plazmi, 25%-tno smanjenje vrijednosti AUC (engl. area under the curve) i 35-minutno produljenje vremena do postizanja vršne koncentracije u plazmi. Klinički značaj ovih smanjenja nije poznat.

Distribucija

Vezanje na proteine plazme je neznatno. Metforminklorid se razdjeljuje u eritrocite. Vršna razina u krvi niža je od vršne razine u plazmi te se javlja približno u isto vrijeme. Crvene krvne stanice najvjerojatnije predstavljaju sekundarni odjeljak distribucije. Prosječni volumen distribucije (Vd) varirao je između 63-276 l.

Biotransformacija

Metforminklorid se izlučuje u nepromijenjenom obliku putem urina. Nisu prepoznati metaboliti u ljudi.

Eliminacija

Bubrežni klirens metforminklorida je > 400 ml/min što pokazuje da se metforminklorid eliminira putem glomerularne filtracije i tubularne sekrecije. Nakon oralne doze vidljivi terminalni poluvijek eliminacije iznosi približno 6,5 sati.

Kada je bubrežna funkcija oštećena, bubrežni klirens je smanjen proporcionalno klirensu kreatinina i stoga je poluvijek eliminacije produljen, dovodeći do povišenih razina metforminklorida u plazmi.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje jednokratne doze: nakon primanja jednokratnih doza metforminklorida 500 mg, pedijatrijski bolesnici su pokazali sličan farmakokinetički profil onom primijećenom u zdravih odraslih osoba.

Ispitivanja višekratnih doza: podaci su ograničeni na jedno ispitivanje. Nakon ponovljenih doza od 500 mg dvaput dnevno tijekom 7 dana u pedijatrijskih bolesnika smanjile su se vršna koncentracija u plazmi (Cmax) i sistemska izloženost (AUC0-t) za približno 33%, odnosno 40% u usporedbi s odraslim dijabetičarima koji su primali ponovljene doze od 500 mg dvaput dnevno tijekom 14 dana. S obzirom da se doza individualno titrira na temelju kontrole glikemije, ovo ima ograničen klinički značaj.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Linagliptin plus metformin

Ispitivanja opće toksičnosti u štakora u trajanju do 13 tjedana provedena su istovremenom primjenom linagliptina i metformina. Jedina opažena interakcija između linagliptina i metformina bila je smanjenje porasta tjelesne težine. Druga dodatna toksičnost izazvana kombinacijom linagliptina i metformina nije bila opažena pri vrijednostima AUC izloženosti do 2, odnosno 23 puta višim od izloženosti u ljudi.

Ispitivanje embrio-fetalnog razvoja u skotnih štakora nije ukazalo na teratogene učinke pripisane istovremenoj primjeni linagliptina i metformina pri vrijednostima AUC izloženosti do 4, odnosno 30 puta većoj od izloženosti u ljudi.

Linagliptin

Jetra, bubrezi i gastrointestinalni trakt najvažniji su ciljni organi toksičnosti kod miševa i štakora pri ponovljenim dozama linagliptina koje su preko 300 puta više nego kod izloženosti ljudi.

Kod štakora, učinci na reproduktivne organe, štitnjaču i limfoidne organe primijećeni su pri dozama preko 1500 puta višima nego kod izloženosti u ljudi. Primijećene su snažne pseudoalergijske reakcije u pasa pri srednjim dozama, sa sekundarnim učinkom izazivanja kardiovaskularnih promjena koje su se smatrale specifičnima za pse. Jetra, bubrezi, želudac, reproduktivni organi, timus, slezena i limfni čvorovi bili su ciljni organi toksičnosti kod cynomolgus majmuna pri dozama 450 puta višima nego kod izloženosti u ljudi. Pri izloženosti većoj od 100 puta od one kod ljudi glavni nalaz bila je nadraženost želuca kod ovih majmuna.

Linagliptin i njegov glavni metabolit nisu pokazali genotoksični potencijal.

2-godišnja ispitivanja kancerogenosti oralne doze u štakora i miševa nisu otkrila dokaze kancerogenosti u štakora i mužjaka miševa. Značajno veća incidencija malignih limfoma samo u ženki miševa, pri najvišim dozama (> 200 puta više od izloženosti kod ljudi), se ne smatra značajnom za ljude (objašnjenje: nije povezano s liječenjem već s visokovarijabilnom pozadinskom incidencijom). Na temelju ovih ispitivanja nema razloga za zabrinutost zbog kancerogenosti u ljudi.

NOAEL za plodnost, rani razvoj embrija i teratogenost kod štakora postavljen je na doze > 900 puta više od izloženosti kod ljudi. NOAEL za toksičnost za majke, embrij/fetus i leglo štakora bio je 49 puta viši od doza u ljudi. Nisu primijećeni teratogeni učinci u kunića pri dozama > 1000 puta višima od izloženosti kod ljudi. NOAEL pri 78 puta većoj izloženosti od one u ljudi, dobiven je za embriofetalnu toksičnost kod kunića, a za toksičnost majke NOAEL je bio 2,1 puta viši od izloženosti kod ljudi. Stoga se ne smatra vjerojatnim da linagliptin utječe na reprodukciju pri terapijskim izloženostima u ljudi.

Metformin

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete arginin kopovidon magnezijev stearat kukuruzni škrob

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmom obložene tablete

Film ovojnica hipromeloza

titanijev dioksid (E171) talk

žuti željezov oksid (E172) crveni željezov oksid (E172) propilenglikol

Jentadueto 2,5 mg/1000 mg filmom obložene tablete

Film ovojnica hipromeloza

titanijev dioksid (E171) talk

crveni željezov oksid (E172) propilenglikol

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Blister

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Boca

Bocu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

-Veličine pakiranja od 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 i 120 x 1 filmom obloženih tableta i višestruka pakiranja koja sadrže 120 (2 pakiranja od 60 x 1), 180 (2 pakiranja od 90 x 1) i 200 (2 pakiranja od 100 x 1) filmom obloženih tableta u perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze od aluminijske pokrovne folije i bazne folije od PVC/poliklorotrifluoroetilen/PVC-a.

-Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s plastičnim zatvaračem na navoj i zaštitnom folijom (aluminijsko poliesterska višeslojna folija) te silikagelom kao sredstvom za sušenje. Veličine pakiranja od 14, 60 i 180 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH,

Binger Str. 173,

D-55216 Ingelheim am Rhein,

Njemačka.

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmom obložene tablete

EU/1/12/780/001 (10 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/12/780/002 (14 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/12/780/003 (28 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/12/780/004 (30 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/12/780/005 (56 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/12/780/006 (60 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/12/780/007 (84 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/12/780/008 (90 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/12/780/009 (98 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/12/780/010 (100 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/12/780/011 (120 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/12/780/012 (14 filmom obloženih tableta, boca)

EU/1/12/780/013 (60 filmom obloženih tableta, boca)

EU/1/12/780/014 (180 filmom obloženih tableta, boca)

EU/1/12/780/029 (120 (2 x 60 x 1) filmom obloženih tableta)

EU/1/12/780/030 (180 (2 x 90 x 1) filmom obloženih tableta)

EU/1/12/780/031 (200 (2 x 100 x 1) filmom obloženih tableta)

Jentadueto 2,5 mg/1000 mg filmom obložene tablete

EU/1/12/780/015 (10 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/12/780/016 (14 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/12/780/017 (28 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/12/780/018 (30 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/12/780/019 (56 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/12/780/020 (60 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/12/780/021 (84 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/12/780/022 (90 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/12/780/023 (98 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/12/780/024 (100 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/12/780/025 (120 x 1 filmom obložena tableta)

EU/1/12/780/026 (14 filmom obloženih tableta, bočica)

EU/1/12/780/027 (60 filmom obloženih tableta, bočica)

EU/1/12/780/028 (180 filmom obloženih tableta, bočica)

EU/1/12/780/032 (120 (2 x 60 x 1) filmom obloženih tableta)

EU/1/12/780/033 (180 (2 x 90 x 1) filmom obloženih tableta)

EU/1/12/780/034 (200 (2 x 100 x 1) filmom obloženih tableta)

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. srpnja 2012.

Datum posljednje obnove odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku su dostupne na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept