Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jetrea (ocriplasmin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - S01XA22

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaJetrea
ATK šifraS01XA22
Tvarocriplasmin
ProizvođačThromboGenics NV

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

JETREA 0,5 mg/0,2 ml koncentrat za otopinu za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadržava 0,5 mg okriplazmina* u 0,2 ml otopine.

Nakon razrjeđivanja s 0,2 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida za injekciju, 0,1 ml razrijeđene otopine sadržava 0,125 mg okriplazmina.

*Okriplazmin je skraćeni oblik ljudskog plazmina proizveden tehnologijom rekombinantne DNA u ekspresijskom sustavu Pichia pastoris.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za injekciju (sterilni koncentrat).

Bistra i bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

JETREA je indicirana u odraslih za liječenje vitreomakularne trakcije (VMT), uključujući kada je povezana s makularnom rupom promjera manjeg ili jednakog 400 mikrona (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

JETREU mora pripravljati i davati kvalificirani oftalmolog s iskustvom u davanju intravitrealnih injekcija. Dijagnoza vitreokmakularne trakcije (VMT) se mora sastojati od kompletne kliničke slike, uključujući bolesnikovu anamnezu, klinički pregled i ispitivanje korištenjem trenutno prihvaćenih dijegnostičkih sredstava, kao što je optička koherentna tomografija (OCT).

Doziranje

Preporučena doza je 0,125 mg (0,1 ml razrijeđene otopine) primijenjena intravitrealnom injekcijom u zahvaćeno oko jednokratno. Svaka se bočica smije koristiti samo jedanput i za primjenu u jedno oko. Ne preporučuje se istodobna primjena JETREE u drugo oko, a ni unutar 7 dana od prve injekcije, kako bi se mogao pratiti tijek nakon davanja injekcije, uključujući mogućnost slabijeg vida na oko u koje je injekcija primijenjena. Opetovana primjena u isto oko se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Vidjeti dio 4.4 za upute o praćenju nakon davanja injekcije.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Formalna ispitivanja JETREE u bolesnika s oštećenjem bubrega nisu provedena. Ne predviđaju se prilagođavanje doze ni posebna upozorenja za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Formalna ispitivanja JETREE u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nisu provedena. Ne predviđaju se prilagođavanje doze ni posebna upozorenja za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti

dio 5.2).

Starija populacija

Starija je populacija ispitana u kliničkim studijama. Dozu ne treba prilagođavati.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene JETREE u u djece u dobi ispod 18 godina za indikaciju vitreomakularne trakcije (VMT), uključujući kada je povezana s makularnom rupom promjera manjeg ili jednakog 400 mikrona. Trenutno dostupni podaci o pedijatrijskoj primjeni opisani su u dijelu 5.1.

Način primjene

Bočica za jednokratnu primjenu, samo za intravitrealnu primjenu.

Preoperativno mogu se primjeniti antibiotske kapi prema odluci oftalmologa zaduženog za liječenje.

Mjere opreza prije rukovanja lijekom ili njegove primjene

Postupak davanja intravitrealne injekcije mora se obaviti u nadziranim aseptičnim uvjetima, koji uključuju kiruršku dezinfekciju ruku, sterilne rukavice, sterilni ogrtač, sterilni spekulum za vjeđe (ili ekvivalent) i dostupnost sterilne paracenteze (u slučaju potrebe). Površinu kože oko oka, kao i površinu vjeđe i oka treba prije injekcije dezinficirati te dati prikladnu anesteziju i površinski mikrobicid širokog spektra u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Injekcijsku iglu treba uvesti 3,5 do 4,0 mm iza limbusa usmjerivši ju prema središtu vitrealnog prostora izbjegavajući horizontalni meridijan. Injekcijski volumen od 0,1 ml potom se aplicira u sredinu staklovine.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Aktivna ili sumnja na okularnu ili periokularnu infekciju.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Praćenje nakon injekcije

JETREA se primjenjuje samo intravitrealnom injekcijom. Intravitrealne su injekcije povezane s intraokularnom upalom/infekcijom, intraokularnim krvarenjem i povišenim intraokularnim tlakom IOT). Uvijek se treba služiti ispravnim aseptičnim tehnikama davanja injekcije. Nakon intravitrealne injekcije bolesnike treba pratiti radi mogućih nuspojava, uključujući (ali ne ograničeno na) intraokularnu upalu/infekciju i povišeni IOT. Prolazna povišenja IOT-a, uključujući prolaznu sljepoću i izostanak perfuzije vidnog živca, zamijećeni su unutar 60 minuta nakon injekcije JETREE. Praćenje zbog mogućeg povišenja IOT-a može se sastojati od provjere perfuzije vidnog živca neposredno nakon injekcije i tonometrije unutar 30 minuta nakon injekcije. Prisutnost intraokularne upale/infekcije može se provjeriti biomikroskopijom 2 do 7 dana nakon injekcije. Bolesnike treba uputiti da bez odlaganja prijave simptome koji upućuju na intraokularnu upalu/infekciju, kao i bilo koji drugi vidni ili očni simptom. Dogodi li se bilo što od gore navedenog, bolesnika treba liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Primjena u oba oka

Sigurnost i djelotvornost primjene JETREE u oba oka istodobno nije ispitana. Stoga se za sada primjena u oba oka istodobno ne preporučuje.

Ponovna primjena

Ponovna primjena JETREE u isto oko nije primjereno ispitana te se stoga ne preporučuje.

Populacije o kojima nema podataka ili su podaci ograničeni

JETREA nije ispitana u bolesnika s makularnom rupom velikog promjera (> 400 mikrona), visokom miopijom (> 8 dioptrija sferne korekcije ili aksijalne dužine > 28 mm), afakijom, regmatogenom ablacijom mrežnice u anamnezi, zonularnom nestabilnošću, nedavnom operacijom oka ili intraokularnom injekcijom (uključujući liječenje laserom), proliferativnom dijabetičkom retinopatijom, ishemijskim retinopatijama, okluzijama mrežnične vene, eksudativnom senilnom makularnom degeneracijom (SMD) i vitrealnim krvarenjem. Tim se bolesnicima liječenje JETREOM ne preporučuje.

Postoji ograničeno iskustvo u bolesnika s neproliferativnom dijabetičkom retinopatijom ili s uveitisom u anamnezi (uključujući aktivnu jaku upalu) ili sa značajnom traumom oka. Nužan je oprez pri liječenju tih bolesnika.

Ostalo

Mogućnost subluksacije leće ili fakodoneze ne može se isključiti. Ukoliko se desi, treba se liječiti sukladno standardnoj liječničkoj praksi. Bolesnike treba prikladno motriti (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3).

Učinak okriplazmina (osobito u indukciji uklanjanja vitreomakularne adhezije ili uzrokovanju potpunog stražnjeg odvajanja staklovine smanjen je u osoba s epiretinalnom membranom (ERM) ili s VMA promjera > 1500 mikrona (vidjeti dio 5.1).

Postoji rizik od značajnog smanjenja vidne oštrine tijekom prvog tjedna nakon injekcije. Bolesnike treba prikladno motriti (vidjeti dio 4.8).

Nalazi oftalmoloških pretraga nakon primjene JETREE mogu biti abnormalni. To uključuje optičku koherentnu tomografiju (OCT), oftalmoskopiju (fovealni refleks), test kolornog vida (Roth 28-nijansi) i konvencionalni ERG (engl. full-field). Navedeno treba uzeti u obzir kod korištenja tih testova za dijagnozu ili praćenje drugih stanja (vidjeti dio 4.8).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Formalna ispitivanja interakcija nisu provedena.

Okriplazmin je proteolitički enzim s aktivnošću serinske proteaze koji može biti prisutan u oku tijekom nekoliko dana nakon intravitrealne injekcije (vidjeti dio 5.2). Njegova primjena kratko vrijeme prije ili nakon primjene drugog lijeka u isto oko može utjecati na aktivnost obaju lijekova te se stoga ne preporučuje.

Nema kliničkih podataka o primjeni okriplazmina istodobno s inhibitorima VEGF-a (vaskularni endotelni faktor rasta).

Sistemske interakcije se ne predviđaju.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni JETREE trudnicama. Ispitivanja reprodukcijske toksičnosti nisu provedena. Očekuje se da je sistemska izloženost JETREI nakon intravitrealne injekcije vrlo niska. JETREA se smije davati u trudnoći samo ako se ocijeni da klinička korist nadmašuje moguće rizike.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se JETREA u majčino mlijeko. JETREA se smije davati tijekom dojenja samo ako se ocijeni da klinička korist nadmašuje moguće rizike.

Plodnost

Nema podataka o učinku JETREE na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nakon intravitrealne injekcije JETREE mogući su privremeni poremećaji vida (vidjeti dio 4.8). U tim slučajevima bolesnici ne smiju upravljati vozilima niti raditi sa strojevima sve dok poremećaji vida ne prođu.

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

U intervencijskim kliničkim ispitivanjima preporučenu dozu od 0,125 mg JETREE primilo je više od 1400 bolesnika.

Sve nuspojave bile su okularne. U 3 klinička ispitivanja sa praćenjem od 6 mjeseci (TG-MV-006 i TG-MV-007) do 24 mjeseca (TG-MV-014) najčešće prijavljivane nuspojave bile su zamućenja u vidnom polju, bol u oku, fotopsija i kromatopsija, kao i krvarenje u spojnicu uzrokovano postupkom davanja injekcije. Većina nuspojava javljala se unutar prvog tjedna nakon injekcije. Nuspojave većinom nisu bile ozbiljne, po svojoj naravi bile su blage do umjerene i prolazile su unutar 2 do 3 tjedna. Informacije o povlačenju posebnih događaja poput kromatopsije i promjena ERG-a mogu se pronaći u poglavlju „opis odabranih nuspojava“.

Prijavljeni su i simptomi koji zahvaćaju vid, primjećeni u kontralateralnom oku ili bilateralno.

Klinički najrelevantnije nuspojave uključuju prolaznu sljepoću, rupturu mrežnice, odignuće mrežnice, subluksaciju leće i progresiju makularne rupe.

Tablični prikaz nuspojava

U sljedećoj tablici zbirno su prikazane nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja lijeka u promet.

Nuspojave s osnovanom mogućnošću da su uzrokovane postupkom injiciranja ili JETREom su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava, a prema učestalosti su razvrstane na sljedeći način: vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), manje česte (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetke (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetke (< 1/10 000) i nepoznato (procjena iz dostupnih podataka nije moguća). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazana u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Poremećaji oka

Vrlo često

 

Zamućenja u vidnom polju, bol u oku, krvarenje u spojnicu, kromatopsija*

 

Često

 

Smanjena vidna oštrina*, poremećaj vida1), poremećaj vidnog polja2), zamagljen

 

vid, krvarenje mrežnice, krvarenje u staklovini, makularna rupa*, makularna

 

degeneracija, degeneracija mrežnice, makularni edem3), edem mrežnice4),

 

mrežnična pigmentna epiteliopatija, metamorfopsija, edem spojnice, edem vjeđe,

 

vitritis, stanice u prednjoj očnoj sobici, reakcija u prednjoj očnoj sobici, iritis,

 

fotopsija, hiperemija spojnice, hiperemija oka, ablacija staklovine, nadražaj oka,

 

suho oko, osjećaj stranog tijela u očima, svrbež oka, neugodan osjećaj u oku,

 

fotofobija, pojačano suzenje.

 

Manje često

 

Prolazna sljepoća, subluksacija leće*, ruptura mrežnice *5), odignuće mrežnice *5),

 

noćno sljepilo, oštećenje refleksa zjenice, diplopija, hifema, mioza, nejednake

 

zjenice, abrazija rožnice, upala u prednjoj očnoj sobici, upala oka, nadražaj

 

konjunktive.

Pretrage

Vrlo često

 

Abnormalni retinogram*, abnormalni nalaz testa kolornog vida

Često

Povišeni intraokularni tlak, abnormalni makularni refleks, abnormalni nalaz optičke koherentne tomografije (OCT)*.

* Vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava“

1)uključujući zamagljeni vid

2)uključujući skotome

3)uključujući cistoidni makularni edem

4)uključujući subretinalnu tekućinu

5)nuspojave prije vitrektomije

koristeći test kolornog vida Roth 28-nijansi. Vidjeti dio 4.4.

Opis odabranih nuspojava

Smanjena vidna oštrina

U placebom kontroliranim pivotalnim ispitivanjima faze III (TG-MV-006 i TG-MV-007) u 7,7% ispitanika koji su primali JETREU i 1,6% onih koji su primali placebo zamijećeno je akutno smanjenje

najbolje korigirane vidne oštrine (BCVA) za ≥ 2 reda (≥ 10 slova na EDTRS tablici) tijekom prvog tjedna nakon injekcije, bez alternativnog objašnjenja te promjene. Smanjenje vidne oštrine povuklo se do kraja ispitivanja kod većine bolesnika koji su primali JETREU (80,6%), ali je bilo i nekih bolesnika koji se nisu oporavili unatoč vitrektomiji. Medijan vremena do povlačenja simptoma bio je 22 dana. U ispitivanju TG-MV-014, 2,8% bolesnika koji su primali JETREU i 1,4 % bolesnika koji su primali placebo imalo je akutno smanjenje BCVA ≥ 2 reda tijekom prvog tjedna nakon injekcije. Od 4 bolesnika s akutnim smanjenjem vidne oštrine, koji su primali JETREU, 3 su se oporavila nakon vitrektomije. Za preporuke o praćenju bolesnika vidjeti dio 4.4.

Kromatopsija (uključujući diskromatopsiju i abnormalan rezultat testa kolornog vida)

Alteracije kolornog vida (uključujući žućkasti vid i abnormalan rezultat testa kolornog vida Roth 28- nijansi) su prijavljene kao vrlo česte nuspojave u bolesnika koji su primili injekciju JETREE. Većinom događaji nisu bili ozbiljni, bili su blagi i obično su prolazili spontano. Medijan vremena do povlačenja simptoma iznosio je 3 mjeseca.

Abnormalni retinogram

Elektroretinografske (ERG) promjene (smanjenje amplituda a- i b-valova) prijavljene su kao vrlo česta nuspojava u bolesnika koji su primili injekciju JETREE. U većini slučajeva prijavljen je i poremećaj vida i kromatopsija.

U ispitivanju TG-MV-014, podskupina od 40 bolesnika koji su primali JETREU, sistematično je bila podvrgnuta ERG testu; promjene ERG-a koje su se razvile kod 16 od 40 bolesnika povukle su se kod

većine bolesnika (13 od 16). Medijan vremena do povlačenja simptoma iznosio je 6 mjeseci. Promjene ERG-a nisu bile prediktivne za negativni ishod s obzirom na vidnu oštrinu; vidna oštrina poboljšala se ili je zadržana kod 15 od 16 bolesnika u usporedbi sa početnom.

Rupture i odignuće mrežnice

U placebom kontroliranim pivotalnim ispitivanjima faze III (TG-MV-006 i TG-MV-007), rupture i odignuće mrežnice prijavljeni su u 1,9% bolesnika koji su primili injekciju JETREE i u 4,3% onih koji su primili injekciju placeba. Većina tih događaja dogodila se u obje skupine tijekom vitrektomije ili nakon nje. Incidencija odignuća mrežnice, koje su se dogodile prije vitrektomije, iznosila je 0,4% u skupini koja je primila injekciju JETREE i nula u onoj koja je primila injekciju placeba, dok je incidencija ruptura mrežnice (bez odignuća), koje su se dogodile prije vitrektomije, iznosila 0,2% u skupini koja je primila injekciju JETREE i 0,5% u onoj koja je primila placebo.

U ispitivanju TG-MV-014, ruptura mrežnice bila je prijavljena u 1,4 % bolesnika koji su primali injekciju JETREE i 6,8 % bolesnika koji su primali placebo, incidencija odignuća mrežnice bila je 1,4 % u obje skupine. U skupini s placebom, nisu zabilježeni događaji prije vitrektomije. U skupini s JETREOM, 1 bolesnik (0,7%) razvio je rupturu mrežnice i odignuće mrežnice u periodu između 0. i 7. dana nakon injekcije.

Makularna rupa

U placebom kontroliranim pivotalnim ispitivanjima faze III (TG-MV-006 i TG-MV-007), slučajevi makularne rupe (uključujući progresiju i nove slučajeve) prijavljeni su u 6,7% svih ispitanika koji su primili injekciju JETREE i u 9,6% onih koji su primili injekciju placeba u 6. mjesecu.

U ispitivanju TG-MV-014, slučajevi makularne rupe (uključujući progresiju i nove slučajeve) prijavljeni su u 15,8% ispitanika u skupini s JETREOM naspram 13,5% u skupini sa placebom u 24. mjesecu.

Stope rane progresije makularne rupe pune debljine (do 7. dana nakon injekcije) na razini retinalnog pigmentnog epitela (RPE) bile su veće kod bolesnika liječenih JETREOM nego u bolesnika koji su primali placebo. Stope progresije nakon 6. mjeseca bile su veće kod bolesnika liječenih placebom nego u onih liječenih JETREOM. Perzistentnu ili progresivnu makularnu rupu treba liječiti sukladno uobičajenoj praksi.

Subluksacija leće/fakodoneza

Jedan slučaj subluksacije leće/fakodoneze prijavljen je u kliničkim ispitivanjima u odraslih i izgleda da je moguće povezan s liječenjem JETREOM. U pedijatrijskoj studiji koja je evaluirala JETREU kao dopunu vitrektomiji jedan je slučaj subluksacije prijavljen u prijevremeno rođenog djeteta koje je primilo jednokratnu intravitrealnu injekciju JETREE 0,175 mg. Subluksacija leće zamijećena je u tri životinjske vrste pri koncentracijama okriplazmina većima od one za kliničku primjenu (vidjeti dio 5.3).

Na temelju proteolitičke aktivnosti okriplazmina, pretkliničkih i kliničkih nalaza mogućnost subluksacije leće ili fakodoneze ne može se isključiti. Dogodi li se taj slučaj, treba provesti liječenje u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Abnormalna optička koherentna tomografija

U ispitivanju TG-MV-014, sloj unutarnjeg segmenta/vanjskog segmenta (IS/OS) fotoreceptora, također zvan elipsoidna zona, nepotpun u središnjem području, bio je vrlo čest na početku ispitivanja (65,8% u JETREA skupini i 62,2% u placebo skupini). Ipak, nakon liječenja, veći udio bolesnika u JETREA skupini imao je promjenu od netaknutog IS/OS sloja na početku mjerenja do nepotpunog IS/OS sloja u središnjem području u kasnijoj vremenskoj točki u odnosu na placebo skupinu (7,7% odnosno 2,8% u 28. danu). Izvan središnjeg područja, abnormali aspekti IS/OS sloja koji su pripisani primjeni JETREE zabilježeni su u do 10 % bolesnika.

Prekid elipsoidne zone unutar i izvan središnjeg područja zabilježen je u neintervencijskim ispitivanjima i prijavama nakon stavljanja lijeka u promet. U većini slučajeva došlo je do oporavka unutar 6 mjeseci. Subretinalna tekućina i znakovi i simptomi oštećene funkcije fotoreceptora uključujući smanjenu vidnu oštrinu (u nekim slučajevima jako) zabilježeni su povezano sa ovim događajima.

Vidjeti dio 4.4. za preporuke o praćenju bolesnika. Rutinsko praćenje se preporuča u svim gore navedenim situacijama.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Klinički podaci o učincima predoziranja JETREOM su ograničeni. Prijavljen je jedan slučaj slučajnog predoziranja dozom od 0,250 mg okriplazmina (dvaput više od preporučene doze). BCVA se u bolesnika smanjila za 21 slovo na ETDRS tabelici u usporedbi s početnom, no do kraja ispitivanja vratila se na 9 slova u odnosu na onu početnu. Bolesnik je razvio i blagu hiperemiju konjunktive, upalu oka i miozu koje su prošle nakon primjene kortikosteroidnih kapi za oči.

Nastupi li predoziranje, preporučuje se pažljivo praćenje. Pojavi li se nuspojava, treba ju liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

5.FARMAKOLŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Oftalmici, Ostali oftalmici, ATK oznaka: S01XA22.

Mehanizam djelovanja

Okriplazmin djeluje proteolitički na proteinske komponente staklastog tijela i vitreoretinalnih sveza (npr. laminin, fibronektin, kolagen) s ciljem da otopi proteinski matriks odgovoran za nenormalnu vitreomakularnu adheziju (VMA). Čvrsto vezanje proteinskih komponenata vitreoretinalnih sveza unutar makularnog područja doprinosi vitreomakularnoj trakciji (VMT) što dovodi do poremećaja vida i/ili pojave makularnih rupa.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička djelotvornost i sigurnost JETREE u liječenju vitreomakularne trakcije (VMT) procijenjena je u 3 dvostruko maskirana ispitivanja.

Ispitivanja TG-MV-006 i TG MV-007

Djelotvornost JETREE dokazana je u dva pivotalna multicentrična, randomizirana, dvostruko maskirana, placebom kontrolirana, 6-mjesečna ispitivanja u bolesnika s VMT-om. Ukupno 652 bolesnika (JETREA 464, placebo 188) su randomizirana u ta 2 ispitivanja.

U oba pivotalna ispitivanja udio bolesnika u kojih se VMA povukla 28. dana (primarni ishod) bio je značajno veći (p≤0.003) u JETREA skupini u usporedbi s placebo skupinom. Razlika je u oba ispitivanja ostala statistički značajna do kraja 6. mjeseca (p≤0.024). U integriranim podacima, u 26,5% bolesnika u JETREA skupini u usporedbi s 10,1% u skupini placebo VMA se povukla 28. dana (p<0,001%). Razlika se održavala od 7. dana do kraja 6. mjeseca (Slika 1).

Slika 1. Udio bolesnika u kojih se VMA povukla do 180. dana (6 mjeseci) (TG-MV-006, TG-MV-007 i integrirani podaci)

 

35%

 

 

 

 

 

30%

 

 

 

 

VMA

25%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

povlačenja

20%

 

 

 

 

15%

 

 

 

 

10%

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5%

 

 

 

 

 

0%

 

 

 

 

 

Dani nakon injekcije

TG-MV-006

JETREA

TG-MV-007

JETREA

Kombinirano

JETREA

TG-MV-006

Placebo

TG-MV-007

Placebo

Kombinirano

Placebo

U sv im danima nakon injekcije p≤0.024 u TG-MV-006, p≤0.009 u TG-MV-007, p<0.001 u integriranim podacima

U bolesnika bez ERM-a na početku ispitivanja postojala je veća sklonost povlačenja VMA do 28. dana nego u onih s ERM-om na početku ispitivanja. Integrirani su podaci pokazali da je stopa povlačenja VMA do 28. dana bila veća u bolesnika liječenih JETREOM nego u onih koji su primili placebo, i to i u podskupini bez ERM-a (37,4% nasuprot 14,3%, p<0,001) i u podskupini s ERM-om (8,7% nasuprot 1,5%, p=0,046).

U bolesnika s manjim promjerom VMA na početku ispitivanja (≤ 1500 mikrona) postojala je veća sklonost povlačenja VMA do 28. dana nego u onih s promjerom VMA > 1500 mikrona. Integrirani su podaci pokazali da je stopa povlačenja VMA do 28. dana bila veća u bolesnika liječenih JETREOM nego u onih koji su primili placebo, i to i u podskupini s VMA ≤ 1500 mikrona na početku ispitivanja (34,7% nasuprot 14,6%, p<0,001) i u onoj s VMA > 1500 mikrona na početku ispitivanja (5,9% nasuprot 0%, p=0,113).

U integriranim podacima, makularna rupa pune debljine (engl. full-thickness macular hole, FTMH) bila je prisutna na početku ispitivanja kod 106/464 (22,8%) bolesnika u JETREA skupini i 47/188 (25%) bolesnika u placebo skupini. Od njih, udio bolesnika u kojih je do 28. dana postignuto zatvaranje FTMH-a bez vitrektomije bio je veći u skupini koja je primila JETREU nego u onoj koja je primila placebo (40,6% nasuprot 10,6%, p<0,001). Razlika se zadržala do kraja ispitivanja (6. mjesec).

Značajno veći postotak bolesnika liječenih JETREOM iskusili su potpuno stražnje odvajanje staklovine 28. dana u usporedbi s placebom liječenim bolesnicima (integrirani podaci: 13,4% nasuprot 3,7%, p<0,001).

Tijekom ispitivanja vitrektomija se mogla obavljati prema odluci istraživača. U bolesnika liječenih JETREOM vitrektomija je do kraja ispitivanja (6. mjesec) bila rjeđe indicirana nego u onih koji su primili placebo (integrirani podaci: 17,7% nasuprot 26,6%; p=0,016).

Veći udio bolesnika liječenih JETREOM dobili su ≥ 2 ili ≥ 3 reda BCVA (bez obzira na vitrektomiju) u 6. mjesecu ( 28,0% i 12,3% redom) u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom (17,1% i 6,4%) (redom, p=0,003 i p=0,024). Isto tako udio bolesnika koji su dobili ≥ 2 ili ≥ 3 reda BCVA bez vitrektomije dali su prednost JETREI u 6. mjesecu (23,7 % nasuprot 11,2 %, p<0,001 za povećanje

≥ 2 reda i 9,7 % nasuprot 3,7 %, p=0,008 za poboljšanje 3 reda).

U integriranoj analizi Upitnika za ocjenu funkcije vida Nacionalnog očnog instituta (VFQ-25), brojčana razlika u korist JETREE nad placebom pokazana je u svakom rezultatu podljestvice, kao i

kompozitnom rezultatu. Razlika u poboljšanju rezultata dobivenog podljestvicom za ocjenu općeg vida bila je statistički značajna. (6,1 JETREA nasuprot 2,1 placebo, p=0,024).

Ispitivanje TG-MV-014

Djelotvornost JETREE dalje je potvrđena u randomiziranom, dvostruko maskiranom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24 mjeseca u bolesnika sa VMT, završenom nakon inicijalnog odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Ukupno 220 bolesnika (JETREA 146, placebo 74) randomizirano je u ovom ispitivanju.

Udio bolesnika kod kojih je do 28. dana (primarna mjera ishoda) postignuto povlačenje VMA bio je 41,7% u JETREA skupini u odnosu na 6,2% u skupini liječenoj placebom (p<0,001). Ovaj se učinak održao tijekom vremena i povlačenje VMA bilo je dosljedno veće u JETREA skupini kod svakog posjeta nakon injekcije u ispitivanju, u usporedbi sa placebo skupinom.

U ovom ispitivanju, FTMH je bio prisutan na početku ispitivanja kod 50/145 (34,5%) bolesnika u JETREA skupini i 26/73 (35,6%) u placebo skupini. Od njih, 30 % bolesnika liječenih JETREOM i 15,4 % bolesnika u placebo skupini imali su nekirurško zatvaranje FTMH-a u 24. mjesecu. Kod ostalih je to bilo do 3. mjeseca.

Udio bolesnika koji su imali vitrektomiju bio je manji u JETREA skupini u odnosu na placebo skupinu kod svih posjeta. U 24. mjesecu, omjeri su bili 48/145 (33,3%) odnosno 32/73 (43%). Najčešći razlog za obavljanje vitrektomije bila je FTMH (u 24,8 % bolesnika liječenih JETREOM i 23,3 % onih koji su primali placebo). Udio bolesnika koji su imali vitrektomiju zbog VMA/VMT bio je 8,3 % u JETREA skupini u odnosu na 19,2 % u placebo skupini.

Udio bolesnika koji su dobili ≥ 2 ili ≥ 3 reda BCVA u 6. mjesecu, neovisno o vitrektomiji, bio je malo veći u JETREA skupini (36,2%, 18,6%) u odnosu na placebo skupinu (28,6%, 13,1%). U 24. mjesecu, udio bolesnika s poboljšanjem ≥ 2 reda BCVA u odnosu na početno mjerenje bio je veći u JETREA skupini nego u placebo skupini (50,5% naspram 39,1%). Udio bolesnika sa ≥ 3 reda poboljšanja u odnosu na početno mjerenje bio je veći samo u JETREA skupini (23,4% naspram 12,8%), u podskupini koja nije imala FTMH na početku ispitivanja. Poboljšanje ≥ 2 ili ≥ 3 reda BCVA bez vitrektomije bilo je veće u JETREA skupini nego u placebo skupini i u 6. mjesecu (26,8%, 14,0%, naspram 15,62%, 6,2%) i u 24. mjesecu (31,9%, 16,8%, naspram 11,7%, 4,1%).

Veći udio bolesnika u JETREA skupini imao je poboljšanje ≥5 bodova u VFQ-25 kompozitnom rezultatu i u rezultatima podljestvica, bez obzira na vitrektomiju, u svim posjetima. U 24. mjesecu, 51,4% bolesnika u JETREA skupini imalo je poboljšanje ≥ 5 bodova u VFQ-25 kompozitnom rezultatu u odnosu na 30,1% u placebo skupini.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja JETREE u svim podskupinama pedijatrijske populacije pri liječenju vitreomakularne trakcije (VMT), uključujući kada je ona povezana s makularnom rupom promjera manjeg ili jednakog 400 mikrona (vidjeti dio 4.2 informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Sigurnost i djelotvornost okriplazmina kod pedijatrijskih bolesnika predviđenih za vitrektomiju bila je ispitivana u TG-MV-009 ispitivanju. Jednokratna intravitrealna injekcija od 0,175 mg (iznad preporučene doze), ili placebo, je injicirana u sredinu staklovine u 24 oka djece u dobi od 0 do 16 godina, 30 do 60 minuta prije planiranog početka vitrektomije. Osnovni razlozi za vitrektomiju bili su ablacija mrežnice i retinopatija nedonoščadi. Liječenje okriplazminom nije pokazalo utjecaj na stopu ablacije stražnje staklovine, stupanj likvefakcije staklovine, stopu prilijeganja mrežnice neposredno nakon operacije, razvoj proliferativne vitreoretinopatije ili stadij retinopatije kod nedonoščadi. Sigurnosni nalazi opaženi u ispitivanju TG-MV-009 bili su konzistentni sa znanim sigurnosnim profilom JETREE. Na temelju rezultata ove studije, primjena JETREE kao dopuna vitrektomiji kod djece, kako bi se olakšalo odvajanje i uklanjanje staklovine, nije preporučena.

Etnička pripadnost

Iskustvo s ostalim rasama, osim bijele, je ograničeno.

5.2Farmakokinetička svojstva

Razine okriplazmina u staklovini naglo se snižavaju nakon intravitrealne primjene. U kliničkom ispitivanju bolesnika predviđenih za vitrektomiju koji su primili 0,125 mg JETREE (što odgovara teoretskoj početnoj koncentraciji 29 µg/ml staklovine), srednja vrijednost aktivnosti okriplazmina 2-4 sata nakon injekcije iznosila je 9% od teoretske početne koncentracije, a nakon 7 dana bila je ispod donje granice kvantitativnog određivanja.

Zbog male primijenjene doze (0,125 mg), ne očekuju se mjerljive razine okriplazmina u sistemskoj cirkulaciji nakon intravitrealne injekcije.

Kada se primijeni intravenski okriplazmin se razgrađuje putem endogenog katabolizma proteina kojim se brzo inaktivira interakcijama s inhibitorima proteaza α2-antiplazminom ili α2-makroglobulinom. Neaktivni kompleks okriplazmin/α2-antiplazmin se iz krvnog optoka uklanja s poluvijekom (t1/2) od nekoliko sati.

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanja farmakokinetike okriplazmina u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nisu provedena jer se očekuje da sistemska izloženost bude vrlo mala nakon intravitrealne primjene.

Oštećenje funkcije jetre

Ispitivanja farmakokinetike okriplazmina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nisu provedena jer se očekuje da sistemska izloženost bude vrlo mala nakon intravitrealne primjene.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Intravitrealna toksičnost okriplazmina ispitana je u kunića, majmuna i patuljastih svinja. Okriplazmin je izazvao upalni odgovor i prolazne promjene ERG-a u kunića i majmuna, no u patuljastih svinja nisu zamijećene ni upala ni promjene ERG-a. U kunića i majmuna je stanični infiltrat u staklovini pokazivao tendenciju povlačenja s vremenom. U majmuna se, nakon primjene 125 µg po oku (68 µg/ml staklovine) ERG posve normalizirao do 55. dana. Subluksacija leće zamijećena je u sve 3 životinjske vrste pri koncentracijama okriplazmina od 41 µg/ml staklovine i većima, što je više od predviđene kliničke koncentracije od 29 µg/ml. Čini se da je taj učinak bio ovisan o dozi, a zamijećen je u svih životinja koje su okriplazmin primile više od jedanput. Patološke promjene povezane s intraokularnim krvarenjem zamijećene su u kunića i majmuna. Nije jasno je li to krvarenje bilo povezano sa samim postupkom davanja injekcije ili s primjenom okriplazmina. Nakon intravitrealne primjene okriplazmina nije primijećena sistemska toksičnost.

Sistemska toksičnost okriplazmina ispitana je u štakora i pasa. Dozu od 10 mg/ml, primijenjenu intravenski, općenito su dobro podnosili i štakori i psi, bez obzira je li primijenjena jednokratno ili opetovano.

Nema dostupnih podataka o kancerogenosti, mutagenosti, reprodukcijskoj toksičnosti ni razvojnoj toksičnosti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

manitol citratna kiselina

natrijev hidroksid (NaOH) (za podešavanje pH) voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim sa sterilnom, bez konzervansa, nepuferiranom 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekcije.

6.3Rok valjanosti

3 godine kada se čuva u zamrzivaču (-20 °C ± 5 °C).

Nakon odmrzavanja:

Lijek se mora razrijediti i primijeniti odmah. Međutim, dokazana kemijska i fizikalna stabilnost neotvorenog lijeka u originalnoj kutiji, zaštićenog od svjetlosti, iznosi do 8 sati kada se čuva na temperaturi ispod 25°C. Bočicu ne ponovno zamrzavati nakon što je jednom odmrznuta.

Nakon otvaranja/razrjeđivanja

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora primijeniti odmah nakon otvaranja/razrjeđivanja. Bočica i sva neiskorištena razrijeđena otopina moraju se baciti nakon jednokratne primjene.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u zamrzivaču (-20 °C ± 5 °C).

Za uvjete čuvanja nakon odmrzavanja i otvaranja/razrjeđivanja lijeka vidjeti dio 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

0,2 ml otopine u bočici (staklo tipa I) zatvorenoj čepom od klorbutilne gume i sa narančastom polipropilenskom flip-off kapicom. Pakiranje sadržava 1 bočicu.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Bočice su samo za jednokratnu primjenu.

Za pripravu JETREE za intravitrealnu injekciju pridržavajte se niže navedenih uputa:

1.Izvadite bočicu iz zamrzivača i ostavite da se sadržaj odmrzne pri sobnoj temperaturi (potrebno je oko 2 minute)

2.Nakon potpunog odmrzavanja, skinite zaštitnu narančastu polipropilensku flip-off kapicu s bočice.

JETREA 0,5 mg/0,2 mL koncentrat za otopinu za injekciju

3.Dezinficirajte vrh bočice alkoholnim tupferom.

JETREA 0,5 mg/0,2 mL koncentrat za otopinu za injekciju

4.Primjenom aseptičke tehnike, razrijedite dodajući 0,2 ml

0,9 %-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida za injekciju (sterilna, bez konzervansa, nepuferirana) u bočicu s JETREOM i pažljivo vrtite bočicu dok se tekućine ne izmiješaju. Otopinu za razrjeđivanje treba uzeti iz neotvaranog spremnika, koji se smije uporabiti samo jedanput. Preostalu 0,9 %-tnu (9 mg/ml) otopinu natrijeva kloridna za injekciju treba baciti. Razrijeđena se otopina mora uporabiti odmah.

0,2 ml natrijeva klorida od 9 mg/ml za injekciju

JETREA 0,5 mg/0,2 mL koncentrat za otopinu za injekciju

JETREA 0,5 mg/0,2 mL koncentrat za otopinu za injekciju

5.Vizualno provjerite da u bočici nema vidljivih čestica. Smije se primijeniti samo bistra, bezbojna otopina bez vidljivih čestica.

6.Primjenom aseptičke tehnike, izvucite svu razrijeđenu otopinu, koristeći prikladnu sterilnu iglu (malo nagnite bočicu radi lakšeg izvlačenja) te nakon izvlačenja sadržaja bočice iglu bacite. Nemojte koristiti ovu iglu za intravitrealnu injekciju.

JETREA 0,5 mg/0,2 mL koncentrat za otopinu za injekciju

7.Iglu zamijenite drugom prikladnom sterilnom iglom, iz

štrcaljke pažljivo istisnite suvišak volumena lagano potiskujući klip tako da se vrh klipa poravna s oznakom za 0,1 ml na štrcaljki (odgovara količini od 0,125 mg okriplazmina).

0,1 ml razrijeđene JETREE

JETREA 0,5 mg/0,2 mL koncentrat za otopinu za injekciju

8.Odmah injicirajte 0,1 ml razrijeđene otopine u središte staklovine.

9.Nakon jednokratne primjene bacite bočicu i preostali neiskorišteni dio razrijeđene otopine.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

ThromboGenics NV

Gaston Geenslaan 1

B-3001 Leuven

Belgija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/819/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 13. ožujka 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

JETREA 0,375 mg/0,3 ml otopina za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadržava 0,375 mg okriplazmina* u 0,3 ml otopine (1,25 mg/ml). To osigurava iskoristivu količinu za primjenu jedne doze od 0,1 ml koja sadržava 0,125 mg okriplazmina.

*Okriplazmin je skraćeni oblik ljudskog plazmina proizveden tehnologijom rekombinantne DNA u ekspresijskom sustavu Pichia pastoris.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra i bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

JETREA je indicirana u odraslih za liječenje vitreomakularne trakcije (VMT), uključujući kada je povezana s makularnom rupom promjera manjeg ili jednakog 400 mikrona (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

JETREU mora primjenjivati kvalificirani oftalmolog s iskustvom u davanju intravitrealnih injekcija. Dijagnoza vitreokmakularne trakcije (VMT) se mora sastojati od kompletne kliničke slike, uključujući bolesnikovu anamnezu, klinički pregled i ispitivanje korištenjem trenutno prihvaćenih dijegnostičkih sredstava, kao što je optička koherentna tomografija (OCT).

Doziranje

JETREA 0,375 mg/0,3 ml otopina za injekciju je pripremljena razrijeđena formulacija; nije potrebno daljnje razrijeđivanje. Preporučena doza je 0,125 mg u 0,1 ml otopine, primijenjena intravitrealnom injekcijom u zahvaćeno oko jednokratno. Svaka se bočica smije koristiti samo jedanput i za primjenu u jedno oko. Ne preporučuje se istodobna primjena JETREE u drugo oko, a ni unutar 7 dana od prve injekcije, kako bi se mogao pratiti tijek nakon davanja injekcije, uključujući mogućnost slabijeg vida na oko u koje je injekcija primijenjena. Opetovana primjena u isto oko se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Vidjeti dio 4.4 za upute o praćenju nakon davanja injekcije.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Formalna ispitivanja JETREE u bolesnika s oštećenjem bubrega nisu provedena. Ne predviđaju se prilagođavanje doze ni posebna upozorenja za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Formalna ispitivanja JETREE u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nisu provedena. Ne predviđaju se prilagođavanje doze ni posebna upozorenja za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti

dio 5.2).

Starija populacija

Starija je populacija ispitana u kliničkim studijama. Dozu ne treba prilagođavati.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene JETREE u u djece u dobi ispod 18 godina za indikaciju vitreomakularne trakcije (VMT), uključujući kada je povezana s makularnom rupom promjera manjeg ili jednakog 400 mikrona. Trenutno dostupni podaci o pedijatrijskoj primjeni opisani su u dijelu 5.1.

Način primjene

Bočica za jednokratnu primjenu, samo za intravitrealnu primjenu.

Preoperativno mogu se primjeniti antibiotske kapi prema odluci oftalmologa zaduženog za liječenje.

Mjere opreza prije rukovanja lijekom ili njegove primjene

Postupak davanja intravitrealne injekcije mora se obaviti u nadziranim aseptičnim uvjetima, koji uključuju kiruršku dezinfekciju ruku, sterilne rukavice, sterilni ogrtač, sterilni spekulum za vjeđe (ili ekvivalent) i dostupnost sterilne paracenteze (u slučaju potrebe). Površinu kože oko oka, kao i površinu vjeđe i oka treba prije injekcije dezinficirati te dati prikladnu anesteziju i površinski mikrobicid širokog spektra u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Potrebno je primijeniti samo 0,1 ml od ukupno 0,3 ml otopine u bočici. Suvišak volumena treba istisnuti prije injiciranja kako bi se primijenila jednokratna doza od 0,1 ml koja sadrži 0,125 mg okriplazmina. Za upute o rukovanju lijekom, vidjeti dio 6.6.

Injekcijsku iglu treba uvesti 3,5 do 4,0 mm iza limbusa usmjerivši ju prema središtu vitrealnog prostora izbjegavajući horizontalni meridijan. Injekcijski volumen od 0,1 ml potom se aplicira u sredinu staklovine.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Aktivna ili sumnja na okularnu ili periokularnu infekciju.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Praćenje nakon injekcije

JETREA se primjenjuje samo intravitrealnom injekcijom. Intravitrealne su injekcije povezane s intraokularnom upalom/infekcijom, intraokularnim krvarenjem i povišenim intraokularnim tlakom IOT). Uvijek se treba služiti ispravnim aseptičnim tehnikama davanja injekcije. Nakon intravitrealne injekcije bolesnike treba pratiti radi mogućih nuspojava, uključujući (ali ne ograničeno na) intraokularnu upalu/infekciju i povišeni IOT. Prolazna povišenja IOT-a, uključujući prolaznu sljepoću i izostanak perfuzije vidnog živca, zamijećeni su unutar 60 minuta nakon injekcije JETREE. Praćenje zbog mogućeg povišenja IOT-a može se sastojati od provjere perfuzije vidnog živca neposredno nakon injekcije i tonometrije unutar 30 minuta nakon injekcije. Prisutnost intraokularne upale/infekcije može se provjeriti biomikroskopijom 2 do 7 dana nakon injekcije. Bolesnike treba uputiti da bez odlaganja prijave simptome koji upućuju na intraokularnu upalu/infekciju, kao i bilo koji drugi vidni ili očni simptom. Dogodi li se bilo što od gore navedenog, bolesnika treba liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Primjena u oba oka

Sigurnost i djelotvornost primjene JETREE u oba oka istodobno nije ispitana. Stoga se za sada primjena u oba oka istodobno ne preporučuje.

Ponovna primjena

Ponovna primjena JETREE u isto oko nije primjereno ispitana te se stoga ne preporučuje.

Populacije o kojima nema podataka ili su podaci ograničeni

JETREA nije ispitana u bolesnika s makularnom rupom velikog promjera (> 400 mikrona), visokom miopijom (> 8 dioptrija sferne korekcije ili aksijalne dužine > 28 mm), afakijom, regmatogenom ablacijom mrežnice u anamnezi, zonularnom nestabilnošću, nedavnom operacijom oka ili intraokularnom injekcijom (uključujući liječenje laserom), proliferativnom dijabetičkom retinopatijom, ishemijskim retinopatijama, okluzijama mrežnične vene, eksudativnom senilnom makularnom degeneracijom (SMD) i vitrealnim krvarenjem. Tim se bolesnicima liječenje JETREOM ne preporučuje.

Postoji ograničeno iskustvo u bolesnika s neproliferativnom dijabetičkom retinopatijom ili s uveitisom u anamnezi (uključujući aktivnu jaku upalu) ili sa značajnom traumom oka. Nužan je oprez pri liječenju tih bolesnika.

Ostalo

Mogućnost subluksacije leće ili fakodoneze ne može se isključiti. Ukoliko se desi, treba se liječiti sukladno standarnoj liječničkoj praksi. Bolesnike treba prikladno motriti (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3).

Učinak okriplazmina (osobito u indukciji uklanjanja vitreomakularne adhezije ili uzrokovanju potpunog stražnjeg odvajanja staklovine smanjen je u osoba s epiretinalnom membranom (ERM) ili s VMA promjera > 1500 mikrona (vidjeti dio 5.1).

Postoji rizik od značajnog smanjenja vidne oštrine tijekom prvog tjedna nakon injekcije. Bolesnike treba prikladno motriti (vidjeti dio 4.8).

Nalazi oftalmoloških pretraga nakon primjene JETREE mogu biti abnormalni. To uključuje optičku koherentnu tomografiju (OCT), oftalmoskopiju (fovealni refleks), test kolornog vida (Roth 28-nijansi) i konvencionalni ERG (engl. full-field). Navedeno treba uzeti u obzir kod korištenja tih testova za dijagnozu ili praćenje drugih stanja (vidjeti dio 4.8).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Formalna ispitivanja interakcija nisu provedena.

Okriplazmin je proteolitički enzim s aktivnošću serinske proteaze koji može biti prisutan u oku tijekom nekoliko dana nakon intravitrealne injekcije (vidjeti dio 5.2). Njegova primjena kratko vrijeme prije ili nakon primjene drugog lijeka u isto oko može utjecati na aktivnost obaju lijekova te se stoga ne preporučuje.

Nema kliničkih podataka o istovremenoj primjeni okriplazmina s inhibitorima VEGF-a (vaskularni endotelni faktor rasta).

Sistemske interakcije se ne predviđaju.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni JETREE trudnicama. Ispitivanja reprodukcijske toksičnosti nisu provedena. Očekuje se da je sistemska izloženost JETREI nakon intravitrealne injekcije vrlo niska. JETREA se smije davati u trudnoći samo ako se ocijeni da klinička korist nadmašuje moguće rizike.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se JETREA u majčino mlijeko. JETREA se smije davati tijekom dojenja samo ako se ocijeni da klinička korist nadmašuje moguće rizike.

Plodnost

Nema podataka o učinku JETREE na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nakon intravitrealne injekcije JETREE mogući su privremeni poremećaji vida (vidjeti dio 4.8). U tim slučajevima bolesnici ne smiju upravljati vozilima niti raditi sa strojevima sve dok poremećaji vida ne prođu.

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

U intervencijskim ispitivanjma preporučenu dozu od 0,125 mg JETREE primilo je više od 1400 bolesnika.

Sve nuspojave bile su okularne. U 3 klinička ispitivanja sa praćenjem od 6 mjeseci (TG-MV-006 i TG-MV-007) do 24 mjeseca (TG-MV-014) najčešće prijavljivane nuspojave bile su zamućenja u vidnom polju, bol u oku, fotopsija i kromatopsija, kao i krvarenje u spojnicu uzrokovano postupkom davanja injekcije. Većina nuspojava javljala se unutar prvog tjedna nakon injekcije. Nuspojave većinom nisu bile ozbiljne, po svojoj naravi bile su blage do umjerene i prolazile su unutar 2 do 3 tjedna. Informacije o povlačenju posebnih događaja potput kromatopsije i promjena ERG-a mogu se pronaći u poglavlju „opis odabranih nuspojava“.

Prijavljeni su i simptomi koji zahvaćaju vid, primjećeni u kontralateralnom oku ili bilateralno.

Klinički najrelevantnije nuspojave uključuju prolaznu sljepoću, rupturu mrežnice, odignuće mrežnice, subluksaciju leće i progresiju makularne rupe.

Tablični prikaz nuspojava

U sljedećoj tablici zbirno su prikazane nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja lijeka u promet.

Nuspojave s osnovanom mogućnošću da su uzrokovane postupkom injiciranja ili JETREom su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava, a prema učestalosti su razvrstane na sljedeći način: vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), manje česte (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetke (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetke (< 1/10 000) i nepoznato (procjena iz dostupnih podataka nije moguća). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazana u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Poremećaji oka

Vrlo često

 

Zamućenja u vidnom polju, bol u oku, krvarenje u spojnicu, kromatopsija*

 

Često

 

Smanjena vidna oštrina*, poremećaj vida1), poremećaj vidnog polja2), zamagljen

 

vid, krvarenje mrežnice, krvarenje u staklovini, makularna rupa*, makularna

 

degeneracija, degeneracija mrežnice, makularni edem3), edem mrežnice4),

 

mrežnična pigmentna epiteliopatija, metamorfopsija, edem spojnice, edem vjeđe,

 

vitritis, stanice u prednjoj očnoj sobici, reakcija u prednjoj očnoj sobici, iritis,

 

fotopsija, hiperemija spojnice, hiperemija oka, ablacija staklovine, nadražaj oka,

 

suho oko, osjećaj stranog tijela u očima, svrbež oka, neugodan osjećaj u oku,

 

fotofobija, pojačano suzenje.

 

Manje često

 

Prolazna sljepoća, subluksacija leće*, ruptura mrežnice *5), odignuće mrežnice *5),

 

noćno sljepilo, oštećeni refleks zjenice, diplopija, hifema, mioza, nejednake

 

zjenice, abrazija rožnice, upala u prednjoj očnoj sobici, upala oka, nadražaj

 

konjunktive.

Pretrage

Vrlo često

 

Abnormalni retinogram*, abnormalni nalaz testa kolornog vida

Često

Povišeni intraokularni tlak, abnormalni makularni refleks, abnormalni nalaz optičke koherentne tomografije (OCT)*.

* Vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava“

1)uključujući zamagljeni vid

2)uključujući skotome

3uključujući cistoidni edem makule

4)uključujući subretinalnu tekućinu

5)nuspojave prije vitrektomije

koristeći test kolornog vida Roth 28-nijansi. Vidjeti dio 4.4.

Opis odabranih nuspojava

Smanjena vidna oštrina

U placebom kontroliranim pivotalim ispitivanjima faze III (TG-MV-006 i TG-MV-007) u 7,7% ispitanika koji su primali JETREU i 1,6% onih koji su primali placebo zamijećeno je akutno,

smanjenje najbolje korigirane vidne oštrine (BCVA) za ≥ 2 reda (≥ 10 slova na EDTRS tablici) tijekom prvog tjedna nakon injekcije, bez alternativnog objašnjenja te promjene. Smanjenje vidne oštrine povuklo se do kraja ispitivanja kod većine bolesnika koji su primali JETREU (80,6%) , ali je bilo i nekih bolesnika koji se nisu oporavili unatoč vitrektomiji. Medijan vremena do povlačenja simptoma bio je 22 dana.

U ispitivanju TG-MV-014, 2,8% bolesnika koji su primali JETREU i 1,4% bolesnika koji su primali placebo imalo je akutno smanjenje BCVA ≥ 2 reda tijekom prvog tjedna nakon injekcije. Od 4 bolesnika s akutnim smanjenjem vidne oštrine, koji su primali JETREU, 3 su se oporavila nakon vitrektomije. Za preporuke o praćenju bolesnika vidjeti dio 4.4.

Kromatopsija (uključujući diskromatopsiju i abnormalan rezultat testa kolornog vida)

Alteracije kolornog vida (uključujući žućkasti vid i abnormalan rezultat testa kolornog vida Roth 28- nijansi su prijavljene kao vrlo česte nuspojave u bolesnika koji su primili injekciju JETREE. Većinom događaji nisu bili ozbiljni, bili su blagi i obično su prolazili spontano. Medijan vremena do povlačenja simptoma iznosio je 3 mjeseca.

Abnormalni retinogram

Elektroretinografske (ERG) promjene (smanjenje amplituda a- i b-valova) prijavljene su kao vrlo česta nuspojava u bolesnika koji su primili injekciju JETREE. U većini slučajeva prijavljen je i poremećaj vida i kromatopsija. U ispitivanju TG-MV-014, podskupina od 40 bolesnika koji su primali JETREU,

sistematično je bila podvrgnuta ERG testu; promjene ERG-a koje su se razvile kod 16 od 40 bolesnika povukle su se kod većine bolesnika (13 od 16). Medijan vremena do povlačenja simptoma iznosio je 6 mjeseci. Promjene ERG-a nisu bile prediktivne za negativni ishod s obzirom na vidnu oštrinu; vidna oštrina poboljšala se ili je zadržana kod 15 od 16 bolesnika u usporedbi sa početnom,

Rupture i odignuće mrežnice

Uplacebom kontroliranim pivotalnim ispitivanjima faze III (TG-MV-006 i TG-MV-007), rupture i odignuće mrežnice prijavljeni su u 1,9% bolesnika koji su primili injekciju JETREE i u 4.3% onih koji su primili injekciju placeba. Većina tih događaja dogodila se u obje skupine tijekom vitrektomije ili nakon nje. Incidencija odignuća mrežnice, koje su se dogodile prije vitrektomije, iznosila je 0,4% u skupini koja je primila injekciju JETREE i nula u onoj koja je primila injekciju placeba, dok je incidencija ruptura mrežnice (bez odignuća), koje su se dogodile prije vitrektomije, iznosila 0,2% u skupini koja je primila injekciju JETREE i 0,5% u onoj koja je primila placebo.

Uispitivanju TG-MV-014, ruptura mrežnice bila je prijavljena u 1,4 % bolesnika koji su primali injekciju JETREE i 6,8 % bolesnika koji su primali placebo, incidencija odignuća mrežnice bila je 1,4 % u obje skupine. U skupini s placebom, nisu zabilježeni događaji prije vitrektomije. U skupini s JETREOM, 1 bolesnik (0,7%) razvio je rupturu mrežnice i odignuće mrežnice u periodu između 0. i 7. dana nakon injekcije.

Makularna rupa

U placebom kontroliranim pivotalnim ispitivanjima faze III (TG-MV-006 i TG-MV-007), slučajevi makularne rupe (uključujući progresiju i nastanak nove) prijavljeni su u 6.7% svih ispitanika koji su primili injekciju JETREE i u 9,6% onih koji su primili injekciju placeba u 6.

U ispitivanju TG-MV-014, slučajevi makularne rupe (uključujući progresiju i nove slučajeve) prijavljenji su u 15,8% ispitivanika u skupini s JETREOM naspram 13,5% u skupini sa placebom u 24. mjesecu.

Stope rane progresije makularne rupe pune debljine (do 7. dana nakon injekcije) na razini retinalnog pigmentnog epitela (RPE) bile su veće kod bolesnika liječenih JETREOM nego u bolesnika koji su primali placebo. Stope progresije nakon 6. mjeseca bile su veće u kod bolesnika liječenih placebom nego u onih liječenih JETREOM. Perzistentnu ili progresivnu makularnu rupu treba liječiti sukladno uobičajenoj praksi.

Subluksacija leće/fakodoneza

Jedan slučaj subluksacije leće/fakodoneze prijavljen je u kliničkim ispitivanjima u odraslih i izgleda da je moguće povezan s liječenjem JETREOM. U pedijatrijskoj studiji koja je evaluirala JETREU kao dopunu vitrektomiji jedan je slučaj subluksacije prijavljen u prijevremeno rođenog djeteta koje je primilo jednokratnu intravitrealnu injekciju JETREE 0,175 mg. Subluksacija leće zamijećena je u tri životinjske vrste pri koncentracijama okriplazmina većima od one za kliničku primjenu (vidjeti dio 5.3).

Na temelju proteolitičke aktivnosti okriplazmina, pretkliničkih i kliničkih nalaza mogućnost subluksacije leće ili fakodoneze ne može se isključiti. Dogodi li se taj slučaj, treba provesti liječenje u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Abnormalna optička koherentna tomografija

U ispitivanju TG-MV-014, sloj unutarnjeg segmenta/vanjskog segmenta (IS/OS) fotoreceptora, također zvan elipsoidna zona, nepotpun u središnjem području, bio je vrlo čest na početku ispitivanja (65,8% u JETREA skupini i 62,2% u placebo skupini). Ipak, nakon liječenja, veći udio bolesnika u JETREA skupini imao je promjenu od netaknutog IS/OS sloja na početku mjerenja do nepotpunog IS/OS sloja u središnjem području u kasnijoj vremenskoj točki u odnosu na placebo skupinu (7,7% odnosno 2,8% u 28. danu). Izvan središnjeg područja, abnormali aspekti IS/OS sloja koji su pripisani primjeni JETREE zabilježeni su u do 10 % bolesnika.

Prekid elipsoidne zone unutar i izvan središnjeg područja zabilježen je u neintervencijskim ispitivanjima i prijavama nakon stavljanja lijeka u promet. U većini slučajeva došlo je do oporavka unutar 6 mjeseci. Subretinalna tekućina i znakovi i simptomi oštećene funkcije fotoreceptora uključujući smanjenu vidnu oštrinu (u nekim slučajevima jako) zabilježeni su povezano sa ovim događajima.

Vidjeti dio 4.4. za preporuke o praćenju bolesnika. Rutinsko praćenje se preporuča u svim gore navedenim situacijama.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Klinički podaci o učincima predoziranja JETREOM su ograničeni. Prijavljen je jedan slučaj slučajnog predoziranja dozom od 0,250 mg okriplazmina (dvaput više od preporučene doze). BCVA se u bolesnika smanjila za 21 slovo na ETDRS tabelici u usporedbi s početnom, no do kraja ispitivanja vratila se na 9 slova u odnosu na onu početnu. Bolesnik je razvio i blagu hiperemiju konjunktive, upalu oka i miozu koje su prošle nakon primjene kortikosteroidnih kapi za oči.

Nastupi li predoziranje, preporučuje se pažljivo praćenje. Pojavi li se nuspojava, treba ju liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

5. FARMAKOLŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Oftalmici, Ostali oftalmici, ATK oznaka: S01XA22.

Mehanizam djelovanja

Okriplazmin djeluje proteolitički na proteinske komponente staklastog tijela i vitreoretinalnih sveza (npr. laminin, fibronektin, kolagen) s ciljem da otopi proteinski matriks odgovoran za nenormalnu vitreomakularnu adheziju (VMA). Čvrsto vezanje proteinskih komponenata vitreoretinalnih sveza unutar makularnog područja doprinosi vitreomakularnoj trakciji (VMT) što dovodi do poremećaja vida i/ili pojave makularnih rupa.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička djelotvornost i sigurnost JETREE u liječenju vitreomakularne trakcije (VMT) procijenjena je u 3 dvostruko maskirana ispitivanja.

Ispitivanja TG-MV-006 i TG MV-007

Djelotvornost JETREE dokazana je u dva pivotalna multicentrična, randomizirana, dvostruko maskirana, placebom kontrolirana, 6-mjesečna ispitivanja u bolesnika s VMT-om. Ukupno 652 bolesnika (JETREA 464, placebo 188) su randomizirana.U oba pivotalna ispitivanja udio bolesnika u kojih se VMA povukla 28. dana (primarni ishod) bio je značajno veći (p≤0,003) u JETREA skupini u usporedbi s placebo skupinom. Razlika je u oba ispitivanja ostala statistički značajna do kraja 6. mjeseca (p≤0,024). U integriranim podacima, u 26,5% bolesnika u JETREA skupini u usporedbi s 10,1% u skupini placebo VMA se povukla 28. dana (p<0,001). Razlika se održavala od 7. dana do kraja 6. mjeseca (Slika 1).

Slika 1. Udio bolesnika u kojih se VMA povukla do 180. dana (6 mjeseci) (TG-MV-006, TG-MV-007 i integrirani podaci)

 

35%

 

 

 

 

 

30%

 

 

 

 

VMA

25%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

povlačenja

20%

 

 

 

 

15%

 

 

 

 

10%

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5%

 

 

 

 

 

0%

 

 

 

 

 

Dani nakon injekcije

TG-MV-006

JETREA

TG-MV-007

JETREA

Kombinirano

JETREA

TG-MV-006

Placebo

TG-MV-007

Placebo

Kombinirano

Placebo

U sv im danima nakon injekcije p≤0.024 u TG-MV-006, p≤0.009 u TG-MV-007, p<0.001 u integriranim podacima

U bolesnika bez ERM-a na početku ispitivanja postojala je veća sklonost povlačenja VMA do 28. dana nego u onih s ERM-om na početku ispitivanja. Integrirani su podaci pokazali da je stopa povlačenja VMA do 28. dana bila veća u bolesnika liječenih JETREOM nego u onih koji su primili placebo, i to i u podskupini bez ERM-a (37,4% nasuprot 14,3%, p<0,001) i u podskupini s ERM-om (8,7% nasuprot 1,5%, p=0,046).

U bolesnika s manjim promjerom VMA na početku ispitivanja (≤ 1500 mikrona) postojala je veća sklonost povlačenja VMA do 28. dana nego u onih s promjerom VMA > 1500 mikrona. Integrirani su podaci pokazali da je stopa povlačenja VMA do 28. dana bila veća u bolesnika liječenih JETREOM nego u onih koji su primili placebo, i to i u podskupini s VMA ≤ 1500 mikrona na početku ispitivanja (34,7% nasuprot 14,6%, p<0,001) i u onoj s VMA > 1500 mikrona na početku ispitivanja (5,9% nasuprot 0%, p=0,113).

U integriranim podacima, makularna rupa pune debljine (engl. full-thickness macular hole, FTMH) bila je prisutna na početku ispitivanja kod 106/464 (22,8%) bolesnika u JETREA skupini i 47/188 (25%) bolesnika uplacebo skupini. Od njih, udio bolesnika u kojih je do 28. dana postignuto zatvaranje FTMH-a bez vitrektomije bio je veći u skupini koja je primila JETREU nego u onoj koja je primila placebo (40,6% nasuprot 10,6%, p<0,001). Razlika se zadržala do kraja ispitivanja (6. mjesec).

Značajno veći postotak bolesnika liječenih JETREOM iskusili su potpuno stražnje odvajanje staklovine 28. dana u usporedbi s placebom liječenim bolesnicima (integrirani podaci: 13,4% nasuprot 3,7%, p<0,001).

Tijekom ispitivanja vitrektomija se mogla obavljati prema odluci istraživača. U bolesnika liječenih JETREOM vitrektomija je do kraja ispitivanja (6. mjesec) bila rjeđe indicirana nego u onih koji su primili placebo (integrirani podaci: 17,7% nasuprot 26,6%; p=0,016).

Veći udio bolesnika liječenih JETREOM dobili su ≥ 2 ili ≥ 3 reda BCVA (bez obzira na vitrektomiju) u 6. mjesecu ( 28,0% i 12,3% redom) u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom (17,1% i 6,4%) (redom, p=0,003 i p=0,024). Isto tako udio bolesnika koji su dobili ≥ 2 ili ≥ 3 reda BCVA bez vitrektomije dali su prednost JETREI u 6. mjesecu (23,7 % nasuprot 11,2 %, p<0,001 za povećanje

≥ 2 reda i 9,7 % nasuprot 3,7 %, p=0,008 za poboljšanje 3 reda).

U integriranoj analizi Upitnika za ocjenu funkcije vida Nacionalnog očnog insituta (VFQ-25), brojčana razlika u korist JETREE nad placebom pokazana je u svakom rezultatu podljestvice, kao i

kompozitnom rezultatu. Razlika u poboljšanju rezultata dobivenog podljestvicom za ocjenu općeg vida bila je statistički značajna. (6,1 JETREA nasuprot 2,1 placebo, p=0,024).

Ispitivanje TG-MV-014

Djelotvornost JETREE dalje je potvrđena u randomiziranom, dvostruko maskiranom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24 mjeseca u bolesnika sa VMT, završenom nakon inicijalnog odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Ukupno 220 bolesnika (JETREA 146, placebo 74) randomizirano je u ovom ispitivanju.

Udio bolesnika kod kojih je do 28. dana (primarna mjera ishoda) postignuto povlačenje VMA bio je 41,7% u JETREA skupini u odnosu na 6,2% u skupini liječenoj placebom (p<0,001). Ovaj se učinak održao tijekom vremena i povlačenje VMA bilo je dosljedno veće u JETREA skupini kod svakog posjeta nakon injekcije u ispitivanju, u usporedbi sa placebo skupinom.

U ovom ispitivanju, FTMH je bio prisutan na početku ispitivanja kod 50/145 (34,5%) bolesnika u JETREA skupini i 26/73 (35,6%) u placebo skupini. Od njih, 30 % bolesnika liječenih JETREOM i 15,4 % bolesnika u placebo skupini imali su nekirurško zatvaranje FTMH-a u 24. mjesecu. Kod ostalih je to bilo do 3. mjeseca.

Udio bolesnika koji su imali vitrektomiju bio je manji u JETREA skupini u odnosu na placebo skupinu kod svih posjeta. U 24. mjesecu, omjeri su bili 48/145 (33,3%) odnosno 32/73 (43%). Najčešći razlog za obavljanje vitrektomije bila je FTMH (u 24,8 % bolesnika liječenih JETREOM i 23,3 % onih koji su primali placebo). Udio bolesnika koji su imali vitrektomiju zbog VMA/VMT bio je 8,3 % u JETREA skupini u odnosu na 19,2 % u placebo skupini.

Udio bolesnika koji su dobili ≥ 2 ili ≥ 3 reda BCVA u 6. mjesecu, neovisno o vitrektomiji, bio je malo veći u JETREA skupini (36,2%, 18,6%) u odnosu na placebo skupinu (28,6%, 13,1%). U 24. mjesecu, udio bolesnika s poboljšanjem ≥ 2 reda BCVA u odnosu na početno mjerenje bio je veći u JETREA skupini nego u placebo skupini (50,5% naspram 39,1%). Udio bolesnika sa ≥ 3 reda poboljšanja u odnosu na početno mjerenje bio je veći samo u JETREA skupini (23,4% naspram 12,8%), u podskupini koja nije imala FTMH na početku ispitivanja. Poboljšanje ≥ 2 ili ≥ 3 reda BCVA bez vitrektomije bilo je veće u JETREA skupini nego u placebo skupini i u 6. mjesecu (26,8%, 14,0%, naspram 15,62%, 6,2%) i u 24. mjesecu (31,9%, 16,8%, naspram 11,7%, 4,1%).

Veći udio bolesnika u JETREA skupini imao je poboljšanje ≥5 bodova u VFQ-25 kompozitnom rezultatu i u rezultatima podljestvica, bez obzira na vitrektomiju, u svim posjetima. U 24. mjesecu, 51,4% bolesnika u JETREA skupini imalo je poboljšanje ≥ 5 bodova u VFQ-25 kompozitnom rezultatu u odnosu na 30,1% u placebo skupini.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja JETREE u svim podskupinama pedijatrijske populacije pri liječenju vitreomakularne trakcije (VMT), uključujući kada je ona povezana s makularnom rupom promjera manjeg ili jednakog 400 mikrona (vidjeti dio 4.2 informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Sigurnost i djelotvornost okriplazmina kod pedijatrijskih bolesnika predviđenih za vitrektomiju bila je ispitivana u TG-MV-009 ispitivanju. Jednokratna intravitrealna injekcija od 0,175 mg (iznad preporučene doze), ili placebo, je injicirana u sredinu staklovine u 24 oka djece u dobi od 0 do 16 godina, 30 do 60 minuta prije planiranog početka vitrektomije. Osnovni razlozi za vitrektomiju bili su ablacija mrežnice i retinopatija nedonoščadi. Liječenje okriplazminom nije pokazalo utjecaj na stopu ablacije stražnje staklovine, stupanj likvefakcije staklovine, stopu prilijeganja mrežnice neposredno nakon operacije, razvoj proliferativne vitreoretinopatije ili stadij retinopatije kod nedonoščadi. Sigurnosni nalazi opaženi u ispitivanju TG-MV-009 bili su konzistentni sa znanim sigurnosnim profilom JETREE. Na temelju rezultata ove studije, primjena JETREE kao dopuna vitrektomiji kod djece, kako bi se olakšalo odvajanje i uklanjanje staklovine, nije preporučena.

Etnička pripadnost

Iskustvo s ostalim rasama, osim bijele, je ograničeno.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Razine okriplazmina u staklovini naglo se snižavaju nakon intravitrealne primjene. U kliničkom ispitivanju bolesnika predviđenih za vitrektomiju koji su primili 0,125 mg JETREE (što odgovara teoretskoj početnoj koncentraciji 29 µg/ml staklovine), srednja vrijednost aktivnosti okriplazmina 2-4 sata nakon injekcije iznosila je 9% od teoretske početne koncentracije, a nakon 7 dana bila je ispod donje granice kvantitativnog određivanja.

Zbog male primijenjene doze (0,125 mg), ne očekuju se mjerljive razine okriplazmina u sistemskoj cirkulaciji nakon intravitrealne injekcije.

Kada se primijeni intravenski okriplazmin se razgrađuje putem endogenog katabolizma proteina kojim se brzo inaktivira interakcijama s inhibitorima proteaza α2-antiplazminom ili α2-makroglobulinom. Neaktivni kompleks okriplazmin/α2-antiplazmin se iz krvnog optoka uklanja s poluvijekom (t1/2) od nekoliko sati.

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanja farmakokinetike okriplazmina u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nisu provedena jer se očekuje da sistemska izloženost bude vrlo mala nakon intravitrealne primjene.

Oštećenje funkcije jetre

Ispitivanja farmakokinetike okriplazmina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nisu provedena jer se očekuje da sistemska izloženost bude vrlo mala nakon intravitrealne primjene.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Intravitrealna toksičnost okriplazmina ispitana je u kunića, majmuna i patuljastih svinja. Okriplazmin je izazvao upalni odgovor i prolazne promjene ERG-a u kunića i majmuna, no u patuljastih svinja nisu zamijećene ni upala ni promjene ERG-a. U kunića i majmuna je stanični infiltrat u staklovini pokazivao tendenciju povlačenja s vremenom. U majmuna se, nakon primjene 125 µg po oku (68 µg/ml staklovine) ERG posve normalizirao do 55. dana. Subluksacija leće zamijećena je u sve 3 životinjske vrste pri koncentracijama okriplazmina od 41 µg/ml staklovine i većima, što je više od predviđene kliničke koncentracije od 29 µg/ml. Čini se da je taj učinak bio ovisan o dozi, a zamijećen je u svih životinja koje su okriplazmin primile više od jedanput. Patološke promjene povezane s intraokularnim krvarenjem zamijećene su u kunića i majmuna. Nije jasno je li to krvarenje bilo povezano sa samim postupkom davanja injekcije ili s primjenom okriplazmina. Nakon intravitrealne primjene okriplazmina nije primijećena sistemska toksičnost.

Sistemska toksičnost okriplazmina ispitana je u štakora i pasa. Dozu od 10 mg/ml, primijenjenu intravenski, općenito su dobro podnosili i štakori i psi, bez obzira je li primijenjena jednokratno ili opetovano.

Nema dostupnih podataka o kancerogenosti, mutagenosti, reprodukcijskoj toksičnosti ni razvojnoj toksičnosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev klorid (NaCl) manitol

citratna kiselina

natrijev hidroksid (NaOH)(za podešavanje pH)

kloridna kiselina (HCl) (za podešavanje pH) voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine kada se čuva u zamrzivaču (-20 °C ± 5°C) .

Nakon odmrzavanja:

Neotvorena bočica u originalnoj kutiji, zaštićena od svjetlosti, može se čuvati u hladnjaku (2 °C do

8 °C) najviše tjedan dana. Novi rok valjanosti lijeka nakon odmrzavanja treba izračunati i naznačiti na kutiji prije stavljanja u hladnjak.

Nakon što je izvađen iz zamrzivača ili hladnjaka, lijek se može držati na temperaturi ispod 25 °C najviše 8 sati. Nakon isteka ovog perioda lijek se mora iskoristiti ili baciti.

Bočicu ne ponovno zamrzavati nakon što je jednom odmrznuta.

Nakon otvaranja

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora primijeniti odmah nakon otvaranja. Bočica i sva neiskorištena otopina moraju se baciti nakon jednokratne primjene.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u zamrzivaču (-20 °C ± 5 °C).

Za uvjete čuvanja nakon odmrzavanja/otvaranja lijeka vidjeti dio 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

0,3 ml otopine u bočici (staklo tipa I) zatvorenoj čepom od klorbutilne gume i sa plavom polipropilenskom flip-off kapicom . Pakiranje sadržava 1 bočicu.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Bočice su samo za jednokratnu primjenu.

JETREA 0,375 mg/0,3 ml otopina za injekciju je pripremljena razrijeđena formulacija; nije potrebno daljnje razrijeđivanje. Potrebno je primijeniti samo 0,1 ml od ukupno 0,3 ml otopine u bočici. Suvišak volumena treba istisnuti prije injiciranja kako bi se primijenila jednokratna doza od 0,1 ml koja sadrži 0,125 mg okriplazmina.

Upute za primjenu

1.Izvadite bočicu iz zamrzivača i ostavite da se sadržaj odmrzne pri sobnoj temperaturi (potrebno je oko 2 minute).

2.Nakon potpunog odmrzavanja, skinite zaštitnu plavu polipropilensku flip-flap kapicu s bočice.

JETREA 0,375 mg/0,3 mL otopina za injekciju

3.Dezinficirajte vrh bočice alkoholnim tupferom.

JETREA 0,375 mg/0,3 ml otopina za injekciju

4.Vizualno provjerite da u bočici nema vidljivih čestica. Smije se primijeniti samo bistra, bezbojna otopina bez vidljivih čestica.

5.Primjenom aseptičke tehnike, izvucite svu otopinu koristeći prikladnu sterilnu iglu (malo nagnite bočicu radi lakšeg izvlačenja) te nakon izvlačenja sadržaja bočice, iglu bacite. Nemojte koristiti ovu iglu za intravitrealnu injekciju.

JETREA 0.375 mg/0.3 ml otopina za injekciju

6.Iglu zamijenite drugom prikladnom sterilnom iglom, iz

štrcaljke pažljivo istisnite suvišak volumena, lagano potiskujući klip tako da se vrh klipa poravna s oznakom za 0,1 ml na štrcaljki (odgovara količini od 0,125 mg okriplazmina).

JETREA 0,375 mg/0,3 ml otopina za injekciju

7.Odmah injicirajte 0,1 ml otopine u središte staklovine.

8.Nakon jednokratne primjene bacite bočicu i preostali neiskorišteni dio otopine.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

ThromboGenics NV

Gaston Geenslaan 1

B-3001 Leuven

Belgija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/819/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. travnja 2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept