Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jevtana (cabazitaxel) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01CD

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaJevtana
ATK šifraL01CD
Tvarcabazitaxel
Proizvođačsanofi-aventis groupe  

1.NAZIV LIJEKA

JEVTANA 60 mg koncentrat i otapalo za otopinu za infuziju.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml koncentrata sadrži 40 mg kabazitaksela.

Jedna bočica s 1,5 ml koncentrata (nominalni volumen) sadrži 60 mg kabazitaksela.

Nakon početnog razrjeđenja s cjelokupnom količinom otapala, jedan ml otopine sadrži 10 mg kabazitaksela.

Napomena: Obje bočice, bočica s lijekom JEVTANA 60 mg/1,5 ml koncentrat (volumen punjenja: 73,2 mg kabazitaksela/1,83 ml) i bočica s otapalom (volumen punjenja: 5,67 ml) sadrže dodatnu količinu punjenja kako bi se nadoknadio gubitak tekućine tijekom pripreme. Dodatna količina osigurava da se nakon razrjeđenja CJELOKUPNIM sadržajem priloženog otapala postigne koncentracija pripremljene otopine od 10 mg/ml kabazitaksela.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna bočica otapala sadrži 573,3 mg 96%-tnog etanola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat i otapalo za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat).

Koncentrat je bistra, žuta do smećkastožuta uljna otopina.

Otapalo je bistra i bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

JEVTANA je u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom indicirana za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su prethodno liječeni kemoterapijskim protokolom koji je sadržavao docetaksel (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

JEVTANA se smije primjenjivati samo na odjelima specijaliziranima za primjenu citotoksičnih lijekova i to isključivo pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni antitumorske kemoterapije. Prostorije i oprema za liječenje ozbiljnih reakcija preosjetljivosti, kao što je hipotenzija i bronhospazam moraju biti dostupni (vidjeti dio 4.4).

Premedikacija

Radi smanjivanja rizika i težine reakcija preosjetljivosti, potrebno je primijeniti preporučenu premedikaciju najmanje 30 minuta prije svake primjene lijeka JEVTANA i to intravenskom primjenom sljedećih lijekova:

antihistaminika (deksklorfeniramin 5 mg ili difenhidramin 25 mg ili ekvivalent),

kortikosteroida (deksametazon 8 mg ili ekvivalent) i

H2 antagonista (ranitidin ili ekvivalent) (vidjeti dio 4.4).

Preporučuje se profilaksa antiemeticima koji se mogu davati peroralno ili intravenski, prema potrebi.

Tijekom cjelokupnog liječenja mora se osigurati primjerena hidracija bolesnika, kako bi se spriječile komplikacije poput zatajenja bubrega.

Doziranje

Preporučena doza lijeka JEVTANA iznosi 25 mg/m2, primijenjeno u obliku jednosatne intravenske infuzije svaka 3 tjedna, u kombinaciji s 10 mg prednizona ili prednizolona koji se uzimaju peroralno svaki dan tijekom liječenja.

Prilagodbe doze

Dozu je potrebno prilagoditi ako se u bolesnika pojave sljedeće nuspojave (stupnjevi su određeni prema verziji 4,0 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE):

Tablica 1. – Preporučene prilagodbe doze u slučaju nuspojava u bolesnika liječenih kabazitakselom

Nuspojave

Prilagodba doze

 

 

Produljena neutropenija stupnja ≥ 3 (dulje od

Odgoditi liječenje dok broj neutrofila ne dosegne

1 tjedna) unatoč odgovarajućoj terapiji koja

> 1500 stanica/mm3, a zatim smanjiti dozu

uključuje G-CSF

kabazitaksela s 25 mg/m2 na 20 mg/m2.

Febrilna neutropenija ili neutropenijska infekcija

Odgoditi liječenje do poboljšanja ili oporavka te

 

dok broj neutrofila ne dosegne > 1500 stanica/mm3,

 

a zatim smanjiti dozu kabazitaksela s 25 mg/m2 na

 

20 mg/m2.

Proljev stupnja ≥ 3 ili kontinuirani proljev

Odgoditi liječenje do poboljšanja ili oporavka, a

unatoč odgovarajućoj terapiji koja uključuje

zatim smanjiti dozu kabazitaksela s 25 mg/m2 na

nadoknadu tekućine i elektrolita

20 mg/m2.

Periferna neuropatija stupnja ≥ 2

Odgoditi liječenje do poboljšanja, a zatim smanjiti

 

dozu kabazitaksela s 25 mg/m2 na 20 mg/m2.

Ako bolesnici i dalje imaju bilo koju od navedenih nuspojava pri dozi od 20 mg/m2, može se razmotriti daljnje smanjenje doze na 15 mg/m2 ili prekid primjene lijeka JEVTANA. Podaci o primjeni u bolesnika s dozom manjom od 20 mg/m2 su ograničeni.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije

Kabazitaksel se ekstenzivno metabolizira u jetri. Kod bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (ukupan bilirubin >1 do 1,5 x iznad gornje granice normalnih vrijednosti (GGN) ili AST >

1,5 x GGN), potrebno je smanjiti dozu kabazitaksela na 20 mg/m2. Primjena kabazitaksela u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije treba se provoditi uz oprez i pažljivo praćenje sigurnosti.

Kod bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (ukupan bilirubin >1,5 do ≤ 3,0 x GGN), najviša podnošljiva doza bila je 15 mg/m2. Ako je liječenje predviđeno za bolesnike s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije, doza kabazitaksela ne smije prijeći 15 mg/m2. Međutim, pri ovoj dozi dostupni su ograničeni podaci o djelotvornosti.

Kabazitaksel se ne smije davati bolesnicima s teškim oštećenjem jetrene funkcije (ukupan bilirubin >3 x GGN) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije

Kabazitaksel se minimalno izlučuje putem bubrega. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije kojima nije potrebna hemodijaliza. Bolesnike koji su u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (klirens kreatinina (CLCR< 15 mL/min/1,73 m2), prema njihovom stanju i ograničenoj dostupnosti podataka treba liječiti uz oprez i pomno ih nadzirati tijekom liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Starije osobe

Ne preporučuje se posebno prilagođavanje doze pri primjeni kabazitaksela u starijih bolesnika (vidjeti također dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Istodobna primjena drugih lijekova

Istodobnu primjenu drugih lijekova koji su snažni induktori ili snažni inhibitori CYP3A treba izbjegavati. Međutim, ako je bolesnicima potrebna istodobna primjena snažnog inhibitora CYP3A, treba razmotriti smanjenje doze kabazitaksela za 25% (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Pedijatrijska populacija

Ne postoji relevantna primjena lijeka JEVTANA u pedijatrijskoj populaciji.

Sigurnost i djelotvornost lijeka JEVTANA u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

Za uputu o pripremi i primjeni lijeka vidjeti dio 6.6.

Ne smiju se koristiti PVC infuzijski spremnici niti poliuretanski infuzijski setovi. JEVTANA se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na kabazitaksel, druge taksane ili polisorbat 80 ili na bilo koju pomoćnu tvar navedenu u dijelu 6.1.

Broj neutrofila < 1500 stanica/mm3.

Teško oštećenje jetrene funkcije (ukupan bilirubin >3 x GGN).

Istodobno cijepljenje cjepivom protiv žute groznice (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Reakcije preosjetljivosti

U svih je bolesnika potrebno provesti premedikaciju prije početka primjene infuzije kabazitaksela (vidjeti dio 4.2).

Bolesnike je potrebno pomno nadzirati zbog mogućih reakcija preosjetljivosti, pogotovo tijekom prve i druge infuzije. Reakcije preosjetljivosti mogu se pojaviti u roku od nekoliko minuta nakon početka primjene infuzije kabazitaksela te stoga treba imati dostupan prostor i opremu za liječenje hipotenzije i bronhospazma. Mogu nastupiti teške reakcije preosjetljivosti, koje uključuju generalizirani osip/eritem, hipotenziju i bronhospazam. Teške reakcije preosjetljivosti zahtijevaju trenutni prekid infuzije kabazitaksela i odgovarajuće liječenje. Bolesnici u kojih su se razvile teške reakcije preosjetljivosti ne smiju više primati terapiju lijekom JEVTANA (vidjeti dio 4.3).

Supresija koštane srži

Može doći do supresije koštane srži koja se očituje kao neutropenija, anemija, trombocitopenija ili pancitopenija (vidjeti „Rizik od neutropenije" i „Anemija“ u dijelu 4.4 ispod).

Rizik od neutropenije

Bolesnici koji se liječe kabazitakselom mogu profilaktički primiti G-CSF, sukladno smjernicama ASCO-a (American Society of Clinical Oncology) i/ili važećim smjernicama ustanove u kojoj se liječe, radi smanjenja rizika za nastanak ili radi liječenja neutropenijskih komplikacija (febrilna neutropenija, produljena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Primarnu profilaksu G-CSF-om treba razmotriti u bolesnika s visoko rizičnim kliničkim značajkama (dob > 65 godina, loš funkcionalni status, prethodne epizode febrilne neutropenije, prethodno ekstenzivno zračenje, slaba ishranjenost ili drugi ozbiljni komorbiditeti) koje su predispozicija za povećane komplikacije uslijed produljene neutropenije. Dokazano je da primjena G-CSF-a smanjuje incidenciju i težinu neutropenije. Neutropenija je najčešća nuspojava kabazitaksela (vidjeti dio 4.8). Neophodno je kontrolirati kompletnu krvnu sliku na tjednoj bazi tijekom 1. ciklusa i prije svakog sljedećeg ciklusa liječenja, kako bi se, ako je potrebno, dozu moglo prilagoditi.

Dozu je potrebno smanjiti u slučaju febrilne neutropenije ili produljene neutropenije prisutne usprkos odgovarajućem liječenju (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici se smiju ponovno liječiti tek kada se broj neutrofila vrati na razinu od ≥ 1500 stanica/mm3 (vidjeti dio 4.3).

Gastrointestinalni poremećaji

Simptomi poput boli i osjetljivosti u abdomenu, vrućice, dugotrajne konstipacije, proljeva, s neutropenijom ili bez nje, mogu biti rane manifestacije ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti te ih treba odmah procijeniti i liječiti. Možda će biti potrebno odgoditi ili prekinuti liječenje kabazitakselom.

Rizik od mučnine, povraćanja, proljeva i dehidracije

Ako bolesnici nakon primjene kabazitaksela dobiju proljev, mogu se liječiti uobičajenim lijekovima protiv proljeva. Potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere za rehidraciju bolesnika. Proljev se može češće pojaviti u bolesnika u kojih je prethodno zračeno područje abdomena/zdjelice. Dehidracija je češća u bolesnika u dobi od 65 ili više godina. Potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere za rehidraciju bolesnika te pratiti i korigirati razine elektrolita u serumu, osobito kalija. U slučaju proljeva

stupnja ≥ 3 možda će biti nužno odgoditi terapiju ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.2). Ako se u bolesnika pojavi mučnina ili povraćanje, mogu se primijeniti uobičajeni antiemetici.

Rizik od ozbiljnih gastrointestinalnih reakcija

U bolesnika liječenih kabazitakselom prijavljeni su gastrointestinalno krvarenje i perforacija, ileus, kolitis, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Savjetuje se oprez u liječenju bolesnika u kojih postoji najveći rizik od razvoja gastrointestinalnih komplikacija: bolesnika s neutropenijom, starijih osoba, bolesnika koji istodobno primaju NSAIL-e, antitrombocitnu terapiju ili antikoagulanse te bolesnika koji u anamnezi imaju radioterapiju zdjelice ili bolest probavnog sustava, poput ulceracije i gastrointestinalnog krvarenja.

Periferna neuropatija

U bolesnika koji su primali kabazitaksel zabilježeni su slučajevi periferne neuropatije, periferne senzorne neuropatije (npr. paraestezije, dizestezije) i periferne motoričke neuropatije. Bolesnicima koji se liječe kabazitakselom potrebno je napomenuti da obavijeste svog liječnika prije nastavka liječenja o pojavi simptoma neuropatije, kao što su bol, pečenje, trnci, utrnulost ili slabost. Prije svake terapije liječnici trebaju procijeniti postojanje ili pogoršanje neuropatije. Liječenje je potrebno odgoditi do poboljšanja simptoma. U slučaju perzistentne periferne neuropatije stupnja ≥ 2 dozu kabazitaksela potrebno je smanjiti s 25 mg/m2 na 20 mg/m2 (vidjeti dio 4.2).

Anemija

Anemija je zabilježena u bolesnika koji su primali kabazitaksel (vidjeti dio 4.8). Potrebno je provjeriti hemoglobin i hematokrit prije početka liječenja kabazitakselom i ako bolesnici pokazuju znakove ili simptome anemije ili gubitka krvi. U bolesnika s vrijednošću hemoglobina <10 g/dl preporučuje se oprez te je potrebno poduzeti odgovarajuće mjere sukladno kliničkoj slici.

Rizik od zatajenja bubrega

Prijavljeni su slučajevi poremećaja bubrežne funkcije povezani sa sepsom, teškom dehidracijom zbog proljeva, povraćanjem i opstruktivnom uropatijom. Također su zabilježeni slučajevi zatajenja bubrega, uključujući one sa smrtnim ishodom. Pojave li se ovakvi poremećaji, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere s ciljem utvrđivanja njihovog uzroka te intenzivno liječiti bolesnike.

Tijekom cjelokupnog liječenja kabazitakselom potrebno je osigurati primjerenu hidraciju. Bolesnicima je potrebno napomenuti da odmah prijave svaku značajnu promjenu u dnevnom volumenu urina. Razinu kreatinina u serumu potrebno je izmjeriti na početku liječenja, prilikom svake kontrole krvne slike te uvijek kada bolesnik prijavi promjenu u volumenu urina. Liječenje kabazitakselom potrebno je prekinuti u slučaju bilo kakvog pogoršanja bubrežne funkcije do zatajenja bubrega stupnja ≥ 3 prema CTCAE 4,0.

Respiratorni poremećaji

Prijavljene su intersticijska upala pluća/pneumonitis i intersticijska bolest pluća i mogu biti povezane sa smrtonosnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

Ako se razviju novi ili se pogoršaju plućni simptomi, bolesnike treba pažljivo nadzirati, odmah pregledati i prikladno liječiti. Preporuča se prekid terapije kabazitakselom dok dijagnoza nije postavljena. Rano korištenje mjera suportivne skrbi može pomoći u poboljšanju stanja. Korist nastavka liječenja kabazitakselom mora se pažljivo procijeniti.

Rizik od srčanih aritmija

Prijavljeni su slučajevi srčanih aritmija, najčešće tahikardija i fibrilacija atrija (vidjeti dio 4.8).

Starije osobe

U starijih je osoba (≥ 65 godina) veća vjerojatnost razvoja određenih nuspojava, uključujući neutropeniju i febrilnu neutropeniju (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije

Liječenje lijekom JEVTANA je kontraindicirano za bolesnike s teškim oštećenjem jetrene funkcije (ukupan bilirubin > 3 x GGN) (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Dozu treba smanjiti kod bolesnika s blagim (ukupan bilirubin >1 do ≤1,5 x GGN ili AST >1,5 x GGN) oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Interakcije

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A jer oni mogu povisiti koncentraciju kabazitaksela u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Ako se ne može izbjeći istodobna primjena sa snažnim inhibitorima CYP3A, potrebno je pomno pratiti toksičnost te razmotriti smanjenje doze kabazitaksela (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim induktorima CYP3A jer oni mogu sniziti koncentraciju kabazitaksela u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Pomoćne tvari

Otapalo sadrži 573,3 mg 96%-tnog etanola (15% v/v), što odgovara količini od 14 ml piva ili 6 ml vina.

Štetno je za osobe koje boluju od alkoholizma.

Navedeno treba uzeti u obzir u visoko rizičnim skupinama bolesnika, kao što su bolesnici s bolešću jetre ili epilepsijom.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja in vitro pokazala su da se kabazitaksel većinom metabolizira pomoću CYP3A (80% do 90%) (vidjeti dio 5.2).

Inhibitori CYP3A

Ponovljena primjena snažnog inhibitora CYP3A, ketokonazola, (400 mg jednom na dan) rezultirala je smanjenjem klirensa kabazitaksela za 20%, što odgovara povećanju AUC-a za 25%. Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol), jer može doći do povećanja koncentracije kabazitaksela u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Istodobna primjena s aprepitantom, umjerenim inhibitorom CYP3A, nije utjecala na klirens kabazitaksela

Induktori CYP3A

Ponovljena primjena snažnog induktora CYP3A, rifampina, (600 mg jednom na dan) rezultirala je povećanjem klirensa kabazitaksela za 21%, što odgovara smanjenju AUC-a za 17%. Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim induktorima CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin,

rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) jer može doći do smanjenja koncentracije kabazitaksela u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Osim toga, bolesnici ne bi smjeli uzimati gospinu travu.

OATP1B1

U uvjetima in vitro pokazalo se da kabazitaksel također inhibira transportne proteine polipeptida koji transportiraju organske anione - OATP1B1. Moguć je rizik od interakcije sa supstratima OATP1B1 (npr. statinima, valsartanom, repaglinidom), naročito za vrijeme trajanja infuzije (1 sat) i do 20 minuta nakon završetka infuzije. Preporučuje se primijeniti supstrate OATP1B1 12 sati prije početka infuzije ili najmanje 3 sata nakon završetka infuzije.

Cijepljenje

Primjena živih ili živih atenuiranih cjepiva u bolesnika čiji je imunološki sustav kompromitiran primjenom kemoterapeutika može rezultirati teškim ili smrtonosnim infekcijama. U bolesnika koji primaju kabazitaksel potrebno je izbjegavati cijepljenje živim atenuiranim cjepivom. Mogu se primjenjivati mrtva ili inaktivirana cjepiva, no odgovor na takva cjepiva može biti slabiji.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni kabazitaksela u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost u dozama toksičnim za ženku (vidjeti dio 5.3) kao i činjenicu da kabazitaksel prolazi placentarnu barijeru (vidjeti dio 5.3). Kao i drugi citostatici, kabazitaksel može oštetiti fetus kad se daje trudnicama.

Primjena kabazitaksela se ne preporučuje tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Dostupni farmakokinetički podaci u životinja pokazuju da se kabazitaksel i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenče .

Kabazitaksel se ne smije koristiti tijekom dojenja.

Plodnost

Istraživanja na životinjama pokazala su da kabazitaksel utječe na reproduktivni sustav u mužjaka štakora i pasa, bez funkcionalnog učinka na plodnost (vidjeti dio 5.3). Bez obzira na to, a uzimajući u obzir farmakološku aktivnost taksana, njihov genotoksičan potencijal i učinak nekoliko tvari iz te skupine na plodnost tijekom istraživanja na životinjama, ne može se isključiti učinak na plodnost muškaraca.

Zbog mogućeg učinka na muške gamete i moguću izloženost putem sjemene tekućine, muškarci koji se liječe kabazitakselom moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije cijelo vrijeme trajanja liječenja, a preporučuje se da nastave s korištenjem kontracepcije do 6 mjeseci nakon posljednje doze kabazitaksela. Zbog moguće izloženosti putem sjemene tekućine muškarci koji se liječe kabazitakselom moraju spriječiti da druge osobe dođu u kontakt s ejakulatom za vrijeme cjelokupnog trajanja liječenja. Muškarcima koji se liječe kabazitakselom preporučuje se da prije liječenja potraže savjet o pohrani sperme.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Kabazitaksel može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima jer može uzrokovati umor i omaglicu. Bolesnicima je potrebno savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima ako tijekom liječenja iskuse te nuspojave.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene lijeka JEVTANA u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom ocijenjena je u randomiziranom, otvorenom, kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III na 371 bolesniku s

metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju liječenom kabazitakselom u dozi od 25 mg/m2 jedanput svaka 3 tjedna. Medijan trajanja liječenja kabazitakselom iznosio je 6 ciklusa.

Najčešće prijavljene nuspojave (≥ 10%) svih stupnjeva težine bile su anemija (97,3%), leukopenija (95,7%), neutropenija (93,5%), trombocitopenija (47,4%) i proljev (46,6%). Najčešće nuspojave stupnja ≥ 3 u skupini koja je primala kabazitaksel bile su neutropenija (81,7%), leukopenija (68,2%), anemija (10,5%), febrilna neutropenija (7,5%) i proljev (6,2%).

Liječenje je prekinuto zbog razvoja nuspojava u 68 bolesnika (18,3%) koji su primali kabazitaksel. Najčešća nuspojava koja je uzrokovala prekid liječenja kabazitakselom bila je neutropenija.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave u Tablici 2 navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane od najozbiljnije prema manje ozbiljnima. Intenzitet nuspojava ocijenjen je prema CTCAE 4,0 (stupanj ≥ 3 = G ≥ 3). Kategorije učestalosti se temelje na nuspojavama svih stupnjeva i definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Nuspojave i hematološka odstupanja prijavljeni za kabazitaksel u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom u ispitivanju TROPIC (n=371)

Klasifikacije

Nuspojava

 

Svi stupnjevi

Stupanj ≥ 3

organskih sustava

 

 

n (%)

 

n (%)

 

 

Vrlo često

 

Često

 

 

septički šok

 

 

4 (1,1)

4 (1,1)

 

sepsa

 

 

4 (1,1)

4 (1,1)

 

celulitis

 

 

6 (1,6)

2 (0,5)

 

infekcija mokraćnih

 

 

(7,3)

4 (1,1)

Infekcije i infestacije

putova

 

 

 

 

 

gripa

 

 

(3)

 

cistitis

 

 

(2,7)

1 (0,3)

 

infekcija gornjih

 

 

(2,7)

 

dišnih putova

 

 

 

 

 

 

herepes zoster

 

 

5 (1,3)

 

kandidijaza

 

 

4 (1,1)

 

neutropenijaa*

347 (93,5)

 

 

 

303 (81,7)

Poremećaji krvi i

anemijaa

361 (97,3)

 

 

 

39 (10,5)

leukopenijaa

355 (95,7)

 

 

 

253 (68,2)

limfnog sustava

 

 

 

trombocitopenijaa

176 (47,4)

 

 

 

15 (4)

 

 

 

 

 

febrilna neutropenija

 

 

(7,5)

28 (7,5)

Poremećaji

preosjetljivost

 

 

5 (1,3)

imunološkog sustava

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

anoreksija

59 (15,9)

 

 

 

3 (0,8)

dehidracija

 

 

(4,9)

8 (2,2)

metabolizma i

 

 

hiperglikemija

 

 

4 (1,1)

3 (0,8)

prehrane

 

 

hipokalijemija

 

 

4 (1,1)

2 (0,5)

 

 

 

Psihijatrijski

anksioznost

 

 

(3)

poremećaji

smetenost

 

 

5 (1,3)

 

disgeuzija

41 (11,1)

 

 

 

 

periferna neuropatija

 

 

(8,1)

2 (0,5)

Poremećaji živčanog

periferna senzorna

 

 

(5,4)

1 (0,3)

neuropatija

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

omaglica

 

 

(8,1)

 

 

 

 

glavobolja

 

 

(7,5)

 

parestezije

 

 

(4,6)

Klasifikacije

Nuspojava

 

Svi stupnjevi

Stupanj ≥ 3

organskih sustava

 

 

n (%)

n (%)

 

 

Vrlo često

 

Često

 

 

letargija

 

 

5 (1,3)

1 (0,3)

 

hipoestezija

 

 

5 (1,3)

 

ishijalgija

 

 

4 (1,1)

1 (0,3)

Poremećaji oka

konjuktivitis

 

 

5 (1,3)

pojačano suzenje

 

 

5 (1,3)

 

 

 

Poremećaji uha i

tinitus

 

 

5 (1,3)

labirinta

vrtoglavica

 

 

5 (1,3)

Srčani poremećaji*

fibrilacija atrija

 

 

4 (1,1)

2 (0,5)

tahikardija

 

 

6 (1,6)

 

 

 

 

hipotenzija

 

 

20 (5,4)

2 (0,5)

 

duboka venska

 

 

8 (2,2)

7 (1,9)

 

tromboza

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

hipertenzija

 

 

6 (1,6)

1 (0,3)

ortostatska hipotenzija

 

 

5 (1,3)

1 (0,3)

 

 

 

 

valunzi

 

 

5 (1,3)

 

crvenilo praćeno

 

 

4 (1,1)

 

osjećajem vrućine

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

dispneja

44 (11,9)

 

 

5 (1,3)

kašalj

40 (10,8)

 

 

sustava, prsišta i

 

 

orofaringealna bol

 

 

13 (3,5)

sredoprsja

 

 

pneumonija

 

 

9 (2,4)

6 (1,6)

 

 

 

 

proljev

173 (46,6)

 

 

23 (6,2)

 

mučnina

127 (34,2)

 

 

7 (1,9)

 

povraćanje

84 (22,6)

 

 

7 (1,9)

 

konstipacija

76 (20,5)

 

 

4 (1,1)

 

bol u abdomenu

43 (11,6)

 

 

7 (1,9)

Poremećaji

dispepsija

 

 

25 (6,7)

bol u gornjem dijelu

 

 

20 (5,4)

probavnog sustava

abdomena

 

 

 

 

 

hemoroidi

 

 

14 (3,8)

 

gastroezofagealna

 

 

12 (3,2)

 

refluksna bolest

 

 

 

 

 

rektalno krvarenje

 

 

8 (2,2)

2 (0,5)

 

suhoća usta

 

 

8 (2,2)

1 (0,3)

 

distenzija abdomena

 

 

5 (1,3)

1 (0,3)

Poremećaji kože i

alopecija

37 (10)

 

 

suha koža

 

 

9 (2,4)

potkožnog tkiva

 

 

eritem

 

 

5 (1,3)

 

 

 

 

bol u leđima

60 (16,2)

 

 

14 (3,8)

 

artralgija

39 (10,5)

 

 

4 (1,1)

Poremećaji mišićno-

bol u ekstremitetima

 

 

30 (8,1)

6 (1,6)

mišićni spazmi

 

 

27 (7,3)

koštanog sustava i

 

 

mijalgija

 

 

14 (3,8)

1 (0,3)

vezivnog tkiva

 

 

mišićno-koštana bol u

 

 

11 (3)

1 (0,3)

 

 

 

 

prsnom košu

 

 

 

 

 

bol u slabinama

 

 

7 (1,9)

3 (0,8)

 

akutno zatajenje

 

 

8 (2,2)

6 (1,6)

 

bubrega

 

 

Poremećaji bubrega i

 

 

 

 

zatajenje bubrega

 

 

7 (1,9)

6 (1,6)

mokraćnog sustava

dizurija

 

 

25 (6,7)

 

bubrežne kolike

 

 

5 (1,3)

1 (0,3)

 

hematurija

62 (16,7)

 

 

7 (1,9)

Klasifikacije

Nuspojava

 

Svi stupnjevi

Stupanj ≥ 3

organskih sustava

 

 

n (%)

n (%)

 

 

Vrlo često

 

Često

 

 

polakizurija

 

 

13 (3,5)

1 (0,3)

 

hidronefroza

 

 

9 (2,4)

3 (0,8)

 

retencija urina

 

 

9 (2,4)

3 (0,8)

 

inkontinencija urina

 

 

9 (2,4)

 

opstrukcija uretera

 

 

7 (1,9)

5 (1,3)

Poremećaji

bol u zdjelici

 

 

7 (1,9)

1 (0,3)

reproduktivnog

 

 

 

 

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

 

umor

136 (36,7)

 

 

18 (4,9)

 

astenija

76 (20,5)

 

 

17 (4,6)

 

pireksija

45 (12,1)

 

 

4 (1,1)

Opći poremećaji i

periferni edem

 

 

34 (9,2)

2 (0,5)

upala sluznice

 

 

22 (5,9)

1 (0,3)

reakcije na mjestu

 

 

bol

 

 

20 (5,4)

4 (1,1)

primjene

 

 

bol u prsištu

 

 

9 (2,4)

2 (0,5)

 

 

 

 

edem

 

 

7 (1,9)

1 (0,3)

 

zimica

 

 

6 (1,6)

 

slabost

 

 

5 (1,3)

 

gubitak težine

 

 

32 (8,6)

 

povišene vrijednosti

 

 

4 (1,1)

Pretrage

aspartat

 

 

 

 

aminotransferaze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

povišene vrijednosti

 

 

4 (1,1)

 

transaminaza

 

 

 

 

a na temelju laboratorijskih

vrijednosti

 

 

 

 

* vidjeti opširnije u daljnjem tekstu

 

 

 

 

Opis izdvojenih nuspojava

Neutropenija i povezani klinički događaji

Incidencija neutropenije stupnja ≥ 3 prema laboratorijskim nalazima iznosila je 81,7%. Incidencija kliničke neutropenije i febrilne neutropenije stupnja ≥ 3 iznosila je 21,3% odnosno 7,5%. Neutropenija je bila najčešća nuspojava koja je uzrokovala prekid primjene lijeka (2,4%).

Komplikacije neutropenije uključivale su neutropenijske infekcije (0,5%), neutropenijsku sepsu (0,8%) i septički šok (1,1%), koji su u nekim slučajevima rezultirali smrtnim ishodom. Pokazalo se da primjena G-CSF-a smanjuje incidenciju i težinu neutropenije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Srčani poremećaji i aritmije

Nuspojave svih stupnjeva koje se ubrajaju u srčane poremećaje bile su češće u bolesnika koji su primali kabazitaksel, od kojih je 6 bolesnika (1,6%) imalo srčanu aritmiju stupnja ≥ 3. Incidencija tahikardije u bolesnika liječenih kabazitakselom iznosila je 1,6%, a niti jedan slučaj nije bio stupnja ≥ 3. Incidencija fibrilacije atrija iznosila je 1,1% za skupinu koja je primala kabazitaksel. Slučajevi zatajenja srca bili su češći u skupini koja je primala kabazitaksel, a taj je događaj zabilježen u

2 bolesnika (0,5%). Jedan je bolesnik u skupini koja je primala kabazitaksel umro od zatajenja srca. Smrtonosna ventrikularna fibrilacija prijavljena je u 1 bolesnika (0,3%), a srčani zastoj u 2 bolesnika (0,5%). Prema mišljenju ispitivača, niti jedan slučaj nije bio povezan s primjenom lijeka.

Hematurija

Učestalost hematurije svih stupnjeva bila je 20,8% pri dozi od 25 mg/m2 u EFC11785 ispitivanju (vidjeti dio 5.1). Ometajući uzroci kao što su progresija bolesti, instrumentarij, infekcija ili terapija antikoagulansima/NSAIL lijekovima/aspirinom utvrđeni su u gotovo dvije trećine slučajeva.

Ostala laboratorijska odstupanja

Na temelju odstupanja laboratorijskih vrijednosti, incidencija anemije stupnja ≥ 3 iznosila je 10,5%, incidencija povišenih vrijednosti AST-a 0,7%, incidencija povišenih vrijednosti ALT-a 0,9%, a incidencija povišenih vrijednosti bilirubina 0,6%.

Poremećaji probavnog sustava

Primijećeni su kolitis, enterokolitis, gastritis i neutropenijski enterokolitis. Prijavljeni su i gastrointestinalno krvarenje i perforacija, ileus i opstrukcija crijeva (vidjeti dio 4.4).

Respiratorni poremećaji

Prijavljeni su slučajevi intersticijske upale pluća/pneumonitisa i intersticijske bolesti pluća, ponekad smrtonosni, s nepoznatom učestalošću (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često su prijavljeni slučajevi cistitisa zbog fenomena odzivne radijacijske upalne reakcije (engl. radiation recall), uključujući i hemoragični cistitis.

Pedijatrijska populacija

Vidjeti dio 4.2.

Ostale posebne populacije

Starije osobe

Od 371 bolesnika liječenih kabazitakselom u ispitivanju karcinoma prostate, 240 bolesnika je bilo u dobi od 65 ili više godina, uključujući 70 bolesnika starijih od 75 godina.

Sljedeće nuspojave prijavljene s učestalošću koja je bila 5% veća u bolesnika u dobi od 65 ili više godina nego u mlađih bolesnika bile su: umor (40,4% u odnosu na 29,8%), klinička neutropenija (24,2% u odnosu na 17,6%), astenija (23,8% u odnosu na 14,5%), pireksija (14,6% u odnosu na 7,6%), omaglica (10,0% u odnosu na 4,6%), infekcija mokraćnih putova (9,6% u odnosu na 3,1%) i dehidracija (6,7% u odnosu na 1,5%).

Incidencija sljedećih nuspojava stupnja ≥ 3 bila je veća u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina u usporedbi s mlađim bolesnicima: neutropenija na temelju laboratorijskih odstupanja (86,3% u odnosu na 73,3%), klinička neutropenija (23,8% u odnosu na 16,8%) i febrilna neutropenija (8,3% u odnosu na 6,1%); (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Od 595 bolesnika liječenih s 25 mg/m2 kabazitaksela u EFC 11785 ispitivanju karcinoma prostate, 420 bolesnika bilo je u dobi od 65 ili više godina. Nuspojave prijavljene s barem 5% višim stopama u bolesnika u dobi od 65 ili više godina u usporedbi s mlađim bolesnicima bile su proljev (42,9% naspram 32,6%), umor (30,2% naspram 19,4%), astenija (22,4% naspram 13,1%), konstipacija (20,2% naspram 12,6%), klinička neutropenija (12,9% naspram 6,3%), febrilna neutropenija (11,2% naspram 4,6%) i dispneja (9,5% naspram 3,4%).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema poznatog antidota za kabazitaksel. Očekivane komplikacije predoziranja mogle bi uključivati pogoršanje nuspojava kao što su supresija koštane srži i gastrointestinalni poremećaji.

U slučaju predoziranja bolesnika je potrebno zadržati na specijaliziranom odjelu i pomno nadzirati. Bolesnici moraju primiti terapiju G-CSF-om što prije nakon utvrđenog predoziranja. Potrebno je poduzeti i drugo simptomatsko liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastična sredstva, taksani; ATK oznaka: L01CD04

Mehanizam djelovanja

Kabazitaksel je antineoplastično sredstvo koje djeluje tako što razara mikrotubularne mreže u stanicama. Kabazitaksel se veže na tubulin i potiče spajanje tubulina u mikrotubule, uz istodobno inhibiranje njihova razdvajanja. To dovodi do stabilizacije mikrotubula, što za posljedicu ima inhibiciju mitotičkih i interfaznih staničnih funkcija.

Farmakodinamički učinci

Kabazitaksel je pokazao širok spektar antitumorskog djelovanja protiv uznapredovalih ljudskih tumora presađenih u miševe. Kabazitaksel je aktivan u tumorima osjetljivima na docetaksel. Osim toga, kabazitaskel je pokazao aktivnost u tumorskim modelima neosjetljivim na kemoterapiju koja uključuje docetaksel.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost primjene lijeka JEVTANA u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom procijenjena je u randomiziranom, otvorenom, međunarodnom multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III (EFC6193 ispitivanje) u bolesnika s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su prethodno liječeni kemoterapijskim protokolom koji je uključivao docetaksel.

Primarni ishod djelotvornosti studije bilo je ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Sekundarni ishodi uključivali su preživljenje bez progresije bolesti [(engl. progression-free survival, PFS) definirano kao vrijeme od randomizacije do progresije tumora, progresije PSA (od engl. Prostatic Specific Antigen - prostata specifični antigen) , progresije boli ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, štogod se dogodilo prvo], stopa tumorskog odgovora na temelju kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), progresiju PSA (definiranu kao povišenje od ≥ 25% u bolesnika koji nisu odgovorili na terapiju ili povišenje od > 50% u bolesnika koji su odgovorili na terapiju), učinak na razinu PSA (sniženje razine PSA u serumu od najmanje 50%), progresiju boli [ocijenjenu pomoću ljestvice intenziteta trenutne boli (engl. Present Pain Intensity, PPI) iz McGill-Melzackovog upitnika te analgetske ljestvice (engl. Analgesic Score, AS)] i učinak liječenja na bol (definiran kao smanjenje za više od 2 boda u odnosu na početni medijan PPI-a bez istodobnog povećanja AS-a ili smanjenje primjene analgetika za 50% u odnosu na prosječan početni AS, bez istodobnog pojačanja boli).

Ukupno je randomizirano 755 bolesnika koji su primali ili lijek JEVTANA u dozi od 25 mg/m2 intravenski svaka 3 tjedna do najviše 10 ciklusa, uz prednizon ili prednizolon u peroralnoj dozi od

10 mg na dan (n=378), ili mitoksantron 12 mg/m2 intravenski svaka 3 tjedna do najviše 10 ciklusa, uz prednizon ili prednizolon u peroralnoj dozi od 10 mg na dan (n=377).

U navedeno su ispitivanje bili uključeni bolesnici stariji od 18 godina s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju mjerljivim prema RECIST kriterijima ili s nemjerljivom bolešću uz rastuće razine PSA ili pojavu novih lezija te s ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) statusom od 0 do 2. Bolesnici su morali imati broj neutrofila > 1500/mm3, broj trombocita

> 100 000/mm3, hemoglobin > 10 g/dl, kreatinin < 1,5 x GGN, ukupni bilirubin < 1 x GGN te AST i ALT < 1,5 x GGN.

Bolesnici s kongestivnim zatajenjem srca u anamnezi, bolesnici koji su preboljeli infarkt miokarda u prethodnih 6 mjeseci te bolesnici s nekontroliranim srčanim aritmijama, anginom pektoris i/ili hipertenzijom nisu bili uključeni u ispitivanje.

Demografska obilježja, uključujući dob, rasu i ECOG status (0 do 2) bila su ujednačena među terapijskim skupinama. U skupini koja je primala lijek JEVTANA prosječna je dob bila 68 godina (raspon od 46 do 92), a rasna distribucija sljedeća: 83,9% bijelci, 6,9% Azijati, 5,3% crnci i 4% ostali.

Medijan broja ciklusa bio je 6 u skupini koja je primala lijek JEVTANA, a 4 u skupini koja je primala mitoksantron. Udio bolesnika u ispitivanju koji su završili liječenje (10 ciklusa) iznosio je 29,4% u skupini liječenoj lijekom JEVTANA te 13,5% u usporednoj skupini.

Ukupno preživljenje bilo je značajno dulje u skupini koja je primala lijek JEVTANA u usporedbi sa skupinom koja je primala mitoksantron (15,1 mjesec u odnosu na 12,7 mjeseci), uz 30%-tno smanjenje rizika od smrti u usporedbi s mitoksantronom (vidjeti Tablicu 3. i Sliku 1.).

Podskupina od 59 bolesnika prethodno je primila kumulativnu dozu docetaksela od < 225 mg/m2 (29 bolesnika u skupini koja je primala lijek JEVTANA i 30 bolesnika u skupini koja je primala mitoksantron). Nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljenju u toj skupini bolesnika

(HR (95% CI): 0,96 (0,49-1,86)).

Tablica 3. Djelotvornost lijeka JEVTANA u EFC6193 ispitivanju u liječenju bolesnika s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju

 

JEVTANA + prednizon

mitoksantron + prednizon

 

n=378

 

n=377

Ukupno preživljenje

 

 

 

broj umrlih bolesnika (%)

234 (61,9%)

 

279 (74%)

medijan preživljenja (mjeseci)

15,1 (14,1-16,3)

 

12,7 (11,6-13,7)

(95% CI)

 

 

 

Omjer hazarda (HR)1 (95% CI)

 

0,70 (0,59-0,83)

p-vrijednost

 

< 0,0001

1 HR (engl. Hazard ratio) procijenjen pomoću Coxovog modela; omjer hazarda manji od 1 govori u korist lijeka JEVTANA

Slika 1: Kaplan Meierove krivulje ukupnog preživljenja (EFC6193)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mitoksantron

 

 

 

 

 

+ prednizon

 

 

 

 

 

kabazitaksel

 

 

 

 

 

 

+ prednizon

 

preživljenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ukupnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stopa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj pod rizikom

 

Vrijeme (mjeseci)

 

 

mitoksantron

+ prednizon

+ prednizon

kabazitaksel

 

 

 

 

 

 

U skupini koja je primala lijek JEVTANA je u odnosu na skupinu koja je primala mitoksantron zabilježeno poboljšanje u preživljenju bez progresije bolesti (PFS) i to 2,8 (2,4-3,0) mjeseci u odnosu na 1,4 (1,4-1,7) mjeseca, HR (95% CI): 0,74 (0,64-0,86), p < 0,0001.

Zabilježena je značajno veća stopa tumorskog odgovora od 14,4% (95% CI: 9,6-19,3) u bolesnika liječenih lijekom JEVTANA u odnosu na 4,4% (95% CI: 1,6-7,2) u bolesnika u skupini koja je primala mitoksantron, p = 0,0005.

Sekundarne mjere ishoda s obzirom na PSA bile su pozitivne u skupini koja je primala lijek JEVTANA. Medijan progresije PSA iznosio je 6,4 mjeseci (95% CI: 5,1-7,3) u bolesnika u skupini liječenoj lijekom JEVTANA u usporedbi s 3,1 mjesecom (95% CI: 2,2-4,4) u skupini koja je primala mitoksantron, HR: 0,75 mjeseci (95% CI: 0,63-0,90), p = 0,0010. Učinak na razinu PSA iznosio je 39,2% u bolesnika liječenih lijekom JEVTANA (95% CI: 33,9-44,5) u odnosu na 17,8% u bolesnika liječenih mitoksantronom (95% CI: 13,7-22,0), p = 0,0002.

Među liječenim skupinama bolesnika nisu zabilježene statističke razlike u progresiji boli i učinku liječenja na bol.

U multicentričnom, multinacionalnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju neinferiornosti faze III (EFC11785 ispitivanje), 1200 bolesnika s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, prethodno liječenih kemoterapijskim protokolom koji je uključivao docetaksel, randomizirani su tako da primaju kabazitaksel u dozi od 25 mg/m2 (n = 602) ili u dozi od 20 mg/m2 (n = 598). Ukupno preživljenje bilo je primarni ishod djelotvornosti.

Ispitivanje je zadovoljilo svoj primarni cilj pokazujući neinferiornost kabazitaksela u dozi od

20 mg/m2 u usporedbi s dozom od 25 mg/m2 (vidjeti tablicu 4). Statistički značajno veći postotak (p<0,001) bolesnika u skupini s 25 mg/m2 (42,9%) pokazao je učinak na razinu PSA u usporedbi sa skupinom s 20 mg/m2 (29,5%). Statistički značajno veći rizik od progresije PSA opažen je u bolesnika s dozom od 20 mg/m2 s obzirom na bolesnike s dozom od 25 mg/m2 (HR 1,195; 95% CI: 1,025 do 1,393). Nije bilo druge statistički značajne razlike s obzirom na druge sekundarne mjere ishoda (preživljenje bez progresije bolesti, učinak liječenja na tumor i bol, progresija tumora i boli te četiri FACT-P (engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) podkategorije.

Tablica 1. Ukupno preživljenje u EFC11785 ispitivanju u skupini s 25 mg/m2 kabazitaksela naspram skupine s 20 mg/m2 kabazitaksela (analiza podataka populacije predviđene za liječenje) – Primarna mjera ishoda djelotvornosti

 

CBZ20+PRED

CBZ25+PRED

 

n = 598

n = 602

Ukupno preživljenje

 

 

Broj smrti, n (%)

497 (83,1 %)

501 (83,2%)

Medijan preživljenja (95% CI)

13,4 (12,19 do 14,88)

14,5 (13,47 do 15,28)

(mjeseci)

 

 

Omjer hazardaa

 

 

naspram CBZ25+PRED

1,024

-

jednostrano 98,89% UCI

1,184

-

jednostrano 95% LCI

0,922

-

CBZ20=20 mg/m2 kabazitaksela, CBZ25=25 mg/m2 kabazitaksela, PRED=prednizon/prednizolon CI=interval pouzdanosti, LCI (engl. lower bound of the confidence interval) = donja granica intervala pouzdanosti, UCI (engl. upper bound of the confidence interval) =gornja granica intervala pouzdanosti

aOmjer hazarda procijenjen je koristeći Coxov model regresije proporcionalnih hazarda. Omjer hazarda <1 ukazuje na niži rizik kabazitaksela u dozi od 20 mg/m2 s obzirom na dozu od 25 mg/m2.

Sigurnosni profil 25 mg/m2 kabazitaksela zabilježen u ispitivanju EFC11785 bio je kvalitativno i kvantitativno sličan onom zabilježenom u EFC6193 ispitivanju. EFC11785 ispitivanje pokazalo je bolji sigurnosni profil za 20 mg/m2 kabazitaksela.

Tablica 5 ­ Sažetak sigurnosnih podataka u skupini s 25 mg/m2 kabazitaksela naspram skupine s 20 mg/m2 kabazitaksela u EFC11785 ispitivanju

 

CBZ20+PRED

CBZ25+PRED

 

n=580

n=595

Medijan broja ciklusa/

6/ 18 tjedana

7/ 21 tjedana

medijan trajanja liječenja

 

 

Broj bolesnika sa smanjenjem

 

Od 25 do 20 mg/m2: 128 (21,5%)

doze

Od 20 do 15 mg/m2: 58 (10,0%)

Od 20 do 15 mg/m2: 19 (3,2%)

n (%)

Od 15 do 12 mg/m2: 9 (1,6%)

Od 15 do 12 mg/m2: 1 (0,2%)

Nuspojave svih stupnjevaa (%)

 

 

Proljev

30,7

39,8

Mučnina

24,5

32,1

Umor

24,7

27,1

Hematurija

14,1

20,8

Astenija

15,3

19,7

Smanjeni apetit

13,1

18,5

Povraćanje

14,5

18,2

Konstipacija

17,6

18,0

Bol u leđima

11,0

13,9

Klinička neutropenija

3,1

10,9

Infekcija urinarnog trakta

6,9

10,8

Periferna senzorna neuropatija

6,6

10,6

Disgeuzija

7,1

10,6

Nuspojave stupnja ≥ 3b (%)

 

 

Klinička neutropenija

2,4

9,6

Febrilna neutropenija

2,1

9,2

Hematološka odstupanjac (%)

 

 

Neutropenija stupnja ≥ 3

41,8

73,3

Anemija stupnja ≥ 3

9,9

13,7

Trombocitopenija stupnja ≥ 3

2,6

4,2

CBZ20= 20 mg/m2 kabazitaksela, CBZ25= 25 mg/m2 kabazitaksela, PRED=prednizon/prednizolon

aNuspojave svih stupnjeva s incidencijom većom od 10%

bNuspojave stupnja ≥ 3 s incidencijom većom od 5%

cTemeljeno na laboratorijskim vrijednostima

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka JEVTANA u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikaciji karcinoma prostate (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

JEVTANA je procijenjena u otvorenom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze 1/2 provedenom na ukupno 39 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 4 do 18 godina u fazi 1 ispitivanja te u dobi od 3 do 16 godina u fazi 2 ispitivanja). Faza 2 ispitivanja nije pokazala djelotvornost kabazitaksela kao monoterapije u pedijatrijskoj populaciji sa rekurentnim ili refraktornim difuznim intrinzičnim gliomom ponsa i gliomom visokog stupnja malignosti liječenog s dozom od 30 mg/m2.

5.2Farmakokinetička svojstva

Populacijska farmakokinetička analiza provedena je u 170 bolesnika, uključujući bolesnike s uznapredovalim solidnim tumorima (n=69), metastatskim karcinomom dojke (n=34) i metastatskim karcinomom prostate (n=67). Ti su bolesnici primali kabazitaksel u dozi od 10 do 30 mg/m2 tjedno ili svaka 3 tjedna.

Apsorpcija

Nakon jednosatne intravenske primjene kabazitaksela u dozi od 25 mg/m2 u bolesnika s metastatskim karcinomom prostate (n=67) Cmax je iznosio 226 ng/ml (koeficijent varijacije (CV): 107%), a dostignut je na kraju jednosatne infuzije (T max). Srednja vrijednost AUC iznosila je 991 ng.h/ml

(CV 34%).

Nije uočeno veliko odstupanje od proporcionalnosti doze u rasponu doza od 10 do 30 mg/m2 u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima (n=126).

Distribucija

Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosio je 4870 l (2610 l/m2 u bolesnika s medijanom tjelesne površine od 1,84 m2).

Vezivanje kabazitaksela za proteine u ljudskom serumu u ljudi in vitro iznosilo je 89-92% i nije bilo zasićeno do razine od 50 000 ng/ml, što pokriva maksimalne koncentracije zabilježene u kliničkim ispitivanjima. Kabazitaksel se uglavnom veže za humani serumski albumin (82,0%) i lipoproteine (87,9% za HDL, 69,8% za LDL i 55,8% za VLDL). In vitro omjer koncentracije lijeka u krvi u odnosu na plazmu u ljudskoj krvi kretao se u rasponu od 0,90 do 0,99, što ukazuje na to da se kabazitaksel ravnomjerno raspoređuje između krvi i plazme.

Biotransformacija

Kabazitaksel se većinom metabolizira u jetri (> 95%), uglavnom pomoću izoenzima CYP3A (80% do 90%). Kabazitaksel je glavni cirkulirajući metabolit u ljudskoj plazmi. U plazmi je otkriveno

7 metabolita (uključujući 3 aktivna metabolita O-demetiliranog oblika), s tim da glavni metabolit čini 5% izloženosti početne tvari. Približno 20 metabolita kabazitaksela izlučuje se u ljudskom urinu i fecesu.

Na temelju rezultata ispitivanja in vitro postoji potencijalan rizik da kabazitaksel u klinički relevantnim koncentracijama inhibira djelovanje lijekova koji su većinom supstrati CYP3A. Međutim, jedno je kliničko ispitivanje pokazalo da kabazitaksel (doza od 25 mg/m2 primijenjena u obliku jednokratne jednosatne infuzije) nije utjecao na razine midazolama, testnog supstrata CYP3A, u plazmi. Stoga se ne očekuje da bi pri terapijskim dozama istodobna primjena supstrata CYP3A i kabazitaksela mogla u bolesnika izazvati neki klinički učinak.

Nema rizika od inhibicije lijekova koji su supstrati ostalih CYP enzima (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 i 2D6) kao ni rizika da kabazitaksel inducira djelovanje lijekova koji su supstrati CYP1A, CYP2C9 i CYP3A. U ispitivanjima in vitro kabazitaksel nije inhibirao glavni put biotransformacije varfarina u 7-hidroksivarfarin, koju posreduje CYP2C9. Stoga se ne očekuje farmakokinetička interakcija kabazitaksela i varfarina in vivo.

Kabazitaksel in vitro nije inhibirao proteine povezane s rezistencijom na više lijekova (engl. Multidrug-Resistant Proteins, MRP) MRP1 i MRP2 niti prijenosnike organskih kationa (engl. Organic Cation Transporter, OCT1). U koncentracijama najmanje 15 puta većima od onih opaženih u kliničkom okruženju kabazitaksel je inhibirao transport P-glikoproteina (PgP) (digoksin, vinblastin),

proteina BCRP (engl. Breast-Cancer-Resistant-Protein) (metotreksat) i polipeptida koji transportira organske anione OATP1B3 (CCK8), dok je je inhibirao transport OATP1B1 (estradiol-17β- glukuronida) u koncentracijama samo 5 puta većima od onih zabilježenih u kliničkoj primjeni. Stoga nije vjerojatan rizik od interakcije sa supstratima za MRP, OCT1, PgP, BCRP i OATP1B3 in vivo pri dozama od 25 mg/m2. Moguć je rizik od interakcije s prijenosnikom OATP1B1, naročito za vrijeme trajanja infuzije (1 sat) i do 20 minuta nakon završetka infuzije (vidjeti dio 4.5).

Eliminacija

Nakon jednosatne intravenske infuzije [14C]-kabazitaksela u dozi od 25 mg/m2 oko 80% primijenjene doze eliminirano je u roku od 2 tjedna. Kabazitaksel se uglavnom izlučuje fecesom u obliku brojnih metabolita (76% doze), a izlučivanje kabazitaksela i metabolita bubrezima iznosi manje od 4% doze (2,3% u obliku nepromijenjenog lijeka u urinu).

Kabazitaksel ima visok klirens iz plazme od 48,5 l/h (26,4 l/h/m2 u bolesnika s medijanom tjelesne površine od 1,84 m2) te dug terminalni poluvijek od 95 sati.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi 70 bolesnika u dobi od 65 i više godina (57 bolesnika u dobi od 65 do 75 godina i 13 starijih od 75 godina) nije opažen učinak dobi na farmakokinetiku kabazitaksela.

Pedijatrijski bolesnici

Sigurnost primjene i djelotvornost lijeka JEVTANA nisu ustanovljeni u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Oštećenje jetrene funkcije

Kabazitaksel se primarno eliminira metabolizacijom u jetri.

Posebna studija na 43 onkološka bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije pokazala je da blago (ukupan bilirubin >1 do ≤ 1,5 x GGN ili AST >1,5 x GGN) ili umjereno (ukupan bilirubin >1,5 do 3 x GGN) oštećenje jetrene funkcije ne utječe na farmakokinetiku kabazitaksela. Najviša podnošljiva doza kabazitaksela bila je 20, odnosno 15 mg/m2.

Kod 3 bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (ukupan bilirubin >3 GGN), primijećeno je smanjenje klirensa od 39% u usporedbi s bolesnicima s blagim oštećenjem jetrene funkcije, što upućuje na određeni učinak teškog oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku kabazitaksela. Najveća podnošljiva doza kabazitaksela u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije nije ustanovljena.

Prema podacima o sigurnosti i podnošljivosti, doza kabazitaksela treba se smanjiti kod bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2, 4.4). JEVTANA je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje bubrežne funkcije

Kabazitaksel se minimalno izlučuje putem bubrega (2,3% doze). Populacijska farmakokinetička analiza provedena u 170 bolesnika, među kojima je bilo 14 bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina u rasponu od 30 do 50 ml/min) i 59 bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina u rasponu od 50 do 80 ml/min), pokazala je da blago do umjereno oštećenje bubrežne funkcije nema značajan učinak na farmakokinetiku kabazitaksela. To je potvrđeno u posebnoj usporednoj farmakokinetičkoj studiji kod bolesnika sa solidnim tumorom, s normalnom bubrežnom funkcijom (8 bolesnika) te umjerenim (8 bolesnika) i teškim (9 bolesnika) oštećenjem bubrežne funkcije, koji su primili nekoliko ciklusa kabazitaksela u jednoj intravenskoj infuziji do 25 mg/m2.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nuspojave koje nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima, ali su zapažene u pasa nakon jednokratne doze, 5-dnevne i tjedne primjene pri razinama izloženosti nižima od kliničkih, te bi mogle biti

značajne za kliničku primjenu, bile su arteriolarna/periarteriolarna nekroza jetre, hiperplazija žučnih kanalića i/ili hepatocelularna nekroza (vidjeti dio 4.2).

Nuspojave koje nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima, ali su zapažene u štakora tijekom ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza pri razinama izloženosti većima od kliničkih, te bi mogle biti značajne za kliničku primjenu, bili su poremećaji oka s oticanjem/degeneracijom subkapsularnog tkiva leće. Ti su učinci bili djelomično reverzibilni nakon 8 tjedana.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti kabazitaksela.

Kabazitaksel nije potaknuo mutacije u testu bakterijske reverzne mutacije (Amesov test). Nije se pokazao klastogenim u in vitro ispitivanjima na ljudskim limfocitima (nije inducirao strukturne kromosomske aberacije, ali je povećao broj poliploidnih stanica), a inducirao je povećanje mikronukleusa u ispitivanju na štakorima in vivo. Međutim, ti nalazi genotoksičnosti inherentni su farmakološkoj aktivnosti tvari (inhibicija depolimerizacije tubulina) i opaženi su kod lijekova koji imaju istu farmakološku aktivnost.

Kabazitaksel nije utjecao na sposobnost parenja niti na plodnost tretiranih mužjaka štakora. Međutim, u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza opažena je degeneracija seminalnih vezikula i atrofija sjemenovodnih kanalića u testisima štakora te degeneracija testisa (minimalna nekroza pojedinačnih epitelnih stanica u epididimisu) u pasa. Izloženost lijeku u životinja bila je slična ili niža od one u ljudi koji primaju klinički relevantne doze kabazitaksela.

Kabazitaksel je u ženki štakora tretiranih intravenski jednom dnevno od 6. do 17. dana gestacije izazvao embriofetalnu toksičnost, što je bilo povezano s toksičnošću za majku, a uključivalo je smrt ploda i smanjenu prosječnu težinu ploda povezanu sa zastojem osifikacije kostura. Izloženost lijeku u životinja bila je niža od one u ljudi koji primaju klinički relevantne doze kabazitaksela. Pokazalo se da kabazitaksel prelazi placentarnu barijeru u štakora.

U štakora se kabazitaksel i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko u količini do 1,5% primijenjene doze tijekom 24 sata.

Procjena rizika za okoliš (ERA)

Rezultati studija procjene rizika za okoliš ukazuju na to da primjena lijeka JEVTANA ne predstavlja značajan rizik za vode u okolišu (za zbrinjavanje neiskorištenog lijeka, vidjeti dio 6.6).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Koncentrat polisorbat 80 citratna kiselina

Otapalo etanol (96%)

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Za pripremu i primjenu otopine za infuziju ne smiju se koristiti infuzijski spremnici od PVC-a niti poliuretanski infuzijski setovi.

6.3Rok valjanosti

Neotvorene bočice 3 godine.

Nakon otvaranja

Bočice s koncentratom i otapalom moraju se upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebe odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u uporabi su odgovornost korisnika.

Nakon početnog razrjeđenja koncentrata otapalom

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni je 1 sat, uz čuvanje na temperaturi okoline (15°C - 30°C). S mikrobiološkog stajališta, pripremljenu otopinu koncentrata i otapala treba primijeniti odmah. Ako se ne primjeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni su odgovornost korisnika i obično ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na 2°C - 8°C, osim ako razrjeđivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Nakon konačnog razrjeđenja u infuzijskoj vrećici/boci

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost otopine za infuziju je 8 sati, uz čuvanje na temperaturi okoline (uključujući u to i 1-satnu infuziju) te 48 sati ako se čuva u hladnjaku (uključujući u to i 1- satnu infuziju).

S mikrobiološkog stajališta, otopinu za infuziju treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni su odgovornost korisnika i obično ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na 2°C - 8°C, osim ako se razrjeđivanje nije provelo u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Ne odlagati u hladnjak.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Jedno pakiranje sadrži jednu bočicu s koncentratom i jednu bočicu s otapalom:

koncentrat: 1,5 ml koncentrata u prozirnoj staklenoj bočici od 15 ml (staklo tip I), zatvorenoj sivim gumenim zatvaračem (klorobutil guma), aluminijskim prstenom i svijetlozelenim plastičnim "flip-off" poklopcem. Jedna bočica sadrži 60 mg kabazitaksela u 1,5 ml nominalnog volumena (volumen punjenja: 73,2 mg kabazitaksela/1,83 ml). Ovaj volumen punjenja utvrđen je tijekom razvoja lijeka JEVTANA kako bi se nadoknadio gubitak tekućine tijekom pripreme početne otopine. Ova dodatna količina osigurava da se nakon razrjeđivanja s cjelokupnom količinom priloženog otapala za lijek JEVTANA iz bočice može izvući minimalni volumen od 6 ml pripremljene otopine koja sadrži 10 mg/ml lijeka JEVTANA, što odgovara deklariranoj količini lijeka od 60 mg po bočici.

otapalo: 4,5 ml otapala u prozirnoj staklenoj bočici od 15 ml (staklo tip I), zatvorenoj sivim gumenim zatvaračem (klorobutil guma), aluminijskim prstenom zlatne boje i bezbojnim plastičnim "flip-off" poklopcem. Jedna bočica sadrži nominalni volumen od 4,5 ml (volumen punjenja: 5,67 ml). Ovaj volumen punjenja utvrđen je tijekom razvoja lijeka i ta dodatna količina osigurava da se nakon dodavanja cjelokupnog sadržaja bočice s otapalom u sadržaj bočice s koncentratom lijeka JEVTANA 60 mg postigne koncentracija pripremljene otopine od 10 mg/ml lijeka JEVTANA.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Lijek JEVTANA smije pripremati i primjenjivati samo osoblje obučeno za rukovanje citotoksičnim tvarima. Zdravstvene radnice koje su trudne ne smiju rukovati ovim lijekom. Kao i kod svih drugih

antineoplastičnih lijekova potreban je oprez prilikom rukovanja i pripreme otopine lijeka JEVTANA, što se odnosi na primjenu mjera zaštite od zagađenja, uporabu osobne zaštitne opreme (rukavice) i postupke pripreme. Ako lijek JEVTANA u bilo kojoj fazi rukovanja dođe u dodir s kožom, to mjesto treba odmah temeljito isprati sapunom i vodom. Ako lijek dođe u dodir sa sluznicom, mjesto treba odmah temeljito isprati vodom.

Prije dodavanja lijeka u infuzijsku otopinu potrebno je uvijek razrijediti koncentrat za otopinu za infuziju cjelokupnim priloženim otapalom.

Pažljivo pročitajte CIJELI ovaj dio prije miješanja i razrijeđivanja. Prije primjene lijek JEVTANA je potrebno DVA puta razrijediti. Slijedite uputstva za pripremu navedena u nastavku.

Napomena: Obje bočice, bočica s lijekom JEVTANA 60 mg/1,5 ml koncentrat (volumen punjenja: 73,2 mg kabazitaksela/1,83 ml) i bočica s otapalom (volumen punjenja: 5,67 ml) sadrže dodatnu količinu punjenja kako bi se nadoknadio gubitak tekućine tijekom pripreme. Dodatna količina osigurava da se nakon razrjeđenja CJELOKUPNIM sadržajem priloženog otapala postigne koncentracija pripremljene otopine od 10 mg/ml kabazitaksela.

Sljedeći postupak razrjeđivanja za pripremu otopine za infuziju u dva koraka potrebno je provesti u aseptičkim uvjetima.

Korak 1: Početno razrjeđivanje koncentrata za otopinu za infuziju priloženim otapalom

Korak 1.1

Pregledajte bočicu s koncentratom lijeka i priloženo otapalo. Otopina u bočici s koncentratom i otapalo moraju biti bistri.

 

 

 

 

 

 

Bočica s koncentratom

 

 

 

 

Bočica s

 

 

 

(60 mg - 1,5 ml)

 

 

otapalom

 

 

 

 

 

 

Korak 1.2

Aseptički izvucite cjelokupan sadržaj priloženog otapala pomoću štrcaljke s iglom, djelomično okrećući bočicu naopako.

Bočica s otapalom

Korak 1.3

Ubrizgajte cjelokupan sadržaj u odgovarajuću bočicu s koncentratom.

Kako biste što više smanjili pjenjenje prilikom ubrizgavanja otapala, usmjerite iglu na unutarnju stijenku bočice s otopinom koncentrata te ubrizgavajte polako.

Nakon rekonstitucije, konačna otopina sadrži 10 mg/ml kabazitaksela

Korak 1.4

Izvadite štrcaljku i iglu te blago ručno promiješajte otopinu, uzastopnim okretanjem bočice, dok ne dobijete bistru i homogenu otopinu. To može potrajati otprilike 45 sekundi.

Korak 1.5

Ostavite otopinu da stoji oko 5 minuta, a zatim provjerite je li otopina homogena i bistra. Normalno je da pjena zaostane u otopini i nakon ovog vremenskog razdoblja.

 

 

 

 

Mješavina

 

Bočica s otapalom

koncentrata i

 

 

 

otapala 10 mg/ml

 

 

 

 

 

 

Mješavina koncentrata i otapala 10 mg/ml

Mješavina koncentrata i otapala 10 mg/ml

Tako pripremljena mješavina koncentrata i otapala sadrži 10 mg/ml kabazitaksela (najmanje 6 ml volumena koji se može primijeniti). Drugo razrjeđenje treba provesti odmah (u roku od 1 sata), kako je detaljnije opisano u koraku 2.

Ponekad će možda biti potrebno više od jedne bočice mješavine koncentrata i otapala kako bi se primijenila propisana doza.

Korak 2: Drugo (konačno) razrjeđenje za infuziju

Korak 2.1

Pomoću graduirane štrcaljke s iglom aseptički izvucite odgovarajući volumen mješavine koncentrata i otapala (10 mg/ml kabazitaksela). Na primjer, za dozu lijeka JEVTANA od 45 mg potrebno je 4,5 ml mješavine koncentrata i

otapala pripremljene kako je opisano u koraku 1.

Budući da na stijenkama bočice s ovom otopinom nakon pripreme opisane u koraku 1 može zaostati pjena, poželjno je prilikom izvlačenja iglu štrcaljke staviti u sredinu otopine.

Mješavina koncentrata i otapala 10 mg/ml

Korak 2.2

Ubrizgajte u sterilni spremnik bez PVC-a koji sadrži 5% -tnu otopinu glukoze ili otopinu za infuziju natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%).

Koncentracija otopine za infuziju treba biti između 0,10 mg/ml i 0,26 mg/ml.

Potrebna količina mješavine koncentrata i otapala

5%-tna otopina glukoze ili otopina za infuziju natrijevog klorida

9 mg/ml (0,9%)

Korak 2.3

Uklonite štrcaljku i promiješajte sadržaj infuzijske vrećice ili boce ručno, ljuljajućim pokretima.

Korak 2.4

Kao što je slučaj sa svim parenteralnim pripravcima, pripremljena otopina za infuziju mora se vizualno provjeriti prije primjene. Kako je otopina za infuziju prezasićena, s vremenom može kristalizirati. U tom slučaju otopina se ne smije koristiti te je treba odbaciti.

Otopina za infuziju mora se primijeniti odmah. Međutim, vrijeme čuvanja lijeka u primjeni može biti dulje u specifičnim uvjetima navedenim u dijelu 6.3.

Tijekom primjene lijeka preporučuje se korištenje linijskog filtera nominalne veličine pora od 0,22 mikrometra (označava se i kao veličina od 0,2 mikrometra).

Za pripremu i primjenu lijeka JEVTANA ne smiju se koristiti PVC infuzijski spremnici niti poliuretanski infuzijski setovi.

JEVTANA se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih koji su navedeni.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie

F - 75008 Paris Francuska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/676/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 17. ožujka 2011.

Datum posljednje obnove: 19. studenog 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept