Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jinarc (tolvaptan) – Sažetak opisa svojstava lijeka - C03XA01

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaJinarc
ATK šifraC03XA01
Tvartolvaptan
ProizvođačOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Jinarc 15 mg tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tableta sadrži 15 mg tolvaptana.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Svaka tableta od 15 mg sadrži približno 35 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta

Plava, trokutasta (dulja os: 6,58 mm, kraća os: 6,20 mm), blago konveksna, s utisnutim “OTSUKA” i “15” na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Jinarc je indiciran za usporavanje progresije razvoja cista i renalne insuficijencije kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega (ADPBB) u odraslih s kroničnom bolešću bubrega (KBB) u 1. do 3. stadiju pri početku liječenja i s dokazima brze progresije bolesti (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje tolvaptanom mora se započeti i pratiti pod nadzorom liječnika stručnog u zbrinjavanju

ADPBB-a koji je u potpunosti upoznat s rizicima terapije tolvaptanom, uključujući hepatotoksičnost i potrebu za nadzorom (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Jinarc treba primjenjivati dva puta dnevno u režimima s dvije podijeljene doze od 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg ili 90 mg + 30 mg. Jutarnju dozu treba uzeti najmanje 30 minuta prije jutarnjeg obroka. Druga dnevna doza može se uzeti s hranom ili bez nje. Ovisno o režimu s podijeljenim dozama, ukupne dnevne doze su 60, 90 ili 120 mg.

Titracija doze

Početna doza je 60 mg tolvaptana na dan u režimu s dvije podijeljene doze od 45 mg + 15 mg (45 mg uzima se nakon buđenja i prije jutarnjeg obroka, a 15 mg uzima se 8 sati kasnije). Početnu dozu, ako se dobro podnosi, treba postupno povećati na režim od 90 mg tolvaptana na dan s podijeljenim dozama (60 mg + 30 mg) i zatim na ciljni režim od 120 mg tolvaptana na dan s podijeljenim dozama (90 mg + 30 mg), s najmanje tjedan dana razmaka između povećanja. Titraciju doze treba provesti uz oprez kako bi se osiguralo da zbog pretjerano brze titracije ne bi došlo do slabog podnošenja visokih doza. Bolesnici si mogu smanjiti dozu, ovisno o podnošljivosti. Treba održavati najvišu dozu tolvaptana koju bolesnici mogu podnijeti.

Cilj titracije doze je spriječiti djelovanje vazopresina na V2 receptore u bubregu što je potpunije i neprekidnije moguće, uz istovremeno održavanje prihvatljive ravnoteže tekućine (vidjeti dio 4.4). Preporučuje se mjerenje osmolalnosti urina kako bi se nadziralo je li inhibicija vazopresina odgovarajuća. Potrebno je razmotriti povremeni nadzor osmolalnosti plazme ili serumskog natrija (za izračunavanje osmolarnosti plazme) i/ili tjelesne težine kako bi se nadzirao rizik od dehidracije nastale zbog učinka tolvaptana na izlučivanje vode u slučaju nedovoljnog unosa vode od strane bolesnika.

Sigurnost i djelotvornost Jinarca u 5. stadiju KBB-a nisu odgovarajuće istražene te je stoga liječenje tolvaptanom potrebno prekinuti ako renalna insuficijencija dosegne 5. stadij KBB-a.

Jutarnju dozu Jinarca treba uzeti najmanje 30 minuta prije jutarnjeg obroka. Druga dnevna doza može se uzeti s hranom ili bez nje.

Liječenje se mora prekinuti ako je sposobnost unosa vode ili dostupnost vode ograničena (vidjeti dio

4.4). Tolvaptan se ne smije uzimati sa sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5). Bolesnike se mora uputiti da piju dovoljne količine vode ili drugih tekućina na bazi vode (vidjeti dio 4.4).

Prilagodba doze za bolesnike koji uzimaju jake inhibitore CYP3A

U bolesnika koji uzimaju jake inhibitore CYP3A (vidjeti dio 4.5), doze tolvaptana trebaju se smanjiti kako slijedi:

Dnevna podijeljena doza tolvaptana

Smanjena doza (jednom dnevno)

90+30 mg

30 mg

 

(daljnje smanjenje na 15 mg ako se

 

30 mg ne podnosi dobro)

60+30 mg

30 mg

 

(daljnje smanjenje na 15 mg ako se

 

30 mg ne podnosi dobro)

45+15 mg

15 mg

Prilagodba doze za bolesnike koji uzimaju umjerene inhibitore CYP3A

U bolesnika koji uzimaju umjerene inhibitore CYP3A, doze tolvaptana trebaju se smanjiti kako slijedi:

Dnevna podijeljena doza tolvaptana

Smanjena podijeljena doza

90+30 mg

45+15 mg

60+30 mg

30+15 mg

45+15 mg

15+15 mg

Ako bolesnik ne može podnijeti smanjenu dozu tolvaptana treba razmotriti daljnja smanjenja.

Starija populacija

Porast dobi nema utjecaja na koncentraciju tolvaptana u plazmi. Ipak, sigurnost i učinkovitost tolvaptana u oboljelih od ADPBB-a u dobi iznad 50 godina nisu još ustanovljene.

Oštećenje bubrega

Tolvaptan je kontraindiciran kod bolesnika s anurijom (vidjeti dio 4.3).

U bolesnika s oštećenjem bubrega nije potrebna prilagodba doze. Nisu provedena klinička ispitivanja na ispitanicima s klirensom kreatinina <10 ml/min ili na bolesnicima koji su na dijalizi. Rizik od oštećenja jetre u bolesnika s jako smanjenom bubrežnom funkcijom (tj. eGFR <20) može biti povećan; ove bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog pojave hepatotoksičnosti. Podaci za bolesnike s KBB-om u 3. stadiju su više ograničeni nego za bolesnike u 1. i 2. stadiju (vidjeti dio 5.1).

Oštećenje jetre

U bolesnika s teškim oštećenjem jetre potrebno je pažljivo procijeniti koristi i rizike liječenja

Jinarcom. Bolesnike se mora pažljivo kontrolirati te redovito nadzirati jetrene enzime (vidjeti dio 4.4).

Jinarc je kontraindiciran u bolesnika s povišenim jetrenim enzimima i/ili znakovima ili simptomima oštećenja jetre prije započinjanja liječenja koji zadovoljavaju uvjete za trajno ukidanje liječenja tolvaptanom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost tolvaptana u djece i adolescenata nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece. Tolvaptan se ne preporučuje u pedijatrijskoj dobnoj skupini.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Tablete se moraju progutati bez žvakanja i s čašom vode.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Povišeni jetreni enzimi i/ili znakovi ili simptomi oštećenja jetre prije započinjanja liječenja koji zadovoljavaju uvjete za trajno ukidanje liječenja tolvaptanom (vidjeti dio 4.4).

Anurija

Deplecija volumena

Hipernatrijemija

Bolesnici koji ne osjećaju ili ne mogu odgovoriti na žeđ

Trudnoća (vidjeti dio 4.6)

Dojenje (vidjeti dio 4.6)

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Idiosinkratska hepatotoksičnost

Tolvaptan je povezan s idiosinkratskim povišenjima razine alanin i aspartat aminotransferaza (ALT i AST) u krvi, a u rijetkim slučajevima i istovremenim povišenjem ukupnog bilirubina.

U dvostruko slijepom placebom kontroliranom isipitivanju na bolesnicima s ADPBB-om zabilježeno je povišenje (>3 x gornje granice normale [GGN]) ALT-a u 4,4% (42/958) bolesnika na tolvaptanu i u 1,0% (5/484) bolesnika na placebu, dok je povišenje (>3 x GGN) AST-a zabilježeno u 3,1% (30/958) bolesnika na tolvaptanu i 0,8% (4/484) bolesnika na placebu. Od tih bolesnika liječenih tolvaptanom u njih dvojice (2/957; 0,2%), kao i u još jednog, trećeg, bolesnika iz produžetka otvorenog ispitivanja, došlo je do porasta jetrenih enzima (>3 x GGN) uz istovremen porast ukupnog bilirubina (>2 x GGN). Razdoblje unutar kojeg je nastalo hepatocelularno oštećenje (prema porastu ALT-a >3 x GGN) bilo je unutar 3 do 14 mjeseci od početka liječenja, i ti su porasti bili reverzibilni, a ALT je pala <3 x GGN unutar 1 do 4 mjeseca. Iako su ti istovremeni porasti bili reverzibilni uz brzo ukidanje tolvaptana, oni predstavljaju moguće značajno oštećenja jetre. Slične promjene uz primjenu drugih lijekova bile su povezane s mogućnošću izazivanja ireverzibilnog i potencijalno životno ugrožavajućeg oštećenja jetre.

Ordinirajući liječnik mora se u potpunosti pridržavati niže navedenih sigurnosnih mjera.

Kako bi se smanjio rizik od značajnog i/ili ireverzibilnog oštećenja jetre, prije uvođenja Jinarca nužno je učiniti krvne pretrage jetrenih transaminaza i bilirubina te ih nastaviti provoditi svaki mjesec tijekom 18 mjeseci, a nakon toga redovito u 3-mjesečnim intervalima. Preporučuje se istovremeno pratiti pojavu simptoma koji mogu ukazivati na oštećenje jetre (kao što su umor, anoreksija, mučnina, nelagoda u gornjem desnom dijelu abdomena, povraćanje, vrućica, osip, svrbež, taman urin ili žutica).

Ako bolesnik već prije započinjanja liječenja ima abnormalne razine ALT-a, AST-a ili ukupnog bilirubina koje zadovoljavaju uvjete za trajno ukidanje (vidjeti niže) primjena tolvaptana je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). U slučaju da su te početne abnormalne vrijednosti ispod granica za trajno ukidanje, liječenje se može započeti samo ako moguća korist liječenja nadmašuje moguće

rizike, a provjere funkcije jetre moraju se nastaviti provoditi učestalije. Preporučuje se savjetovanje s hepatologom.

Tijekom prvih 18 mjeseci liječenja, Jinarc se može isporučiti samo za bolesnike čiji su liječnici utvrdili da funkcija njihove jetre može podržati kontinuiranu terapiju.

Ako nastupe simptomi ili znakovi koji ukazuju na oštećenje jetre ili ako se uoči abnormalan porast ALT-a ili AST-a tijekom liječenja, primjena Jinarca mora se prekinuti i što prije (najbolje unutar 48- 72 sata) se moraju ponoviti pretrage uključujući ALT, AST, ukupni bilirubin i alkalnu fosfatazu (AP).

Pretrage se moraju nastaviti provoditi učestalije sve dok se simptomi/znakovi/laboratorijske abnormalnosti ne stabiliziraju ili povuku, nakon čega se Jinarc može ponovno uvesti.

Ako razine ALT-a i AST-a ostanu ispod vrijednosti 3 puta gornje granice normale (GGN), terapija Jinarcom može se oprezno nastaviti istim ili nižim dozama uz učestaliji nadzor, budući da se pokazalo da su se razine transaminaza u nekih bolesnika stabilizirale tijekom kontinuirane terapije.

Sadašnja klinička praksa nalaže da se terapija Jinarcom mora prekinuti nakon potvrde da je razina transaminaza i dalje povišena ili raste, a trajno ukinuti ako se nastavi značajan rast i/ili ako su klinički simptomi oštećenja jetre i dalje prisutni.

Preporučene smjernice za trajno ukidanje uključuju:

ALT ili AST >8 puta GGN

ALT ili AST >5 puta GGN tijekom više od 2 tjedna

ALT ili AST >3 puta GGN i (ukupni bilirubin >2 puta GGN ili međunarodni omjer normalizacije [INR] >1,5)

ALT ili AST >3 puta GGN s trajnim simptomima oštećenja jetre koji su gore navedeni.

Pristup vodi

Tolvaptan može uzrokovati nuspojave povezane s gubitkom tekućine kao što su žeđ, poliurija, nikturija i polakisurija (vidjeti dio 4.8). Zbog toga bolesnici moraju imati pristup vodi (ili drugim tekućinama na bazi vode) i mogućnost unosa dovoljnih količina tih tekućina (vidjeti dio 4.2). Bolesnike treba uputiti da piju vodu ili druge tekućine na bazi vode na prvi znak žeđi kako bi se izbjeglo jako žeđanje i dehidracija.

Osim toga, bolesnici trebaju popiti 1-2 čaše tekućine prije spavanja bez obzira na osjećaj žeđi, a zasvaku epizodu nikturije tijekom noći popiti još tekućine.

Dehidracija

U bolesnika koji uzimaju tolvaptan mora se nadzirati volumni status jer liječenje tolvaptanom može dovesti do teške dehidracije koja je rizični čimbenik za renalnu disfunkciju. Ako dehidracija postane očita, poduzmite odgovarajuće mjere koje mogu uključivati potrebu prekidanja ili smanjenja doze tolvaptana i povećanje unosa tekućine. Posebnu pažnju mora se usmjeriti na bolesnike s bolestima koje onemogućavaju odgovarajući unos tekućine ili koji imaju povećan rizik od gubitka tekućine, npr. u slučaju povraćanja ili proljeva.

Opstrukcija protoka urina

Mora se osigurati protok urina. Bolesnici s djelomičnom opstrukcijom protoka urina, naprimjer bolesnici s hipertrofijom prostate ili poremećajem mikcije, imaju povećan rizik od razvoja akutne retencije.

Ravnoteža tekućine i elektrolita

Status tekućine i elektrolita mora se nadzirati u svih bolesnika. Primjena tolvaptana inducira obilno izlučivanje vode i može uzrokovati dehidraciju i povećanje serumske razine natrija (vidjeti dio 4.8) te je kontraindicirana u bolesnika s hipernatrijemijom (vidjeti dio 4.3). Stoga, prije i nakon započinjanja liječenja tolvaptanom moraju se procijeniti serumske razine kreatinina, elektrolita i simptomi neravnoteže elektrolita (npr. omaglica, nesvjestica, palpitacije, konfuzija, slabost, nestabilnost pri hodu, hiperrefleksija, napadaji, koma) kao znakovi dehidracije.

Tijekom dugotrajnog liječenja, elektrolite treba provjeriti najmanje svaka 3 mjeseca.

Abnormalnosti serumske razine natrija

Prethodno postojeće abnormalnosti razina natrija (hiponatrijemija ili hipernatrijemija) moraju se korigirati prije početka terapije tolvaptanom.

Anafilaksija

Anafilaksija (uključujući anafilaktički šok i generalizirani osip) je, prema iskustvima nakon stavljanja lijeka na tržište, vrlo rijetko zabilježena nakon primjene tolvaptana. Ova vrsta reakcija nastupila je nakon prve primjene tolvaptana. Ako dođe do anafilaktičke reakcije ili druge ozbiljne alergijske reakcije, primjena tolvaptana mora se odmah prekinuti i uvesti odgovarajuća terapija. Budući da je preosjetljivost kontraindikacija (vidjeti dio 4.3), liječenje se nakon anafilaktičke reakcije ili druge ozbiljne alergijske reakcije nikada ne smije ponovno započinjati.

Laktoza

Jinarc sadrži laktozu kao pomoćnu tvar. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem intolerancije galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Diabetes mellitus

U dijabetičara s povišenom koncentracijom glukoze (npr. ako je veća od 300 mg/dl) može biti prisutna pseudohiponatrijemija. Ovo se stanje mora isključiti prije i tijekom liječenja tolvaptanom.

Tolvaptan može uzrokovati hiperglikemiju (vidjeti dio 4.8). Zato se zbrinjavanje dijabetičara liječenih tolvaptanom mora provoditi s oprezom. To se posebice odnosi na bolesnike s neodgovarajuće kontroliranim dijabetesom tipa 2.

Porast mokraćne kiseline

Poznat učinak tolvaptana je smanjeni klirens mokraćne kiseline putem bubrega. U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju bolesnika s ADPBB-om moguće klinički značajan porast mokraćne kiseline (veći od 10 mg/dl) češće je zabilježen u bolesnika koji su primali tolvaptan (6,2%) u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (1,7%). Nuspojave gihta zabilježene su češće u bolesnika liječenih tolvaptanom (28/961; 2,9%) nego u bolesnika koji su primali placebo (7/483; 1,4%). Osim toga, u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, uočen je i porast primjene alopurinola i drugih lijekova za liječenje gihta. Učinci na serumsku razinu mokraćne kiseline pripisuju se reverzibilnim hemodinamskim promjenama u bubregu koje nastaju kao odgovor na učinke tolvaptana na osmolalnost urina i mogu biti klinički značajni. Ipak, u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, slučajevi porasta mokraćne kiseline i/ili gihta nisu bili ozbiljni i nisu uzrokovali prekid terapije. Prije početka liječenja Jinarcom potrebno je procijeniti koncentracije mokraćne kiseline, kao i tijekom liječenja ako je indicirano na temelju simptoma.

Učinak tolvaptana na brzinu glomerularne filtracije (GFR)

U ispitivanjima ADPBB-a uočeno je reverzibilno smanjenje GFR-a na početku liječenja tolvaptanom.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku tolvaptana

Inhibitori CYP3A

Istovremena primjena lijekova koji su umjereni (npr. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloksacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicin, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil) ili jaki (npr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) inhibitori CYP3A povećava izloženost tolvaptanu. Istovremena primjena tolvaptana i ketokonazola imala je za posljedicu povećanje površine ispod krivulje vrijeme-koncentracija (AUC) za 440% i povećanje najveće koncentracije tolvaptana u plazmi (Cmax) za 248%.

Istovremena primjena tolvaptana sa sokom od grejpa, umjerenim do jakim inhibitorom CYP3A, izazvala je udvostručenje vršnih koncentracija tolvaptana (Cmax).

Preporučuje se smanjenje doze tolvaptana u bolesnika za vrijeme uzimanja umjerenih ili jakih inhibitora CYP3A (vidjeti dio 4.2). Bolesnike koji uzimaju umjerene ili jake inhibitore CYP3A mora se zbrinjavati s oprezom, posebice ako inhibitore uzimaju češće od jednom na dan.

Induktori CYP3A

Istovremena primjena lijekova koji su jaki induktori CYP3A (npr. rifampicin) smanjit će izloženost tolvaptanu i njegovu djelotvornost. Istovremena primjena tolvaptana s rifampicinom smanjuje Cmax i AUC tolvaptana za oko 85%. Zato istovremenu primjenu tolvaptana s jakim induktorima CYP3A (npr. rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenitoin, karbamazepin i gospina trava) treba izbjegavati.

Istovremena primjena s lijekovima koji povećavaju serumsku koncentraciju natrija

Iz kontroliranih kliničkih ispitivanja nema iskustava s istovremenom primjenom tolvaptana i hipertonične otopine natrijeva klorida, oralne formulacije natrija i lijekova koji povećavaju serumsku koncentraciju natrija. Lijekovi s visokim sadržajem natrija kao što su analgetici u obliku šumećih pripravaka i neki lijekovi za dispepsiju koji sadrže natrij također mogu povećati serumsku koncentraciju natrija. Istovremena primjena tolvaptana s lijekovima koji povećavaju serumsku koncentraciju natrija može imati za posljedicu veći rizik za razvoj hipernatrijemije (vidjeti dio 4.4) i zato se ne preporučuje.

Diuretici

Primjena tolvaptana u kombinaciji s diureticima u ADPBB-u nije opsežno ispitana. Iako se čini da istovremena primjena tolvaptana i diuretika Henleove petlje te tiazidskih diuretika nema sinergistički ili aditivni učinak, svaki od njih može dovesti do teške dehidracije, koja je rizični čimbenik za renalnu disfunkciju. Ako dehidracija ili renalna disfunkcija postanu očite, moraju se poduzeti odgovarajuće mjere koje mogu uključivati potrebu za prekidom ili smanjenjem doza tolvaptana i/ili diuretika i pojačano uzimanje tekućine. Drugi mogući uzroci renalne disfunkcije ili dehidracije moraju se procijeniti i zbrinuti.

Učinak tolvaptana na farmakokinetiku drugih lijekova

Supstrati CYP3A

U zdravih ispitanika, tolvaptan, supstrat CYP3A, nije imao učinak na plazmatske koncentracije nekih drugih supstrata CYP3A (npr. varfarina ili amiodarona). Tolvaptan je povećao plazmatske razine lovastatina za 1,3 do 1,5 puta. Iako taj porast nije imao kliničku važnost, upućuje na činjenicu da tolvaptan može povećati izloženost supstratima CYP3A4.

Supstrati prijenosnika

In vitro ispitivanja pokazuju da je tolvaptan supstrat i kompetitivni inhibitor P-glikoproteina (P-gp). In vitro ispitivanja pokazuju da tolvaptan ili njegov oksobutiratni metabolit imaju potencijal za inhibiciju prijenosnika OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP i OCT1.

Koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže bile su povećane (najveća plazmatska koncentracija [Cmax] 1,3 puta i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme [AUCτ] 1,2 puta tijekom intervala doziranja) kada je primjenjivan istovremeno s višekratnim dozama od 60 mg tolvaptana jednom dnevno. Zato se bolesnike koji primaju digoksin ili drugi lijek s uskom terapijskom širinom koji je supstrat za P-gp (npr. dabigatran) mora zbrinjavati s oprezom te procijeniti s obzirom na moguće pretjerane učinke kada se liječe tolvaptanom.

Statini koji su se obično primjenjivali u fazi 3 pivotalnog ispitivanja tolvaptana (npr. rosuvastatin i pitavastatin) su supstrati za OATP1B1 ili OATP1B3, međutim nije uočena razlika u profilu nuspojava tijekom faze 3 pivotalnog ispitivanja tolvaptana u ADPBB-u.

Ako se supstrati za OATP1B1 i OATP1B3 (npr. statini kao što su rosuvastatin i pitavastatin), supstrati za OAT3 (npr. metotreksat, ciprofloksacin), supstrati za BCRP (npr. sulfasalazin) ili supstrati za OCT1 (npr. metformin) daju istovremeno s tolvaptanom, bolesnike se mora zbrinjavati s oprezom te procijeniti s obzirom na moguće pojačane učinke tih lijekova.

Diuretici i antihipertenziv(i) bez diuretskog djelovanja

Krvni tlak u stojećem stavu nije rutinski mjeren u ispitivanjima ADPBB-a i zato se ne može isključiti rizik od ortostatske/posturalne hipotenzije zbog farmakodinamičke interakcije s tolvaptanom.

Istovremena primjena s analozima vazopresina

Osim svog učinka na izlučivanje vode u bubrezima, tolvaptan može blokirati i vaskularne vazopresinske V2 receptore koji sudjeluju u otpuštanju faktora koagulacije (npr. von Willebrandov faktor) iz endotelnih stanica. Stoga učinak vazopresinskih analoga kao što je dezmopresin može biti oslabljeno u bolesnika koji ih koriste za prevenciju ili kontrolu krvarenja kada se primjenjuju istovremeno s tolvaptanom. Primjena Jinarca s analozima vazopresina se ne preporučuje.

Pušenje i alkohol

Podaci o prethodnom pušenju ili konzumiranju alkohola u ispitivanjima ADPBB-a su previše ograničeni za određivanje mogućih interakcija pušenja ili alkohola s djelotvornošću i sigurnošću liječenja ADPBB-a tolvaptanom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni tolvaptana u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom primjene Jinarca. Jinarc se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tolvaptan u majčino mlijeko. Ispitivanja u štakora pokazuju da se tolvaptan izlučuje u mlijeko.

Mogući rizik za ljude nije poznat. Jinarc je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su utjecaj na plodnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Jinarc malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ipak, ako se upravlja vozilima ili radi sa strojevima treba uzeti u obzir da se povremeno može javiti omaglica, astenija ili umor.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Farmakodinamički predvidive i najčešće prijavljene nuspojave bile su žeđ, poliurija, nikturija i polakisurija u otprilike 55%, 38%, 29% odnosno 23% bolesnika. Nadalje, tolvaptan je bio povezan s idiosinkratskim povišenjima razine alanin i aspartat aminotransferaza (ALT-a i AST-a) u krvi, a u rjeđim slučajevima i istovremenim povišenjem ukupnog bilirubina.

Tablični prikaz nuspojava

Profil nuspojava tolvaptana za indikaciju ADPBB-a temelji se na bazi podataka kliničkog ispitivanja na 1444 liječena bolesnika (961 bolesnik liječen je tolvaptanom, 483 su primala placebo) i u skladu je s farmakologijom djelatne tvari. Nuspojave povezane s tolvaptanom prikupljene iz kliničkih ispitivanja ADPBB-a prikazane su u tablici ispod.

Učestalosti nuspojava definiraju se kao vrlo često (1/10), često (1/100 i <1/10), manje često

(1/1000 i <1/100) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Klasifikacija organskih

Učestalost

 

sustava

 

 

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često:

Polidipsija

prehrane

Često:

Dehidracija, hipernatrijemija, smanjen apetit,

 

 

hiperuricemija, hiperglikemija

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Često:

Nesanica

 

 

 

Poremećaji živčanog

Vrlo često:

Glavobolja, omaglica

sustava

 

 

Srčani poremećaji

Često:

Palpitacije

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

Često:

Dispneja

prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

Vrlo često:

Dijareja, suha usta

sustava

Često:

Distenzija abdomena, konstipacija, dispepsija,

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Često:

Abnormalna jetrena funkcija

 

 

 

Poremećaji kože i

Često:

Osip, svrbež

potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-

Često:

Spazmi mišića

koštanog sustava i

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i

Vrlo često:

Nikturija, polakisurija, poliurija

mokraćnog sustava

 

 

Opći poremećaji i reakcije

Vrlo često:

Umor, žeđ

na mjestu primjene

Često:

Astenija

 

 

 

Pretrage

Često:

Povišena alanin aminotransferaza, povišena aspartat

 

 

aminotransferaza, smanjenje tjelesne težine

 

Manje često:

Povišen bilirubin

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Kako bi se smanjio rizik od značajnog ili ireverzibilnog oštećenja jetre, prije početka liječenja Jinarcom nužno je učiniti krvne pretrage jetrenih transaminaza te ih nastaviti provoditi svaki mjesec tijekom 18 mjeseci, a nakon toga redovito u 3-mjesečnim intervalima (vidjeti dio 4.4).

Najčešće nuspojave povezane su uz gubitak tekućine. Zato je od najveće važnosti da bolesnici imaju pristup vodi i da mogu piti dovoljne količine tekućina. U bolesnika koji uzimaju tolvaptan mora se nadzirati volumni status kako bi se prevenirala dehidracija (vidjeti dio 4.4).

Nakon stavljanja na tržište

Sljedeće nuspojave zabilježene su tijekom praćenja nakon stavljanja na tržište tolvaptana odobrenog u drugim indikacijama.

Klasifikacija organskih

Učestalost

 

sustava

 

 

Poremećaji imunološkog

Nepoznato:

Anafilaktički šok, generalizirani osip

sustava

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Zdravi ispitanici u ispitivanjima dobro su podnosili jednokratne oralne doze do 480 mg (4 puta maksimalna preporučena dnevna doza) i višekratne doze do 300 mg jednom dnevno tijekom 5 dana. Nema specifičnog antidota za trovanje tolvaptanom. Znakovi i simptomi akutnog predoziranja mogu se predvidjeti kao pretjeran farmakološki učinak: porast serumske koncentracije natrija, poliurija, žeđ i dehidracija/hipovolemija.

U štakora i pasa nije uočena smrtnost nakon jednokratnih oralnih doza od 2000 mg/kg (maksimalna moguća doza). Jednokratna oralna doza od 2000 mg/kg bila je letalna u miševa, a simptomi toksičnosti uključivali su smanjenu lokomotornu aktivnost, teturav hod, tremor i hipotermiju.

U bolesnika u kojih se sumnja na predoziranje tolvaptanom, preporučuje se procjena vitalnih znakova, koncentracije elektrolita, EKG-a i statusa tekućina. Odgovarajuća nadoknada vode i/ili elektrolita mora se nastaviti do smanjenja izlučivanja vode. Dijaliza možda neće biti učinkovita u uklanjanju tolvaptana zbog njegovog visokog afiniteta vezanja za ljudske proteine plazme (> 98%).

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: nije još dodijeljena, ATK oznaka: nije još dodijeljena.

Tolvaptan je antagonist vazopresina koji specifično blokira vezanje arginin-vazopresina (AVP) na V2 receptore u distalnim dijelovima nefrona. Afinitet tolvaptana za ljudski V2 receptor je 1,8 puta veći nego afinitet prirodnog AVP-a.

Farmakodinamički učinci tolvaptana određeni su u zdravih ispitanika i ispitanika s ADPBB-om sa 1.- 4. stadijem KBB-a. Učinci na klirens slobodne vode i volumen urina vidljivi su u svim stadijima

KBB-a, s manjim apsolutnim učincima u kasnijim stadijima, u skladu sa smanjenjem broja potpuno funkcionalnih nefrona. Također je uočeno akutno smanjenje srednje vrijednosti ukupnog volumena bubrega nakon 3 tjedna terapije u svim stadijima KBB-a, u rasponu od -4,6% u 1. stadiju KBB-a do - 1,9% u 4. stadiju KBB-a.

U središtu interesa kliničkog programa za razvoj tableta tolvaptana za liječenje ADPBB-a je pivotalno, multinacionalno, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3 u kojem je uspoređivana dugoročna sigurnost i djelotvornost tolvaptana primijenjenog peroralno u režimu s podijeljenim dozama (titrirane između 60 mg/dan i 120 mg/dan) i placeba u 1445 odraslih ispitanika s ADPBB-om. Ukupno je diljem svijeta provedeno 14 kliničkih ispitivanja koja su uključivala tolvaptan, a koja su potvrdila indikaciju ADPBB-a, uključujući 8 ispitivanja u SAD-u, 1 u Nizozemskoj, 3 u Japanu, 1 u Koreji i multinacionalno pivotalno ispitivanje faze 3.

Pivotalno ispitivanje faze 3 (TEMPO 3:4, 156-04-251) uključilo je ispitanike iz 129 centara na Američkom kontinentu, u Japanu, Europi i drugim zemljama. Primarni cilj ovog ispitivanja bio je procijeniti dugoročnu djelotvornost tolvaptana za ADPBB uz pomoć stope promjene (%) ukupnog volumena bubrega (UVB) (engl. total kidney volume [TKV]) u ispitanika liječenih tolvaptanom u usporedbi s ispitanicima koji su primali placebo. U ovom ispitivanju ukupno je randomizirano

1445 odraslih bolesnika (u dobi 18-50 godina) s dokazanom brzo progresivnom, ranom ADPBB (koja je zadovoljila modificirane Ravineove kriterije [engl. modified Ravine criteria], ukupni volumen bubrega [UVB] ≥ 750 ml, procijenjen klirens kreatinina ≥ 60 ml/min) u omjeru 2:1 za liječenje tolvaptanom ili primanje placeba. Bolesnici su liječeni do 3 godine.

Skupina koja je primala tolvaptan (N=961) i skupina koja je primala placebo (N=484) bile su dobro usklađene s obzirom na spol s prosječnom dobi od 39 godina. Kriteriji uključenja odredili su

bolesnike u kojih je na početku dokazana rana progresija bolesti. Na početku je bolesnicima prosječna procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) bila 82 ml/min/1,73m2 (KBB-EPI), a njih 79% imalo je hipertenziju i srednju vrijednost UVB-a od 1692 ml (972 ml/m prilagođenoj prema visini).

Približno 35% ispitanika imalo je kroničnu bolest bubrega (KBB) 1. stadija, 48% KBB 2. stadija i 17% KBB 3. stadija (eGFRKBB-EPI). Dok su ti kriteriji pomogli u uključivanju bolesnika s brzo progresivnom bolešću u ispitivanu populaciju, analize podskupina temeljene na kriterijima stratifikacije (dob, UVB, GFR, albuminurija, hipertenzija) upućivale su na zaključak da prisutnost tih rizičnih čimbenika u mlađoj dobi prognozira bržu progresiju bolesti.

Rezultati primarnog ishoda, stope promjene UVB-a (normalizirano kao postotak) za ispitanike randomizirane u skupinu koja prima tolvaptan, bili su visoko statistički značajni u odnosu na stope promjene za ispitanike koji su primali placebo. Stopa porasta UVB-a tijekom 3 godine bila je značajno manja u ispitanika liječenih tolvaptanom nego u ispitanika koji su primali placebo: 2,80% godišnje naspram 5,51% godišnje (omjer geometrijske srednje vrijednosti 0,974; 95% CI od 0,969 do 0,980; p < 0,0001).

Uzastopno su ispitani i unaprijed određeni sekundarni ishodi. Ključni sekundarni kompozitni ishod (progresija ADPBB-a) bilo je vrijeme do pojave više događaja kliničke progresije:

1)pogoršanja funkcije bubrega (definirano kao trajno [ponavljano tijekom najmanje 2 tjedna] smanjenje recipročne vrijednosti serumskog kreatinina za 25% tijekom liječenja [od završetka titracije do posljednjeg posjeta za vrijeme liječenja])

2)medicinski značajna bubrežna bol (definirana kao traženje bolovanja, primjena analgetika posljednje linije, narkotika te antinociceptivnih, radioloških ili kirurških intervencija)

3)pogoršanje hipertenzije

4)pogoršanje albuminurije

Relativna stopa događaja povezanih s ADPBB-om bila je snižena za 13,5% u bolesnika liječenih tolvaptanom (omjer hazarda 0,87; 95% CI od 0,78 do 0,97; p=0,0095).

Rezultati ključnog sekundarnog kompozitnog ishoda uglavnom su se mogli pripisati učincima pogoršanja funkcije bubrega i medicinski značajnoj bubrežnoj boli. Događaji povezani s funkcijom bubrega bili su 61,4% manje vjerojatni pri primjeni tolvaptana u usporedbi s placebom (omjer hazarda

0,39; 95% CI od 0,26 do 0,57; nominalna p vrijednost <0,0001), a događaji povezani s bubrežnom boli bili su 35,8% manje vjerojatni u bolesnika liječenih tolvaptanom (omjer hazarda 0,64; 95% CI od 0,47 do 0,89; nominalna p vrijednost = 0,007). Suprotno tome, tolvaptan nije imao učinka na progresiju hipertenzije ni albuminurije.

Trenutno nisu dostupni podaci koji bi pokazali nastavlja li dugoročno liječenje Jinarcom usporavati stopu opadanja funkcije bubrega i utječe li na klinički ishod ADPBB-a, uključujući odgodu nastupa završne faze bubrežne bolesti.

Bolesnici nisu genotipizirani kako bi bili razvrstani u ADPBB vrste 1 i 2, i nije poznato je li učinak Jinarca usporediv u te dvije podskupine.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka tolvaptan u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u policističnoj bolesti bubrega (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija i distribucija

Nakon peroralne primjene tolvaptan se brzo apsorbira i doseže vršnu plazmatsku koncentraciju otprilike 2 sata nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost tolvaptana je otprilike 56%.

Istovremena primjena tolvaptana uz obrok s visokim udjelom masnoća povećala je vršnu koncentraciju tolvaptana i do dva puta, ali je AUC ostao nepromijenjen. Iako klinički značaj ovog nalaza nije poznat, jutarnju dozu je potrebno uzeti natašte (vidjeti dio 4.2) kako bi se smanjio nepotreban rizik od povećanja maksimalne izloženosti.

Čini se da nakon jednokratnih oralnih doza od ≥ 300 mg, vršna plazmatska koncentracija dosiže plato, moguće zbog saturacije apsorpcije. Tolvaptan se reverzibilno veže (98%) za proteine plazme.

Metabolizam i eliminacija

Tolvaptan se opsežno metabolizira u jetri i to gotovo isključivo putem CYP3A. Tolvaptan je slab supstrat CYP3A4 i čini se da nema nikakvo inhibitorno djelovanje.

In vitro ispitivanja pokazala su da tolvaptan nema inhibitorno djelovanje na CYP3A. Identificirano je

14 metabolita u plazmi, urinu i fecesu; svi osim jednog također se metaboliziraju putem CYP3A.

Samo metabolit oksobutiratna kiselina sudjeluje u više od 10% ukupne radioaktivnosti plazme; svi drugi prisutni su u nižim koncentracijama nego tolvaptan.

Metaboliti tolvaptana ne doprinose ili malo doprinose farmakološkom učinku tolvaptana; svi metaboliti ili nemaju ili imaju slabu antagonističku aktivnost prema ljudskim V2 receptorima u usporedbi s tolvaptanom. Terminalni poluvijek eliminacije je otprilike 8 sati, a koncentracije tolvaptana u stanju dinamičke ravnoteže postižu se nakon prve doze.

Manje od 1% čiste djelatne tvari izlučuje se nepromijenjeno urinom. Pokusima s radioaktivno obilježenim tolvaptanom otkriveno je 40% radioaktivnosti u urinu, 59% u fecesu, dok je nepromijenjeni tolvaptan činio 32% radioaktivnosti. Tolvaptan čini samo manji dio u plazmi (3%).

Linearnost

Nakon jednokratnih oralnih doza, vrijednosti Cmax pokazuju porast manji od porasta proporcionalnog dozi pri dozama od 30 do 240 mg, a zatim plato pri dozama od 240 do 480 mg. AUC raste linearno. Nakon višekratne primjene doze od 300 mg jednom dnevno, izloženost tolvaptanu povećala se samo

6,4 puta u usporedbi s dozom od 30 mg. Kod primjene režima podijeljenih doza od 30, 60 i 120 mg/dan u bolesnika s ADPBB-om izloženost tolvaptanu (AUC) raste linearno.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Dob ne utječe značajno na klirens tolvaptana.

Učinak blagog ili umjerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij A i B) na farmakokinetiku tolvaptana ispitivan je u 87 bolesnika s bolešću jetre različitog porijekla. Nisu uočene klinički značajne promjene u klirensu za doze u rasponu od 5 do 60 mg. Dostupne informacije za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) su vrlo ograničeni.

U analizi populacijske farmakokinetike u bolesnika s edemom uzrokovanim bolešću jetre, AUC tolvaptana u bolesnika s teškim (Child-Pugh stadij C) te blagim ili umjerenim (Child-Pugh stadiji A i

B) oštećenjem jetre bio je 3,1 i 2,3 puta veći nego u zdravih ispitanika.

U analizi populacijske farmakokinetike za bolesnike s ADPBB-om, koncentracije tolvaptana su se povećale, u usporedbi sa zdravim ispitanicima, sa smanjenjem funkcije bubrega ispod eGFR-a od 60 ml/min/1,73m2. Smanjenje eGFRKBB-EPI sa 72,2 na 9,79 (ml/min/1,73 m2) bilo je povezano sa smanjenjem ukupnog tjelesnog klirensa od 32%.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti ili kancerogenosti. Zamijećena je teratogenost u zečeva pri davanju 1000 mg/kg/dan (7,5 puta veća izloženost nego izloženost pri dozi primijenjenoj u ljudi od 120 mg/dan na AUC osnovi). Nisu zamijećeni teratogeni učinci u zečeva pri dozi od 300 mg/kg/dan (otprilike 1,25 do 2,65 puta veća izloženost nego izloženost u ljudi pri dozi od 120 mg/dan na temelju AUC).

U perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima na štakorima, zamijećeno je kašnjenje okoštavanja i smanjena tjelesna težina mladunčadi pri visokoj dozi od 1000 mg/kg/dan.

Dva ispitivanja plodnosti u štakora pokazala su učinke na roditeljsku generaciju (smanjeno uzimanje hrane i porast tjelesne težine, salivacija), ali tolvaptan nije utjecao na reproduktivne sposobnosti u mužjaka i nije bilo utjecaja na fetuse. U ženki su u oba ispitivanja uočeni poremećeni estrusni ciklusi.

Razina pri kojoj nisu opažene nuspojave (NOAEL) na reproduktivnu funkciju ženki (100 mg/kg/dan) bila je otprilike 8 puta veća od najveće preporučene doze za ljude od 120 mg/dan na mg/m2 osnovi.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

kukuruzni škrob hidroksipropilceluloza laktoza hidrat magnezijev stearat celuloza, mikrokristalična

indigo carmine aluminium lake

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

4 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

7 ili 28 tableta u blisteru (PVC/aluminijska folija)

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1000/001-002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Jinarc 30 mg tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tableta sadrži 30 mg tolvaptana.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Svaka tableta od 30 mg sadrži približno 70 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta

Plava, okrugla (promjer: 8 mm), blago konveksna, s utisnutim “OTSUKA” i “30” na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Jinarc je indiciran za usporavanje progresije razvoja cista i renalne insuficijencije kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega (ADPBB) u odraslih s kroničnom bolešću bubrega (KBB) u 1. do 3. stadiju pri početku liječenja i s dokazima brze progresije bolesti (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje tolvaptanom mora se započeti i pratiti pod nadzorom liječnika stručnog u zbrinjavanju ADPBB-a koji je u potpunosti upoznat s rizicima terapije tolvaptanom, uključujući hepatotoksičnost i potrebu za nadzorom (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Jinarc treba primjenjivati dva puta dnevno u režimima s dvije podijeljene doze od 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg ili 90 mg + 30 mg. Jutarnju dozu treba uzeti najmanje 30 minuta prije jutarnjeg obroka. Druga dnevna doza može se uzeti s hranom ili bez nje. Ovisno o režimu s podijeljenim dozama, ukupne dnevne doze su 60, 90 ili 120 mg.

Titracija doze

Početna doza je 60 mg tolvaptana na dan u režimu s dvije podijeljene doze od 45 mg + 15 mg (45 mg uzima se nakon buđenja i prije jutarnjeg obroka, a 15 mg uzima se 8 sati kasnije). Početnu dozu, ako se dobro podnosi, treba postupno povećati na režim od 90 mg tolvaptana na dan s podijeljenim dozama (60 mg + 30 mg) i zatim na ciljni režim od 120 mg tolvaptana na dan s podijeljenim dozama

(90 mg + 30 mg), s najmanje tjedan dana razmaka između povećanja. Titraciju doze treba provesti uz oprez kako bi se osiguralo da zbog pretjerano brze titracije ne bi došlo do slabog podnošenja visokih doza. Bolesnici si mogu smanjiti dozu, ovisno o podnošljivosti. Treba održavati najvišu dozu tolvaptana koju bolesnici mogu podnijeti.

Cilj titracije doze je spriječiti djelovanje vazopresina na V2 receptore u bubregu što je potpunije i neprekidnije moguće, uz istovremeno održavanje prihvatljive ravnoteže tekućine (vidjeti dio 4.4). Preporučuje se mjerenje osmolalnosti urina kako bi se nadziralo je li inhibicija vazopresina odgovarajuća. Potrebno je razmotriti povremeni nadzor osmolalnosti plazme ili serumskog natrija (za izračunavanje osmolarnosti plazme) i/ili tjelesne težine kako bi se nadzirao rizik od dehidracije nastale zbog učinka tolvaptana na izlučivanje vode u slučaju nedovoljnog unosa vode od strane bolesnika.

Sigurnost i djelotvornost Jinarca u 5. stadiju KBB-a nisu odgovarajuće istražene te je stoga liječenje tolvaptanom potrebno prekinuti ako renalna insuficijencija dosegne 5. stadij KBB-a.

Jutarnju dozu Jinarca treba uzeti najmanje 30 minuta prije jutarnjeg obroka. Druga dnevna doza može se uzeti s hranom ili bez nje.

Liječenje se mora prekinuti ako je sposobnost unosa vode ili dostupnost vode ograničena (vidjeti dio

4.4). Tolvaptan se ne smije uzimati sa sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5). Bolesnike se mora uputiti da piju dovoljne količine vode ili drugih tekućina na bazi vode (vidjeti dio 4.4).

Prilagodba doze za bolesnike koji uzimaju jake inhibitore CYP3A

U bolesnika koji uzimaju jake inhibitore CYP3A (vidjeti dio 4.5), doze tolvaptana trebaju se smanjiti kako slijedi:

Dnevna podijeljena doza tolvaptana

Smanjena doza (jednom dnevno)

90+30 mg

30 mg

 

(daljnje smanjenje na 15 mg ako se

 

30 mg ne podnosi dobro)

60+30 mg

30 mg

 

(daljnje smanjenje na 15 mg ako se

 

30 mg ne podnosi dobro)

45+15 mg

15 mg

Prilagodba doze za bolesnike koji uzimaju umjerene inhibitore CYP3A

U bolesnika koji uzimaju umjerene inhibitore CYP3A, doze tolvaptana trebaju se smanjiti kako slijedi:

Dnevna podijeljena doza tolvaptana

Smanjena podijeljena doza

90+30 mg

45+15 mg

60+30 mg

30+15 mg

45+15 mg

15+15 mg

Ako bolesnik ne može podnijeti smanjenu dozu tolvaptana treba razmotriti daljnja smanjenja.

Starija populacija

Porast dobi nema utjecaja na koncentraciju tolvaptana u plazmi. Ipak, sigurnost i učinkovitost tolvaptana u oboljelih od ADPBB-a u dobi iznad 50 godina nisu još ustanovljene.

Oštećenje bubrega

Tolvaptan je kontraindiciran kod bolesnika s anurijom (vidjeti dio 4.3).U bolesnika s oštećenjem bubrega nije potrebna prilagodba doze. Nisu provedena klinička ispitivanja na ispitanicima s klirensom kreatinina <10 ml/min ili na bolesnicima koji su na dijalizi. Rizik od oštećenja jetre u bolesnika s jako smanjenom bubrežnom funkcijom (tj. eGFR <20) može biti povećan; ove bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog pojave hepatotoksičnosti. Podaci za bolesnike s KBB-om u 3. stadiju su više ograničeni nego za bolesnike u 1. i 2. stadiju (vidjeti dio 5.1).

Oštećenje jetre

U bolesnika s teškim oštećenjem jetre potrebno je pažljivo procijeniti koristi i rizike liječenja

Jinarcom. Bolesnike se mora pažljivo kontrolirati te redovito nadzirati jetrene enzime (vidjeti dio 4.4).

Jinarc je kontraindiciran u bolesnika s povišenim jetrenim enzimima i/ili znakovima ili simptomima oštećenja jetre prije započinjanja liječenja koji zadovoljavaju uvjete za trajno ukidanje liječenja tolvaptanom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost tolvaptana u djece i adolescenata nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece. Tolvaptan se ne preporučuje u pedijatrijskoj dobnoj skupini.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Tablete se moraju progutati bez žvakanja i s čašom vode.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Povišeni jetreni enzimi i/ili znakovi ili simptomi oštećenja jetre prije započinjanja liječenja koji zadovoljavaju uvjete za trajno ukidanje liječenja tolvaptanom (vidjeti dio 4.4).

Anurija

Deplecija volumena

Hipernatrijemija

Bolesnici koji ne osjećaju ili ne mogu odgovoriti na žeđ

Trudnoća (vidjeti dio 4.6)

Dojenje (vidjeti dio 4.6)

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Idiosinkratska hepatotoksičnost

Tolvaptan je povezan s idiosinkratskim povišenjima razine alanin i aspartat aminotransferaza (ALT i

AST) u krvi, a u rijetkim slučajevima i istovremenim povišenjem ukupnog bilirubina.

U dvostruko slijepom placebom kontroliranom isipitivanju na bolesnicima s ADPBB-om zabilježeno je povišenje (>3 x gornje granice normale [GGN]) ALT-a u 4,4% (42/958) bolesnika na tolvaptanu i u 1,0% (5/484) bolesnika na placebu, dok je povišenje (>3 x GGN) AST-a zabilježeno u 3,1% (30/958) bolesnika na tolvaptanu i 0,8% (4/484) bolesnika na placebu. Od tih bolesnika liječenih tolvaptanom u njih dvojice (2/957; 0,2%), kao i u još jednog, trećeg, bolesnika iz produžetka otvorenog ispitivanja, došlo je do porasta jetrenih enzima (>3 x GGN) uz istovremen porast ukupnog bilirubina (>2 x GGN).

Razdoblje unutar kojeg je nastalo hepatocelularno oštećenje (prema porastu ALT-a >3 x GGN) bilo je unutar 3 do 14 mjeseci od početka liječenja, i ti su porasti bili reverzibilni, a ALT je pala <3 x GGN unutar 1 do 4 mjeseca. Iako su ti istovremeni porasti bili reverzibilni uz brzo ukidanje tolvaptana, oni predstavljaju moguće značajno oštećenja jetre. Slične promjene uz primjenu drugih lijekova bile su povezane s mogućnošću izazivanja ireverzibilnog i potencijalno životno ugrožavajućeg oštećenja jetre.

Ordinirajući liječnik mora se u potpunosti pridržavati niže navedenih sigurnosnih mjera.

Kako bi se smanjio rizik od značajnog i/ili ireverzibilnog oštećenja jetre, prije uvođenja Jinarca nužno je učiniti krvne pretrage jetrenih transaminaza i bilirubina te ih nastaviti provoditi svaki mjesec tijekom 18 mjeseci, a nakon toga redovito u 3-mjesečnim intervalima. Preporučuje se istovremeno pratiti pojavu simptoma koji mogu ukazivati na oštećenje jetre (kao što su umor, anoreksija, mučnina, nelagoda u gornjem desnom dijelu abdomena, povraćanje, vrućica, osip, svrbež, taman urin ili žutica).

Ako bolesnik već prije započinjanja liječenja ima abnormalne razine ALT-a, AST-a ili ukupnog bilirubina koje zadovoljavaju uvjete za trajno ukidanje (vidjeti niže) primjena tolvaptana je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). U slučaju da su te početne abnormalne vrijednosti ispod granica za trajno ukidanje, liječenje se može započeti samo ako moguća korist liječenja nadmašuje moguće

rizike, a provjere funkcije jetre moraju se nastaviti provoditi učestalije. Preporučuje se savjetovanje s hepatologom.

Tijekom prvih 18 mjeseci liječenja, Jinarc se može isporučiti samo za bolesnike čiji su liječnici utvrdili da funkcija njihove jetre može podržati kontinuiranu terapiju.

Ako nastupe simptomi ili znakovi koji ukazuju na oštećenje jetre ili ako se uoči abnormalan porast ALT-a ili AST-a tijekom liječenja, primjena Jinarca mora se prekinuti i što prije (najbolje unutar 48-72 sata) se moraju ponoviti pretrage uključujući ALT, AST, ukupni bilirubin i alkalnu fosfatazu (AP). Pretrage se moraju nastaviti provoditi učestalije sve dok se simptomi/znakovi/laboratorijske abnormalnosti ne stabiliziraju ili povuku, nakon čega se Jinarc može ponovno uvesti.

Ako razine ALT-a i AST-a ostanu ispod vrijednosti 3 puta gornje granice normale (GGN), terapija Jinarcom može se oprezno nastaviti istim ili nižim dozama uz učestaliji nadzor, budući da se pokazalo da su se razine transaminaza u nekih bolesnika stabilizirale tijekom kontinuirane terapije.

Sadašnja klinička praksa nalaže da se terapija Jinarcom mora prekinuti nakon potvrde da je razina transaminaza i dalje povišena ili raste, a trajno ukinuti ako se nastavi značajan rast i/ili ako su klinički simptomi oštećenja jetre i dalje prisutni.

Preporučene smjernice za trajno ukidanje uključuju:

ALT ili AST >8 puta GGN

ALT ili AST >5 puta GGN tijekom više od 2 tjedna

ALT ili AST >3 puta GGN i (ukupni bilirubin >2 puta GGN ili međunarodni omjer normalizacije [INR] >1,5)

ALT ili AST >3 puta GGN s trajnim simptomima oštećenja jetre koji su gore navedeni.

Pristup vodi

Tolvaptan može uzrokovati nuspojave povezane s gubitkom tekućine kao što su žeđ, poliurija, nikturija i polakisurija (vidjeti dio 4.8). Zbog toga bolesnici moraju imati pristup vodi (ili drugim tekućinama na bazi vode) i mogućnost unosa dovoljnih količina tih tekućina (vidjeti dio 4.2). Bolesnike treba uputiti da piju vodu ili druge tekućine na bazi vode na prvi znak žeđi kako bi se izbjeglo jako žeđanje i dehidracija.

Osim toga, bolesnici trebaju popiti 1-2 čaše tekućine prije spavanja bez obzira na osjećaj žeđi, a zasvaku epizodu nikturije tijekom noći popiti još tekućine.

Dehidracija

U bolesnika koji uzimaju tolvaptan mora se nadzirati volumni status jer liječenje tolvaptanom može dovesti do teške dehidracije koja je rizični čimbenik za renalnu disfunkciju. Ako dehidracija postane očita, poduzmite odgovarajuće mjere koje mogu uključivati potrebu prekidanja ili smanjenja doze tolvaptana i povećanje unosa tekućine. Posebnu pažnju mora se usmjeriti na bolesnike s bolestima koje onemogućavaju odgovarajući unos tekućine ili koji imaju povećan rizik od gubitka tekućine, npr. u slučaju povraćanja ili proljeva.

Opstrukcija protoka urina

Mora se osigurati protok urina. Bolesnici s djelomičnom opstrukcijom protoka urina, naprimjer bolesnici s hipertrofijom prostate ili poremećajem mikcije, imaju povećan rizik od razvoja akutne retencije.

Ravnoteža tekućine i elektrolita

Status tekućine i elektrolita mora se nadzirati u svih bolesnika. Primjena tolvaptana inducira obilno izlučivanje vode i može uzrokovati dehidraciju i povećanje serumske razine natrija (vidjeti dio 4.8) te je kontraindicirana u bolesnika s hipernatrijemijom (vidjeti dio 4.3). Stoga, prije i nakon započinjanja liječenja tolvaptanom moraju se procijeniti serumske razine kreatinina, elektrolita i simptomi neravnoteže elektrolita (npr. omaglica, nesvjestica, palpitacije, konfuzija, slabost, nestabilnost pri hodu, hiperrefleksija, napadaji, koma) kao znakovi dehidracije.

Tijekom dugotrajnog liječenja, elektrolite treba provjeriti najmanje svaka 3 mjeseca.

Abnormalnosti serumske razine natrija

Prethodno postojeće abnormalnosti razina natrija (hiponatrijemija ili hipernatrijemija) moraju se korigirati prije početka terapije tolvaptanom.

Anafilaksija

Anafilaksija (uključujući anafilaktički šok i generalizirani osip) je, prema iskustvima nakon stavljanja lijeka na tržište, vrlo rijetko zabilježena nakon primjene tolvaptana. Ova vrsta reakcija nastupila je nakon prve primjene tolvaptana. Ako dođe do anafilaktičke reakcije ili druge ozbiljne alergijske reakcije, primjena tolvaptana mora se odmah prekinuti i uvesti odgovarajuća terapija. Budući da je preosjetljivost kontraindikacija (vidjeti dio 4.3), liječenje se nakon anafilaktičke reakcije ili druge ozbiljne alergijske reakcije nikada ne smije ponovno započinjati.

Laktoza

Jinarc sadrži laktozu kao pomoćnu tvar. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem intolerancije galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Diabetes mellitus

U dijabetičara s povišenom koncentracijom glukoze (npr. ako je veća od 300 mg/dl) može biti prisutna pseudohiponatrijemija. Ovo se stanje mora isključiti prije i tijekom liječenja tolvaptanom.

Tolvaptan može uzrokovati hiperglikemiju (vidjeti dio 4.8). Zato se zbrinjavanje dijabetičara liječenih tolvaptanom mora provoditi s oprezom. To se posebice odnosi na bolesnike s neodgovarajuće kontroliranim dijabetesom tipa 2.

Porast mokraćne kiseline

Poznat učinak tolvaptana je smanjeni klirens mokraćne kiseline putem bubrega. U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju bolesnika s ADPBB-om moguće klinički značajan porast mokraćne kiseline (veći od 10 mg/dl) češće je zabilježen u bolesnika koji su primali tolvaptan (6,2%) u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (1,7%). Nuspojave gihta zabilježene su češće u bolesnika liječenih tolvaptanom (28/961; 2,9%) nego u bolesnika koji su primali placebo (7/483; 1,4%). Osim toga, u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, uočen je i porast primjene alopurinola i drugih lijekova za liječenje gihta. Učinci na serumsku razinu mokraćne kiseline pripisuju se reverzibilnim hemodinamskim promjenama u bubregu koje nastaju kao odgovor na učinke tolvaptana na osmolalnost urina i mogu biti klinički značajni. Ipak, u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, slučajevi porasta mokraćne kiseline i/ili gihta nisu bili ozbiljni i nisu uzrokovali prekid terapije. Prije početka liječenja Jinarcom potrebno je procijeniti koncentracije mokraćne kiseline, kao i tijekom liječenja ako je indicirano na temelju simptoma.

Učinak tolvaptana na brzinu glomerularne filtracije (GFR)

U ispitivanjima ADPBB-a uočeno je reverzibilno smanjenje GFR-a na početku liječenja tolvaptanom.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku tolvaptana

Inhibitori CYP3A

Istovremena primjena lijekova koji su umjereni (npr. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloksacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicin, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil) ili jaki (npr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) inhibitori CYP3A povećava izloženost tolvaptanu. Istovremena primjena tolvaptana i ketokonazola imala je za posljedicu povećanje površine ispod krivulje vrijeme-koncentracija (AUC) za 440% i povećanje najveće koncentracije tolvaptana u plazmi (Cmax) za 248%.

Istovremena primjena tolvaptana sa sokom od grejpa, umjerenim do jakim inhibitorom CYP3A, izazvala je udvostručenje vršnih koncentracija tolvaptana (Cmax).

Preporučuje se smanjenje doze tolvaptana u bolesnika za vrijeme uzimanja umjerenih ili jakih inhibitora CYP3A (vidjeti dio 4.2). Bolesnike koji uzimaju umjerene ili jake inhibitore CYP3A mora se zbrinjavati s oprezom, posebice ako inhibitore uzimaju češće od jednom na dan.

Induktori CYP3A

Istovremena primjena lijekova koji su jaki induktori CYP3A (npr. rifampicin) smanjit će izloženost tolvaptanu i njegovu djelotvornost. Istovremena primjena tolvaptana s rifampicinom smanjuje Cmax i AUC tolvaptana za oko 85%. Zato istovremenu primjenu tolvaptana s jakim induktorima CYP3A (npr. rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenitoin, karbamazepin i gospina trava) treba izbjegavati.

Istovremena primjena s lijekovima koji povećavaju serumsku koncentraciju natrija

Iz kontroliranih kliničkih ispitivanja nema iskustava s istovremenom primjenom tolvaptana i hipertonične otopine natrijeva klorida, oralne formulacije natrija i lijekova koji povećavaju serumsku koncentraciju natrija. Lijekovi s visokim sadržajem natrija kao što su analgetici u obliku šumećih pripravaka i neki lijekovi za dispepsiju koji sadrže natrij također mogu povećati serumsku koncentraciju natrija. Istovremena primjena tolvaptana s lijekovima koji povećavaju serumsku koncentraciju natrija može imati za posljedicu veći rizik za razvoj hipernatrijemije (vidjeti dio 4.4) i zato se ne preporučuje.

Diuretici

Primjena tolvaptana u kombinaciji s diureticima u ADPBB-u nije opsežno ispitana. Iako se čini da istovremena primjena tolvaptana i diuretika Henleove petlje te tiazidskih diuretika nema sinergistički ili aditivni učinak, svaki od njih može dovesti do teške dehidracije, koja je rizični čimbenik za renalnu disfunkciju. Ako dehidracija ili renalna disfunkcija postanu očite, moraju se poduzeti odgovarajuće mjere koje mogu uključivati potrebu za prekidom ili smanjenjem doza tolvaptana i/ili diuretika i pojačano uzimanje tekućine. Drugi mogući uzroci renalne disfunkcije ili dehidracije moraju se procijeniti i zbrinuti.

Učinak tolvaptana na farmakokinetiku drugih lijekova

Supstrati CYP3A

U zdravih ispitanika, tolvaptan, supstrat CYP3A, nije imao učinak na plazmatske koncentracije nekih drugih supstrata CYP3A (npr. varfarina ili amiodarona). Tolvaptan je povećao plazmatske razine lovastatina za 1,3 do 1,5 puta. Iako taj porast nije imao kliničku važnost, upućuje na činjenicu da tolvaptan može povećati izloženost supstratima CYP3A4.

Supstrati prijenosnika

In vitro ispitivanja pokazuju da je tolvaptan supstrat i kompetitivni inhibitor P-glikoproteina (P-gp). In vitro ispitivanja pokazuju da tolvaptan ili njegov oksobutiratni metabolit imaju potencijal za inhibiciju prijenosnika OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP i OCT1.

Koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže bile su povećane (najveća plazmatska koncentracija [Cmax] 1,3 puta i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme [AUCτ] 1,2 puta tijekom intervala doziranja) kada je primjenjivan istovremeno s višekratnim dozama od 60 mg tolvaptana jednom dnevno. Zato se bolesnike koji primaju digoksin ili drugi lijek s uskom terapijskom širinom koji je supstrat za P-gp (npr. dabigatran) mora zbrinjavati s oprezom te procijeniti s obzirom na moguće pretjerane učinke kada se liječe tolvaptanom.

Statini koji su se obično primjenjivali u fazi 3 pivotalnog ispitivanja tolvaptana (npr. rosuvastatin i pitavastatin) su supstrati za OATP1B1 ili OATP1B3, međutim nije uočena razlika u profilu nuspojava tijekom faze 3 pivotalnog ispitivanja tolvaptana u ADPBB-u.

Ako se supstrati za OATP1B1 i OATP1B3 (npr. statini kao što su rosuvastatin i pitavastatin), supstrati za OAT3 (npr. metotreksat, ciprofloksacin), supstrati za BCRP (npr. sulfasalazin) ili supstrati za OCT1 (npr. metformin) daju istovremeno s tolvaptanom, bolesnike se mora zbrinjavati s oprezom te procijeniti s obzirom na moguće pojačane učinke tih lijekova.

Diuretici i antihipertenziv(i) bez diuretskog djelovanja

Krvni tlak u stojećem stavu nije rutinski mjeren u ispitivanjima ADPBB-a i zato se ne može isključiti rizik od ortostatske/posturalne hipotenzije zbog farmakodinamičke interakcije s tolvaptanom.

Istovremena primjena s analozima vazopresina

Osim svog učinka na izlučivanje vode u bubrezima, tolvaptan može blokirati i vaskularne vazopresinske V2 receptore koji sudjeluju u otpuštanju faktora koagulacije (npr. von Willebrandov faktor) iz endotelnih stanica. Stoga učinak vazopresinskih analoga kao što je dezmopresin može biti oslabljeno u bolesnika koji ih koriste za prevenciju ili kontrolu krvarenja kada se primjenjuju istovremeno s tolvaptanom. Primjena Jinarca s analozima vazopresina se ne preporučuje.

Pušenje i alkohol

Podaci o prethodnom pušenju ili konzumiranju alkohola u ispitivanjima ADPBB-a su previše ograničeni za određivanje mogućih interakcija pušenja ili alkohola s djelotvornošću i sigurnošću liječenja ADPBB-a tolvaptanom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni tolvaptana u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom primjene Jinarca. Jinarc se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tolvaptan u majčino mlijeko. Ispitivanja u štakora pokazuju da se tolvaptan izlučuje u mlijeko.

Mogući rizik za ljude nije poznat. Jinarc je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su utjecaj na plodnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Jinarc malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ipak, ako se upravlja vozilima ili radi sa strojevima treba uzeti u obzir da se povremeno može javiti omaglica, astenija ili umor.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Farmakodinamički predvidive i najčešće prijavljene nuspojave bile su žeđ, poliurija, nikturija i polakisurija u otprilike 55%, 38%, 29% odnosno 23% bolesnika. Nadalje, tolvaptan je bio povezan s idiosinkratskim povišenjima razine alanin i aspartat aminotransferaza (ALT-a i AST-a) u krvi, a u rjeđim slučajevima i istovremenim povišenjem ukupnog bilirubina.

Tablični prikaz nuspojava

Profil nuspojava tolvaptana za indikaciju ADPBB-a temelji se na bazi podataka kliničkog ispitivanja na 1444 liječena bolesnika (961 bolesnik liječen je tolvaptanom, 483 su primala placebo) i u skladu je s farmakologijom djelatne tvari. Nuspojave povezane s tolvaptanom prikupljene iz kliničkih ispitivanja ADPBB-a prikazane su u tablici ispod.

Učestalosti nuspojava definiraju se kao vrlo često (1/10), često (1/100 i <1/10), manje često

(1/1000 i <1/100) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Klasifikacija organskih

Učestalost

 

sustava

 

 

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često:

Polidipsija

prehrane

Često:

Dehidracija, hipernatrijemija, smanjen apetit,

 

 

hiperuricemija, hiperglikemija

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Često:

Nesanica

 

 

 

Poremećaji živčanog

Vrlo često:

Glavobolja, omaglica

sustava

 

 

Srčani poremećaji

Često:

Palpitacije

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

Često:

Dispneja

prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

Vrlo često:

Dijareja, suha usta

sustava

Često:

Distenzija abdomena, konstipacija, dispepsija,

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Često:

Abnormalna jetrena funkcija

 

 

 

Poremećaji kože i

Često:

Osip, svrbež

potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-

Često:

Spazmi mišića

koštanog sustava i

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i

Vrlo često:

Nikturija, polakisurija, poliurija

mokraćnog sustava

 

 

Opći poremećaji i reakcije

Vrlo često:

Umor, žeđ

na mjestu primjene

Često:

Astenija

 

 

 

Pretrage

Često:

Povišena alanin aminotransferaza, povišena aspartat

 

 

aminotransferaza, smanjenje tjelesne težine

 

Manje često:

Povišen bilirubin

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Kako bi se smanjio rizik od značajnog ili ireverzibilnog oštećenja jetre, prije početka liječenja Jinarcom nužno je učiniti krvne pretrage jetrenih transaminaza te ih nastaviti provoditi svaki mjesec tijekom 18 mjeseci, a nakon toga redovito u 3-mjesečnim intervalima (vidjeti dio 4.4).

Najčešće nuspojave povezane su uz gubitak tekućine. Zato je od najveće važnosti da bolesnici imaju pristup vodi i da mogu piti dovoljne količine tekućina. U bolesnika koji uzimaju tolvaptan mora se nadzirati volumni status kako bi se prevenirala dehidracija (vidjeti dio 4.4).

Nakon stavljanja na tržište

Sljedeće nuspojave zabilježene su tijekom praćenja nakon stavljanja na tržište tolvaptana odobrenog u drugim indikacijama.

Klasifikacija organskih

Učestalost

 

sustava

 

 

Poremećaji imunološkog

Nepoznato:

Anafilaktički šok, generalizirani osip

sustava

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Zdravi ispitanici u ispitivanjima dobro su podnosili jednokratne oralne doze do 480 mg (4 puta maksimalna preporučena dnevna doza) i višekratne doze do 300 mg jednom dnevno tijekom 5 dana. Nema specifičnog antidota za trovanje tolvaptanom. Znakovi i simptomi akutnog predoziranja mogu se predvidjeti kao pretjeran farmakološki učinak: porast serumske koncentracije natrija, poliurija, žeđ i dehidracija/hipovolemija.

U štakora i pasa nije uočena smrtnost nakon jednokratnih oralnih doza od 2000 mg/kg (maksimalna moguća doza). Jednokratna oralna doza od 2000 mg/kg bila je letalna u miševa, a simptomi toksičnosti uključivali su smanjenu lokomotornu aktivnost, teturav hod, tremor i hipotermiju.

U bolesnika u kojih se sumnja na predoziranje tolvaptanom, preporučuje se procjena vitalnih znakova, koncentracije elektrolita, EKG-a i statusa tekućina. Odgovarajuća nadoknada vode i/ili elektrolita mora se nastaviti do smanjenja izlučivanja vode. Dijaliza možda neće biti učinkovita u uklanjanju tolvaptana zbog njegovog visokog afiniteta vezanja za ljudske proteine plazme (> 98%).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: nije još dodijeljena, ATK oznaka: nije još dodijeljena.

Tolvaptan je antagonist vazopresina koji specifično blokira vezanje arginin-vazopresina (AVP) na V2 receptore u distalnim dijelovima nefrona. Afinitet tolvaptana za ljudski V2 receptor je 1,8 puta veći nego afinitet prirodnog AVP-a.

Farmakodinamički učinci tolvaptana određeni su u zdravih ispitanika i ispitanika s ADPBB-om sa 1.-4. stadijem KBB-a. Učinci na klirens slobodne vode i volumen urina vidljivi su u svim stadijima KBB-a, s manjim apsolutnim učincima u kasnijim stadijima, u skladu sa smanjenjem broja potpuno funkcionalnih nefrona. Također je uočeno akutno smanjenje srednje vrijednosti ukupnog volumena bubrega nakon 3 tjedna terapije u svim stadijima KBB-a, u rasponu od -4,6% u 1. stadiju KBB-a do -1,9% u 4. stadiju KBB-a.

U središtu interesa kliničkog programa za razvoj tableta tolvaptana za liječenje ADPBB-a je pivotalno, multinacionalno, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3 u kojem je uspoređivana dugoročna sigurnost i djelotvornost tolvaptana primijenjenog peroralno u režimu s podijeljenim dozama (titrirane između 60 mg/dan i 120 mg/dan) i placeba u 1445 odraslih ispitanika s ADPBB-om. Ukupno je diljem svijeta provedeno 14 kliničkih ispitivanja koja su uključivala tolvaptan, a koja su potvrdila indikaciju ADPBB-a, uključujući 8 ispitivanja u SAD-u, 1 u Nizozemskoj, 3 u Japanu, 1 u Koreji i multinacionalno pivotalno ispitivanje faze 3.

Pivotalno ispitivanje faze 3 (TEMPO 3:4, 156-04-251) uključilo je ispitanike iz 129 centara na Američkom kontinentu, u Japanu, Europi i drugim zemljama. Primarni cilj ovog ispitivanja bio je procijeniti dugoročnu djelotvornost tolvaptana za ADPBB uz pomoć stope promjene (%) ukupnog volumena bubrega (UVB) (engl. total kidney volume [TKV]) u ispitanika liječenih tolvaptanom u usporedbi s ispitanicima koji su primali placebo. U ovom ispitivanju ukupno je randomizirano

1445 odraslih bolesnika (u dobi 18-50 godina) s dokazanom brzo progresivnom, ranom ADPBB (koja je zadovoljila modificirane Ravineove kriterije [engl. modified Ravine criteria], ukupni volumen bubrega [UVB] ≥ 750 ml, procijenjen klirens kreatinina ≥ 60 ml/min) u omjeru 2:1 za liječenje tolvaptanom ili primanje placeba. Bolesnici su liječeni do 3 godine.

Skupina koja je primala tolvaptan (N=961) i skupina koja je primala placebo (N=484) bile su dobro usklađene s obzirom na spol s prosječnom dobi od 39 godina. Kriteriji uključenja odredili su

bolesnike u kojih je na početku dokazana rana progresija bolesti. Na početku je bolesnicima prosječna procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) bila 82 ml/min/1,73m2 (KBB-EPI), a njih 79% imalo je hipertenziju i srednju vrijednost UVB-a od 1692 ml (972 ml/m prilagođenoj prema visini). Približno 35% ispitanika imalo je kroničnu bolest bubrega (KBB) 1. stadija, 48% KBB 2. stadija i 17% KBB 3. stadija (eGFRKBB-EPI). Dok su ti kriteriji pomogli u uključivanju bolesnika s brzo progresivnom bolešću u ispitivanu populaciju, analize podskupina temeljene na kriterijima stratifikacije (dob, UVB, GFR, albuminurija, hipertenzija) upućivale su na zaključak da prisutnost tih rizičnih čimbenika u mlađoj dobi prognozira bržu progresiju bolesti.

Rezultati primarnog ishoda, stope promjene UVB-a (normalizirano kao postotak) za ispitanike randomizirane u skupinu koja prima tolvaptan, bili su visoko statistički značajni u odnosu na stope promjene za ispitanike koji su primali placebo. Stopa porasta UVB-a tijekom 3 godine bila je značajno manja u ispitanika liječenih tolvaptanom nego u ispitanika koji su primali placebo: 2,80% godišnje naspram 5,51% godišnje (omjer geometrijske srednje vrijednosti 0,974; 95% CI od 0,969 do 0,980; p < 0,0001).

Uzastopno su ispitani i unaprijed određeni sekundarni ishodi. Ključni sekundarni kompozitni ishod (progresija ADPBB-a) bilo je vrijeme do pojave više događaja kliničke progresije:

1)pogoršanja funkcije bubrega (definirano kao trajno [ponavljano tijekom najmanje 2 tjedna] smanjenje recipročne vrijednosti serumskog kreatinina za 25% tijekom liječenja [od završetka titracije do posljednjeg posjeta za vrijeme liječenja])

2)medicinski značajna bubrežna bol (definirana kao traženje bolovanja, primjena analgetika posljednje linije, narkotika te antinociceptivnih, radioloških ili kirurških intervencija)

3)pogoršanje hipertenzije

4)pogoršanje albuminurije

Relativna stopa događaja povezanih s ADPBB-om bila je snižena za 13,5% u bolesnika liječenih tolvaptanom (omjer hazarda 0,87; 95% CI od 0,78 do 0,97; p=0,0095).

Rezultati ključnog sekundarnog kompozitnog ishoda uglavnom su se mogli pripisati učincima pogoršanja funkcije bubrega i medicinski značajnoj bubrežnoj boli. Događaji povezani s funkcijom bubrega bili su 61,4% manje vjerojatni pri primjeni tolvaptana u usporedbi s placebom (omjer hazarda

0,39; 95% CI od 0,26 do 0,57; nominalna p vrijednost <0,0001), a događaji povezani s bubrežnom boli bili su 35,8% manje vjerojatni u bolesnika liječenih tolvaptanom (omjer hazarda 0,64; 95% CI od 0,47 do 0,89; nominalna p vrijednost = 0,007). Suprotno tome, tolvaptan nije imao učinka na progresiju hipertenzije ni albuminurije.

Trenutno nisu dostupni podaci koji bi pokazali nastavlja li dugoročno liječenje Jinarcom usporavati stopu opadanja funkcije bubrega i utječe li na klinički ishod ADPBB-a, uključujući odgodu nastupa završne faze bubrežne bolesti.

Bolesnici nisu genotipizirani kako bi bili razvrstani u ADPBB vrste 1 i 2, i nije poznato je li učinak

Jinarca usporediv u te dvije podskupine.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka tolvaptan u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u policističnoj bolesti bubrega (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija i distribucija

Nakon peroralne primjene tolvaptan se brzo apsorbira i doseže vršnu plazmatsku koncentraciju otprilike 2 sata nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost tolvaptana je otprilike 56%.

Istovremena primjena tolvaptana uz obrok s visokim udjelom masnoća povećala je vršnu koncentraciju tolvaptana i do dva puta, ali je AUC ostao nepromijenjen. Iako klinički značaj ovog nalaza nije poznat, jutarnju dozu je potrebno uzeti natašte (vidjeti dio 4.2) kako bi se smanjio nepotreban rizik od povećanja maksimalne izloženosti.

Čini se da nakon jednokratnih oralnih doza od ≥ 300 mg, vršna plazmatska koncentracija dosiže plato, moguće zbog saturacije apsorpcije. Tolvaptan se reverzibilno veže (98%) za proteine plazme.

Metabolizam i eliminacija

Tolvaptan se opsežno metabolizira u jetri i to gotovo isključivo putem CYP3A. Tolvaptan je slab supstrat CYP3A4 i čini se da nema nikakvo inhibitorno djelovanje.

In vitro ispitivanja pokazala su da tolvaptan nema inhibitorno djelovanje na CYP3A. Identificirano je 14 metabolita u plazmi, urinu i fecesu; svi osim jednog također se metaboliziraju putem CYP3A.

Samo metabolit oksobutiratna kiselina sudjeluje u više od 10% ukupne radioaktivnosti plazme; svi drugi prisutni su u nižim koncentracijama nego tolvaptan.

Metaboliti tolvaptana ne doprinose ili malo doprinose farmakološkom učinku tolvaptana; svi metaboliti ili nemaju ili imaju slabu antagonističku aktivnost prema ljudskim V2 receptorima u usporedbi s tolvaptanom. Terminalni poluvijek eliminacije je otprilike 8 sati, a koncentracije tolvaptana u stanju dinamičke ravnoteže postižu se nakon prve doze.

Manje od 1% čiste djelatne tvari izlučuje se nepromijenjeno urinom. Pokusima s radioaktivno obilježenim tolvaptanom otkriveno je 40% radioaktivnosti u urinu, 59% u fecesu, dok je nepromijenjeni tolvaptan činio 32% radioaktivnosti. Tolvaptan čini samo manji dio u plazmi (3%).

Linearnost

Nakon jednokratnih oralnih doza, vrijednosti Cmax pokazuju porast manji od porasta proporcionalnog dozi pri dozama od 30 do 240 mg, a zatim plato pri dozama od 240 do 480 mg. AUC raste linearno.

Nakon višekratne primjene doze od 300 mg jednom dnevno, izloženost tolvaptanu povećala se samo

6,4 puta u usporedbi s dozom od 30 mg. Kod primjene režima podijeljenih doza od 30, 60 i 120 mg/dan u bolesnika s ADPBB-om izloženost tolvaptanu (AUC) raste linearno.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Dob ne utječe značajno na klirens tolvaptana.

Učinak blagog ili umjerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij A i B) na farmakokinetiku tolvaptana ispitivan je u 87 bolesnika s bolešću jetre različitog porijekla. Nisu uočene klinički značajne promjene u klirensu za doze u rasponu od 5 do 60 mg. Dostupne informacije za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) su vrlo ograničeni.

U analizi populacijske farmakokinetike u bolesnika s edemom uzrokovanim bolešću jetre, AUC tolvaptana u bolesnika s teškim (Child-Pugh stadij C) te blagim ili umjerenim (Child-Pugh stadiji A i

B) oštećenjem jetre bio je 3,1 i 2,3 puta veći nego u zdravih ispitanika.

U analizi populacijske farmakokinetike za bolesnike s ADPBB-om, koncentracije tolvaptana su se povećale, u usporedbi sa zdravim ispitanicima, sa smanjenjem funkcije bubrega ispod eGFR-a od 60 ml/min/1,73m2. Smanjenje eGFRKBB-EPI sa 72,2 na 9,79 (ml/min/1,73 m2) bilo je povezano sa smanjenjem ukupnog tjelesnog klirensa od 32%.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti ili kancerogenosti. Zamijećena je teratogenost u zečeva pri davanju 1000 mg/kg/dan (7,5 puta veća izloženost nego izloženost pri dozi primijenjenoj u ljudi od 120 mg/dan na AUC osnovi). Nisu zamijećeni teratogeni učinci u zečeva pri dozi od 300 mg/kg/dan (otprilike 1,25 do 2,65 puta veća izloženost nego izloženost u ljudi pri dozi od 120 mg/dan na temelju AUC).

U perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima na štakorima, zamijećeno je kašnjenje okoštavanja i smanjena tjelesna težina mladunčadi pri visokoj dozi od 1000 mg/kg/dan.

Dva ispitivanja plodnosti u štakora pokazala su učinke na roditeljsku generaciju (smanjeno uzimanje hrane i porast tjelesne težine, salivacija), ali tolvaptan nije utjecao na reproduktivne sposobnosti u mužjaka i nije bilo utjecaja na fetuse. U ženki su u oba ispitivanja uočeni poremećeni estrusni ciklusi.

Razina pri kojoj nisu opažene nuspojave (NOAEL) na reproduktivnu funkciju ženki (100 mg/kg/dan) bila je otprilike 8 puta veća od najveće preporučene doze za ljude od 120 mg/dan na mg/m2 osnovi.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

kukuruzni škrob hidroksipropilceluloza laktoza hidrat magnezijev stearat celuloza, mikrokristalična

indigo carmine aluminium lake

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

4 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

7 ili 28 tableta u blisteru (PVC/aluminijska folija)

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1000/003-004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Jinarc 45 mg tablete

Jinarc 15 mg tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tableta od 45 mg sadrži 45 mg tolvaptana.

Svaka tableta od 15 mg sadrži 15 mg tolvaptana.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Svaka tableta od 45 mg sadrži približno 12 mg laktoze (u obliku hidrata).

Svaka tableta od 15 mg sadrži približno 35 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta

Tableta od 45 mg: plava, kvadratna (stranica 6,8 mm, dulja os 8,2 mm), blago konveksna, s utisnutim “OTSUKA” i “45” na jednoj strani.

Tableta od 15 mg: plava, trokutasta (dulja os: 6,58 mm, kraća os: 6,20 mm), blago konveksna, s utisnutim “OTSUKA” i “15” na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Jinarc je indiciran za usporavanje progresije razvoja cista i renalne insuficijencije kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega (ADPBB) u odraslih s kroničnom bolešću bubrega (KBB) u 1. do 3. stadiju pri početku liječenja i s dokazima brze progresije bolesti (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje tolvaptanom mora se započeti i pratiti pod nadzorom liječnika stručnog u zbrinjavanju ADPBB-a koji je u potpunosti upoznat s rizicima terapije tolvaptanom, uključujući hepatotoksičnost i potrebu za nadzorom (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Jinarc treba primjenjivati dva puta dnevno u režimima s dvije podijeljene doze od 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg ili 90 mg + 30 mg. Jutarnju dozu treba uzeti najmanje 30 minuta prije jutarnjeg obroka. Druga dnevna doza može se uzeti s hranom ili bez nje. Ovisno o režimu s podijeljenim dozama, ukupne dnevne doze su 60, 90 ili 120 mg.

Titracija doze

Početna doza je 60 mg tolvaptana na dan u režimu s dvije podijeljene doze od 45 mg + 15 mg (45 mg uzima se nakon buđenja i prije jutarnjeg obroka, a 15 mg uzima se 8 sati kasnije). Početnu dozu, ako se dobro podnosi, treba postupno povećati na režim od 90 mg tolvaptana na dan s podijeljenim

dozama (60 mg + 30 mg) i zatim na ciljni režim od 120 mg tolvaptana na dan s podijeljenim dozama

(90 mg + 30 mg), s najmanje tjedan dana razmaka između povećanja. Titraciju doze treba provesti uz oprez kako bi se osiguralo da zbog pretjerano brze titracije ne bi došlo do slabog podnošenja visokih doza. Bolesnici si mogu smanjiti dozu, ovisno o podnošljivosti. Treba održavati najvišu dozu tolvaptana koju bolesnici mogu podnijeti.

Cilj titracije doze je spriječiti djelovanje vazopresina na V2 receptore u bubregu što je potpunije i neprekidnije moguće, uz istovremeno održavanje prihvatljive ravnoteže tekućine (vidjeti dio 4.4). Preporučuje se mjerenje osmolalnosti urina kako bi se nadziralo je li inhibicija vazopresina odgovarajuća. Potrebno je razmotriti povremeni nadzor osmolalnosti plazme ili serumskog natrija (za izračunavanje osmolarnosti plazme) i/ili tjelesne težine kako bi se nadzirao rizik od dehidracije nastale zbog učinka tolvaptana na izlučivanje vode u slučaju nedovoljnog unosa vode od strane bolesnika.

Sigurnost i djelotvornost Jinarca u 5. stadiju KBB-a nisu odgovarajuće istražene te je stoga liječenje tolvaptanom potrebno prekinuti ako renalna insuficijencija dosegne 5. stadij KBB-a.

Jutarnju dozu Jinarca treba uzeti najmanje 30 minuta prije jutarnjeg obroka. Druga dnevna doza može se uzeti s hranom ili bez nje.

Liječenje se mora prekinuti ako je sposobnost unosa vode ili dostupnost vode ograničena (vidjeti dio

4.4). Tolvaptan se ne smije uzimati sa sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5). Bolesnike se mora uputiti da piju dovoljne količine vode ili drugih tekućina na bazi vode (vidjeti dio 4.4).

Prilagodba doze za bolesnike koji uzimaju jake inhibitore CYP3A

U bolesnika koji uzimaju jake inhibitore CYP3A (vidjeti dio 4.5), doze tolvaptana trebaju se smanjiti kako slijedi:

Dnevna podijeljena doza tolvaptana

Smanjena doza (jednom dnevno)

90+30 mg

30 mg

 

(daljnje smanjenje na 15 mg ako se

 

30 mg ne podnosi dobro)

60+30 mg

30 mg

 

(daljnje smanjenje na 15 mg ako se

 

30 mg ne podnosi dobro)

45+15 mg

15 mg

Prilagodba doze za bolesnike koji uzimaju umjerene inhibitore CYP3A

U bolesnika koji uzimaju umjerene inhibitore CYP3A, doze tolvaptana trebaju se smanjiti kako slijedi:

Dnevna podijeljena doza tolvaptana

Smanjena podijeljena doza

90+30 mg

45+15 mg

60+30 mg

30+15 mg

45+15 mg

15+15 mg

Ako bolesnik ne može podnijeti smanjenu dozu tolvaptana treba razmotriti daljnja smanjenja.

Starija populacija

Porast dobi nema utjecaja na koncentraciju tolvaptana u plazmi. Ipak, sigurnost i učinkovitost tolvaptana u oboljelih od ADPBB-a u dobi iznad 50 godina nisu još ustanovljene.

Oštećenje bubrega

Tolvaptan je kontraindiciran kod bolesnika s anurijom (vidjeti dio 4.3).

U bolesnika s oštećenjem bubrega nije potrebna prilagodba doze. Nisu provedena klinička ispitivanja na ispitanicima s klirensom kreatinina <10 ml/min ili na bolesnicima koji su na dijalizi. Rizik od oštećenja jetre u bolesnika s jako smanjenom bubrežnom funkcijom (tj. eGFR <20) može biti povećan; ove bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog pojave hepatotoksičnosti. Podaci za bolesnike s KBB-om u

3. stadiju su više ograničeni nego za bolesnike u 1. i 2. stadiju (vidjeti dio 5.1).

Oštećenje jetre

U bolesnika s teškim oštećenjem jetre potrebno je pažljivo procijeniti koristi i rizike liječenja

Jinarcom. Bolesnike se mora pažljivo kontrolirati te redovito nadzirati jetrene enzime (vidjeti dio 4.4). Jinarc je kontraindiciran u bolesnika s povišenim jetrenim enzimima i/ili znakovima ili simptomima oštećenja jetre prije započinjanja liječenja koji zadovoljavaju uvjete za trajno ukidanje liječenja tolvaptanom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost tolvaptana u djece i adolescenata nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece. Tolvaptan se ne preporučuje u pedijatrijskoj dobnoj skupini.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Tablete se moraju progutati bez žvakanja i s čašom vode.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Povišeni jetreni enzimi i/ili znakovi ili simptomi oštećenja jetre prije započinjanja liječenja koji zadovoljavaju uvjete za trajno ukidanje liječenja tolvaptanom (vidjeti dio 4.4).

Anurija

Deplecija volumena

Hipernatrijemija

Bolesnici koji ne osjećaju ili ne mogu odgovoriti na žeđ

Trudnoća (vidjeti dio 4.6)

Dojenje (vidjeti dio 4.6)

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Idiosinkratska hepatotoksičnost

Tolvaptan je povezan s idiosinkratskim povišenjima razine alanin i aspartat aminotransferaza (ALT i

AST) u krvi, a u rijetkim slučajevima i istovremenim povišenjem ukupnog bilirubina.

U dvostruko slijepom placebom kontroliranom isipitivanju na bolesnicima s ADPBB-om zabilježeno je povišenje (>3 x gornje granice normale [GGN]) ALT-a u 4,4% (42/958) bolesnika na tolvaptanu i u 1,0% (5/484) bolesnika na placebu, dok je povišenje (>3 x GGN) AST-a zabilježeno u 3,1% (30/958) bolesnika na tolvaptanu i 0,8% (4/484) bolesnika na placebu. Od tih bolesnika liječenih tolvaptanom u njih dvojice (2/957; 0,2%), kao i u još jednog, trećeg, bolesnika iz produžetka otvorenog ispitivanja, došlo je do porasta jetrenih enzima (>3 x GGN) uz istovremen porast ukupnog bilirubina (>2 x GGN).

Razdoblje unutar kojeg je nastalo hepatocelularno oštećenje (prema porastu ALT-a >3 x GGN) bilo je unutar 3 do 14 mjeseci od početka liječenja, i ti su porasti bili reverzibilni, a ALT je pala <3 x GGN unutar 1 do 4 mjeseca. Iako su ti istovremeni porasti bili reverzibilni uz brzo ukidanje tolvaptana, oni predstavljaju moguće značajno oštećenja jetre. Slične promjene uz primjenu drugih lijekova bile su povezane s mogućnošću izazivanja ireverzibilnog i potencijalno životno ugrožavajućeg oštećenja jetre.

Ordinirajući liječnik mora se u potpunosti pridržavati niže navedenih sigurnosnih mjera.

Kako bi se smanjio rizik od značajnog i/ili ireverzibilnog oštećenja jetre, prije uvođenja Jinarca nužno je učiniti krvne pretrage jetrenih transaminaza i bilirubina te ih nastaviti provoditi svaki mjesec tijekom 18 mjeseci, a nakon toga redovito u 3-mjesečnim intervalima. Preporučuje se istovremeno pratiti pojavu simptoma koji mogu ukazivati na oštećenje jetre (kao što su umor, anoreksija, mučnina, nelagoda u gornjem desnom dijelu abdomena, povraćanje, vrućica, osip, svrbež, taman urin ili žutica).

Ako bolesnik već prije započinjanja liječenja ima abnormalne razine ALT-a, AST-a ili ukupnog bilirubina koje zadovoljavaju uvjete za trajno ukidanje (vidjeti niže) primjena tolvaptana je

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). U slučaju da su te početne abnormalne vrijednosti ispod granica za trajno ukidanje, liječenje se može započeti samo ako moguća korist liječenja nadmašuje moguće rizike, a provjere funkcije jetre moraju se nastaviti provoditi učestalije. Preporučuje se savjetovanje s hepatologom.

Tijekom prvih 18 mjeseci liječenja, Jinarc se može isporučiti samo za bolesnike čiji su liječnici utvrdili da funkcija njihove jetre može podržati kontinuiranu terapiju.

Ako nastupe simptomi ili znakovi koji ukazuju na oštećenje jetre ili ako se uoči abnormalan porast ALT-a ili AST-a tijekom liječenja, primjena Jinarca mora se prekinuti i što prije (najbolje unutar 48- 72 sata) se moraju ponoviti pretrage uključujući ALT, AST, ukupni bilirubin i alkalnu fosfatazu (AP). Pretrage se moraju nastaviti provoditi učestalije sve dok se simptomi/znakovi/laboratorijske abnormalnosti ne stabiliziraju ili povuku, nakon čega se Jinarc može ponovno uvesti.

Ako razine ALT-a i AST-a ostanu ispod vrijednosti 3 puta gornje granice normale (GGN), terapija Jinarcom može se oprezno nastaviti istim ili nižim dozama uz učestaliji nadzor, budući da se pokazalo da su se razine transaminaza u nekih bolesnika stabilizirale tijekom kontinuirane terapije.

Sadašnja klinička praksa nalaže da se terapija Jinarcom mora prekinuti nakon potvrde da je razina transaminaza i dalje povišena ili raste, a trajno ukinuti ako se nastavi značajan rast i/ili ako su klinički simptomi oštećenja jetre i dalje prisutni.

Preporučene smjernice za trajno ukidanje uključuju:

ALT ili AST >8 puta GGN

ALT ili AST >5 puta GGN tijekom više od 2 tjedna

ALT ili AST >3 puta GGN i (ukupni bilirubin >2 puta GGN ili međunarodni omjer normalizacije [INR] >1,5)

ALT ili AST >3 puta GGN s trajnim simptomima oštećenja jetre koji su gore navedeni.

Pristup vodi

Tolvaptan može uzrokovati nuspojave povezane s gubitkom tekućine kao što su žeđ, poliurija, nikturija i polakisurija (vidjeti dio 4.8). Zbog toga bolesnici moraju imati pristup vodi (ili drugim tekućinama na bazi vode) i mogućnost unosa dovoljnih količina tih tekućina (vidjeti dio 4.2). Bolesnike treba uputiti da piju vodu ili druge tekućine na bazi vode na prvi znak žeđi kako bi se izbjeglo jako žeđanje i dehidracija.

Osim toga, bolesnici trebaju popiti 1-2 čaše tekućine prije spavanja bez obzira na osjećaj žeđi, a zasvaku epizodu nikturije tijekom noći popiti još tekućine.

Dehidracija

U bolesnika koji uzimaju tolvaptan mora se nadzirati volumni status jer liječenje tolvaptanom može dovesti do teške dehidracije koja je rizični čimbenik za renalnu disfunkciju. Ako dehidracija postane očita, poduzmite odgovarajuće mjere koje mogu uključivati potrebu prekidanja ili smanjenja doze tolvaptana i povećanje unosa tekućine. Posebnu pažnju mora se usmjeriti na bolesnike s bolestima koje onemogućavaju odgovarajući unos tekućine ili koji imaju povećan rizik od gubitka tekućine, npr. u slučaju povraćanja ili proljeva.

Opstrukcija protoka urina

Mora se osigurati protok urina. Bolesnici s djelomičnom opstrukcijom protoka urina, naprimjer bolesnici s hipertrofijom prostate ili poremećajem mikcije, imaju povećan rizik od razvoja akutne retencije.

Ravnoteža tekućine i elektrolita

Status tekućine i elektrolita mora se nadzirati u svih bolesnika. Primjena tolvaptana inducira obilno izlučivanje vode i može uzrokovati dehidraciju i povećanje serumske razine natrija (vidjeti dio 4.8) te je kontraindicirana u bolesnika s hipernatrijemijom (vidjeti dio 4.3). Stoga, prije i nakon započinjanja liječenja tolvaptanom moraju se procijeniti serumske razine kreatinina, elektrolita i simptomi

neravnoteže elektrolita (npr. omaglica, nesvjestica, palpitacije, konfuzija, slabost, nestabilnost pri hodu, hiperrefleksija, napadaji, koma) kao znakovi dehidracije.

Tijekom dugotrajnog liječenja, elektrolite treba provjeriti najmanje svaka 3 mjeseca.

Abnormalnosti serumske razine natrija

Prethodno postojeće abnormalnosti razina natrija (hiponatrijemija ili hipernatrijemija) moraju se korigirati prije početka terapije tolvaptanom.

Anafilaksija

Anafilaksija (uključujući anafilaktički šok i generalizirani osip) je, prema iskustvima nakon stavljanja lijeka na tržište, vrlo rijetko zabilježena nakon primjene tolvaptana. Ova vrsta reakcija nastupila je nakon prve primjene tolvaptana. Ako dođe do anafilaktičke reakcije ili druge ozbiljne alergijske reakcije, primjena tolvaptana mora se odmah prekinuti i uvesti odgovarajuća terapija. Budući da je preosjetljivost kontraindikacija (vidjeti dio 4.3), liječenje se nakon anafilaktičke reakcije ili druge ozbiljne alergijske reakcije nikada ne smije ponovno započinjati.

Laktoza

Jinarc sadrži laktozu kao pomoćnu tvar. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem intolerancije galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Diabetes mellitus

U dijabetičara s povišenom koncentracijom glukoze (npr. ako je veća od 300 mg/dl) može biti prisutna pseudohiponatrijemija. Ovo se stanje mora isključiti prije i tijekom liječenja tolvaptanom.

Tolvaptan može uzrokovati hiperglikemiju (vidjeti dio 4.8). Zato se zbrinjavanje dijabetičara liječenih tolvaptanom mora provoditi s oprezom. To se posebice odnosi na bolesnike s neodgovarajuće kontroliranim dijabetesom tipa 2.

Porast mokraćne kiseline

Poznat učinak tolvaptana je smanjeni klirens mokraćne kiseline putem bubrega. U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju bolesnika s ADPBB-om moguće klinički značajan porast mokraćne kiseline (veći od 10 mg/dl) češće je zabilježen u bolesnika koji su primali tolvaptan (6,2%) u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (1,7%). Nuspojave gihta zabilježene su češće u bolesnika liječenih tolvaptanom (28/961; 2,9%) nego u bolesnika koji su primali placebo (7/483; 1,4%). Osim toga, u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, uočen je i porast primjene alopurinola i drugih lijekova za liječenje gihta. Učinci na serumsku razinu mokraćne kiseline pripisuju se reverzibilnim hemodinamskim promjenama u bubregu koje nastaju kao odgovor na učinke tolvaptana na osmolalnost urina i mogu biti klinički značajni. Ipak, u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, slučajevi porasta mokraćne kiseline i/ili gihta nisu bili ozbiljni i nisu uzrokovali prekid terapije. Prije početka liječenja Jinarcom potrebno je procijeniti koncentracije mokraćne kiseline, kao i tijekom liječenja ako je indicirano na temelju simptoma.

Učinak tolvaptana na brzinu glomerularne filtracije (GFR)

U ispitivanjima ADPBB-a uočeno je reverzibilno smanjenje GFR-a na početku liječenja tolvaptanom.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku tolvaptana

Inhibitori CYP3A

Istovremena primjena lijekova koji su umjereni (npr. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloksacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicin, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil) ili jaki (npr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) inhibitori CYP3A povećava izloženost tolvaptanu. Istovremena primjena tolvaptana i ketokonazola imala je za posljedicu povećanje površine ispod krivulje vrijeme-koncentracija (AUC) za 440% i povećanje najveće koncentracije tolvaptana u plazmi (Cmax) za 248%.

Istovremena primjena tolvaptana sa sokom od grejpa, umjerenim do jakim inhibitorom CYP3A, izazvala je udvostručenje vršnih koncentracija tolvaptana (Cmax).

Preporučuje se smanjenje doze tolvaptana u bolesnika za vrijeme uzimanja umjerenih ili jakih inhibitora CYP3A (vidjeti dio 4.2). Bolesnike koji uzimaju umjerene ili jake inhibitore CYP3A mora se zbrinjavati s oprezom, posebice ako inhibitore uzimaju češće od jednom na dan.

Induktori CYP3A

Istovremena primjena lijekova koji su jaki induktori CYP3A (npr. rifampicin) smanjit će izloženost tolvaptanu i njegovu djelotvornost. Istovremena primjena tolvaptana s rifampicinom smanjuje Cmax i AUC tolvaptana za oko 85%. Zato istovremenu primjenu tolvaptana s jakim induktorima CYP3A (npr. rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenitoin, karbamazepin i gospina trava) treba izbjegavati.

Istovremena primjena s lijekovima koji povećavaju serumsku koncentraciju natrija

Iz kontroliranih kliničkih ispitivanja nema iskustava s istovremenom primjenom tolvaptana i hipertonične otopine natrijeva klorida, oralne formulacije natrija i lijekova koji povećavaju serumsku koncentraciju natrija. Lijekovi s visokim sadržajem natrija kao što su analgetici u obliku šumećih pripravaka i neki lijekovi za dispepsiju koji sadrže natrij također mogu povećati serumsku koncentraciju natrija. Istovremena primjena tolvaptana s lijekovima koji povećavaju serumsku koncentraciju natrija može imati za posljedicu veći rizik za razvoj hipernatrijemije (vidjeti dio 4.4) i zato se ne preporučuje.

Diuretici

Primjena tolvaptana u kombinaciji s diureticima u ADPBB-u nije opsežno ispitana. Iako se čini da istovremena primjena tolvaptana i diuretika Henleove petlje te tiazidskih diuretika nema sinergistički ili aditivni učinak, svaki od njih može dovesti do teške dehidracije, koja je rizični čimbenik za renalnu disfunkciju. Ako dehidracija ili renalna disfunkcija postanu očite, moraju se poduzeti odgovarajuće mjere koje mogu uključivati potrebu za prekidom ili smanjenjem doza tolvaptana i/ili diuretika i pojačano uzimanje tekućine. Drugi mogući uzroci renalne disfunkcije ili dehidracije moraju se procijeniti i zbrinuti.

Učinak tolvaptana na farmakokinetiku drugih lijekova

Supstrati CYP3A

U zdravih ispitanika, tolvaptan, supstrat CYP3A, nije imao učinak na plazmatske koncentracije nekih drugih supstrata CYP3A (npr. varfarina ili amiodarona). Tolvaptan je povećao plazmatske razine lovastatina za 1,3 do 1,5 puta. Iako taj porast nije imao kliničku važnost, upućuje na činjenicu da tolvaptan može povećati izloženost supstratima CYP3A4.

Supstrati prijenosnika

In vitro ispitivanja pokazuju da je tolvaptan supstrat i kompetitivni inhibitor P-glikoproteina (P-gp). In vitro ispitivanja pokazuju da tolvaptan ili njegov oksobutiratni metabolit imaju potencijal za inhibiciju prijenosnika OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP i OCT1.

Koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže bile su povećane (najveća plazmatska koncentracija [Cmax] 1,3 puta i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme [AUCτ] 1,2 puta tijekom intervala doziranja) kada je primjenjivan istovremeno s višekratnim dozama od 60 mg tolvaptana jednom dnevno. Zato se bolesnike koji primaju digoksin ili drugi lijek s uskom terapijskom širinom koji je supstrat za P-gp (npr. dabigatran) mora zbrinjavati s oprezom te procijeniti s obzirom na moguće pretjerane učinke kada se liječe tolvaptanom.

Statini koji su se obično primjenjivali u fazi 3 pivotalnog ispitivanja tolvaptana (npr. rosuvastatin i pitavastatin) su supstrati za OATP1B1 ili OATP1B3, međutim nije uočena razlika u profilu nuspojava tijekom faze 3 pivotalnog ispitivanja tolvaptana u ADPBB-u.

Ako se supstrati za OATP1B1 i OATP1B3 (npr. statini kao što su rosuvastatin i pitavastatin), supstrati za OAT3 (npr. metotreksat, ciprofloksacin), supstrati za BCRP (npr. sulfasalazin) ili supstrati za

OCT1 (npr. metformin) daju istovremeno s tolvaptanom, bolesnike se mora zbrinjavati s oprezom te procijeniti s obzirom na moguće pojačane učinke tih lijekova.

Diuretici i antihipertenziv(i) bez diuretskog djelovanja

Krvni tlak u stojećem stavu nije rutinski mjeren u ispitivanjima ADPBB-a i zato se ne može isključiti rizik od ortostatske/posturalne hipotenzije zbog farmakodinamičke interakcije s tolvaptanom.

Istovremena primjena s analozima vazopresina

Osim svog učinka na izlučivanje vode u bubrezima, tolvaptan može blokirati i vaskularne vazopresinske V2 receptore koji sudjeluju u otpuštanju faktora koagulacije (npr. von Willebrandov faktor) iz endotelnih stanica. Stoga učinak vazopresinskih analoga kao što je dezmopresin može biti oslabljeno u bolesnika koji ih koriste za prevenciju ili kontrolu krvarenja kada se primjenjuju istovremeno s tolvaptanom. Primjena Jinarca s analozima vazopresina se ne preporučuje.

Pušenje i alkohol

Podaci o prethodnom pušenju ili konzumiranju alkohola u ispitivanjima ADPBB-a su previše ograničeni za određivanje mogućih interakcija pušenja ili alkohola s djelotvornošću i sigurnošću liječenja ADPBB-a tolvaptanom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni tolvaptana u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom primjene Jinarca. Jinarc se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tolvaptan u majčino mlijeko. Ispitivanja u štakora pokazuju da se tolvaptan izlučuje u mlijeko.

Mogući rizik za ljude nije poznat. Jinarc je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su utjecaj na plodnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Jinarc malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ipak, ako se upravlja vozilima ili radi sa strojevima treba uzeti u obzir da se povremeno može javiti omaglica, astenija ili umor.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Farmakodinamički predvidive i najčešće prijavljene nuspojave bile su žeđ, poliurija, nikturija i polakisurija u otprilike 55%, 38%, 29% odnosno 23% bolesnika. Nadalje, tolvaptan je bio povezan s idiosinkratskim povišenjima razine alanin i aspartat aminotransferaza (ALT-a i AST-a) u krvi, a u rjeđim slučajevima i istovremenim povišenjem ukupnog bilirubina.

Tablični prikaz nuspojava

Profil nuspojava tolvaptana za indikaciju ADPBB-a temelji se na bazi podataka kliničkog ispitivanja na 1444 liječena bolesnika (961 bolesnik liječen je tolvaptanom, 483 su primala placebo) i u skladu je s farmakologijom djelatne tvari. Nuspojave povezane s tolvaptanom prikupljene iz kliničkih ispitivanja ADPBB-a prikazane su u tablici ispod.

Učestalosti nuspojava definiraju se kao vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često

(≥1/1000 i <1/100) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Klasifikacija organskih

Učestalost

 

sustava

 

 

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često:

Polidipsija

prehrane

Često:

Dehidracija, hipernatrijemija, smanjen apetit,

 

 

hiperuricemija, hiperglikemija

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Često:

Nesanica

 

 

 

Poremećaji živčanog

Vrlo često:

Glavobolja, omaglica

sustava

 

 

Srčani poremećaji

Često:

Palpitacije

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

Često:

Dispneja

prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

Vrlo često:

Dijareja, suha usta

sustava

Često:

Distenzija abdomena, konstipacija, dispepsija,

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Često:

Abnormalna jetrena funkcija

 

 

 

Poremećaji kože i

Često:

Osip, svrbež

potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-

Često:

Spazmi mišića

koštanog sustava i

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i

Vrlo često:

Nikturija, polakisurija, poliurija

mokraćnog sustava

 

 

Opći poremećaji i reakcije

Vrlo često:

Umor, žeđ

na mjestu primjene

Često:

Astenija

 

 

 

Pretrage

Često:

Povišena alanin aminotransferaza, povišena aspartat

 

 

aminotransferaza, smanjenje tjelesne težine

 

Manje često:

Povišen bilirubin

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Kako bi se smanjio rizik od značajnog ili ireverzibilnog oštećenja jetre, prije početka liječenja Jinarcom nužno je učiniti krvne pretrage jetrenih transaminaza te ih nastaviti provoditi svaki mjesec tijekom 18 mjeseci, a nakon toga redovito u 3-mjesečnim intervalima (vidjeti dio 4.4).

Najčešće nuspojave povezane su uz gubitak tekućine. Zato je od najveće važnosti da bolesnici imaju pristup vodi i da mogu piti dovoljne količine tekućina. U bolesnika koji uzimaju tolvaptan mora se nadzirati volumni status kako bi se prevenirala dehidracija (vidjeti dio 4.4).

Nakon stavljanja na tržište

Sljedeće nuspojave zabilježene su tijekom praćenja nakon stavljanja na tržište tolvaptana odobrenog u drugim indikacijama.

Klasifikacija organskih

Učestalost

sustava

 

Klasifikacija organskih

Učestalost

 

sustava

 

 

Poremećaji imunološkog

Nepoznato:

Anafilaktički šok, generalizirani osip

sustava

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Zdravi ispitanici u ispitivanjima dobro su podnosili jednokratne oralne doze do 480 mg (4 puta maksimalna preporučena dnevna doza) i višekratne doze do 300 mg jednom dnevno tijekom 5 dana. Nema specifičnog antidota za trovanje tolvaptanom. Znakovi i simptomi akutnog predoziranja mogu se predvidjeti kao pretjeran farmakološki učinak: porast serumske koncentracije natrija, poliurija, žeđ i dehidracija/hipovolemija.

U štakora i pasa nije uočena smrtnost nakon jednokratnih oralnih doza od 2000 mg/kg (maksimalna moguća doza). Jednokratna oralna doza od 2000 mg/kg bila je letalna u miševa, a simptomi toksičnosti uključivali su smanjenu lokomotornu aktivnost, teturav hod, tremor i hipotermiju.

U bolesnika u kojih se sumnja na predoziranje tolvaptanom, preporučuje se procjena vitalnih znakova, koncentracije elektrolita, EKG-a i statusa tekućina. Odgovarajuća nadoknada vode i/ili elektrolita mora se nastaviti do smanjenja izlučivanja vode. Dijaliza možda neće biti učinkovita u uklanjanju tolvaptana zbog njegovog visokog afiniteta vezanja za ljudske proteine plazme (> 98%).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: nije još dodijeljena, ATK oznaka: nije još dodijeljena.

Tolvaptan je antagonist vazopresina koji specifično blokira vezanje arginin-vazopresina (AVP) na V2 receptore u distalnim dijelovima nefrona. Afinitet tolvaptana za ljudski V2 receptor je 1,8 puta veći nego afinitet prirodnog AVP-a.

Farmakodinamički učinci tolvaptana određeni su u zdravih ispitanika i ispitanika s ADPBB-om sa 1.-4. stadijem KBB-a. Učinci na klirens slobodne vode i volumen urina vidljivi su u svim stadijima KBB-a, s manjim apsolutnim učincima u kasnijim stadijima, u skladu sa smanjenjem broja potpuno funkcionalnih nefrona. Također je uočeno akutno smanjenje srednje vrijednosti ukupnog volumena bubrega nakon 3 tjedna terapije u svim stadijima KBB-a, u rasponu od -4,6% u 1. stadiju KBB-a do -1,9% u 4. stadiju KBB-a.

U središtu interesa kliničkog programa za razvoj tableta tolvaptana za liječenje ADPBB-a je pivotalno, multinacionalno, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3 u kojem je uspoređivana dugoročna sigurnost i djelotvornost tolvaptana primijenjenog peroralno u režimu s podijeljenim dozama (titrirane između 60 mg/dan i 120 mg/dan) i placeba u 1445 odraslih ispitanika s ADPBB-om. Ukupno je diljem svijeta provedeno 14 kliničkih ispitivanja koja su uključivala tolvaptan, a koja su potvrdila indikaciju ADPBB-a, uključujući 8 ispitivanja u SAD-u, 1 u Nizozemskoj, 3 u Japanu, 1 u Koreji i multinacionalno pivotalno ispitivanje faze 3.

Pivotalno ispitivanje faze 3 (TEMPO 3:4, 156-04-251) uključilo je ispitanike iz 129 centara na Američkom kontinentu, u Japanu, Europi i drugim zemljama. Primarni cilj ovog ispitivanja bio je procijeniti dugoročnu djelotvornost tolvaptana za ADPBB uz pomoć stope promjene (%) ukupnog volumena bubrega (UVB) (engl. total kidney volume [TKV]) u ispitanika liječenih tolvaptanom u usporedbi s ispitanicima koji su primali placebo. U ovom ispitivanju ukupno je randomizirano

1445 odraslih bolesnika (u dobi 18-50 godina) s dokazanom brzo progresivnom, ranom ADPBB (koja je zadovoljila modificirane Ravineove kriterije [engl. modified Ravine criteria], ukupni volumen bubrega [UVB] ≥ 750 ml, procijenjen klirens kreatinina ≥ 60 ml/min) u omjeru 2:1 za liječenje tolvaptanom ili primanje placeba. Bolesnici su liječeni do 3 godine.

Skupina koja je primala tolvaptan (N=961) i skupina koja je primala placebo (N=484) bile su dobro usklađene s obzirom na spol s prosječnom dobi od 39 godina. Kriteriji uključenja odredili su bolesnike u kojih je na početku dokazana rana progresija bolesti. Na početku je bolesnicima prosječna procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) bila 82 ml/min/1,73m2 (KBB-EPI), a njih 79% imalo je hipertenziju i srednju vrijednost UVB-a od 1692 ml (972 ml/m prilagođenoj prema visini). Približno 35% ispitanika imalo je kroničnu bolest bubrega (KBB) 1. stadija, 48% KBB 2. stadija i 17% KBB 3. stadija (eGFRKBB-EPI). Dok su ti kriteriji pomogli u uključivanju bolesnika s brzo progresivnom bolešću u ispitivanu populaciju, analize podskupina temeljene na kriterijima stratifikacije (dob, UVB, GFR, albuminurija, hipertenzija) upućivale su na zaključak da prisutnost tih rizičnih čimbenika u mlađoj dobi prognozira bržu progresiju bolesti.

Rezultati primarnog ishoda, stope promjene UVB-a (normalizirano kao postotak) za ispitanike randomizirane u skupinu koja prima tolvaptan, bili su visoko statistički značajni u odnosu na stope promjene za ispitanike koji su primali placebo. Stopa porasta UVB-a tijekom 3 godine bila je značajno manja u ispitanika liječenih tolvaptanom nego u ispitanika koji su primali placebo: 2,80% godišnje naspram 5,51% godišnje (omjer geometrijske srednje vrijednosti 0,974; 95% CI od 0,969 do 0,980;

p < 0,0001).

Uzastopno su ispitani i unaprijed određeni sekundarni ishodi. Ključni sekundarni kompozitni ishod (progresija ADPBB-a) bilo je vrijeme do pojave više događaja kliničke progresije:

1)pogoršanja funkcije bubrega (definirano kao trajno [ponavljano tijekom najmanje 2 tjedna] smanjenje recipročne vrijednosti serumskog kreatinina za 25% tijekom liječenja [od završetka titracije do posljednjeg posjeta za vrijeme liječenja])

2)medicinski značajna bubrežna bol (definirana kao traženje bolovanja, primjena analgetika posljednje linije, narkotika te antinociceptivnih, radioloških ili kirurških intervencija)

3)pogoršanje hipertenzije

4)pogoršanje albuminurije

Relativna stopa događaja povezanih s ADPBB-om bila je snižena za 13,5% u bolesnika liječenih tolvaptanom (omjer hazarda 0,87; 95% CI od 0,78 do 0,97; p=0,0095).

Rezultati ključnog sekundarnog kompozitnog ishoda uglavnom su se mogli pripisati učincima pogoršanja funkcije bubrega i medicinski značajnoj bubrežnoj boli. Događaji povezani s funkcijom bubrega bili su 61,4% manje vjerojatni pri primjeni tolvaptana u usporedbi s placebom (omjer hazarda

0,39; 95% CI od 0,26 do 0,57; nominalna p vrijednost <0,0001), a događaji povezani s bubrežnom boli bili su 35,8% manje vjerojatni u bolesnika liječenih tolvaptanom (omjer hazarda 0,64; 95% CI od 0,47 do 0,89; nominalna p vrijednost = 0,007). Suprotno tome, tolvaptan nije imao učinka na progresiju hipertenzije ni albuminurije.

Trenutno nisu dostupni podaci koji bi pokazali nastavlja li dugoročno liječenje Jinarcom usporavati stopu opadanja funkcije bubrega i utječe li na klinički ishod ADPBB-a, uključujući odgodu nastupa završne faze bubrežne bolesti.

Bolesnici nisu genotipizirani kako bi bili razvrstani u ADPBB vrste 1 i 2, i nije poznato je li učinak

Jinarca usporediv u te dvije podskupine.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka tolvaptan u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u policističnoj bolesti bubrega (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija i distribucija

Nakon peroralne primjene tolvaptan se brzo apsorbira i doseže vršnu plazmatsku koncentraciju otprilike 2 sata nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost tolvaptana je otprilike 56%. Istovremena primjena tolvaptana uz obrok s visokim udjelom masnoća povećala je vršnu koncentraciju tolvaptana i do dva puta, ali je AUC ostao nepromijenjen. Iako klinički značaj ovog nalaza nije poznat, jutarnju dozu je potrebno uzeti natašte (vidjeti dio 4.2) kako bi se smanjio nepotreban rizik od povećanja maksimalne izloženosti.

Čini se da nakon jednokratnih oralnih doza od ≥ 300 mg, vršna plazmatska koncentracija dosiže plato, moguće zbog saturacije apsorpcije. Tolvaptan se reverzibilno veže (98%) za proteine plazme.

Metabolizam i eliminacija

Tolvaptan se opsežno metabolizira u jetri i to gotovo isključivo putem CYP3A. Tolvaptan je slab supstrat CYP3A4 i čini se da nema nikakvo inhibitorno djelovanje.

In vitro ispitivanja pokazala su da tolvaptan nema inhibitorno djelovanje na CYP3A. Identificirano je

14 metabolita u plazmi, urinu i fecesu; svi osim jednog također se metaboliziraju putem CYP3A.

Samo metabolit oksobutiratna kiselina sudjeluje u više od 10% ukupne radioaktivnosti plazme; svi drugi prisutni su u nižim koncentracijama nego tolvaptan.

Metaboliti tolvaptana ne doprinose ili malo doprinose farmakološkom učinku tolvaptana; svi metaboliti ili nemaju ili imaju slabu antagonističku aktivnost prema ljudskim V2 receptorima u usporedbi s tolvaptanom. Terminalni poluvijek eliminacije je otprilike 8 sati, a koncentracije tolvaptana u stanju dinamičke ravnoteže postižu se nakon prve doze.

Manje od 1% čiste djelatne tvari izlučuje se nepromijenjeno urinom. Pokusima s radioaktivno obilježenim tolvaptanom otkriveno je 40% radioaktivnosti u urinu, 59% u fecesu, dok je nepromijenjeni tolvaptan činio 32% radioaktivnosti. Tolvaptan čini samo manji dio u plazmi (3%).

Linearnost

Nakon jednokratnih oralnih doza, vrijednosti Cmax pokazuju porast manji od porasta proporcionalnog dozi pri dozama od 30 do 240 mg, a zatim plato pri dozama od 240 do 480 mg. AUC raste linearno.

Nakon višekratne primjene doze od 300 mg jednom dnevno, izloženost tolvaptanu povećala se samo

6,4 puta u usporedbi s dozom od 30 mg. Kod primjene režima podijeljenih doza od 30, 60 i 120 mg/dan u bolesnika s ADPBB-om izloženost tolvaptanu (AUC) raste linearno.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Dob ne utječe značajno na klirens tolvaptana.

Učinak blagog ili umjerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij A i B) na farmakokinetiku tolvaptana ispitivan je u 87 bolesnika s bolešću jetre različitog porijekla. Nisu uočene klinički značajne promjene u klirensu za doze u rasponu od 5 do 60 mg. Dostupne informacije za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) su vrlo ograničeni.

U analizi populacijske farmakokinetike u bolesnika s edemom uzrokovanim bolešću jetre, AUC tolvaptana u bolesnika s teškim (Child-Pugh stadij C) te blagim ili umjerenim (Child-Pugh stadiji A i

B) oštećenjem jetre bio je 3,1 i 2,3 puta veći nego u zdravih ispitanika.

U analizi populacijske farmakokinetike za bolesnike s ADPBB-om, koncentracije tolvaptana su se povećale, u usporedbi sa zdravim ispitanicima, sa smanjenjem funkcije bubrega ispod eGFR-a od 60 ml/min/1,73m2. Smanjenje eGFRKBB-EPI sa 72,2 na 9,79 (ml/min/1,73 m2) bilo je povezano sa smanjenjem ukupnog tjelesnog klirensa od 32%.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti ili kancerogenosti. Zamijećena je teratogenost u zečeva pri davanju 1000 mg/kg/dan (7,5 puta veća izloženost nego izloženost pri dozi primijenjenoj u ljudi od 120 mg/dan na AUC osnovi). Nisu zamijećeni teratogeni učinci u zečeva pri dozi od 300 mg/kg/dan (otprilike 1,25 do 2,65 puta veća izloženost nego izloženost u ljudi pri dozi od 120 mg/dan na temelju AUC).

U perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima na štakorima, zamijećeno je kašnjenje okoštavanja i smanjena tjelesna težina mladunčadi pri visokoj dozi od 1000 mg/kg/dan.

Dva ispitivanja plodnosti u štakora pokazala su učinke na roditeljsku generaciju (smanjeno uzimanje hrane i porast tjelesne težine, salivacija), ali tolvaptan nije utjecao na reproduktivne sposobnosti u mužjaka i nije bilo utjecaja na fetuse. U ženki su u oba ispitivanja uočeni poremećeni estrusni ciklusi.

Razina pri kojoj nisu opažene nuspojave (NOAEL) na reproduktivnu funkciju ženki (100 mg/kg/dan) bila je otprilike 8 puta veća od najveće preporučene doze za ljude od 120 mg/dan na mg/m2 osnovi.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

kukuruzni škrob hidroksipropilceluloza laktoza hidrat magnezijev stearat celuloza, mikrokristalična

indigo carmine aluminium lake

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

4 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

14 tableta u 1 blisteru (PVC/aluminijska folija) u kartonskom ovitku u obliku novčanika sa 7 x 15 mg i

7 x 45 mg tableta

28 tableta u 2 blistera (PVC/aluminijska folija) u kartonskom ovitku u obliku novčanika sa 7 x 15 mg i

7x 45 mg tableta

56 tableta u 4 blistera (PVC/aluminijska folija) u kartonskom ovitku u obliku novčanika sa 7 x 15 mg i

7x 45 mg tableta

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1000/005-007

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Jinarc 60 mg tablete

Jinarc 30 mg tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tableta od 60 mg sadrži 60 mg tolvaptana.

Svaka tableta od 30 mg sadrži 30 mg tolvaptana.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Svaka tableta od 60 mg sadrži približno 16 mg laktoze (u obliku hidrata).

Svaka tableta od 30 mg sadrži približno 70 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta

Tableta od 60 mg: plava, modificiranog pravokutnog oblika (dulja os 9,9 mm, kraća os 5,6 mm), blago konveksna, s utisnutim “OTSUKA” i “60” na jednoj strani.

Tableta od 30 mg: plava, okrugla (promjer: 8 mm), blago konveksna, s utisnutim “OTSUKA” i “30” na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Jinarc je indiciran za usporavanje progresije razvoja cista i renalne insuficijencije kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega (ADPBB) u odraslih s kroničnom bolešću bubrega (KBB) u 1. do 3. stadiju pri početku liječenja i s dokazima brze progresije bolesti (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje tolvaptanom mora se započeti i pratiti pod nadzorom liječnika stručnog u zbrinjavanju ADPBB-a koji je u potpunosti upoznat s rizicima terapije tolvaptanom, uključujući hepatotoksičnost i potrebu za nadzorom (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Jinarc treba primjenjivati dva puta dnevno u režimima s dvije podijeljene doze od 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg ili 90 mg + 30 mg. Jutarnju dozu treba uzeti najmanje 30 minuta prije jutarnjeg obroka. Druga dnevna doza može se uzeti s hranom ili bez nje. Ovisno o režimu s podijeljenim dozama, ukupne dnevne doze su 60, 90 ili 120 mg.

Titracija doze

Početna doza je 60 mg tolvaptana na dan u režimu s dvije podijeljene doze od 45 mg + 15 mg (45 mg uzima se nakon buđenja i prije jutarnjeg obroka, a 15 mg uzima se 8 sati kasnije). Početnu dozu, ako

se dobro podnosi, treba postupno povećati na režim od 90 mg tolvaptana na dan s podijeljenim dozama (60 mg + 30 mg) i zatim na ciljni režim od 120 mg tolvaptana na dan s podijeljenim dozama

(90 mg + 30 mg), s najmanje tjedan dana razmaka između povećanja. Titraciju doze treba provesti uz oprez kako bi se osiguralo da zbog pretjerano brze titracije ne bi došlo do slabog podnošenja visokih doza. Bolesnici si mogu smanjiti dozu, ovisno o podnošljivosti. Treba održavati najvišu dozu tolvaptana koju bolesnici mogu podnijeti.

Cilj titracije doze je spriječiti djelovanje vazopresina na V2 receptore u bubregu što je potpunije i neprekidnije moguće, uz istovremeno održavanje prihvatljive ravnoteže tekućine (vidjeti dio 4.4). Preporučuje se mjerenje osmolalnosti urina kako bi se nadziralo je li inhibicija vazopresina odgovarajuća. Potrebno je razmotriti povremeni nadzor osmolalnosti plazme ili serumskog natrija (za izračunavanje osmolarnosti plazme) i/ili tjelesne težine kako bi se nadzirao rizik od dehidracije nastale zbog učinka tolvaptana na izlučivanje vode u slučaju nedovoljnog unosa vode od strane bolesnika.

Sigurnost i djelotvornost Jinarca u 5. stadiju KBB-a nisu odgovarajuće istražene te je stoga liječenje tolvaptanom potrebno prekinuti ako renalna insuficijencija dosegne 5. stadij KBB-a.

Jutarnju dozu Jinarca treba uzeti najmanje 30 minuta prije jutarnjeg obroka. Druga dnevna doza može se uzeti s hranom ili bez nje.

Liječenje se mora prekinuti ako je sposobnost unosa vode ili dostupnost vode ograničena (vidjeti dio

4.4). Tolvaptan se ne smije uzimati sa sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5). Bolesnike se mora uputiti da piju dovoljne količine vode ili drugih tekućina na bazi vode (vidjeti dio 4.4).

Prilagodba doze za bolesnike koji uzimaju jake inhibitore CYP3A

U bolesnika koji uzimaju jake inhibitore CYP3A (vidjeti dio 4.5), doze tolvaptana trebaju se smanjiti kako slijedi:

Dnevna podijeljena doza tolvaptana

Smanjena doza (jednom dnevno)

90+30 mg

30 mg

 

(daljnje smanjenje na 15 mg ako se

 

30 mg ne podnosi dobro)

60+30 mg

30 mg

 

(daljnje smanjenje na 15 mg ako se

 

30 mg ne podnosi dobro)

45+15 mg

15 mg

Prilagodba doze za bolesnike koji uzimaju umjerene inhibitore CYP3A

U bolesnika koji uzimaju umjerene inhibitore CYP3A, doze tolvaptana trebaju se smanjiti kako slijedi:

Dnevna podijeljena doza tolvaptana

Smanjena podijeljena doza

90+30 mg

45+15 mg

60+30 mg

30+15 mg

45+15 mg

15+15 mg

Ako bolesnik ne može podnijeti smanjenu dozu tolvaptana treba razmotriti daljnja smanjenja.

Starija populacija

Porast dobi nema utjecaja na koncentraciju tolvaptana u plazmi. Ipak, sigurnost i učinkovitost tolvaptana u oboljelih od ADPBB-a u dobi iznad 50 godina nisu još ustanovljene.

Oštećenje bubrega

Tolvaptan je kontraindiciran kod bolesnika s anurijom (vidjeti dio 4.3).

U bolesnika s oštećenjem bubrega nije potrebna prilagodba doze. Nisu provedena klinička ispitivanja na ispitanicima s klirensom kreatinina <10 ml/min ili na bolesnicima koji su na dijalizi. Rizik od oštećenja jetre u bolesnika s jako smanjenom bubrežnom funkcijom (tj. eGFR <20) može biti povećan; ove bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog pojave hepatotoksičnosti. Podaci za bolesnike s KBB-om u 3. stadiju su više ograničeni nego za bolesnike u 1. i 2. stadiju (vidjeti dio 5.1).

Oštećenje jetre

U bolesnika s teškim oštećenjem jetre potrebno je pažljivo procijeniti koristi i rizike liječenja

Jinarcom. Bolesnike se mora pažljivo kontrolirati te redovito nadzirati jetrene enzime (vidjeti dio 4.4). Jinarc je kontraindiciran u bolesnika s povišenim jetrenim enzimima i/ili znakovima ili simptomima oštećenja jetre prije započinjanja liječenja koji zadovoljavaju uvjete za trajno ukidanje liječenja tolvaptanom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost tolvaptana u djece i adolescenata nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece. Tolvaptan se ne preporučuje u pedijatrijskoj dobnoj skupini.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Tablete se moraju progutati bez žvakanja i s čašom vode.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Povišeni jetreni enzimi i/ili znakovi ili simptomi oštećenja jetre prije započinjanja liječenja koji zadovoljavaju uvjete za trajno ukidanje liječenja tolvaptanom (vidjeti dio 4.4).

Anurija

Deplecija volumena

Hipernatrijemija

Bolesnici koji ne osjećaju ili ne mogu odgovoriti na žeđ

Trudnoća (vidjeti dio 4.6)

Dojenje (vidjeti dio 4.6)

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Idiosinkratska hepatotoksičnost

Tolvaptan je povezan s idiosinkratskim povišenjima razine alanin i aspartat aminotransferaza (ALT i

AST) u krvi, a u rijetkim slučajevima i istovremenim povišenjem ukupnog bilirubina.

U dvostruko slijepom placebom kontroliranom isipitivanju na bolesnicima s ADPBB-om zabilježeno je povišenje (>3 x gornje granice normale [GGN]) ALT-a u 4,4% (42/958) bolesnika na tolvaptanu i u 1,0% (5/484) bolesnika na placebu, dok je povišenje (>3 x GGN) AST-a zabilježeno u 3,1% (30/958) bolesnika na tolvaptanu i 0,8% (4/484) bolesnika na placebu. Od tih bolesnika liječenih tolvaptanom u njih dvojice (2/957; 0,2%), kao i u još jednog, trećeg, bolesnika iz produžetka otvorenog ispitivanja, došlo je do porasta jetrenih enzima (>3 x GGN) uz istovremen porast ukupnog bilirubina (>2 x GGN).

Razdoblje unutar kojeg je nastalo hepatocelularno oštećenje (prema porastu ALT-a >3 x GGN) bilo je unutar 3 do 14 mjeseci od početka liječenja, i ti su porasti bili reverzibilni, a ALT je pala <3 x GGN unutar 1 do 4 mjeseca. Iako su ti istovremeni porasti bili reverzibilni uz brzo ukidanje tolvaptana, oni predstavljaju moguće značajno oštećenja jetre. Slične promjene uz primjenu drugih lijekova bile su povezane s mogućnošću izazivanja ireverzibilnog i potencijalno životno ugrožavajućeg oštećenja jetre.

Ordinirajući liječnik mora se u potpunosti pridržavati niže navedenih sigurnosnih mjera.

Kako bi se smanjio rizik od značajnog i/ili ireverzibilnog oštećenja jetre, prije uvođenja Jinarca nužno je učiniti krvne pretrage jetrenih transaminaza i bilirubina te ih nastaviti provoditi svaki mjesec tijekom 18 mjeseci, a nakon toga redovito u 3-mjesečnim intervalima. Preporučuje se istovremeno pratiti pojavu simptoma koji mogu ukazivati na oštećenje jetre (kao što su umor, anoreksija, mučnina, nelagoda u gornjem desnom dijelu abdomena, povraćanje, vrućica, osip, svrbež, taman urin ili žutica).

Ako bolesnik već prije započinjanja liječenja ima abnormalne razine ALT-a, AST-a ili ukupnog bilirubina koje zadovoljavaju uvjete za trajno ukidanje (vidjeti niže) primjena tolvaptana je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). U slučaju da su te početne abnormalne vrijednosti ispod granica za trajno ukidanje, liječenje se može započeti samo ako moguća korist liječenja nadmašuje moguće rizike, a provjere funkcije jetre moraju se nastaviti provoditi učestalije. Preporučuje se savjetovanje s hepatologom.

Tijekom prvih 18 mjeseci liječenja, Jinarc se može isporučiti samo za bolesnike čiji su liječnici utvrdili da funkcija njihove jetre može podržati kontinuiranu terapiju.

Ako nastupe simptomi ili znakovi koji ukazuju na oštećenje jetre ili ako se uoči abnormalan porast ALT-a ili AST-a tijekom liječenja, primjena Jinarca mora se prekinuti i što prije (najbolje unutar 48- 72 sata) se moraju ponoviti pretrage uključujući ALT, AST, ukupni bilirubin i alkalnu fosfatazu (AP). Pretrage se moraju nastaviti provoditi učestalije sve dok se simptomi/znakovi/laboratorijske abnormalnosti ne stabiliziraju ili povuku, nakon čega se Jinarc može ponovno uvesti.

Ako razine ALT-a i AST-a ostanu ispod vrijednosti 3 puta gornje granice normale (GGN), terapija

Jinarcom može se oprezno nastaviti istim ili nižim dozama uz učestaliji nadzor, budući da se pokazalo da su se razine transaminaza u nekih bolesnika stabilizirale tijekom kontinuirane terapije.

Sadašnja klinička praksa nalaže da se terapija Jinarcom mora prekinuti nakon potvrde da je razina transaminaza i dalje povišena ili raste, a trajno ukinuti ako se nastavi značajan rast i/ili ako su klinički simptomi oštećenja jetre i dalje prisutni.

Preporučene smjernice za trajno ukidanje uključuju:

ALT ili AST >8 puta GGN

ALT ili AST >5 puta GGN tijekom više od 2 tjedna

ALT ili AST >3 puta GGN i (ukupni bilirubin >2 puta GGN ili međunarodni omjer normalizacije [INR] >1,5)

ALT ili AST >3 puta GGN s trajnim simptomima oštećenja jetre koji su gore navedeni.

Pristup vodi

Tolvaptan može uzrokovati nuspojave povezane s gubitkom tekućine kao što su žeđ, poliurija, nikturija i polakisurija (vidjeti dio 4.8). Zbog toga bolesnici moraju imati pristup vodi (ili drugim tekućinama na bazi vode) i mogućnost unosa dovoljnih količina tih tekućina (vidjeti dio 4.2). Bolesnike treba uputiti da piju vodu ili druge tekućine na bazi vode na prvi znak žeđi kako bi se izbjeglo jako žeđanje i dehidracija.

Osim toga, bolesnici trebaju popiti 1-2 čaše tekućine prije spavanja bez obzira na osjećaj žeđi, a zasvaku epizodu nikturije tijekom noći popiti još tekućine.

Dehidracija

U bolesnika koji uzimaju tolvaptan mora se nadzirati volumni status jer liječenje tolvaptanom može dovesti do teške dehidracije koja je rizični čimbenik za renalnu disfunkciju. Ako dehidracija postane očita, poduzmite odgovarajuće mjere koje mogu uključivati potrebu prekidanja ili smanjenja doze tolvaptana i povećanje unosa tekućine. Posebnu pažnju mora se usmjeriti na bolesnike s bolestima koje onemogućavaju odgovarajući unos tekućine ili koji imaju povećan rizik od gubitka tekućine, npr. u slučaju povraćanja ili proljeva.

Opstrukcija protoka urina

Mora se osigurati protok urina. Bolesnici s djelomičnom opstrukcijom protoka urina, naprimjer bolesnici s hipertrofijom prostate ili poremećajem mikcije, imaju povećan rizik od razvoja akutne retencije.

Ravnoteža tekućine i elektrolita

Status tekućine i elektrolita mora se nadzirati u svih bolesnika. Primjena tolvaptana inducira obilno izlučivanje vode i može uzrokovati dehidraciju i povećanje serumske razine natrija (vidjeti dio 4.8) te je kontraindicirana u bolesnika s hipernatrijemijom (vidjeti dio 4.3). Stoga, prije i nakon započinjanja

liječenja tolvaptanom moraju se procijeniti serumske razine kreatinina, elektrolita i simptomi neravnoteže elektrolita (npr. omaglica, nesvjestica, palpitacije, konfuzija, slabost, nestabilnost pri hodu, hiperrefleksija, napadaji, koma) kao znakovi dehidracije.

Tijekom dugotrajnog liječenja, elektrolite treba provjeriti najmanje svaka 3 mjeseca.

Abnormalnosti serumske razine natrija

Prethodno postojeće abnormalnosti razina natrija (hiponatrijemija ili hipernatrijemija) moraju se korigirati prije početka terapije tolvaptanom.

Anafilaksija

Anafilaksija (uključujući anafilaktički šok i generalizirani osip) je, prema iskustvima nakon stavljanja lijeka na tržište, vrlo rijetko zabilježena nakon primjene tolvaptana. Ova vrsta reakcija nastupila je nakon prve primjene tolvaptana. Ako dođe do anafilaktičke reakcije ili druge ozbiljne alergijske reakcije, primjena tolvaptana mora se odmah prekinuti i uvesti odgovarajuća terapija. Budući da je preosjetljivost kontraindikacija (vidjeti dio 4.3), liječenje se nakon anafilaktičke reakcije ili druge ozbiljne alergijske reakcije nikada ne smije ponovno započinjati.

Laktoza

Jinarc sadrži laktozu kao pomoćnu tvar. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem intolerancije galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Diabetes mellitus

U dijabetičara s povišenom koncentracijom glukoze (npr. ako je veća od 300 mg/dl) može biti prisutna pseudohiponatrijemija. Ovo se stanje mora isključiti prije i tijekom liječenja tolvaptanom.

Tolvaptan može uzrokovati hiperglikemiju (vidjeti dio 4.8). Zato se zbrinjavanje dijabetičara liječenih tolvaptanom mora provoditi s oprezom. To se posebice odnosi na bolesnike s neodgovarajuće kontroliranim dijabetesom tipa 2.

Porast mokraćne kiseline

Poznat učinak tolvaptana je smanjeni klirens mokraćne kiseline putem bubrega. U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju bolesnika s ADPBB-om moguće klinički značajan porast mokraćne kiseline (veći od 10 mg/dl) češće je zabilježen u bolesnika koji su primali tolvaptan (6,2%) u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (1,7%). Nuspojave gihta zabilježene su češće u bolesnika liječenih tolvaptanom (28/961; 2,9%) nego u bolesnika koji su primali placebo (7/483; 1,4%). Osim toga, u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, uočen je i porast primjene alopurinola i drugih lijekova za liječenje gihta. Učinci na serumsku razinu mokraćne kiseline pripisuju se reverzibilnim hemodinamskim promjenama u bubregu koje nastaju kao odgovor na učinke tolvaptana na osmolalnost urina i mogu biti klinički značajni. Ipak, u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, slučajevi porasta mokraćne kiseline i/ili gihta nisu bili ozbiljni i nisu uzrokovali prekid terapije. Prije početka liječenja Jinarcom potrebno je procijeniti koncentracije mokraćne kiseline, kao i tijekom liječenja ako je indicirano na temelju simptoma.

Učinak tolvaptana na brzinu glomerularne filtracije (GFR)

U ispitivanjima ADPBB-a uočeno je reverzibilno smanjenje GFR-a na početku liječenja tolvaptanom.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku tolvaptana

Inhibitori CYP3A

Istovremena primjena lijekova koji su umjereni (npr. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloksacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicin, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil) ili jaki (npr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) inhibitori CYP3A povećava izloženost tolvaptanu. Istovremena primjena tolvaptana i ketokonazola imala je za

posljedicu povećanje površine ispod krivulje vrijeme-koncentracija (AUC) za 440% i povećanje najveće koncentracije tolvaptana u plazmi (Cmax) za 248%.

Istovremena primjena tolvaptana sa sokom od grejpa, umjerenim do jakim inhibitorom CYP3A, izazvala je udvostručenje vršnih koncentracija tolvaptana (Cmax).

Preporučuje se smanjenje doze tolvaptana u bolesnika za vrijeme uzimanja umjerenih ili jakih inhibitora CYP3A (vidjeti dio 4.2). Bolesnike koji uzimaju umjerene ili jake inhibitore CYP3A mora se zbrinjavati s oprezom, posebice ako inhibitore uzimaju češće od jednom na dan.

Induktori CYP3A

Istovremena primjena lijekova koji su jaki induktori CYP3A (npr. rifampicin) smanjit će izloženost tolvaptanu i njegovu djelotvornost. Istovremena primjena tolvaptana s rifampicinom smanjuje Cmax i AUC tolvaptana za oko 85%. Zato istovremenu primjenu tolvaptana s jakim induktorima CYP3A (npr. rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenitoin, karbamazepin i gospina trava) treba izbjegavati.

Istovremena primjena s lijekovima koji povećavaju serumsku koncentraciju natrija

Iz kontroliranih kliničkih ispitivanja nema iskustava s istovremenom primjenom tolvaptana i hipertonične otopine natrijeva klorida, oralne formulacije natrija i lijekova koji povećavaju serumsku koncentraciju natrija. Lijekovi s visokim sadržajem natrija kao što su analgetici u obliku šumećih pripravaka i neki lijekovi za dispepsiju koji sadrže natrij također mogu povećati serumsku koncentraciju natrija. Istovremena primjena tolvaptana s lijekovima koji povećavaju serumsku koncentraciju natrija može imati za posljedicu veći rizik za razvoj hipernatrijemije (vidjeti dio 4.4) i zato se ne preporučuje.

Diuretici

Primjena tolvaptana u kombinaciji s diureticima u ADPBB-u nije opsežno ispitana. Iako se čini da istovremena primjena tolvaptana i diuretika Henleove petlje te tiazidskih diuretika nema sinergistički ili aditivni učinak, svaki od njih može dovesti do teške dehidracije, koja je rizični čimbenik za renalnu disfunkciju. Ako dehidracija ili renalna disfunkcija postanu očite, moraju se poduzeti odgovarajuće mjere koje mogu uključivati potrebu za prekidom ili smanjenjem doza tolvaptana i/ili diuretika i pojačano uzimanje tekućine. Drugi mogući uzroci renalne disfunkcije ili dehidracije moraju se procijeniti i zbrinuti.

Učinak tolvaptana na farmakokinetiku drugih lijekova

Supstrati CYP3A

U zdravih ispitanika, tolvaptan, supstrat CYP3A, nije imao učinak na plazmatske koncentracije nekih drugih supstrata CYP3A (npr. varfarina ili amiodarona). Tolvaptan je povećao plazmatske razine lovastatina za 1,3 do 1,5 puta. Iako taj porast nije imao kliničku važnost, upućuje na činjenicu da tolvaptan može povećati izloženost supstratima CYP3A4.

Supstrati prijenosnika

In vitro ispitivanja pokazuju da je tolvaptan supstrat i kompetitivni inhibitor P-glikoproteina (P-gp). In vitro ispitivanja pokazuju da tolvaptan ili njegov oksobutiratni metabolit imaju potencijal za inhibiciju prijenosnika OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP i OCT1.

Koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže bile su povećane (najveća plazmatska koncentracija [Cmax] 1,3 puta i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme [AUCτ] 1,2 puta tijekom intervala doziranja) kada je primjenjivan istovremeno s višekratnim dozama od 60 mg tolvaptana jednom dnevno. Zato se bolesnike koji primaju digoksin ili drugi lijek s uskom terapijskom širinom koji je supstrat za P-gp (npr. dabigatran) mora zbrinjavati s oprezom te procijeniti s obzirom na moguće pretjerane učinke kada se liječe tolvaptanom.

Statini koji su se obično primjenjivali u fazi 3 pivotalnog ispitivanja tolvaptana (npr. rosuvastatin i pitavastatin) su supstrati za OATP1B1 ili OATP1B3, međutim nije uočena razlika u profilu nuspojava tijekom faze 3 pivotalnog ispitivanja tolvaptana u ADPBB-u.

Ako se supstrati za OATP1B1 i OATP1B3 (npr. statini kao što su rosuvastatin i pitavastatin), supstrati za OAT3 (npr. metotreksat, ciprofloksacin), supstrati za BCRP (npr. sulfasalazin) ili supstrati za OCT1 (npr. metformin) daju istovremeno s tolvaptanom, bolesnike se mora zbrinjavati s oprezom te procijeniti s obzirom na moguće pojačane učinke tih lijekova.

Diuretici i antihipertenziv(i) bez diuretskog djelovanja

Krvni tlak u stojećem stavu nije rutinski mjeren u ispitivanjima ADPBB-a i zato se ne može isključiti rizik od ortostatske/posturalne hipotenzije zbog farmakodinamičke interakcije s tolvaptanom.

Istovremena primjena s analozima vazopresina

Osim svog učinka na izlučivanje vode u bubrezima, tolvaptan može blokirati i vaskularne vazopresinske V2 receptore koji sudjeluju u otpuštanju faktora koagulacije (npr. von Willebrandov faktor) iz endotelnih stanica. Stoga učinak vazopresinskih analoga kao što je dezmopresin može biti oslabljeno u bolesnika koji ih koriste za prevenciju ili kontrolu krvarenja kada se primjenjuju istovremeno s tolvaptanom. Primjena Jinarca s analozima vazopresina se ne preporučuje.

Pušenje i alkohol

Podaci o prethodnom pušenju ili konzumiranju alkohola u ispitivanjima ADPBB-a su previše ograničeni za određivanje mogućih interakcija pušenja ili alkohola s djelotvornošću i sigurnošću liječenja ADPBB-a tolvaptanom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni tolvaptana u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom primjene Jinarca. Jinarc se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tolvaptan u majčino mlijeko. Ispitivanja u štakora pokazuju da se tolvaptan izlučuje u mlijeko.

Mogući rizik za ljude nije poznat. Jinarc je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su utjecaj na plodnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Jinarc malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ipak, ako se upravlja vozilima ili radi sa strojevima treba uzeti u obzir da se povremeno može javiti omaglica, astenija ili umor.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Farmakodinamički predvidive i najčešće prijavljene nuspojave bile su žeđ, poliurija, nikturija i polakisurija u otprilike 55%, 38%, 29% odnosno 23% bolesnika. Nadalje, tolvaptan je bio povezan s idiosinkratskim povišenjima razine alanin i aspartat aminotransferaza (ALT-a i AST-a) u krvi, a u rjeđim slučajevima i istovremenim povišenjem ukupnog bilirubina.

Tablični prikaz nuspojava

Profil nuspojava tolvaptana za indikaciju ADPBB-a temelji se na bazi podataka kliničkog ispitivanja na 1444 liječena bolesnika (961 bolesnik liječen je tolvaptanom, 483 su primala placebo) i u skladu je s farmakologijom djelatne tvari. Nuspojave povezane s tolvaptanom prikupljene iz kliničkih ispitivanja ADPBB-a prikazane su u tablici ispod.

Učestalosti nuspojava definiraju se kao vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često

(≥1/1000 i <1/100) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Klasifikacija organskih

Učestalost

 

sustava

 

 

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često:

Polidipsija

prehrane

Često:

Dehidracija, hipernatrijemija, smanjen apetit,

 

 

hiperuricemija, hiperglikemija

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Često:

Nesanica

 

 

 

Poremećaji živčanog

Vrlo često:

Glavobolja, omaglica

sustava

 

 

Srčani poremećaji

Često:

Palpitacije

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

Često:

Dispneja

prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

Vrlo često:

Dijareja, suha usta

sustava

Često:

Distenzija abdomena, konstipacija, dispepsija,

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Često:

Abnormalna jetrena funkcija

 

 

 

Poremećaji kože i

Često:

Osip, svrbež

potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-

Često:

Spazmi mišića

koštanog sustava i

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i

Vrlo često:

Nikturija, polakisurija, poliurija

mokraćnog sustava

 

 

Opći poremećaji i reakcije

Vrlo često:

Umor, žeđ

na mjestu primjene

Često:

Astenija

 

 

 

Pretrage

Često:

Povišena alanin aminotransferaza, povišena aspartat

 

 

aminotransferaza, smanjenje tjelesne težine

 

Manje često:

Povišen bilirubin

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Kako bi se smanjio rizik od značajnog ili ireverzibilnog oštećenja jetre, prije početka liječenja Jinarcom nužno je učiniti krvne pretrage jetrenih transaminaza te ih nastaviti provoditi svaki mjesec tijekom 18 mjeseci, a nakon toga redovito u 3-mjesečnim intervalima (vidjeti dio 4.4).

Najčešće nuspojave povezane su uz gubitak tekućine. Zato je od najveće važnosti da bolesnici imaju pristup vodi i da mogu piti dovoljne količine tekućina. U bolesnika koji uzimaju tolvaptan mora se nadzirati volumni status kako bi se prevenirala dehidracija (vidjeti dio 4.4).

Nakon stavljanja na tržište

Sljedeće nuspojave zabilježene su tijekom praćenja nakon stavljanja na tržište tolvaptana odobrenog u drugim indikacijama.

Klasifikacija organskih

Učestalost

sustava

 

Klasifikacija organskih

Učestalost

 

sustava

 

 

Poremećaji imunološkog

Nepoznato:

Anafilaktički šok, generalizirani osip

sustava

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Zdravi ispitanici u ispitivanjima dobro su podnosili jednokratne oralne doze do 480 mg (4 puta maksimalna preporučena dnevna doza) i višekratne doze do 300 mg jednom dnevno tijekom 5 dana. Nema specifičnog antidota za trovanje tolvaptanom. Znakovi i simptomi akutnog predoziranja mogu se predvidjeti kao pretjeran farmakološki učinak: porast serumske koncentracije natrija, poliurija, žeđ i dehidracija/hipovolemija.

U štakora i pasa nije uočena smrtnost nakon jednokratnih oralnih doza od 2000 mg/kg (maksimalna moguća doza). Jednokratna oralna doza od 2000 mg/kg bila je letalna u miševa, a simptomi toksičnosti uključivali su smanjenu lokomotornu aktivnost, teturav hod, tremor i hipotermiju.

U bolesnika u kojih se sumnja na predoziranje tolvaptanom, preporučuje se procjena vitalnih znakova, koncentracije elektrolita, EKG-a i statusa tekućina. Odgovarajuća nadoknada vode i/ili elektrolita mora se nastaviti do smanjenja izlučivanja vode. Dijaliza možda neće biti učinkovita u uklanjanju tolvaptana zbog njegovog visokog afiniteta vezanja za ljudske proteine plazme (> 98%).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: nije još dodijeljena, ATK oznaka: nije još dodijeljena.

Tolvaptan je antagonist vazopresina koji specifično blokira vezanje arginin-vazopresina (AVP) na V2 receptore u distalnim dijelovima nefrona. Afinitet tolvaptana za ljudski V2 receptor je 1,8 puta veći nego afinitet prirodnog AVP-a.

Farmakodinamički učinci tolvaptana određeni su u zdravih ispitanika i ispitanika s ADPBB-om sa 1.-4. stadijem KBB-a. Učinci na klirens slobodne vode i volumen urina vidljivi su u svim stadijima KBB-a, s manjim apsolutnim učincima u kasnijim stadijima, u skladu sa smanjenjem broja potpuno funkcionalnih nefrona. Također je uočeno akutno smanjenje srednje vrijednosti ukupnog volumena bubrega nakon 3 tjedna terapije u svim stadijima KBB-a, u rasponu od -4,6% u 1. stadiju KBB-a do -1,9% u 4. stadiju KBB-a.

U središtu interesa kliničkog programa za razvoj tableta tolvaptana za liječenje ADPBB-a je pivotalno, multinacionalno, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3 u kojem je uspoređivana dugoročna sigurnost i djelotvornost tolvaptana primijenjenog peroralno u režimu s podijeljenim dozama (titrirane između 60 mg/dan i 120 mg/dan) i placeba u 1445 odraslih ispitanika s ADPBB-om. Ukupno je diljem svijeta provedeno 14 kliničkih ispitivanja koja su uključivala tolvaptan, a koja su potvrdila indikaciju ADPBB-a, uključujući 8 ispitivanja u SAD-u, 1 u Nizozemskoj, 3 u Japanu, 1 u Koreji i multinacionalno pivotalno ispitivanje faze 3.

Pivotalno ispitivanje faze 3 (TEMPO 3:4, 156-04-251) uključilo je ispitanike iz 129 centara na Američkom kontinentu, u Japanu, Europi i drugim zemljama. Primarni cilj ovog ispitivanja bio je procijeniti dugoročnu djelotvornost tolvaptana za ADPBB uz pomoć stope promjene (%) ukupnog volumena bubrega (UVB) (engl. total kidney volume [TKV]) u ispitanika liječenih tolvaptanom u usporedbi s ispitanicima koji su primali placebo. U ovom ispitivanju ukupno je randomizirano

1445 odraslih bolesnika (u dobi 18-50 godina) s dokazanom brzo progresivnom, ranom ADPBB (koja je zadovoljila modificirane Ravineove kriterije [engl. modified Ravine criteria], ukupni volumen bubrega [UVB] ≥ 750 ml, procijenjen klirens kreatinina ≥ 60 ml/min) u omjeru 2:1 za liječenje tolvaptanom ili primanje placeba. Bolesnici su liječeni do 3 godine.

Skupina koja je primala tolvaptan (N=961) i skupina koja je primala placebo (N=484) bile su dobro usklađene s obzirom na spol s prosječnom dobi od 39 godina. Kriteriji uključenja odredili su bolesnike u kojih je na početku dokazana rana progresija bolesti. Na početku je bolesnicima prosječna procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) bila 82 ml/min/1,73m2 (KBB-EPI), a njih 79% imalo je hipertenziju i srednju vrijednost UVB-a od 1692 ml (972 ml/m prilagođenoj prema visini). Približno 35% ispitanika imalo je kroničnu bolest bubrega (KBB) 1. stadija, 48% KBB 2. stadija i 17% KBB 3. stadija (eGFRKBB-EPI). Dok su ti kriteriji pomogli u uključivanju bolesnika s brzo progresivnom bolešću u ispitivanu populaciju, analize podskupina temeljene na kriterijima stratifikacije (dob, UVB, GFR, albuminurija, hipertenzija) upućivale su na zaključak da prisutnost tih rizičnih čimbenika u mlađoj dobi prognozira bržu progresiju bolesti.

Rezultati primarnog ishoda, stope promjene UVB-a (normalizirano kao postotak) za ispitanike randomizirane u skupinu koja prima tolvaptan, bili su visoko statistički značajni u odnosu na stope promjene za ispitanike koji su primali placebo. Stopa porasta UVB-a tijekom 3 godine bila je značajno manja u ispitanika liječenih tolvaptanom nego u ispitanika koji su primali placebo: 2,80% godišnje naspram 5,51% godišnje (omjer geometrijske srednje vrijednosti 0,974; 95% CI od 0,969 do 0,980;

p < 0,0001).

Uzastopno su ispitani i unaprijed određeni sekundarni ishodi. Ključni sekundarni kompozitni ishod (progresija ADPBB-a) bilo je vrijeme do pojave više događaja kliničke progresije:

1)pogoršanja funkcije bubrega (definirano kao trajno [ponavljano tijekom najmanje 2 tjedna] smanjenje recipročne vrijednosti serumskog kreatinina za 25% tijekom liječenja [od završetka titracije do posljednjeg posjeta za vrijeme liječenja])

2)medicinski značajna bubrežna bol (definirana kao traženje bolovanja, primjena analgetika posljednje linije, narkotika te antinociceptivnih, radioloških ili kirurških intervencija)

3)pogoršanje hipertenzije

4)pogoršanje albuminurije

Relativna stopa događaja povezanih s ADPBB-om bila je snižena za 13,5% u bolesnika liječenih tolvaptanom (omjer hazarda 0,87; 95% CI od 0,78 do 0,97; p=0,0095).

Rezultati ključnog sekundarnog kompozitnog ishoda uglavnom su se mogli pripisati učincima pogoršanja funkcije bubrega i medicinski značajnoj bubrežnoj boli. Događaji povezani s funkcijom bubrega bili su 61,4% manje vjerojatni pri primjeni tolvaptana u usporedbi s placebom (omjer hazarda

0,39; 95% CI od 0,26 do 0,57; nominalna p vrijednost <0,0001), a događaji povezani s bubrežnom boli bili su 35,8% manje vjerojatni u bolesnika liječenih tolvaptanom (omjer hazarda 0,64; 95% CI od 0,47 do 0,89; nominalna p vrijednost = 0,007). Suprotno tome, tolvaptan nije imao učinka na progresiju hipertenzije ni albuminurije.

Trenutno nisu dostupni podaci koji bi pokazali nastavlja li dugoročno liječenje Jinarcom usporavati stopu opadanja funkcije bubrega i utječe li na klinički ishod ADPBB-a, uključujući odgodu nastupa završne faze bubrežne bolesti.

Bolesnici nisu genotipizirani kako bi bili razvrstani u ADPBB vrste 1 i 2, i nije poznato je li učinak

Jinarca usporediv u te dvije podskupine.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka tolvaptan u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u policističnoj bolesti bubrega (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija i distribucija

Nakon peroralne primjene tolvaptan se brzo apsorbira i doseže vršnu plazmatsku koncentraciju otprilike 2 sata nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost tolvaptana je otprilike 56%.

Istovremena primjena tolvaptana uz obrok s visokim udjelom masnoća povećala je vršnu koncentraciju tolvaptana i do dva puta, ali je AUC ostao nepromijenjen. Iako klinički značaj ovog nalaza nije poznat, jutarnju dozu je potrebno uzeti natašte (vidjeti dio 4.2) kako bi se smanjio nepotreban rizik od povećanja maksimalne izloženosti.

Čini se da nakon jednokratnih oralnih doza od ≥ 300 mg, vršna plazmatska koncentracija dosiže plato, moguće zbog saturacije apsorpcije. Tolvaptan se reverzibilno veže (98%) za proteine plazme.

Metabolizam i eliminacija

Tolvaptan se opsežno metabolizira u jetri i to gotovo isključivo putem CYP3A. Tolvaptan je slab supstrat CYP3A4 i čini se da nema nikakvo inhibitorno djelovanje.

In vitro ispitivanja pokazala su da tolvaptan nema inhibitorno djelovanje na CYP3A. Identificirano je

14 metabolita u plazmi, urinu i fecesu; svi osim jednog također se metaboliziraju putem CYP3A.

Samo metabolit oksobutiratna kiselina sudjeluje u više od 10% ukupne radioaktivnosti plazme; svi drugi prisutni su u nižim koncentracijama nego tolvaptan.

Metaboliti tolvaptana ne doprinose ili malo doprinose farmakološkom učinku tolvaptana; svi metaboliti ili nemaju ili imaju slabu antagonističku aktivnost prema ljudskim V2 receptorima u usporedbi s tolvaptanom. Terminalni poluvijek eliminacije je otprilike 8 sati, a koncentracije tolvaptana u stanju dinamičke ravnoteže postižu se nakon prve doze.

Manje od 1% čiste djelatne tvari izlučuje se nepromijenjeno urinom. Pokusima s radioaktivno obilježenim tolvaptanom otkriveno je 40% radioaktivnosti u urinu, 59% u fecesu, dok je nepromijenjeni tolvaptan činio 32% radioaktivnosti. Tolvaptan čini samo manji dio u plazmi (3%).

Linearnost

Nakon jednokratnih oralnih doza, vrijednosti Cmax pokazuju porast manji od porasta proporcionalnog dozi pri dozama od 30 do 240 mg, a zatim plato pri dozama od 240 do 480 mg. AUC raste linearno.

Nakon višekratne primjene doze od 300 mg jednom dnevno, izloženost tolvaptanu povećala se samo

6,4 puta u usporedbi s dozom od 30 mg. Kod primjene režima podijeljenih doza od 30, 60 i 120 mg/dan u bolesnika s ADPBB-om izloženost tolvaptanu (AUC) raste linearno.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Dob ne utječe značajno na klirens tolvaptana.

Učinak blagog ili umjerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij A i B) na farmakokinetiku tolvaptana ispitivan je u 87 bolesnika s bolešću jetre različitog porijekla. Nisu uočene klinički značajne promjene u klirensu za doze u rasponu od 5 do 60 mg. Dostupne informacije za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) su vrlo ograničeni.

U analizi populacijske farmakokinetike u bolesnika s edemom uzrokovanim bolešću jetre, AUC tolvaptana u bolesnika s teškim (Child-Pugh stadij C) te blagim ili umjerenim (Child-Pugh stadiji A i

B) oštećenjem jetre bio je 3,1 i 2,3 puta veći nego u zdravih ispitanika.

U analizi populacijske farmakokinetike za bolesnike s ADPBB-om, koncentracije tolvaptana su se povećale, u usporedbi sa zdravim ispitanicima, sa smanjenjem funkcije bubrega ispod eGFR-a od 60 ml/min/1,73m2. Smanjenje eGFRKBB-EPI sa 72,2 na 9,79 (ml/min/1,73 m2) bilo je povezano sa smanjenjem ukupnog tjelesnog klirensa od 32%.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti ili kancerogenosti. Zamijećena je teratogenost u zečeva pri davanju 1000 mg/kg/dan (7,5 puta veća izloženost nego izloženost pri dozi primijenjenoj u ljudi od 120 mg/dan na AUC osnovi). Nisu zamijećeni teratogeni učinci u zečeva pri dozi od 300 mg/kg/dan (otprilike 1,25 do 2,65 puta veća izloženost nego izloženost u ljudi pri dozi od 120 mg/dan na temelju AUC).

U perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima na štakorima, zamijećeno je kašnjenje okoštavanja i smanjena tjelesna težina mladunčadi pri visokoj dozi od 1000 mg/kg/dan.

Dva ispitivanja plodnosti u štakora pokazala su učinke na roditeljsku generaciju (smanjeno uzimanje hrane i porast tjelesne težine, salivacija), ali tolvaptan nije utjecao na reproduktivne sposobnosti u mužjaka i nije bilo utjecaja na fetuse. U ženki su u oba ispitivanja uočeni poremećeni estrusni ciklusi.

Razina pri kojoj nisu opažene nuspojave (NOAEL) na reproduktivnu funkciju ženki (100 mg/kg/dan) bila je otprilike 8 puta veća od najveće preporučene doze za ljude od 120 mg/dan na mg/m2 osnovi.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

kukuruzni škrob hidroksipropilceluloza laktoza hidrat magnezijev stearat celuloza, mikrokristalična

indigo carmine aluminium lake

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

4 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

14 tableta u 1 blisteru (PVC/aluminijska folija) u kartonskom ovitku u obliku novčanika sa 7 x 30 mg i

7 x 60 mg tableta

28 tableta u 2 blistera (PVC/aluminijska folija) u kartonskom ovitku u obliku novčanika sa 7 x 30 mg i 7x 60 mg tableta

56 tableta u 4 blistera (PVC/aluminijska folija) u kartonskom ovitku u obliku novčanika sa 7 x 30 mg i

7x 60 mg tableta

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1000/008-010

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Jinarc 90 mg tablete

Jinarc 30 mg tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tableta od 90 mg sadrži 90 mg tolvaptana.

Svaka tableta od 30 mg sadrži 30 mg tolvaptana.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Svaka tableta od 90 mg sadrži približno 24 mg laktoze (u obliku hidrata).

Svaka tableta od 30 mg sadrži približno 70 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta

Tableta od 90 mg: plava, peterokutna (dulja os 9,7 mm, kraća os 9,5 mm), blago konveksna, s utisnutim “OTSUKA” i “90” na jednoj strani.

Tableta od 30 mg: plava, okrugla (promjer: 8 mm), blago konveksna, s utisnutim “OTSUKA” i “30” na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Jinarc je indiciran za usporavanje progresije razvoja cista i renalne insuficijencije kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega (ADPBB) u odraslih s kroničnom bolešću bubrega (KBB) u 1. do 3. stadiju pri početku liječenja i s dokazima brze progresije bolesti (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje tolvaptanom mora se započeti i pratiti pod nadzorom liječnika stručnog u zbrinjavanju ADPBB-a koji je u potpunosti upoznat s rizicima terapije tolvaptanom, uključujući hepatotoksičnost i potrebu za nadzorom (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Jinarc treba primjenjivati dva puta dnevno u režimima s dvije podijeljene doze od 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg ili 90 mg + 30 mg. Jutarnju dozu treba uzeti najmanje 30 minuta prije jutarnjeg obroka. Druga dnevna doza može se uzeti s hranom ili bez nje. Ovisno o režimu s podijeljenim dozama, ukupne dnevne doze su 60, 90 ili 120 mg.

Titracija doze

Početna doza je 60 mg tolvaptana na dan u režimu s dvije podijeljene doze od 45 mg + 15 mg (45 mg uzima se nakon buđenja i prije jutarnjeg obroka, a 15 mg uzima se 8 sati kasnije). Početnu dozu, ako

se dobro podnosi, treba postupno povećati na režim od 90 mg tolvaptana na dan s podijeljenim dozama (60 mg + 30 mg) i zatim na ciljni režim od 120 mg tolvaptana na dan s podijeljenim dozama (90 mg + 30 mg), s najmanje tjedan dana razmaka između povećanja. Titraciju doze treba provesti uz oprez kako bi se osiguralo da zbog pretjerano brze titracije ne bi došlo do slabog podnošenja visokih doza. Bolesnici si mogu smanjiti dozu, ovisno o podnošljivosti. Treba održavati najvišu dozu tolvaptana koju bolesnici mogu podnijeti.

Cilj titracije doze je spriječiti djelovanje vazopresina na V2 receptore u bubregu što je potpunije i neprekidnije moguće, uz istovremeno održavanje prihvatljive ravnoteže tekućine (vidjeti dio 4.4). Preporučuje se mjerenje osmolalnosti urina kako bi se nadziralo je li inhibicija vazopresina odgovarajuća. Potrebno je razmotriti povremeni nadzor osmolalnosti plazme ili serumskog natrija (za izračunavanje osmolarnosti plazme) i/ili tjelesne težine kako bi se nadzirao rizik od dehidracije nastale zbog učinka tolvaptana na izlučivanje vode u slučaju nedovoljnog unosa vode od strane bolesnika.

Sigurnost i djelotvornost Jinarca u 5. stadiju KBB-a nisu odgovarajuće istražene te je stoga liječenje tolvaptanom potrebno prekinuti ako renalna insuficijencija dosegne 5. stadij KBB-a.

Jutarnju dozu Jinarca treba uzeti najmanje 30 minuta prije jutarnjeg obroka. Druga dnevna doza može se uzeti s hranom ili bez nje.

Liječenje se mora prekinuti ako je sposobnost unosa vode ili dostupnost vode ograničena (vidjeti dio

4.4). Tolvaptan se ne smije uzimati sa sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5). Bolesnike se mora uputiti da piju dovoljne količine vode ili drugih tekućina na bazi vode (vidjeti dio 4.4).

Prilagodba doze za bolesnike koji uzimaju jake inhibitore CYP3A

U bolesnika koji uzimaju jake inhibitore CYP3A (vidjeti dio 4.5), doze tolvaptana trebaju se smanjiti kako slijedi:

Dnevna podijeljena doza tolvaptana

Smanjena doza (jednom dnevno)

90+30 mg

30 mg

 

(daljnje smanjenje na 15 mg ako se

 

30 mg ne podnosi dobro)

60+30 mg

30 mg

 

(daljnje smanjenje na 15 mg ako se

 

30 mg ne podnosi dobro)

45+15 mg

15 mg

Prilagodba doze za bolesnike koji uzimaju umjerene inhibitore CYP3A

U bolesnika koji uzimaju umjerene inhibitore CYP3A, doze tolvaptana trebaju se smanjiti kako slijedi:

Dnevna podijeljena doza tolvaptana

Smanjena podijeljena doza

90+30 mg

45+15 mg

60+30 mg

30+15 mg

45+15 mg

15+15 mg

Ako bolesnik ne može podnijeti smanjenu dozu tolvaptana treba razmotriti daljnja smanjenja.

Starija populacija

Porast dobi nema utjecaja na koncentraciju tolvaptana u plazmi. Ipak, sigurnost i učinkovitost tolvaptana u oboljelih od ADPBB-a u dobi iznad 50 godina nisu još ustanovljene.

Oštećenje bubrega

Tolvaptan je kontraindiciran kod bolesnika s anurijom (vidjeti dio 4.3).

U bolesnika s oštećenjem bubrega nije potrebna prilagodba doze. Nisu provedena klinička ispitivanja na ispitanicima s klirensom kreatinina <10 ml/min ili na bolesnicima koji su na dijalizi. Rizik od oštećenja jetre u bolesnika s jako smanjenom bubrežnom funkcijom (tj. eGFR <20) može biti povećan; ove bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog pojave hepatotoksičnosti. Podaci za bolesnike s KBB-om u 3. stadiju su više ograničeni nego za bolesnike u 1. i 2. stadiju (vidjeti dio 5.1).

Oštećenje jetre

U bolesnika s teškim oštećenjem jetre potrebno je pažljivo procijeniti koristi i rizike liječenja

Jinarcom. Bolesnike se mora pažljivo kontrolirati te redovito nadzirati jetrene enzime (vidjeti dio 4.4). Jinarc je kontraindiciran u bolesnika s povišenim jetrenim enzimima i/ili znakovima ili simptomima oštećenja jetre prije započinjanja liječenja koji zadovoljavaju uvjete za trajno ukidanje liječenja tolvaptanom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost tolvaptana u djece i adolescenata nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece. Tolvaptan se ne preporučuje u pedijatrijskoj dobnoj skupini.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Tablete se moraju progutati bez žvakanja i s čašom vode.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Povišeni jetreni enzimi i/ili znakovi ili simptomi oštećenja jetre prije započinjanja liječenja koji zadovoljavaju uvjete za trajno ukidanje liječenja tolvaptanom (vidjeti dio 4.4).

Anurija

Deplecija volumena

Hipernatrijemija

Bolesnici koji ne osjećaju ili ne mogu odgovoriti na žeđ

Trudnoća (vidjeti dio 4.6)

Dojenje (vidjeti dio 4.6)

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Idiosinkratska hepatotoksičnost

Tolvaptan je povezan s idiosinkratskim povišenjima razine alanin i aspartat aminotransferaza (ALT i AST) u krvi, a u rijetkim slučajevima i istovremenim povišenjem ukupnog bilirubina.

U dvostruko slijepom placebom kontroliranom isipitivanju na bolesnicima s ADPBB-om zabilježeno je povišenje (>3 x gornje granice normale [GGN]) ALT-a u 4,4% (42/958) bolesnika na tolvaptanu i u 1,0% (5/484) bolesnika na placebu, dok je povišenje (>3 x GGN) AST-a zabilježeno u 3,1% (30/958) bolesnika na tolvaptanu i 0,8% (4/484) bolesnika na placebu. Od tih bolesnika liječenih tolvaptanom u njih dvojice (2/957; 0,2%), kao i u još jednog, trećeg, bolesnika iz produžetka otvorenog ispitivanja, došlo je do porasta jetrenih enzima (>3 x GGN) uz istovremen porast ukupnog bilirubina (>2 x GGN).

Razdoblje unutar kojeg je nastalo hepatocelularno oštećenje (prema porastu ALT-a >3 x GGN) bilo je unutar 3 do 14 mjeseci od početka liječenja, i ti su porasti bili reverzibilni, a ALT je pala <3 x GGN unutar 1 do 4 mjeseca. Iako su ti istovremeni porasti bili reverzibilni uz brzo ukidanje tolvaptana, oni predstavljaju moguće značajno oštećenja jetre. Slične promjene uz primjenu drugih lijekova bile su povezane s mogućnošću izazivanja ireverzibilnog i potencijalno životno ugrožavajućeg oštećenja jetre.

Ordinirajući liječnik mora se u potpunosti pridržavati niže navedenih sigurnosnih mjera.

Kako bi se smanjio rizik od značajnog i/ili ireverzibilnog oštećenja jetre, prije uvođenja Jinarca nužno je učiniti krvne pretrage jetrenih transaminaza i bilirubina te ih nastaviti provoditi svaki mjesec tijekom 18 mjeseci, a nakon toga redovito u 3-mjesečnim intervalima. Preporučuje se istovremeno pratiti pojavu simptoma koji mogu ukazivati na oštećenje jetre (kao što su umor, anoreksija, mučnina, nelagoda u gornjem desnom dijelu abdomena, povraćanje, vrućica, osip, svrbež, taman urin ili žutica).

Ako bolesnik već prije započinjanja liječenja ima abnormalne razine ALT-a, AST-a ili ukupnog bilirubina koje zadovoljavaju uvjete za trajno ukidanje (vidjeti niže) primjena tolvaptana je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). U slučaju da su te početne abnormalne vrijednosti ispod granica za trajno ukidanje, liječenje se može započeti samo ako moguća korist liječenja nadmašuje moguće rizike, a provjere funkcije jetre moraju se nastaviti provoditi učestalije. Preporučuje se savjetovanje s hepatologom.

Tijekom prvih 18 mjeseci liječenja, Jinarc se može isporučiti samo za bolesnike čiji su liječnici utvrdili da funkcija njihove jetre može podržati kontinuiranu terapiju.

Ako nastupe simptomi ili znakovi koji ukazuju na oštećenje jetre ili ako se uoči abnormalan porast ALT-a ili AST-a tijekom liječenja, primjena Jinarca mora se prekinuti i što prije (najbolje unutar 48- 72 sata) se moraju ponoviti pretrage uključujući ALT, AST, ukupni bilirubin i alkalnu fosfatazu (AP). Pretrage se moraju nastaviti provoditi učestalije sve dok se simptomi/znakovi/laboratorijske abnormalnosti ne stabiliziraju ili povuku, nakon čega se Jinarc može ponovno uvesti.

Ako razine ALT-a i AST-a ostanu ispod vrijednosti 3 puta gornje granice normale (GGN), terapija Jinarcom može se oprezno nastaviti istim ili nižim dozama uz učestaliji nadzor, budući da se pokazalo da su se razine transaminaza u nekih bolesnika stabilizirale tijekom kontinuirane terapije.

Sadašnja klinička praksa nalaže da se terapija Jinarcom mora prekinuti nakon potvrde da je razina transaminaza i dalje povišena ili raste, a trajno ukinuti ako se nastavi značajan rast i/ili ako su klinički simptomi oštećenja jetre i dalje prisutni.

Preporučene smjernice za trajno ukidanje uključuju:

ALT ili AST >8 puta GGN

ALT ili AST >5 puta GGN tijekom više od 2 tjedna

ALT ili AST >3 puta GGN i (ukupni bilirubin >2 puta GGN ili međunarodni omjer normalizacije [INR] >1,5)

ALT ili AST >3 puta GGN s trajnim simptomima oštećenja jetre koji su gore navedeni.

Pristup vodi

Tolvaptan može uzrokovati nuspojave povezane s gubitkom tekućine kao što su žeđ, poliurija, nikturija i polakisurija (vidjeti dio 4.8). Zbog toga bolesnici moraju imati pristup vodi (ili drugim tekućinama na bazi vode) i mogućnost unosa dovoljnih količina tih tekućina (vidjeti dio 4.2). Bolesnike treba uputiti da piju vodu ili druge tekućine na bazi vode na prvi znak žeđi kako bi se izbjeglo jako žeđanje i dehidracija.

Osim toga, bolesnici trebaju popiti 1-2 čaše tekućine prije spavanja bez obzira na osjećaj žeđi, a zasvaku epizodu nikturije tijekom noći popiti još tekućine.

Dehidracija

U bolesnika koji uzimaju tolvaptan mora se nadzirati volumni status jer liječenje tolvaptanom može dovesti do teške dehidracije koja je rizični čimbenik za renalnu disfunkciju. Ako dehidracija postane očita, poduzmite odgovarajuće mjere koje mogu uključivati potrebu prekidanja ili smanjenja doze tolvaptana i povećanje unosa tekućine. Posebnu pažnju mora se usmjeriti na bolesnike s bolestima koje onemogućavaju odgovarajući unos tekućine ili koji imaju povećan rizik od gubitka tekućine, npr. u slučaju povraćanja ili proljeva.

Opstrukcija protoka urina

Mora se osigurati protok urina. Bolesnici s djelomičnom opstrukcijom protoka urina, naprimjer bolesnici s hipertrofijom prostate ili poremećajem mikcije, imaju povećan rizik od razvoja akutne retencije.

Ravnoteža tekućine i elektrolita

Status tekućine i elektrolita mora se nadzirati u svih bolesnika. Primjena tolvaptana inducira obilno izlučivanje vode i može uzrokovati dehidraciju i povećanje serumske razine natrija (vidjeti dio 4.8) te je kontraindicirana u bolesnika s hipernatrijemijom (vidjeti dio 4.3). Stoga, prije i nakon započinjanja

liječenja tolvaptanom moraju se procijeniti serumske razine kreatinina, elektrolita i simptomi neravnoteže elektrolita (npr. omaglica, nesvjestica, palpitacije, konfuzija, slabost, nestabilnost pri hodu, hiperrefleksija, napadaji, koma) kao znakovi dehidracije.

Tijekom dugotrajnog liječenja, elektrolite treba provjeriti najmanje svaka 3 mjeseca.

Abnormalnosti serumske razine natrija

Prethodno postojeće abnormalnosti razina natrija (hiponatrijemija ili hipernatrijemija) moraju se korigirati prije početka terapije tolvaptanom.

Anafilaksija

Anafilaksija (uključujući anafilaktički šok i generalizirani osip) je, prema iskustvima nakon stavljanja lijeka na tržište, vrlo rijetko zabilježena nakon primjene tolvaptana. Ova vrsta reakcija nastupila je nakon prve primjene tolvaptana. Ako dođe do anafilaktičke reakcije ili druge ozbiljne alergijske reakcije, primjena tolvaptana mora se odmah prekinuti i uvesti odgovarajuća terapija. Budući da je preosjetljivost kontraindikacija (vidjeti dio 4.3), liječenje se nakon anafilaktičke reakcije ili druge ozbiljne alergijske reakcije nikada ne smije ponovno započinjati.

Laktoza

Jinarc sadrži laktozu kao pomoćnu tvar. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem intolerancije galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Diabetes mellitus

U dijabetičara s povišenom koncentracijom glukoze (npr. ako je veća od 300 mg/dl) može biti prisutna pseudohiponatrijemija. Ovo se stanje mora isključiti prije i tijekom liječenja tolvaptanom.

Tolvaptan može uzrokovati hiperglikemiju (vidjeti dio 4.8). Zato se zbrinjavanje dijabetičara liječenih tolvaptanom mora provoditi s oprezom. To se posebice odnosi na bolesnike s neodgovarajuće kontroliranim dijabetesom tipa 2.

Porast mokraćne kiseline

Poznat učinak tolvaptana je smanjeni klirens mokraćne kiseline putem bubrega. U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju bolesnika s ADPBB-om moguće klinički značajan porast mokraćne kiseline (veći od 10 mg/dl) češće je zabilježen u bolesnika koji su primali tolvaptan (6,2%) u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (1,7%). Nuspojave gihta zabilježene su češće u bolesnika liječenih tolvaptanom (28/961; 2,9%) nego u bolesnika koji su primali placebo (7/483; 1,4%). Osim toga, u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, uočen je i porast primjene alopurinola i drugih lijekova za liječenje gihta. Učinci na serumsku razinu mokraćne kiseline pripisuju se reverzibilnim hemodinamskim promjenama u bubregu koje nastaju kao odgovor na učinke tolvaptana na osmolalnost urina i mogu biti klinički značajni. Ipak, u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, slučajevi porasta mokraćne kiseline i/ili gihta nisu bili ozbiljni i nisu uzrokovali prekid terapije. Prije početka liječenja Jinarcom potrebno je procijeniti koncentracije mokraćne kiseline, kao i tijekom liječenja ako je indicirano na temelju simptoma.

Učinak tolvaptana na brzinu glomerularne filtracije (GFR)

U ispitivanjima ADPBB-a uočeno je reverzibilno smanjenje GFR-a na početku liječenja tolvaptanom.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku tolvaptana

Inhibitori CYP3A

Istovremena primjena lijekova koji su umjereni (npr. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloksacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicin, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil) ili jaki (npr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) inhibitori CYP3A povećava izloženost tolvaptanu. Istovremena primjena tolvaptana i ketokonazola imala je za

posljedicu povećanje površine ispod krivulje vrijeme-koncentracija (AUC) za 440% i povećanje najveće koncentracije tolvaptana u plazmi (Cmax) za 248%.

Istovremena primjena tolvaptana sa sokom od grejpa, umjerenim do jakim inhibitorom CYP3A, izazvala je udvostručenje vršnih koncentracija tolvaptana (Cmax).

Preporučuje se smanjenje doze tolvaptana u bolesnika za vrijeme uzimanja umjerenih ili jakih inhibitora CYP3A (vidjeti dio 4.2). Bolesnike koji uzimaju umjerene ili jake inhibitore CYP3A mora se zbrinjavati s oprezom, posebice ako inhibitore uzimaju češće od jednom na dan.

Induktori CYP3A

Istovremena primjena lijekova koji su jaki induktori CYP3A (npr. rifampicin) smanjit će izloženost tolvaptanu i njegovu djelotvornost. Istovremena primjena tolvaptana s rifampicinom smanjuje Cmax i AUC tolvaptana za oko 85%. Zato istovremenu primjenu tolvaptana s jakim induktorima CYP3A (npr. rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenitoin, karbamazepin i gospina trava) treba izbjegavati.

Istovremena primjena s lijekovima koji povećavaju serumsku koncentraciju natrija

Iz kontroliranih kliničkih ispitivanja nema iskustava s istovremenom primjenom tolvaptana i hipertonične otopine natrijeva klorida, oralne formulacije natrija i lijekova koji povećavaju serumsku koncentraciju natrija. Lijekovi s visokim sadržajem natrija kao što su analgetici u obliku šumećih pripravaka i neki lijekovi za dispepsiju koji sadrže natrij također mogu povećati serumsku koncentraciju natrija. Istovremena primjena tolvaptana s lijekovima koji povećavaju serumsku koncentraciju natrija može imati za posljedicu veći rizik za razvoj hipernatrijemije (vidjeti dio 4.4) i zato se ne preporučuje.

Diuretici

Primjena tolvaptana u kombinaciji s diureticima u ADPBB-u nije opsežno ispitana. Iako se čini da istovremena primjena tolvaptana i diuretika Henleove petlje te tiazidskih diuretika nema sinergistički ili aditivni učinak, svaki od njih može dovesti do teške dehidracije, koja je rizični čimbenik za renalnu disfunkciju. Ako dehidracija ili renalna disfunkcija postanu očite, moraju se poduzeti odgovarajuće mjere koje mogu uključivati potrebu za prekidom ili smanjenjem doza tolvaptana i/ili diuretika i pojačano uzimanje tekućine. Drugi mogući uzroci renalne disfunkcije ili dehidracije moraju se procijeniti i zbrinuti.

Učinak tolvaptana na farmakokinetiku drugih lijekova

Supstrati CYP3A

U zdravih ispitanika, tolvaptan, supstrat CYP3A, nije imao učinak na plazmatske koncentracije nekih drugih supstrata CYP3A (npr. varfarina ili amiodarona). Tolvaptan je povećao plazmatske razine lovastatina za 1,3 do 1,5 puta. Iako taj porast nije imao kliničku važnost, upućuje na činjenicu da tolvaptan može povećati izloženost supstratima CYP3A4.

Supstrati prijenosnika

In vitro ispitivanja pokazuju da je tolvaptan supstrat i kompetitivni inhibitor P-glikoproteina (P-gp). In vitro ispitivanja pokazuju da tolvaptan ili njegov oksobutiratni metabolit imaju potencijal za inhibiciju prijenosnika OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP i OCT1.

Koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže bile su povećane (najveća plazmatska koncentracija [Cmax] 1,3 puta i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme [AUCτ] 1,2 puta tijekom intervala doziranja) kada je primjenjivan istovremeno s višekratnim dozama od 60 mg tolvaptana jednom dnevno. Zato se bolesnike koji primaju digoksin ili drugi lijek s uskom terapijskom širinom koji je supstrat za P-gp (npr. dabigatran) mora zbrinjavati s oprezom te procijeniti s obzirom na moguće pretjerane učinke kada se liječe tolvaptanom.

Statini koji su se obično primjenjivali u fazi 3 pivotalnog ispitivanja tolvaptana (npr. rosuvastatin i pitavastatin) su supstrati za OATP1B1 ili OATP1B3, međutim nije uočena razlika u profilu nuspojava tijekom faze 3 pivotalnog ispitivanja tolvaptana u ADPBB-u.

Ako se supstrati za OATP1B1 i OATP1B3 (npr. statini kao što su rosuvastatin i pitavastatin), supstrati za OAT3 (npr. metotreksat, ciprofloksacin), supstrati za BCRP (npr. sulfasalazin) ili supstrati za OCT1 (npr. metformin) daju istovremeno s tolvaptanom, bolesnike se mora zbrinjavati s oprezom te procijeniti s obzirom na moguće pojačane učinke tih lijekova.

Diuretici i antihipertenziv(i) bez diuretskog djelovanja

Krvni tlak u stojećem stavu nije rutinski mjeren u ispitivanjima ADPBB-a i zato se ne može isključiti rizik od ortostatske/posturalne hipotenzije zbog farmakodinamičke interakcije s tolvaptanom.

Istovremena primjena s analozima vazopresina

Osim svog učinka na izlučivanje vode u bubrezima, tolvaptan može blokirati i vaskularne vazopresinske V2 receptore koji sudjeluju u otpuštanju faktora koagulacije (npr. von Willebrandov faktor) iz endotelnih stanica. Stoga učinak vazopresinskih analoga kao što je dezmopresin može biti oslabljeno u bolesnika koji ih koriste za prevenciju ili kontrolu krvarenja kada se primjenjuju istovremeno s tolvaptanom. Primjena Jinarca s analozima vazopresina se ne preporučuje.

Pušenje i alkohol

Podaci o prethodnom pušenju ili konzumiranju alkohola u ispitivanjima ADPBB-a su previše ograničeni za određivanje mogućih interakcija pušenja ili alkohola s djelotvornošću i sigurnošću liječenja ADPBB-a tolvaptanom.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni tolvaptana u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom primjene Jinarca. Jinarc se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tolvaptan u majčino mlijeko. Ispitivanja u štakora pokazuju da se tolvaptan izlučuje u mlijeko.

Mogući rizik za ljude nije poznat. Jinarc je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su utjecaj na plodnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Jinarc malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ipak, ako se upravlja vozilima ili radi sa strojevima treba uzeti u obzir da se povremeno može javiti omaglica, astenija ili umor.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Farmakodinamički predvidive i najčešće prijavljene nuspojave bile su žeđ, poliurija, nikturija i polakisurija u otprilike 55%, 38%, 29% odnosno 23% bolesnika. Nadalje, tolvaptan je bio povezan s idiosinkratskim povišenjima razine alanin i aspartat aminotransferaza (ALT-a i AST-a) u krvi, a u rjeđim slučajevima i istovremenim povišenjem ukupnog bilirubina.

Tablični prikaz nuspojava

Profil nuspojava tolvaptana za indikaciju ADPBB-a temelji se na bazi podataka kliničkog ispitivanja na 1444 liječena bolesnika (961 bolesnik liječen je tolvaptanom, 483 su primala placebo) i u skladu je s farmakologijom djelatne tvari. Nuspojave povezane s tolvaptanom prikupljene iz kliničkih ispitivanja ADPBB-a prikazane su u tablici ispod.

Učestalosti nuspojava definiraju se kao vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često

(≥1/1000 i <1/100) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Klasifikacija organskih

Učestalost

 

sustava

 

 

Poremećaji metabolizma i

Vrlo često:

Polidipsija

prehrane

Često:

Dehidracija, hipernatrijemija, smanjen apetit,

 

 

hiperuricemija, hiperglikemija

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Često:

Nesanica

 

 

 

Poremećaji živčanog

Vrlo često:

Glavobolja, omaglica

sustava

 

 

Srčani poremećaji

Često:

Palpitacije

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

Često:

Dispneja

prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

Vrlo često:

Dijareja, suha usta

sustava

Često:

Distenzija abdomena, konstipacija, dispepsija,

 

 

gastroezofagealna refluksna bolest

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Često:

Abnormalna jetrena funkcija

 

 

 

Poremećaji kože i

Često:

Osip, svrbež

potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-

Često:

Spazmi mišića

koštanog sustava i

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i

Vrlo često:

Nikturija, polakisurija, poliurija

mokraćnog sustava

 

 

Opći poremećaji i reakcije

Vrlo često:

Umor, žeđ

na mjestu primjene

Često:

Astenija

 

 

 

Pretrage

Često:

Povišena alanin aminotransferaza, povišena aspartat

 

 

aminotransferaza, smanjenje tjelesne težine

 

Manje često:

Povišen bilirubin

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Kako bi se smanjio rizik od značajnog ili ireverzibilnog oštećenja jetre, prije početka liječenja Jinarcom nužno je učiniti krvne pretrage jetrenih transaminaza te ih nastaviti provoditi svaki mjesec tijekom 18 mjeseci, a nakon toga redovito u 3-mjesečnim intervalima (vidjeti dio 4.4).

Najčešće nuspojave povezane su uz gubitak tekućine. Zato je od najveće važnosti da bolesnici imaju pristup vodi i da mogu piti dovoljne količine tekućina. U bolesnika koji uzimaju tolvaptan mora se nadzirati volumni status kako bi se prevenirala dehidracija (vidjeti dio 4.4).

Nakon stavljanja na tržište

Sljedeće nuspojave zabilježene su tijekom praćenja nakon stavljanja na tržište tolvaptana odobrenog u drugim indikacijama.

Klasifikacija organskih

Učestalost

sustava

 

Klasifikacija organskih

Učestalost

 

sustava

 

 

Poremećaji imunološkog

Nepoznato:

Anafilaktički šok, generalizirani osip

sustava

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Zdravi ispitanici u ispitivanjima dobro su podnosili jednokratne oralne doze do 480 mg (4 puta maksimalna preporučena dnevna doza) i višekratne doze do 300 mg jednom dnevno tijekom 5 dana. Nema specifičnog antidota za trovanje tolvaptanom. Znakovi i simptomi akutnog predoziranja mogu se predvidjeti kao pretjeran farmakološki učinak: porast serumske koncentracije natrija, poliurija, žeđ i dehidracija/hipovolemija.

U štakora i pasa nije uočena smrtnost nakon jednokratnih oralnih doza od 2000 mg/kg (maksimalna moguća doza). Jednokratna oralna doza od 2000 mg/kg bila je letalna u miševa, a simptomi toksičnosti uključivali su smanjenu lokomotornu aktivnost, teturav hod, tremor i hipotermiju.

U bolesnika u kojih se sumnja na predoziranje tolvaptanom, preporučuje se procjena vitalnih znakova, koncentracije elektrolita, EKG-a i statusa tekućina. Odgovarajuća nadoknada vode i/ili elektrolita mora se nastaviti do smanjenja izlučivanja vode. Dijaliza možda neće biti učinkovita u uklanjanju tolvaptana zbog njegovog visokog afiniteta vezanja za ljudske proteine plazme (> 98%).

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: nije još dodijeljena, ATK oznaka: nije još dodijeljena.

Tolvaptan je antagonist vazopresina koji specifično blokira vezanje arginin-vazopresina (AVP) na V2 receptore u distalnim dijelovima nefrona. Afinitet tolvaptana za ljudski V2 receptor je 1,8 puta veći nego afinitet prirodnog AVP-a.

Farmakodinamički učinci tolvaptana određeni su u zdravih ispitanika i ispitanika s ADPBB-om sa 1.-4. stadijem KBB-a. Učinci na klirens slobodne vode i volumen urina vidljivi su u svim stadijima KBB-a, s manjim apsolutnim učincima u kasnijim stadijima, u skladu sa smanjenjem broja potpuno funkcionalnih nefrona. Također je uočeno akutno smanjenje srednje vrijednosti ukupnog volumena bubrega nakon 3 tjedna terapije u svim stadijima KBB-a, u rasponu od -4,6% u 1. stadiju KBB-a do -1,9% u 4. stadiju KBB-a.

U središtu interesa kliničkog programa za razvoj tableta tolvaptana za liječenje ADPBB-a je pivotalno, multinacionalno, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3 u kojem je uspoređivana dugoročna sigurnost i djelotvornost tolvaptana primijenjenog peroralno u režimu s podijeljenim dozama (titrirane između 60 mg/dan i 120 mg/dan) i placeba u 1445 odraslih ispitanika s ADPBB-om. Ukupno je diljem svijeta provedeno 14 kliničkih ispitivanja koja su uključivala tolvaptan, a koja su potvrdila indikaciju ADPBB-a, uključujući 8 ispitivanja u SAD-u, 1 u Nizozemskoj, 3 u Japanu, 1 u Koreji i multinacionalno pivotalno ispitivanje faze 3.

Pivotalno ispitivanje faze 3 (TEMPO 3:4, 156-04-251) uključilo je ispitanike iz 129 centara na Američkom kontinentu, u Japanu, Europi i drugim zemljama. Primarni cilj ovog ispitivanja bio je procijeniti dugoročnu djelotvornost tolvaptana za ADPBB uz pomoć stope promjene (%) ukupnog volumena bubrega (UVB) (engl. total kidney volume [TKV]) u ispitanika liječenih tolvaptanom u usporedbi s ispitanicima koji su primali placebo. U ovom ispitivanju ukupno je randomizirano

1445 odraslih bolesnika (u dobi 18-50 godina) s dokazanom brzo progresivnom, ranom ADPBB (koja je zadovoljila modificirane Ravineove kriterije [engl. modified Ravine criteria], ukupni volumen bubrega [UVB] ≥ 750 ml, procijenjen klirens kreatinina ≥ 60 ml/min) u omjeru 2:1 za liječenje tolvaptanom ili primanje placeba. Bolesnici su liječeni do 3 godine.

Skupina koja je primala tolvaptan (N=961) i skupina koja je primala placebo (N=484) bile su dobro usklađene s obzirom na spol s prosječnom dobi od 39 godina. Kriteriji uključenja odredili su bolesnike u kojih je na početku dokazana rana progresija bolesti. Na početku je bolesnicima prosječna procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) bila 82 ml/min/1,73m2 (KBB-EPI), a njih 79% imalo je hipertenziju i srednju vrijednost UVB-a od 1692 ml (972 ml/m prilagođenoj prema visini). Približno 35% ispitanika imalo je kroničnu bolest bubrega (KBB) 1. stadija, 48% KBB 2. stadija i 17% KBB 3. stadija (eGFRKBB-EPI). Dok su ti kriteriji pomogli u uključivanju bolesnika s brzo progresivnom bolešću u ispitivanu populaciju, analize podskupina temeljene na kriterijima stratifikacije (dob, UVB, GFR, albuminurija, hipertenzija) upućivale su na zaključak da prisutnost tih rizičnih čimbenika u mlađoj dobi prognozira bržu progresiju bolesti.

Rezultati primarnog ishoda, stope promjene UVB-a (normalizirano kao postotak) za ispitanike randomizirane u skupinu koja prima tolvaptan, bili su visoko statistički značajni u odnosu na stope promjene za ispitanike koji su primali placebo. Stopa porasta UVB-a tijekom 3 godine bila je značajno manja u ispitanika liječenih tolvaptanom nego u ispitanika koji su primali placebo: 2,80% godišnje naspram 5,51% godišnje (omjer geometrijske srednje vrijednosti 0,974; 95% CI od 0,969 do 0,980;

p < 0,0001).

Uzastopno su ispitani i unaprijed određeni sekundarni ishodi. Ključni sekundarni kompozitni ishod (progresija ADPBB-a) bilo je vrijeme do pojave više događaja kliničke progresije:

1)pogoršanja funkcije bubrega (definirano kao trajno [ponavljano tijekom najmanje 2 tjedna] smanjenje recipročne vrijednosti serumskog kreatinina za 25% tijekom liječenja [od završetka titracije do posljednjeg posjeta za vrijeme liječenja])

2)medicinski značajna bubrežna bol (definirana kao traženje bolovanja, primjena analgetika posljednje linije, narkotika te antinociceptivnih, radioloških ili kirurških intervencija)

3)pogoršanje hipertenzije

4)pogoršanje albuminurije

Relativna stopa događaja povezanih s ADPBB-om bila je snižena za 13,5% u bolesnika liječenih tolvaptanom (omjer hazarda 0,87; 95% CI od 0,78 do 0,97; p=0,0095).

Rezultati ključnog sekundarnog kompozitnog ishoda uglavnom su se mogli pripisati učincima pogoršanja funkcije bubrega i medicinski značajnoj bubrežnoj boli. Događaji povezani s funkcijom bubrega bili su 61,4% manje vjerojatni pri primjeni tolvaptana u usporedbi s placebom (omjer hazarda

0,39; 95% CI od 0,26 do 0,57; nominalna p vrijednost <0,0001), a događaji povezani s bubrežnom boli bili su 35,8% manje vjerojatni u bolesnika liječenih tolvaptanom (omjer hazarda 0,64; 95% CI od 0,47 do 0,89; nominalna p vrijednost = 0,007). Suprotno tome, tolvaptan nije imao učinka na progresiju hipertenzije ni albuminurije.

Trenutno nisu dostupni podaci koji bi pokazali nastavlja li dugoročno liječenje Jinarcom usporavati stopu opadanja funkcije bubrega i utječe li na klinički ishod ADPBB-a, uključujući odgodu nastupa završne faze bubrežne bolesti.

Bolesnici nisu genotipizirani kako bi bili razvrstani u ADPBB vrste 1 i 2, i nije poznato je li učinak

Jinarca usporediv u te dvije podskupine.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka tolvaptan u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u policističnoj bolesti bubrega (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija i distribucija

Nakon peroralne primjene tolvaptan se brzo apsorbira i doseže vršnu plazmatsku koncentraciju otprilike 2 sata nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost tolvaptana je otprilike 56%.

Istovremena primjena tolvaptana uz obrok s visokim udjelom masnoća povećala je vršnu koncentraciju tolvaptana i do dva puta, ali je AUC ostao nepromijenjen. Iako klinički značaj ovog nalaza nije poznat, jutarnju dozu je potrebno uzeti natašte (vidjeti dio 4.2) kako bi se smanjio nepotreban rizik od povećanja maksimalne izloženosti.

Čini se da nakon jednokratnih oralnih doza od ≥ 300 mg, vršna plazmatska koncentracija dosiže plato, moguće zbog saturacije apsorpcije. Tolvaptan se reverzibilno veže (98%) za proteine plazme.

Metabolizam i eliminacija

Tolvaptan se opsežno metabolizira u jetri i to gotovo isključivo putem CYP3A. Tolvaptan je slab supstrat CYP3A4 i čini se da nema nikakvo inhibitorno djelovanje.

In vitro ispitivanja pokazala su da tolvaptan nema inhibitorno djelovanje na CYP3A. Identificirano je

14 metabolita u plazmi, urinu i fecesu; svi osim jednog također se metaboliziraju putem CYP3A. Samo metabolit oksobutiratna kiselina sudjeluje u više od 10% ukupne radioaktivnosti plazme; svi drugi prisutni su u nižim koncentracijama nego tolvaptan.

Metaboliti tolvaptana ne doprinose ili malo doprinose farmakološkom učinku tolvaptana; svi metaboliti ili nemaju ili imaju slabu antagonističku aktivnost prema ljudskim V2 receptorima u usporedbi s tolvaptanom. Terminalni poluvijek eliminacije je otprilike 8 sati, a koncentracije tolvaptana u stanju dinamičke ravnoteže postižu se nakon prve doze.

Manje od 1% čiste djelatne tvari izlučuje se nepromijenjeno urinom. Pokusima s radioaktivno obilježenim tolvaptanom otkriveno je 40% radioaktivnosti u urinu, 59% u fecesu, dok je nepromijenjeni tolvaptan činio 32% radioaktivnosti. Tolvaptan čini samo manji dio u plazmi (3%).

Linearnost

Nakon jednokratnih oralnih doza, vrijednosti Cmax pokazuju porast manji od porasta proporcionalnog dozi pri dozama od 30 do 240 mg, a zatim plato pri dozama od 240 do 480 mg. AUC raste linearno. Nakon višekratne primjene doze od 300 mg jednom dnevno, izloženost tolvaptanu povećala se samo

6,4 puta u usporedbi s dozom od 30 mg. Kod primjene režima podijeljenih doza od 30, 60 i 120 mg/dan u bolesnika s ADPBB-om izloženost tolvaptanu (AUC) raste linearno.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Dob ne utječe značajno na klirens tolvaptana.

Učinak blagog ili umjerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij A i B) na farmakokinetiku tolvaptana ispitivan je u 87 bolesnika s bolešću jetre različitog porijekla. Nisu uočene klinički značajne promjene u klirensu za doze u rasponu od 5 do 60 mg. Dostupne informacije za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) su vrlo ograničeni.

U analizi populacijske farmakokinetike u bolesnika s edemom uzrokovanim bolešću jetre, AUC tolvaptana u bolesnika s teškim (Child-Pugh stadij C) te blagim ili umjerenim (Child-Pugh stadiji A i

B) oštećenjem jetre bio je 3,1 i 2,3 puta veći nego u zdravih ispitanika.

U analizi populacijske farmakokinetike za bolesnike s ADPBB-om, koncentracije tolvaptana su se povećale, u usporedbi sa zdravim ispitanicima, sa smanjenjem funkcije bubrega ispod eGFR-a od 60 ml/min/1,73m2. Smanjenje eGFRKBB-EPI sa 72,2 na 9,79 (ml/min/1,73 m2) bilo je povezano sa smanjenjem ukupnog tjelesnog klirensa od 32%.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti ili kancerogenosti. Zamijećena je teratogenost u zečeva pri davanju 1000 mg/kg/dan (7,5 puta veća izloženost nego izloženost pri dozi primijenjenoj u ljudi od 120 mg/dan na AUC osnovi). Nisu zamijećeni teratogeni učinci u zečeva pri dozi od 300 mg/kg/dan (otprilike 1,25 do 2,65 puta veća izloženost nego izloženost u ljudi pri dozi od 120 mg/dan na temelju AUC).

U perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima na štakorima, zamijećeno je kašnjenje okoštavanja i smanjena tjelesna težina mladunčadi pri visokoj dozi od 1000 mg/kg/dan.

Dva ispitivanja plodnosti u štakora pokazala su učinke na roditeljsku generaciju (smanjeno uzimanje hrane i porast tjelesne težine, salivacija), ali tolvaptan nije utjecao na reproduktivne sposobnosti u mužjaka i nije bilo utjecaja na fetuse. U ženki su u oba ispitivanja uočeni poremećeni estrusni ciklusi.

Razina pri kojoj nisu opažene nuspojave (NOAEL) na reproduktivnu funkciju ženki (100 mg/kg/dan) bila je otprilike 8 puta veća od najveće preporučene doze za ljude od 120 mg/dan na mg/m2 osnovi.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

kukuruzni škrob hidroksipropilceluloza laktoza hidrat magnezijev stearat celuloza, mikrokristalična

indigo carmine aluminium lake

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

4 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

14 tableta u 1 blisteru (PVC/aluminijska folija) u kartonskom ovitku u obliku novčanika sa 7 x 30 mg i

7 x 90 mg tableta

28 tableta u 2 blistera (PVC/aluminijska folija) u kartonskom ovitku u obliku novčanika sa 7 x 30 mg i

7x 90 mg tableta

56 tableta u 4 blistera (PVC/aluminijska folija) u kartonskom ovitku u obliku novčanika sa 7 x 30 mg i

7x 90 mg tableta

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham

SL3 6PJ

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1000/011-013

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept