Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AR10

1.NAZIV LIJEKA

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml oralna otopina

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svakih 1 ml Kaletra oralne otopine sadrži 80 mg lopinavira u kombinaciji s 20 mg ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Svakih 1 ml sadrži 356,3 mg alkohola (42,4% V/V), 168,6 mg kukuruznog sirupa bogatog fruktozom, 152,7 mg of propilenglikola (15,3% m/V) (vidjeti dio 4.3), 10,2 mg ricinusovog ulja polikosil 40 hidrogeniranog i 4,1 mg acesulfamkalija (vidjeti dio 4.4).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna otopina

Otopina je svijetložuta do zlatna.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Kaletra je indicirana za liječenje odraslih, adolescenata i djece starije od 2 godine inficiranih virusom humane imunodeficijencije (HIV-1), u kombinaciji s ostalim antiretrovirusnim lijekovima.

Izbor lijeka Kaletra za liječenje osoba s HIV-1 infekcijom, koji su prethodno primali inhibitor proteaze, mora se zasnivati na provjeri individualne virusne rezistencije i povijesti liječenja bolesnika

(vidjeti dijelove 4.4 and 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Lijek Kaletra smiju propisivati liječnici s iskustvom u liječenju HIV infekcija.

Doziranje

Odrasli i adolescenti

Preporučena doza lijeka Kaletra je 5 ml oralne otopine (400/100 mg) dvaput na dan uz jelo.

Pedijatrijska populacija (djeca u dobi od 2 godine i starija)

Preporučena doza lijeka Kaletra je 230/57,5 mg/m² dva puta dnevno uz jelo, do najveće doze od 400/100 mg dva puta dnevno. Doza od 230/57,5 mg/m² može se u neke djece pokazati nedovoljnom kada se daje istodobno s nevirapinom ili efavirenzom. U tih bolesnika mora se razmotriti povećanje doze do 300/75 mg/m². Ako se primjenuje doziranje na bazi težine, doza za bolesnike težine od 15 kg do 40 kg ili teže je 10/2,5 mg/kg dva puta na dan kada se Kaletra ne primjenjuje sa nevirapinom ili efavirenzom. Dozu se mora primjenjivati korištenjem graduirane štrcaljke za peroralnu primjenu.

Radi najtočnijeg doziranja u djece, preporučuje se oralna otopina zasnovana na površini tijela. Ako se, međutim, ocijeni da je nužno davati čvrste peroralne farmaceutske oblike djetetu koje teži manje od 40 kg ili s PT-om između 0,5 i 1,4 m2 koja mogu progutati tabletu, mogu se koristiti Kaletra

100 mg/25 mg tablete. Doza Kaletra tableta za odrasle (400/100 mg dvaput na dan) može se koristiti kod djece s 40 ili više kg ili s površinom tijela (PT)* većom od 1,4 m2. Kaletra tablete se primjenjuju peroralno i moraju se progutati cijele, ne smiju se žvakati, lomiti ili drobiti. Molimo pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za Kaletra 100 mg/25 mg filmom obložene tablete.

Sljedeća tablica sadrži smjernice za doziranje za Kaletra oralne otopine na osnovu tjelesne težine i BSA.

Smjernice za pedijatrijsko doziranje temeljene na tjelesnoj težini*

*Površina tijela može se izračunati sljedećom formulom

PT (m2) = √ (visina (cm) X težina (kg) / 3600)

Djeca mlađa od 2 godine

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kaletra u djece mlađe od dvije godine nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju. U obzir se moraju uzeti ukupne količine alkohola i propilenglikola od svih lijekova, uključujući i Kaletra oralnu otopinu, kada se daju djeci kako bi se izbjegli njihovi toksični učinci (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika zaraženih HIV-om, s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, uočena je 30% veća izloženost lopinaviru, ali ne očekuje se da bi to bilo klinički značajno (vidjeti dio 5.2). Nema podataka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Kaletra se tim bolesnicima ne smije davati (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

S obzirom da je bubrežni klirens lopinavira i ritonavira zanemariv, u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega se ne očekuju povišene koncentracije u plazmi. Lopinavir i ritonavir se velikim dijelom vežu za proteine te je malo vjerojatno da će se u značajnoj mjeri ukloniti hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Način primjene

Kaletra se primjenjuje peroralno i mora se uvijek uzeti s hranom (vidjeti dio 5.2)

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari.

Teška jetrena insuficijencija.

Kaletra sadrži lopinavir i ritonavir, koji su oba inhibitori P450 izoforme CYP3A. Kaletra se ne smije davati istodobno s lijekovima čiji je klirens vrlo ovisan o CYP3A i čije su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili za život ozbiljnim događajima. Ti lijekovi uključuju:

ritonavira u plazmi, a time i slabljenja njihovih kliničkih učinaka (vidjeti dio 4.5).

Kaletra oralna otopina kontraindicirana je u djece mlađe od 2 godine, trudnica, bolesnika sa zatajenjem jetre ili bubrega i bolesnika liječenih disulfiramom ili metronidazolom, zbog mogućeg rizika od toksičnosti pomoćne tvari propilenglikola (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici s pratećim bolestima

Oštećenje jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kaletra u bolesnika sa znatnim podležećim poremećajima funkcije jetre nisu ustanovljene. Kaletra je kontraindicirana u bolesnika s vrlo teškim poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C, koji primaju kombiniranu terapiju antiretrovirusnim lijekovima, izloženi su povećanom riziku od teških i za život opasnih nuspojava. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, valja pogledati odgovarajuće upute o uporabi tih lijekova.

U bolesnika s već postojećom disfunkcijom jetre, uključivši kronični hepatitis, učestaliji su poremećaji jetrene funkcije za vrijeme kombinirane terapije antiretrovirusnim lijekovima, te bolesnike treba pratiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Jave li se u tih bolesnika znaci pogoršanja bolesti jetre, mora se razmotriti prekid terapije.

Povišene transaminaze s ili bez povišenih razina bilirubina su zabilježene kod pojedinaca zaraženih samo HIV-om 1 i kod onih liječenih profilaktički nakon izloženosti već od 7 dana nakon započinjanja lopinavira/ritonavira zajedno s drugim antiretrovirusnim lijekovima. U nekim slučajevima disfunkcija jetre je bila ozbiljna.

Odgovarajuće laboratorijsko testiranje mora biti provedeno prije započinjanja liječenja lopinavirom/ritonavirom te je tijekom liječenja potrebno pomno praćenje.

Oštećenje bubrega

Budući da je izlučivanje lopinavira i ritonavira kroz bubrege zanemarivo, u bolesnika oštećenjem bubrega ne očekuje se povišenje koncentracije lijeka u plazmi. Budući da se lopinavir i ritonavir

značajno vezuju na proteine, malo je vjerojatno da bi se znatnije mogli ukloniti hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Hemofilija

U bolesnika s hemofilijom tipa A i B liječenih inhibitorima proteaze zabilježeno je pojačano krvarenje, uključujući spontano stvaranje kožnih hematoma i hemartroze. Neki bolesnici su dodatno primali faktor VIII. U više od polovice zabilježenih slučajeva liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili je ponovno započeto ako je došlo do prekida. Posumnjalo se na uzročno-posljedičnu vezu, premda mehanizam djelovanja nije rasvijetljen. Stoga bolesnike s hemofilijom mora obavijestiti da postoji povećani rizik od krvarenja.

Pankreatitis

U bolesnika liječenih lijekom Kaletra, uključujući i one koji su oboljeli od hipertrigliceridemije, zabilježena je pojava pankreatitisa. U većini slučajeva ti su bolesnici već bolovali od pankreatitisa i/ili su istodobno primali druge lijekove koji mogu prouzročiti pankreatitis. Izrazito povišena razina triglicerida čimbenik je rizika od pankreatitisa. U bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću može se povećati rizik od povišene razine triglicerida i od pankreatitisa.

Mogućnost pankreatitisa mora se uzeti u obzir ako se pojave klinički simptomi (mučnina, povraćanje ili bolovi u trbuhu), odnosno zapaze promjene laboratorijskih pretraga (npr. povišenje serumskih razina lipaze ili amilaze). Bolesnike s takvim znakovima i simptomima mora se pregledati, a liječenje lijekom Kaletra obustaviti ako se potvrdi dijagnoza pankreatitisa (vidjeti dio 4.8).

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

U bolesnika zaraženih HIV-om i s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombinirane terapije antivirusnim lijekovima (CART, engl. combination antiretroviral therapy), može nastupiti upalna reakcija na asimptomatski ili rezidualni oportunistički patogen i prouzročiti ozbiljna klinička stanja ili pogoršati simptome. U tipičnom su slučaju takve reakcije uočene tijekom prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja CART-a. Mjerodavni su primjeri retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i upala pluća prouzročena s

Pneumocystis jiroveci. Mora se evaluirati svaki simptom upale i po potrebi uvesti terapiju.

Prijavljena je pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti) u slučajevima imunološke rekonstitucije. Međutim, zabilježeno vrijeme do pojave je vrlo varijabilno i može se pojaviti i mnogo mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija ove bolesti multifaktorijalna (uključujući upotrebu kortikosteroida, korištenje alkohola, jaku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase) zabilježeni su slučajevi osteonekroze osobito u bolesnika koji imaju uznapredovalu HIV bolest i/ili su bili dugoročno izloženi kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Bolesnike se mora savjetovati da potraže liječnički savjet ukoliko osjete bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće u kretanju.

Produljenje PR intervala

Pokazalo se da lopinavir/ritonavir uzrokuje umjerenu asimptomatsku prolongaciju PR intervala u nekih zdravih odraslih osoba. U bolesnika koji su uzimali lopinavir/ritonavir zabilježeni su rijetki slučajevi AV bloka drugog i trećeg stupnja u bolesnika s podležećom strukturalnom bolesti srca i prethodno prisutnim poremećajem sustava provođenja impulsa u srcu ili slučajevi bolesnika koji su uzimali lijekove za koje je poznato da izazivaju prolongaciju PR intervala (poput verapamila ili atazanavira). Lijek Kaletra se mora primjenjivati oprezno u tih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Ne preporučuje se istovremeno davanje lijeka Kaletra s rifampicinom. Rifampicin u kombinaciji s lijekom Kaletra može značajno sniziti koncentracije lopinavira i tako znatno smanjiti njegov terapijski učinak. Zadovoljavajuće razine lopinavira/ritonavira mogu se postići uzimanjem većih doza lijeka Kaletra, no to je povezano s povećanim rizikom jetrene i gastrointestinalne toksičnosti. Zbog toga se istodobna terapija lopinavira/ritonavira i rifampicina mora izbjegavati ukoliko nije neophodna (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Kaletra i flutikazona ni drugih glukokortikoida koji se metaboliziraju putem CYP3A4, kao što su budezonid i triamcinolon, osim ako očekivana korist od liječenja nadmašuje rizik od sistemskih učinaka kortikosteroida, uključujući Cushingov sindrom i supresiju nadbubrežne žlijezde (vidjeti dio 4.5).

Ostalo

U bolesnika koji uzimaju oralnu otopinu, napose onih s oštećenjem funkcije bubrega ili smanjenom sposobnošću metaboliziranja propilenglikola (npr. bolesnici azijskog podrijetla), nužan je oprez zbog mogućih nuspojava povezanih s toksičnošću propilenglikola (npr. napadaji, stupor, tahikardija, hiperosmolarnost, mliječna acidoza, bubrežna toksičnost, hemoliza) (vidjeti dio 4.3).

Kaletra nije lijek za infekciju HIV-om ili AIDS. Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama. Osobe koje uzimaju lijek Kaletra svejedno mogu razviti infekcije ili druge bolesti povezane s HIV bolešću i AIDS-om.

Osim propilenglikola, kao što je gore navedeno, Kaletra oralna otopina sadrži i alkohol (42% V/V), koji je potencijalno štetan za osobe s bolestima jetre, alkoholizmom, epilepsijom, ozljedama i bolestima mozga, kao i za trudnice i djecu. Alkohol može modificirati ili pojačati učinak drugih lijekova. Kaletra oralna otopina sadrži do 0,8 g fruktoze po dozi, ako se uzima u preporučenim dozama. To može biti neprikladno u slučajevima nasljedne netolerancije fruktoze. Kaletra oralna otopina sadrži do 0,3 g glicerola po dozi. Samo pri velikim, nehotice uzetim dozama može prouzročiti glavobolju i gastrointestinalne smetnje. Nadalje, polioksol 40 hidrogenizirano ricinusovo ulje i kalij, također prisutni u Kaletra oralnoj otopini, mogu samo pri velikim, nehotice uzetim dozama izazvati gastrointestinalne smetnje. Bolesnici koji su na dijeti s niskim unosom kalija moraju biti na oprezu.

Poseban rizik od toksičnosti u odnosu na količinu alkohola i propilenglikola u Kaletra oralnoj otopini Zdravstveni radnici moraju biti svjesni da je Kaletra oralna otopina visoko koncentrirana i da sadrži 42,4% alkohola (V/V) i 15,3% propilenglikola (m/V). Svakih 1 ml Kaletra oralne otopine sadrži 356,3 mg alkohola i 152,7 mg propilenglikola.

Posebna pozornost se mora pridati točnom izračunu doze lijeka Kaletra, propisivanju redoslijeda liječenja, davanju informacija i uputama za doziranje kako bi se smanjio rizik od pogrešaka pri liječenju i predoziranja. To je posebno važno kod dojenčadi i male djece.

Moraju se uzeti u obzir ukupne količine alkohola i propilenglikola svih lijekova koji će se dati maloj djeci kako bi se izbjegla toksičnost ovih pomoćnih tvari. Djecu se mora pomno pratiti radi toksičnosti povezane s primjenom Kaletra oralne otopine uključujući: hiperosmolalnost, s ili bez laktičke acidoze, renalnu toksičnost, depresiju središnjeg živčanog sustava (CNS) (uključujući stupor, komu i apneju), napadaje, hipotoniju, srčane aritmije i promjene na EKG-u te hemolizu. Tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet zabilježeni su slučajevi po život opasne srčane toksičnosti (uključujući potpuni atrioventrikularni (AV) blok, bradikardiju i kardiomiopatiju), laktičke acidoze, akutnog zatajenja bubrega, depresije središnjeg živčanog sustava i komplikacija dišnog sustava sa smrtnim ishodom, uglavnom kod prijevremeno rođene djece koja su primala Kaletra oralnu otopinu (vidjeti dijelove 4.3 i 4.9).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kaletra sadrži lopinavir i ritonavir koji su oba inhibitori P450 izoforme CYP3A in vitro. Istodobna primjena lijeka Kaletra i lijekova koji se metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A može izazvati povišenje njihovih koncentracija u plazmi te tako pojačati ili produžiti njihovo djelovanje i nuspojave. Kaletra pri klinički značajnim koncentracijama ne inhibira CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1,

CYP2B6 ni CYP1A2 (vidjeti dio 4.3).

Utvrđeno je da Kaletra in vivo inducira vlastiti metabolizam i povećava biotransformaciju nekih lijekova koji se metaboliziraju putem enzima citokroma P450 (uključujući CYP2C9 i CYP2C19) i putem glukuronidacije. To može dovesti do sniženih koncentracija u plazmi i mogućeg smanjenja učinkovitosti lijekova koji se uzimaju istodobno s lijekom Kaletra.

Lijekovi koji su kontraindicirani zbog očekivanog stupnja interakcije i mogućnosti izazivanja ozbiljnih nuspojava navedeni su u dijelu 4.3.

Poznate i teoretski moguće interakcije s odabranim antiretroviroticima i lijekovima koji nisu antiretrovirotici navedene su u tablici niže.

Tablica interakcija

U tablici su navedene interakcije između lijeka Kaletra i istodobno primijenjenih lijekova (povišenje je označeno strelicom „↑“, sniženje strelicom „↓“, bez promjene strelicom „↔“, doziranje jedanput na dan oznakom „QD“, dvaput na dan oznakom „BID“, a triput na dan oznakom „TID“).

Ako nije navedeno drugačije, u ispitivanjima čiji su rezultati potanko prikazani u nastavku, davala se preporučena doza lopinavira/ritonavira (tj. 400/100 mg dvaput na dan).

Antiretrovirotici

Nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI; engl. nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitor

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI; engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor)

Istodobna primjena s drugim inhibitorima HIV proteaza (PI; engl. protease inhibitor)

Prema postojećim smjernicama za liječenje, dvojno liječenje inhibitorima proteaza općenito se ne preporučuje.

Antianginici

Lijekovi protiv gihta

Benzodiazepini

Ostali lijekovi

Na temelju saznanja o metaboličkim profilima, ne očekuju se klinički značajne interakcije između lijeka Kaletra i dapsona, trimetoprima/sulfametoksazola, azitromicina ili flukonazola.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Kao opće pravilo, kada se odluči za uporabu antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije kod trudnih žena i posljedično smanjenje rizika vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, moraju se uzeti u obzir podaci dobiveni kod životinja kao i klinička iskustva kod trudnica kako bi se utvrdila sigurnost za fetus.

Lopinavir/ritonavir je ispitivan u više od 3000 žena tijekom trudnoće, uključujući više od njih 1000 tijekom prvog tromjesečja.

U praćenju nakon stavljanja lijeka u promet kroz Registar trudnoća izloženih antiretroviralnim lijekovima „Antiretroviral Pregnancy Registry” utemeljen u siječnju 1989. nije zabilježen povećan rizik od kongenitalnih oštećenja kod više od 1000 žena koje su bile izložene lijeku Kaletra tijekom prvog tromjesečja. Prevalencija kongenitalnih oštećenja nakon izloženosti lopinaviru u bilo kojem tromjesečju je usporediva prevalenciji zabilježenoj kod opće populacije. Nije zabilježen uzorak kongenitalnih oštećenja koji bi upućivao na zajedničku etiologiju. Ispitivanja u životinja pokazala su da postoji reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Na osnovu spomenutih podataka, rizik malformacija kod čovjeka nije vjerojatan. Lopinavir se može uzimati tijekom trudnoće ukoliko je klinički potrebno.

Dojenje

Ispitivanja u štakora pokazala su da se lopinavir izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se ovaj lijek u majčino mlijeko u ljudi. Kao opće pravilo, ženama zaraženim HIV-om se ne preporučuje dojenje njihove djece ni u kojim okolnostima kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su da nema učinka na plodnost. Ne postoje podaci o učinku lopinavira/ritonavira na plodnost kod ljudi.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedene studije utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnici moraju biti informirani da je zabilježena mučnina tijekom liječenja lijekom Kaletra (vidjeti dio 4.8).

Kaletra oralna otopina sadrži otprilike 42% V/V alkohola.

4.8Nuspojave

a. Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost lijeka Kaletra je ispitana u kliničkim ispitivanjima faze II-IV na preko 2600 bolesnika, od kojih je preko 700 primilo dozu od 800/200 mg (6 kapsula ili 4 tablete) jednom dnevno. Zajedno s nukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze, u nekim se ispitivanjima Kaletra davala u kombinaciji s efavirenzom ili nevirapinom.

Najčešće nuspojave pri uzimanju lijeka Kaletra u kliničkim ispitivanjima bile su proljev, mučnina, povraćanje, hipertrigliceridemija i hiperkolesterolemija. Proljev, mučnina i povraćanje mogu se pojaviti na početku liječenja dok se hipertrigliceridemija i hiperkolesterolemija mogu javiti kasnije.

Liječenje hitnih štetnih događaja vodilo je prema preuranjenom obustavljanju ispitivanja faza II-IV kod 7% bolesnika.

Važno je napomenuti da je u bolesnika koji su uzimali lijek Kaletra bilo i prijava pankreatitisa, uključivši i one u kojih je nastupila hipertrigliceridemija. Bilo je, nadalje, i rijetkih prijava produženog PR-intervala pri uzimanju lijeka Kaletra (vidjeti dio 4.4).

b. Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijek na tržište kod odraslih i pedijatrijskih bolesnika: Niže navedeni događaji su zabilježeni kao nuspojave. Kategorija učestalosti uključuje sve zabilježene događaje, po težini umjerene do teške, nevezano za individualnu procjenu povezanosti. Nuspojave su navedene prema organskim sustavima. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100

i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Događaji zabilježeni kao “Nepoznato” su zabilježeni u postmarketinškom praćenju.

Nuspojave uočene u kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom praćenju u odraslih bolesnika

1 Vidjeti dio 4.4: pankreatitis i lipidi

c. Opis izabranih nuspojava

Cushingov sindrom je zabilježen kod bolesnika kojima je tijekom uzimanja ritonavira davan flutikazonpropionat inhalacijski ili intranazalno; to se također može dogoditi i s ostalim kortikosteroidima, koji se metaboliziraju preko P450 3A npr. budezonid (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Povišenje kreatin fosfokinaze (CPK), mialgija, miozitis i rijetko rabdomioliza zabilježeni su tijekom primjene inhibitora proteaze, pogotovo u kombinaciji s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Kod bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapija (CART) može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke reakcije. Zabilježena je pojava autoimunih poremećaja (kao što je Gravesova bolest),

međutim, zabilježeno vrijeme do pojave je vrlo varijabilno i može se pojaviti i mnogo mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod bolesnika s poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolesti ili kod dugotrajnog uzimanja kombinirane antiretroviralne terapije

(CART). Učestalost ovih slučajeva nije poznata (vidjeti dio 4.4).

d. Pedijatrijska populacija

Kod djece stare 2 godine ili više, sigurnosni profil lijeka je sličan kao i kod odraslih bolesnika (vidjeti tablicu u dijelu b).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Zasad su iskustva o akutnom predoziranju lijekom Kaletra u čovjeka ograničena.

Zabilježeni su slučajevi predoziranja Kaletra oralnom otopinom (uključujući smrtni ishod). Prijavljeni su sljedeći događaji povezani s nenamjernim predoziranjem kod prijevremeno rođene djece: potpuni atrioventrikularni blok, kardiomiopatija, laktička acidoza i akutno zatajenje bubrega.

Klinički znakovi predoziranja zabilježeni u pasa obuhvaćaju pojačanu salivaciju, povraćanje i proljev/abnormalnu stolicu. Znakovi otrovanja kod miševa, štakora ili pasa obuhvaćaju smanjenu aktivnost, ataksiju, mršavljenje, dehidraciju i tremor.

Nema specifičnog antidota za predoziranje lijekom Kaletra. Liječenje predoziranja lijekom Kaletra treba se sastojati od općih suportivnih mjera, uključivši praćenje vitalnih znakova i kliničkog statusa bolesnika. Bude li indicirano, eliminacija neapsorbirane djelatne tvari može se postići povraćanjem ili ispiranjem želuca. Može se dati i aktivni ugljen, kao pomoć pri uklanjanju neapsorbirane djelatne tvari. Budući da je veći dio lijeka Kaletra vezan za proteine, dijaliza vjerojatno ne bi znatnije pomogla u uklanjanju djelatne tvari.

Međutim, dijalizom se mogu ukloniti alkohol i propilenglikol u slučaju predoziranja Kaletra oralnom otopinom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, kombinirani antivirusni lijekovi za liječenje infekcije HIV-om, ATK oznaka: J05AR10

Mehanizam djelovanja

Za antivirusnu aktivnost lijeka Kaletra odgovoran je lopinavir. Lopinavir je inhibitor HIV 1 i HIV 2 proteaza. Inhibicijom HIV-proteaze sprječava se cijepanje poliproteina gag-pol, zbog čega se stvaraju nezreli, neinfektivni virusi.

Utjecaji na elektrokardiogram

QTcF interval procijenjen je u randomiziranom, s placebom i aktivnom kontrolom (moksifloksacin 400 mg jednom dnevno) kontroliranoj crossover studiji u 39 zdravih osoba, s 10 mjerenja kroz 12 sati tijekom trećeg dana studije. Najveće razlike srednjih vrijednosti QTcF-a (Interval pouzdanosti uz 95%

vjerojatnost) u odnosu na placebo bile su 3,6 (6,3) u bolesnika koji su uzimali 400/100 mg lopinavira/ritonavira dva puta dnevno i 13,1 (15,8) u bolesnika koji su uzimali supraterapijsku dozu od 800/200 mg lopinavira/ritonavira dva puta dnevno. Visokom dozom lopinavira/ritonavira (800/200 mg dva puta dnevno) inducirana prolongacija QRS intervala sa 6 ms na 9,5 ms pridonosi QT prolongaciji. Ova dva režima uzimanja lijeka Kaletra u trećem su danu studije rezultirala izloženošću lijeku koje je 1,5 i 3 puta veća nego ona uočena u bolesnika koji su uzimali preporučenu dozu lopinavira/ritonavira jednom ili dva puta dnevno, u stanju dinamičke ravnoteže. Niti jedna osoba koja je sudjelovala u studiji nije imala povećanje QTcF ≥ 60 msec u odnosu na početnu vrijednost ili QTcF interval koji je prešao klinički značajan prag od 500 msec.

Malo produljenje PR intervala također je primijećeno trećeg dana studije u osoba koje su uzimale lopinavir/ritonavir. Srednje vrijednosti promjena u odnosu na početne vrijednosti PR intervala bile su od 11,6 ms do 24,2 ms u periodu od 12 sati nakon uzimanja lijeka. Najveći PR interval bio je 286 msec, a srčani blok drugog ili trećeg stupnja nije primijećen (vidjeti dio 4.4).

Antivirusna aktivnost in vitro

Antivirusna aktivnost lopinavira na laboratorijske i kliničke sojeve HIV-a ispitivano je na akutno inficiranim limfoblastičnim staničnim lozama i limfocitima iz periferne krvi in vitro. U odsutnosti ljudskog seruma srednja IC50 lopinavira prema pet različitih laboratorijskih sojeva HIV-a 1 iznosila je 19 nM. U odsutnosti i prisutnosti 50 % ljudskog seruma srednje vrijednosti IC50 lopinavira prema HIV-1IIIB u stanicama MT4 iznosile su, redom, 17 nM i 102 nM. U odsutnosti ljudskog seruma srednja IC50 lopinavira iznosila je 6,5 nM prema nekoliko kliničkih izolata HIV-a 1.

Rezistencija

In vitro izdvojena rezistencija

Izdvojeni su izolati HIV-a 1 sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir in vitro. HIV-1 inkubiran je in vitro s lopinavirom samim te s lopinavirom i ritonavirom u omjerima koncentracija koje su oponašale omjere koncentracija u plazmi izmjerene pri uzimanju lijeka Kaletra. Genotipska i fenotipska analiza virusa izdvojenih nakon inkubacija pokazuje da prisutnost ritonavira u tim omjerima koncentracija nije na mjerljiv način utjecala na selekciju virusa rezistentnih na lopinavir. Sveukupno, in vitro karakterizacija fenotipske križne rezistencije između lopinavira i ostalih inhibitora proteaze upućuje na zaključak da smanjena osjetljivost na lopinavir pokazuje jasnu korelaciju sa smanjenom osjetljivošću na ritonavir i indinavir, a da nema jasne korelacije sa smanjenom osjetljivošću na amprenavir, sakvinavir ni nelfinavir.

Analiza rezistencije u bolesnika koji nisu primali antitretrovirusne lijekove

U kliničkim ispitivanjima s ograničenim brojem analiziranih izolata, u bolesnika koji nisu prethodno primali antiretrovirusne lijekove, a bez značajne rezistencije inhibitora proteaza na početku, nije uočena rezistencija na lopinavir. Vidjeti detaljan opis kliničkih ispitivanja u nastavku.

Analiza rezistencije u bolesnika liječenih inhibitorima proteaze

Rezistencija na lopinavir u bolesnika u kojih prethodna terapija inhibitorom proteaze nije uspjela određena je analizom longitudinalnih izolata 19 bolesnika koji su prethodno bili na terapiji inhibitorom proteaze iz dva istraživanja faze II i jednog istraživanja faze III, a u kojih je zamijećena ili nepotpuna virusna supresija ili ponovni porast broja virusa (rebound) nakon početnog odgovora na lijek Kaletra te u kojih je primijećen in vitro porast rezistencije u fazi ponovnog porasta broja virusa (definiran kao pojava nove mutacije ili dvostruka promjena fenotipske osjetljivosti na lopinavir) u odnosu na početak. Porast rezistencije bio je češći u bolesnika čiji su početni izolati imali nekoliko uz inhibitore vezanih mutacija, ali početnu osjetljivost na lopinavir manju od četrdeseterostruke. Najčešće su se pojavljivale mutacije V82A, I54V i M46I. Također su zamijećene mutacije L33F, I50V i V32I u kombinaciji s mutacijom I47V/A. Ukupno 19 izolata pokazalo je porast od 4,3 puta u IC50 u usporedbi s početnim izolatima (povećanje od 6,2 puta do 43 puta, u usporedbi s divljim tipom virusa).

Genotipski korelati smanjene fenotipske osjetljivosti na lopinavir u virusa izdvojenih na temelju djelovanja inhibitora proteaze. Procijenjena je protuvirusna aktivnost lopinavira in vitro u 112 kliničkih izolata izdvojenih u bolesnika koji nisu reagirali na prethodnu terapiju jednim ili više

inhibitora proteaze. U tom rasponu virusnih izolata sljedeće su mutacije HIV proteaze bile povezane sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V i L90M. Medijan EC50 lopinavira prema izolatima s 0

− 3, 4 − 5, 6 − 7 i 8 − 10 mutacija na mjestima gore navedenih aminokiselina bio je, redom, 0,8; 2,7;

13,5 i 44,0 puta veći u odnosu na EC50 divljeg tipa HIV-a. Svih 16 virusa koji su pokazali > 20 puta promjenu u osjetljivosti sadržavalo je mutacije na položajima 10, 54, 63 plus 82 i/ili 84. Uz to su sadržavali u prosjeku (medijan) od 3 mutacije na položajima aminokiselina 20, 24, 46, 53, 71 i 90. Vezano uz gore navedene mutacije, mutacije V32I i I47A su primijećene u izolatima kod ponovnog porasta broja virusa uz smanjenu osjetljivost na lopinavir u bolesnika koji su već bili liječeni inhibitorima proteaze i uzimali lijek Kaletra, a mutacije I47A i L76V su primijećene u izolatima kod ponovnog porasta broja virusa sa smanjenom osjetljivosti na lopinavir u bolesnika koji uzimaju lijek Kaletra.

Zaključci o važnosti pojedinih mutacija ili mutacijskih uzoraka mijenjaju se s pojavom dodatnih podataka i preporučuje se uvijek u analizi rezultata testa rezistencije konzultirati sustav interpretacije koji je u tom trenutku u uporabi.

Antivirusna aktivnost lijeka Kaletra u bolesnika koji nisu reagirali na terapiju inhibitorima proteaze

Klinički značaj smanjene osjetljivosti na lopinavir in vitro određen je procjenom virološkog odgovora na terapiju lijekom Kaletra u odnosu na početni virusni genotip i fenotip u 56 bolesnika koji prethodno nisu reagirali na terapiju s više inhibitora proteaze. EC50 lopinavira prema 56 virusnih izolata izdvojenih na početku bila je 0,6 do 96 puta veća od EC50 prema divljem tipu HIV-a. Nakon 48 tjedana terapije lijekom Kaletra, efavirenzom i nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, ≤ 400 kopija HIV RNA/ml plazme nađeno je, redom, u 93% (25/27), 73% (11/15), i 25% (2/8) bolesnika s <10 puta manjom, 10-40 puta manjom, i >40 puta manjom početnom osjetljivošću na lopinavir. Uz to, virološki je odgovor uočen u, redom, 91% (21/23), 71% (15/21) i 33% (2/6) bolesnika s 0 − 5, 6 − 7 i 8 − 10 gore navedenih mutacija proteaze HIV-a povezanih sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir in vitro. Budući da bolesnici dotad nisu primali ni lijek Kaletra ni efavirenz, odgovor se djelomice može pripisati i protuvirusnoj aktivnosti efavirenza, osobito u bolesnika zaraženih virusom izrazito rezistentnim na lopinavir. U ispitivanju nije bilo kontrolne skupine bolesnika bez terapije lijekom Kaletra.

Križna rezistencija

Aktivnost ostalih inhibitora proteaze kod izoliranih sojeva koji su razvili pojačanu otpornost na lopinavir nakon terapije lijekom Kaletra u bolesnika koji su već uzimali inhibitore proteaze. Prisutnost križne rezistencije na druge inhibitore proteaze je analizirana u 18 izoliranih sojeva u bolesnika s ponovnim porastom broja virusa. Pokazana je evolucija rezistencije tijekom 3 istraživanja faze II i jednog istraživanja faze III primjene lijeka Kaletra u bolesnika koji su već uzimali inhibitore proteaze. Medijan povećanja IC50 lopinavira za ovih 18 izoliranih sojeva na početku i nakon ponovnog porasta broja virusa bio je od 6,9 puta odnosno 63 puta u odnosu na divlji soj virusa. Izolirani sojevi kod ponovnog ponovnog porasta broja virusa su, uglavnom, sadržavali (ako su bili križno rezistentni na početku) ili razvili značajnu križnu rezistenciju na indinavir, sakvinavir i atazanavir. Umjerena sniženja aktivnosti amprenavira su primijećena s medijanom porasta IC50 od 3,7 puta u sojeva izoliranih na početku do 8 puta u izoliranih sojeva nakon ponovnog porasta broja virusa. Izolirani sojevi zadržali su osjetljivost na tipranavir s medijanom porasta IC50 od 1,9 puta u sojeva na početku i 1,8 puta u izoliranih sojeva kod ponovnog porasta broja virusa u odnosu na divlje sojeve. Za detaljnije podatke o primjeni tipranavira, uključujući genotipske prediktore odgovora, u terapiji HIV-1 infekcija otpornih na lopinavir, pogledati Sažetak opisa svojstava lijeka za Aptivus.

Klinički podaci

Učinci lijeka Kaletra (u kombinaciji s ostalim antiretrovirusnim lijekovima) na biološke biljege (razinu HIV RNA u plazmi i broj CD4+ T stanica) ispitivani su u nadziranom ispitivanju lijeka Kaletra u trajanju od 48 do 360 tjedana.

Primjena u odraslih

Bolesnici bez prethodne terapije antiretrovirusnim lijekovima

Studija M98-863 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje lijeka Kaletra (400/100 mg dvaput na dan) u usporedbi s nelfinavirom (750 mg triput na dan) plus stavudin i lamivudin u 653 bolesnika bez prethodne antiretrovirusne terapije. Srednja početna vrijednost broja CD4+ T stanica je bila 259 stanica/mm3 (raspon 2 do 949 stanica/mm3) i srednja početna vrijednost HIV-1 RNA u plazmi je bila 4,9 log10 kopija/ml (raspon: 2,6 do 6,8 log10 kopija/ml).

Tablica 1

Rezultati u 48. tjednu: studija M98-863

* analiza svih bolesnika koji su predviđeni za liječenje u ispitivanju (intent to treat analysis), u kojoj su bolesnici s nedostajućim vrijednostima smatrani kao virološki neuspjeh

† p < 0.001

113 bolesnika liječenih nelfinavirom i 74 bolesnika liječenih lopinavirom/ritonavirom imali su HIV

RNA iznad 400 kopija/ml tijekom liječenja od 24 do 96 tjedna. Od prethodno navedenih, izolati 96 bolesnika liječenih nelfinavirom i 51 liječenih lopinavirom/ritonavirom mogli su se pojačati za testiranje rezistencije. Rezistencija na nelfinavir, definirana kao prisustvo D30N ili L90M mutacije u proteazi je zabilježena kod 41/96 (43%) bolesnika. Rezistencija na lopinavir, definirana kao prisustvo bilo kojeg primarnog ili aktivnog mjesta mutacije u proteazi (vidjeti gore) je zabilježena kod 0/51 (0%) bolesnika. Nepostojanje rezistencije na lopinavir je potvrđeno fenotipskom analizom.

Održani virološki odgovor na lijek Kaletra (u kombinaciji s nukleozidnim/nukleotidnim inhibitorima reverzne transkriptaze) zabilježen je i u malom ispitivanju II. faze (M97-720), u kojem su bolesnici primali terapiju 360 tjedana. U početku studije ukupno je 100 bolesnika liječeno lijekom Kaletra (51 bolesnik primao je 400/100 mg dva puta dnevno, a 49 bolesnika primalo je 200/100 mg dva puta dnevno ili 400/200 mg dva puta dnevno. Između 48. i 72. tjedna svi bolesnici prešli su na lijek Kaletra

400/100 mg dva puta dnevno. 39 bolesnika (39%) je prekinulo ispitivanje uključujući 16 (16%) prekida zbog nuspojava od kojih je jedna povezana sa smrću. 61 bolesnik završio je studiju (35 bolesnika primalo je preporučenu dozu lijeka Kaletra 400/100 mg dva puta dnevno tijekom cijelog ispitivanja).

Tablica 2

Rezultati u 360. tjednu: studija M97-720

Kroz 360 tjedana liječenja, genotipska analiza virusnih izolata, koja je uspješno provedena u 19 od 28 bolesnika kod kojih je potvrđen HIV RNA iznad 400 kopija/ml je otkrila nepostojanje primarnih ili aktivnih mjesta mutacija u proteazi (amino kiseline na pozicijama 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 i 90) ili fenotipsku rezistenciju inhibitora proteaze.

Bolesnici koji su već ranije primali antiretrovirusnu terapiju

M97-765 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje dviju doza lijeka Kaletra (400/100 mg i

400/200 mg dvaput na dan u oba slučaja) plus nevirapin (200 mg dvaput na dan) te dvaju nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze u 70 bolesnika koji su prethodno primali jedan inhibitor proteaze, ali ne i nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Srednja početna vrijednost broja CD4 stanica u plazmi je bila 349 stanica/mm³ (raspon 72 do 807 stanica/mm³) i srednja početna vrijednost HIV-1 RNA u plazmi bila je 4,0log10 kopija/ml (raspon od 2,9 do 5,8 log10 kopija/ml).

Tablica 3

Rezultati u 24. tjednu: studija M97-765

* analiza svih bolesnika koji su predviđeni za liječenje u ispitivanju (intent to treat analysis), u kojoj su bolesnici s nedostajućim vrijednostima smatrani kao virološki neuspjeh

M98-957 bilo je randomizirano, otvoreno ispitivanje dviju doza lijeka Kaletra (400/100 mg i 533/133 mg dvaput na dan u oba slučaja) plus efavirenz (600 mg jedanput na dan) i nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze u 57 bolesnika koji su ranije primali više inhibitora proteaze, ali ne i nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Između 24. i 48. tjedna bolesnici randomizirani u skupinu koja je primala dozu od 400/100 mg prešli su na dozu od 533/133 mg. Srednja početna vrijednost broja CD4 stanica bila je 220 stanica/mm³ (raspon 13 do 1030 stanica/mm³).

Tablica 4

Rezultati u 48. tjednu: studija M98-957

* analiza svih bolesnika koji su predviđeni za liječenje u ispitivanju (intent to treat analysis), u kojoj su bolesnici s nedostajućim vrijednostima smatrani kao virološki neuspjeh

Primjena u pedijatriji

M98-940 bilo je otvoreno ispitivanje lijeka Kaletra u tekućem obliku u 100 pedijatrijskih bolesnika, od kojih neki prethodno nisu primali antiretrovirusne lijekove (44 %), a neki jesu (56 %). Nijedan bolesnik nije prethodno primao nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Bolesnici su randomizirani u dvije skupine, od kojih je jedna primala 230 mg lopinavira/57,5 mg ritonavira po m², a druga 300 mg lopinavira/75 mg ritonavira po m². Bolesnici bez prethodne terapije primali su i nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Bolesnici koji su prethodno već bili liječeni, primali su nevirapin plus i do dva nenukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze. U svakog su bolesnika nakon

3 tjedna liječenja procijenjeni sigurnost, djelotvornost i farmakokinetički profil sheme od dvije doze dnevno. Potom su svi bolesnici nastavili primati dozu od 300/75 mg/m². Srednja dob bolesnika bila je

5 godina (raspon od 6 mjeseci do 12 godina), pri čemu je 14 bolesnika bilo mlađe od 2 godine, a njih 6 bilo je u dobi od jedne godine ili mlađe. Srednja početna vrijednost broja CD4+ T stanica limfocita iznosila je na početku terapije 838 stanica/ mm3, a srednja početna vrijednost broja kopija HIV-1 RNA iznosila je 4,7 log10 kopija/ml.

Tablica 5

Rezultati u 48. tjednu: studija M98-940

Farmakokinetička svojstva lopinavira, primijenjenog u kombinaciji s ritonavirom, ocijenjena su u zdravih odraslih dragovoljaca i bolesnika zaraženih HIV-om; između dviju skupina nije uočena znatnija razlika. Lopinavir se gotovo posve metabolizira putem CYP3A. Ritonavir inhibira metabolizam lopinavira, čime povećava razinu lopinavira u plazmi. Ispitivanja su pokazala da se u bolesnika zaraženih HIV-om pri primjeni lijeka Kaletra u dozi od 400/100 mg dvaput na dan postižu, u stanju dinamičke ravnoteže, srednje vrijednosti plazmatske koncentracije lopinavira 15-20 puta veće od koncentracija ritonavira. Koncentracije ritonavira u plazmi su manje od 7 % od onih koje se postižu pri dozi ritonavira od 600 mg dvaput na dan. Antivirusna EC50 lopinavira oko 10 puta je manja od one ritonavira in vitro. Stoga Kaletra djeluje antivirusno zahvaljujući lopinaviru.

Apsorpcija

Pri uzimanju lijeka Kaletra u dozi od 400/100 mg dvaput na dan tijekom 2 tjedna, bez ograničenja uzimanja hrane, vršna je koncentracija lopinavira u plazmi (Cmax) postignuta oko 4 sata nakon uzimanja, a iznosila je 12,3 ± 5,4 μg/ml (srednja vrijednost ± SD). Srednja vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže, prije jutarnje doze, iznosila je 8,1 ± 5,7 μg/ml. AUC lopinavira pri doziranju u razmacima po 12 sati iznosila je 113,2 ± 60,5 μg•h/ml. Apsolutna bioraspoloživost lopinavira, primijenjenog s ritonavirom u kombiniranom pripravku, u čovjeka još nije određena.

Utjecaji hrane na apsorpciju nakon peroralne primjene

Pokazalo se da su Kaletra meke kapsule i oralna otopina bioekvivalentne u uvjetima kada osoba nije natašte (hrana s umjerenim sadržajem masti). Uzimanjem Kaletra mekih kapsula u jednokratnoj dozi od 400/100 mg uz obrok s umjerenim sadržajem masti (500 – 682 kcal, 22,7 –25,1% iz masnoća)

AUC je porasla u prosjeku za 48%, a Cmax za 23% u odnosu na jednaku dozu uzetu natašte. Pri uzimanju lijeka Kaletra oralne otopine odgovarajući porast vrijednosti AUC odnosno Cmax lopinavira iznosio je, redom, 80% i 54%. Pri uzimanju lijeka Kaletra uz obrok s visokim sadržajem masti (872 kcal, 55,8% iz masnoća) AUC i Cmax lopinavira povećale su se, redom, za 96% i 43% pri uzimanju mekih kapsula, a za 130% i 56% pri uzimanju oralne otopine. Kako bi se povećala bioraspoloživost i smanjila biološka varijabilnost, lijek Kaletra treba uzimati s hranom.

Distribucija

U stanju dinamičke ravnoteže, oko 98 – 99% lopinavira vezano je na serumske proteine. Lopinavir se veže i na alfa-1-kiseli glikoprotein (AAG) i na albumin, no ima veći afinitet za AAG. U stanju dinamičke ravnoteže, vezanje lopinavira ostaje konstantno u rasponu koncentracija koje se postižu pri uzimanju lijeka Kaletra u dozi od 400/100 mg dvaput na dan, i istovjetno je između zdravih dragovoljaca i bolesnika s HIV-om.

Biotransformacija

In vitro pokusi s ljudskim mikrosomima iz jetre pokazuju da se lopinavir metabolizira prvenstveno oksidacijskim metabolizmom. Lopinavir se ekstenzivno metabolizira sustavom citokroma P450 iz jetre i to gotovo isključivo putem izoenzima CYP3A. Ritonavir je snažan inhibitor CYP3A, koji koči metabolizam lopinavira i stoga povisuje razinu lopinavira u plazmi. Ispitivanje provedeno u ljudi s

14C-lopinavirom pokazalo je da je 89% radioaktivnosti izmjerene u plazmi nakon jednokratne doze lijeka Kaletra od 400/100 mg pripadalo nepromijenjenom lijeku. U čovjeka je otkriveno najmanje 13 metabolita koji su proizvod oksidacijskog metabolizma lopinavira. Epimerni par 4-okso- i 4- hidroksimetabolita glavni su metaboliti s antivirusnim djelovanjem, no njihov je udio u ukupno izmjerenoj radioaktivnosti u plazmi bio neznatan. Pokazalo se da ritonavir inducira metaboličke enzime, čime inducira i svoj vlastiti metabolizam, a vjerojatno i metabolizam lopinavira. Pri višekratnom doziranju koncentracije lopinavira prije davanja sljedeće doze se s vremenom smanjuju i stabiliziraju nakon otprilike 10 dana do 2 tjedna.

Eliminacija

Nakon jednokratne doze od 400/100 mg 14C-lopinavira/ritonavira, oko 10,4 ± 2,3% primijenjene doze

14C-lopinavira nađeno je u urinu, a oko 82,6±2,5 % u fecesu. U nepromijenjenu se obliku u urin izlučilo oko 2,2 %, a u feces oko 19,8 % lopinavira. Nakon višekratnog se doziranja u nepromijenjenu obliku u urin izlučilo manje od 3 % lopinavira. Efektivno poluvrijeme lopinavira (od najviše do najniže koncentracije), pri doziranju u razmacima po 12 sati, iznosilo je u prosjeku 5-6 sati, a prividni klirens lopinavira nakon peroralno uzete doze (CL/F) iznosio je 6 do 7 l/h.

Posebne populacije

Pedijatrijski bolesnici

Farmakokinetički podaci u djece mlađe od 2 godine ograničeni su. Farmakokinetika lijeka Kaletra u dozi od 300/75 mg/m² dvaput na dan i 230/57,5 mg/m² dvaput na dan ispitana je u ukupno 53 pedijatrijska bolesnika u dobi od 6 mjeseci do 12 godina. Srednje vrijednosti AUC, Cmax, i Cmin lopinavira u ravnotežnom stanju pri uzimanju lijeka Kaletra u dozi od 230/57,5 mg/m² dvaput na dan bez nevirapina (n=12) iznosile su, redom, 72,6 ± 31,1 µg•h/ml, 8,2 ± 2,9 µg/ml i 3,4 ± 2,1 µg/ml, dok su pri uzimanju lijeka Kaletra u dozi od 300/75 mg/m² dvaput na dan s nevirapinom (n=12) iznosile, redom, 85,8 ± 36,9 µg•h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml i 3,6 ± 3,5 µg/ml. Pri dozama od 230/57,5 mg/m² dvaput na dan bez nevirapina i 300/75 mg/m² dvaput na dan s nevirapinom, koncentracije lopinavira u plazmi bile su slične onima u odraslih bolesnika koji su primali dozu od 400/100 mg dvaput na dan bez nevirapina.

Spol, rasa i dob

Farmakokinetika lijeka Kaletra u starijih ljudi nije ispitana. U odraslih bolesnika nisu uočene razlike u farmakokinetici s obzirom na dob ni s obzirom na spol. Nisu uočene ni razlike u farmakokinetici s obzirom na rasu.

Insuficijencija bubrega

Farmakokinetika lijeka Kaletra u bolesnika s insuficijencijom bubrega nije ispitana; ali, budući da je bubrežni klirens lopinavira zanemarivo malen, u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa lopinavira.

Insuficijencija jetre

Farmakokinetički pokazatelji lopinavira u stanju dinamičke ravnoteže, u ispitivanju pri višekratnim dozama lopinavira/ritonavira od 400/100 mg dvaput na dan u bolesnika zaraženih HIV-om, s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, uspoređeni su s onom u bolesnika zaraženih HIV-om u kojih je funkcija jetre bila uredna. Uočen je ograničeni porast ukupnih koncentracija lopinavira od oko 30 %, no ne očekuje se da bi to moglo biti od kliničkog značaja (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanjem toksičnosti višekratnih doza u glodavaca i pasa pokazalo se da su glavni ciljni organi jetra, bubrezi, štitnjača, slezena i eritrociti u cirkulaciji. Promjene u jetri uputile su na oteknuće stanica praćeno fokalnom degeneracijom. Dok je izloženost koja je izazvala te promjene bila usporediva s kliničkom izloženošću u ljudi ili je bila manja, doze su u životinja bile više od šest puta veće od preporučenih kliničkih doza. Blaga degeneracija bubrežnih kanalića uočena je u miševa u kojih je izloženost bila najmanje dvostruko veća od one preporučene u ljudi; ni u štakora ni u pasa nije bilo učinaka na bubrege. Snižena razina serumskog tiroksina prouzročila je pojačao oslobađanje TSH, čija

je posljedica bila hipertrofija folikularnih stanica štitnjače u štakora. Te su promjene bile reverzibilne i stanje se normaliziralo nakon obustave davanja djelatne tvari, a u miševa i pasa te se promjene nisu javile. U štakora, no ne i u miševa i pasa, uočene su anizocitoza i poikilocitoza negativne na Coombsov test. U štakora, ali ne i u drugih vrsta, uočena je povećana slezena praćena histiocitozom.

Razina serumskog kolesterola bila je povišena u glodavaca, no ne i u pasa, dok je razina triglicerida bila povišena samo u miševa.

Ispitivanja in vitro pokazala su da su lopinavir/ritonavir pri najvećim koncentracijama inhibirali klonirane kalijeve kanale ljudskog srca (HERG) za 30 %, a te su koncentracije bile 7 puta veće od ukupnih koncentracija lopinavira i 15 puta veće od vršnih koncentracija lopinavira, koje se postižu u plazmi ljudi pri najvećim preporučenim terapijskim dozama. Nasuprot tome, lopinavir/ritonavir u tim sličnim koncentracijama nisu odgodili repolarizaciju Purkinjeovih vlakana iz psećeg srca. Lopinavir/ritonavir u manjim koncentracijama nisu izazvali znatniju blokadu struje kalija (HERG). Ispitivanja distribucije u tkivima, provedena u štakora, nisu uputila na znatnije zadržavanje lijeka u srcu; AUC u srcu nakon 72 sata bila je otprilike 50 % od AUC izmjerene u plazmi. Stoga ima razloga očekivati da razine lopinavira u srcu neće biti znatno više od onih u plazmi.

U pasa su uočeni izraženi U-valovi na elektrokardiogramu, povezani s produženim PR-intervalom, te bradikardijom. Drži se da su ti učinci bili prouzročeni poremećenom ravnotežom elektrolita.

Klinički značaj tih pretkliničkih podataka nije poznat, no ne mogu se isključiti mogući kardijalni učinci ovog lijeka u čovjeka (vidjeti također dijelove 4.4 i 4.8).

U štakora je, pri dozama koje izazivaju materinsku toksičnost, uočena embriofetotoksičnost (pobačaj, smanjena životnost ploda, smanjena tjelesna težina ploda, povećana učestalost promjena skeleta) i toksičnost tijekom postnatalnog razvoja (smanjeno preživljenje mladunčadi). Sistemska izloženost lopinaviru/ritonaviru pri dozama koje su izazvale materinsku i razvojnu toksičnost, bila je manja od one koja se pri terapijskim dozama očekuje u ljudi.

U dugoročnim ispitivanjima kancerogenosti lopinavira/ritonavira u miševa uočena je indukcija tumora jetre, koja nije bila ni genotoksična ni mitogena, i općenito se drži da nema mnogo veze s rizikom u ljudi. U ispitivanjima kancerogenosti u štakora nisu nađeni dokazi o tumorogenosti. Serija in vitro i in vivo ispitivanja, uključujući i Amesov bakterijski test reverzne mutacije, test mišjeg limfoma, test mišjih mikronukleusa i test kromosomskih aberacija ljudskih limfocita, nije pokazala mutagenost niti klastogenost lopinavira/ritonavira.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj oralne otopine: etanol (42,4% V/V),

kukuruzni sirup bogat fruktozom, propilenglikol (15,3% m/V), pročišćena voda,

glicerol,

povidon,

okus Magnasweet 110 (mješavina monoamonijevog glicerizinata i glicerola),

okus vanilije (sadrži p-hidroksibenzoatnu kiselinu, p-hidroksibenzaldehid, vanilinsku kiselinu, vanilin, heliotropin, etilvanilin),

ricinusovo ulje polioksil 40 hidrogenirano,

okus Cotton candy (sadrži etilmaltol, etilvanilin, acetoin, dihidrokumarin, propilenglikol), acesulfamkalij,

saharinnatrij, natrijev klorid,

eterično ulje paprene metvice,

natrijev citrat, citratna kiselina, levomentol.

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C).

Čuvanje lijeka u primjeni: Ako je izvan hladnjaka, ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C, a lijek koji se ne potroši za 42 dana (6 tjedana) mora se zbrinuti. Preporučuje se na pakiranje napisati datum kada je lijek izvađen iz hladnjaka.

Izbjegavati izlaganje jakoj toplini.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Višedozne polietilen tereftalatne (PET) boce boje jantara od 60 ml. Višestruko pakiranje sadrži 300 ml (5 boca od 60 ml) oralne otopine. Pakiranje također sadrži 5 x 5 ml štrcaljke s gradacijom od 0,1 ml od 0 do 5 ml (400/100 mg).

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/01/172/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. ožujka 2001.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. ožujka 2011.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Kaletra 200 mg/50 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 200 mg lopinavira u kombinaciji s 50 mg ritonavira, kao farmakokinetičkog pojačivača.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Žuta, s utisnutim [logotipom Abbotta] i oznakom “KA”.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Kaletra je indicirana za liječenje odraslih, adolescenata i djece starije od 2 godine inficiranih virusom humane imunodeficijencije (HIV-1), u kombinaciji s ostalim antiretrovirusnim lijekovima.

Izbor lijeka Kaletra za liječenje osoba s HIV-1 infekcijom, koji su prethodno primali inhibitor proteaze, mora se zasnivati na provjeri individualne virusne rezistencije i povijesti liječenja bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 and 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Lijek Kaletra smiju propisivati liječnici s iskustvom u liječenju HIV infekcija.

Kaletra tablete trebalo bi progutati u jednom komadu, bez žvakanja, lomljenja ili usitnjavanja.

Doziranje

Odrasli i adolescenti

Uobičajena preporučena doza Kaletra tableta je 400/100 mg (dvije tablete od 200/50 mg) koja se daje dva puta dnevno s ili bez hrane. U odraslih bolesnika u kojih se doziranje jednom dnevno smatra nužnim za liječenje bolesnika, Kaletra tablete se mogu primijeniti u dozi od 800/200 mg (odnosno četiri tablete od 200/50 mg) jednom dnevno s ili bez hrane. Jednodnevni režim doziranja mora biti ograničen na odrasle bolesnike koji imaju vrlo malo mutacija povezanih s inhibitorom proteaze (PI) (t.j. manje od 3 IP mutacije u skladu s rezultatima kliničkog istraživanja, vidjeti dio 5.1 za potpuni opis populacije) te se mora voditi računa o riziku smanjene održivosti supresije virusa (vidjeti dio 5.1) i višim rizikom za dijareju (vidjeti dio 4.8) u usporedbi s preporučenim standardnim režimom davanja lijeka dva puta dnevno. Bolesnicima s otežanim gutanjem namijenjena je oralna otopina. Provjerite Sažetak opisa svojstava lijeka Kaletra oralne otopine za uputstva o doziranju oralne otpine.

Pedijatrijska populacija (djeca u dobi od 2 godine i starija)

Doza za odrasle (400/100 mg dva puta dnevno) može se dati djeci od 40 kg ili više ili s površinom tijela (PT)* većom od 1.4 m². Za djecu lakšu od 40 kg i površine tijela od 0,5 do 1,4 m² koja mogu progutati tabletu, koristite sažetak opisa svojstava lijeka za Kaletra tablete 100 mg/25 mg. Za djecu koja ne mogu gutati tablete koristite sažetak opisa svojstava lijeka za Kaletra oralnu otopinu. Na

temelju trenutno dostupnih podataka, Kaletra se ne smije dozirati jednom dnevno kod pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

* Površina tijela može se izračunati sljedećom formulom:

PT (m²) = √ (Visina (cm) X Težina (kg) / 3600)

Djeca mlađa od 2 godine

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kaletra u djece mlađe od dvije godine nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Istodobna primjena drugih lijekova: Efavirenz ili nevirapin

Sljedeća tablica sadrži smjernice za doziranje Kaletra tableta, korištenih u djece u kombinaciji s efavirenzom ili nevirapinom, temeljeno na površini tijela.

Smjernice za pedijatrijsko doziranje

s istodobnom primjenom efavirenza ili nevirapina

* Kaletra tablete se ne smiju žvakati, lomiti ili usitnjavati.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika zaraženih HIV-om, s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, uočena je 30% veća izloženost lopinaviru, no ne očekuje se da bi to bilo klinički značajno (vidjeti dio 5.2). Nema podataka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Kaletra se tim bolesnicima ne smije davati (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

S obzirom da je bubrežni klirens lopinavira i ritonavira zanemariv, u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega se ne očekuju povišene koncentracije u plazmi. Lopinavir i ritonavir se velikim dijelom vežu za proteine te je malo vjerojatno da će se u značajnoj mjeri ukloniti hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Trudnoća i poslijeporođajno razdoblje

•Nije potrebna prilagodba doze lopinavira/ritonavira tijekom trudnoće i poslijeporođajnog razdoblja.

•Kod trudnica se primjena lopinavira/ritonavira jednom dnevno ne preporučuje zbog nedostatka farmakokinetičkih i kliničkih podataka.

Način primjene

Kaletra tablete se primjenjuju peroralno i moraju se progutati čitave te se ne smiju žvakati, lomiti ili drobiti. Kaletra tablete se mogu uzeti s ili bez hrane.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari.

vrijeme primjene lopinavira i ritonavira zbog rizika od smanjenja koncentracije lopinavira i ritonavira u plazmi, a time i slabljenja njihovih kliničkih učinaka (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici s pratećim bolestima

Oštećenje jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kaletra u bolesnika sa znatnim podležećim poremećajima funkcije jetre nisu ustanovljene. Kaletra je kontraindicirana u bolesnika s vrlo teškim poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C, koji primaju kombiniranu terapiju antiretrovirusnim lijekovima, izloženi su povećanom riziku od teških i za život opasnih nuspojava. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, valja pogledati odgovarajuće upute o uporabi tih lijekova.

U bolesnika s već postojećom disfunkcijom jetre, uključivši kronični hepatitis, učestaliji su poremećaji funkcije jetre za vrijeme kombinirane terapije antiretrovirusnim lijekovima, te bolesnike se mora pratiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Jave li se u tih bolesnika znaci pogoršanja bolesti jetre, valja razmotriti prekid ili ukidanje terapije.

Povišene transaminaze s ili bez povišenih razina bilirubina su zabilježene kod pojedinaca zaraženih samo HIV-om 1 i kod onih liječenih profilaktički nakon izloženosti već od 7. dana nakon započinjanja lopinavira/ritonavira zajedno s drugim antiretrovirusnim lijekovima. U nekim slučajevima disfunkcija jetre je bila ozbiljna.

Odgovarajuće laboratorijsko testiranje treba biti provedeno prije započinjanja liječenja lopinavirom/ritonavirom te je tijekom liječenja potrebno pomno praćenje.

Oštećenje bubrega

Budući da je izlučivanje lopinavira i ritonavira kroz bubrege zanemarivo, u bolesnika s oštećenjem bubrega ne očekuje se povišenje koncentracije lijeka u plazmi. Budući da se lopinavir i ritonavir

značajno vezuju na proteine, malo je vjerojatno da bi se znatnije mogli ukloniti hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Hemofilija

U bolesnika s hemofilijom tipa A i B liječenih inhibitorima proteaze zabilježeno je pojačano krvarenje, uključujući spontano stvaranje kožnih hematoma i hemartroze. Neki bolesnici su dodatno primali faktor VIII. U više od polovice zabilježenih slučajeva liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili je ponovno započeto ako je došlo do prekida. Posumnjalo se na uzročno-posljedičnu vezu, premda mehanizam djelovanja nije rasvijetljen. Stoga se bolesnike s hemofilijom mora obavijestiti da postoji povećani rizik od krvarenja.

Pankreatitis

Kod bolesnika liječenih lijekom Kaletra, uključujući i one koji su oboljeli od hipertrigliceridemije, zabilježena je pojava pankreatitisa. U većini slučajeva ti su bolesnici već bolovali od pankreatitisa i/ili su istodobno primali druge lijekove koji mogu prouzročiti pankreatitis. Izrazito povišena razina triglicerida čimbenik je rizika od pankreatitisa. U bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću može se povećati rizik od povišene razine triglicerida i od pankreatitisa.

Mogućnost pankreatitisa mora se uzeti u obzir ako se pojave klinički simptomi (mučnina, povraćanje ili bolovi u trbuhu), odnosno zapaze promjene laboratorijskih pretraga (npr. povišenje serumskih razina lipaze ili amilaze). Bolesnike s takvim znakovima i simptomima mora se pregledati, a liječenje lijekom Kaletra obustaviti ako se potvrdi dijagnoza pankreatitisa (vidjeti dio 4.8).

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

U bolesnika zaraženih HIV-om i s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombinirane terapije antivirusnim lijekovima (CART, engl. combination antiretroviral therapy), može nastupiti upalna reakcija na asimptomatski ili rezidualni oportunistički patogen i prouzročiti ozbiljna klinička stanja ili pogoršati simptome. U tipičnom su slučaju takve reakcije uočene tijekom prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja CART-a. Mjerodavni su primjeri retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i upala pluća prouzročena s

Pneumocystis jiroveci. Mora se evaluirati svaki simptom upale i po potrebi uvesti terapiju.

Prijavljena je pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti) u slučajevima imunološke rekonstitucije. Međutim, zabilježeno vrijeme do pojave je vrlo varijabilno i može se pojaviti i mnogo mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija ove bolesti multifaktorijalna (uključujući upotrebu kortikosteroida, korištenje alkohola, jaku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase) zabilježeni su slučajevi osteonekroze osobito u bolesnika koji imaju uznapredovalu HIV bolest i/ili su primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju (CART) kroz duži vremenski period. Bolesnike se mora savjetovati da potraže liječnički savjet ukoliko osjete bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće u kretanju.

Produljenje PR intervala

Pokazalo se da lopinavir/ritonavir uzrokuje umjerenu asimptomatsku prolongaciju PR intervala u nekih zdravih odraslih osoba. U bolesnika koji su uzimali lopinavir/ritonavir zabilježeni su rijetki slučajevi AV bloka drugog i trećeg stupnja u bolesnika s podležećom strukturalnom bolesti srca i prethodno prisutnim poremećajem sustava provođenja impulsa u srcu ili slučajevi bolesnika koji su uzimali lijekove za koje je poznato da izazivaju prolongaciju PR intervala (poput verapamila ili atazanavira). Lijek Kaletra se mora primjenjivati oprezno u tih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

učinak. Zadovoljavajuće razine lopinavira/ritonavira mogu se postići uzimanjem većih doza lijeka Kaletra, no to je povezano s povećanim rizikom jetrene i gastrointestinalne toksičnosti. Zbog toga se istodobna terapija lopinavira/ritonavira i rifampicina mora izbjegavati ukoliko nije neophodna (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Kaletra i flutikazona ni drugih glukokortikoida koji se metaboliziraju putem CYP3A4, kao što su budezonid i triamcinolon, osim ako očekivana korist od liječenja nadmašuje rizik od sistemskih učinaka kortikosteroida, uključujući pojavu Cushingov sindrom i supresiju nadbubrežne žlijezde (vidjeti dio 4.5).

Ostalo

Kaletra nije lijek za infekciju HIV-om ili AIDS. Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama. Osobe koje uzimaju lijek Kaletra svejedno mogu razviti infekcije ili druge bolesti povezane s HIV bolešću i AIDS-om.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kaletra sadrži lopinavir i ritonavir koji su oba inhibitori P450 izoforme CYP3A in vitro. Istodobna primjena lijeka Kaletra i lijekova koji se metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A može izazvati povišenje koncentracija drugog lijeka u plazmi te tako pojačati ili produžiti njihovo djelovanje i nuspojave. Kaletra pri klinički značajnim koncentracijama ne inhibira CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ni CYP1A2 (vidjeti dio 4.3).

Utvrđeno je da Kaletra in vivo inducira vlastiti metabolizam i povećava biotransformaciju nekih lijekova koji se metaboliziraju putem enzima citokroma P450 (uključujući CYP2C9 i CYP2C19) i putem glukuronidacije. To može dovesti do sniženih koncentracija u plazmi i mogućeg smanjenja učinkovitosti lijekova koji se uzimaju istodobno s lijekom Kaletra.

Lijekovi koji su kontraindicirani zbog očekivanog stupnja interakcije i mogućnosti izazivanja ozbiljnih nuspojava, navedeni su u dijelu 4.3.

Sve studije interakcija lijeka Kaletra, ukoliko nije drugačije naznačeno, provedene su koristeći Kaletra kapsule, koje pružaju za oko 20% manju izloženost lopinaviru nego 200/50 mg tablete.

Poznate i teoretski moguće interakcije s odabranim antiretroviroticima i lijekovima koji nisu antiretrovirotici navedene su u tablici niže.

Tablica interakcija

U tablici su navedene interakcije između lijeka Kaletra i istodobno primijenjenih lijekova (povišenje je označeno strelicom „↑“, sniženje strelicom „↓“, bez promjene strelicom „↔“, doziranje jedanput na dan oznakom „QD“, dvaput na dan oznakom „BID“, a triput na dan oznakom „TID“).

Ako nije navedeno drugačije, u ispitivanjima čiji su rezultati potanko prikazani u nastavku, davala se preporučena doza lopinavira/ritonavira (tj. 400/100 mg dvaput na dan).

Antiretrovirotici

Nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI; engl. nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitor)

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI; engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor)

Istodobna primjena s drugim inhibitorima HIV proteaza (PI; engl. protease inhibitor)

Prema postojećim smjernicama za liječenje, dvojno liječenje inhibitorima proteaza općenito se ne preporučuje.