Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaKaletra
ATK šifraJ05AR10
Tvarlopinavir / ritonavir
ProizvođačAbbVie Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml oralna otopina

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svakih 1 ml Kaletra oralne otopine sadrži 80 mg lopinavira u kombinaciji s 20 mg ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Svakih 1 ml sadrži 356,3 mg alkohola (42,4% V/V), 168,6 mg kukuruznog sirupa bogatog fruktozom, 152,7 mg of propilenglikola (15,3% m/V) (vidjeti dio 4.3), 10,2 mg ricinusovog ulja polikosil 40 hidrogeniranog i 4,1 mg acesulfamkalija (vidjeti dio 4.4).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna otopina

Otopina je svijetložuta do zlatna.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Kaletra je indicirana za liječenje odraslih, adolescenata i djece starije od 2 godine inficiranih virusom humane imunodeficijencije (HIV-1), u kombinaciji s ostalim antiretrovirusnim lijekovima.

Izbor lijeka Kaletra za liječenje osoba s HIV-1 infekcijom, koji su prethodno primali inhibitor proteaze, mora se zasnivati na provjeri individualne virusne rezistencije i povijesti liječenja bolesnika

(vidjeti dijelove 4.4 and 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Lijek Kaletra smiju propisivati liječnici s iskustvom u liječenju HIV infekcija.

Doziranje

Odrasli i adolescenti

Preporučena doza lijeka Kaletra je 5 ml oralne otopine (400/100 mg) dvaput na dan uz jelo.

Pedijatrijska populacija (djeca u dobi od 2 godine i starija)

Preporučena doza lijeka Kaletra je 230/57,5 mg/m² dva puta dnevno uz jelo, do najveće doze od 400/100 mg dva puta dnevno. Doza od 230/57,5 mg/m² može se u neke djece pokazati nedovoljnom kada se daje istodobno s nevirapinom ili efavirenzom. U tih bolesnika mora se razmotriti povećanje doze do 300/75 mg/m². Ako se primjenuje doziranje na bazi težine, doza za bolesnike težine od 15 kg do 40 kg ili teže je 10/2,5 mg/kg dva puta na dan kada se Kaletra ne primjenjuje sa nevirapinom ili efavirenzom. Dozu se mora primjenjivati korištenjem graduirane štrcaljke za peroralnu primjenu.

Radi najtočnijeg doziranja u djece, preporučuje se oralna otopina zasnovana na površini tijela. Ako se, međutim, ocijeni da je nužno davati čvrste peroralne farmaceutske oblike djetetu koje teži manje od 40 kg ili s PT-om između 0,5 i 1,4 m2 koja mogu progutati tabletu, mogu se koristiti Kaletra

100 mg/25 mg tablete. Doza Kaletra tableta za odrasle (400/100 mg dvaput na dan) može se koristiti kod djece s 40 ili više kg ili s površinom tijela (PT)* većom od 1,4 m2. Kaletra tablete se primjenjuju peroralno i moraju se progutati cijele, ne smiju se žvakati, lomiti ili drobiti. Molimo pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za Kaletra 100 mg/25 mg filmom obložene tablete.

Sljedeća tablica sadrži smjernice za doziranje za Kaletra oralne otopine na osnovu tjelesne težine i BSA.

Smjernice za pedijatrijsko doziranje temeljene na tjelesnoj težini*

 

Tjelesna težina (kg)

Doziranje oralne otopine dvaput na dan

 

 

(doza u mg/kg)

 

≥ 15 do 40 kg

10/2,5 mg/kg

 

*doziranje na osnovu težine je

bazirano na ograničenim podacima

 

 

 

Smjernice za pedijatrijsko doziranje za dozu od 230/57,5 mg/m²

 

Površina tijela* (m2)

Doziranje oralne otopine dvaput na dan

 

 

(doza u mg)

 

0,25

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

 

0,40

1,2 ml (96/24 mg)

 

0,50

1,4 ml (115/28,8 mg)

 

0,75

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

 

0,80

2,3 ml (184/46 mg)

 

1,00

2,9 ml (230/57,5 mg)

 

1,25

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

 

1,3

3,7 ml (299/74,8 mg)

 

1,4

4,0 ml (322/80,5 mg)

 

1,5

4,3 ml (345/86,3 mg)

 

1,7

5 ml (402,5/100,6 mg)

*Površina tijela može se izračunati sljedećom formulom

PT (m2) = √ (visina (cm) X težina (kg) / 3600)

Djeca mlađa od 2 godine

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kaletra u djece mlađe od dvije godine nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju. U obzir se moraju uzeti ukupne količine alkohola i propilenglikola od svih lijekova, uključujući i Kaletra oralnu otopinu, kada se daju djeci kako bi se izbjegli njihovi toksični učinci (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika zaraženih HIV-om, s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, uočena je 30% veća izloženost lopinaviru, ali ne očekuje se da bi to bilo klinički značajno (vidjeti dio 5.2). Nema podataka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Kaletra se tim bolesnicima ne smije davati (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

S obzirom da je bubrežni klirens lopinavira i ritonavira zanemariv, u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega se ne očekuju povišene koncentracije u plazmi. Lopinavir i ritonavir se velikim dijelom vežu za proteine te je malo vjerojatno da će se u značajnoj mjeri ukloniti hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Način primjene

Kaletra se primjenjuje peroralno i mora se uvijek uzeti s hranom (vidjeti dio 5.2)

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari.

Teška jetrena insuficijencija.

Kaletra sadrži lopinavir i ritonavir, koji su oba inhibitori P450 izoforme CYP3A. Kaletra se ne smije davati istodobno s lijekovima čiji je klirens vrlo ovisan o CYP3A i čije su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili za život ozbiljnim događajima. Ti lijekovi uključuju:

Skupina lijekova

Lijek unutar skupine

Obrazloženje

 

 

 

Povišenje razina istodobno uzimanih lijekova

 

 

 

 

 

 

Alfa1-adrenoreceptor

Alfuzosin

Povišena koncentracija alfuzosina u plazmi koja

antagonisti

 

može dovesti do teške hipotenzije. Istodobna

 

 

primjena s alfuzosinom je kontraindicirana

 

 

(vidjeti dio 4.5).

Antianginici

Ranolazin

Povišena koncentracija ranolazina u plazmi, što

 

 

 

može povećati mogućnost nastupa ozbiljnih i/ili

 

 

po život opasnih reakcija (vidjeti dio 4.5).

Antiaritmici

Amiodaron,

Povišena koncentracija amiodarona i dronedarona

 

 

dronedaron

u plazmi. Time je povišen rizik od aritmija ili

 

 

ostalih ozbiljnih nuspojava.

Antibiotici

Fusidatna kiselina

Povišena koncentracija fusidatne kiseline u

 

 

plazmi. Istodobna primjena s fusidatnom

 

 

kiselinom je kontraindicirana kod dermatoloških

 

 

infekcija (vidjeti dio 4.5).

Lijekovi za giht

Kolhicin

Povišena koncentracija kolhicina u plazmi.

 

 

Moguće ozbiljne i/ili po život opasne reakcije u

 

 

bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre

 

 

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Antihistaminici

Astemizol, terfenadin

Povišena koncentracija astemizola i terfenadina u

 

 

plazmi. Time je povišen rizik od ozbiljnih

 

 

aritmija uzrokovanih ovim tvarima.

Antipsihotici/

Lurasidon

Povišena koncentracija lurasidona u plazmi, što

neuroleptici

 

može povećati mogućnost nastupa ozbiljnih i/ili

 

 

po život opasnih reakcija (vidjeti dio 4.5).

 

Pimozid

Povišena koncentracija pimozida u plazmi. Time

 

 

je povišen rizik od ozbiljnih hematoloških

 

 

poremećaja i ostalih ozbiljnih nuspojava

 

 

uzrokovanih ovim tvarima.

 

Kvetiapin

Povišena koncentracija kvetiapina u plazmi, što

 

 

može dovesti do kome. Istodobna primjena s

 

 

kvetiapinom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.5).

Ergot alkaloidi

Dihidroergotamin,

Povišena koncentracija derivata ergota u plazmi

 

ergonovin, ergotamin,

koja vodi do akutne ergotne toksičnosti,

 

metilergonovin

uključujući vazospazam i ishemiju.

Lijekovi za

Cisaprid

Povišena koncentracija cisaprida u plazmi. Time

gastrointestinalnu

 

je povišen rizik od ozbiljnih aritmija uzrokovanih

pokretljivost

 

ovim tvarima.

Inhibitori HMG Co-A

Lovastatin, simvastatin

Povišena koncentracija lovastatina i simvastatina

reduktaze

 

u plazmi; time je povišen rizik od miopatije,

 

 

uključujući rabdomiolizu (vidjeti dio 4.5).

Inhibitori

Avanafil

Povišena koncentracija avanafila u plazmi (vidjeti

fosfodiesteraze (PDE5)

 

dio 4.4 i 4.5).

 

Sildenafil

Kontraindiciran kada se koristi samo za liječenje

 

 

plućne arterijske hipertenzije (PAH). Povišena

 

 

koncentracija sildenafila u plazmi. Time je

 

 

povećana mogućnost pojava štetnih događaja

 

 

povezanih sa sildenafilom (koje uključuju

 

 

hipotenziju i sinkopu). Vidjeti dijelove 4.4 i 4.5

 

 

za istodobnu primjenu sildenafila kod bolesnika s

 

 

erektilnom disfunkcijom.

 

Vardenafil

Povišena koncentracija vardenafila u plazmi

 

 

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Sedativi/hipnotici

Oralni midazolam,

Povišena koncentracija oralnog midazolama i

 

triazolam

triazolama u plazmi. Time je povišen rizik od

 

 

ekstremne sedacije i respiratorne depresije

 

 

uzrokovane ovim tvarima.

 

 

Za oprez pri parenteralnoj primjeni midazolama

 

 

vidjeti dio 4.5.

Smanjenje razina lijeka lopinavir/ritonavir

 

 

 

 

Biljni lijekovi

Gospina trava

Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu

 

 

(Hypericum perforatum) ne smiju se uzimati za

 

 

vrijeme primjene lopinavira i ritonavira zbog

 

 

rizika od smanjenja koncentracije lopinavira i

ritonavira u plazmi, a time i slabljenja njihovih kliničkih učinaka (vidjeti dio 4.5).

Kaletra oralna otopina kontraindicirana je u djece mlađe od 2 godine, trudnica, bolesnika sa zatajenjem jetre ili bubrega i bolesnika liječenih disulfiramom ili metronidazolom, zbog mogućeg rizika od toksičnosti pomoćne tvari propilenglikola (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici s pratećim bolestima

Oštećenje jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kaletra u bolesnika sa znatnim podležećim poremećajima funkcije jetre nisu ustanovljene. Kaletra je kontraindicirana u bolesnika s vrlo teškim poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C, koji primaju kombiniranu terapiju antiretrovirusnim lijekovima, izloženi su povećanom riziku od teških i za život opasnih nuspojava. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, valja pogledati odgovarajuće upute o uporabi tih lijekova.

U bolesnika s već postojećom disfunkcijom jetre, uključivši kronični hepatitis, učestaliji su poremećaji jetrene funkcije za vrijeme kombinirane terapije antiretrovirusnim lijekovima, te bolesnike treba pratiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Jave li se u tih bolesnika znaci pogoršanja bolesti jetre, mora se razmotriti prekid terapije.

Povišene transaminaze s ili bez povišenih razina bilirubina su zabilježene kod pojedinaca zaraženih samo HIV-om 1 i kod onih liječenih profilaktički nakon izloženosti već od 7 dana nakon započinjanja lopinavira/ritonavira zajedno s drugim antiretrovirusnim lijekovima. U nekim slučajevima disfunkcija jetre je bila ozbiljna.

Odgovarajuće laboratorijsko testiranje mora biti provedeno prije započinjanja liječenja lopinavirom/ritonavirom te je tijekom liječenja potrebno pomno praćenje.

Oštećenje bubrega

Budući da je izlučivanje lopinavira i ritonavira kroz bubrege zanemarivo, u bolesnika oštećenjem bubrega ne očekuje se povišenje koncentracije lijeka u plazmi. Budući da se lopinavir i ritonavir

značajno vezuju na proteine, malo je vjerojatno da bi se znatnije mogli ukloniti hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Hemofilija

U bolesnika s hemofilijom tipa A i B liječenih inhibitorima proteaze zabilježeno je pojačano krvarenje, uključujući spontano stvaranje kožnih hematoma i hemartroze. Neki bolesnici su dodatno primali faktor VIII. U više od polovice zabilježenih slučajeva liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili je ponovno započeto ako je došlo do prekida. Posumnjalo se na uzročno-posljedičnu vezu, premda mehanizam djelovanja nije rasvijetljen. Stoga bolesnike s hemofilijom mora obavijestiti da postoji povećani rizik od krvarenja.

Pankreatitis

U bolesnika liječenih lijekom Kaletra, uključujući i one koji su oboljeli od hipertrigliceridemije, zabilježena je pojava pankreatitisa. U većini slučajeva ti su bolesnici već bolovali od pankreatitisa i/ili su istodobno primali druge lijekove koji mogu prouzročiti pankreatitis. Izrazito povišena razina triglicerida čimbenik je rizika od pankreatitisa. U bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću može se povećati rizik od povišene razine triglicerida i od pankreatitisa.

Mogućnost pankreatitisa mora se uzeti u obzir ako se pojave klinički simptomi (mučnina, povraćanje ili bolovi u trbuhu), odnosno zapaze promjene laboratorijskih pretraga (npr. povišenje serumskih razina lipaze ili amilaze). Bolesnike s takvim znakovima i simptomima mora se pregledati, a liječenje lijekom Kaletra obustaviti ako se potvrdi dijagnoza pankreatitisa (vidjeti dio 4.8).

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

U bolesnika zaraženih HIV-om i s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombinirane terapije antivirusnim lijekovima (CART, engl. combination antiretroviral therapy), može nastupiti upalna reakcija na asimptomatski ili rezidualni oportunistički patogen i prouzročiti ozbiljna klinička stanja ili pogoršati simptome. U tipičnom su slučaju takve reakcije uočene tijekom prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja CART-a. Mjerodavni su primjeri retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i upala pluća prouzročena s

Pneumocystis jiroveci. Mora se evaluirati svaki simptom upale i po potrebi uvesti terapiju.

Prijavljena je pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti) u slučajevima imunološke rekonstitucije. Međutim, zabilježeno vrijeme do pojave je vrlo varijabilno i može se pojaviti i mnogo mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija ove bolesti multifaktorijalna (uključujući upotrebu kortikosteroida, korištenje alkohola, jaku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase) zabilježeni su slučajevi osteonekroze osobito u bolesnika koji imaju uznapredovalu HIV bolest i/ili su bili dugoročno izloženi kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Bolesnike se mora savjetovati da potraže liječnički savjet ukoliko osjete bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće u kretanju.

Produljenje PR intervala

Pokazalo se da lopinavir/ritonavir uzrokuje umjerenu asimptomatsku prolongaciju PR intervala u nekih zdravih odraslih osoba. U bolesnika koji su uzimali lopinavir/ritonavir zabilježeni su rijetki slučajevi AV bloka drugog i trećeg stupnja u bolesnika s podležećom strukturalnom bolesti srca i prethodno prisutnim poremećajem sustava provođenja impulsa u srcu ili slučajevi bolesnika koji su uzimali lijekove za koje je poznato da izazivaju prolongaciju PR intervala (poput verapamila ili atazanavira). Lijek Kaletra se mora primjenjivati oprezno u tih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Interakcije s lijekovima

Kaletra sadrži lopinavir i ritonavir, a oba su inhibitori P450 izoforme CYP3A. Kaletra će vjerojatno povisiti plazmatske koncentracije lijekova koji se prvenstveno metaboliziraju putem CYP3A. Zbog povišenih koncentracija u plazmi istodobno primijenjenih lijekova može se pojačati ili produžiti njihov terapijski učinak te pojačati nuspojave i produžiti njihovo trajanje (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Snažni inhibitori CYP3A4 poput inhibitora proteaza mogu povisiti izloženost bedakilinu što može potencijalno dovesti do povećanog rizika od nuspojava uzrokovanih bedakilinom. Stoga se mora izbjegavati kombinacija bedakilina i lopinavira/ritonavira. Međutim, ukoliko korist nadmašuje rizik, prilikom istodobne primjene bedakilina s lopinavirom/ritonavirom potreban je oprezbedakilin.

Preporučuje se učestalije praćenje elektrokardiograma i transaminaza (vidjeti dio 4.5 te Sažetak opisa svojstava lijeka za bedakilin).

Istodobna primjena delamanida sa snažnim inhibitorom CYP3A (poput lopinavira/ritonavira) može povisiti izloženost metabolitu delamanida, koji je povezan s produljenjem QTc intervala. Stoga, ukoliko se istodobna primjena delamanida i lopinavira/ritonavira smatra nužnom, preporučuje se vrlo učestalo praćenje EKG-a bolesnika tijekom cijelog razdoblja liječenja delamanidom (vidjeti dio 4.5 i

Sažetak opisa svojstava lijeka za delamanid).

U bolesnika liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A poput ritonavira zabilježene su po

život opasne i fatalne interakcije lijekova. Istodobna primjena s kolhicinom je kontraindicirana kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Kombinacija lijeka Kaletra sa:

-tadalafilom, indiciranim za liječenje plućne arterijske hipertenzije, se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5);

-riocigvatom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5);

-vorapaksarom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5);

-fusidatnom kiselinom kod osteoartikularne infekcije se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5);

-salmeterolom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5);

-rivaroksabanom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena lijeka Kaletra s atorvastatinom se ne preporučuje. Ako se utvrdi da je primjena atorvastatina nužna, mora se primijeniti najniža moguća doza uz pažljivo nadziranje primjene. Oprez je također nužan te se mora razmotriti smanjenje doze ako se Kaletra daje istodobno s rosuvastatinom. Ako je indicirano davanje inhibitora reduktaze HMG-CoA, preporučuju se pravastatin ili fluvastatin (vidjeti dio 4.5).

PDE5 inhibitori

Posebnu pažnju se mora posvetiti prilikom prepisivanja sildenafila ili tadalafila za liječenje erektilne disfunkcije kod bolesnika koji uzimaju lijek Kaletra. Istodobna primjena lijeka Kaletra s ovim lijekovima može znatno povećati njihove koncentracije u krvi i rezultirati pratećim štetnim događajima kao što su hipotenzija, sinkopa, promjene vida i produžena erekcija (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena avanafila ili vardenafila s lopinavirom/ritonavirom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Istodobna primjena sildenafila propisanog zbog liječenja plućne arterijske hipertenzije zajedno s lijekom Kaletra je također kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Nužan je osobit oprez kada se propisuju Kaletra i lijekovi za koje se zna da produžuju QT-interval kao što su: klorfeniramin, kinidin, eritromicin, klaritromicin. Štoviše, Kaletra može povisiti koncentracije tih istodobno primijenjenih lijekova, zbog čega se može povećati i učestalost srčanih nuspojava povezanih s tim lijekovima. Prijavljena je pojava srčanih nuspojava pri davanju lijeka Kaletra u pretkliničkim ispitivanjima; stoga se moguće srčane nuspojave lijeka Kaletra zasad ne mogu isključiti (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3).

Ne preporučuje se istovremeno davanje lijeka Kaletra s rifampicinom. Rifampicin u kombinaciji s lijekom Kaletra može značajno sniziti koncentracije lopinavira i tako znatno smanjiti njegov terapijski učinak. Zadovoljavajuće razine lopinavira/ritonavira mogu se postići uzimanjem većih doza lijeka Kaletra, no to je povezano s povećanim rizikom jetrene i gastrointestinalne toksičnosti. Zbog toga se istodobna terapija lopinavira/ritonavira i rifampicina mora izbjegavati ukoliko nije neophodna (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Kaletra i flutikazona ni drugih glukokortikoida koji se metaboliziraju putem CYP3A4, kao što su budezonid i triamcinolon, osim ako očekivana korist od liječenja nadmašuje rizik od sistemskih učinaka kortikosteroida, uključujući Cushingov sindrom i supresiju nadbubrežne žlijezde (vidjeti dio 4.5).

Ostalo

U bolesnika koji uzimaju oralnu otopinu, napose onih s oštećenjem funkcije bubrega ili smanjenom sposobnošću metaboliziranja propilenglikola (npr. bolesnici azijskog podrijetla), nužan je oprez zbog mogućih nuspojava povezanih s toksičnošću propilenglikola (npr. napadaji, stupor, tahikardija, hiperosmolarnost, mliječna acidoza, bubrežna toksičnost, hemoliza) (vidjeti dio 4.3).

Kaletra nije lijek za infekciju HIV-om ili AIDS. Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama. Osobe koje uzimaju lijek Kaletra svejedno mogu razviti infekcije ili druge bolesti povezane s HIV bolešću i AIDS-om.

Osim propilenglikola, kao što je gore navedeno, Kaletra oralna otopina sadrži i alkohol (42% V/V), koji je potencijalno štetan za osobe s bolestima jetre, alkoholizmom, epilepsijom, ozljedama i bolestima mozga, kao i za trudnice i djecu. Alkohol može modificirati ili pojačati učinak drugih lijekova. Kaletra oralna otopina sadrži do 0,8 g fruktoze po dozi, ako se uzima u preporučenim dozama. To može biti neprikladno u slučajevima nasljedne netolerancije fruktoze. Kaletra oralna otopina sadrži do 0,3 g glicerola po dozi. Samo pri velikim, nehotice uzetim dozama može prouzročiti glavobolju i gastrointestinalne smetnje. Nadalje, polioksol 40 hidrogenizirano ricinusovo ulje i kalij, također prisutni u Kaletra oralnoj otopini, mogu samo pri velikim, nehotice uzetim dozama izazvati gastrointestinalne smetnje. Bolesnici koji su na dijeti s niskim unosom kalija moraju biti na oprezu.

Poseban rizik od toksičnosti u odnosu na količinu alkohola i propilenglikola u Kaletra oralnoj otopini Zdravstveni radnici moraju biti svjesni da je Kaletra oralna otopina visoko koncentrirana i da sadrži 42,4% alkohola (V/V) i 15,3% propilenglikola (m/V). Svakih 1 ml Kaletra oralne otopine sadrži 356,3 mg alkohola i 152,7 mg propilenglikola.

Posebna pozornost se mora pridati točnom izračunu doze lijeka Kaletra, propisivanju redoslijeda liječenja, davanju informacija i uputama za doziranje kako bi se smanjio rizik od pogrešaka pri liječenju i predoziranja. To je posebno važno kod dojenčadi i male djece.

Moraju se uzeti u obzir ukupne količine alkohola i propilenglikola svih lijekova koji će se dati maloj djeci kako bi se izbjegla toksičnost ovih pomoćnih tvari. Djecu se mora pomno pratiti radi toksičnosti povezane s primjenom Kaletra oralne otopine uključujući: hiperosmolalnost, s ili bez laktičke acidoze, renalnu toksičnost, depresiju središnjeg živčanog sustava (CNS) (uključujući stupor, komu i apneju), napadaje, hipotoniju, srčane aritmije i promjene na EKG-u te hemolizu. Tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet zabilježeni su slučajevi po život opasne srčane toksičnosti (uključujući potpuni atrioventrikularni (AV) blok, bradikardiju i kardiomiopatiju), laktičke acidoze, akutnog zatajenja bubrega, depresije središnjeg živčanog sustava i komplikacija dišnog sustava sa smrtnim ishodom, uglavnom kod prijevremeno rođene djece koja su primala Kaletra oralnu otopinu (vidjeti dijelove 4.3 i 4.9).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kaletra sadrži lopinavir i ritonavir koji su oba inhibitori P450 izoforme CYP3A in vitro. Istodobna primjena lijeka Kaletra i lijekova koji se metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A može izazvati povišenje njihovih koncentracija u plazmi te tako pojačati ili produžiti njihovo djelovanje i nuspojave. Kaletra pri klinički značajnim koncentracijama ne inhibira CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1,

CYP2B6 ni CYP1A2 (vidjeti dio 4.3).

Utvrđeno je da Kaletra in vivo inducira vlastiti metabolizam i povećava biotransformaciju nekih lijekova koji se metaboliziraju putem enzima citokroma P450 (uključujući CYP2C9 i CYP2C19) i putem glukuronidacije. To može dovesti do sniženih koncentracija u plazmi i mogućeg smanjenja učinkovitosti lijekova koji se uzimaju istodobno s lijekom Kaletra.

Lijekovi koji su kontraindicirani zbog očekivanog stupnja interakcije i mogućnosti izazivanja ozbiljnih nuspojava navedeni su u dijelu 4.3.

Poznate i teoretski moguće interakcije s odabranim antiretroviroticima i lijekovima koji nisu antiretrovirotici navedene su u tablici niže.

Tablica interakcija

U tablici su navedene interakcije između lijeka Kaletra i istodobno primijenjenih lijekova (povišenje je označeno strelicom „↑“, sniženje strelicom „↓“, bez promjene strelicom „↔“, doziranje jedanput na dan oznakom „QD“, dvaput na dan oznakom „BID“, a triput na dan oznakom „TID“).

Ako nije navedeno drugačije, u ispitivanjima čiji su rezultati potanko prikazani u nastavku, davala se preporučena doza lopinavira/ritonavira (tj. 400/100 mg dvaput na dan).

Istodobno primijenjeni

Učinci na razine lijeka

Klinička preporuka o istodobnoj

lijek, prema

 

primjeni s lijekom Kaletra

terapijskom području

Geometrijska sredina promjene

 

 

(%) u AUC, Cmax, Cmin

 

 

Mehanizam interakcije

 

Antiretrovirotici

Nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI; engl. nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitor

Stavudin, lamivudin

Lopinavir: ↔

Nije potrebno prilagođavanje doze.

 

 

 

Abakavir, zidovudin

Abakavir, zidovudin:

Klinički značaj smanjenih

 

koncentracije mogu biti smanjene

koncentracija abakavira i

 

zbog pojačane glukuronidacije

zidovudina nije poznat.

 

izazvane lijekom Kaletra.

 

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Nije potrebno prilagođavanje doze.

 

AUC: ↑ 32%

Veće koncentracije tenofovira mogu

 

Cmax: ↔

pojačati štetne događaje vezane uz

 

Cmin: ↑ 51%

tenofovir, uključujući poremećaje

 

Lopinavir: ↔

bubrega.

 

 

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI; engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor)

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

Kada se daje istodobno s

 

AUC: ↓ 20%

efavirenzom, dozu lijeka Kaletra u

 

Cmax: ↓ 13%

tabletama treba povećati na 500/125

 

Cmin: ↓ 42%

mg dvaput na dan.

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir: ↔

 

 

 

(Lopinavir/ritonavir

(U odnosu na 400/100 mg BID

 

500/125 mg BID)

primijenjen sam)

 

Nevirapin, 200 mg BID

Lopinavir:

Kada se daje istodobno s

 

AUC: ↓ 27%

nevirapinom, dozu lijeka Kaletra u

 

Cmax: ↓ 19%

tabletama mora se povećati na

 

Cmin: ↓ 51%

500/125 mg dvaput na dan.

Etravirin

Etravirin:

Nije potrebno prilagođavanje doze.

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↓ 45%

 

tableta 400/100 mg

Cmax: ↓ 30%

 

BID)

Lopinavir :

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirin

Rilpivirin:

Istodobna primjena lijeka Kaletra s

 

AUC: ↑ 52%

rilpivirinom uzrokuje povišenje

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74%

koncentracije rilpivirina u plazmi,

kapsula 400/100 mg

Cmax: ↑ 29%

ali nije potrebno prilagođavanje

BID)

Lopinavir:

doze.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(inhibicija CYP3A enzima)

 

HIV CCR5 antagonisti

 

 

Maravirok

Maravirok:

Dozu maraviroka treba smanjiti na

 

AUC: ↑ 295%

150 mg dvaput na dan prilikom

 

Cmax: ↑ 97%

istodobne primjene s lijekom

 

Zbog inhibicije CYP3A

Kaletra 400/100 mg dvaput na dan.

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

Inhibitori integraze

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Nije potrebno prilagođavanje doze.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Istodobna primjena s drugim inhibitorima HIV proteaza (PI; engl. protease inhibitor)

Prema postojećim smjernicama za liječenje, dvojno liječenje inhibitorima proteaza općenito se ne preporučuje.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Istodobna primjena većih doza

ritonavir (700/100 mg

Koncentracije amprenavira

fosamprenavira (1400 mg BID) i

BID)

značajno su smanjene.

lopinavira/ritonavira (533/133 mg

 

 

BID) kod bolesnika koji su već

(Lopinavir/ritonavir

 

primali inhibitore proteaza,

400/100 mg BID)

 

rezultirala je povećanjem učestalosti

 

 

gastrointestinalnih štetnih događaja

ili

 

i povišenjem vrijednosti triglicerida

 

 

dok se virološka djelotvornost

Fosamprenavir

 

pritom nije povećala, u usporedbi sa

(1400 mg BID)

 

standardnim dozama

 

 

fosamprenavira/ritonavira.

(Lopinavir/ritonavir

 

Istodobna primjena tih lijekova se

533/133 mg BID)

 

ne preporučuje.

 

 

 

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Odgovarajuće doze, s obzirom na

 

AUC: ↔

djelotvornost i sigurnost, za tu

 

Cmin: ↑ 3,5 puta

kombinaciju nisu utvrđene.

 

Cmax: ↓

 

 

(u odnosu na indinavir 800 mg

 

 

TID sam)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(u odnosu na prethodne

 

 

usporedbe)

 

Sakvinavir

Sakvinavir: ↔

Nije potrebno prilagođavanje doze.

1000 mg BID

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Istodobna primjena tih dvaju

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

lijekova se ne preporučuje.

 

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

Lijekovi koji smanjuju kiselost želučanog soka

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazole: ↔

Nije potrebno prilagođavanje doze.

 

Lopinavir: ↔

 

Ranitidin (150 mg

Ranitidin: ↔

Nije potrebno prilagođavanje doze.

jednokratna doza)

 

 

Alfa1-adrenoreceptor antagonisti

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Istodobna primjena lijeka Kaletra i

 

Zbog inhibicije CYP3A

alfuzosina je kontraindicirana

 

lopinavirom/ritonavirom, očekuje

(vidjeti dio 4.3) jer može doći do

 

se povećanje koncentracije

povećanja toksičnosti povezane s

 

alfuzosina.

alfuzosinom, uključujući

 

 

hipotenziju.

Analgetici

 

 

Fentanil

Fentanil:

Preporučuje se pažljivo praćenje

 

Povećan rizik od nuspojava

nuspojava (prvenstveno depresije

 

(depresija disanja, sedacija)

disanja ali i sedacije) u slučajevima

 

uslijed viših koncentracija u

kad se fentanil daje zajedno s

 

plazmi, nastalih zbog inhibicije

lijekom Kaletra.

 

CYP3A4 lijekom Kaletra

 

Antianginici

Ranolazin

Zbog inhibicije CYP3A

Istodobna primjena lijeka Kaletra i

 

lopinavirom/ritonavirom, očekuje

ranolazina je kontraindicirana

 

se povećanje koncentracija

(vidjeti dio 4.3).

 

ranolazina.

 

Antiaritmici

 

 

Amiodaron, dronedaron

Amiodaron, dronedaron:

Istodobna primjena lijeka Kaletra i

 

Koncentracije mogu biti povećane

amiodarona ili dronedarona je

 

zbog inhibicije CYP3A4 lijekom

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3) jer

 

Kaletra.

može doći do povišenog rizika od

 

 

aritmija ili ostalih ozbiljnih

 

 

nuspojava.

Digoksin

Digoksin:

Pri istodobnoj primjeni lijeka

 

Koncentracije u plazmi mogu biti

Kaletra i digoksina nužan je oprez,

 

povećane zbog inhibicije P-

a preporučuje se i terapijsko

 

glikoproteina lijekom Kaletra.

praćenje digoksina, ukoliko je

 

Povećana razina digoksina može

moguće. Osobito je nužan oprez pri

 

se s vremenom smanjiti kako se

propisivanju lijeka Kaletra

 

razvija indukcija Pgp-a.

bolesnicima koji već uzimaju

 

 

digoksin jer se očekuje da će se

 

 

značajno povećati razine digoksina

 

 

zbog akutnog inhibicijskog učinka

 

 

ritonavira na Pgp. Pri uvođenju

 

 

digoksina bolesnicima koji već

 

 

uzimaju lijek Kaletra, koncentracije

 

 

digoksina vjerojatno će porasti

 

 

manje nego što se očekuje.

Bepridil, sistemski

Bepridil, sistemski lidokain i

Nužan je oprez, a preporučuje se i

lidokain i kinidin

kinidin:

terapijsko praćenje koncentracije

 

Pri istodobnoj primjeni s lijekom

lijekova, ukoliko je moguće.

 

Kaletra koncentracije mogu biti

 

 

povećane.

 

Antibiotici

 

 

Klaritromicin

Klaritromicin:

Smanjenje doze klaritromicina mora

 

Očekuje se umjereno povećanje

se razmotriti u bolesnika s

 

AUC zbog inhibicijskog učinka

oštećenom funkcijom bubrega

 

lijeka Kaletra na CYP3A.

(klirens kreatinina <30 ml/min)

 

 

(vidjeti dio 4.4). Kod bolesnika s

 

 

oštećenom funkcijom jetre ili

 

 

bubrega nužan je oprez pri

 

 

istodobnoj primjeni klaritromicina i

 

 

lijeka Kaletra.

Antitumorski lijekovi

 

 

Afatinib

Afatinib:

Potreban je oprez kada se afatinib

 

AUC: ↑

primjenjuje zajedno s lijekom

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑

Kaletra. Vidjeti Sažetak opisa

dvaput na dan)

 

svojstava lijeka za afatinib za

 

Opseg povećanja ovisi o vremenu

preporuke za prilagodbu doze.

 

primjene ritonavira.

Nadzirati bolesnike zbog mogućih

 

Zbog inhibicije proteina

nuspojava povezanih s afatinibom.

 

 

 

rezistencije raka dojke (engl.

 

 

breast cancer resistant protein,

 

 

BCRP/ABCG2) i akutne

 

 

inhibicije P-gp-a lijekom Kaletra

 

Ceritinib

Serumske koncentracije mogu biti

Potreban je oprez kada se ceritinib

 

povišene zbog inhibicijskog

primjenjuje zajedno s lijekom

 

učinka lijeka Kaletra na CYP3A i

Kaletra. Vidjeti Sažetak opisa

 

P-gp.

svojstava lijeka za ceritinib za

 

 

preporuke za prilagodbu doze.

 

 

Nadzirati bolesnike zbog mogućih

 

 

nuspojava povezanih s ceritinibom.

Većina inhibitora tirozin

Većina inhibitora tirozin kinaze

Potrebo je pažljivo praćenje

kinaze kao što su

kao što su dasatinib i nilotinib,

podnošljivosti tih protutumorskih

dasatinib i nilotinib,

također vinkristin i vinblastin:

lijekova.

vinkristin, vinblastin

Rizik povećanja štetnih događaja

 

 

zbog povišenih koncentracija u

 

 

plazmi zbog inhibicije CYP3A4

 

 

lijekom Kaletra.

 

Antikoagulansi

 

 

Varfarin

Varfarin:

Preporučuje se praćenje

 

Pri istodobnoj primjeni s lijekom

međunarodnog normaliziranog

 

Kaletra moguć je utjecaj na

omjera (INR).

 

koncentracije varfarina zbog

 

 

indukcije CYP2C9.

 

Rivaroksaban

Rivaroksaban:

Istodobna primjena rivaroksabana i

 

AUC: ↑ 153%

lijeka Kaletra može povećati

(Ritonavir 600 mg

Cmax: ↑ 55%

izloženost rivaroksabanu što može

dvaput na dan)

Zbog inhibicije CYP3A i Pgp-a

povećati rizik od krvarenja.

 

lopinavirom/ritonavirom.

Ne preporučuje se primjena

 

 

rivaroksabana kod bolesnika koji se

 

 

istodobno liječe lijekom Kaletra

 

 

(vidjeti dio 4.4).

Vorapaksar

Serumske koncentracije mogu biti

Istodobna primjena vorapaksara i

 

povišene zbog inhibicijskog

lijeka Kaletra se ne preporučuje

 

učinka lijeka Kaletra na CYP3A.

(vidjeti dio 4.4 i Sažetak opisa

 

 

svojstava lijeka za vorapaksar).

Antikonvulzivi

 

 

Fenitoin

Fenitoin:

Pri istodobnoj primjeni fenitoina i

 

Koncentracije u stanju dinamičke

lijeka Kaletra nužan je oprez.

 

ravnoteže umjereno su se

 

 

smanjile zbog indukcijskog

Razine fenitoina moraju se pratiti

 

učinka lijeka Kaletra na CYP2C9

pri njegovoj istodobnoj primjeni s

 

i CYP2C19.

lopinavirom/ritonavirom.

 

Lopinavir:

Pri istodobnoj primjeni s fenitoinom

 

Koncentracije su smanjene zbog

treba razmotriti povećanje doze

 

indukcijskog učinka fenitoina na

lijeka Kaletra. Prilagođavanje doze

 

CYP3A.

nije ispitano u kliničkoj praksi.

Karbamazepin i

Karbamazepin:

Pri primjeni karbamazepina ili

fenobarbital

Serumske koncentracije mogu biti

fenobarbitala istodobno s lijekom

 

povećane zbog inhibicijskog

Kaletra nužan je oprez.

 

učinka lijeka Kaletra na CYP3A.

Koncentracije karbamazepina i

 

 

 

Lopinavir:

fenobarbitala se moraju pratiti pri

 

Koncentracije mogu biti

njihovoj istodobnoj primjeni s

 

smanjene zbog indukcijskog

lopinavirom/ritonavirom.

 

učinka karbamazepina i

 

 

fenobarbitala na CYP3A.

Pri istodobnoj primjeni s

 

 

karbamazepinom ili fenobarbitalom

 

 

treba razmotriti povećanje doze

 

 

lijeka Kaletra. Prilagođavanje doze

 

 

nije ispitano u kliničkoj praksi.

Lamotrigin i Valproat

 

Lamotrigin:

Bolesnike treba pomno pratiti zbog

 

 

AUC: ↓ 50%

smanjenja učinka VPA kada se

 

 

Cmax: ↓ 46%

istodobno primjenjuju Kaletra i

 

 

Cmin: ↓ 56%

valproična kiselina ili valproat.

 

 

Zbog indukcije glukuronidacije

Bolesnici koji počinju ili prestaju

 

 

lamotrigina

uzimati lijek Kaletra dok istodobno

 

 

Valproat: ↓

uzimaju dozu održavanja

 

 

lamotrigina:

 

 

 

Dozu lamotrigina će možda trebati

 

 

 

povećati ako se dodaje Kaletra, ili

 

 

 

smanjiti ako se Kaletra prestaje

 

 

 

uzimati; stoga treba provesti

 

 

 

praćenje lamotrigina u plazmi,

 

 

 

pogotovo prije i tijekom 2 tjedna

 

 

 

nakon započinjanja ili prestanka

 

 

 

uzimanja lijeka Kaletra, kako bi se

 

 

 

utvrdilo je li potrebna prilagodba

 

 

 

doze lamotrigina.

 

 

 

Bolesnici koji trenutno uzimaju

 

 

 

lijek Kaletra i započinju uzimanje

 

 

 

lamotrigina: Nije potrebna

 

 

 

prilagodba u vidu preporučenog

 

 

 

povećanja doze lamotrigina.

Antidepresivi i anksiolitici

 

 

 

 

 

Trazodon u jednokratnoj

 

Trazodon:

Nije poznato se uzrokuje li

dozi

 

AUC: ↑ 2,4 puta

kombinacija lopinavir/ritonavir

 

 

 

sličan porast izloženosti trazodonu.

(Ritonavir, 200 mg

 

Pri istodobnoj primjeni trazodona

Ta kombinacija se mora

BID)

 

i ritonavira zamijećene su

primjenjivati s oprezom i razmotriti

 

 

sljedeće nuspojave: mučnina,

primjena manje doze trazodona.

 

 

omaglica, hipotenzija i sinkopa.

 

Antimikotici

 

 

Ketokonazol i

 

Ketokonazol, itrakonazol:

Ne preporučuju se velike doze

itrakonazol

 

Serumske koncentracije mogu biti

ketokonazola ni itrakonazola

 

 

povećane zbog inhibicijskog

(> 200 mg/dan).

 

 

učinka lijeka Kaletra na CYP3A.

 

Vorikonazol

 

Vorikonazol:

Mora se izbjegavati istodobnu

 

 

Njegove koncentracije mogu biti

primjena vorikonazola i ritonavira u

 

 

smanjene.

niskoj dozi (100 mg BID) kakvu

 

 

 

sadrži Kaletra, osim ako ocjena

 

 

 

omjera koristi/rizika za bolesnika ne

 

 

 

opravdava primjenu vorikonazola.

Lijekovi protiv gihta

Kolhicin u jednokratnoj

Kolhicin:

Istodobna primjena lijeka Kaletra i

dozi

AUC: ↑ 3 puta

kolhicina je kontraindicirana kod

(Ritonavir, 200 mg

Cmax: ↑ 1,8 puta

bolesnika s oštećenjem funkcije

Zbog inhibicijskog učinka

bubrega i/ili jetre jer može doći do

BID)

ritonavira na P-gp i/ili CYP3A4.

povećanja ozbiljnih i/ili po život

 

 

opasnih reakcija povezanih s

 

 

kolhicinom poput neuromuskularne

 

 

toksičnosti (uključujući

 

 

rabdomiolizu) (vidjeti dijelove 4.3 i

 

 

4.4). Ukoliko je potrebno liječenje

 

 

lijekom Kaletra kod bolesnika s

 

 

normalnom funkcijom bubrega ili

 

 

jetre, preporučuje se smanjenje doze

 

 

kolhicina ili prekid liječenja

 

 

kolhicinom. Vidjeti Sažetak opisa

 

 

svojstava lijeka za kolhicin.

Antiinfektivi

 

 

Fusidatna kiselina

Fusidatna kiselina:

Istodobna primjena lijeka Kaletra s

 

Koncentracije mogu biti povećane

fusidatnom kiselinom je

 

zbog inhibicijskog učinka

kontraindicirana kod dermatoloških

 

lopinavira/ritonavira na CYP3A.

indikacija zbog povećanog rizika od

 

 

štetnih događaja povezanih s

 

 

fusidatnom kiselinom, osobito

 

 

rabdomiolize (vidjeti dio 4.3). Kada

 

 

se koristi za osteoartikularne

 

 

infekcije pri čemu je istodobna

 

 

primjena neizbježna, snažno je

 

 

preporučeno pomno kliničko

 

 

praćenje štetnih događaja povezanih

 

 

s mišićnim sustavom (vidjeti dio

 

 

4.4).

Antimikobakterici

 

 

Bedakilin

Bedakilin:

Zbog povećanog rizika od štetnog

(pojedinačna doza)

AUC: ↑ 22%

događaja povezanog s bedakilinom,

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

kombinacija bedakilina i

 

lopinavira/ritonavira se mora

400/100 mg BID,

Mogući je izraženiji učinak na

izbjegavati. Ukoliko korist

višestruke doze)

izloženost bedakilinu u plazmi

nadmašuje rizik, bedakilin se

 

tijekom produljene istodobne

istodobno s

 

primjene s

lopinavirom/ritonavirom mora

 

lopinavirom/ritonavirom.

primjenjivati s oprezom.

 

 

Preporučuje se učestalije praćenje

 

Moguća je inhibicija CYP3A4

elektrokardiograma i transaminaza

 

zbog učinka lopinavira/ritonavira.

(vidjeti dio 4.4 te Sažetak opisa

 

 

svojstava lijeka za bedakilin).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Zbog rizika od produljenja QTc

BID)

AUC: ↑ 22%

intervala povezanog s DM-6705,

 

 

ukoliko se istodobna primjena

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (aktivni metabolit

delamanida i ritonavira smatra

400/100 mg BID)

delamanida):

nužnom, preporučuje se učestalo

 

AUC: ↑ 30%

praćenje EKG-a bolesnika tijekom

 

 

cijelog razdoblja liječenja

 

Mogući je izraženiji učinak na

delamanidom (vidjeti dio 4.4 i

 

izloženost DM-6705 tijekom

Sažetak opisa svojstava lijeka za

 

produljene istodobne primjene s

delamanid).

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (matični lijek i djelatni

Kada se daje zajedno s lijekom

 

25-O-dezacetilni metabolit):

Kaletra preporučena doza rifabutina

 

AUC: ↑ 5,7 puta

je 150 mg 3 puta tjedno u određene

 

Cmax: ↑ 3,5 puta

dane (npr. ponedjeljak-srijeda-

 

 

petak). Upozorava se na pojačano

 

 

praćenje nuspojava povezanih s

 

 

rifabutinom uključujući

 

 

neutropeniju i uveitis zbog

 

 

povećane izloženosti rifabutinu.

 

 

Daljnje smanjenje doze rifabutina

 

 

na 150 mg dvaput tjedno u određene

 

 

dane se preporučuje kod bolesnika

 

 

koji ne podnose dozu od 150 mg 3

 

 

puta tjedno. Mora se imati na umu

 

 

da doza 150 mg dvaput na tjedan ne

 

 

može omogućiti optimalnu

 

 

izloženost rifabutinu što može

 

 

dovesti do rezistencije na rifampicin

 

 

i neuspjeha terapije. Prilagodba

 

 

doze lijeka Kaletra nije potrebna.

Rifampicin

Lopinavir:

Istodobna primjena lijeka Kaletra s

 

Moguće je jako smanjenje

rifampicinom se ne preporučuje jer

 

koncentracija lopinavira zbog

smanjenje koncentracije lopinavira

 

indukcijskog učinka rifampicina

može značajno smanjiti terapijski

 

na CYP3A.

učinak lopinavira. Prilagođavanjem

 

 

doze lijeka Kaletra na 400 mg/400

 

 

mg (tj. Kaletra 400/100 mg +

 

 

ritonavir 300 mg) dvaput na dan

 

 

kompenziran je indukcijski učinak

 

 

rifampicina na CYP 3A4. No to

 

 

prilagođavanje doze može biti

 

 

povezano s porastom razina

 

 

ALT/AST i s porastom

 

 

gastrointestinalnih poremećaja.

 

 

Stoga se istodobna primjena tih

 

 

lijekova treba izbjegavati, osim ako

 

 

se ona ne ocijeni doista nužnom.

 

 

Ocijeni li se da je ta kombinacija

 

 

neizbježna, povećana se doza lijeka

 

 

Kaletra od 400 mg/400 mg dvaput

 

 

na dan smije davati istodobno s

 

 

rifampicinom uz pažljiv nadzor

 

 

neškodljivosti i terapijskog

 

 

djelovanja lijeka tijekom liječenja.

 

 

Doza lijeka Kaletra smije se

 

 

povećavati tek nakon uvođenja

 

 

rifampicina (vidjeti dio 4.4).

Antipsihotici

 

 

Lurasidon

Zbog inhibicije CYP3A

Istodobna primjena s lurasidonom

 

lopinavirom/ritonavirom, očekuje

je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

se povećanje koncentracija

 

 

lurasidona.

 

Kvetiapin

Zbog inhibicije CYP3A

Istodobna primjena lijeka Kaletra i

 

lopinavirom/ritonavirom mogu se

kvetiapina je kontraindicirana jer

 

očekivati povećane koncentracije

može povećati toksičnost povezanu

 

kvetiapina.

s kvetiapinom.

Benzodiazepini

Midazolam

 

Oralni midazolam:

Kaletra se ne smije davati istodobno

 

 

AUC: ↑ 13 puta

s oralnim midazolamom (vidjeti dio

 

 

Parenteralni midazolam:

4.3), a pri istodobnoj primjeni s

 

 

AUC: ↑ 4 puta

parenteralnim midazolamom nužan

 

 

Zbog inhibicijskog učinka lijeka

je oprez. Daje li se Kaletra

 

 

Kaletra na CYP3A.

istodobno s parenteralnim

 

 

 

midazolamom, to se mora činiti u

 

 

 

jedinici za intenzivno liječenje (JIL)

 

 

 

ili u sličnim uvjetima, u kojima je

 

 

 

osigurano pomno kliničko praćenje i

 

 

 

primjereno medicinsko zbrinjavanje

 

 

 

u slučaju depresije dišnog sustava

 

 

 

i/ili produžene sedacije. Mora se

 

 

 

razmotriti prilagođavanje doze

 

 

 

midazolama, osobito ako se daje

 

 

 

više od jedne doze midazolama.

Agonisti Beta2-adrenoreceptora (dugodjelujući)

 

Salmeterol

 

Salmeterol:

Kombinacija može rezultirati u

 

 

Očekuje se povećanje

povećanom riziku od

 

 

koncentracija zbog inhibicijskog

kardiovaskularnih nuspojava

 

 

učinka lijeka Kaletra na CYP3A.

povezanih sa salmeterolom,

 

 

 

uključujući QT prolongaciju,

 

 

 

palpitacije i sinusnu tahikardiju.

 

 

 

Stoga nije preporučena istodobna

 

 

 

primjena lijeka Kaletra i salmeterola

 

 

 

(vidjeti dio 4.4).

Blokatori kalcijevih kanala

 

 

Felodipin, nifedipin i

 

Felodipin, nifedipin, nikardipin:

Pri primjeni ovih lijekova istodobno

nikardipin

 

Koncentracije mogu biti povećane

s lijekom Kaletra preporučuje se

 

 

zbog inhibicijskog učinka lijeka

kliničko praćenje liječenja i

 

 

Kaletra na CYP3A.

nuspojava.

Kortikosteroidi

 

 

Deksametazon

 

Lopinavir:

Kada se ti lijekovi daju istodobno s

 

 

Koncentracije mogu biti

lijekom Kaletra preporučuje se

 

 

smanjene zbog indukcijskog

kliničko praćenje protuvirusne

 

 

učinka deksametazona na

djelotvornosti.

 

 

CYP3A.

 

Inhalacijski, injekcijski

 

Flutikazonpropionat, 50 g

Jači se učinci mogu se očekivati

ili intranazalni

 

intranazalno četiri puta na dan:

kada se flutikazonpropionat inhalira.

flutikazonpropionat,

 

Plazmatske koncentracije ↑

Učinci sistemskih kortikosteroida,

budezonid, triamcinolon

 

Razine kortizola ↓ 86%

uključujući Cushingov sindrom i

 

 

 

supresiju adrenalne funkcije,

 

 

 

prijavljeni su u bolesnika koji su

 

 

 

primali ritonavir i inhalacijski ili

 

 

 

intranazalno primijenjen

 

 

 

flutikazonpropionat; ti su učinci

 

 

 

mogući i pri primjeni drugih

 

 

 

kortikosteroida koji se

 

 

 

metaboliziraju putem P450 3A, npr.

 

 

 

pri primjeni budezonida i

 

 

 

triamcinolona. Slijedom toga, ne

 

 

 

preporučuje se istodobna primjena

 

 

 

lijeka Kaletra i tih glukokortikoida,

 

 

 

osim ako očekivana korist od

 

 

 

liječenja ne nadmašuje rizik od

 

 

 

učinaka sistemskih kortikosteroida

 

 

(vidjeti dio 4.4). Mora se razmotriti

 

 

smanjenje doze glukokortikoida i

 

 

pažljivo pratiti lokalne i sistemske

 

 

učinke, ili prijeći na primjenu

 

 

glukokortikoida koji nije supstrat

 

 

enzima CYP3A4 (npr.

 

 

beklometazon). Štoviše, u slučaju

 

 

obustave glukokortikoida možda će

 

 

dozu trebati progresivno smanjivati

 

 

tijekom dužeg vremenskog

 

 

razdoblja.

Inhibitori fosfodiesteraze 5 (PDE5)

 

Avanafil

Avanafil:

Primjena avanafila s lijekom

(ritonavir 600 mg BID)

AUC: ↑ 13 puta

Kaletra je kontraindicirana (vidjeti

 

Zbog inhibicije CYP3A

dio 4.3).

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

Tadalafil

Tadalafil:

Za liječenje plućne arterijske

 

AUC: ↑ 2 puta

hipertenzije: Istodobna primjena

 

Zbog inhibicijskog učinka lijeka

lijeka Kaletra i sildenafila je

 

Kaletra na CYP3A4.

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

 

Istodobna primjena lijeka Kaletra i

Sildenafil

Sildenafil:

tadalafila nije preporučena.

 

AUC: ↑ 11 puta

Za erektilnu disfunkciju:

 

Zbog inhibicijskog učinka lijeka

 

Kaletra na CYP3A4.

Pri propisivanju sildenafila ili

 

 

tadalafila bolesnicima koji primaju

 

 

lijek Kaletra nužni su poseban oprez

 

 

i pozornije praćenje štetnih

 

 

događaja koji uključuju hipotenziju,

 

 

sinkopu, promjene vida i produženu

 

 

erekciju (vidjeti dio 4.4).

 

 

Pri istodobnoj primjeni s lijekom

 

 

Kaletra, doze sildenafila ne smiju

 

 

biti veće od 25 mg u 48 sati, a doze

 

 

tadalafila ne smiju biti veće od 10

 

 

mg svaka 72 sata.

Vardenafil

Vardenafil:

Istodobna primjena vardenafila i

 

AUC: ↑ 49 puta

lijeka Kaletra je kontraindicirana

 

Zbog inhibicijskog učinka lijeka

(vidjeti dio 4.3).

 

Kaletra na CYP3A4.

 

HCV inhibitori proteaza

 

 

Boceprevir 800 mg tri

Boceprevir:

Ne preporučuje se istodobna

puta na dan

AUC: ↓ 45%

primjena lijeka Kaletra i

 

Cmax: ↓ 50%

boceprevira.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg

Simeprevir:

Ne preporučuje se istodobna

dnevno (100 mg

AUC: ↑ 7,2 puta

primjena lijeka Kaletra i

ritonavir BID)

Cmax: ↑ 4,7 puta

simeprevira.

 

Cmin: ↑ 14,4 puta

 

Telaprevir 750 mg tri

Telaprevir:

Ne preporučuje se istodobna

puta na dan

AUC: ↓ 54%

primjena lijeka Kaletra i telaprevira.

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Biljni pripravci

 

 

Gospina trava

Lopinavir:

Biljni pripravci koji sadrže gospinu

(Hypericum perforatum)

Koncentracije mogu biti

travu ne smiju se kombinirati s

 

smanjene zbog indukcijskog

lopinavirom ni ritonavirom. Ako

 

učinka gospine trave na CYP3A.

bolesnik već uzima gospinu travu,

 

 

treba ju obustaviti i ako je moguće

 

 

provjeriti razinu virusna. Pri

 

 

obustavi gospine trave mogu se

 

 

povisiti razine lopinavira i

 

 

ritonavira. Možda će trebati

 

 

prilagoditi dozu lijeka Kaletra.

 

 

Inducirajući učinak traje najmanje

 

 

dva tjedna nakon obustave liječenja

 

 

gospinom travom (vidjeti dio 4.3).

 

 

Stoga primjenu lijeka Kaletra, da bi

 

 

bila sigurna, treba početi dva tjedna

 

 

nakon obustave gospine trave.

Imunosupresivi

 

 

Ciklosporin, sirolimus

Ciklosporin, sirolimus

Preporučuju se češće kontrole

(rapamicin) i takrolimus

(rapamicin), takrolimus:

terapijskih koncentracija, sve dok se

 

Koncentracije mogu biti povećane

koncentracije tih pripravaka u

 

zbog inhibicijskog učinka lijeka

plazmi ne stabiliziraju.

 

Kaletra na CYP3A.

 

Lijekovi za snižavanje lipida

 

Lovastatin i simvastatin

Lovastatin, simvastatin:

Budući da povećane koncentracije

 

Značajno povećane koncentracije

inhibitora reduktaze HMG-CoA

 

u plazmi zbog inhibicijskog

mogu prouzročiti miopatiju,

 

učinka lijeka Kaletra na CYP3A.

uključujući rabdomiolizu,

 

 

kombinacija tih lijekova s lijekom

 

 

Kaletra je kontraindicirana (vidjeti

 

 

dio 4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

Kombinacija lijeka Kaletra s

 

AUC: ↑ 5,9 puta

atorvastatinom se ne preporučuje.

 

Cmax: ↑ 4,7 puta

Ako se primjena atorvastatina

 

Zbog inhibicijskog učinka lijeka

ocijeni doista nužnom, treba ga

 

Kaletra na CYP3A.

davati u najmanjoj mogućoj dozi i

 

 

uz pažljivo praćenje neškodljivosti

 

 

(vidjeti dio 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg QD

Rosuvastatin:

Kada se Kaletra daje istodobno s

 

AUC: ↑ 2 puta

rosuvastatinom nužan je oprez i

 

Cmax: ↑ 5 puta

mora se razmotriti smanjenje doza

 

Iako se rosuvastatin slabo

(vidjeti dio 4.4).

 

metabolizira putem CYP3A4,

 

 

uočeno je povećanje njegovih

 

 

koncentracija u plazmi.

 

 

Mehanizam te interakcije mogla

 

 

bi objasniti inhibicija transportnih

 

 

proteina.

 

Fluvastatin i pravastatin

Fluvastatin, pravastatin:

Ako je indicirana primjena

 

Ne očekuje se klinički značajna

inhibitora reduktaze HMG-CoA,

 

interakcija.

preporučuju se fluvastatin i

 

Pravastatin se ne metabolizira

pravastatin.

 

putem CYP450.

 

 

Fluvastatin se djelomice

 

 

metabolizira putem CYP2C9.

 

Opioidi

 

 

Buprenorfin, 16 mg QD

Buprenorfin: ↔

Nije potrebno prilagođavanje doze.

 

 

 

Metadon

Metadon: ↓

Preporučuje se praćenje

 

 

plazmatskih koncentracija

 

 

metadona.

Peroralni kontraceptivi

 

 

Etinilestradiol

Etinilestradiol: ↓

U slučaju istodobne primjene lijeka

 

 

Kaletra s kontraceptivima koji

 

 

sadrže etinilestradiol (bez obzira na

 

 

formulaciju kontraceptiva, npr. je li

 

 

primjena peroralna ili u flasteru),

 

 

moraju se koristiti dodatne metode

 

 

kontracepcije.

Pripravci za odvikavanje od pušenja

 

Bupropion

Buproprion i njegov djelatni

Ako se istodobna primjena

 

metabolit hidroksibupropion:

lopinavira/ritonavira s bupropionom

 

AUC and Cmax ↓ ~50%

ocijeni neizbježnom, lijekove treba

 

 

davati uz pomno kliničko praćenje

 

Taj bi učinak mogao biti

djelotvornosti bupropiona, pazeći da

 

posljedica indukcije metabolizma

se unatoč opaženoj indukciji ne

 

bupropiona.

prekorače preporučene doze.

Vazodilatatori

 

 

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Oprez je nužan kada se Kaletra

 

Mogu se smanjiti plazmatske

primjenjuje s bosentanom.

 

koncentracije

Pri istodobnoj primjeni lijeka

 

lopinavira/ritonavira zbog

Kaletra s bosentanom, mora se

 

indukcije CYP3A4 bosentanom.

pratiti djelotvornost liječenja HIV-a

 

 

te pomno pratiti bolesnike zbog

 

Bosentan:

toksičnosti bosentana, osobito

 

AUC: ↑ 5 puta

tijekom prvog tjedna istodobne

 

Cmax: ↑ 6 puta

primjene.

 

Početno, bosentan Cmin: ↑ za

 

 

otprilike 48 puta

 

 

Zbog inhibicije CYP3A4

 

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

Riocigvat

Serumske koncentracije mogu biti

Istodobna primjena riocigvata i

 

povišene zbog inhibicijskog

lijeka Kaletra se ne preporučuje

 

učinka lijeka Kaletra na CYP3A i

(vidjeti dio 4.4 i Sažetak opisa

 

P-gp.

svojstava lijeka za riocigvat).

Ostali lijekovi

Na temelju saznanja o metaboličkim profilima, ne očekuju se klinički značajne interakcije između lijeka Kaletra i dapsona, trimetoprima/sulfametoksazola, azitromicina ili flukonazola.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Kao opće pravilo, kada se odluči za uporabu antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije kod trudnih žena i posljedično smanjenje rizika vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, moraju se uzeti u obzir podaci dobiveni kod životinja kao i klinička iskustva kod trudnica kako bi se utvrdila sigurnost za fetus.

Lopinavir/ritonavir je ispitivan u više od 3000 žena tijekom trudnoće, uključujući više od njih 1000 tijekom prvog tromjesečja.

U praćenju nakon stavljanja lijeka u promet kroz Registar trudnoća izloženih antiretroviralnim lijekovima „Antiretroviral Pregnancy Registry” utemeljen u siječnju 1989. nije zabilježen povećan rizik od kongenitalnih oštećenja kod više od 1000 žena koje su bile izložene lijeku Kaletra tijekom prvog tromjesečja. Prevalencija kongenitalnih oštećenja nakon izloženosti lopinaviru u bilo kojem tromjesečju je usporediva prevalenciji zabilježenoj kod opće populacije. Nije zabilježen uzorak kongenitalnih oštećenja koji bi upućivao na zajedničku etiologiju. Ispitivanja u životinja pokazala su da postoji reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Na osnovu spomenutih podataka, rizik malformacija kod čovjeka nije vjerojatan. Lopinavir se može uzimati tijekom trudnoće ukoliko je klinički potrebno.

Dojenje

Ispitivanja u štakora pokazala su da se lopinavir izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se ovaj lijek u majčino mlijeko u ljudi. Kao opće pravilo, ženama zaraženim HIV-om se ne preporučuje dojenje njihove djece ni u kojim okolnostima kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su da nema učinka na plodnost. Ne postoje podaci o učinku lopinavira/ritonavira na plodnost kod ljudi.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedene studije utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnici moraju biti informirani da je zabilježena mučnina tijekom liječenja lijekom Kaletra (vidjeti dio 4.8).

Kaletra oralna otopina sadrži otprilike 42% V/V alkohola.

4.8Nuspojave

a. Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost lijeka Kaletra je ispitana u kliničkim ispitivanjima faze II-IV na preko 2600 bolesnika, od kojih je preko 700 primilo dozu od 800/200 mg (6 kapsula ili 4 tablete) jednom dnevno. Zajedno s nukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze, u nekim se ispitivanjima Kaletra davala u kombinaciji s efavirenzom ili nevirapinom.

Najčešće nuspojave pri uzimanju lijeka Kaletra u kliničkim ispitivanjima bile su proljev, mučnina, povraćanje, hipertrigliceridemija i hiperkolesterolemija. Proljev, mučnina i povraćanje mogu se pojaviti na početku liječenja dok se hipertrigliceridemija i hiperkolesterolemija mogu javiti kasnije.

Liječenje hitnih štetnih događaja vodilo je prema preuranjenom obustavljanju ispitivanja faza II-IV kod 7% bolesnika.

Važno je napomenuti da je u bolesnika koji su uzimali lijek Kaletra bilo i prijava pankreatitisa, uključivši i one u kojih je nastupila hipertrigliceridemija. Bilo je, nadalje, i rijetkih prijava produženog PR-intervala pri uzimanju lijeka Kaletra (vidjeti dio 4.4).

b. Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijek na tržište kod odraslih i pedijatrijskih bolesnika: Niže navedeni događaji su zabilježeni kao nuspojave. Kategorija učestalosti uključuje sve zabilježene događaje, po težini umjerene do teške, nevezano za individualnu procjenu povezanosti. Nuspojave su navedene prema organskim sustavima. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100

i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Događaji zabilježeni kao “Nepoznato” su zabilježeni u postmarketinškom praćenju.

Nuspojave uočene u kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom praćenju u odraslih bolesnika

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojava

sustava

 

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

Vrlo često

Infekcije gornjeg dišnog sustava

 

Često

Infekcije donjeg dišnog sustava, infekcije kože

 

 

uključujući celulitis, folikulitis i furunkulozu

Poremećaji krvi i limfnog

Često

Anemija, leukopenija, neutropenija,

sustava

 

limfadenopatija

 

 

 

Poremećaji imunološkog

Često

Preosjetljivost uključujući urtikariju i

sustava

 

angioedem

 

Manje često

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

Endokrini poremećaji

Manje često

Hipogonadizam

Poremećaji metabolizma i

Često

Poremećaj glukoze u krvi, uključujući diabetes

prehrane

 

mellitus, hipertrigliceridemiju,

 

 

hiperkolesterolemiju, smanjenje tjelesne težine,

 

 

smanjenje apetita

 

Manje često

Povećanje tjelesne težine, povećanje apetita

Psihijatrijski poremećaji

Često

Anksioznost

 

Manje često

Neuobičajeni snovi, smanjeni libido

Poremećaji živčanog sustava

Često

Glavobolja (uključujući migrenu), neuropatija

 

 

(uključujući perifernu neuropatiju), omaglica,

 

 

nesanica

 

Manje često

Cerebrovaskularni incident, konvulzije,

 

 

disgeuzija, ageuzija, tremor

Poremećaji oka

Manje često

Poremećaj vida

Poremećaji uha i labirinta

Manje često

Tinitus, vrtoglavica

 

 

 

Srčani poremećaji

Manje često

Ateroskleroza kao što je infarkt miokarda,

 

 

atrioventrikularni blok, insuficijencija

 

 

trikuspidalne valvule

 

 

 

Krvožilni poremećaji

Često

Hipertenzija

 

Manje često

Duboka venska tromboza

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

Proljev, mučnina

 

Često

Pankreatitis1, povraćanje, gastroezofagealna

 

 

refluksna bolest, gastroenteritis i kolitis, bol u

 

 

abdomenu (gornji i donji dio), distenzija

 

 

abdomena, dispepsija, hemoroidi, flatulencija

 

Manje često

Gastrointestinalno krvarenje, uključujući

 

 

gastrointestinalni vrijed, duodenitis, gastritis i

 

 

rektalno krvarenje, stomatitis, ulceracije usne

 

 

šupljine, inkontinencija fecesa, konstipacija,

 

 

suha usta

Poremećaji jetre i žuči

Često

Hepatitis, uključujući povišenje AST-a, ALT-a i

 

 

GGT-a

 

Manje često

Steatoza jetre, hepatomegalija, kolangitis,

 

 

hiperbilirubinemija

 

Nepoznato

Žutica

Poremećaji kože i potkožnog

Često

Osip, uključujući makulopapularni osip,

tkiva

 

dermatitis/osip uključujući ekcem i seboroični

 

 

dermatitis, noćno znojenje, svrbež

 

Manje često

Alopecija, kapilaritis, vaskulitis

 

Nepoznato

Stevens-Johnsonov sindrom, erythema

 

 

multiforme

Poremećaji mišićno-koštanog

Često

Mialgija, bol u mišićno-koštanom sustavu

sustava i vezivnog tkiva

 

uključujući artralgiju i bol u leđima, poremećaj

 

 

mišića kao što su slabost i grčevi

 

Manje često

Rabdomioliza, osteonekroza

Poremećaji bubrega i

Manje često

Smanjenje klirensa kreatinina, nefritis,

mokraćnog sustava

 

hematurija

Poremećaji reproduktivnog

Često

Erektilna disfunkcija, poremećaj menstrualnog

sustava i dojki

 

ciklusa – amenoreja, menoragija

Opći poremećaji i reakcije na

Često

Umor uključujući asteniju

mjestu primjene

 

 

1 Vidjeti dio 4.4: pankreatitis i lipidi

c. Opis izabranih nuspojava

Cushingov sindrom je zabilježen kod bolesnika kojima je tijekom uzimanja ritonavira davan flutikazonpropionat inhalacijski ili intranazalno; to se također može dogoditi i s ostalim kortikosteroidima, koji se metaboliziraju preko P450 3A npr. budezonid (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Povišenje kreatin fosfokinaze (CPK), mialgija, miozitis i rijetko rabdomioliza zabilježeni su tijekom primjene inhibitora proteaze, pogotovo u kombinaciji s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Kod bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapija (CART) može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke reakcije. Zabilježena je pojava autoimunih poremećaja (kao što je Gravesova bolest),

međutim, zabilježeno vrijeme do pojave je vrlo varijabilno i može se pojaviti i mnogo mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod bolesnika s poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolesti ili kod dugotrajnog uzimanja kombinirane antiretroviralne terapije

(CART). Učestalost ovih slučajeva nije poznata (vidjeti dio 4.4).

d. Pedijatrijska populacija

Kod djece stare 2 godine ili više, sigurnosni profil lijeka je sličan kao i kod odraslih bolesnika (vidjeti tablicu u dijelu b).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Zasad su iskustva o akutnom predoziranju lijekom Kaletra u čovjeka ograničena.

Zabilježeni su slučajevi predoziranja Kaletra oralnom otopinom (uključujući smrtni ishod). Prijavljeni su sljedeći događaji povezani s nenamjernim predoziranjem kod prijevremeno rođene djece: potpuni atrioventrikularni blok, kardiomiopatija, laktička acidoza i akutno zatajenje bubrega.

Klinički znakovi predoziranja zabilježeni u pasa obuhvaćaju pojačanu salivaciju, povraćanje i proljev/abnormalnu stolicu. Znakovi otrovanja kod miševa, štakora ili pasa obuhvaćaju smanjenu aktivnost, ataksiju, mršavljenje, dehidraciju i tremor.

Nema specifičnog antidota za predoziranje lijekom Kaletra. Liječenje predoziranja lijekom Kaletra treba se sastojati od općih suportivnih mjera, uključivši praćenje vitalnih znakova i kliničkog statusa bolesnika. Bude li indicirano, eliminacija neapsorbirane djelatne tvari može se postići povraćanjem ili ispiranjem želuca. Može se dati i aktivni ugljen, kao pomoć pri uklanjanju neapsorbirane djelatne tvari. Budući da je veći dio lijeka Kaletra vezan za proteine, dijaliza vjerojatno ne bi znatnije pomogla u uklanjanju djelatne tvari.

Međutim, dijalizom se mogu ukloniti alkohol i propilenglikol u slučaju predoziranja Kaletra oralnom otopinom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, kombinirani antivirusni lijekovi za liječenje infekcije HIV-om, ATK oznaka: J05AR10

Mehanizam djelovanja

Za antivirusnu aktivnost lijeka Kaletra odgovoran je lopinavir. Lopinavir je inhibitor HIV 1 i HIV 2 proteaza. Inhibicijom HIV-proteaze sprječava se cijepanje poliproteina gag-pol, zbog čega se stvaraju nezreli, neinfektivni virusi.

Utjecaji na elektrokardiogram

QTcF interval procijenjen je u randomiziranom, s placebom i aktivnom kontrolom (moksifloksacin 400 mg jednom dnevno) kontroliranoj crossover studiji u 39 zdravih osoba, s 10 mjerenja kroz 12 sati tijekom trećeg dana studije. Najveće razlike srednjih vrijednosti QTcF-a (Interval pouzdanosti uz 95%

vjerojatnost) u odnosu na placebo bile su 3,6 (6,3) u bolesnika koji su uzimali 400/100 mg lopinavira/ritonavira dva puta dnevno i 13,1 (15,8) u bolesnika koji su uzimali supraterapijsku dozu od 800/200 mg lopinavira/ritonavira dva puta dnevno. Visokom dozom lopinavira/ritonavira (800/200 mg dva puta dnevno) inducirana prolongacija QRS intervala sa 6 ms na 9,5 ms pridonosi QT prolongaciji. Ova dva režima uzimanja lijeka Kaletra u trećem su danu studije rezultirala izloženošću lijeku koje je 1,5 i 3 puta veća nego ona uočena u bolesnika koji su uzimali preporučenu dozu lopinavira/ritonavira jednom ili dva puta dnevno, u stanju dinamičke ravnoteže. Niti jedna osoba koja je sudjelovala u studiji nije imala povećanje QTcF ≥ 60 msec u odnosu na početnu vrijednost ili QTcF interval koji je prešao klinički značajan prag od 500 msec.

Malo produljenje PR intervala također je primijećeno trećeg dana studije u osoba koje su uzimale lopinavir/ritonavir. Srednje vrijednosti promjena u odnosu na početne vrijednosti PR intervala bile su od 11,6 ms do 24,2 ms u periodu od 12 sati nakon uzimanja lijeka. Najveći PR interval bio je 286 msec, a srčani blok drugog ili trećeg stupnja nije primijećen (vidjeti dio 4.4).

Antivirusna aktivnost in vitro

Antivirusna aktivnost lopinavira na laboratorijske i kliničke sojeve HIV-a ispitivano je na akutno inficiranim limfoblastičnim staničnim lozama i limfocitima iz periferne krvi in vitro. U odsutnosti ljudskog seruma srednja IC50 lopinavira prema pet različitih laboratorijskih sojeva HIV-a 1 iznosila je 19 nM. U odsutnosti i prisutnosti 50 % ljudskog seruma srednje vrijednosti IC50 lopinavira prema HIV-1IIIB u stanicama MT4 iznosile su, redom, 17 nM i 102 nM. U odsutnosti ljudskog seruma srednja IC50 lopinavira iznosila je 6,5 nM prema nekoliko kliničkih izolata HIV-a 1.

Rezistencija

In vitro izdvojena rezistencija

Izdvojeni su izolati HIV-a 1 sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir in vitro. HIV-1 inkubiran je in vitro s lopinavirom samim te s lopinavirom i ritonavirom u omjerima koncentracija koje su oponašale omjere koncentracija u plazmi izmjerene pri uzimanju lijeka Kaletra. Genotipska i fenotipska analiza virusa izdvojenih nakon inkubacija pokazuje da prisutnost ritonavira u tim omjerima koncentracija nije na mjerljiv način utjecala na selekciju virusa rezistentnih na lopinavir. Sveukupno, in vitro karakterizacija fenotipske križne rezistencije između lopinavira i ostalih inhibitora proteaze upućuje na zaključak da smanjena osjetljivost na lopinavir pokazuje jasnu korelaciju sa smanjenom osjetljivošću na ritonavir i indinavir, a da nema jasne korelacije sa smanjenom osjetljivošću na amprenavir, sakvinavir ni nelfinavir.

Analiza rezistencije u bolesnika koji nisu primali antitretrovirusne lijekove

U kliničkim ispitivanjima s ograničenim brojem analiziranih izolata, u bolesnika koji nisu prethodno primali antiretrovirusne lijekove, a bez značajne rezistencije inhibitora proteaza na početku, nije uočena rezistencija na lopinavir. Vidjeti detaljan opis kliničkih ispitivanja u nastavku.

Analiza rezistencije u bolesnika liječenih inhibitorima proteaze

Rezistencija na lopinavir u bolesnika u kojih prethodna terapija inhibitorom proteaze nije uspjela određena je analizom longitudinalnih izolata 19 bolesnika koji su prethodno bili na terapiji inhibitorom proteaze iz dva istraživanja faze II i jednog istraživanja faze III, a u kojih je zamijećena ili nepotpuna virusna supresija ili ponovni porast broja virusa (rebound) nakon početnog odgovora na lijek Kaletra te u kojih je primijećen in vitro porast rezistencije u fazi ponovnog porasta broja virusa (definiran kao pojava nove mutacije ili dvostruka promjena fenotipske osjetljivosti na lopinavir) u odnosu na početak. Porast rezistencije bio je češći u bolesnika čiji su početni izolati imali nekoliko uz inhibitore vezanih mutacija, ali početnu osjetljivost na lopinavir manju od četrdeseterostruke. Najčešće su se pojavljivale mutacije V82A, I54V i M46I. Također su zamijećene mutacije L33F, I50V i V32I u kombinaciji s mutacijom I47V/A. Ukupno 19 izolata pokazalo je porast od 4,3 puta u IC50 u usporedbi s početnim izolatima (povećanje od 6,2 puta do 43 puta, u usporedbi s divljim tipom virusa).

Genotipski korelati smanjene fenotipske osjetljivosti na lopinavir u virusa izdvojenih na temelju djelovanja inhibitora proteaze. Procijenjena je protuvirusna aktivnost lopinavira in vitro u 112 kliničkih izolata izdvojenih u bolesnika koji nisu reagirali na prethodnu terapiju jednim ili više

inhibitora proteaze. U tom rasponu virusnih izolata sljedeće su mutacije HIV proteaze bile povezane sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V i L90M. Medijan EC50 lopinavira prema izolatima s 0

− 3, 4 − 5, 6 − 7 i 8 − 10 mutacija na mjestima gore navedenih aminokiselina bio je, redom, 0,8; 2,7;

13,5 i 44,0 puta veći u odnosu na EC50 divljeg tipa HIV-a. Svih 16 virusa koji su pokazali > 20 puta promjenu u osjetljivosti sadržavalo je mutacije na položajima 10, 54, 63 plus 82 i/ili 84. Uz to su sadržavali u prosjeku (medijan) od 3 mutacije na položajima aminokiselina 20, 24, 46, 53, 71 i 90. Vezano uz gore navedene mutacije, mutacije V32I i I47A su primijećene u izolatima kod ponovnog porasta broja virusa uz smanjenu osjetljivost na lopinavir u bolesnika koji su već bili liječeni inhibitorima proteaze i uzimali lijek Kaletra, a mutacije I47A i L76V su primijećene u izolatima kod ponovnog porasta broja virusa sa smanjenom osjetljivosti na lopinavir u bolesnika koji uzimaju lijek Kaletra.

Zaključci o važnosti pojedinih mutacija ili mutacijskih uzoraka mijenjaju se s pojavom dodatnih podataka i preporučuje se uvijek u analizi rezultata testa rezistencije konzultirati sustav interpretacije koji je u tom trenutku u uporabi.

Antivirusna aktivnost lijeka Kaletra u bolesnika koji nisu reagirali na terapiju inhibitorima proteaze

Klinički značaj smanjene osjetljivosti na lopinavir in vitro određen je procjenom virološkog odgovora na terapiju lijekom Kaletra u odnosu na početni virusni genotip i fenotip u 56 bolesnika koji prethodno nisu reagirali na terapiju s više inhibitora proteaze. EC50 lopinavira prema 56 virusnih izolata izdvojenih na početku bila je 0,6 do 96 puta veća od EC50 prema divljem tipu HIV-a. Nakon 48 tjedana terapije lijekom Kaletra, efavirenzom i nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, ≤ 400 kopija HIV RNA/ml plazme nađeno je, redom, u 93% (25/27), 73% (11/15), i 25% (2/8) bolesnika s <10 puta manjom, 10-40 puta manjom, i >40 puta manjom početnom osjetljivošću na lopinavir. Uz to, virološki je odgovor uočen u, redom, 91% (21/23), 71% (15/21) i 33% (2/6) bolesnika s 0 − 5, 6 − 7 i 8 − 10 gore navedenih mutacija proteaze HIV-a povezanih sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir in vitro. Budući da bolesnici dotad nisu primali ni lijek Kaletra ni efavirenz, odgovor se djelomice može pripisati i protuvirusnoj aktivnosti efavirenza, osobito u bolesnika zaraženih virusom izrazito rezistentnim na lopinavir. U ispitivanju nije bilo kontrolne skupine bolesnika bez terapije lijekom Kaletra.

Križna rezistencija

Aktivnost ostalih inhibitora proteaze kod izoliranih sojeva koji su razvili pojačanu otpornost na lopinavir nakon terapije lijekom Kaletra u bolesnika koji su već uzimali inhibitore proteaze. Prisutnost križne rezistencije na druge inhibitore proteaze je analizirana u 18 izoliranih sojeva u bolesnika s ponovnim porastom broja virusa. Pokazana je evolucija rezistencije tijekom 3 istraživanja faze II i jednog istraživanja faze III primjene lijeka Kaletra u bolesnika koji su već uzimali inhibitore proteaze. Medijan povećanja IC50 lopinavira za ovih 18 izoliranih sojeva na početku i nakon ponovnog porasta broja virusa bio je od 6,9 puta odnosno 63 puta u odnosu na divlji soj virusa. Izolirani sojevi kod ponovnog ponovnog porasta broja virusa su, uglavnom, sadržavali (ako su bili križno rezistentni na početku) ili razvili značajnu križnu rezistenciju na indinavir, sakvinavir i atazanavir. Umjerena sniženja aktivnosti amprenavira su primijećena s medijanom porasta IC50 od 3,7 puta u sojeva izoliranih na početku do 8 puta u izoliranih sojeva nakon ponovnog porasta broja virusa. Izolirani sojevi zadržali su osjetljivost na tipranavir s medijanom porasta IC50 od 1,9 puta u sojeva na početku i 1,8 puta u izoliranih sojeva kod ponovnog porasta broja virusa u odnosu na divlje sojeve. Za detaljnije podatke o primjeni tipranavira, uključujući genotipske prediktore odgovora, u terapiji HIV-1 infekcija otpornih na lopinavir, pogledati Sažetak opisa svojstava lijeka za Aptivus.

Klinički podaci

Učinci lijeka Kaletra (u kombinaciji s ostalim antiretrovirusnim lijekovima) na biološke biljege (razinu HIV RNA u plazmi i broj CD4+ T stanica) ispitivani su u nadziranom ispitivanju lijeka Kaletra u trajanju od 48 do 360 tjedana.

Primjena u odraslih

Bolesnici bez prethodne terapije antiretrovirusnim lijekovima

Studija M98-863 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje lijeka Kaletra (400/100 mg dvaput na dan) u usporedbi s nelfinavirom (750 mg triput na dan) plus stavudin i lamivudin u 653 bolesnika bez prethodne antiretrovirusne terapije. Srednja početna vrijednost broja CD4+ T stanica je bila 259 stanica/mm3 (raspon 2 do 949 stanica/mm3) i srednja početna vrijednost HIV-1 RNA u plazmi je bila 4,9 log10 kopija/ml (raspon: 2,6 do 6,8 log10 kopija/ml).

Tablica 1

Rezultati u 48. tjednu: studija M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 kopija/ml*

75%

63%

HIV RNA < 50 kopija/ml*†

67%

52%

Srednja vrijednost porasta od

početne vrijednosti u broju

 

 

CD4+ T-stanica (stanica/mm3)

 

 

* analiza svih bolesnika koji su predviđeni za liječenje u ispitivanju (intent to treat analysis), u kojoj su bolesnici s nedostajućim vrijednostima smatrani kao virološki neuspjeh

† p < 0.001

113 bolesnika liječenih nelfinavirom i 74 bolesnika liječenih lopinavirom/ritonavirom imali su HIV

RNA iznad 400 kopija/ml tijekom liječenja od 24 do 96 tjedna. Od prethodno navedenih, izolati 96 bolesnika liječenih nelfinavirom i 51 liječenih lopinavirom/ritonavirom mogli su se pojačati za testiranje rezistencije. Rezistencija na nelfinavir, definirana kao prisustvo D30N ili L90M mutacije u proteazi je zabilježena kod 41/96 (43%) bolesnika. Rezistencija na lopinavir, definirana kao prisustvo bilo kojeg primarnog ili aktivnog mjesta mutacije u proteazi (vidjeti gore) je zabilježena kod 0/51 (0%) bolesnika. Nepostojanje rezistencije na lopinavir je potvrđeno fenotipskom analizom.

Održani virološki odgovor na lijek Kaletra (u kombinaciji s nukleozidnim/nukleotidnim inhibitorima reverzne transkriptaze) zabilježen je i u malom ispitivanju II. faze (M97-720), u kojem su bolesnici primali terapiju 360 tjedana. U početku studije ukupno je 100 bolesnika liječeno lijekom Kaletra (51 bolesnik primao je 400/100 mg dva puta dnevno, a 49 bolesnika primalo je 200/100 mg dva puta dnevno ili 400/200 mg dva puta dnevno. Između 48. i 72. tjedna svi bolesnici prešli su na lijek Kaletra

400/100 mg dva puta dnevno. 39 bolesnika (39%) je prekinulo ispitivanje uključujući 16 (16%) prekida zbog nuspojava od kojih je jedna povezana sa smrću. 61 bolesnik završio je studiju (35 bolesnika primalo je preporučenu dozu lijeka Kaletra 400/100 mg dva puta dnevno tijekom cijelog ispitivanja).

Tablica 2

Rezultati u 360. tjednu: studija M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kopija/ml

61%

HIV RNA < 50 kopija/ml

59%

Srednja vrijednost porasta od početnog broja CD4+ T-stanica

(stanica/mm3)

 

Kroz 360 tjedana liječenja, genotipska analiza virusnih izolata, koja je uspješno provedena u 19 od 28 bolesnika kod kojih je potvrđen HIV RNA iznad 400 kopija/ml je otkrila nepostojanje primarnih ili aktivnih mjesta mutacija u proteazi (amino kiseline na pozicijama 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 i 90) ili fenotipsku rezistenciju inhibitora proteaze.

Bolesnici koji su već ranije primali antiretrovirusnu terapiju

M97-765 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje dviju doza lijeka Kaletra (400/100 mg i

400/200 mg dvaput na dan u oba slučaja) plus nevirapin (200 mg dvaput na dan) te dvaju nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze u 70 bolesnika koji su prethodno primali jedan inhibitor proteaze, ali ne i nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Srednja početna vrijednost broja CD4 stanica u plazmi je bila 349 stanica/mm³ (raspon 72 do 807 stanica/mm³) i srednja početna vrijednost HIV-1 RNA u plazmi bila je 4,0log10 kopija/ml (raspon od 2,9 do 5,8 log10 kopija/ml).

Tablica 3

Rezultati u 24. tjednu: studija M97-765

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=36)

HIV RNA < 400 kopija/ml (ITT)*

75%

HIV RNA < 50 kopija/ml (ITT)*

58%

Srednja vrijednost porasta odn početnog broja CD4+ T-stanica

(stanica/mm3)

 

* analiza svih bolesnika koji su predviđeni za liječenje u ispitivanju (intent to treat analysis), u kojoj su bolesnici s nedostajućim vrijednostima smatrani kao virološki neuspjeh

M98-957 bilo je randomizirano, otvoreno ispitivanje dviju doza lijeka Kaletra (400/100 mg i 533/133 mg dvaput na dan u oba slučaja) plus efavirenz (600 mg jedanput na dan) i nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze u 57 bolesnika koji su ranije primali više inhibitora proteaze, ali ne i nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Između 24. i 48. tjedna bolesnici randomizirani u skupinu koja je primala dozu od 400/100 mg prešli su na dozu od 533/133 mg. Srednja početna vrijednost broja CD4 stanica bila je 220 stanica/mm³ (raspon 13 do 1030 stanica/mm³).

Tablica 4

Rezultati u 48. tjednu: studija M98-957

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=57)

HIV RNA < 400 kopija/ml*

65%

Srednja vrijednost porasta od početnog broja CD4+ T-stanica

(stanica/mm3)

 

* analiza svih bolesnika koji su predviđeni za liječenje u ispitivanju (intent to treat analysis), u kojoj su bolesnici s nedostajućim vrijednostima smatrani kao virološki neuspjeh

Primjena u pedijatriji

M98-940 bilo je otvoreno ispitivanje lijeka Kaletra u tekućem obliku u 100 pedijatrijskih bolesnika, od kojih neki prethodno nisu primali antiretrovirusne lijekove (44 %), a neki jesu (56 %). Nijedan bolesnik nije prethodno primao nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Bolesnici su randomizirani u dvije skupine, od kojih je jedna primala 230 mg lopinavira/57,5 mg ritonavira po m², a druga 300 mg lopinavira/75 mg ritonavira po m². Bolesnici bez prethodne terapije primali su i nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Bolesnici koji su prethodno već bili liječeni, primali su nevirapin plus i do dva nenukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze. U svakog su bolesnika nakon

3 tjedna liječenja procijenjeni sigurnost, djelotvornost i farmakokinetički profil sheme od dvije doze dnevno. Potom su svi bolesnici nastavili primati dozu od 300/75 mg/m². Srednja dob bolesnika bila je

5 godina (raspon od 6 mjeseci do 12 godina), pri čemu je 14 bolesnika bilo mlađe od 2 godine, a njih 6 bilo je u dobi od jedne godine ili mlađe. Srednja početna vrijednost broja CD4+ T stanica limfocita iznosila je na početku terapije 838 stanica/ mm3, a srednja početna vrijednost broja kopija HIV-1 RNA iznosila je 4,7 log10 kopija/ml.

Tablica 5

Rezultati u 48. tjednu: studija M98-940

 

 

Bolesnici koji nisu

Bolesnici koji su

 

 

primali

primali

 

 

antiretrovirusnu

antiretrovirusnu

 

 

terapiju (N=44)

terapiju (N=56)

 

HIV RNA < 400 kopija/ml

84%

75%

 

Srednja vrijednost porasta od

 

početnog broja CD4+ T-stanica

 

 

 

(stanica/mm3)

 

 

5.2 Farmakokinetička svojstva

 

 

Farmakokinetička svojstva lopinavira, primijenjenog u kombinaciji s ritonavirom, ocijenjena su u zdravih odraslih dragovoljaca i bolesnika zaraženih HIV-om; između dviju skupina nije uočena znatnija razlika. Lopinavir se gotovo posve metabolizira putem CYP3A. Ritonavir inhibira metabolizam lopinavira, čime povećava razinu lopinavira u plazmi. Ispitivanja su pokazala da se u bolesnika zaraženih HIV-om pri primjeni lijeka Kaletra u dozi od 400/100 mg dvaput na dan postižu, u stanju dinamičke ravnoteže, srednje vrijednosti plazmatske koncentracije lopinavira 15-20 puta veće od koncentracija ritonavira. Koncentracije ritonavira u plazmi su manje od 7 % od onih koje se postižu pri dozi ritonavira od 600 mg dvaput na dan. Antivirusna EC50 lopinavira oko 10 puta je manja od one ritonavira in vitro. Stoga Kaletra djeluje antivirusno zahvaljujući lopinaviru.

Apsorpcija

Pri uzimanju lijeka Kaletra u dozi od 400/100 mg dvaput na dan tijekom 2 tjedna, bez ograničenja uzimanja hrane, vršna je koncentracija lopinavira u plazmi (Cmax) postignuta oko 4 sata nakon uzimanja, a iznosila je 12,3 ± 5,4 μg/ml (srednja vrijednost ± SD). Srednja vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže, prije jutarnje doze, iznosila je 8,1 ± 5,7 μg/ml. AUC lopinavira pri doziranju u razmacima po 12 sati iznosila je 113,2 ± 60,5 μg•h/ml. Apsolutna bioraspoloživost lopinavira, primijenjenog s ritonavirom u kombiniranom pripravku, u čovjeka još nije određena.

Utjecaji hrane na apsorpciju nakon peroralne primjene

Pokazalo se da su Kaletra meke kapsule i oralna otopina bioekvivalentne u uvjetima kada osoba nije natašte (hrana s umjerenim sadržajem masti). Uzimanjem Kaletra mekih kapsula u jednokratnoj dozi od 400/100 mg uz obrok s umjerenim sadržajem masti (500 – 682 kcal, 22,7 –25,1% iz masnoća)

AUC je porasla u prosjeku za 48%, a Cmax za 23% u odnosu na jednaku dozu uzetu natašte. Pri uzimanju lijeka Kaletra oralne otopine odgovarajući porast vrijednosti AUC odnosno Cmax lopinavira iznosio je, redom, 80% i 54%. Pri uzimanju lijeka Kaletra uz obrok s visokim sadržajem masti (872 kcal, 55,8% iz masnoća) AUC i Cmax lopinavira povećale su se, redom, za 96% i 43% pri uzimanju mekih kapsula, a za 130% i 56% pri uzimanju oralne otopine. Kako bi se povećala bioraspoloživost i smanjila biološka varijabilnost, lijek Kaletra treba uzimati s hranom.

Distribucija

U stanju dinamičke ravnoteže, oko 98 – 99% lopinavira vezano je na serumske proteine. Lopinavir se veže i na alfa-1-kiseli glikoprotein (AAG) i na albumin, no ima veći afinitet za AAG. U stanju dinamičke ravnoteže, vezanje lopinavira ostaje konstantno u rasponu koncentracija koje se postižu pri uzimanju lijeka Kaletra u dozi od 400/100 mg dvaput na dan, i istovjetno je između zdravih dragovoljaca i bolesnika s HIV-om.

Biotransformacija

In vitro pokusi s ljudskim mikrosomima iz jetre pokazuju da se lopinavir metabolizira prvenstveno oksidacijskim metabolizmom. Lopinavir se ekstenzivno metabolizira sustavom citokroma P450 iz jetre i to gotovo isključivo putem izoenzima CYP3A. Ritonavir je snažan inhibitor CYP3A, koji koči metabolizam lopinavira i stoga povisuje razinu lopinavira u plazmi. Ispitivanje provedeno u ljudi s

14C-lopinavirom pokazalo je da je 89% radioaktivnosti izmjerene u plazmi nakon jednokratne doze lijeka Kaletra od 400/100 mg pripadalo nepromijenjenom lijeku. U čovjeka je otkriveno najmanje 13 metabolita koji su proizvod oksidacijskog metabolizma lopinavira. Epimerni par 4-okso- i 4- hidroksimetabolita glavni su metaboliti s antivirusnim djelovanjem, no njihov je udio u ukupno izmjerenoj radioaktivnosti u plazmi bio neznatan. Pokazalo se da ritonavir inducira metaboličke enzime, čime inducira i svoj vlastiti metabolizam, a vjerojatno i metabolizam lopinavira. Pri višekratnom doziranju koncentracije lopinavira prije davanja sljedeće doze se s vremenom smanjuju i stabiliziraju nakon otprilike 10 dana do 2 tjedna.

Eliminacija

Nakon jednokratne doze od 400/100 mg 14C-lopinavira/ritonavira, oko 10,4 ± 2,3% primijenjene doze

14C-lopinavira nađeno je u urinu, a oko 82,6±2,5 % u fecesu. U nepromijenjenu se obliku u urin izlučilo oko 2,2 %, a u feces oko 19,8 % lopinavira. Nakon višekratnog se doziranja u nepromijenjenu obliku u urin izlučilo manje od 3 % lopinavira. Efektivno poluvrijeme lopinavira (od najviše do najniže koncentracije), pri doziranju u razmacima po 12 sati, iznosilo je u prosjeku 5-6 sati, a prividni klirens lopinavira nakon peroralno uzete doze (CL/F) iznosio je 6 do 7 l/h.

Posebne populacije

Pedijatrijski bolesnici

Farmakokinetički podaci u djece mlađe od 2 godine ograničeni su. Farmakokinetika lijeka Kaletra u dozi od 300/75 mg/m² dvaput na dan i 230/57,5 mg/m² dvaput na dan ispitana je u ukupno 53 pedijatrijska bolesnika u dobi od 6 mjeseci do 12 godina. Srednje vrijednosti AUC, Cmax, i Cmin lopinavira u ravnotežnom stanju pri uzimanju lijeka Kaletra u dozi od 230/57,5 mg/m² dvaput na dan bez nevirapina (n=12) iznosile su, redom, 72,6 ± 31,1 µg•h/ml, 8,2 ± 2,9 µg/ml i 3,4 ± 2,1 µg/ml, dok su pri uzimanju lijeka Kaletra u dozi od 300/75 mg/m² dvaput na dan s nevirapinom (n=12) iznosile, redom, 85,8 ± 36,9 µg•h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml i 3,6 ± 3,5 µg/ml. Pri dozama od 230/57,5 mg/m² dvaput na dan bez nevirapina i 300/75 mg/m² dvaput na dan s nevirapinom, koncentracije lopinavira u plazmi bile su slične onima u odraslih bolesnika koji su primali dozu od 400/100 mg dvaput na dan bez nevirapina.

Spol, rasa i dob

Farmakokinetika lijeka Kaletra u starijih ljudi nije ispitana. U odraslih bolesnika nisu uočene razlike u farmakokinetici s obzirom na dob ni s obzirom na spol. Nisu uočene ni razlike u farmakokinetici s obzirom na rasu.

Insuficijencija bubrega

Farmakokinetika lijeka Kaletra u bolesnika s insuficijencijom bubrega nije ispitana; ali, budući da je bubrežni klirens lopinavira zanemarivo malen, u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa lopinavira.

Insuficijencija jetre

Farmakokinetički pokazatelji lopinavira u stanju dinamičke ravnoteže, u ispitivanju pri višekratnim dozama lopinavira/ritonavira od 400/100 mg dvaput na dan u bolesnika zaraženih HIV-om, s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, uspoređeni su s onom u bolesnika zaraženih HIV-om u kojih je funkcija jetre bila uredna. Uočen je ograničeni porast ukupnih koncentracija lopinavira od oko 30 %, no ne očekuje se da bi to moglo biti od kliničkog značaja (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanjem toksičnosti višekratnih doza u glodavaca i pasa pokazalo se da su glavni ciljni organi jetra, bubrezi, štitnjača, slezena i eritrociti u cirkulaciji. Promjene u jetri uputile su na oteknuće stanica praćeno fokalnom degeneracijom. Dok je izloženost koja je izazvala te promjene bila usporediva s kliničkom izloženošću u ljudi ili je bila manja, doze su u životinja bile više od šest puta veće od preporučenih kliničkih doza. Blaga degeneracija bubrežnih kanalića uočena je u miševa u kojih je izloženost bila najmanje dvostruko veća od one preporučene u ljudi; ni u štakora ni u pasa nije bilo učinaka na bubrege. Snižena razina serumskog tiroksina prouzročila je pojačao oslobađanje TSH, čija

je posljedica bila hipertrofija folikularnih stanica štitnjače u štakora. Te su promjene bile reverzibilne i stanje se normaliziralo nakon obustave davanja djelatne tvari, a u miševa i pasa te se promjene nisu javile. U štakora, no ne i u miševa i pasa, uočene su anizocitoza i poikilocitoza negativne na Coombsov test. U štakora, ali ne i u drugih vrsta, uočena je povećana slezena praćena histiocitozom.

Razina serumskog kolesterola bila je povišena u glodavaca, no ne i u pasa, dok je razina triglicerida bila povišena samo u miševa.

Ispitivanja in vitro pokazala su da su lopinavir/ritonavir pri najvećim koncentracijama inhibirali klonirane kalijeve kanale ljudskog srca (HERG) za 30 %, a te su koncentracije bile 7 puta veće od ukupnih koncentracija lopinavira i 15 puta veće od vršnih koncentracija lopinavira, koje se postižu u plazmi ljudi pri najvećim preporučenim terapijskim dozama. Nasuprot tome, lopinavir/ritonavir u tim sličnim koncentracijama nisu odgodili repolarizaciju Purkinjeovih vlakana iz psećeg srca. Lopinavir/ritonavir u manjim koncentracijama nisu izazvali znatniju blokadu struje kalija (HERG). Ispitivanja distribucije u tkivima, provedena u štakora, nisu uputila na znatnije zadržavanje lijeka u srcu; AUC u srcu nakon 72 sata bila je otprilike 50 % od AUC izmjerene u plazmi. Stoga ima razloga očekivati da razine lopinavira u srcu neće biti znatno više od onih u plazmi.

U pasa su uočeni izraženi U-valovi na elektrokardiogramu, povezani s produženim PR-intervalom, te bradikardijom. Drži se da su ti učinci bili prouzročeni poremećenom ravnotežom elektrolita.

Klinički značaj tih pretkliničkih podataka nije poznat, no ne mogu se isključiti mogući kardijalni učinci ovog lijeka u čovjeka (vidjeti također dijelove 4.4 i 4.8).

U štakora je, pri dozama koje izazivaju materinsku toksičnost, uočena embriofetotoksičnost (pobačaj, smanjena životnost ploda, smanjena tjelesna težina ploda, povećana učestalost promjena skeleta) i toksičnost tijekom postnatalnog razvoja (smanjeno preživljenje mladunčadi). Sistemska izloženost lopinaviru/ritonaviru pri dozama koje su izazvale materinsku i razvojnu toksičnost, bila je manja od one koja se pri terapijskim dozama očekuje u ljudi.

U dugoročnim ispitivanjima kancerogenosti lopinavira/ritonavira u miševa uočena je indukcija tumora jetre, koja nije bila ni genotoksična ni mitogena, i općenito se drži da nema mnogo veze s rizikom u ljudi. U ispitivanjima kancerogenosti u štakora nisu nađeni dokazi o tumorogenosti. Serija in vitro i in vivo ispitivanja, uključujući i Amesov bakterijski test reverzne mutacije, test mišjeg limfoma, test mišjih mikronukleusa i test kromosomskih aberacija ljudskih limfocita, nije pokazala mutagenost niti klastogenost lopinavira/ritonavira.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj oralne otopine: etanol (42,4% V/V),

kukuruzni sirup bogat fruktozom, propilenglikol (15,3% m/V), pročišćena voda,

glicerol,

povidon,

okus Magnasweet 110 (mješavina monoamonijevog glicerizinata i glicerola),

okus vanilije (sadrži p-hidroksibenzoatnu kiselinu, p-hidroksibenzaldehid, vanilinsku kiselinu, vanilin, heliotropin, etilvanilin),

ricinusovo ulje polioksil 40 hidrogenirano,

okus Cotton candy (sadrži etilmaltol, etilvanilin, acetoin, dihidrokumarin, propilenglikol), acesulfamkalij,

saharinnatrij, natrijev klorid,

eterično ulje paprene metvice,

natrijev citrat, citratna kiselina, levomentol.

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C).

Čuvanje lijeka u primjeni: Ako je izvan hladnjaka, ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C, a lijek koji se ne potroši za 42 dana (6 tjedana) mora se zbrinuti. Preporučuje se na pakiranje napisati datum kada je lijek izvađen iz hladnjaka.

Izbjegavati izlaganje jakoj toplini.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Višedozne polietilen tereftalatne (PET) boce boje jantara od 60 ml. Višestruko pakiranje sadrži 300 ml (5 boca od 60 ml) oralne otopine. Pakiranje također sadrži 5 x 5 ml štrcaljke s gradacijom od 0,1 ml od 0 do 5 ml (400/100 mg).

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/01/172/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. ožujka 2001.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. ožujka 2011.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Kaletra 200 mg/50 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 200 mg lopinavira u kombinaciji s 50 mg ritonavira, kao farmakokinetičkog pojačivača.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Žuta, s utisnutim [logotipom Abbotta] i oznakom “KA”.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Kaletra je indicirana za liječenje odraslih, adolescenata i djece starije od 2 godine inficiranih virusom humane imunodeficijencije (HIV-1), u kombinaciji s ostalim antiretrovirusnim lijekovima.

Izbor lijeka Kaletra za liječenje osoba s HIV-1 infekcijom, koji su prethodno primali inhibitor proteaze, mora se zasnivati na provjeri individualne virusne rezistencije i povijesti liječenja bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 and 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Lijek Kaletra smiju propisivati liječnici s iskustvom u liječenju HIV infekcija.

Kaletra tablete trebalo bi progutati u jednom komadu, bez žvakanja, lomljenja ili usitnjavanja.

Doziranje

Odrasli i adolescenti

Uobičajena preporučena doza Kaletra tableta je 400/100 mg (dvije tablete od 200/50 mg) koja se daje dva puta dnevno s ili bez hrane. U odraslih bolesnika u kojih se doziranje jednom dnevno smatra nužnim za liječenje bolesnika, Kaletra tablete se mogu primijeniti u dozi od 800/200 mg (odnosno četiri tablete od 200/50 mg) jednom dnevno s ili bez hrane. Jednodnevni režim doziranja mora biti ograničen na odrasle bolesnike koji imaju vrlo malo mutacija povezanih s inhibitorom proteaze (PI) (t.j. manje od 3 IP mutacije u skladu s rezultatima kliničkog istraživanja, vidjeti dio 5.1 za potpuni opis populacije) te se mora voditi računa o riziku smanjene održivosti supresije virusa (vidjeti dio 5.1) i višim rizikom za dijareju (vidjeti dio 4.8) u usporedbi s preporučenim standardnim režimom davanja lijeka dva puta dnevno. Bolesnicima s otežanim gutanjem namijenjena je oralna otopina. Provjerite Sažetak opisa svojstava lijeka Kaletra oralne otopine za uputstva o doziranju oralne otpine.

Pedijatrijska populacija (djeca u dobi od 2 godine i starija)

Doza za odrasle (400/100 mg dva puta dnevno) može se dati djeci od 40 kg ili više ili s površinom tijela (PT)* većom od 1.4 m². Za djecu lakšu od 40 kg i površine tijela od 0,5 do 1,4 m² koja mogu progutati tabletu, koristite sažetak opisa svojstava lijeka za Kaletra tablete 100 mg/25 mg. Za djecu koja ne mogu gutati tablete koristite sažetak opisa svojstava lijeka za Kaletra oralnu otopinu. Na

temelju trenutno dostupnih podataka, Kaletra se ne smije dozirati jednom dnevno kod pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

* Površina tijela može se izračunati sljedećom formulom:

PT (m²) = √ (Visina (cm) X Težina (kg) / 3600)

Djeca mlađa od 2 godine

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kaletra u djece mlađe od dvije godine nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Istodobna primjena drugih lijekova: Efavirenz ili nevirapin

Sljedeća tablica sadrži smjernice za doziranje Kaletra tableta, korištenih u djece u kombinaciji s efavirenzom ili nevirapinom, temeljeno na površini tijela.

Smjernice za pedijatrijsko doziranje

s istodobnom primjenom efavirenza ili nevirapina

Površina tijela (m²)

Preporučena doza lopinavira/ritonavira (mg)

 

dva puta na dan.

 

Odgovarajuća doza se može postići s dvije

 

dostupne jačine Kaletra tableta: 100/25 mg i

 

200/50 mg.*

 

 

≥ 0,5 do < 0,8

200/50 mg

≥ 0,8 do < 1,2

300/75 mg

≥ 1,2 do < 1,4

400/100 mg

≥ 1,4

500/125 mg

* Kaletra tablete se ne smiju žvakati, lomiti ili usitnjavati.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika zaraženih HIV-om, s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, uočena je 30% veća izloženost lopinaviru, no ne očekuje se da bi to bilo klinički značajno (vidjeti dio 5.2). Nema podataka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Kaletra se tim bolesnicima ne smije davati (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

S obzirom da je bubrežni klirens lopinavira i ritonavira zanemariv, u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega se ne očekuju povišene koncentracije u plazmi. Lopinavir i ritonavir se velikim dijelom vežu za proteine te je malo vjerojatno da će se u značajnoj mjeri ukloniti hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Trudnoća i poslijeporođajno razdoblje

Nije potrebna prilagodba doze lopinavira/ritonavira tijekom trudnoće i poslijeporođajnog razdoblja.

Kod trudnica se primjena lopinavira/ritonavira jednom dnevno ne preporučuje zbog nedostatka farmakokinetičkih i kliničkih podataka.

Način primjene

Kaletra tablete se primjenjuju peroralno i moraju se progutati čitave te se ne smiju žvakati, lomiti ili drobiti. Kaletra tablete se mogu uzeti s ili bez hrane.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari.

Teška jetrena insuficijencija.

Kaletra sadrži lopinavir i ritonavir, a oba su inhibitori P450 izoforme CYP3A. Kaletra se ne smije davati istodobno s lijekovima čiji je klirens značajno ovisan o CYP3A i čije su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili za život ugrožavajućim događajima. Ti lijekovi uključuju:

Skupina lijekova

Lijek unutar skupine

Objašnjenje

 

 

 

Povišenje razina istodobno uzimanih lijekova

 

 

 

 

 

 

Alfa1-adrenoreceptor

Alfuzosin

Povišena koncentracija alfuzosina u plazmi koja

antagonisti

 

može dovesti do teške hipotenzije. Istodobna

 

 

primjena s alfuzosinom je kontraindicirana

 

 

(vidjeti dio 4.5).

Antianginici

Ranolazin

Povišena koncentracija ranolazina u plazmi, što

 

 

 

može povećati mogućnost nastupa ozbiljnih i/ili

 

 

po život opasnih reakcija (vidjeti dio 4.5).

Antiaritmici

Amiodaron,

Povišena koncentracija amiodarona i dronedarona

 

 

dronedaron

u plazmi. Time je povišen rizik od aritmija ili

 

 

ostalih ozbiljnih nuspojava.

Antibiotici

Fusidatna kiselina

Povišena koncentracija fusidatne kiseline u

 

 

plazmi. Istodobna primjena s fusidatnom

 

 

kiselinom je kontraindicirana kod dermatoloških

 

 

infekcija (vidjeti dio 4.5).

Lijekovi za giht

Kolhicin

Povišena koncentracija kolhicina u plazmi.

 

 

Moguće ozbiljne i/ili po život opasne reakcije u

 

 

bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre

 

 

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Antihistaminici

Astemizol, terfenadin

Povišena koncentracija astemizola i terfenadina u

 

 

plazmi. Time je povišen rizik od ozbiljnih

 

 

aritmija uzrokovanih ovim tvarima.

Antipsihotici/

Lurasidon

Povišena koncentracija lurasidona u plazmi, što

neuroleptici

 

može povećati mogućnost nastupa ozbiljnih i/ili

 

 

po život opasnih reakcija (vidjeti dio 4.5).

 

Pimozid

Povišena koncentracija pimozida u plazmi. Time

 

 

je povišen rizik od ozbiljnih hematoloških

 

 

poremećaja i ostalih ozbiljnih nuspojava

 

 

uzrokovanih ovim tvarima.

 

Kvetiapin

Povišena koncentracija kvetiapina u plazmi što

 

 

može dovesti do kome.Istodobna primjena s

 

 

kvetiapinom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.5).

Ergot alkaloidi

Dihidroergotamin,

Povišena koncentracija derivata ergota u plazmi

 

ergonovin, ergotamin,

koja vodi do akutne ergotne toksičnosti,

 

metilergonovin

uključujući vazospazam i ishemiju.

Lijekovi za

Cisaprid

Povišena koncentracija cisaprida u plazmi. Time

gastrointestinalnu

 

je povišen rizik od ozbiljnih aritmija uzrokovanih

pokretljivost

 

ovom tvari.

Inhibitori HMG Co-A

Lovastatin, simvastatin

Povišena koncentracija lovastatina i simvastatina

reduktaze

 

u plazmi; time je povišen rizik od miopatije,

 

 

uključujući rabdomiolizu (vidjeti dio 4.5).

Inhibitori

Avanafil

Povišena koncentracija avanafila u plazmi (vidjeti

fosfodiesteraze (PDE5)

 

dio 4.4 i 4.5).

 

 

 

 

Sildenafil

Kontraindiciran kada se koristi samo za liječenje

 

 

plućne arterijske hipertenzije (PAH). Povišena

 

 

koncentracija sildenafila u plazmi. Time je

 

 

povećana mogućnost pojave štetnih događaja

 

 

povezanih sa sildenafilom (koje uključuju

 

 

hipotenziju i sinkopu). Vidjeti dijelove 4.4 i 4.5

 

 

za istodobnu primjenu sildenafila kod bolesnika s

 

 

erektilnom disfunkcijom.

 

Vardenafil

Povišena koncentracija vardenafila u plazmi

 

 

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Sedativi/hipnotici

Oralni midazolam,

Povišena koncentracija oralnog midazolama i

 

triazolam

triazolama u plazmi. Time je povišen rizik od

 

 

ekstremne sedacije i respiratorne depresije

 

 

uzrokovane ovim tvarima.

 

 

Za oprez pri parenteralnoj primjeni midazolama

 

 

vidjeti dio 4.5.

Smanjenje razina lijeka lopinavir/ritonavir

 

 

 

 

Biljni lijekovi

Gospina trava

Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu

 

 

(Hypericum perforatum) ne smiju se uzimati za

vrijeme primjene lopinavira i ritonavira zbog rizika od smanjenja koncentracije lopinavira i ritonavira u plazmi, a time i slabljenja njihovih kliničkih učinaka (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici s pratećim bolestima

Oštećenje jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kaletra u bolesnika sa znatnim podležećim poremećajima funkcije jetre nisu ustanovljene. Kaletra je kontraindicirana u bolesnika s vrlo teškim poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C, koji primaju kombiniranu terapiju antiretrovirusnim lijekovima, izloženi su povećanom riziku od teških i za život opasnih nuspojava. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, valja pogledati odgovarajuće upute o uporabi tih lijekova.

U bolesnika s već postojećom disfunkcijom jetre, uključivši kronični hepatitis, učestaliji su poremećaji funkcije jetre za vrijeme kombinirane terapije antiretrovirusnim lijekovima, te bolesnike se mora pratiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Jave li se u tih bolesnika znaci pogoršanja bolesti jetre, valja razmotriti prekid ili ukidanje terapije.

Povišene transaminaze s ili bez povišenih razina bilirubina su zabilježene kod pojedinaca zaraženih samo HIV-om 1 i kod onih liječenih profilaktički nakon izloženosti već od 7. dana nakon započinjanja lopinavira/ritonavira zajedno s drugim antiretrovirusnim lijekovima. U nekim slučajevima disfunkcija jetre je bila ozbiljna.

Odgovarajuće laboratorijsko testiranje treba biti provedeno prije započinjanja liječenja lopinavirom/ritonavirom te je tijekom liječenja potrebno pomno praćenje.

Oštećenje bubrega

Budući da je izlučivanje lopinavira i ritonavira kroz bubrege zanemarivo, u bolesnika s oštećenjem bubrega ne očekuje se povišenje koncentracije lijeka u plazmi. Budući da se lopinavir i ritonavir

značajno vezuju na proteine, malo je vjerojatno da bi se znatnije mogli ukloniti hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Hemofilija

U bolesnika s hemofilijom tipa A i B liječenih inhibitorima proteaze zabilježeno je pojačano krvarenje, uključujući spontano stvaranje kožnih hematoma i hemartroze. Neki bolesnici su dodatno primali faktor VIII. U više od polovice zabilježenih slučajeva liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili je ponovno započeto ako je došlo do prekida. Posumnjalo se na uzročno-posljedičnu vezu, premda mehanizam djelovanja nije rasvijetljen. Stoga se bolesnike s hemofilijom mora obavijestiti da postoji povećani rizik od krvarenja.

Pankreatitis

Kod bolesnika liječenih lijekom Kaletra, uključujući i one koji su oboljeli od hipertrigliceridemije, zabilježena je pojava pankreatitisa. U većini slučajeva ti su bolesnici već bolovali od pankreatitisa i/ili su istodobno primali druge lijekove koji mogu prouzročiti pankreatitis. Izrazito povišena razina triglicerida čimbenik je rizika od pankreatitisa. U bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću može se povećati rizik od povišene razine triglicerida i od pankreatitisa.

Mogućnost pankreatitisa mora se uzeti u obzir ako se pojave klinički simptomi (mučnina, povraćanje ili bolovi u trbuhu), odnosno zapaze promjene laboratorijskih pretraga (npr. povišenje serumskih razina lipaze ili amilaze). Bolesnike s takvim znakovima i simptomima mora se pregledati, a liječenje lijekom Kaletra obustaviti ako se potvrdi dijagnoza pankreatitisa (vidjeti dio 4.8).

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

U bolesnika zaraženih HIV-om i s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombinirane terapije antivirusnim lijekovima (CART, engl. combination antiretroviral therapy), može nastupiti upalna reakcija na asimptomatski ili rezidualni oportunistički patogen i prouzročiti ozbiljna klinička stanja ili pogoršati simptome. U tipičnom su slučaju takve reakcije uočene tijekom prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja CART-a. Mjerodavni su primjeri retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i upala pluća prouzročena s

Pneumocystis jiroveci. Mora se evaluirati svaki simptom upale i po potrebi uvesti terapiju.

Prijavljena je pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti) u slučajevima imunološke rekonstitucije. Međutim, zabilježeno vrijeme do pojave je vrlo varijabilno i može se pojaviti i mnogo mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija ove bolesti multifaktorijalna (uključujući upotrebu kortikosteroida, korištenje alkohola, jaku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase) zabilježeni su slučajevi osteonekroze osobito u bolesnika koji imaju uznapredovalu HIV bolest i/ili su primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju (CART) kroz duži vremenski period. Bolesnike se mora savjetovati da potraže liječnički savjet ukoliko osjete bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće u kretanju.

Produljenje PR intervala

Pokazalo se da lopinavir/ritonavir uzrokuje umjerenu asimptomatsku prolongaciju PR intervala u nekih zdravih odraslih osoba. U bolesnika koji su uzimali lopinavir/ritonavir zabilježeni su rijetki slučajevi AV bloka drugog i trećeg stupnja u bolesnika s podležećom strukturalnom bolesti srca i prethodno prisutnim poremećajem sustava provođenja impulsa u srcu ili slučajevi bolesnika koji su uzimali lijekove za koje je poznato da izazivaju prolongaciju PR intervala (poput verapamila ili atazanavira). Lijek Kaletra se mora primjenjivati oprezno u tih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Interakcije s lijekovima

Kaletra sadrži lopinavir i ritonavir, a oba su inhibitori P450 izoforme CYP3A. Kaletra će vjerojatno povisiti plazmatske koncentracije lijekova koji se prvenstveno metaboliziraju putem CYP3A. Zbog povišenih koncentracija u plazmi istodobno primijenjenih lijekova može se pojačati ili produžiti njihov terapijski učinak te pojačati nuspojave i produžiti njihovo trajanje (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Snažni inhibitori CYP3A4 poput inhibitora proteaza mogu povisiti izloženost bedakilinu što može potencijalno dovesti do povećanog rizika od nuspojava uzrokovanih bedakilinom. Stoga se mora izbjegavati kombinacija bedakilina i lopinavira/ritonavira. Međutim, ukoliko korist nadmašuje rizik, prilikom istodobne primjene bedakilina s lopinavirom/ritonavirom potreban je oprez. Preporučuje se učestalije praćenje elektrokardiograma i transaminaza (vidjeti dio 4.5 te Sažetak opisa svojstava lijeka za bedakilin).

Istodobna primjena delamanida sa snažnim inhibitorom CYP3A (poput lopinavira/ritonavira) može blago povisiti izloženost metabolitu delamanida, koji je povezan s produljenjem QTc intervala. Stoga, ukoliko se istodobna primjena delamanida i lopinavira/ritonavira smatra nužnom, preporučuje se vrlo učestalo praćenje EKG-a bolesnika tijekom cijelog razdoblja liječenja delamanidom (vidjeti dio 4.5 i

Sažetak opisa svojstava lijeka za delamanid).

U bolesnika liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A poput ritonavira zabilježene su po

život opasne i fatalne interakcije lijekova. Istodobna primjena s kolhicinom je kontraindicirana kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Kombinacija lijeka Kaletra sa:

-tadalafilom, indiciranim za liječenje plućne arterijske hipertenzije, se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5);

-riocigvatom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5);

-vorapaksarom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5);

-fusidatnom kiselinom kod osteoartikularne infekcije se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5);

-salmeterolom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5);

-rivaroksabanom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena lijeka Kaletra s atorvastatinom se ne preporučuje. Ako se utvrdi da je primjena atorvastatina stvarno nužna, mora se primijeniti najniža moguća doza uz pažljivo nadziranje primjene. Oprez je također nužan te se mora razmotriti smanjenje doze ako se Kaletra daje istodobno s rosuvastatinom. Ako je indicirano davanje inhibitora reduktaze HMG-CoA, preporučuju se pravastatin ili fluvastatin (vidjeti dio 4.5).

PDE5 inhibitori

Posebna pažnja mora se posvetiti prilikom prepisivanja sildenafila ili tadalafila za liječenje erektilne disfunkcije kod bolesnika koji uzimaju lijek Kaletra. Istodobna primjena lijeka Kaletra s ovim lijekovima može znatno povećati njihove koncentracije u krvi i rezultirati pratećim štetnim događajima kao što su hipotenzija, sinkopa, promjene vida i produžena erekcija (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena avanafila ili vardenafila s lopinavirom/ritonavirom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Istodobna primjena sildenafila propisanog zbog liječenja plućne arterijske hipertenzije zajedno s lijekom Kaletra je također kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Nužan je osobit oprez kada se propisuju Kaletra i lijekovi za koje se zna da produžuju QT-interval kao što su: klorfeniramin, kinidin, eritromicin, klaritromicin. Štoviše, Kaletra može povisiti koncentracije tih istodobno primijenjenih lijekova, zbog čega se može povećati i učestalost srčanih nuspojava povezanih s tim lijekovima. Prijavljena je pojava srčanih nuspojava pri davanju lijeka Kaletra u pretkliničkim ispitivanjima; stoga se moguće srčane nuspojave lijeka Kaletra zasad ne mogu isključiti (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3).

Ne preporučuje se istovremeno davanje lijeka Kaletra s rifampicinom. Rifampicin u kombinaciji s lijekom Kaletra može značajno sniziti koncentracije lopinavira i tako znatno smanjiti njegov terapijski

učinak. Zadovoljavajuće razine lopinavira/ritonavira mogu se postići uzimanjem većih doza lijeka Kaletra, no to je povezano s povećanim rizikom jetrene i gastrointestinalne toksičnosti. Zbog toga se istodobna terapija lopinavira/ritonavira i rifampicina mora izbjegavati ukoliko nije neophodna (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Kaletra i flutikazona ni drugih glukokortikoida koji se metaboliziraju putem CYP3A4, kao što su budezonid i triamcinolon, osim ako očekivana korist od liječenja nadmašuje rizik od sistemskih učinaka kortikosteroida, uključujući pojavu Cushingov sindrom i supresiju nadbubrežne žlijezde (vidjeti dio 4.5).

Ostalo

Kaletra nije lijek za infekciju HIV-om ili AIDS. Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama. Osobe koje uzimaju lijek Kaletra svejedno mogu razviti infekcije ili druge bolesti povezane s HIV bolešću i AIDS-om.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kaletra sadrži lopinavir i ritonavir koji su oba inhibitori P450 izoforme CYP3A in vitro. Istodobna primjena lijeka Kaletra i lijekova koji se metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A može izazvati povišenje koncentracija drugog lijeka u plazmi te tako pojačati ili produžiti njihovo djelovanje i nuspojave. Kaletra pri klinički značajnim koncentracijama ne inhibira CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ni CYP1A2 (vidjeti dio 4.3).

Utvrđeno je da Kaletra in vivo inducira vlastiti metabolizam i povećava biotransformaciju nekih lijekova koji se metaboliziraju putem enzima citokroma P450 (uključujući CYP2C9 i CYP2C19) i putem glukuronidacije. To može dovesti do sniženih koncentracija u plazmi i mogućeg smanjenja učinkovitosti lijekova koji se uzimaju istodobno s lijekom Kaletra.

Lijekovi koji su kontraindicirani zbog očekivanog stupnja interakcije i mogućnosti izazivanja ozbiljnih nuspojava, navedeni su u dijelu 4.3.

Sve studije interakcija lijeka Kaletra, ukoliko nije drugačije naznačeno, provedene su koristeći Kaletra kapsule, koje pružaju za oko 20% manju izloženost lopinaviru nego 200/50 mg tablete.

Poznate i teoretski moguće interakcije s odabranim antiretroviroticima i lijekovima koji nisu antiretrovirotici navedene su u tablici niže.

Tablica interakcija

U tablici su navedene interakcije između lijeka Kaletra i istodobno primijenjenih lijekova (povišenje je označeno strelicom „↑“, sniženje strelicom „↓“, bez promjene strelicom „↔“, doziranje jedanput na dan oznakom „QD“, dvaput na dan oznakom „BID“, a triput na dan oznakom „TID“).

Ako nije navedeno drugačije, u ispitivanjima čiji su rezultati potanko prikazani u nastavku, davala se preporučena doza lopinavira/ritonavira (tj. 400/100 mg dvaput na dan).

Istodobno primijenjeni

Učinci na razine lijeka

Klinička preporuka o istodobnoj

lijek, prema

 

primjeni s lijekom Kaletra

terapijskom području

Geometrijska sredina promjene

 

 

(%) u AUC, Cmax, Cmin

 

 

Mehanizam interakcija

 

Antiretrovirotici

Nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI; engl. nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitor)

Stavudin, Lamivudin

Lopinavir: ↔

Nije potrebno prilagođavanje doze.

 

 

 

Abakavir, zidovudin

Abakavir, zidovudin:

Klinički značaj smanjenih

 

koncentracije mogu biti smanjene

koncentracija abakavira i

 

zbog pojačane glukuronidacije

zidovudina nije poznat.

 

izazvane lijekom Kaletra.

 

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Nije potrebno prilagođavanje doze.

 

AUC: ↑ 32%

Veće koncentracije tenofovira mogu

 

Cmax: ↔

pojačati štetne događaje vezane uz

 

Cmin: ↑ 51%

tenofovir, uključujući poremećaje

 

Lopinavir: ↔

bubrega.

 

 

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI; engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor)

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

Kada se daje istodobno s

 

AUC: ↓ 20%

efavirenzom, dozu lijeka Kaletra u

 

Cmax: ↓ 13%

tabletama mora se povećati na

 

Cmin: ↓ 42%

500/125 mg dvaput na dan.

Efavirenz, 600 mg QD

 

U kombinaciji s efavirenzom

 

Lopinavir: ↔

Kaletra se ne smije davati jednom

(Lopinavir/ritonavir

(U odnosu na 400/100 mg BID

dnevno.

500/125 mg BID)

primijenjen sam)

 

Nevirapin, 200 mg BID

Lopinavir:

Kada se daje istodobno s

 

AUC: ↓ 27%

nevirapinom, dozu lijeka Kaletra u

 

Cmax: ↓ 19%

tabletama mora se povećati na

 

Cmin: ↓ 51%

500/125 mg dvaput na dan.

 

 

U kombinaciji s nevirapinom

 

 

Kaletra se ne smije davati jednom

 

 

dnevno.

Etravirin

Etravirin:

Nije potrebno prilagođavanje doze.

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↓ 45%

 

tableta 400/100 mg

Cmax: ↓ 30%

 

BID)

Lopinavir :

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirin

Rilpivirin:

Istodobna primjena lijeka Kaletra s

 

AUC: ↑ 52%

rilpivirinom uzrokuje povišenje

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74%

koncentracije rilpivirina u plazmi,

kapsula 400/100 mg

Cmax: ↑ 29%

ali nije potrebno prilagođavanje

BID)

Lopinavir:

doze.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(inhibicija CYP3A enzima)

 

HIV CCR5 antagonisti

 

 

Maravirok

Maravirok:

Dozu maraviroka treba smanjiti na

 

AUC: ↑ 295%

150 mg dvaput na dan prilikom

 

Cmax: ↑ 97%

istodobne primjene s lijekom

 

Zbog inhibicije CYP3A

Kaletra 400/100 mg dvaput na dan.

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

Inhibitori integraze

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Nije potrebno prilagođavanje doze.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Istodobna primjena s drugim inhibitorima HIV proteaza (PI; engl. protease inhibitor)

Prema postojećim smjernicama za liječenje, dvojno liječenje inhibitorima proteaza općenito se ne preporučuje.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Istodobna primjena većih doza

ritonavir (700/100 mg

Koncentracije amprenavira

fosamprenavira (1400 mg BID) i

BID)

značajno su smanjene.

lopinavira/ritonavira (533/133 mg

 

 

BID) kod bolesnika koji su već

(Lopinavir/ritonavir

 

primali inhibitore proteaza,

400/100 mg BID)

 

rezultirala je povećanjem učestalosti

 

 

gastrointestinalnih štetnih događaja

ili

 

i povišenjem vrijednosti triglicerida

 

 

dok se virološka djelotvornost

Fosamprenavir

 

pritom nije povećala, u usporedbi sa

(1400 mg BID)

 

standardnim dozama

 

 

fosamprenavira/ritonavira.

(Lopinavir/ritonavir

 

Istodobna primjena tih lijekova se

533/133 mg BID)

 

ne preporučuje.

 

 

U kombinaciji s amprenavirom

 

 

Kaletra se ne smije davati jednom

 

 

dnevno.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Odgovarajuće doze, s obzirom na

 

AUC: ↔

djelotvornost i sigurnost, za tu

 

Cmin: ↑ 3,5 puta

kombinaciju nisu utvrđene.

 

Cmax: ↓

 

 

(u odnosu na indinavir 800 mg

 

 

TID sam)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(u odnosu na prethodne

 

 

usporedbe)

 

Sakvinavir

Sakvinavir: ↔

Nije potrebno prilagođavanje doze.

1000 mg BID

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Istodobna primjena ovih dvaju

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

lijekova se ne preporučuje.

 

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

Lijekovi koji smanjuju kiselost želučanog soka

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazole: ↔

Nije potrebno prilagođavanje doze.

 

Lopinavir: ↔

 

Ranitidin (150 mg

Ranitidine: ↔

Nije potrebno prilagođavanje doze.

jednokratna doza)

 

 

Alfa1-adrenoreceptor antagonisti

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Istodobna primjena lijeka Kaletra i

 

Zbog inhibicije CYP3A

alfuzosina je kontraindicirana

 

lopinavirom/ritonavirom, očekuje

(vidjeti dio 4.3) jer može doći do

 

se povećanje koncentracije

povećanja toksičnosti povezane s

 

alfuzosina.

alfuzosinom, uključujući

 

 

hipotenziju.

Analgetici

Fentanil

Fentanil:

Preporučuje se pažljivo promatranje

 

Povećan rizik od nuspojava

štetnih događaja (prvenstveno

 

(depresija disanja, sedacija)

depresije disanja ali i sedacije) u

 

uslijed viših koncentracija u

slučajevima gdje se fentanil daje

 

plazmi, nastalih zbog inhibicije

zajedno s lijekom Kaletra.

 

CYP3A4 lijekom Kaletra

 

Antianginici

 

 

Ranolazin

Zbog inhibicije CYP3A

Istodobna primjena lijeka Kaletra i

 

lopinavirom/ritonavirom, očekuje

ranolazina je kontraindicirana

 

se povećanje koncentracija

(vidjeti dio 4.3).

 

ranolazina.

 

Antiaritmici

 

 

Amiodaron, dronedaron

Amiodaron, dronedaron:

Istodobna primjena lijeka Kaletra i

 

Koncentracije mogu biti povećane

amiodarona ili dronedarona je

 

zbog inhibicije CYP3A4 lijekom

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3) jer

 

Kaletra.

može doći do povišenog rizika od

 

 

aritmija ili ostalih ozbiljnih

 

 

nuspojava.

Digoksin

Digoksin:

Pri istodobnoj primjeni lijeka

 

Koncentracije u plazmi mogu biti

Kaletra i digoksina nužan je oprez,

 

povećane zbog inhibicije P-

a preporučuje se i terapijsko

 

glikoproteina lijekom Kaletra.

praćenje koncentracije digoksina,

 

Povećana razina digoksina može

ukoliko je ono moguće. Osobito je

 

se s vremenom smanjiti kako se

nužan oprez pri propisivanju lijeka

 

razvija indukcija Pgp-a.

Kaletra bolesnicima koji već

 

 

uzimaju digoksin jer se očekuje da

 

 

se značajno povećati razine

 

 

digoksina zbog akutnog

 

 

inhibicijskog učinka ritonavira na

 

 

Pgp. Pri uvođenju digoksina

 

 

bolesnicima koji već uzimaju lijek

 

 

Kaletra, koncentracije digoksina

 

 

vjerojatno će porasti manje nego što

 

 

se očekuje.

Bepridil, sistemski

Bepridil, sistemski lidokain i

Nužan je oprez, a preporučuje se i

lidokain i kinidin

kinidin:

terapijsko praćenje lijekova, ukoliko

 

Pri istodobnoj primjeni s lijekom

je ono moguće.

 

Kaletra koncentracije mogu biti

 

 

povećane.

 

Antibiotici

 

 

Klaritromicin

Klaritromicin:

Smanjenje doze klaritromicina mora

 

Očekuje se umjereno povećanje

se razmotriti u bolesnika s

 

AUC zbog inhibicijskog učinka

oštećenom funkcijom bubrega

 

lijeka Kaletra na CYP3A.

(klirens kreatinina < 30 ml/min)

 

 

(vidjeti dio 4.4). Kod bolesnika s

 

 

oštećenom funkcijom jetre ili

 

 

bubrega nužan je oprez pri

 

 

istodobnoj primjeni klaritormicina i

 

 

lijeka Kaletra.

Antitumorski lijekovi

 

 

Afatinib

Afatinib:

Potreban je oprez kada se afatinib

 

AUC: ↑

primjenjuje zajedno s lijekom

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑

Kaletra. Vidjeti Sažetak opisa

dvaput na dan)

 

svojstava lijeka za afatinib za

 

Opseg povećanja ovisi o vremenu

preporuke za prilagodbu doze.

 

primjene ritonavira.

Nadzirati bolesnike zbog mogućih

 

Zbog inhibicije proteina

nuspojava povezanih s afatinibom.

 

 

 

rezistencije raka dojke (engl.

 

 

breast cancer resistant protein,

 

 

BCRP/ABCG2) i akutne

 

 

inhibicije P-gp-a lijekom Kaletra

 

Ceritinib

Serumske koncentracije mogu biti

Potreban je oprez kada se ceritinib

 

povišene zbog inhibicijskog

primjenjuje zajedno s lijekom

 

učinka lijeka Kaletra na CYP3A i

Kaletra. Vidjeti Sažetak opisa

 

P-gp.

svojstava lijeka za ceritinib za

 

 

preporuke za prilagodbu doze.

 

 

Nadzirati bolesnike zbog mogućih

 

 

nuspojava povezanih s ceritinibom.

Većina inhibitora tirozin

Većina inhibitora tirozin kinaze

Potrebno je pažljivo praćenje

kinaze kao što su

kao što su dasatinib i nilotinib,

podnošljivosti tih protutumorskih

dasatinib i nilotinib,

također vinkristin i vinblastin:

lijekova.

vinkristin, vinblastin

Rizik povećanja štetnih događaja

 

 

zbog povišenih koncentracija u

 

 

plazmi zbog inhibicije CYP3A4

 

 

lijekom Kaletra.

 

Antikoagulansi

 

 

Varfarin

Varfarin:

Preporučuje se praćenje

 

Pri istodobnoj primjeni s lijekom

međunarodnog normaliziranog

 

Kaletra moguć je utjecaj na

omjera (INR).

 

koncentracije varfarina zbog

 

 

indukcije CYP2C9.

 

Rivaroksaban

Rivaroksaban:

Istodobna primjena rivaroksabana i

 

AUC: ↑ 153%

lijeka Kaletra može povećati

(Ritonavir 600 mg

Cmax: ↑ 55%

izloženost rivaroksabanu što može

dvaput na dan)

Zbog inhibicije CYP3A i Pgp-a

povećati rizik od krvarenja.

 

lopinavirom/ritonavirom.

Ne preporučuje se primjena

 

 

rivaroksabana kod bolesnika koji se

 

 

istodobno liječe lijekom Kaletra

 

 

(vidjeti dio 4.4).

Vorapaksar

Serumske koncentracije mogu biti

Istodobna primjena vorapaksara i

 

povišene zbog inhibicijskog

lijeka Kaletra se ne preporučuje

 

učinka lijeka Kaletra na CYP3A.

(vidjeti dio 4.4 i Sažetak opisa

 

 

svojstava lijeka za vorapaksar).

Antikonvulzivi

 

 

Fenitoin

Fenitoin:

Pri istodobnoj primjeni fenitoina i

 

Koncentracije u stanju dinamičke

lijeka Kaletra nužan je oprez.

 

ravnoteže umjereno su se

Razine fenitoina moraju se pratiti

 

smanjile zbog indukcijskog

pri njegovoj istodobnoj primjeni s

 

učinka lijeka Kaletra na CYP2C9

lopinavirom/ritonavirom.

 

i CYP2C19.

Pri istodobnoj primjeni s fenitoinom

 

 

treba razmotriti povećanje doze

 

Lopinavir:

lijeka Kaletra. Prilagođavanje doze

 

Koncentracije su smanjene zbog

nije ispitano u kliničkoj praksi.

 

indukcijskog učinka fenitoina na

U kombinaciji s fenitoinom Kaletra

 

CYP3A.

se ne smije davati jednom dnevno.

Karbamazepin i

 

Karbamazepin:

Pri primjeni karbamazepina ili

Fenobarbital

 

Serumske koncentracije mogu biti

fenobarbitala istodobno s lijekom

 

 

povećane zbog inhibicijskog

Kaletra nužan je oprez.

 

 

učinka lijeka Kaletra na CYP3A.

Koncentracije karbamazepina i

 

 

 

fenobarbitala moraju se pratiti pri

 

 

Lopinavir:

njihovoj istodobnoj primjeni s

 

 

Koncentracije mogu biti

lopinavirom/ritonavirom.

 

 

smanjene zbog indukcijskog

Pri istodobnoj primjeni s

 

 

učinka karbamazepina i

karbamazepinom ili fenobarbitalom

 

 

fenobarbitala na CYP3A.

treba razmotriti povećanje doze

 

 

 

lijeka Kaletra. Prilagođavanje doze

 

 

 

nije ispitano u kliničkoj praksi.

 

 

 

U kombinaciji s karbamazepinom i

 

 

 

fenobarbitalom Kaletra se ne smije

 

 

 

davati jednom dnevno.

Lamotrigin i Valproat

 

Lamotrigin:

Bolesnike treba pomno pratiti zbog

 

 

AUC: ↓ 50%

smanjenja učinka VPA kada se

 

 

Cmax: ↓ 46%

istodobno primjenjuju Kaletra i

 

 

Cmin: ↓ 56%

valproična kiselina ili valproat.

 

 

Zbog indukcije glukuronidacije

Bolesnici koji počinju ili prestaju

 

 

lamotrigina

uzimati lijek Kaletra dok istodobno

 

 

Valproat: ↓

uzimaju dozu održavanja

 

 

lamotrigina:

 

 

 

Dozu lamotrigina će možda trebati

 

 

 

povećati ako se dodaje Kaletra, ili

 

 

 

smanjiti ako se Kaletra prestaje

 

 

 

uzimati; stoga treba provesti

 

 

 

praćenje lamotrigina u plazmi,

 

 

 

pogotovo prije i tijekom 2 tjedna

 

 

 

nakon započinjanja ili prestanka

 

 

 

uzimanja lijeka Kaletra, kako bi se

 

 

 

utvrdilo je li potrebna prilagodba

 

 

 

doze lamotrigina.

 

 

 

Bolesnici koji trenutno uzimaju

 

 

 

lijek Kaletra i započinju uzimanje

 

 

 

lamotrigina: Nije potrebna

 

 

 

prilagodba u vidu preporučenog

 

 

 

povećanja doze lamotrigina.

Antidepresivi i anksiolitici

 

 

Trazodon jednokratna

 

Trazodon:

Nije poznato uzrokuje li

doza

 

AUC: ↑ 2,4 puta

kombinacija lopinavir/ritonavir

 

 

 

sličan porast izloženosti trazodonu.

(Ritonavir, 200 mg

 

Pri istodobnoj primjeni trazodona

Ta kombinacija se mora

BID)

 

i ritonavira zamijećene su

primjenjivati s oprezom i razmotriti

 

 

sljedeće nuspojave: mučnina,

primjenu manje doze trazodona.

 

 

omaglica, hipotenzija i sinkopa.

 

Antimikotici

 

 

Ketokonazol i

 

Ketokonazol, itrakonazol:

Ne preporučuju se velike doze

itrakonazol

 

Serumske koncentracije mogu biti

ketokonazola ni itrakonazola (> 200

 

 

povećane zbog inhibicijskog

mg/dan).

 

 

učinka lijeka Kaletra na CYP3A.

 

Vorikonazol

Vorikonazol:

Mora se izbjegavati istodobna

 

Njegove koncentracije mogu biti

primjena vorikonazola i ritonavira u

 

smanjene.

niskoj dozi (100 mg BID) kakvu

 

 

 

sadrži Kaletra, osim ako ocjena

 

 

 

omjera koristi/rizika za bolesnika ne

 

 

 

opravdava primjenu vorikonazola.

Lijekovi protiv gihta

 

 

 

Kolhicin u jednokratnoj

Kolhicin:

Istodobna primjena lijeka Kaletra i

dozi

AUC: ↑ 3 puta

kolhicina je kontraindicirana kod

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑ 1,8 puta

bolesnika s oštećenjem funkcije

Zbog inhibicijskog učinka

bubrega i/ili jetre jer može doći do

dvaput dnevno)

ritonavira na P-gp i/ili CYP3A4.

povećanja ozbiljnih i/ili po život

 

 

 

opasnih reakcija povezanih s

 

 

 

kolhicinom poput neuromuskularne

 

 

 

toksičnosti (uključujući

 

 

 

rabdomiolizu) (vidjeti dijelove 4.3 i

 

 

 

4.4). Ukoliko je potrebno liječenje

 

 

 

lijekom Kaletra kod bolesnika s

 

 

 

normalnom funkcijom bubrega ili

 

 

 

jetre, preporučuje se smanjenje doze

 

 

 

kolhicina ili prekid liječenja

 

 

 

kolhicinom. Vidjeti Sažetak opisa

 

 

 

svojstava lijeka za kolhicin.

Antiinfektivi:

 

 

 

Fusidatna kiselina

Fusidatna kiselina:

Istodobna primjena lijeka Kaletra s

 

Koncentracije mogu biti povećane

fusidatnom kiselinom je

 

zbog inhibicijskog učinka

kontraindicirana kod dermatoloških

 

lopinavira/ritonavira na CYP3A.

indikacija zbog povećanog rizika od

 

 

 

štetnih događaja povezanih s

 

 

 

fusidatnom kiselinom, osobito

 

 

 

rabdomiolize (vidjeti dio 4.3). Kada

 

 

 

se koristi za osteoartikularne

 

 

 

infekcije pri čemu je istodobna

 

 

 

primjena neizbježna, snažno je

 

 

 

preporučeno pomno kliničko

 

 

 

praćenje štetnih događaja povezanih

 

 

 

s mišićnim sustavom (vidjeti dio

 

 

 

4.4).

Antimikobakterici

 

 

 

Bedakilin

Bedakilin:

 

Zbog povećanog rizika od štetnog

(pojedinačna doza)

AUC: ↑ 22%

 

događaja povezanog s bedakilinom,

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

 

kombinacija bedakilina i

 

 

lopinavira/ritonavira se mora

400/100 mg BID,

Mogući je izraženiji učinak na

 

izbjegavati. Ukoliko korist

višestruke doze)

izloženost bedakilinu u plazmi

 

nadmašuje rizik, bedakilin se

 

tijekom produljene istodobne

 

istodobno s lopinavirom/ritonavirom

 

primjene s

 

mora primjenjivati s oprezom.

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

Preporučuje se učestalije praćenje

 

 

 

elektrokardiograma i transaminaza

 

Moguća je inhibicija CYP3A4

 

(vidjeti dio 4.4 te Sažetak opisa

 

zbog učinaka

 

svojstava lijeka za bedakilin).

 

lopinavira/ritonavira.

 

 

 

 

 

 

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Zbog rizika od produljenja QTc

BID)

AUC: ↑ 22%

intervala povezanog s DM-6705,

 

 

ukoliko se istodobna primjena

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (aktivni metabolit

delamanida i ritonavira smatra

400/100 mg BID)

delamanida):

nužnom, preporučuje se učestalo

 

AUC: ↑ 30%

praćenje EKG-a bolesnika tijekom

 

 

cijelog razdoblja liječenja

 

Mogući je izraženiji učinak na

delamanidom (vidjeti dio 4.4 i

 

izloženost DM-6705 tijekom

Sažetak opisa svojstava lijeka za

 

produljene istodobne primjene s

delamanid).

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (matični lijek i djelatni

Kada se daje zajedno s lijekom

 

25-O-dezacetilni metabolit):

Kaletra preporučena doza rifabutina

 

AUC: ↑ 5,7 puta

je 150 mg 3 puta tjedno u određene

 

Cmax: ↑ 3,5 puta

dane (npr. ponedjeljak-srijeda-petak).

 

 

Upozorava se na pojačano praćenje

 

 

nuspojava povezanih s rifabutinom

 

 

uključujući neutropeniju i uveitis

 

 

zbog povećane izloženosti rifabutinu.

 

 

Daljnje smanjenje doze rifabutina na

 

 

150 mg dvaput tjedno u određene

 

 

dane se preporučuje kod bolesnika

 

 

koji ne podnose dozu od 150 mg 3

 

 

puta tjedno. Mora se imati na umu da

 

 

doza od 150 mg dvaput na tjedan ne

 

 

može omogućiti optimalnu izloženost

 

 

rifabutinu što može voditi do

 

 

rezistencije na rifampicin i neuspjeha

 

 

terapije. Prilagodba doze lijeka

 

 

Kaletra nije potrebna.

Rifampicin

Lopinavir:

Istodobna primjena lijeka Kaletra s

 

Moguće su jako smanjene

rifampicinom se ne preporučuje jer

 

koncentracije lopinavira zbog

smanjenje koncentracije lopinavira

 

indukcijskog učinka rifampicina

može značajno smanjiti terapijski

 

na CYP3A.

učinak lopinavira. Prilagođavanjem

 

 

doze lijeka Kaletra na 400 mg/400

 

 

mg (tj. Kaletra 400/100 mg +

 

 

ritonavir 300 mg) dvaput na dan

 

 

kompenziran je indukcijski učinak

 

 

rifampicina na CYP 3A4. No takvo

 

 

prilagođavanje doze može biti

 

 

povezano s porastom razina

 

 

ALT/AST i s porastom

 

 

gastrointestinalnih poremećaja. Stoga

 

 

se istodobna primjena tih lijekova

 

 

mora izbjegavati, osim ako se ona ne

 

 

ocijeni doista nužnom. Ocijeni li se

 

 

da je ta kombinacija neizbježna,

 

 

povećana se doza lijeka Kaletra od

 

 

400 mg/400 mg dvaput na dan smije

 

 

davati istodobno s rifampicinom uz

 

 

pažljiv nadzor neškodljivosti i

 

 

terapijskog djelovanja lijeka tijekom

 

 

liječenja. Doza lijeka Kaletra smije

 

 

se povećavati tek nakon uvođenja

 

 

rifampicina (vidjeti dio 4.4).

Antipsihotici

Lurasidon

 

Zbog inhibicije CYP3A

Istodobna primjena s lurasidonom

 

 

lopinavirom/ritonavirom, očekuje

je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

 

se povećanje koncentracija

 

 

 

lurasidona.

 

Kvetiapin

 

Zbog inhibicije CYP3A

Istodobna primjena lijeka Kaletra i

 

 

lopinavirom/ritonavirom mogu se

kvetiapina je kontraindicirana jer

 

 

očekivati povećane koncentracije

može povećati toksičnost povezanu

 

 

kvetiapina.

s kvetiapinom.

Benzodiazepini

 

 

Midazolam

 

Oralni midazolam:

Kaletra se ne smije davati istodobno

 

 

AUC: ↑ 13 puta

s oralnim midazolamom (vidjeti dio

 

 

Parenteralni midazolam:

4.3), a pri istodobnoj primjeni s

 

 

AUC: ↑ 4 puta

parenteralnim midazolamom nužan

 

 

Zbog inhibicijskog učinka lijeka

je oprez. Daje li se Kaletra

 

 

Kaletra na CYP3A.

istodobno s parenteralnim

 

 

 

midazolamom, to se mora činiti u

 

 

 

jedinici za intenzivno liječenje (JIL)

 

 

 

ili u sličnim uvjetima, u kojima je

 

 

 

osigurano pomno kliničko praćenje

 

 

 

i primjereno medicinsko

 

 

 

zbrinjavanje u slučaju depresije

 

 

 

dišnog sustava i/ili produžene

 

 

 

sedacije. Mora se razmotriti

 

 

 

prilagođavanje doze midazolama,

 

 

 

osobito ako se daje više od jedne

 

 

 

doze midazolama.

Agonisti Beta2-adrenoreceptora (dugodjelujući)

 

Salmeterol

 

Salmeterol:

Kombinacija može rezultirati u

 

 

Očekuje se povećanje

povećanom riziku od

 

 

koncentracija zbog inhibicijskog

kardiovaskularnih nuspojava

 

 

učinka lijeka Kaletra na CYP3A.

povezanih sa salmeterolom,

 

 

 

uključujući QT prolongaciju,

 

 

 

palpitacije i sinusnu tahikardiju.

 

 

 

Stoga nije preporučena istodobna

 

 

 

primjena lijeka Kaletra i salmeterola

 

 

 

(vidjeti dio 4.4).

Blokatori kalcijevih kanala

 

 

Felodipin, nifedipin i

 

Felodipin, nifedipin, nikardipin:

Pri primjeni ovih lijekova istodobno

nikardipin

 

Koncentracije mogu biti povećane

s lijekom Kaletra preporučuje se

 

 

zbog inhibicijskog učinka lijeka

kliničko praćenje liječenja i

 

 

Kaletra na CYP3A.

nuspojava.

Kortikosteroidi

 

 

Deksametazon

 

Lopinavir:

Kada se ti lijekovi daju istodobno s

 

 

Koncentracije mogu biti

lijekom Kaletra preporučuje se

 

 

smanjene zbog indukcijskog

kliničko praćenje protuvirusne

 

 

učinka deksametazona na

djelotvornosti.

 

 

CYP3A.

 

Inhalacijski, injekcijski

Flutikazonpropionat, 50 g

Jači se učinci mogu se očekivati

ili intranazalni

intranazalno četiri puta na dan:

kada se flutikazonpropionat

flutikazonpropionat,

Plazmatske koncentracije ↑

inhalira. Učinci sistemskih

budezonid, triamcinolon

Razine kortizola ↓ 86%

kortikosteroida, uključujući

 

 

Cushingov sindrom i supresiju

 

 

adrenalne funkcije, prijavljeni su u

 

 

bolesnika koji su primali ritonavir i

 

 

inhalacijski ili intranazalno

 

 

primijenjen flutikazonpropionat; ti

 

 

su učinci mogući i pri primjeni

 

 

drugih kortikosteroida koji se

 

 

metaboliziraju putem P450 3A, npr.

 

 

pri primjeni budezonida i

 

 

triamcinolona. Slijedom toga, ne

 

 

preporučuje se istodobna primjena

 

 

lijeka Kaletra i tih glukokortikoida,

 

 

osim ako očekivana korist od

 

 

liječenja ne nadmašuje rizik od

 

 

učinaka sistemskih kortikosteroida

 

 

(vidjeti dio 4.4). Mora se razmotriti

 

 

smanjenje doze glukokortikoida i

 

 

pažljivo pratiti lokalne i sistemske

 

 

učinke, ili prijeći na primjenu

 

 

glukokortikoida koji nije supstrat

 

 

enzima CYP3A4 (npr.

 

 

beklometazon). Štoviše, u slučaju

 

 

obustave glukokortikoida možda će

 

 

dozu trebati progresivno smanjivati

 

 

tijekom dužeg vremenskog

 

 

razdoblja.

Inhibitori fosfodiesteraze 5 (PDE5)

 

Avanafil

Avanafil:

Primjena avanafila s lijekom

(ritonavir 600 mg BID)

AUC: ↑ 13 puta

Kaletra je kontraindicirana (vidjeti

 

Zbog inhibicije CYP3A

dio 4.3).

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

Tadalafil

Tadalafil:

Za liječenje plućne arterijske

 

AUC: ↑ 2 puta

hipertenzije:

 

Zbog inhibicijskog učinka

Istodobna primjena lijeka Kaletra i

 

lopinavira/ritonavira na CYP3A4.

sildenafila je kontraindicirana

 

 

(vidjeti dio 4.3). Istodobna primjena

Sildenafil

Sildenafil:

lijeka Kaletra i tadalafila nije

 

AUC: ↑ 11 puta

preporučena.

 

Zbog inhibicijskog učinka

Za erektilnu disfunkciju:

 

lopinavira/ritonavira na CYP3A4.

 

 

Pri propisivanju sildenafila ili

 

 

tadalafila bolesnicima koji primaju

 

 

lijek Kaletra nužni su poseban oprez

 

 

i pozornije praćenje štetnih

 

 

događaja koji uključuju hipotenziju,

 

 

sinkopu, promjene vida i produženu

 

 

erekciju (vidjeti dio 4.4).

 

 

Pri istodobnoj primjeni s lijekom

 

 

Kaletra, doze sildenafila ne smiju

 

 

biti veće od 25 mg u 48 sati, a doze

 

 

tadalafila ne smiju biti veće od 10

 

 

mg svaka 72 sata.

Vardenafil

Vardenafil:

Istodobna primjena vardenafila i

 

AUC: ↑ 49 puta

lijeka Kaletra je kontraindicirana

 

Zbog inhibicijskog učinka lijeka

(vidjeti dio 4.3).

 

Kaletra na CYP3A4.

 

HCV inhibitori proteaza

 

 

Boceprevir 800 mg tri

Boceprevir:

Ne preporučuje se istodobna

puta na dan

AUC: ↓ 45%

primjena lijeka Kaletra i

 

Cmax: ↓ 50%

boceprevira.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg

Simeprevir:

Ne preporučuje se istodobna

dnevno (100 mg

AUC: ↑ 7,2 puta

primjena lijeka Kaletra i

ritonavir BID)

Cmax: ↑ 4,7 puta

simeprevira.

 

Cmin: ↑ 14,4 puta

 

Telaprevir 750 mg tri

Telaprevir:

Ne preporučuje se istodobna

puta na dan

AUC: ↓ 54%

primjena lijeka Kaletra i telaprevira.

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Biljni pripravci

 

 

Gospina trava

Lopinavir:

Biljni pripravci koji sadrže gospinu

(Hypericum perforatum)

Koncentracije mogu biti

travu ne smiju se kombinirati s

 

smanjene zbog indukcijskog

lopinavirom ni ritonavirom. Ako

 

učinka gospine trave na CYP3A.

bolesnik već uzima gospinu travu,

 

 

treba ju prestati uzimati i ako je

 

 

moguće provjeriti razinu virusa. Pri

 

 

obustavi gospine trave mogu se

 

 

povisiti razine lopinavira i

 

 

ritonavira. Možda će trebati

 

 

prilagoditi dozu lijeka Kaletra.

 

 

Inducirajući učinak traje najmanje

 

 

dva tjedna nakon obustave liječenja

 

 

gospinom travom (vidjeti dio 4.3).

 

 

Stoga primjenu lijeka Kaletra, da bi

 

 

bila sigurna, treba početi dva tjedna

 

 

nakon obustave gospine trave.

Imunosupresivi

 

 

Ciklosporin, sirolimus

Ciklosporin, sirolimus

Preporučuju se češće kontrole

(rapamicin) i takrolimus

(rapamicin), takrolimus:

terapijskih koncentracija, sve dok se

 

Koncentracije mogu biti povećane

koncentracije tih pripravaka u

 

zbog inhibicijskog učinka lijeka

plazmi ne stabiliziraju.

 

Kaletra na CYP3A.

 

Lijekovi za snižavanje lipida

 

Lovastatin i simvastatin

Lovastatin, simvastatin:

Budući da povećane koncentracije

 

Značajno povećane koncentracije

inhibitora reduktaze HMG-CoA

 

u plazmi zbog inhibicijskog

mogu prouzročiti miopatiju,

 

učinka lijeka Kaletra na CYP3A.

uključujući rabdomiolizu,

 

 

kombinacija tih lijekova s lijekom

 

 

Kaletra je kontraindicirana (vidjeti

 

 

dio 4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

Kombinacija lijeka Kaletra s

 

AUC: ↑ 5,9 puta

atorvastatinom se ne preporučuje.

 

Cmax: ↑ 4,7 puta

Ako se primjena atorvastatina

 

Zbog inhibicijskog učinka lijeka

ocijeni doista nužnom, treba ga

 

Kaletra na CYP3A.

davati u najmanjoj mogućoj dozi i

 

 

uz pažljivo praćenje sigurnosti

 

 

primjene (vidjeti dio 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg QD

Rosuvastatin:

Kada se Kaletra daje istodobno s

 

AUC: ↑ 2 puta

rosuvastatinom nužan je oprez i

 

Cmax: ↑ 5 puta

mora se razmotriti smanjenje doza

 

Iako se rosuvastatin slabo

(vidjeti dio 4.4).

 

metabolizira putem CYP3A4,

 

 

uočene je povećanje njegovih

 

 

koncentracija u plazmi.

 

 

Mehanizam te interakcije mogla

 

 

bi objasniti inhibicija transportnih

 

 

proteina.

 

Fluvastatin i pravastatin

Fluvastatin, pravastatin:

Ako je indicirana primjena

 

Ne očekuje se klinički značajna

inhibitora reduktaze HMG-CoA,

 

interakcija.

preporučuju se fluvastatin i

 

Pravastatin se ne metabolizira

pravastatin.

 

putem CYP450.

 

 

Fluvastatin se djelomice

 

 

metabolizira putem CYP2C9.

 

Opioidi

 

 

Buprenorfin, 16 mg QD

Buprenorfin: ↔

Nije potrebno prilagođavanje doze.

 

 

 

Metadon

Metadon: ↓

Preporučuje se praćenje

 

 

plazmatskih koncentracija

 

 

metadona.

Oralni kontraceptivi

 

 

Etinilestradiol

Etinilestradiol: ↓

U slučaju istodobne primjene lijeka

 

 

Kaletra s kontraceptivima koji

 

 

sadrže etinilestradiol (bez obzira na

 

 

formulaciju kontraceptiva, npr. je li

 

 

primjena peroralni ili u flasteru),

 

 

moraju se koristiti dodatne metode

 

 

kontracepcije.

Pripravci za odvikavanje od pušenja

 

Bupropion

Buproprion i njegov aktivni

Ako se istodobna primjena

 

metabolit hidroksibupropion:

lopinavira/ritonavira s bupropionom

 

AUC and Cmax ↓ ~50%

ocijeni neizbježnom, lijekove treba

 

 

davati uz pomno kliničko praćenje

 

Taj bi učinak mogao biti

djelotvornosti bupropiona, pazeći da

 

posljedica indukcije metabolizma

se unatoč opaženoj indukciji ne

 

bupropiona.

prekorače preporučene doze.

Vazodilatatori

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Oprez je nužan kada se Kaletra

 

Mogu se smanjiti plazmatske

primjenjuje s bosentanom.

 

koncentracije

Pri istodobnoj primjeni lijeka

 

lopinavira/ritonavira zbog

Kaletra s bosentanom, mora se

 

indukcije CYP3A4 bosentanom.

pratiti djelotvornost liječenja HIV-a

 

 

te pomno pratiti bolesnike zbog

 

Bosentan:

toksičnosti bosentana, osobito

 

AUC: ↑ 5 puta

tijekom prvog tjedna istodobne

 

Cmax: ↑ 6 puta

primjene.

 

Početno, bosentan Cmin: ↑ za

 

 

otprilike 48 puta

 

 

Zbog inhibicije CYP3A4

 

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

Riocigvat

Serumske koncentracije mogu biti

Istodobna primjena riocigvata i

 

povišene zbog inhibicijskog

lijeka Kaletra se ne preporučuje

 

učinka lijeka Kaletra na CYP3A i

(vidjeti dio 4.4 i Sažetak opisa

 

P-gp.

svojstava lijeka za riocigvat).

Ostali lijekovi

Na temelju saznanja o metaboličkim profilima, ne očekuju se klinički značajne interakcije između lijeka Kaletra i dapsona, trimetoprima/sulfametoksazola, azitromicina ili flukonazola.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Kao opće pravilo, kada se odluči za uporabu antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije kod trudnih žena i posljedično smanjenje rizika vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, moraju se uzeti u obzir podaci dobiveni kod životinja kao i klinička iskustva kod trudnica kako bi se utvrdila sigurnost za fetus.

Lopinavir/ritonavir je ispitivan u više od 3000 žena tijekom trudnoće, uključujući više od njih 1000 tijekom prvog tromjesečja.

U praćenju nakon stavljanja lijeka u promet kroz Registar trudnoća izloženih antiretroviralnim lijekovima „Antiretroviral Pregnancy Registry” utemeljen u siječnju 1989. nije zabilježen povećan rizik od kongenitalnih oštećenja kod više od 1000 žena koje su bile izložene lijeku Kaletra tijekom prvog tromjesečja. Prevalencija kongenitalnih oštećenja nakon izloženosti lopinaviru u bilo kojem tromjesečju je usporediva prevalenciji zabilježenoj kod opće populacije. Nije zabilježen uzorak kongenitalnih oštećenja koji bi upućivao na zajedničku etiologiju. Ispitivanja u životinja pokazala su da postoji reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Na osnovu spomenutih podataka, rizik malformacija kod čovjeka nije vjerojatan. Lopinavir se može uzimati tijekom trudnoće ukoliko je klinički potrebno.

Dojenje

Ispitivanja u štakora pokazala su da se lopinavir izlučuje u mlijeko. Nije poznato se izlučuje li se ovaj lijek u majčino mlijeko u ljudi. Kao opće pravilo, ženama zaraženim HIV-om se ne preporučuje dojenje njihove djece ni u kojim okolnostima kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su da nema učinaka na plodnost. Ne postoje podaci o učinku lopinavira/ritonavira na plodnost kod ljudi.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedene studije utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnici moraju biti informirani da je zabilježena mučnina tijekom liječenja lijekom Kaletra (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

a. Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene lijeka Kaletra je ispitana u kliničkim ispitivanjima faze II-IV na preko 2600 bolesnika, od kojih je preko 700 primilo dozu od 800/200 mg (6 kapsula ili 4 tablete) jednom dnevno. Zajedno s nukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze (NRTI), u nekim se ispitivanjima Kaletra davala u kombinaciji s efavirenzom ili nevirapinom.

Najčešće nuspojave pri uzimanju lijeka Kaletra tijekom kliničkih ispitivanja bile su proljev, mučnina, povraćanje, hipertrigliceridemija i hiperkolesterolemija. Rizik od proljeva se može povećati s doziranjem lijeka Kaletra jednom dnevno. Proljev, mučnina i povraćanje mogu se pojaviti na početku liječenja dok se hipertrigliceridemija i hiperkolesterolemija mogu javiti kasnije. Liječenje hitnih štetnih događaja vodilo je prema preuranjenom obustavljanju ispitivanja faza II-IV kod 7% bolesnika.

Važno je napomenuti da je u bolesnika koji su uzimali lijek Kaletra bilo i prijava pankreatitisa, uključivši i one u kojih je nastupila hipertrigliceridemija. Bilo je, nadalje, i rijetkih prijava produženog PR-intervala pri uzimanju lijeka Kaletra (vidjeti dio 4.4).

b. Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka na tržište kod odraslih i pedijatrijskih bolesnika:

Niže navedeni događaji su zabilježeni kao nuspojave. Kategorija učestalosti uključuje sve zabilježene događaje, po težini umjerene do teške, nevezano za individualnu procjenu povezanosti. Nuspojave su navedene prema organskim sustavima. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Događaji zabilježeni kao “Nepoznato” su zabilježeni u postmarketinškom praćenju.

Nuspojave uočene u kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom praćenju u odraslih bolesnika

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojava

sustava

 

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

Vrlo često

Infekcije gornjeg dišnog sustava

 

Često

Infekcije donjeg dišnog sustava, infekcije kože

 

 

uključujući celulitis, folikulitis i furunkulozu

Poremećaji krvi i limfnog

Često

Anemija, leukopenija, neutropenija,

sustava

 

limfadenopatija

Poremećaji imunološkog

Često

Preosjetljivost uključujući urtikariju i

sustava

 

angioedem

 

Manje često

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

Endokrini poremećaji

Manje često

Hipogonadizam

Poremećaji metabolizma i

Često

Poremećaj glukoze u krvi, uključujući diabetes

prehrane

 

mellitus, hipertrigliceridemiju,

 

 

hiperkolesterolemiju, smanjenje tjelesne težine,

 

 

smanjenje apetita

 

Manje često

Povećanje tjelesne težine, povećanje apetita

Psihijatrijski poremećaji

Često

Anksioznost

 

Manje često

Neuobičajeni snovi, smanjeni libido

Poremećaji živčanog sustava

Često

Glavobolja (uključujući migrenu), neuropatija

 

 

(uključujući perifernu neuropatiju), omaglica,

 

 

nesanica

 

Manje često

Cerebrovaskularni incident, konvulzije,

 

 

disgeuzija, ageuzija, tremor

Poremećaji oka

Manje često

Poremećaj vida

Poremećaji uha i labirinta

Manje često

Tinitus, vrtoglavica

Srčani poremećaji

Manje često

Ateroskleroza kao što je infarkt miokarda,

 

 

atrioventrikularni blok, insuficijencija

 

 

trikuspidalne valvule

Krvožilni poremećaji

Često

Hipertenzija

 

Manje često

Duboka venska tromboza

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

Proljev, mučnina

 

Često

Pankreatitis1, povraćanje, gastroezofagealna

 

 

refluksna bolest, gastroenteritis i kolitis, bol u

 

 

abdomenu (gornji i donji dio), distenzija

 

 

abdomena, dispepsija, hemoroidi, flatulencija

 

Manje često

Gastrointestinalno krvarenje, uključujući

 

 

gastrointestinalni vrijed, duodenitis, gastritis i

 

 

rektalno krvarenje, stomatitis, ulceracije usne

 

 

šupljine, inkontinencija fecesa, konstipacija,

 

 

suha usta

Poremećaji jetre i žuči

Često

Hepatitis, uključujući povišenje AST-a, ALT-a i

 

 

GGT-a

 

Manje često

Steatoza jetre, hepatomegalija, kolangitis,

 

 

hiperbilirubinemija

 

Nepoznato

Žutica

Poremećaji kože i potkožnog

Često

Osip uključujući makulopapularni osip,

tkiva

 

dermatitis/osip uključujući ekcem i seboroični

 

 

dermatitis, noćno znojenje, svrbež

 

Manje često

Alopecija, kapilaritis, vaskulitis

 

Nepoznato

Stevens-Johnsonov sindrom, erythema

 

 

multiforme

Poremećaji mišićno-koštanog

Često

Mialgija, bol u mišićno-koštanom sustavu

sustava i vezivnog tkiva

 

uključujući artralgiju i bol u leđima, poremećaj

 

 

mišića kao što su slabost i grčevi

 

Manje često

Rabdomioliza, osteonekroza

Poremećaji bubrega i

Manje često

Smanjenje klirensa kreatinina, nefritis,

mokraćnog sustava

 

hematurija

Poremećaji reproduktivnog

Često

Erektilna disfunkcija, poremećaji menstrualnog

sustava i dojki

 

ciklusa – amenoreja, menoragija

Opći poremećaji i reakcije na

Često

Umor uključujući asteniju

mjestu primjene

 

 

1 Vidjeti dio 4.4: pankreatitis i lipidi

c. Opis izabranih nuspojava

Cushingov sindrom je zabilježen kod bolesnika kojima je tijekom uzimanja ritonavira davan flutikazonpropionat inhalacijski ili intranazalno; to se također može dogoditi i s ostalim kortikosteroidima, koji se metaboliziraju preko P450 3A npr. budezonid (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Povišenje kreatin fosfokinaze (CPK), mialgija, miozitis i rijetko rabdomioliza zabilježeni su tijekom primjene inhibitora proteaze, pogotovo u kombinaciji s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi

(vidjeti dio 4.4).

Kod bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke reakcije. Zabilježena je pojava autoimunih poremećaja (kao što je Gravesova bolest), međutim, zabilježeno vrijeme do pojave je vrlo varijabilno i može se pojaviti i mnogo mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod bolesnika s opće poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolesti ili kod dugotrajnog uzimanja kombinirane antiretroviralne terapije

(CART). Učestalost ovih slučajeva nije poznata (vidjeti dio 4.4).

d. Pedijatrijska populacija

Kod djece stare 2 godine ili više, sigurnosni profil lijeka je sličan kao i kod odraslih bolesnika (vidjeti tablicu u dijelu b).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Zasad su iskustva o akutnom predoziranju lijekom Kaletra u čovjeka ograničena.

Klinički znakovi predoziranja zabilježeni u pasa obuhvaćaju pojačanu salivaciju, povraćanje i proljev/nenormalnu stolicu. Znakovi otrovanja kod miševa, štakora ili pasa obuhvaćaju smanjenu aktivnost, ataksiju, ekstremno mršavljenje, dehidraciju i tremor.

Nema specifičnog antidota za predoziranje lijekom Kaletra. Liječenje predoziranja lijekom Kaletra treba se sastojati od općih suportivnih mjera, uključivši praćenje vitalnih znakova i kliničkog statusa bolesnika. Bude li indicirano, eliminacija neapsorbirane djelatne tvari može se postići povraćanjem ili ispiranjem želuca. Može se dati i aktivni ugljen, kao pomoć pri uklanjanju neapsorbirane djelatne tvari. Budući da je veći dio lijeka Kaletra vezan za proteine, dijaliza vjerojatno ne bi znatnije pomogla u uklanjanju djelatne tvari.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, kombinirani antivirusni lijekovi za liječenje infekcije HIV-om, ATK oznaka: J05AR10

Mehanizam djelovanja

Za antivirusnu aktivnost lijeka Kaletra odgovoran je lopinavir. Lopinavir je inhibitor HIV 1 i HIV 2 proteaza. Inhibicijom proteaze HIV-a sprječava se cijepanje poliproteina gag-pol, zbog čega se stvara nezreli, neinfektivni virus.

Utjecaj na elektrokardiogram

QTcF interval procijenjen je u randomiziranom, s placebom i aktivnom kontrolom (moksifloksacin 400 mg jednom dnevno) kontroliranoj crossover studiji u 39 zdravih osoba, s 10 mjerenja kroz 12 sati tijekom trećeg dana studije. Najveće razlike srednjih vrijednosti QTcF-a (Interval pouzdanosti uz 95% vjerojatnost) u odnosu na placebo bile su 3,6 (6,3) u bolesnika koji su uzimali 400/100 mg lopinavira/ritonavira dva puta dnevno i 13,1 (15,8) u bolesnika koji su uzimali supraterapijsku dozu od 800/200 mg lopinavira/ritonavira dva puta dnevno. Visokom dozom lopinavira/ritonavira (800/200 mg dva puta dnevno) inducirana prolongacija QRS intervala sa 6 ms na 9.5 ms pridonosi QT prolongaciji. Ova dva režima uzimanja lijeka Kaletra u trećem su danu studije rezultirala izloženošću lijeku koja je 1,5 i 3 puta veće nego ona uočena u bolesnika koji su uzimali preporučenu dozu lopinavira/ritonavira jednom ili dva puta dnevno, u stanju dinamičke ravnoteže. Niti jedna osoba koja je sudjelovala u studiji nije imala povećanje QTcF ≥ 60 msec u odnosu na početnu vrijednost ili QTcF interval koji je prešao klinički značajan prag od 500 msec.

Malo produljenje PR intervala također je primijećeno trećeg dana studije u osoba koje su uzimale lopinavir/ritonavir. Srednja vrijednost promjena u odnosu na početne vrijednosti PR intervala bile su od 11,6 ms do 24,4 ms u periodu od 12 sati nakon uzimanja lijeka. Najveći PR interval bio je 286 msec, a srčani blok drugog ili trećeg stupnja nije primijećen (vidjeti dio 4.4).

Antivirusna aktivnost in vitro

Antivirusna aktivnost lopinavira na laboratorijske i kliničke sojeve HIV-a ispitivano je na akutno inficiranim limfoblastičnim staničnim lozama i limfocitima iz periferne krvi in vitro. U odsutnosti ljudskog seruma srednja vrijednost IC50 lopinavira prema pet različitih laboratorijskih sojeva HIV-a 1 iznosila je 19 nM. U odsutnosti i prisutnosti 50% ljudskog seruma, srednje vrijednosti IC50 lopinavira prema HIV-1IIIB u stanicama MT4 iznosile su, redom, 17 nM i 102 nM. U odsutnosti ljudskog seruma srednja vrijednost IC50 lopinavira iznosila je 6,5 nM prema nekoliko kliničkih izolata HIV-a 1.

Rezistencija

In vitro izdvojena rezistencija

Izdvojeni su izolati HIV-a 1 sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir in vitro. HIV-1 inkubiran je in vitro s lopinavirom samim te s lopinavirom i ritonavirom u omjerima koncentracija koje su oponašale omjere koncentracija u plazmi izmjerene pri uzimanju lijeka Kaletra. Genotipska i fenotipska analiza virusa izdvojenih nakon inkubacija pokazuje da prisutnost ritonavira u tim omjerima koncentracija nije na mjerljiv način utjecala na selekciju virusa rezistentnih na lopinavir. Sveukupno, in vitro karakterizacija fenotipske križne rezistencije između lopinavira i ostalih inhibitora proteaze upućuje na zaključak da smanjena osjetljivost na lopinavir pokazuje jasnu korelaciju sa smanjenom osjetljivošću na ritonavir i indinavir, a da nema jasne korelacije sa smanjenom osjetljivošću na amprenavir, sakvinavir ni nelfinavir.

Analiza rezistencije u bolesnika koji nisu primali antitretrovirusne lijekove

U kliničkim ispitivanjima s ograničenim brojem analiziranih izolata, u bolesnika koji nisu prethodno primali antiretrovirusne lijekove, a bez značajne rezistencije inhibitora proteaza na početku, nije uočena rezistencija na lopinavir. Vidjeti detaljan opis kliničkih ispitivanja u nastavku.

Analiza rezistencije u bolesnika liječenih inhibitorima proteaze

Rezistencija na lopinavir u bolesnika u kojih prethodna terapija inhibitorom proteaze nije uspjela određena je analizom longitudinalnih izolata 19 bolesnika koji su prethodno bili na terapiji inhibitorom proteaze iz dva istraživanja faze II i jednog istraživanja faze III, a u kojih je zamijećena ili nepotpuna virusna supresija ili ponovni porast broja virusa (rebound) nakon početnog odgovora na lijek Kaletra te u kojih je primijećen in vitro porast rezistencije u fazi ponovnog porasta broja virusa

(definiran kao pojava nove mutacije ili dvostruka promjena fenotipske osjetljivosti na lopinavir) u odnosu na početak. Porast rezistencije bio je češći u bolesnika čiji su početni izolati imali nekoliko uz inhibitore vezanih mutacija, ali početnu osjetljivost na lopinavir manju od četrdeseterostruke. Najčešće su se pojavljivale mutacije V82A, I54V i M46I. Također su zamijećene mutacije L33F, I50V i V32I u kombinaciji s mutacijom I47V/A. Ukupno 19 izolata pokazalo je porast od 4,3 puta u IC50 u usporedbi s početnim izolatima (povećanje od 6,2 puta do 43 puta, u usporedbi s divljim tipom virusa).

Genotipski korelati smanjene fenotipske osjetljivosti na lopinavir u virusa izdvojenih na temelju djelovanja inhibitora proteaze. Procijenjena je protuvirusna aktivnost lopinavira in vitro u 112 kliničkih izolata izdvojenih u bolesnika koji nisu reagirali na prethodnu terapiju jednim ili više inhibitora proteaze. U tom rasponu virusnih izolata sljedeće su mutacije HIV proteaze bile povezane sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V i L90M. Medijan EC50 lopinavira prema izolatima s 0

− 3, 4 − 5, 6 − 7 i 8 − 10 mutacija na mjestima gore navedenih aminokiselina bio je, redom, 0,8; 2,7; 13,5 i 44,0 puta veći u odnosu na EC50 divljeg tipa HIV-a. Svih 16 virusa koji su pokazali > 20 puta promjenu u osjetljivosti sadržavalo je mutacije na položajima 10, 54, 63 plus 82 i/ili 84. Uz to su sadržavali u prosjeku medijan od 3 mutacije na položajima aminokiselina 20, 24, 46, 53, 71 i 90. Vezano uz gore navedene mutacije, mutacije V32I i I47A su primijećene u izolatima kod ponovnog porasta broja virusa uz smanjenu osjetljivost na lopinavir u odnosu na bolesnike koji su bili liječeni inhibitorima proteaze i uzimali lijek Kaletra, a mutacije I47A i L76V su primijećene u izolatima kod ponovnog porasta broja virusa sa smanjenom osjetljivosti na lopinavir u bolesnika koji uzimaju lijek Kaletra.

Zaključci o nekoj mutaciji ili mutacijskom uzorku mijenjaju se s pojavom dodatnih podataka i preporučuje se uvijek u analizi rezultata testa rezistencije konzultirati sustav interpretacije koji je u tom trenutku u uporabi.

Antivirusna aktivnost lijeka Kaletra u bolesnika koji nisu reagirali na terapiju inhibitorima proteaze

Klinički značaj smanjene osjetljivosti na lopinavir in vitro određen je procjenom virološkog odgovora na terapiju lijekom Kaletra u odnosu na početni virusni genotip i fenotip u 56 bolesnika koji prethodno nisu reagirali na terapiju s više inhibitora proteaze. EC50 lopinavira prema 56 virusnih izolata izdvojenih na početku bila je 0,6 do 96 puta veća od EC50 prema divljem tipu HIV-a. Nakon 48 tjedana terapije lijekom Kaletra, efavirenzom i nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, ≤ 400 kopija HIV RNA/ml plazme nađeno je, redom, u 93% (25/27), 73% (11/15), i 25% (2/8) bolesnika s <10 puta manjom, 10-40 puta manjom, i >40 puta manjom početnom osjetljivošću na lopinavir. Uz to, virološki je odgovor uočen u, redom, 91% (21/23), 71% (15/21) i 33% (2/6) bolesnika s 0 − 5, 6 − 7 i 8 − 10 gore navedenih mutacija proteaze HIV-a povezanih sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir in vitro. Budući da bolesnici dotad nisu primali ni lijek Kaletra ni efavirenz, odgovor se djelomice može pripisati i protuvirusnoj aktivnosti efavirenza, osobito u bolesnika zaraženih virusom izrazito rezistentnim na lopinavir. U ispitivanju nije bilo kontrolne skupine bolesnika bez terapije lijekom Kaletra.

Križna rezistencija

Aktivnost ostalih inhibitora proteaze kod izoliranih sojeva koji su razvili pojačanu otpornost na lopinavir nakon terapije lijekom Kaletra u bolesnika koji su već uzimali inhibitore proteaze: Prisutnost križne rezistencije na druge inhibitore proteaze je analizirana u 18 izoliranih sojeva u bolesnika s ponovnim porastom broja virusa. Pokazana je evolucija rezistencije tijekom 3 istraživanja faze II i jednog istraživanja faze III primjene lijeka Kaletra u bolesnika koji su već uzimali inhibitore proteaze. Medijan povećanja IC50 lopinavira za ovih 18 izoliranih sojeva na početku i nakon ponovnog porasta broja virusa bio je povećanje od 6,9 puta odnosno 63 puta u odnosu na divlji soj virusa. Izolirani sojevi kod porasta broja virusa su, uglavnom, sadržavali (ako su bili križno rezistentni na početku) ili razvili značajnu križnu rezistenciju na indinavir, sakvinavir i atazanavir. Umjerena sniženja aktivnosti amprenavira su primijećena s medijanom porasta IC50 od 3,7 puta u sojeva izoliranih na početku do 8 puta u izoliranih sojeva nakon ponovnog porasta broja virusa. Izolirani sojevi zadržali su osjetljivost na tipranavir s medijanom porasta IC50 od 1,9 puta u sojeva na početku i 1,8 puta u izoliranih sojeva kod ponovnog porasta broja virusa u odnosu na divlje sojeve virusa. Za detaljnije podatke o primjeni

tipranavira, uključujući genotipske prediktore odgovora, u terapiji HIV-1 infekcija otpornih na lopinavir, pogledati Sažetak opisa svojstava lijeka za Aptivus.

Klinički rezultati

Učinci lijeka Kaletra (u kombinaciji s ostalim antiretrovirusnim lijekovima) na biološke biljege (razinu HIV RNA u plazmi i broj CD4+ T stanica) ispitivani su u nadziranom ispitivanju lijeka Kaletra u trajanju od 48 do 360 tjedana.

Primjena u odraslih

Bolesnici bez ranije terapije antiretrovirusnim lijekovima

Studija M98-863 bila je randomizirano, dvostrukoslijepo ispitivanje lijeka Kaletra (400/100 mg dvaput na dan) u usporedbi s nelfinavirom (750 mg triput na dan) plus stavudin i lamivudin u 653 bolesnika bez prethodne antiretrovirusne terapije. Srednja početna vrijednost broja CD4+ T stanica je bila 259 stanica/mm3 (raspon 2 do 949 stanica/mm3) i srednja početna vrijednost HIV-1 RNA u plazmi je bila 4,9 log10 kopija/ml (raspon: 2,6 do 6,8 log10 kopija/ml).

Tablica 1

Rezultati u 48. tjednu: studija M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 kopija/ml*

75%

63%

HIV RNA < 50 kopija/ml*†

67%

52%

Srednja vrijednost porasta od

početne vrijednosti u broju

 

 

CD4+ T-stanica (stanica/mm3)

 

 

* analiza svih bolesnika koji su predviđeni za liječenje u ispitivanju (intent to treat analysis), u kojoj su bolesnici s nedostajućim vrijednostima smatrani kao virološki neuspjeh

† p < 0.001

113 bolesnika liječenih nelfinavirom i 74 bolesnika liječenih lopinavirom/ritonavirom imali su HIV

RNA iznad 400 kopija/ml tijekom liječenja od 24 do 96 tjedna. Od prethodno navedenih, izolati 96 bolesnika liječenih nelfinavirom i 51 liječenih lopinavirom/ritonavirom mogli su se pojačati za testiranje rezistencije. Rezistencija na nelfinavir, definirana kao prisustvo D30N ili L90M mutacije u proteazi je zabilježena kod 41/96 (43%) bolesnika. Rezistencija na lopinavir, definirana kao prisustvo bilo kojeg primarnog ili aktivnog mjesta mutacije u proteazi (vidjeti gore), je zabilježena kod 0/51 (0%) bolesnika. Izostanak rezistencije na lopinavir je potvrđen fenotipskom analizom.

Studija M05-730 je bila randomizirano, otvoreno (''open-label''), multicentrično ispitivanje u kojem se uspoređivalo liječenje lijekom Kaletra 800/200 mg jednom dnevno plus tenofovir DF i emtricitabin nasuprot lijeka Kaletra 400/100 mg dva puta dnevno plus tenofovir DF i emtricitabin, u 664 bolesnika koji prethodno nisu koristili antiretrovirusnu terapiju. Obzirom na farmakokinetičku interakciju lijeka Kaletra i tenofovira (vidjeti dio 4.5), rezultati ove studije možda nisu doslovno primjenjivi kada se u kombinaciji s lijekom Kaletra primjenjuju drugi lijekovi. Bolesnici su bili podijeljeni u grupe u omjeru 1:1 na taj način da su jedni primali lijek Kaletra 800/200 mg jednom dnevno (n=333), a drugi lijek Kaletra 400/100 mg dva puta dnevno (n=331). Daljnja podjela svake grupe bila je također u omjeru 1:1 (tablete naspram kapsula). Bolesnicima je davana ili formulacija tableta ili formulacija mekih kapsula kroz 8 tjedana, nakon čega je svim bolesnicima davana samo formulacija tableta jednom dnevno ili dva puta dnevno u preostalom djelu studije. Bolesnicima su također davani emtricitabin 200 mg jednom dnevno i tenofovir DF 300 mg jednom dnevno. Protokolom definirana neinferiornost doziranja jednom dnevno naspram doziranja dva puta dnevno pokazana je ako donja granica 95%-nog intervala pouzdanosti za razliku u proporciji odgovora ispitanika (jednom dnevno minus dva puta dnevno) ne prelazi -12 % u 48. tjednu. Srednja dob uključenih bolesnika bila je 39 godina (raspon od

19 do 71); 75% su bili bijelci i 78% su bili muškarci. Srednja početna vrijednost broja stanica CD4+

bila je 216 stanica/mm³ (raspon od 20 do 775 stanica/mm³), a srednja početna vrijednost HIV-1 RNA u plazmi bila je 5,0 log10 kopija/ml (raspon od 1,7 do 7,0 log10 kopija/ml).

Tablica 2

Virološki odgovor ispitanika u 48. i 96. tjednu

 

 

48. tjedan

 

 

96. tjedan

 

 

QD

BID

 

Razlika

QD

BID

 

Razlika

 

 

 

 

[95% CI]

 

 

 

[95% CI]

NC= neuspjeh

257/333

251/331

 

1,3 %

216/333

229/331

 

-4,3%

 

(77,2%)

(75,8%)

 

[-5,1, 7,8]

(64,9%)

(69,2%)

 

[-11,5, 2,8]

Uočeni podaci

257/295

250/280

 

-2,2%

216/247

229/248

 

-4,9%

 

(87,1%)

(89,3%)

 

[-7,4, 3,1]

(87,4%)

(92,3%)

 

[-10,2, 0,4]

Srednja vrijednost

 

 

 

 

porasta od početne

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednosti u broju

 

 

 

 

 

 

 

 

CD4+ T-stanica

 

 

 

 

 

 

 

 

(stanica/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

 

U 96. tjednu rezultati testiranja genotipske rezistencije su bili dostupni od 25 bolesnika iz QD grupe i 26 bolesnika iz BID grupe koji su imali nepotpun virološki odgovor. U QD grupi nije zabilježena rezistencija na lopinavir niti kod jednog bolesnika, dok je u BID grupi kod 1 bolesnika, koji je na početku pokazivao značajnu rezistenciju na inhibitor proteaze, zabilježena je dodatna rezistencija na lopinavir u studiji.

Održani virološki odgovor na lijek Kaletra (u kombinaciji s nukleozidnim/nukleotidnim inhibitorima reverzne transkriptaze) zabilježen je i u malom ispitivanju II. faze (M97-720), u kojem su bolesnici primali terapiju 360 tjedana. U početku studije ukupno je 100 bolesnika liječeno lijekom Kaletra (51 bolesnik primao je 400/100 mg dva puta dnevno, a 49 bolesnika primalo je 200/100 mg dva puta dnevno ili 400/200 mg dva puta dnevno). Između 48. i 72. tjedna svi bolesnici prešli su na lijek Kaletra 400/100 mg dva puta dnevno. 39 bolesnika (39%) je prekinulo ispitivanje uključujući 16 (16%) prekida zbog nuspojava od kojih je jedna povezana sa smrću. 61 bolesnik završio je studiju (35 bolesnika primalo je preporučenu dozu lijeka Kaletra 400/100 mg dva puta dnevno tijekom cijelog ispitivanja).

Tablica 3

Rezultati u 360. tjednu: studija M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kopija/ml

61%

HIV RNA < 50 kopija/ml

59%

Srednja vrijednost porasta od početnog broja CD4+ T-stanica

(stanica/mm3)

 

Kroz 360 tjedana liječenja genotipska analiza virusnih izolata, koja je uspješno provedena u 19 od 28 bolesnika kod kojih je potvrđen HIV RNA iznad 400 kopija/ml je otkrila nepostojanje primarnih ili aktivnih mjesta mutacija u proteazi (amino kiseline na pozicijama 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 i 90) ili fenotipsku rezistenciju inhibitora proteaze.

Bolesnici koji su već ranije primali antiretrovirusnu terapiju

M06-802 je bilo randomizirano, otvoreno ispitivanje koje je uspoređivalo sigurnost, podnošljivost i antivirusnu aktivnost kod doziranja lopinavir/ritonavir tableta jednom dnevno i doziranja dva puta dnevno kod 599 ispitanika s mjerljivom količinom virusa za vrijeme primanja njihove antivirusne terapije. Bolesnici nisu bili na ranijoj terapiji lopinavirom/ritonavirom. Bili su randomizirani u omjeru

1:1 te su primali 800/200 mg lopinavir/ritonavira jednom dnevno (n=300), odnosno 400/100 mg lopinavir/ritonavira dva puta dnevno (n=299). Prema odabiru ispitivača bolesnicima su davana najmanje dva nukleozidna/nukletidna inhibitora reverzne transkriptaze. Uključena populacija bila je umjereno izložena inhibitorima proteaze (IP) s više od pola bolesnika koji nikad nisu primali IP i oko 80% bolesnika u kojih je bio prisutan virusni soj s manje od 3 IP mutacije. Srednja dob uključenih bolesnika bila je 41 godina (raspon od 21 do 73); 51 % su bili bijelci i 66% muškarci. Srednja početna vrijednost CD4+T stanica je bila 254 stanica/mm³ (raspon: 4 do 952 stanica/mm³) i srednja početna vrijednost HIV-1 RNA u plazmi bila je 4,3 log10 kopija/ml (raspon: 1,7 do 6,6 log10 kopija/ml). Oko

85% bolesnika je imalo količinu virusa manju od 100.000 kopija/ml.

Tablica 4

Virološki odgovor ispitanika u 48. tjednu studije 802

 

QD

BID

Razlika

 

 

 

[95% CI]

NC= neuspjeh

171/300

161/299

3,2%

 

(57%)

(53,8%)

[-4,8%, 11,1%]

 

 

 

 

Uočeni podaci

171/225

161/223

3.8%

 

(76,0%)

(72,2%)

[-4,3%, 11,9%]

Srednja vrijednost porasta od

 

početnog broja CD4+ T-stanica

 

 

 

(stanica/mm3)

 

 

 

Nakon 48 tjedana rezultati testiranja genotipske rezistencije su dostupni od 75 bolesnika iz QD grupe i 75 bolesnika iz BID grupe koji su imali nepotpun virološki odgovor. U QD grupi kod 6/75 (8%) bolesnika je zabilježene nove primarne mutacije inhibitora proteaze (kodoni 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) kao i kod 12/77 (16%) bolesnika iz BID grupe.

Primjena u pedijatriji

M98-940 bilo je otvoreno ispitivanje lijeka Kaletra u tekućem obliku u 100 pedijatrijskih bolesnika, od kojih neki prethodno nisu primali antiretrovirusne lijekove (44 %), a neki jesu (56 %). Nijedan bolesnik nije prethodno primao nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Bolesnici su randomizirani u dvije skupine, od kojih je jedna primala 230 mg lopinavira/57,5 mg ritonavira po m², a druga 300 mg lopinavira/75 mg ritonavira po m². Bolesnici bez prethodne terapije primali su i nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Bolesnici koji su prethodno već bili liječeni, primali su nevirapin plus i do dva nenukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze. U svakog su bolesnika nakon

3 tjedna liječenja procijenjeni sigurnost, djelotvornost i farmakokinetički profil sheme od dvije doze dnevno. Potom su svi bolesnici nastavili primati dozu od 300/75 mg/m². Srednja dob bolesnika bila je

5 godina (raspon od 6 mjeseci do 12 godina), pri čemu je 14 bolesnika bilo mlađe od 2 godine, a njih 6 bilo je u dobi od jedne godine ili mlađe. Srednja početna vrijednost broja CD4+ T stanica limfocita iznosila je na početku terapije 838 stanica/mm3, a srednja početna vrijednost broja kopija HIV-1 RNA iznosila je 4,7 log10 kopija/ml.

Tablica 5

Rezultati u 48. tjednu: studija M98-940

 

Bolesnici koji nisu

Bolesnici koji su

 

primali

primali

 

antiretrovirusnu

antiretrovirusnu

 

terapiju (N=44)

terapiju (N=56)

HIV RNA < 400 kopija/ml

84%

75%

Srednja vrijednost porasta od

početne vrijednosti u broju

 

 

CD4+ T-stanica (stanica/mm3)

 

 

KONCERT/PENTA 18 je prospektivno, multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje u kojem je ocijenjen farmakokinetički profil, djelotvornost i sigurnost doziranja dvaput na dan u odnosu na doziranje jednom dnevno lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletama doziranim na temelju tjelesne težine kao dio kombinirane terapije antiretrovirusnim lijekovima (cART, engl. combination antiretroviral therapy) u virološki suprimirane djece s HIV-1 infekcijom (n=173). Djeca su morala biti

<18 godina, ≥15 kg tjelesne težine, primati cART koje uključuje lopinavir/ritonavir, imati HIV-1 ribonukleinsku kiselinu (RNK) <50 kopija/ml najmanje 24 tjedna te su morala moći progutati tablete.

U 48. tjednu su djelotvornost i sigurnost pri doziranju dvaput na dan (n=87) tabletama lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg kod pedijatrijske populacije bili u skladu s rezultatima dosadašnjih ispitivanja djelotvornosti i sigurnosti u odraslih i pedijatrijskih bolesnika lopinavirom/ritonavirom dvaput na dan. Postotak bolesnika s potvrđenim ponovnim porastom broja virusa (rebound) >50 kopija/ml tijekom 48 tjedana praćenja je bio viši u pedijatrijskih bolesnika koji su primali lopinavir/ritonavir tablete jednom dnevno (12%) u odnosu na bolesnike koji su primali lopinavir/ritonavir dvaput na dan (8%, p=0,19), uglavnom zbog slabije suradljivosti radi neredovitijeg uzimanja lijeka u skupini koja je primala lijek jednom dnevno. Podaci o učinkovitosti govore u prilog doziranju dvaput na dan kao i razlike u farmakokinetičkim parametrima koji značajno govore u prilog doziranju dvaput na dan (vidjeti dio 5.2).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička svojstva lopinavira, primijenjenog u kombinaciji s ritonavirom, ocijenjena su u zdravih odraslih dragovoljaca i bolesnika zaraženih HIV-om; između dviju skupina nije uočena znatnija razlika. Lopinavir se gotovo posve metabolizira putem CYP3A. Ritonavir inhibira metabolizam lopinavira, čime povećava razinu lopinavira u plazmi. Ispitivanja su pokazala da se u bolesnika zaraženih HIV-om pri primjeni lijeka Kaletra u dozi od 400/100 mg dvaput na dan postižu srednje vrijednost plazmatske koncentracije lopinavira, koje su u stanju ravnoteže 15-20 puta veće od koncentracija ritonavira. Koncentracije ritonavira u plazmi su manje od 7% od onih koje se postižu pri dozi ritonavira od 600 mg dvaput na dan. Antivirusna EC50 lopinavira oko 10 puta je manja od one ritonavira in vitro. Stoga Kaletra djeluje antivirusno zahvaljujući lopinaviru.

Apsorpcija

Pri uzimanju lijeka Kaletra u dozi od 400/100 mg dvaput na dan tijekom 2 tjedna, bez ograničenja uzimanja hrane, vršne koncentracija lopinavira u plazmi (Cmax) postignuta je oko 4 sata nakon uzimanja, a iznosila je 12,3 ± 5,4 μg/ml (srednja vrijednost ± SD ). Srednja vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže, prije jutarnje doze, iznosila je 8,1 ± 5,7 μg/ml. AUC lopinavira pri doziranju u razmacima po 12 sati iznosila je 113,2 ± 60,5 μg•h/ml. Apsolutna bioraspoloživost lopinavira, primijenjenog s ritonavirom u kombiniranom pripravku, u čovjeka još nije određena.

Utjecaj hrane na apsorpciju nakon peroralne primjene

Primjena jedne 400/100 mg doze Kaletra tableta u uvjetima nakon obroka (hrana s visokim sadržajem masti, 872 kcal, 56% iz masti) u usporedbi sa stanjem na tašte nije pokazala značajne promjene u Cmax i AUCinf. Iz toga proizlazi da se Kaletra tablete mogu uzimati s ili bez hrane. Kaletra tablete su također

pokazale manju farmakokinetičku varijabilnost u svim uvjetima obroka u odnosu na Kaletra meke kapsule.

Distribucija

U stanju dinamičke ravnoteže, oko 98 – 99% lopinavira vezano je na serumske proteine. Lopinavir se veže i na alfa-1-kiseli glikoprotein (AAG) i na albumin, no ima veći afinitet za AAG. U stanju dinamičke ravnoteže, vezanje lopinavira ostaje konstantno u rasponu koncentracija koje se postižu pri uzimanju lijeka Kaletra u dozi od 400/100 mg dvaput na dan, i istovjetno je između zdravih dragovoljaca i bolesnika s HIV-om.

Biotransformacija

In vitro pokusi s ljudskim mikrosomima iz jetre pokazuju da se lopinavir metabolizira prvenstveno oksidacijskim metabolizmom. Lopinavir se ekstenzivno metabolizira sustavom citokroma P450 iz jetre i to gotovo isključivo putem izoenzima CYP3A. Ritonavir je snažan inhibitor CYP3A, koji koči metabolizam lopinavira i stoga povisuje razinu lopinavira u plazmi. Ispitivanje provedeno u ljudi s 14C-lopinavirom pokazalo je da je 89% radioaktivnosti izmjerene u plazmi nakon jednokratne doze lijeka Kaletra od 400/100 mg pripadalo nepromijenjenom lijeku. U čovjeka je otkriveno najmanje 13 metabolita koji su proizvod oksidacijskog metabolizma lopinavira. Epimerni par 4-okso- i 4- hidroksimetabolita glavni su metaboliti s antivirusnim djelovanjem, no njihov je udio u ukupno izmjerenoj radioaktivnosti u plazmi bio neznatan. Pokazalo se da ritonavir inducira metaboličke enzime, čime inducira i svoj vlastiti metabolizam, a vjerojatno i metabolizam lopinavira. Pri višekratnom doziranju, koncentracije lopinavira prije davanja sljedeće doze s vremenom se smanjuju i stabiliziraju nakon otprilike 10 dana do 2 tjedna.

Eliminacija

Nakon jednokratne doze od 400/100 mg 14C-lopinavira/ritonavira, oko 10,4 ± 2,3% primijenjene doze 14C-lopinavira nađeno je u urinu, a oko 82,6±2,5 % u fecesu. U nepromijenjenu se obliku u urin izlučilo oko 2,2 %, a u feces oko 19,8 % lopinavira. Nakon višekratnog se doziranja u nepromijenjenu obliku u urin izlučilo manje od 3 % lopinavira. Efektivno poluvrijeme lopinavira (od najviše do najniže koncentracije), pri doziranju u razmacima po 12 sati, iznosilo je u prosjeku 5-6 sati, a prividni klirens lopinavira nakon peroralno uzete doze (CL/F) iznosio je 6 do 7 l/h.

Doziranje jednom dnevno: procijenjivana je farmakokinetika doziranja lijeka Kaletra jednom dnevno kod bolesnika zaraženih HIV-om koji nisu prethodno primali antiretrovirusne lijekove. Kaletra 800/200 mg je davana u kombinaciji s 200 mg emtricitabina i 300 mg tenofovira DF kao dio liječenja jednom dnevno. Višekratne doze lijeka Kaletra 800/200 mg jednom dnevno kroz 2 tjedna bez ograničavanja jela (n=16) proizvele su srednje vrijednosti ± SD maksimalne koncentracije lopinavira u plazmi (Cmax) od 14,8 ± 3,5 μg/ml, koje se postižu otprilike 6 sati nakon primjene. U stanju dinamičke ravnoteže srednja najniža koncentracija prije jutarnje doze bila je 5,5 ± 5,4 μg/ml. Vrijednost AUC lopinavira je tijekom 24 satnog doziranja prosječno bila 206,5 ± 89,7 μg·h/ml.

U usporedbi s BID režimom, doziranje jednom dnevno je povezano sa smanjenjem Cmin/Ctrough vrijednostima za otprilike 50%.

Posebne populacije

Pedijatrijski bolesnici

Ograničeni su farmakokinetički podaci u djece mlađe od 2 godine. Farmakokinetika Kaletra oralne otopine u dozi od 300/75 mg/m² dvaput na dan i 230/57,5 mg/m² dvaput na dan ispitana je u ukupno 53 pedijatrijska bolesnika u dobi od 6 mjeseci do 12 godina. Srednje vrijednosti AUC, Cmax, i Cmin lopinavira u ravnotežnom stanju pri uzimanju Kaletra oralne otopine u dozi od 230/57,5 mg/m² dvaput na dan bez nevirapina (n=12) iznosile su, redom, 72,6 ± 31,1 µg•h/ml, 8,2 ± 2,9 µg/ml i 3,4 ± 2,1 µg/ml, dok su pri uzimanju Kaletra oralne otopine u dozi od 300/75 mg/m² dvaput na dan s nevirapinom (n=12) iznosile, redom, 85,8 ± 36,9 µg•h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml i 3,6 ± 3,5 µg/ml. Pri dozama od 230/57,5 mg/m² dvaput na dan bez nevirapina i 300/75 mg/m² dvaput na dan s nevirapinom koncentracije lopinavira u plazmi bile su slične onima u odraslih bolesnika koji su primali dozu od 400/100 mg dvaput na dan bez nevirapina.

Spol, rasa i dob

Farmakokinetika lijeka Kaletra u starijih ljudi nije ispitana. U odraslih bolesnika nisu uočene razlike u farmakokinetici s obzirom na dob niti s obzirom na spol. Nisu uočene ni razlike u farmakokinetici s obzirom na rasu.

Trudnoća i poslijeporođajno razdoblje

U otvorenom farmakokinetičkom ispitivanju je 12 trudnica inficiranih HIV-om, koje su bile trudne manje od 20 tjedana i uzimale kombiniranu terapiju antiretrovirusnim lijekovima, početno uzimalo 400 mg/100 mg lopinavira/ritonavira (dvije 200/50 mg tablete) dvaput na dan do gestacijske dobi od

30 tjedana. U gestacijskoj dobi od 30 tjedana doza je povećana na 500/125 mg (dvije 200/50 mg tablete i jedna 100/25 mg tableta) dvaput na dan do razdoblja od 2 tjedna nakon poroda. Plazmatske koncentracije lopinavira mjerene su tijekom četiri 12-satna razdoblja u drugom tromjesečju (20-24 tjedana trudnoće), trećem tromjesečju prije povećanja doze (30 tjedana trudnoće), trećem tromjesečju nakon povećanja doze (32 tjedna trudnoće) i 8 tjedana nakon poroda. Povećanje doze nije dovelo do značajnog povećanja plazmatskih koncentracija lopinavira.

U drugom otvorenom farmakokinetičkom ispitivanju je 19 trudnica inficiranih HIV-om uzimalo 400 mg/100 mg lopinavira/ritonavira dvaput na dan kao dio kombinirane terapije antiretrovirusnim lijekovima tijekom trudnoće, a koja je započeta prije začeća. Sakupljena je serija uzoraka krvi prije početka liječenja te u vremenskim razmacima tijekom 12 sati u 2. tromjesečju i 3. tromjesečju, pri porodu, te od 4. –6. tjedna nakon poroda (kod žena koje su nastavile liječenje nakon poroda) za farmakokinetičku analizu ukupne i nevezane koncentracije lopinavira u plazmi.

Farmakokinetički podaci trudnica s HIV-1 infekcijom koje su uzimale 400/100 mg tablete lopinavira/ritonavira dvaput na dan prikazani su u Tablici 6 (vidjeti dio 4.2).

Tablica 6

Srednji (%CV) farmakokinetički parametar lopinavira u stanju dinamičke ravnoteže u trudnica s HIV infekcijom

Farmakokinetički

2. tromjesečje

3. tromjesečje

Nakon poroda

parametar

n = 17*

n = 23

n = 17**

AUC0-12 μghr/mL

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cprije početka liječenja μg /mL

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

*n = 18 for Cmax

**n = 16 for Cprije početka liječenja

Insuficijencija bubrega

Farmakokinetika lijeka Kaletra u bolesnika s insuficijencijom bubrega nije ispitana; ali, budući da je bubrežni klirens lopinavira zanemarivo malen, u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa lopinavira.

Insuficijencija jetre

Farmakokinetički pokazatelji lopinavira u stanju dinamičke ravnoteže, u ispitivanju pri višekratnim dozama lopinavira/ritonavira od 400/100 mg dvaput na dan u bolesnika zaraženih HIV-om, s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre uspoređeni su s onim u bolesnika zaraženih HIV-om u kojih je funkcija jetre bila uredna. Uočen je ograničeni porast ukupnih koncentracija lopinavira od oko 30 %, no ne očekuje se da bi to moglo biti od kliničkog značaja (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanjem toksičnosti višekratnih doza u glodavaca i pasa pokazalo se da su glavni ciljni organi jetra, bubrezi, štitnjača, slezena i eritrociti u cirkulaciji. Promjene u jetri uputile su na oteknuće stanica praćeno fokalnom degeneracijom. Dok je izloženost koja je izazvala te promjene bila usporediva s

kliničkom izloženošću u ljudi ili je bila manja, doze su u životinja bile više od šest puta veće od preporučenih kliničkih doza. Blaga degeneracija bubrežnih kanalića uočena je u miševa u kojih je izloženost bila najmanje dvostruko veća od one preporučene u ljudi; ni u štakora ni u pasa nije bilo učinaka na bubrege. Snižena razina serumskog tiroksina prouzročila je pojačano oslobađanje TSH, čija je posljedica bila hipertrofija folikularnih stanica štitnjače u štakora. Te su promjene bile reverzibilne i stanje se normaliziralo nakon obustave davanja djelatne tvari, a u miševa i pasa te se promjene nisu ni javile. U štakora, no ne i u miševa i pasa, uočene su anizocitoza i poikilocitoza negativne na Coombsov test. U štakora, ali ne i u drugih vrsta, uočena je povećana slezena praćena histiocitozom.

Razina serumskog kolesterola bila je povišena u glodavaca, no ne i u pasa, dok je razina triglicerida bila povišena samo u miševa.

Ispitivanja in vitro pokazala su da su lopinavir/ritonavir pri najvećim koncentracijama inhibirali klonirane kalijeve kanale ljudskog srca (HERG) za 30 %, a te su koncentracije bile 7 puta veće od ukupnih koncentracija lopinavira i 15 puta veće od vršnih koncentracija lopinavira, koje se postižu u plazmi ljudi pri najvećim preporučenim terapijskim dozama. Nasuprot tome, lopinavir/ritonavir u tim istim koncentracijama nisu odgodili repolarizaciju Purkinjeovih vlakana iz psećeg srca. Lopinavir/ritonavir u manjim koncentracijama nisu izazvali znatniju blokadu struje kalija (HERG). Ispitivanja distribucije u tkivima, provedena u štakora, nisu uputila na znatnije zadržavanje lijeka u srcu; AUC u srcu nakon 72 sata bila je otprilike 50 % od AUC izmjerene u plazmi. Stoga ima razloga očekivati da razine lopinavira u srcu neće biti znatno više od onih u plazmi.

U pasa su uočeni izraženi U-valovi na elektrokardiogramu, povezani s produženim PR-intervalom, te bradikardijom. Drži se da su ti učinci bili prouzročeni poremećenom ravnotežom elektrolita.

Klinički značaj tih pretkliničkih podataka nije poznat, no ne mogu se isključiti mogući kardijalni učinci ovog lijeka u čovjeka (vidjeti također dijelove 4.4 i 4.8).

U štakora je, pri dozama koje izazivaju materinsku toksičnost, uočena embriofetotoksičnost (pobačaj, smanjena životnost ploda, smanjena tjelesna težina ploda, povećana učestalost promjena skeleta) i toksičnost tijekom postnatalnog razvoja (smanjeno preživljenje mladunčadi). Sistemska izloženost lopinaviru/ritonaviru pri dozama koje su izazvale materinsku i razvojnu toksičnost, bila je manja od one koja se pri terapijskim dozama očekuje u ljudi.

U dugoročnim ispitivanjima kancerogenosti lopinavira/ritonavira u miševa uočena je indukcija tumora jetre, koja nije bila ni genotoksična ni mitogena, i općenito se drži da nema mnogo veze s rizikom u ljudi.

U ispitivanjima kancerogenosti u štakora nisu nađeni dokazi o tumorogenosti. Serija in vitro i in vivo ispitivanja, uključujući i Amesov bakterijski test reverzne mutacije, test mišjeg limfoma, test mišjih mikronukleusa i test kromosomskih aberacija ljudskih limfocita, nije pokazala mutagenost niti klastogenost lopinavira/ritonavira.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj tablete: kopovidon sorbitanlaurat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni natrijev stearilfumarat

Film ovojnica: hipromeloza titanijev dioksid

makrogol tip 400 (polietilenglikol 400) hidroksipropilceluloza

talk

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni makrogol tip 3350 (polietilenglikol 3350) željezov oksid žuti E172

polisorbat 80

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorena propilenskim zatvaračem. Svaka boca sadrži 120 tableta.

Raspoložive su dvije veličine pakiranja:

1 boca sa 120 tableta

Višestruko pakiranje sadrži 360 tableta (3 boce sa 120) filmom obloženih tableta

Blister pakiranja – polivinilklorid (PVC) blisteri s fluoropolimernom folijom straga

Raspoložive su dvije veličine pakiranja:

-Kutija koja sadrži 120 filmom obloženih tableta

-Višestruko pakiranje koje sadrži 120 (3 kutije s 40) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. ožujka 2001.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. ožujka 2011.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Kaletra 100 mg/25 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 100 mg lopinavira u kombinaciji s 25 mg ritonavira, kao farmakokinetičkog pojačivača.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Blijedožute boje, s utisnutim [logotipom Abbotta] i oznakom “KC”.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Kaletra je indicirana za liječenje odraslih, adolescenata i djece starije od 2 godine inficiranih virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) u kombinaciji s ostalim antiretrovirusnim lijekovima.

Izbor lijeka Kaletra za liječenje osoba s HIV-1 infekcijom, koji su prethodno primali inhibitor proteaze, mora se zasnivati na provjeri individualne virusne rezistencije i povijesti liječenja bolesnika

(vidjeti dijelove 4.4 and 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Lijek Kaletra smiju propisivati liječnici s iskustvom u liječenju HIV infekcija.

Kaletra tablete moraju se progutati cijele, ne smiju se žvakati, lomiti ili drobiti.

Doziranje

Odrasli i adolescenti

Uobičajena preporučena doza Kaletra tableta je 400/100 mg (dvije tablete od 200/50 mg) koja se daje dva puta dnevno s ili bez hrane. U odraslih bolesnika, u kojih se doziranje jednom dnevno smatra nužnim za liječenje bolesnika, Kaletra tablete se mogu primijeniti u dozi od 800/200 mg (odnosno

četiri tablete od 200/50 mg) jednom dnevno s ili bez hrane. Jednodnevni režim doziranja mora biti ograničen na one odrasle bolesnike koji imaju vrlo malo mutacija povezanih s inhibitorom proteaze (IP) (t.j. manje od 3 mutacije IP u skladu s rezultatima kliničkog ispitivanja, vidjeti dio 5.1 za potpuni opis populacije) te te se mora voditi računa o riziku smanjene održivosti supresije virusa (vidjeti dio 5.1) i višim rizikom za dijareju (vidjeti dio 4.8) u usporedbi s preporučenim standardnim režimom davanja dva puta dnevno. Bolesnicima s otežanim gutanjem namijenjena je oralna otopina. Provjerite Sažetak opisa svojstava lijeka Kaletra oralne otopine za uputstva o doziranju oralne otopine.

Pedijatrijska populacija (djeca u dobi od 2 godine i starija)

Doza za odrasle (400/100 mg dva puta dnevno) može se dati djeci od 40 kg ili više ili s površinom tijela (PT)* većom od 1,4 m². Za djecu lakšu od 40 kg i površine tijela od 0,5 do 1,4 m² a koja mogu progutati tabletu, odredite dozu sukladno niže priloženim tablicama sa smjernicama za doziranje. Za djecu koja ne mogu gutati tablete koristite Sažetak opisa svojstava lijeka za Kaletra oralnu otopinu. Na

temelju trenutno dostupnih podataka, Kaletra se ne smije dozirati jednom dnevno kod pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Prije propisivanja Kaletra 100/25 mg tableta, mora se procijeniti mogu li mala djeca progutati cijelu tabletu. Djeci koja nisu u stanju progutati tabletu, mora se propisati Kaletra oralna otopina.

Sljedeća tablica sadrži smjernice za doziranje Kaletra 100/25 mg tableta temeljeno na tjelesnoj težini i površini tijela.

Smjernice za pedijatrijsko doziranje

bez istodobne primjene efavirenza i nevirapina*

Tjelesna težina

Površina tijela (m2)

Preporučen broj tableta

(kg)

 

100/25 mg dva puta dnevno

 

 

 

15 do 25

≥ 0,5 do < 0,9

2 tablete (200/50 mg)

> 25 do 35

≥ 0,9 do < 1,4

3 tablete (300/75 mg)

> 35

≥ 1,4

4 tablete (400/100 mg)

* preporuke za doziranje na osnovu tjelesne težine je bazirano na ograničenim podacima

Ukoliko je zgodnije za bolesnike, Kaletra 200 mg/50 mg tablete se mogu razmotriti za primjenu same ili u kombinaciji s Kaletra 100 mg/25 mg tabletama kako bi se postigla potrebna doza.

* Površina tijela (PT) može se izračunati sljedećom formulom:

PT (m2) = √ (visina (cm) X težina (kg) / 3600)

Djeca mlađa od 2 godine

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kaletra u djece mlađe od dvije godine nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Istodobna primjena drugih lijekova: efavirenz ili nevirapin

Sljedeća tablica sadrži smjernice za doziranje u djece Kaletra 100/25 mg tableta, korištene u kombinaciji s efavirenzom ili nevirapinom, temeljenih na površini tijela.

Smjernice za pedijatrijsko doziranje s istodobnom primjenom efavirenza ili neviparina

Površina tijela (m²)

Preporučen broj tableta

 

100/25 mg dva puta dnevno

 

 

≥ 0,5 do < 0,8

2 tablete (200/50 mg)

≥ 0,8 do < 1,2

3 tablete (300/75 mg)

≥ 1,2 do < 1,4

4 tablete (400/100 mg)

≥ 1,4

5 tableta (500/125 mg)

Ukoliko je zgodnije za bolesnike, Kaletra 200 mg/50 mg tablete se mogu razmotriti za primjenu same ili u kombinaciji s Kaletra 100 mg/25 mg tabletama kako bi se postigla potrebna doza.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika zaraženih HIV-om, s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, uočena je 30% veća izloženost lopinaviru, no ne očekuje se da bi to bilo klinički značajno (vidjeti dio 5.2). Nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre. Kaletra se tim bolesnicima ne smije davati (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

S obzirom da je bubrežni klirens lopinavira i ritonavira zanemariv, u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega se ne očekuju povišene koncentracije u plazmi. Lopinavir i ritonavir se velikim dijelom vežu za protine te je malo vjerojatno da će se u značajnoj mjeri ukloniti hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Trudnoća i poslijeporođajno razdoblje

Nije potrebna prilagodba doze lopinavira/ritonavira tijekom trudnoće i poslijeporođajnog razdoblja.

Kod trudnica se primjena lopinavira/ritonavira jednom dnevno ne preporučuje zbog nedostatka farmakokinetičkih i kliničkih podataka.

Način primjene

Kaletra tablete se primjenjuju peroralno i moraju se progutati čitave te se ne smiju žvakati, lomiti ili drobiti. Kaletra tablete se mogu uzeti s ili bez hrane.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari.

Teška jetrena insuficijencija.

Kaletra sadrži lopinavir i ritonavir, koji su oba inhibitori P450 izoforme CYP3A. Kaletra se ne smije davati istodobno s lijekovima čiji je klirens značajno ovisan o CYP3A i čije su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili za život ugrožavajućim događajima. Ti lijekovi uključuju:

Skupina lijekova

Lijek unutar skupine

Objašnjenje

 

 

Povišenje razina istodobno uzimanih lijekova

 

 

 

 

Alfa1-adrenoreceptor

Alfuzosin

Povišena koncentracija alfuzosina u plazmi koja

antagonisti

 

može dovesti do teške hipotenzije. Istodobna

 

 

primjena s alfuzosinom je kontraindicirana

 

 

(vidjeti dio 4.5).

Antianginici

Ranolazin

Povišena koncentracija ranolazina u plazmi, što

 

 

može povećati mogućnost nastupa ozbiljnih i/ili

 

 

po život opasnih reakcija (vidjeti dio 4.5).

Antiaritmici

Amiodaron,

Povišena koncentracija amiodarona i dronedarona

 

dronedaron

u plazmi. Time je povišen rizik od aritmija ili

 

 

ostalih ozbiljnih nuspojava.

Antibiotici

Fusidatna kiselina

Povišena koncentracija fusidatne kiseline u

 

 

plazmi. Istodobna primjena s fusidatnom

 

 

kiselinom je kontraindicirana kod dermatoloških

 

 

infekcija (vidjeti dio 4.5).

Lijekovi za giht

Kolhicin

Povišena koncentracija kolhicina u plazmi.

 

 

Moguće ozbiljne i/ili po život opasne reakcije u

 

 

bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre

 

 

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Antihistaminici

Astemizol, terfenadin

Povišena koncentracija astemizola i terfenadina u

 

 

plazmi. Time je povišen rizik od ozbiljnih

 

 

aritmija uzrokovane ovim tvarima.

Antipsihotici/

Lurasidon

Povišena koncentracija lurasidona u plazmi, što

neuroleptici

 

može povećati mogućnost nastupa ozbiljnih i/ili

 

 

po život opasnih reakcija (vidjeti dio 4.5).

 

Pimozid

Povišena koncentracija pimozida u plazmi. Time

 

 

je povišen rizik od ozbiljnih hematoloških

 

 

poremećaja i ostalih ozbiljnih nuspojava

 

 

uzrokovanih ovim tvarima.

 

Kvetiapin

Povišena koncentracija kvetiapina u plazmi što

 

 

može dovesti do kome. Istodobna primjena s

 

 

kvetiapinom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.5).

Ergot alkaloidi

Dihidroergotamin,

Povišena koncentracija derivata ergota u plazmi

 

ergonovin, ergotamin,

koja vodi do akutne ergotne toksičnosti,

 

metilergonovin

uključujući vazospazam i ishemiju.

Lijekovi za

Cisaprid

Povišena koncentracija cisaprida u plazmi. Time

gastrointestinalnu

 

je povišen rizik od ozbiljnih aritmija uzrokovanih

pokretljivost

 

ovom tvari.

Inhibitori HMG Co-A

Lovastatin, simvastatin

Povišena koncentracija lovastatina i simvastatina

reduktaze

 

u plazmi; time je povišen rizik od miopatije,

 

 

uključujući rabdomiolizu (vidjeti dio 4.5).

Inhibitori

Avanafil

Povišena koncentracija avanafila u plazmi (vidjeti

fosfodiesteraze (PDE5)

 

dio 4.4 i 4.5).

 

Sildenafil

Kontraindiciran kada se koristi samo za liječenje

 

 

plućne arterijske hipertenzije (PAH). Povišena

 

 

koncentracija sildenafila u plazmi. Time je

 

 

povećana mogućnost pojave štetnih događaja

 

 

povezanih sa sildenafilom (koje uključuju

 

 

hipotenziju i sinkopu). Vidjeti dijelove 4.4 i 4.5

 

 

za istodobnu primjenu sildenafila kod bolesnika s

 

 

erektilnom disfunkcijom.

 

Vardenafil

Povišena koncentracija vardenafila u plazmi

 

 

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Sedativi/hipnotici

Oralni midazolam,

Povišena koncentracija oralnog midazolama i

 

triazolam

triazolama u plazmi. Time je povišen rizik od

 

 

ekstremne sedacije i respiratorne depresije

 

 

uzrokovane ovim tvarima.

 

 

Za oprez pri parenteralnoj primjeni midazolama

 

 

vidjeti dio 4.5.

Smanjenje razina lijeka lopinavir/ritonavir

 

 

 

 

Biljni lijekovi

Gospina trava

Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu

 

 

(Hypericum perforatum) ne smiju se uzimati za

vrijeme primjene lopinavira i ritonavira zbog rizika od smanjenja koncentracije lopinavira i ritonavira u plazmi, a time i slabljenja njihovih kliničkih učinaka (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici s pratećim bolestima

Oštećenje jetre

sigurnost i djelotvornost lijeka Kaletra u bolesnika sa znatnim podležećim poremećajima funkcije jetre nisu ustanovljene. Kaletra je kontraindicirana u bolesnika s vrlo teškim poremećajem funkcije jetre

(vidjeti dio 4.3). Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C, koji primaju kombiniranu terapiju antiretrovirusnim lijekovima, izloženi su povećanom riziku od teških i za život opasnih nuspojava. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, valja pogledati odgovarajuće upute o uporabi tih lijekova.

U bolesnika s već postojećom disfunkcijom jetre, uključivši kronični hepatitis, učestaliji su poremećaji funkcije jetre za vrijeme kombinirane terapije antiretrovirusnim lijekovima, te bolesnike se mora pratiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Jave li se u tih bolesnika znaci pogoršanja bolesti jetre, mora se razmotriti prekid ili ukidanje terapije.

Povišene transaminaze s ili bez povišenih razina bilirubina su zabilježene kod pojedinaca zaraženih samo HIV-om 1 i kod onih liječenih profilaktički nakon izloženosti već od 7. dana nakon započinjanja lopinavira/ritonavira zajedno s drugim antiretrovirusnim lijekovima. U nekim slučajevima disfunkcija jetre je bila ozbiljna.

Odgovarajuće laboratorijsko testiranje mora biti provedeno prije započinjanja liječenja lopinavirom/ritonavirom te je tijekom liječenja potrebno pomno praćenje.

Oštećenje bubrega

Budući da je izlučivanje lopinavira i ritonavira kroz bubrege zanemarivo, u bolesnika s oštećenjem bubrega ne očekuje se povišenje koncentracije lijeka u plazmi. Budući da se lopinavir i ritonavir značajno vezuju na proteine, malo je vjerojatno da bi se znatnije mogli ukloniti hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Hemofilija

U bolesnika s hemofilijom tipa A i B liječenih inhibitorima proteaze zabilježeno je pojačano krvarenje, uključujući spontano stvaranje kožnih hematoma i hemartroze. Neki bolesnici su dodatno primali faktor VIII. U više od polovice zabilježenih slučajeva liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili je ponovno započeto ako je došlo do prekida. Posumnjalo se na uzročno-posljedičnu vezu, premda mehanizam djelovanja nije rasvijetljen. Stoga se bolesnike s hemofilijom mora obavijestiti da postoji povećani rizik od krvarenja.

Pankreatitis

Kod bolesnika liječenih lijekom Kaletra, uključujući i one koji su oboljeli od hipertrigliceridemije, zabilježena je pojava pankreatitisa. U većini slučajeva ti su bolesnici već bolovali od pankreatitisa i/ili su istodobno primali druge lijekove koji mogu prouzročiti pankreatitis. Izrazito povišena razina triglicerida čimbenik je rizika nastanka pankreatitisa. U bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću može se povećati rizik od povišene razine triglicerida i od pankreatitisa.

Mogućnost pankreatitisa mora se uzeti u obzir ako se pojave klinički simptomi (mučnina, povraćanje ili bolovi u trbuhu) odnosno zapaze li se promjene laboratorijskih pretraga (npr. povišenje serumskih razina lipaze ili amilaze). Bolesnike s takvim znakovima i simptomima mora se pregledati, a liječenje lijekom Kaletra obustaviti ako se potvrdi dijagnoza pankreatitisa (vidjeti dio 4.8).

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

U bolesnika zaraženih HIV-om i s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombinirane terapije antivirusnim lijekovima (CART, engl. combination antiretroviral therapy), može nastupiti upalna reakcija na asimptomatski ili rezidualni oportunistički patogen i prouzročiti ozbiljna klinička stanja ili pogoršati simptome. U tipičnom su slučaju takve reakcije uočene tijekom prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja CART-a. Mjerodavni su primjeri retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i upala pluća prouzročena s

Pneumocystis jiroveci s. Mora se evaluirati svaki simptom upale i po potrebi uvesti terapiju.

Prijavljena je pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti) u slučajevima imunološke rekonstitucije. Međutim, zabilježeno vrijeme do pojave je vrlo varijabilno i može se pojaviti i mnogo mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija ove bolesti multifaktorijalna (uključujući upotrebu kortikosteroida, korištenje alkohola, jaku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase) zabilježeni su slučajevi osteonekroze osobito u bolesnika koji imaju uznapredovalu HIV bolest i/ili su primali kombiniranu

antiretrovirusnu terapiju (CART) kroz duži vremenski period. Bolesnike se mora savjetovati da potraže liječnički savjet ukoliko osjete bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće u kretanju.

Produljenje PR intervala

Pokazalo se da lopinavir/ritonavir uzrokuje umjerenu asimptomatsku prolongaciju PR intervala u nekih zdravih odraslih osoba. U bolesnika koji su uzimali lopinavir/ritonavir zabilježeni su rijetki slučajevi AV bloka drugog i trećeg stupnja u bolesnika s podležećom strukturalnom bolesti srca i prethodno prisutnim poremećajem sistema provođenja impulsa u srcu ili slučajevi bolesnika koji su uzimali lijekove za koje je poznato da izazivaju prolongaciju PR intervala (poput verapamila ili atazanavira). Lijek Kaletra se mora primjenjivati oprezno u tih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Interakcije s lijekovima

Kaletra sadrži lopinavir i ritonavir, a oba su inhibitori P450 izoforme CYP3A. Kaletra će vjerojatno povisiti plazmatske koncentracije lijekova koji se prvenstveno metaboliziraju putem CYP3A. Zbog povišenih koncentracija u plazmi istodobno primijenjenih lijekova može se pojačati ili produžiti njihov terapijski učinak te pojačati nuspojave i produžiti njihovo trajanje (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Snažni inhibitori CYP3A4 poput inhibitora proteaza mogu povisiti izloženost bedakilinu što može potencijalno dovesti do povećanog rizika od nuspojava uzrokovanih bedakilinom. Stoga se mora izbjegavati kombinacija bedakilina i lopinavira/ritonavira. Međutim, ukoliko korist nadmašuje rizik, prilikom istodobne primjene bedakilina s lopinavirom/ritonavirom potreban je oprez. Preporučuje se učestalije praćenje elektrokardiograma i transaminaza (vidjeti dio 4.5 te Sažetak opisa svojstava lijeka za bedakilin).

Istodobna primjena delamanida sa snažnim inhibitorom CYP3A (poput lopinavira/ritonavira) može blago povisiti izloženost metabolitu delamanida, koji je povezan s produljenjem QTc intervala. Stoga, ukoliko se istodobna primjena delamanida i lopinavira/ritonavira smatra nužnom, preporučuje se vrlo učestalo praćenje EKG-a bolesnika tijekom cijelog razdoblja liječenja delamanidom (vidjeti dio 4.5 i

Sažetak opisa svojstava lijeka za delamanid).

U bolesnika liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A poput ritonavira zabilježene su po

život opasne i fatalne interakcije lijekova. Istodobna primjena s kolhicinom je kontraindicirana kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Kombinacija lijeka Kaletra sa:

-tadalafilom, indiciranim za liječenje plućne arterijske hipertenzije, se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5);

-riocigvatom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5);

-vorapaksarom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5);

-fusidatnom kiselinom kod osteoartikularne infekcije se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5);

-salmeterolom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5);

-rivaroksabanom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena lijeka Kaletra s atorvastatinom se ne preporučuje. Ako se utvrdi da je primjena atorvastatina nužna, mora se primijeniti najniža moguća doza uz pažljivo nadziranje primjene. Oprez je također nužan te se mora razmotriti smanjenje doze ako se Kaletra daje istodobno s rosuvastatinom. Ako je indicirano davanje inhibitora reduktaze HMG-CoA, preporučuju se pravastatin ili fluvastatin (vidjeti dio 4.5).

PDE5 inhibitori

Posebna pažnja se mora posvetiti prilikom prepisivanja sildenafila ili tadalafila za liječenje erektilne disfunkcije kod bolesnika koji uzimaju lijek Kaletra. Istodobna primjena lijeka Kaletra s ovim lijekovima može znatno povećati njihove koncentracije u krvi i rezultirati pratećim štetnim događajima kao što su hipotenzija, sinkopa, promjene vida i produžena erekcija (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena avanafila ili vardenafila s lopinavirom/ritonavirom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Istodobna primjena sildenafila propisanog zbog liječenja plućne hipertenzije zajedno s lijekom Kaletra je također kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Nužan je osobit oprez kada se pripisuju Kaletra i lijekovi za koje se zna da produžuju QT-interval kao što su: klorfeniramin, kinidin, eritromicin, klaritromicin. Kaletra može povisiti koncentracije tih istodobno primijenjenih lijekova, zbog čega se može povećati i učestalost srčanih nuspojava povezanih s tim lijekovima. Prijavljena je pojava srčanih nuspojava pri davanju lijeka Kaletra u pretkliničkim ispitivanjima; stoga se moguće srčane nuspojave lijeka Kaletra zasad ne mogu isključiti (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3).

Ne preporučuje se istovremeno davanje lijeka Kaletra s rifampicinom. Rifampicin u kombinaciji s lijekom Kaletra može značajno sniziti koncentracije lopinavira i tako znatno smanjiti njegov terapijski učinak. Zadovoljavajuće razine lopinavira/ritonavira mogu se postići uzimanjem većih doza lijeka Kaletra, no to je povezano s povećanim rizikom jetrene i gastrointestinalne toksičnosti. Zbog toga se istodobna terapija lopinavira/ritonavira i rifampicina mora izbjegavati ukoliko nije neophodna (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Kaletra i flutikazona ni drugih glukokortikoida koji se metaboliziraju putem CYP3A4, kao što su budezonid i triamcinolon, osim ako očekivana korist od liječenja nadmašuje rizik od sistemskih učinaka kortikosteroida, uključujući pojavu Cushingova sindroma i supresiju nadbubrežne žlijezde (vidjeti dio 4.5).

Ostalo

Kaletra nije lijek za infekciju HIV-om ili AIDS. Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama. Osobe koje uzimaju lijek Kaletra svejedno mogu razviti infekcije ili druge bolesti povezane s HIV bolešću i AIDS-om.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kaletra sadrži lopinavir i ritonavir, koji su oba inhibitori P450 izoforme CYP3A in vitro. Istodobna primjena lijeka Kaletra i lijekova koji se metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A može izazvati povišenje njihovih koncentracija u plazmi te tako pojačati ili produžiti njihovo djelovanje i nuspojave. Kaletra pri klinički značajnim koncentracijama ne inhibira CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1,

CYP2B6 ni CYP1A2 (vidjeti dio 4.3).

Utvrđeno je da Kaletra in vivo inducira vlastiti metabolizam i povećava biotransformaciju nekih lijekova koji se metaboliziraju putem enzima citokroma P450 (uključujući CYP2C9 i CYP2C19) i putem glukuronidacije. To može dovesti do sniženih koncentracija u plazmi i mogućeg smanjenja učinkovitosti lijekova koji se uzimaju istodobno s lijekom Kaletra.

Lijekovi koji su kontraindicirani zbog očekivanog stupnja interakcije i mogućnosti izazivanja ozbiljnih nuspojava navedeni su u dijelu 4.3.

Sve studije interakcija lijeka Kaletra, ukoliko nije drugačije naznačeno, provedene su koristeći Kaletra kapsule, koje pružaju za oko 20% manju izloženost lopinaviru nego 200/50 mg tablete.

Poznate i teoretski moguće interakcije s odabranim antiretroviroticima i lijekovima koji nisu antiretrovirotici navedene su u tablici niže.

Tablica interakcija

U tablici su navedene interakcije između lijeka Kaletra i istodobno primijenjenih lijekova (povišenje je označeno strelicom „↑“, sniženje strelicom „↓“, bez promjene strelicom „↔“, doziranje jedanput na dan oznakom „QD“, dvaput na dan oznakom „BID“, a triput na dan oznakom „TID“).

Ako nije navedeno drugačije, u ispitivanjima čiji su rezultati potanko prikazani u nastavku, davala se preporučena doza lopinavira/ritonavira (tj. 400/100 mg dvaput na dan).

Istodobno primijenjeni

Učinci na razine lijeka

Klinička preporuka o istodobnoj

lijek, prema

 

primjeni s lijekom Kaletra

terapijskom području

Geometrijska sredina promjene

 

 

(%) u AUC, Cmax, Cmin

 

 

Mehanizam interakcija

 

Antiretrovirotici

Nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI; engl. nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitor)

Stavudin, Lamivudin

Lopinavir: ↔

Nije potrebno prilagođavanje doze.

 

 

 

Abakavir, zidovudin

Abakavir, zidovudin:

Klinički značaj smanjenih

 

koncentracije mogu biti smanjene

koncentracija abakavira i

 

zbog pojačane glukuronidacije

zidovudina nije poznat.

 

izazvane lijekom Kaletra.

 

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Nije potrebno prilagođavanje doze.

 

AUC: ↑ 32%

Veće koncentracije tenofovira mogu

 

Cmax: ↔

se pojačati štetne događaje vezane

 

Cmin: ↑ 51%

uz tenofovir, uključujući

 

Lopinavir: ↔

poremećaje bubrega.

 

 

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI; engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor)

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

Kada se daje istodobno s

 

AUC: ↓ 20%

efavirenzom, dozu lijeka Kaletra u

 

Cmax: ↓ 13%

tabletama mora se povećati na

 

Cmin: ↓ 42%

500/125 mg dvaput na dan.

Efavirenz, 600 mg QD

 

U kombinaciji s efavirenzom

 

Lopinavir: ↔

Kaletra se ne smije davati jednom

(Lopinavir/ritonavir

(U odnosu na 400/100 mg BID

dnevno.

500/125 mg BID)

primijenjen sam)

 

 

 

 

Nevirapin, 200 mg BID

Lopinavir:

Kada se daje istodobno s

 

AUC: ↓ 27%

nevirapinom, dozu lijeka Kaletra u

 

Cmax: ↓ 19%

tabletama mora se povećati na

 

Cmin: ↓ 51%

500/125 mg dvaput na dan.

 

 

U kombinaciji s nevirapinom

 

 

Kaletra se ne smije davati jednom

 

 

dnevno.

Etravirin

Etravirin:

Nije potrebno prilagođavanje doze.

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↓ 45%

 

tableta 400/100 mg

Cmax: ↓ 30%

 

BID)

Lopinavir :

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirin

Rilpivirin:

Istodobna primjena lijeka Kaletra s

 

AUC: ↑ 52%

rilpivirinom uzrokuje povišenje

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74%

koncentracije rilpivirina u plazmi,

kapsula 400/100 mg

Cmax: ↑ 29%

ali nije potrebno prilagođavanje

BID)

Lopinavir:

doze.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(inhibicija CYP3A enzima)

 

HIV CCR5 antagonisti

 

 

Maravirok

Maravirok:

Dozu maraviroka treba smanjiti na

 

AUC: ↑ 295%

150 mg dvaput na dan prilikom

 

Cmax: ↑ 97%

istodobne primjene s lijekom

 

Zbog inhibicije CYP3A

Kaletra 400/100 mg dvaput na dan.

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

Inhibitori integraze

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Nije potrebno prilagođavanje doze.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Istodobna primjena s drugim inhibitorima HIV proteaza (PI; engl. protease inhibitor)

Prema postojećim smjernicama za liječenje, dvojno liječenje inhibitorima proteaza općenito se ne preporučuje.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Istodobna primjena većih doza

ritonavir (700/100 mg

Koncentracije amprenavira

fosamprenavira (1400 mg BID) i

BID)

značajno su smanjene.

lopinavira/ritonavira (533/133 mg

 

 

BID) kod bolesnika koji su već

(Lopinavir/ritonavir

 

primali inhibitore proteaza,

400/100 mg BID)

 

rezultirala je povećanjem učestalosti

 

 

gastrointestinalnih štetnih događaja i

ili

 

povišenjem vrijednosti triglicerida

 

 

dok se virološka djelotvornost

Fosamprenavir

 

pritom nije povećala, u usporedbi sa

(1400 mg BID)

 

standardnim dozama

 

 

fosamprenavira/ritonavira.

(Lopinavir/ritonavir

 

Istodobna primjena tih lijekova se

533/133 mg BID)

 

ne preporučuje.

 

 

U kombinaciji s amprenavirom

 

 

Kaletra se ne smije davati jednom

 

 

dnevno.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Odgovarajuće doze, s obzirom na

 

AUC: ↔

djelotvornost i sigurnost, za tu

 

Cmin: ↑ 3,5 puta

kombinaciju nisu utvrđene.

 

Cmax: ↓

 

 

(u odnosu na indinavir 800 mg

 

 

TID sam)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(u odnosu na prethodne

 

 

usporedbe)

 

Sakvinavir

Sakvinavir: ↔

Nije potrebno prilagođavanje doze.

1000 mg BID

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Istodobna primjena tih dvaju

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

lijekova se ne preporučuje.

 

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

Lijekovi koji smanjuju kiselost želučanog soka

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazole: ↔

Nije potrebno prilagođavanje doze.

 

Lopinavir: ↔

 

Ranitidin (150 mg

Ranitidine: ↔

Nije potrebno prilagođavanje doze.

jednokratna doza)

 

 

Alfa1-adrenoreceptor antagonisti

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Istodobna primjena lijeka Kaletra i

 

Zbog inhibicije CYP3A

alfuzosina je kontraindicirana

 

lopinavirom/ritonavirom, očekuje

(vidjeti dio 4.3) jer može doći do

 

se povećanje koncentracije

povećanja toksičnosti povezane s

 

alfuzosina.

alfuzosinom, uključujući

 

 

hipotenziju.

Analgetici

 

 

Fentanil

Fentanil:

Preporučuje se pažljivo praćenje

 

Povećan rizik od nuspojava

nuspojava (prvenstveno depresije

 

(depresija disanja, sedacija)

disanja ali i sedacije) u slučajevima

 

uslijed viših koncentracija u

kad se fentanil daje istodobno s

 

plazmi, nastalih zbog inhibicije

lijekom Kaletra.

 

CYP3A4 lijekom Kaletra

 

Antianginici

 

 

Ranolazin

Zbog inhibicije CYP3A

Istodobna primjena lijeka Kaletra i

 

lopinavirom/ritonavirom, očekuje

ranolazina je kontraindicirana

 

se povećanje koncentracija

(vidjeti dio 4.3).

 

ranolazina.

 

Antiaritmici

 

 

Amiodaron, dronedaron

Amiodaron, dronedaron:

Istodobna primjena lijeka Kaletra i

 

Koncentracije mogu biti povećane

amiodarona ili dronedarona je

 

zbog inhibicije CYP3A4 lijekom

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3) jer

 

Kaletra.

može doći do povišenog rizika od

 

 

aritmija ili ostalih ozbiljnih

 

 

nuspojava.

Digoksin

Digoksin:

Pri istodobnoj primjeni lijeka

 

Koncentracije u plazmi mogu biti

Kaletra i digoksina nužan je oprez, a

 

povećane zbog inhibicije P-

preporučuje se i terapijsko praćenje

 

glikoproteina lijekom Kaletra.

digoksina, ukoliko je ono moguće.

 

Povećana razina digoksina može

Osobito je nužan oprez pri

 

se s vremenom smanjiti kako se

propisivanju lijeka Kaletra

 

razvija indukcija Pgp-a.

bolesnicima koji već uzimaju

 

 

digoksin jer se očekuje da će se

 

 

značajno povećati razine digoksina

 

 

zbog akutnog inhibicijskog učinka

 

 

ritonavira na Pgp. Pri uvođenju

 

 

digoksina bolesnicima koji već

 

 

uzimaju lijek Kaletra, koncentracije

 

 

digoksina vjerojatno će porasti

 

 

manje nego što se očekuje.

Bepridil, sistemski

Bepridil, sistemski lidokain i

Nužan je oprez, a preporučuje se i

lidokain i kinidin

kinidin:

terapijsko praćenje koncentracije

 

Pri istodobnoj primjeni s lijekom

lijekova, ukoliko je ono moguće.

 

Kaletra koncentracije mogu biti

 

 

povećane.

 

Antibiotici

Klaritromicin

Klaritromicin:

Smanjenje doze klaritromicina mora

 

Očekuje se umjereno povećanje

se razmotriti u bolesnika s

 

AUC zbog inhibicijskog učinka

oštećenom funkcijom bubrega

 

lijeka Kaletra na CYP3A.

(klirens kreatinina <30 ml/min)

 

 

(vidjeti dio 4.4). Kod bolesnika s

 

 

oštećenom funkcijom jetre ili

 

 

bubrega nužan je oprez pri

 

 

istodobnoj primjeni klaritromicina i

 

 

lijeka Kaletra.

Antitumorski lijekovi

 

 

Afatinib

Afatinib:

Potreban je oprez kada se afatinib

 

AUC: ↑

primjenjuje zajedno s lijekom

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑

Kaletra. Vidjeti Sažetak opisa

dvaput na dan)

 

svojstava lijeka za afatinib za

 

Opseg povećanja ovisi o vremenu

preporuke za prilagodbu doze.

 

primjene ritonavira.

Nadzirati bolesnike zbog mogućih

 

Zbog inhibicije proteina

nuspojava povezanih s afatinibom.

 

 

 

rezistencije raka dojke (engl.

 

 

breast cancer resistant protein,

 

 

BCRP/ABCG2) i akutne

 

 

inhibicije P-gp-a lijekom Kaletra

 

Ceritinib

Serumske koncentracije mogu biti

Potreban je oprez kada se ceritinib

 

povišene zbog inhibicijskog

primjenjuje zajedno s lijekom

 

učinka lijeka Kaletra na CYP3A i

Kaletra. Vidjeti Sažetak opisa

 

P-gp.

svojstava lijeka za ceritinib za

 

 

preporuke za prilagodbu doze.

 

 

Nadzirati bolesnike zbog mogućih

 

 

nuspojava povezanih s ceritinibom.

Većina inhibitora tirozin

Većina inhibitora tirozin kinaze

Potrebno je pažljivo praćenje

kinaze kao što su

kao što su dasatinib i nilotinib,

podnošljivosti tih protutumorskih

dasatinib i nilotinib,

također vinkristin i vinblastin:

lijekova.

vinkristin, vinblastin

Rizik povećanja štetnih događaja

 

 

zbog povišenih koncentracija u

 

 

plazmi zbog inhibicije CYP3A4

 

 

lijekom Kaletra.

 

Antikoagulansi

 

 

Varfarin

Varfarin:

Preporučuje se praćenje

 

Pri istodobnoj primjeni s lijekom

međunarodnog normaliziranog

 

Kaletra moguć je utjecaj na

omjera (INR).

 

koncentracije varfarina zbog

 

 

indukcije CYP2C9.

 

Rivaroksaban

Rivaroksaban:

Istodobna primjena rivaroksabana i

 

AUC: ↑ 153%

lijeka Kaletra može povećati

(Ritonavir 600 mg

Cmax: ↑ 55%

izloženost rivaroksabanu što može

dvaput na dan)

Zbog inhibicije CYP3A i Pgp-a

povećati rizik od krvarenja.

 

lopinavirom/ritonavirom.

Ne preporučuje se primjena

 

 

rivaroksabana kod bolesnika koji se

 

 

istodobno liječe lijekom Kaletra

 

 

(vidjeti dio 4.4).

Vorapaksar

Serumske koncentracije mogu biti

Istodobna primjena vorapaksara i

 

povišene zbog inhibicijskog

lijeka Kaletra se ne preporučuje

 

učinka lijeka Kaletra na CYP3A.

(vidjeti dio 4.4 i Sažetak opisa

 

 

svojstava lijeka za vorapaksar).

Antikonvulzivi

Fenitoin

Fenitoin:

Pri istodobnoj primjeni fenitoina i

 

Koncentracije u stanju dinamičke

lijeka Kaletra nužan je oprez.

 

ravnoteže umjereno su se

Razine fenitoina se moraju pratiti

 

smanjile zbog indukcijskog

pri njegovoj istodobnoj primjeni s

 

učinka lijeka Kaletra na CYP2C9

lopinavirom/ritonavirom.

 

i CYP2C19.

Pri istodobnoj primjeni s fenitoinom

 

 

treba razmotriti povećanje doze

 

Lopinavir:

lijeka Kaletra. Prilagođavanje doze

 

Koncentracije su smanjene zbog

nije ispitano u kliničkoj praksi.

 

indukcijskog učinka fenitoina na

U kombinaciji s fenitoinom Kaletra

 

CYP3A.

se ne smije davati jednom dnevno.

Karbamazepin i

Karbamazepin:

Pri primjeni karbamazepina ili

fenobarbital

Serumske koncentracije mogu biti

fenobarbitala istodobno s lijekom

 

povećane zbog inhibicijskog

Kaletra nužan je oprez.

 

učinka lijeka Kaletra na CYP3A.

Koncentracije karbamazepina i

 

 

fenobarbitala se moraju pratiti pri

 

Lopinavir:

njihovoj istodobnoj primjeni s

 

Koncentracije mogu biti

lopinavirom/ritonavirom.

 

smanjene zbog indukcijskog

Pri istodobnoj primjeni s

 

učinka karbamazepina i

karbamazepinom ili fenobarbitalom

 

fenobarbitala na CYP3A.

treba razmotriti povećanje doze

 

 

lijeka Kaletra. Prilagođavanje doze

 

 

nije ispitano u kliničkoj praksi.

 

 

U kombinaciji s karbamazepinom i

 

 

fenobarbitalom Kaletra se ne smije

 

 

davati jednom dnevno.

Lamotrigin i Valproat

Lamotrigin:

Bolesnike treba pomno pratiti zbog

 

AUC: ↓ 50%

smanjenja učinka VPA kada se

 

Cmax: ↓ 46%

istodobno primjenjuju Kaletra i

 

Cmin: ↓ 56%

valproična kiselina ili valproat.

 

Zbog indukcije glukuronidacije

Bolesnici koji počinju ili prestaju

 

lamotrigina

uzimati lijek Kaletra dok istodobno

 

Valproat: ↓

uzimaju dozu održavanja

 

lamotrigina:

 

 

Dozu lamotrigina će možda trebati

 

 

povećati ako se dodaje Kaletra, ili

 

 

smanjiti ako se Kaletra prestaje

 

 

uzimati; stoga treba provesti

 

 

praćenje lamotrigina u plazmi,

 

 

pogotovo prije i tijekom 2 tjedna

 

 

nakon započinjanja ili prestanka

 

 

uzimanja lijeka Kaletra, kako bi se

 

 

utvrdilo je li potrebna prilagodba

 

 

doze lamotrigina.

 

 

Bolesnici koji trenutno uzimaju

 

 

lijek Kaletra i započinju uzimanje

 

 

lamotrigina: Nije potrebna

 

 

prilagodba u vidu preporučenog

 

 

povećanja doze lamotrigina.

Antidepresivi i anksiolitici

Trazodon jednokratna

Trazodon:

Nije poznato uzrokuje li

doza

AUC: ↑ 2,4 puta

kombinacija lopinavir/ritonavir

 

 

sličan porast izloženosti trazodonu.

(Ritonavir, 200 mg

Pri istodobnoj primjeni trazodona

Ta kombinacija se mora

BID)

i ritonavira zamijećene su

primjenjivati s oprezom i razmotriti

 

sljedeće nuspojave: mučnina,

primjena manje doze trazodona.

 

omaglica, hipotenzija i sinkopa.

 

Antimikotici

 

 

Ketokonazol i

Ketokonazol, itrakonazol:

Ne preporučuju se velike doze

itrakonazol

Serumske koncentracije mogu biti

ketokonazola ni itrakonazola (> 200

 

povećane zbog inhibicijskog

mg/dan).

 

učinka lijeka Kaletra na CYP3A.

 

Vorikonazol

Vorikonazol:

Mora se izbjegavati istodobna

 

Njegove koncentracije mogu biti

primjena vorikonazola i ritonavira u

 

smanjene.

niskoj dozi (100 mg BID) kakvu

 

 

sadrži Kaletra, osim ako ocjena

 

 

omjera koristi/rizika za bolesnika ne

 

 

opravdava primjenu vorikonazola.

Lijekovi protiv gihta

 

 

Kolhicin u jednokratnoj

Kolhicin:

Istodobna primjena lijeka Kaletra i

dozi

AUC: ↑ 3 puta

kolhicina je kontraindicirana kod

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑ 1,8 puta

bolesnika s oštećenjem funkcije

Zbog inhibicijskog učinka

bubrega i/ili jetre jer može doći do

dvaput dnevno)

ritonavira na P-gp i/ili CYP3A4.

povećanja ozbiljnih i/ili po život

 

 

opasnih reakcija povezanih s

 

 

kolhicinom poput neuromuskularne

 

 

toksičnosti (uključujući

 

 

rabdomiolizu) (vidjeti dijelove 4.3 i

 

 

4.4). Ukoliko je potrebno liječenje

 

 

lijekom Kaletra kod bolesnika s

 

 

normalnom funkcijom bubrega ili

 

 

jetre, preporučuje se smanjenje doze

 

 

kolhicina ili prekid liječenja

 

 

kolhicinom. Vidjeti Sažetak opisa

 

 

svojstava lijeka za kolhicin.

Antiinfektivi

 

 

Fusidatna kiselina

Fusidatna kiselina:

Istodobna primjena lijeka Kaletra s

 

Koncentracije mogu biti povećane

fusidatnom kiselinom je

 

zbog inhibicijskog učinka

kontraindicirana kod dermatoloških

 

lopinavira/ritonavira na CYP3A.

indikacija zbog povećanog rizika od

 

 

štetnih događaja povezanih s

 

 

fusidatnom kiselinom, osobito

 

 

rabdomiolize (vidjeti dio 4.3). Kada

 

 

se koristi za osteoartikularne

 

 

infekcije pri čemu je istodobna

 

 

primjena neizbježna, snažno je

 

 

preporučeno pomno kliničko

 

 

praćenje štetnih događaja povezanih

 

 

s mišićnim sustavom (vidjeti dio

 

 

4.4).

Antimikobakterici

Bedakilin

Bedakilin:

Zbog povećanog rizika od štetnog

(pojedinačna doza)

AUC: ↑ 22%

događaja povezanog s bedakilinom,

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

kombinacija bedakilina i

 

lopinavira/ritonavira se mora

400/100 mg BID,

Mogući je izraženiji učinak na

izbjegavati. Ukoliko korist

višestruke doze)

izloženost bedakilinu u plazmi

nadmašuje rizik, bedakilin se

 

tijekom produljene istodobne

istodobno s

 

primjene s

lopinavirom/ritonavirom mora

 

lopinavirom/ritonavirom.

primjenjivati s oprezom.

 

 

Preporučuje se učestalije praćenje

 

Moguća je inhibicija CYP3A4

elektrokardiograma i transaminaza

 

zbog učinka lopinavira/ritonavira.

(vidjeti dio 4.4 te Sažetak opisa

 

 

svojstava lijeka za bedakilin).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Zbog rizika od produljenja QTc

BID)

AUC: ↑ 22%

intervala povezanog s DM-6705,

 

 

ukoliko se istodobna primjena

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (aktivni metabolit

delamanida i ritonavira smatra

400/100 mg BID)

delamanida):

nužnom, preporučuje se učestalo

 

AUC: ↑ 30%

praćenje EKG-a bolesnika tijekom

 

 

cijelog razdoblja liječenja

 

Mogući je izraženiji učinak na

delamanidom (vidjeti dio 4.4 i

 

izloženost DM-6705 tijekom

Sažetak opisa svojstava lijeka za

 

produljene istodobne primjene s

delamanid).

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (matični lijek i djelatni

Kada se daje zajedno s lijekom

 

25-O-dezacetilni metabolit):

Kaletra preporučena doza rifabutina

 

AUC: ↑ 5,7 puta

je 150 mg 3 puta tjedno u određene

 

Cmax: ↑ 3,5 puta

dane (npr. ponedjeljak-srijeda-

 

 

petak). Upozorava se na pojačano

 

 

praćenje nuspojava povezanih s

 

 

rifabutinom uključujući

 

 

neutropeniju i uveitis zbog

 

 

povećane izloženosti rifabutinu.

 

 

Daljnje smanjenje doze rifabutina

 

 

na 150 mg dvaput tjedno u određene

 

 

dane se preporučuje kod bolesnika

 

 

koji ne podnose dozu od 150 mg 3

 

 

puta tjedno. Mora se imati na umu

 

 

da doza od 150 mg dvaput na tjedan

 

 

ne može omogućiti optimalnu

 

 

izloženost rifabutinu što može

 

 

dovesti do rezistencije na rifampicin

 

 

i neuspjeha terapije. Prilagodba

 

 

doze lijeka Kaletra nije potrebna.

Rifampicin

Lopinavir:

Istodobna primjena lijeka Kaletra s

 

Moguće su jako smanjene

rifampicinom se ne preporučuje jer

 

koncentracije lopinavira zbog

smanjenje koncentracije lopinavira

 

indukcijskog učinka rifampicina

može značajno smanjiti terapijski

 

na CYP3A.

učinak lopinavira. Prilagođavanjem

 

 

doze lijeka Kaletra na 400 mg/400

 

 

mg (tj. Kaletra 400/100 mg +

 

 

ritonavir 300 mg) dvaput na dan

 

 

kompenziran je indukcijski učinak

 

 

rifampicina na CYP 3A4. No to

 

 

prilagođavanje doze može biti

 

 

povezano s porastom razina

 

 

ALT/AST i s porastom

 

 

gastrointestinalnih poremećaja.

 

 

Stoga se istodobna primjena tih

 

 

lijekova mora izbjegavati, osim ako

 

 

se ona ne ocijeni doista nužnom.

 

 

Ocijeni li se da je ta kombinacija

 

 

neizbježna, povećana se doza lijeka

 

 

Kaletra od 400 mg/400 mg dvaput

 

 

na dan smije davati istodobno s

 

 

rifampicinom uz pažljiv nadzor

 

 

neškodljivosti i terapijskog

 

 

djelovanja lijeka tijekom liječenja.

 

 

Doza lijeka Kaletra smije se

 

 

povećavati tek nakon uvođenja

 

 

rifampicina (vidjeti dio 4.4).

Antipsihotici

 

 

Lurasidon

Zbog inhibicije CYP3A

Istodobna primjena s lurasidonom

 

lopinavirom/ritonavirom, očekuje

je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

 

se povećanje koncentracija

 

 

lurasidona.

 

Kvetiapin

Zbog inhibicije CYP3A

Istodobna primjena lijeka Kaletra i

 

lopinavirom/ritonavirom mogu se

kvetiapina je kontraindicirana jer

 

očekivati povećane koncentracije

može povećati toksičnost povezanu

 

kvetiapina.

s kvetiapinom.

Benzodiazepini

 

 

Midazolam

Oralni midazolam:

Kaletra se ne smije davati istodobno

 

AUC: ↑ 13 puta

s oralnim midazolamom (vidjeti dio

 

Parenteralni midazolam:

4.3), a pri istodobnoj primjeni s

 

AUC: ↑ 4 puta

parenteralnim midazolamom nužan

 

Zbog inhibicijskog učinka lijeka

je oprez. Daje li se Kaletra

 

Kaletra na CYP3A.

istodobno s parenteralnim

 

 

midazolamom, to se mora činiti u

 

 

jedinici za intenzivno liječenje (JIL)

 

 

ili u sličnim uvjetima, u kojima je

 

 

osigurano pomno kliničko praćenje

 

 

i primjereno medicinsko

 

 

zbrinjavanje u slučaju depresije

 

 

dišnog sustava i/ili produžene

 

 

sedacije. Mora se razmotriti

 

 

prilagođavanje doze midazolama,

 

 

osobito ako se daje više od jedne

 

 

doze midazolama.

Agonisti Beta2-adrenoreceptora (dugodjelujući)

Salmeterol

 

Salmeterol:

Kombinacija može rezultirati u

 

 

Očekuje se povećanje

povećanom riziku od

 

 

koncentracija zbog inhibicijskog

kardiovaskularnih nuspojava

 

 

učinka lijeka Kaletra na CYP3A.

povezanih sa salmeterolom,

 

 

 

uključujući QT prolongaciju,

 

 

 

palpitacije i sinusnu tahikardiju.

 

 

 

Stoga nije preporučena istodobna

 

 

 

primjena lijeka Kaletra i salmeterola

 

 

 

(vidjeti dio 4.4).

Blokatori kalcijevih kanala

 

 

Felodipin, nifedipin i

 

Felodipin, nifedipin, nikardipin:

Pri primjeni ovih lijekova istodobno

nikardipin

 

Koncentracije mogu biti povećane

s lijekom Kaletra preporučuje se

 

 

zbog inhibicijskog učinka lijeka

kliničko praćenje liječenja i

 

 

Kaletra na CYP3A.

nuspojava.

Kortikosteroidi

 

 

Deksametazon

 

Lopinavir:

Kada se ti lijekovi daju istodobno s

 

 

Koncentracije mogu biti

lijekom Kaletra preporučuje se

 

 

smanjene zbog indukcijskog

kliničko praćenje protuvirusne

 

 

učinka deksametazona na

djelotvornosti.

 

 

CYP3A.

 

Inhalacijski, injekcijski

 

Flutikazonpropionat, 50 g

Jači se učinci mogu se očekivati

ili intranazalni

 

intranazalno četiri puta na dan:

kada se flutikazonpropionat

flutikazonpropionat,

 

Plazmatske koncentracije ↑

inhalira. Učinci sistemskih

budezonid, triamcinolon

 

Razine kortizola ↓ 86%

kortikosteroida, uključujući

 

 

 

Cushingov sindrom i supresiju

 

 

 

adrenalne funkcije, prijavljeni su u

 

 

 

bolesnika koji su primali ritonavir i

 

 

 

inhalacijski ili intranazalno

 

 

 

primijenjen flutikazonpropionat; ti

 

 

 

su učinci mogući i pri primjeni

 

 

 

drugih kortikosteroida koji se

 

 

 

metaboliziraju putem P450 3A, npr.

 

 

 

pri primjeni budezonida i

 

 

 

triamcinolona. Slijedom toga, ne

 

 

 

preporučuje se istodobna primjena

 

 

 

lijeka Kaletra i tih glukokortikoida,

 

 

 

osim ako očekivana korist od

 

 

 

liječenja ne nadmašuje rizik od

 

 

 

učinaka sistemskih kortikosteroida

 

 

 

(vidjeti dio 4.4). Mora se razmotriti

 

 

 

smanjenje doze glukokortikoida i

 

 

 

pažljivo pratiti lokalne i sistemske

 

 

 

učinke, ili prijeći na primjenu

 

 

 

glukokortikoida koji nije supstrat

 

 

 

enzima CYP3A4 (npr.

 

 

 

beklometazon). Štoviše, u slučaju

 

 

 

obustave glukokortikoida možda će

 

 

 

dozu trebati progresivno smanjivati

 

 

 

tijekom dužeg vremenskog

 

 

 

razdoblja.

Inhibitori fosfodiesteraze 5 (PDE5)

 

Avanafil

 

Avanafil:

Primjena avanafila s lijekom

(ritonavir 600 mg BID)

 

AUC: ↑ 13 puta

Kaletra je kontraindicirana

 

 

Zbog inhibicije CYP3A

(vidjeti dio 4.3).

 

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

Tadalafil

Tadalafil:

Za liječenje plućne arterijske

 

AUC: ↑ 2 puta

hipertenzije:

 

Zbog inhibicijskog učinka lijeka

Istodobna primjena lijeka Kaletra i

 

Kaletra na CYP3A4.

sildenafila je kontraindicirana

 

 

(vidjeti dio 4.3). Istodobna primjena

Sildenafil

Sildenafil:

lijeka Kaletra i tadalafila nije

 

AUC: ↑ 11 puta

preporučena.

 

Zbog inhibicijskog učinka lijeka

Za erektilnu disfunkciju:

 

Kaletra na CYP3A4.

 

 

Pri propisivanju sildenafila ili

 

 

tadalafila bolesnicima koji primaju

 

 

lijek Kaletra nužni su poseban oprez

 

 

i pozornije praćenje štetnih

 

 

događaja koji uključuju hipotenziju,

 

 

sinkopu, promjene vida i produženu

 

 

erekciju (vidjeti dio 4.4).

 

 

Pri istodobnoj primjeni s lijekom

 

 

Kaletra, doze sildenafila ne smiju

 

 

biti veće od 25 mg u 48 sati, a doze

 

 

tadalafila ne smiju biti veće od 10

 

 

mg svaka 72 sata.

Vardenafil

Vardenafil:

Istodobna primjena vardenafila i

 

AUC: ↑ 49 puta

lijeka Kaletra je kontraindicirana

 

Zbog inhibicijskog učinka lijeka

(vidjeti dio 4.3).

 

Kaletra na CYP3A4.

 

HCV inhibitori proteaza

 

 

Boceprevir 800 mg tri

Boceprevir:

Ne preporučuje se istodobna

puta na dan

AUC: ↓ 45%

primjena lijeka Kaletra i

 

Cmax: ↓ 50%

boceprevira.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg

Simeprevir:

Ne preporučuje se istodobna

dnevno (100 mg

AUC: ↑ 7,2 puta

primjena lijeka Kaletra i

ritonavir BID)

Cmax: ↑ 4,7 puta

simeprevira.

 

Cmin: ↑ 14,4 puta

 

Telaprevir 750 mg tri

Telaprevir:

Ne preporučuje se istodobna

puta na dan

AUC: ↓ 54%

primjena lijeka Kaletra i telaprevira.

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Biljni pripravci

Gospina trava

Lopinavir:

Biljni pripravci koji sadrže gospinu

(Hypericum perforatum)

Koncentracije mogu biti

travu ne smiju se kombinirati s

 

smanjene zbog indukcijskog

lopinavirom ni ritonavirom. Ako

 

učinka gospine trave na CYP3A.

bolesnik već uzima gospinu travu,

 

 

treba ju prestati uzimati i ako je

 

 

moguće provjeriti razinu virusa. Pri

 

 

obustavi gospine trave mogu se

 

 

povisiti razine lopinavira i

 

 

ritonavira. Možda će trebati

 

 

prilagoditi dozu lijeka Kaletra.

 

 

Inducirajući učinak traje najmanje

 

 

dva tjedna nakon obustave liječenja

 

 

gospinom travom (vidjeti dio 4.3).

 

 

Stoga primjenu lijeka Kaletra, da bi

 

 

bila sigurna, treba početi dva tjedna

 

 

nakon obustave gospine trave.

Imunosupresivi

 

 

Ciklosporin, sirolimus

Ciklosporin, sirolimus

Preporučuju se češće kontrole

(rapamicin) i takrolimus

(rapamicin), takrolimus:

terapijskih koncentracija, sve dok se

 

Koncentracije mogu biti povećane

koncentracije tih pripravaka u

 

zbog inhibicijskog učinka lijeka

plazmi ne stabiliziraju.

 

Kaletra na CYP3A.

 

Lijekovi za snižavanje lipida

 

Lovastatin i simvastatin

Lovastatin, simvastatin:

Budući da povećane koncentracije

 

Značajno povećane koncentracije

inhibitora reduktaze HMG-CoA

 

u plazmi zbog inhibicijskog

mogu prouzročiti miopatiju,

 

učinka lijeka Kaletra na CYP3A.

uključujući rabdomiolizu,

 

 

kombinacija tih lijekova s lijekom

 

 

Kaletra je kontraindicirana (vidjeti

 

 

dio 4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

Kombinacija lijeka Kaletra s

 

AUC: ↑ 5,9 puta

atorvastatinom se ne preporučuje.

 

Cmax: ↑ 4,7 puta

Ako se primjena atorvastatina

 

Zbog inhibicijskog učinka lijeka

ocijeni doista nužnom, treba ga

 

Kaletra na CYP3A.

davati u najmanjoj mogućoj dozi i

 

 

uz pažljivo praćenje sigurnosti

 

 

primjene (vidjeti dio 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg QD

Rosuvastatin:

Kada se Kaletra daje istodobno s

 

AUC: ↑ 2 puta

rosuvastatinom nužan je oprez i

 

Cmax: ↑ 5 puta

mora se razmotriti smanjenje doza

 

Iako se rosuvastatin slabo

(vidjeti dio 4.4).

 

metabolizira putem CYP3A4,

 

 

uočeno je povećanje njegovih

 

 

koncentracija u plazmi.

 

 

Mehanizam te interakcije mogla

 

 

bi objasniti inhibicija prijenosnih

 

 

proteina.

 

Fluvastatin ili

Fluvastatin, pravastatin:

Ako je indicirana primjena

Pravastatin

Ne očekuje se klinički značajna

inhibitora reduktaze HMG-CoA,

 

interakcija.

preporučuju se fluvastatin i

 

Pravastatin se ne metabolizira

pravastatin.

 

putem CYP450.

 

 

Fluvastatin se djelomice

 

 

metabolizira putem CYP2C9.

 

Opioidi

Buprenorfin, 16 mg QD

Buprenorfin: ↔

Nije potrebno prilagođavanje doze.

 

 

 

Metadon

Metadon: ↓

Preporučuje se praćenje

 

 

plazmatskih koncentracija

 

 

metadona.

Oralni kontraceptivi

 

 

Etinilestradiol

Etinilestradiol: ↓

U slučaju istodobne primjene lijeka

 

 

Kaletra s kontraceptivima koji

 

 

sadrže etinilestradiol (bez obzira na

 

 

formulaciju kontraceptiva npr. je li

 

 

primjena peroralna ili u flasteru),

 

 

moraju se koristiti dodatne metode

 

 

kontracepcije.

Pripravci za odvikavanje od pušenja

 

Bupropion

Buproprion i njegov djelatni

Ako se istodobna primjena

 

metabolit hidroksibupropion:

lopinavira/ritonavira s bupropionom

 

AUC and Cmax ↓ ~50%

ocijeni neizbježnom, lijekove treba

 

 

davati uz pomno kliničko praćenje

 

Taj bi učinak mogao biti

djelotvornosti bupropiona, pazeći da

 

posljedica indukcije metabolizma

se unatoč opaženoj indukciji ne

 

bupropiona.

prekorače preporučene doze.

Vazodilatatori

 

 

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Oprez je nužan kada se Kaletra

 

Mogu se smanjiti plazmatske

primjenjuje s bosentanom.

 

koncentracije

Pri istodobnoj primjeni lijeka

 

lopinavira/ritonavira zbog

Kaletra s bosentanom, mora se

 

indukcije CYP3A4 bosentanom.

pratiti djelotvornost liječenja HIV-a

 

Bosentan:

te pomno pratiti bolesnike zbog

 

toksičnosti bosentana, osobito

 

AUC: ↑ 5 puta

tijekom prvog tjedna istodobne

 

Cmax: ↑ 6 puta

primjene.

 

Početno, bosentan Cmin: ↑ za

 

 

otprilike 48 puta

 

 

Zbog inhibicije CYP3A4

 

 

lopinavirom/ritonavirom.

 

Riocigvat

Serumske koncentracije mogu biti

Istodobna primjena riocigvata i

 

povišene zbog inhibicijskog

lijeka Kaletra se ne preporučuje

 

učinka lijeka Kaletra na CYP3A i

(vidjeti dio 4.4 i Sažetak opisa

 

P-gp.

svojstava lijeka za riocigvat).

Ostali lijekovi

Na temelju saznanja o metaboličkim profilima, ne očekuju se klinički značajne interakcije između lijeka Kaletra i dapsona, trimetoprima/sulfametoksazola, azitromicina ili flukonazola.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Kao opće pravilo, kada se odluči za uporabu antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije kod trudnih žena i posljedično smanjenje rizika vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, moraju se uzeti u obzir podaci dobiveni kod životinja kao i klinička iskustva s trudnim ženama kako bi se utvrdila sigurnost za fetus.

Lopinavir/ritonavir je ispitivan u više od 3000 žena tijekom trudnoće, uključujući više od njih 1000 tijekom prvog tromjesečja.

U praćenju nakon stavljanja lijeka u promet kroz Registar trudnoća izloženih antiretroviralnih lijekovima “Antiretroviral Pregnancy Registry” utemeljen u siječnju 1989. nije zabilježen povećan

rizik od kongenitalnih oštećenja kod više od 1000 žena koje su bile izložene lijeku Kaletra tijekom prvog tromjesečja. Prevalencija kongenitalnih oštećenja nakon izloženosti lopinaviru u bilo kojem tromjesečju je usporediva prevalenciji zabilježenoj kod opće populacije. Nije zabilježen uzorak kongenitalnih oštećenja koji bi upućivao na zajedničku etiologiju. Ispitivanja u životinja pokazala su da postoji reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Na osnovu spomenutih podataka, rizik malformacija kod čovjeka nije vjerojatan. Lopinavir se može uzimati tijekom trudnoće ukoliko je klinički potrebno.

Dojenje

Ispitivanja u štakora pokazala su da se lopinavir izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se ovaj lijek u majčino mlijeko u ljudi. Kao opće pravilo, ženama zaraženim HIV-om se ne preporučuje dojenje njihove djece ni u kojim okolnostima kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su da nema učinaka na plodnost. Ne postoje podaci o učinku lopinavira/ritonavira na plodnost kod ljudi.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedene studije utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnici moraju biti informirani da je zabilježena mučnina tijekom liječenja lijekom Kaletra (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

a. Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene lijeka Kaletra je ispitana u kliničkim ispitivanjima faze II-IV na preko 2600 bolesnika, od kojih je preko 700 primilo dozu od 800/200 mg (6 kapsula ili 4 tablete) jednom dnevno. Zajedno s nukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze, u nekim se ispitivanjima Kaletra davala u kombinaciji s efavirenzom ili nevirapinom.

Najčešće nuspojave pri uzimanju lijeka Kaletra u kliničkim ispitivanjima bile su proljev, mučnina, povraćanje, hipertrigliceridemija i hiperkolesterolemija. Rizik od proljeva se može povećati s doziranjem lijeka Kaletra jednom dnevno. Proljev, mučnina i povraćanje mogu se pojaviti na početku liječenja dok se hipertrigliceridemija i hiperkolesterolemija mogu javiti kasnije. Liječenje hitnih štetnih događaja vodilo je prema preuranjenom obustavljanju ispitivanja faza II-IV kod 7% bolesnika.

Važno je napomenuti da je u bolesnika koji su uzimali lijek Kaletra bilo i prijava pankreatitisa, uključivši i one u kojih je nastupila hipertrigliceridemija. Bilo je, nadalje, i rijetkih prijava produženog PR-intervala pri uzimanju lijeka Kaletra (vidjeti dio 4.4).

b. Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka na tržište kod odraslih i pedijatrijskih bolesnika:

Niže navedeni događaji su zabilježeni kao nuspojave. Kategorija učestalosti uključuje sve sve zabilježene događaje, po težini umjerene do teške, nevezano za individualnu procjenu povezanosti. Nuspojave su navedene prema organskim sustavima. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje

često (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Događaji zabilježeni kao “Nepoznato” su zabilježeni u postmarketinškom praćenju.

Nuspojave uočene u kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom praćenju u odraslih bolesnika

Klasifikacija organskih

Učestalost

Nuspojava

sustava

 

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

Vrlo često

Infekcije gornjeg dišnog sustava

 

Često

Infekcije donjeg dišnog sustava, infekcije kože

 

 

uključujući celulitis, folikulitis i furunkulozu

Poremećaji krvi i limfnog

Često

Anemija, leukopenija, neutropenija,

sustava

 

limfadenopatija

Poremećaji imunološkog

Često

Preosjetljivost uključujući urtikariju i

sustava

 

angioedem

 

Manje često

Upalni sindrom imunološke rekonstitucije

Endokrini poremećaji

Manje često

Hipogonadizam

Poremećaji metabolizma i

Često

Poremećaj glukoze u krvi, uključujući diabetes

prehrane

 

mellitus, hipertrigliceridemiju,

 

 

hiperkolesterolemiju, smanjenje tjelesne težine,

 

 

smanjenje apetita

 

Manje često

Povećanje tjelesne težine, povećanje apetita

Psihijatrijski poremećaji

Često

Anksioznost

 

Manje često

Neuobičajeni snovi, smanjeni libido

Poremećaji živčanog sustava

Često

Glavobolja (uključujući migrenu), neuropatija

 

 

(uključujući perifernu neuropatiju), omaglica,

 

 

nesanica

 

Manje često

Cerebrovaskularni incident, konvulzije,

 

 

disgeuzija, ageuzija, tremor

Poremećaji oka

Manje često

Poremećaj vida

Poremećaji uha i labirinta

Manje često

Tinitus, vrtoglavica

Srčani poremećaji

Manje često

Ateroskleroza kao što je infarkt miokarda,

 

 

atrioventrikularni blok, insuficijencija

 

 

trikuspidalne valvule

Krvožilni poremećaji

Često

Hipertenzija

 

Manje često

Duboka venska tromboza

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

Proljev, mučnina

 

Često

Pankreatitis1, povraćanje, gastroezofagealna

 

 

refluksna bolest, gastroenteritis i kolitis, bol u

 

 

abdomenu (gornji i donji dio), distenzija

 

 

abdomena, dispepsija, hemoroidi, flatulencija

 

Manje često

Gastrointestinalno krvarenje, uključujući

 

 

gastrointestinalni vrijed, duodenitis, gastritis i

 

 

rektalno krvarenje, stomatitis, ulceracije usne

 

 

šupljine, inkontinencija fecesa, konstipacija,

 

 

suha usta

Poremećaji jetre i žuči

Često

Hepatitis, uključujući povišenje AST-a, ALT-a i

 

 

GGT-a

 

Manje često

Steatoza jetre, hepatomegalija, kolangitis,

 

 

hiperbilirubinemija

 

Nepoznato

Žutica

Poremećaji kože i potkožnog

Često

Osip uključujući makulopapularni osip,

tkiva

 

dermatitis/osip uključujući ekcem i seboroični

 

 

dermatitis, noćno znojenje, svrbež

 

Manje često

Alopecija, kapilaritis, vaskulitis

 

Nepoznato

Stevens-Johnsonov sindrom, erythema

 

 

multiforme

Poremećaji mišićno-koštanog

Često

Mialgija, bol u mišićno koštanom sustavu

sustava i vezivnog tkiva

 

uključujući artralgiju i bol u leđima, poremećaj

 

 

mišića kao što su slabost i grčevi

 

Manje često

Rabdomioliza, osteonekroza

Poremećaji bubrega i

Manje često

Smanjenje klirensa kreatinina, nefritis,

mokraćnog sustava

 

hematurija

Poremećaji reproduktivnog

Često

Erektilna disfunkcija, poremećaji menstrualnog

sustava i dojki

 

ciklusa – amenoreja, menoragija

Opći poremećaji i reakcije na

Često

Umor uključujući asteniju

mjestu primjene

 

 

1 Vidjeti dio 4.4: pankreatitis i lipidi

c. Opis izabranih nuspojava

Cushingov sindrom je zabilježen kod bolesnika kojima je tijekom uzimanja ritonavira davan flutikazonpropionat inhalacijski ili intranazalno; to se također može dogoditi i s ostalim kortikosteroidima, koji se metaboliziraju preko P450 3A npr. budezonid (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Povišenje kreatin fosfokinaze (CPK), mialgija, miozitis i rijetko rabdomioliza zabilježeni su tijekom primjene inhibitora proteaze, pogotovo u kombinaciji s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi

(vidjeti dio 4.4).

Kod bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Zabilježena je pojava autoimunih poremećaja (kao što je Gravesova bolest), međutim, zabilježeno vrijeme do pojave je vrlo varijabilno i može se pojaviti i mnogo mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod bolesnika s poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolesti ili kod dugotrajnog uzimanja kombinirane antiretroviralne terapije

(CART). Učestalost ovih slučajeva nije poznata (vidjeti dio 4.4).

d. Pedijatrijska populacija

Kod djece stare 2 godine ili više, sigurnosni profil lijeka je sličan kao i kod odraslih bolesnika (vidjeti tablicu u dijelu b).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Zasad su iskustva o akutnom predoziranju lijekom Kaletra u čovjeka ograničena.

Klinički znakovi predoziranja zabilježeni u pasa obuhvaćaju pojačanu salivaciju, povraćanje i proljev/abnormalnu stolicu. Znakovi otrovanja kod miševa, štakora ili pasa obuhvaćaju smanjenu aktivnost, ataksiju, ekstremno mršavljenje, dehidraciju i tremor.

Nema specifičnog antidota za predoziranje lijekom Kaletra. Liječenje predoziranja lijekom Kaletra treba se sastojati od općih suportivnih mjera, uključivši praćenje vitalnih znakova i kliničkog statusa bolesnika. Bude li indicirano, eliminacija neapsorbirane djelatne tvari može se postići povraćanjem ili ispiranjem želuca. Može se dati i aktivni ugljen, kao pomoć pri uklanjanju neapsorbirane djelatne tvari. Budući da je veći dio lijeka Kaletra vezan za proteine, dijaliza vjerojatno ne bi znatnije pomogla u uklanjanju djelatne tvari.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, kombinirani antivirusni lijekovi za liječenje infekcije HIV-om, ATK oznaka: J05AR10

Mehanizam djelovanja

Za antivirusnu aktivnost lijeka Kaletra odgovoran je lopinavir. Lopinavir je inhibitor HIV 1 i HIV 2 proteaza. Inhibicijom proteaze HIV-a sprječava se cijepanje poliproteina gag-pol, zbog čega se stvara nezreli, neinfektivni virus.

Utjecaji na elektrokardiogram

QTcF interval procijenjen je u randomiziranom, s placebom i aktivnom kontrolom (moksifloksacin 400 mg jednom dnevno) kontroliranoj crossover studiji u 39 zdravih osoba, s 10 mjerenja kroz 12 sati tijekom trećeg dana studije. Najveće razlike srednjih vrijednosti QTcF-a (Interval pouzdanosti uz 95% vjerojatnost) u odnosu na placebo bile su 3,6 (6,3) u bolesnika koji su uzimali 400/100 mg lopinavira/ritonavira dva puta dnevno i 13,1 (15,8) u bolesnika koji su uzimali supraterapijsku dozu od 800/200 mg lopinavira/ritonavira dva puta dnevno. Visokom dozom lopinavira/ritonavira (800/200 mg dva puta dnevno) inducirana prolongacija QRS intervala sa 6 ms na 9.5 ms pridonosi QT prolongaciji. Ova dva režima uzimanja lijeka Kaletra u trećem su danu studije rezultirala izloženošću lijeku koja je 1,5 i 3 puta veća nego ona uočena u bolesnika koji su uzimali preporučenu dozu lopinavira/ritonavira jednom ili dva puta dnevno, u stanju dinamičke ravnoteže. Niti jedna osoba koja je sudjelovala u studiji nije imala povećanje QTcF ≥ 60 msec u odnosu na početnu vrijednost ili QTcF interval koji je prešao klinički značajan prag od 500 msec.

Malo produljenje PR intervala također je primijećeno trećeg dana studije u osoba koje su uzimale lopinavir/ritonavir. Srednje vrijednosti promjena u odnosu na početne vrijednosti PR intervala bile su od 11,6 ms do 24,4 ms u periodu od 12 sati nakon uzimanja lijeka. Najveći PR interval bio je 286 msec, a srčani blok drugog ili trećeg stupnja nije primijećen (vidjeti dio 4.4).

Antivirusna aktivnost in vitro

Antivirusna aktivnost lopinavira na laboratorijske i kliničke sojeve HIV-a ispitivano je na akutno inficiranim limfoblastičnim staničnim lozama i limfocitima iz periferne krvi in vitro. U odsutnosti ljudskog seruma srednja vrijednost IC50 lopinavira prema pet različitih laboratorijskih sojeva HIV-a 1

iznosila je 19 nM. U odsutnosti i prisutnosti 50 % ljudskog seruma, srednje vrijednosti IC50 lopinavira prema HIV-1IIIB u stanicama MT4 iznosile su, redom, 17 nM i 102 nM. U odsutnosti ljudskog seruma srednja vrijednost IC50 lopinavira iznosila je 6,5 nM prema nekoliko kliničkih izolata HIV-a 1.

Rezistencija

In vitro izdvojena rezistencija

Izdvojeni su izolati HIV-a 1 sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir in vitro. HIV-1 inkubiran je in vitro s lopinavirom samim, te s lopinavirom i ritonavirom u omjerima koncentracija koje su oponašale omjere koncentracija u plazmi izmjerene pri uzimanju lijeka Kaletra. Genotipska i fenotipska analiza virusa izdvojenih nakon inkubacija pokazuje da prisutnost ritonavira u tim omjerima koncentracija nije na mjerljiv način utjecala na selekciju virusa rezistentnih na lopinavir. Sveukupno, in vitro karakterizacija fenotipske križne rezistencije između lopinavira i ostalih inhibitora proteaze upućuje na zaključak da smanjena osjetljivost na lopinavir pokazuje jasnu korelaciju sa smanjenom osjetljivošću na ritonavir i indinavir, a da nema jasne korelacije sa smanjenom osjetljivošću na amprenavir, sakvinavir ni nelfinavir.

Analiza rezistencije u bolesnika koji nisu primali antitretrovirusne lijekove

U kliničkim ispitivanjima s ograničenim brojem analiziranih izolata, u bolesnika koji nisu prethodno primali antiretrovirusne lijekove, a bez značajne rezistencije inhibitora proteaza na početku, nije uočena rezistencija na lopinavir. Vidjeti detaljan opis kliničkih ispitivanja u nastavku.

Analiza rezistencije u bolesnika liječenih inhibitorima proteaze

Rezistencija na lopinavir u bolesnika u kojih prethodna terapija inhibitorom proteaze nije uspjela određena je analizom longitudinalnih izolata 19 bolesnika koji su prethodno bili na terapiji inhibitorom proteaze iz dva istraživanja faze II i jednog istraživanja faze III, a u kojih je zamijećena ili nepotpuna virusna supresija ili ponovni porast broja virusa (rebound) nakon početnog odgovora na lijek Kaletra te u kojih je primijećen in vitro porast rezistencije u fazi ponovnog porasta broja virusa (definiran kao pojava nove mutacije ili dvostruka promjena fenotipske osjetljivosti na lopinavir) u odnosu na početak. Porast rezistencije bio je češći u bolesnika čiji su početni izolati imali nekoliko uz inhibitore vezanih mutacija, ali početnu osjetljivost na lopinavir manju od četrdeseterostruke. Najčešće su se pojavljivale mutacije V82A, I54V i M46I. Također su zamijećene mutacije L33F, I50V i V32I u kombinaciji s mutacijom I47V/A. Ukupno 19 izolata pokazalo je porast od 4,3 puta u IC50 u usporedbi s početnim izolatima (povećanje od 6,2 puta do 43 puta, u usporedbi s divljim tipom virusa).

Genotipski korelati smanjene fenotipske osjetljivosti na lopinavir u virusa izdvojenih na temelju djelovanja inhibitora proteaze. Procijenjena je protuvirusna aktivnost lopinavira in vitro u 112 kliničkih izolata izdvojenih u bolesnika koji nisu reagirali na prethodnu terapiju jednim ili više inhibitora proteaze. U tom rasponu virusnih izolata sljedeće su mutacije HIV proteaze bile povezane sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V i L90M. Medijan EC50 lopinavira prema izolatima s 0

− 3, 4 − 5, 6 − 7 i 8 − 10 mutacija na mjestima gore navedenih aminokiselina bio je, redom, 0,8; 2,7;

13,5 i 44,0 puta veći u odnosu na EC50 divljeg tipa HIV-a. Svih 16 virusa koji su pokazali > 20 puta promjenu u osjetljivosti sadržavalo je mutacije na položajima 10, 54, 63 plus 82 i/ili 84. Uz to su sadržavali u prosjeku medijan od 3 mutacije na položajima aminokiselina 20, 24, 46, 53, 71 i 90. Vezano uz gore navedene mutacije, mutacije V32I i I47A su primijećene u izolatima kod ponovnog porasta broja virusa uz smanjenu osjetljivost na lopinavir u bolesnika koji su već bili liječeni inhibitorima proteaze i uzimali lijek Kaletra, a mutacije I47A i L76V su primijećene u izolatima kod ponovnog porasta broja virusa sa smanjenom osjetljivosti na lopinavir u bolesnika koji uzimaju lijek Kaletra.

Zaključci o nekoj mutaciji ili mutacijskom uzorku mijenjaju se s pojavom dodatnih podataka i preporučuje se uvijek u analizi rezultata testa rezistencije konzultirati sustav interpretacije koji je u tom trenutku u uporabi.

Antivirusna aktivnost lijeka Kaletra u bolesnika koji nisu reagirali na terapiju inhibitorima proteaze:

Klinički značaj smanjene osjetljivosti na lopinavir in vitro određen je procjenom virološkog odgovora na terapiju lijekom Kaletra u odnosu na početni virusni genotip i fenotip u 56 bolesnika koji prethodno nisu reagirali na terapiju s više inhibitora proteaze. EC50 lopinavira prema 56 virusnih izolata izdvojenih na početku bila je 0,6 do 96 puta veća od EC50 prema divljem tipu HIV-a. Nakon 48 tjedana terapije lijekom Kaletra, efavirenzom i nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, ≤

400 kopija HIV RNA/ml plazme nađeno je, redom, u 93% (25/27), 73% (11/15), i 25% (2/8) bolesnika s <10 puta manjom, 10-40 puta manjom, i >40 puta manjom početnom osjetljivošću na lopinavir. Uz to, virološki je odgovor uočen u, redom, 91% (21/23), 71% (15/21) i 33% (2/6) bolesnika s 0 − 5, 6 − 7 i 8 − 10 gore navedenih mutacija proteaze HIV-a povezanih sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir in vitro. Budući da bolesnici dotad nisu primali ni lijek Kaletra ni efavirenz, odgovor se djelomice može pripisati i protuvirusnoj aktivnosti efavirenza, osobito u bolesnika zaraženih virusom izrazito rezistentnim na lopinavir. U ispitivanju nije bilo kontrolne skupine bolesnika bez terapije lijekom Kaletra.

Križna rezistencija

Aktivnost ostalih inhibitora proteaze kod izoliranih sojeva koji su razvili pojačanu otpornost na lopinavir nakon terapije lijekom Kaletra u bolesnika koji su već uzimali inhibitore proteaze: Prisutnost križne rezistencije na druge inhibitore proteaze je analizirana u 18 izoliranih sojeva u bolesnika s ponovnim porastom broja virusa. Pokazana je evolucija rezistencije tijekom 3 istraživanja faze II i jednog istraživanja faze III primjene lijeka Kaletra u bolesnika koji su već uzimali inhibitore proteaze. Medijan povećanja IC50 lopinavira za ovih 18 izoliranih sojeva na početku i nakon ponovnog porasta broja virusa bio je od 6,9 puta odnosno 63 puta u odnosu na divlji soj virusa. Izolirani sojevi kod ponovnog porasta broja virusa su, uglavnom, sadržavali (ako su bili križno rezistentni na početku) ili razvili značajnu križnu rezistenciju na indinavir, sakvinavir i atazanavir. Umjerena sniženja aktivnosti amprenavira su primijećena s medijanom porasta IC50 od 3,7 puta u sojeva izoliranih na početku do 8 puta u izoliranih sojeva nakon ponovnog porasta broja virusa. Izolirani sojevi zadržali su osjetljivost na tipranavir s medijanom porasta IC50 od 1,9 puta u sojeva na početku i 1,8 puta u izoliranih sojeva kod ponovnog porasta broja virusa u odnosu na divlje sojeve virusa. Za detaljnije podatke o primjeni tipranavira, uključujući genotipske prediktore odgovora, u terapiji HIV-1 infekcija otpornih na lopinavir, pogledati Sažetak opisa svojstava lijeka za Aptivus.

Klinički rezultati

Učinci lijeka Kaletra (u kombinaciji s ostalim antiretrovirusnim lijekovima) na biološke biljege (razinu HIV RNA u plazmi i broj CD4+ T stanica) ispitivani su u nadziranom ispitivanju lijeka Kaletra u trajanju od 48 do 360 tjedana.

Primjena u odraslih

Bolesnici bez ranije terapije antiretrovirusnim lijekovima

Studija M98-863 bila je randomizirano, dvostrukoslijepo ispitivanje lijeka Kaletra (400/100 mg dvaput na dan) u usporedbi s nelfinavirom (750 mg triput na dan) plus stavudin i lamivudin u 653 bolesnika bez prethodne antiretrovirusne terapije. Srednja početna vrijednost broja CD4+ T stanica je bila 259 stanica/mm3 (raspon 2 do 949 stanica/mm3) i srednja početna vrijednost HIV-1 RNA u plazmi je bila 4,9 log10 kopija/ml (raspon: 2,6 do 6,8 log10 kopija/ml).

Tablica 1

Rezultati u 48. tjednu: studija M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 kopija/ml*

75%

63%

HIV RNA < 50 kopija/ml*†

67%

52%

Srednja vrijednost porasta od

početnog broja CD4+ T-stanica

 

 

(stanica/mm3)

 

 

* analiza svih bolesnika koji su predviđeni za liječenje u ispitivanju (intent to treat analysis), u kojoj su bolesnici s nedostajućim vrijednostima smatrani kao virološki neuspjeh

† p < 0.001

113 bolesnika liječenih nelfinavirom i 74 bolesnika liječenih lopinavirom/ritonavirom imali su HIV

RNA iznad 400 kopija/ml tijekom liječenja od 24 do 96 tjedna. Od prethodno navedenih, izolati 96 bolesnika liječenih nelfinavirom i 51 liječenih lopinavirom/ritonavirom mogli su se pojačati za testiranje rezistencije. Rezistencija na nelfinavir, definirana kao prisustvo D30N ili L90M mutacije u proteazi je zabilježena kod 41/96 (43%) bolesnika. Rezistencija na lopinavir, definirana kao prisustvo bilo kojeg primarnog ili aktivnog mjesta mutacije u proteazi (vidjeti gore), je zabilježena kod 0/51 (0%) bolesnika. Izostanak rezistencije na lopinavir je potvrđen fenotipskom analizom.

Studija M05-730 je bila randomizirano, otvoreno (''open-label''), multicentrično ispitivanje, u kojem se uspoređivalo liječenje lijekom Kaletra 800/200 mg jednom dnevno u kombinaciji s tenofovirom DF i emtricitabinom naspram lijeka Kaletra 400/100 mg dva puta dnevno plus tenofovir DF i emtricitabin u 664 bolesnika koji prethodno nisu koristili antiretrovirusnu terapiju. Obzirom na farmakokinetičku interakciju lijeka Kaletra i tenofovira (vidjeti dio 4.5), rezultati ove studije možda nisu doslovno primjenjivi kada se u kombinaciji s lijekom Kaletra primjenjuju drugi lijekovi. Bolesnici su bili podijeljeni u grupe u omjeru 1:1 na taj način da su jedni primali lijek Kaletra 800/200 mg jednom dnevno (n=333), a drugi lijek Kaletra 400/100 mg dva puta dnevno (n=331). Daljnja podjela svake grupe bila je također u omjeru 1:1 (tablete naspram kapsula). Bolesnicima je davana ili formulacija tableta ili formulacija mekih kapsula kroz 8 tjedana, nakon čega je svim bolesnicima davana samo formulacija tableta jednom dnevno ili dva puta dnevno u preostalom djelu studije. Bolesnicima je također davan emtricitabin 200 mg jednom dnevno i tenofovir DF 300 mg jednom dnevno.

Protokolom definirana neinferiornost doziranja jednom dnevno naspram doziranja dva puta dnevno pokazana je ako donja granica 95%-tnog intervala pouzdanosti za razliku u proporciji odgovora ispitanika (jednom dnevno minus dva puta dnevno) ne prelazi -12 % u 48. tjednu. Srednja dob uključenih bolesnika bila je 39 godina (raspon od 19 do 71); 75% su bili bijelci i 78% su bili muškarci. Srednja početna vrijednost broja CD4+T-stanica bila je 216 stanica/mm³ (raspon od 20 do 775 stanica/mm³), a srednja početna vrijednost HIV-1 RNA u plazmi bila je 5,0 log10 kopija/ml (raspon od 1,7 do 7,0 log10 kopija/ml).

Tablica 2

Virološki odgovor ispitanika u 48. i 96. tjednu

 

 

48.tjedan

 

 

96.tjedan

 

 

QD

BID

 

Razlika

QD

BID

 

Razlika

 

 

 

 

[95% CI]

 

 

 

[95% CI]

NC= neuspjeh

257/333

251/331

 

1,3 %

216/333

229/331

 

-4,3%

 

(77,2%)

(75,8%)

 

[-5,1, 7,8]

(64,9%)

(69,2%)

 

[-11,5, 2,8]

Uočeni podaci

257/295

250/280

 

-2,2%

216/247

229/248

 

-4,9%

 

(87,1%)

(89,3%)

 

[-7,4, 3,1]

(87,4%)

(92,3%)

 

[-10,2, 0,4]

Srednja vrijednost

 

 

 

 

porasta od početnog

 

 

 

 

 

 

 

 

broja CD4+ T-stanica

 

 

 

 

 

 

 

 

(stanica/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

 

U 96. tjednu rezultati testiranja genotipske rezistencije su bili dostupni od 25 bolesnika iz QD grupe i 26 bolesnika iz BID grupe koji su imali nepotpun virološki odgovor. U QD grupi nije zabilježena rezistencija na lopinavir niti kod jednog bolesnika, dok je u BID grupi kod 1 bolesnika, koji je na početku pokazivao značajnu rezistenciju na inhibitor proteaze, zabilježena je dodatna rezistencija na lopinavir u studiji.

Održani virološki odgovor na lijek Kaletra (u kombinaciji s nukleozidnim/nukleotidnim inhibitorima reverzne transkriptaze) zabilježen je i u malom ispitivanju II. faze (M97-720), u kojem su bolesnici primali terapiju 360 tjedana. U početku studije ukupno je 100 bolesnika liječeno lijekom Kaletra (51 bolesnik primao je 400/100 mg dva puta dnevno, a 49 bolesnika primalo je 200/100 mg dva puta dnevno ili 400/200 mg dva puta dnevno). Između 48. i 72. tjedna svi bolesnici prešli su na lijek Kaletra 400/100 mg dva puta dnevno. 39 bolesnika (39%) je prekinulo ispitivanje uključujući 16 (16%) prekida zbog nuspojava, od kojih je jedna povezana sa smrću. 61 bolesnik završio je studiju (35 bolesnika primalo je preporučenu dozu lijeka Kaletra 400/100 mg dva puta dnevno tijekom cijelog ispitivanja).

Tablica 3

Rezultati u 360. tjednu: studija M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kopija/ml

61%

HIV RNA < 50 kopija/ml

59%

Srednja vrijednost porasta od početnog broja CD4+ T-stanica

(stanica/mm3)

 

Kroz 360 tjedana liječenja genotipska analiza virusnih izolata, koja je uspješno provedena u 19 od 28 bolesnika kod kojih je potvrđen HIV RNA iznad 400 kopija/ml, je otkrila nepostojanje primarnih ili aktivnih mjesta mutacija u proteazi (amino kiseline na pozicijama 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 i 90) ili fenotipsku rezistenciju inhibitora proteaze.

Bolesnici koji su već ranije primali antiretrovirusnu terapiju

M06-802 je bilo randomizirano, otvoreno ispitivanje koje je uspoređivalo sigurnost, podnošljivost i antivirusnu aktivnost kod doziranja lopinavir/ritonavir tableta jednom dnevno i doziranja dva puta dnevno kod 599 bolesnika s mjerljivom količinom virusa za vrijeme primanja njihove antivirusne terapije. Bolesnici nisu bili na ranijoj terapiji lopinavirom/ritonavirom. Bili su randomizirani u omjeru 1:1 te su primali 800/200 mg lopinavir/ritonavira jednom dnevno (n=300), odnosno 400/100 mg lopinavir/ritonavira dva puta dnevno (n=299). Prema odabiru ispitivača bolesnicima su davana najmanje dva nukleozidna/nukletidna inhibitora reverzne transkriptaze. Uključena populacija bila je umjereno izložena inhibitorima proteaze (IP) s više od pola bolesnika koji nikad prije nisu primali IP i oko 80% bolesnika u kojih je bio pristuan virusni soj s manje od 3 mutacije IP. Srednja dob uključenih bolesnika bila je 41 godina (raspon od 21 do 73); 51 % su bili bijelci i 66% muškarci. Srednja početna vrijednost broja CD4+ T-stanica je bila 254 stanice/mm³ (raspon: 4 do 952 stanica/mm³) i srednja početna vrijednost HIV-1 RNA u plazmi bila je 4,3 log10 kopija/ml (raspon: 1,7 do 6,6 log10 kopija/ml). Oko 85% bolesnika je imalo količinu virusa manju od 100.000 kopija/ml.

Tablica 4

Virološki odgovor ispitanika u 48. tjednu studije 802

 

QD

BID

Razlika

 

 

 

[95% CI]

NC= neuspjeh

171/300

161/299

3,2%

 

(57%)

(53,8%)

[-4,8%, 11,1%]

 

 

 

 

Uočeni podaci

171/225

161/223

3.8%

 

(76,0%)

(72,2%)

[-4,3%, 11,9%]

Srednja vrijednost porasta od

 

početne vrijednosti u broju CD4+

 

 

 

T-stanica (stanica/mm3)

 

 

 

Nakon 48 tjedana rezultati testiranja genotipske rezistencije su dostupni od 75 bolesnika iz QD grupe i 75 bolesnika iz BID grupe koji su imali nepotpun virološki odgovor. U QD grupi kod 6/75 (8%) bolesnika su zabilježene nove primarne mutacije inhibitora proteaze (kodoni 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) kao i kod 12/77 (16%) bolesnika iz BID grupe.

Primjena u pedijatriji

M98-940 bilo je otvoreno ispitivanje lijeka Kaletra u tekućem obliku u 100 pedijatrijskih bolesnika, od kojih neki prethodno nisu primali antiretrovirusne lijekove (44 %), a neki jesu (56 %). Nijedan bolesnik nije prethodno primao nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Bolesnici su randomizirani u dvije skupine, od kojih je jedna primala 230 mg lopinavira/57,5 mg ritonavira po m², a druga 300 mg lopinavira/75 mg ritonavira po m². Bolesnici bez prethodne terapije primali su i nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Bolesnici koji su prethodno već bili liječeni, primali su nevirapin plus i do dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze. U svakog su bolesnika nakon 3 tjedna liječenja procijenjeni sigurnost, djelotvornost i farmakokinetički profil sheme od dvije doze. Potom su svi bolesnici nastavili primati dozu od 300/75 mg/m². Srednja dob bolesnika bila je 5 godina

(raspon: od 6 mjeseci do 12 godina), pri čemu je 14 bolesnika bilo mlađe od 2 godine, a njih 6 bilo je u dobi od jedne godine ili mlađe. Srednja početna vrijednost broja CD4+ T-stanica limfocita iznosio je na početku terapije 838 stanica/ mm3, a srednja početna vrijednost broja kopija HIV-1 RNA iznosila je 4,7 log10 kopija/ml.

Tablica 5

Rezultati u 48. tjednu: studija M98-940

 

Bolesnici koji nisu

Bolesnici koji su

 

primali

primali

 

antiretrovirusnu

antiretrovirusnu

 

terapiju (N=44)

terapiju (N=56)

HIV RNA < 400 kopija/ml

84%

75%

Srednja vrijednost porasta od

početnog broja CD4+ T-stanica

 

 

(stanica/mm3)

 

 

KONCERT/PENTA 18 je prospektivno, multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje u kojem je ocijenjen farmakokinetički profil, djelotvornost i sigurnost doziranja dvaput na dan u odnosu na doziranje jednom dnevno lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletama doziranim na temelju tjelesne težine kao dio kombinirane terapije antiretrovirusnim lijekovima (cART, engl. combination antiretroviral therapy) u virološki suprimirane djece s HIV-1 infekcijom (n=173). Djeca su morala biti

<18 godina, ≥15 kg tjelesne težine, primati cART koje uključuje lopinavir/ritonavir, imati HIV-1 ribonukleinsku kiselinu (RNK) <50 kopija/ml najmanje 24 tjedna te su morala moći progutati tablete.

U 48. tjednu su djelotvornost i sigurnost pri doziranju dvaput na dan (n=87) tabletama

lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg kod pedijatrijske populacije bili u skladu s rezultatima dosadašnjih ispitivanja djelotvornosti i sigurnosti u odraslih i pedijatrijskih bolesnika lopinavirom/ritonavirom dvaput na dan. Postotak bolesnika s potvrđenim ponovnim porastom broja virusa (rebound) >50 kopija/ml tijekom 48 tjedana praćenja je bio viši u pedijatrijskih bolesnika koji su primali lopinavir/ritonavir tablete jednom dnevno (12%) u odnosu na bolesnike koji su primali lopinavir/ritonavir dvaput na dan (8%, p=0,19), uglavnom zbog slabije suradljivosti radi neredovitijeg uzimanja lijeka u skupini koja je primala lijek jednom dnevno. Podaci o učinkovitosti govore u prilog doziranju dvaput na dan kao i razlike u farmakokinetičkim parametrima koji značajno govore u prilog doziranju dvaput na dan (vidjeti dio 5.2).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička svojstva lopinavira, primijenjenog u kombinaciji s ritonavirom, ocijenjena su u zdravih odraslih dragovoljaca i bolesnika zaraženih HIV-om; između dviju skupina nije uočena znatnija razlika. Lopinavir se gotovo posve metabolizira putem CYP3A. Ritonavir inhibira metabolizam lopinavira, čime povećava razinu lopinavira u plazmi. Ispitivanja su pokazala da se u bolesnika zaraženih HIV-om pri primjeni lijeka Kaletra u dozi od 400/100 mg dvaput na dan postižu, u stanju dinamičke ravnoteže, srednje vrijednosti plazmatske koncentracije lopinavira 15-20 puta veće od koncentracija ritonavira. Koncentracije ritonavira u plazmi su manje od 7 % od onih koje se postižu pri dozi ritonavira od 600 mg dvaput na dan. Antivirusna EC50 lopinavira oko 10 puta je manja od one ritonavira in vitro. Stoga Kaletra djeluje antivirusno zahvaljujući lopinaviru.

Apsorpcija

Pri uzimanju lijeka Kaletra u dozi od 400/100 mg dvaput na dan tijekom 2 tjedna, bez ograničenja uzimanja hrane, vršna je koncentracija lopinavira u plazmi (Cmax) postignuta oko 4 sata nakon uzimanja, a iznosila je 12,3 ± 5,4 μg/ml (srednja vrijednost ± SD). Srednja vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže, prije jutarnje doze, iznosila je 8,1 ± 5,7 μg/ml. AUC lopinavira pri doziranju u razmacima po 12 sati iznosila je 113,2 ± 60,5 μg•h/ml. Apsolutna bioraspoloživost lopinavira, primijenjenog s ritonavirom u kombiniranom pripravku, u čovjeka još nije određena.

Utjecaji hrane na apsorpciju nakon peroralne primjene

Primjena jedne 400/100 mg doze Kaletra tableta u uvjetima nakon obroka (hrana s visokim sadržajem masti, 872 kcal, 56% iz masti) u usporedbi sa stanjem na tašte nije pokazala značajne promjene u Cmax i AUCinf. Iz toga proizlazi da se Kaletra tablete mogu uzimati s ili bez hrane. Kaletra tablete su također pokazale manju farmakokinetičku varijabilnost u svim uvjetima obroka u odnosu na Kaletra meke kapsule.

Distribucija

u stanju dinamičke ravnoteže, oko 98 – 99% lopinavira vezano je na serumske proteine. Lopinavir se veže i na alfa-1-kiseli glikoprotein (AAG) i na albumin, no ima veći afinitet za AAG. U stanju dinamičke ravnoteže, vezanje lopinavira ostaje konstantno u rasponu koncentracija koje se postižu pri uzimanju lijeka Kaletra u dozi od 400/100 mg dvaput na dan, i istovjetno je između zdravih dragovoljaca i bolesnika s HIV-om.

Biotransformacija

In vitro pokusi s ljudskim mikrosomima iz jetre pokazuju da se lopinavir metabolizira prvenstveno oksidacijskim metabolizmom. Lopinavir se ekstenzivno metabolizira sustavom citokroma P450 iz jetre i to gotovo isključivo putem izoenzima CYP3A. Ritonavir je snažan inhibitor CYP3A, koji koči metabolizam lopinavira i stoga povisuje razinu lopinavira u plazmi. Ispitivanje provedeno u ljudi s 14C-lopinavirom pokazalo je da je 89% radioaktivnosti izmjerene u plazmi nakon jednokratne doze lijeka Kaletra od 400/100 mg pripadalo nepromijenjenom lijeku. U čovjeka je otkriveno najmanje 13 metabolita koji su proizvod oksidacijskog metabolizma lopinavira. Epimerni par 4-okso- i 4- hidroksimetabolita glavni su metaboliti s antivirusnim djelovanjem, no njihov je udio u ukupno izmjerenoj radioaktivnosti u plazmi neznatan. Pokazalo se da ritonavir inducira metaboličke enzime, čime inducira i svoj vlastiti metabolizam, a vjerojatno i metabolizam lopinavira. Pri višekratnom

doziranju, koncentracije lopinavira prije davanja sljedeće doze se s vremenom smanjuju i stabiliziraju nakon otprilike 10 dana do 2 tjedna.

Eliminacija

Nakon doze od 400/100 mg 14C-lopinavira/ritonavira, oko 10,4 ± 2,3% primijenjene doze 14C- lopinavira nađeno je u urinu, a oko 82,6±2,5 % u fecesu. U nepromijenjenu se obliku u urin izlučilo oko 2,2%, a u feces oko 19,8% lopinavira. Nakon višekratnog se doziranja u nepromijenjenu obliku u urin izlučilo manje od 3 % lopinavira. Efektivno poluvrijeme lopinavira (od najviše do najniže koncentracije), pri doziranju u razmacima po 12 sati, iznosilo je u prosjeku 5-6 sati, a prividni klirens lopinavira nakon peroralno uzete doze (CL/F) iznosio je 6 do 7 l/h.

Doziranje jednom dnevno: procijenjivana je farmakokinetika doziranja lijeka Kaletra jednom dnevno kod bolesnika zaraženih HIV-om koji nisu prethodno primali antiretrovirusne lijekove. Kaletra 800/200 mg je davana u kombinaciji s 200 mg emtricitabina i 300 mg tenofovira DF kao dio liječenja jednom dnevno. Višekratne doze lijeka Kaletra 800/200 mg jednom dnevno kroz 2 tjedna bez ograničavanja jela (n=16) proizvele su srednje vrijednosti ± SD maksimalne koncentracije lopinavira u plazmi (Cmax) od 14,8 ± 3,5 μg/ml, koje se postižu otprilike 6 sati nakon primjene. U stanju dinamičke ravnoteže srednja najniža koncentracija prije jutarnje doze bila je 5,5 ± 5,4 μg/ml. Vrijednost AUC lopinavira je tijekom 24 satnog doziranja prosječno bila 206,5 ± 89,7 μg·h/ml.

U usporedbi s BID režimom, doziranje jednom dnevno je povezano sa smanjenjem Cmin/Ctrough vrijednosti za otprilike 50%.

Posebne populacije

Pedijatrijski bolesnici

Ograničeni su farmakokinetički podaci u djece mlađe od 2 godine. Farmakokinetika Kaletra 100/25 mg tableta čije je doziranje vezano uz tjelesnu težinu primijenjenih dvaput dnevno ispitana je u ukupno 53 pedijatrijska bolesnika. Srednje vrijednosti ± standardna devijacija u stanju dinamičke ravnoteže AUC, Cmax, i C12 lopinavira iznosile su redom, 112,5 ± 37,1 µg•h/ml, 12,4 ± 3,5 µg/ml i 5,71 ± 2,99 µg/ml. Doziranjem vezanim uz tjelesnu težinu primijenjeno dvaput dnevno bez nevirapina koncentracije lopinavira u plazmi su bile slične onima u odraslih bolesnika koji su primali dozu od

400/100 mg dvaput na dan bez nevirapina.

Spol, rasa i dob

Farmakokinetika lijeka Kaletra u starijih ljudi nije ispitana. U odraslih bolesnika nisu uočene razlike u farmakokinetici s obzirom na dob niti s obzirom na spol. Nisu uočene ni razlike u farmakokinetici s obzirom na rasu.

Trudnoća i poslijeporođajno razdoblje

U otvorenom farmakokinetičkom ispitivanju je 12 trudnica inficiranih HIV-om, koje su bile trudne manje od 20 tjedana i uzimale kombiniranu terapiju antiretrovirusnim lijekovima, početno uzimalo 400 mg/100 mg lopinavira/ritonavira (dvije 200/50 mg tablete) dvaput na dan do gestacijske dobi od

30 tjedana. U gestacijskoj dobi od 30 tjedana doza je povećana na 500/125 mg (dvije 200/50 mg tablete i jedna 100/25 mg tableta) dvaput na dan do razdoblja od 2 tjedna nakon poroda. Plazmatske koncentracije lopinavira mjerene su tijekom četiri 12-satna razdoblja u drugom tromjesečju (20-24 tjedana trudnoće), trećem tromjesečju prije povećanja doze (30 tjedana trudnoće), trećem tromjesečju nakon povećanja doze (32 tjedna trudnoće) i 8 tjedana nakon poroda. Povećanje doze nije dovelo do značajnog povećanja plazmatskih koncentracija lopinavira.

U drugom otvorenom farmakokinetičkom ispitivanju je 19 trudnica inficiranih HIV-om uzimalo 400 mg/100 mg lopinavira/ritonavira dvaput na dan kao dio kombinirane terapije antiretrovirusnim lijekovima tijekom trudnoće, a koja je započeta prije začeća. Sakupljena je serija uzoraka krvi prije početka liječenja te u vremenskim razmacima tijekom 12 sati u 2. tromjesečju i 3. tromjesečju, pri porodu, te od 4. - 6. tjedna nakon poroda (kod žena koje su nastavile liječenje nakon poroda) za farmakokinetičku analizu ukupne i nevezane koncentracije lopinavira u plazmi.

Farmakokinetički podaci trudnica s HIV-1 infekcijom koje su uzimale 400/100 mg tablete lopinavira/ritonavira dvaput na dan prikazani su u Tablici 6 (vidjeti dio 4.2).

Tablica 6

Srednji (%CV) farmakokinetički parametar lopinavira u stanju dinamičke ravnoteže u trudnica s HIV infekcijom

Farmakokinetički

2. tromjesečje

3. tromjesečje

Nakon poroda

parametar

n = 17*

n = 23

n = 17**

AUC0-12 μghr/mL

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cprije početka liječenja μg /mL

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

*n = 18 for Cmax

**n = 16 for Cprije početka liječenja

Insuficijencija bubrega

Farmakokinetika lijeka Kaletra u bolesnika s insuficijencijom bubrega nije ispitana; ali, budući da je bubrežni klirens lopinavira zanemarivo malen, u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa lopinavira.

Insuficijencija jetre

Farmakokinetički pokazatelji lopinavira u stanju dinamičke ravnoteže, u ispitivanju pri višekratnim dozama lopinavira/ritonavira od 400/100 mg dvaput na dan u bolesnika zaraženih HIV-om, s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre uspoređeni su s onim u bolesnika zaraženih HIV-om u kojih je funkcija jetre bila uredna. Uočen je ograničeni porast ukupnih koncentracija lopinavira od oko 30%, no ne očekuje se da bi to moglo biti od kliničkog značaja (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanjem toksičnosti višekratnih doza u glodavaca i pasa pokazalo se da su glavni ciljni organi jetra, bubrezi, štitnjača, slezena i eritrociti u cirkulaciji. Promjene u jetri uputile su na oteknuće stanica praćeno fokalnom degeneracijom. Dok je izloženost koja je izazvala te promjene bila usporediva s kliničkom izloženošću u ljudi ili je bila manja, doze su u životinja bile više od šest puta veće od preporučenih kliničkih doza. Blaga degeneracija bubrežnih kanalića uočena je u miševa u kojih je izloženost bila najmanje dvostruko veća od one preporučene u ljudi; ni u štakora ni u pasa nije bilo učinaka na bubrege. Snižena razina serumskog tiroksina prouzročila je pojačano oslobađanje TSH, čija je posljedica bila hipertrofija folikularnih stanica štitnjače u štakora. Te su promjene bile reverzibilne i stanje se normaliziralo nakon obustave davanja djelatne tvari, a u miševa i pasa te se promjene nisu javile. U štakora, no ne i u miševa i pasa, uočene su anizocitoza i poikilocitoza negativne na Coombsov test. U štakora, ali ne i u drugih vrsta, uočena je povećana slezena praćena histiocitozom.

Razina serumskog kolesterola bila je povišena u glodavaca, no ne i u pasa, dok je razina triglicerida bila povišena samo u miševa.

Ispitivanja in vitro pokazala su da su lopinavir/ritonavir pri najvećim koncentracijama inhibirali klonirane kalijeve kanale ljudskog srca (HERG) za 30 %, a te su koncentracije bile 7 puta veće od ukupnih koncentracija lopinavira i 15 puta veće od vršnih koncentracija lopinavira, koje se postižu u plazmi ljudi pri najvećim preporučenim terapijskim dozama. Nasuprot tome, lopinavir/ritonavir u tim sličnim koncentracijama nisu odgodili repolarizaciju Purkinjeovih vlakana iz psećeg srca. Lopinavir/ritonavir u manjim koncentracijama nisu izazvali znatniju blokadu struje kalija (HERG). Ispitivanja distribucije u tkivima, provedena u štakora, nisu uputila na znatnije zadržavanje lijeka u srcu; AUC u srcu nakon 72 sata bila je otprilike 50 % od AUC izmjerene u plazmi. Stoga ima razloga očekivati da razine lopinavira u srcu neće biti znatno više od onih u plazmi.

U pasa su uočeni izraženi U-valovi na elektrokardiogramu, povezani s produženim PR-intervalom, te bradikardijom. Drži se da su ti učinci bili prouzročeni poremećenom ravnotežom elektrolita.

Klinički značaj tih pretkliničkih podataka nije poznat, no ne mogu se isključiti mogući kardijalni učinci ovog lijeka u čovjeka (vidjeti također dijelove 4.4 i 4.8).

U štakora je, pri dozama koje izazivaju materinsku toksičnost, uočena embriofetotoksičnost (pobačaj, smanjena životnost ploda, smanjena tjelesna težina ploda, povećana učestalost promjena skeleta) i toksičnost tijekom postnatalnog razvoja (smanjeno preživljenje mladunčadi). Sistemska izloženost lopinaviru/ritonaviru pri dozama koje su izazvale materinsku i razvojnu toksičnost, bila je manja od one koja se pri terapijskim dozama očekuje u ljudi.

U dugoročnim ispitivanjima kancerogenosti lopinavira/ritonavira u miševa uočena je indukcija tumora jetre, koja nije bila ni genotoksična ni mitogena, i općenito se drži da nema mnogo veze s rizikom u ljudi.

U ispitivanjima kancerogenosti u štakora nisu nađeni dokazi o tumorogenosti. Serija in vitro i in vivo ispitivanja, uključujući i Amesov bakterijski test reverzne mutacije, test mišjeg limfoma, test mišjih mikronukleusa i test kromosomskih aberacija ljudskih limfocita, nije pokazala mutagenost niti klastogenost lopinavira/ritonavira.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj tablete: kopovidon sorbitanlaurat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni natrijev stearilfumarat

Film ovojnica: poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid talk

makrogol 3350 (polietilenglikol 3350) željezov oksid, žuti E172

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorene propilenskim zatvaračem. Boca sadrži 60 filmom obloženih tablet

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/01/172/006

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. ožujka 2001.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. ožujka 2011.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept