Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kalydeco (ivacaftor) – Sažetak opisa svojstava lijeka - R07AX02

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaKalydeco
ATK šifraR07AX02
Tvarivacaftor
ProizvođačVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Kalydeco 150 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg ivakaftora.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna filmom obložena tableta sadrži 167,2 mg laktoze (u obliku hidrata)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Svijetloplave, filmom obložene tablete u obliku kapsula, s oznakom “V 150” otisnutom crnom tintom na jednoj strani i bez oznaka na drugoj (16,5 mm x 8,4 mm u obliku modificirane tablete).

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Kalydeco tablete indicirane su za liječenje bolesnika s cističnom fibrozom (CF) u dobi od 6 i više godina i tjelesne težine od 25 kg ili više, koji u genu CFTR imaju jednu od sljedećih mutacija (III. klase) zbog koje dolazi do nepravilne regulacije kanala: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ili S549R (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kalydeco tablete indicirane su također za liječenje bolesnika s cističnom fibrozom (CF) u dobi od 18 i više godina, koji imaju mutaciju R117H u genu CFTR (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Kalydeco smiju propisivati samo liječnici s iskustvom u liječenju cistične fibroze. Ako genotip bolesnika nije poznat, potrebno je napraviti genotipizaciju pomoću točne i provjerene metode prije početka liječenja kako bi se potvrdilo postojanje jedne od gore navedenih mutacija (III. klase) ili mutacije R117H najmanje jednog alela gena CFTR. Fazu varijante poli-T identificirane kod mutacije

R117H treba utvrditi u skladu s lokalnim kliničkim preporukama.

Doziranje

Odrasli, adolescenti i djeca u dobi od 6 i više godina i tjelesne težine od 25 kg ili više

Preporučena doza Kalydeco tableta iznosi 150 mg i uzima se peroralno svakih 12 sati (ukupna dnevna doza je 300 mg) s hranom koja sadrži masti.

Propuštena doza

Ako je od propuštene doze prošlo manje od 6 sati od vremena kad se obično uzima, bolesniku treba reći da je uzme čim prije i da zatim uzme sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu. Ako je prošlo

više od 6 sati od vremena kad se doza obično uzima, bolesniku treba reći da pričeka do sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu.

Istovremena primjena s inhibitorima CYP3A

Kad se primjenjuje s jakim inhibitorima CYP3A (npr. ketokonazolom, itrakonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, telitromicinom i klaritromicinom), dozu lijeka Kalydeco treba sniziti na 150 mg dvaput na tjedan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Kad se primjenjuje istovremeno s umjerenim inhibitorima CYP3A (npr. flukonazolom, eritromicinom), dozu lijeka Kalydeco treba sniziti na 150 mg jedanput na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Posebne populacije

Starije osobe

Iako su dostupni vrlo ograničeni podaci za starije bolesnike s mutacijom R117H gena CFTR liječene ivakaftorom u ispitivanju 6, smatra se da nije potrebna prilagodba doze osim ako je prisutno umjereno oštećenje funkcije jetre. Preporučuje se oprez u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili terminalnim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučuje se oprez kod primjene lijeka Kalydeco u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega

(klirens kreatinina manji ili jednak 30 ml/min) ili u terminalnom stadiju bubrežne bolesti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A). U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) preporučuje se snižena doza od 150 mg jedanput na dan. Nema iskustva s primjenom lijeka Kalydeco u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre te se stoga njegova primjena ne preporučuje osim ako je korist veća od rizika. U takvim slučajevima treba primijeniti početnu dozu od 150 mg svaki drugi dan. Interval doziranja treba prilagoditi prema kliničkom odgovoru i podnošljivosti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kalydeco u djece mlađe od 2 godine s mutacijom (III. klase) zbog koje dolazi do nepravilne regulacije kanala nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Odgovarajuća doza u djece mlađe od 6 godina i tjelesne težine manje od 25 kg ne može se postići

Kalydeco tabletama.

Djelotvornost lijeka Kalydeco u bolesnika mlađih od 18 godina s mutacijom R117H gena CFTR nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.4, 4.8 i 5.1, međutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Kroz usta.

Kalydeco treba uzimati s hranom koja sadrži masti.

Za vrijeme liječenja lijekom Kalydeco treba izbjegavati hranu koja sadrži grejp ili naranče sorte

Seville (vidjeti dio 4.5).

Bolesnicima treba dati uputu da tablete progutaju cijele (tj. bolesnici ne smiju žvakati, lomiti ili otapati tablete).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

U ispitivanja 1, 2, 5 i 6 bili su uključeni samo bolesnici s cističnom fibrozom koji su imali mutaciju

G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R zbog koje dolazi do nepravilne regulacije kanala (III. klasa mutacija) ili mutaciju R117H na najmanje jednom alelu gena CFTR (vidjeti dio 5.1).

Ispitivanje 5 uključilo je četiri bolesnika s mutacijom G970R. U tri od četiri bolesnika promjena rezultata testa koncentracije klorida u znoju iznosila je < 5 mmol/l i ta skupina nije pokazala klinički važno poboljšanje vrijednosti FEV1 nakon 8 tjedana liječenja. U bolesnika s mutacijom G970R gena CFTR nije se mogla ustanoviti klinička djelotvornost (vidjeti dio 5.1).

Rezultati ispitivanja faze II o djelotvornosti u bolesnika s CF-om koji su homozigoti za F508del mutaciju gena CFTR pokazali su da nije bilo statistički značajne razlike u FEV1 tijekom 16 tjedana liječenja ivakaftorom u usporedbi s placebom (vidjeti dio 5.1). Stoga se ne preporučuje primjena lijeka

Kalydeco u tih bolesnika.

Djelotvornost nije bila dokazana u bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od 6 do 11 godina koji imaju mutaciju R117H, dok su u ispitivanje 6 bila uključena samo dva adolescentna bolesnika (vidjeti

dio 5.1).

Bilo je manje dokaza koji su pokazali pozitivan učinak ivakaftora u bolesnika s mutacijom R117-7T povezanom s manje teškim oblikom bolesti (vidjeti dio 5.1). Kad god je to moguće, potrebno je utvrditi fazu varijante poli-T identificiranu kod mutacije R117H jer to može biti informativno kad se razmatra liječenje bolesnika s mutacijom R117H (vidjeti dio 4.2).

Učinak na testove jetrene funkcije

Bolesnici s cističnom fibrozom često imaju umjereno povišene transaminaze (alanin transaminazu [ALT] ili aspartat transaminazu [AST]). U placebom kontroliranim ispitivanjima (ispitivanja 1 i 2), incidencija povišenih transaminaza (> 3 puta iznad gornje granice normale [GGN]) bila je slična u ispitanika liječenih ivakaftorom i onih koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8). U podskupini bolesnika s povišenim transaminazama u povijesti bolesti, povišena vrijednost ALT ili AST bila je zabilježena

češće u onih koji su primali ivakaftor nego u onih koji su primali placebo. Stoga se u svih bolesnika preporučuju pretrage funkcije jetre prije početka liječenja lijekom Kalydeco, svaka 3 mjeseca u prvoj godini liječenja i jedanput godišnje nakon toga. U svih bolesnika s povišenjem transaminaza u anamnezi potrebno je razmotriti češće praćenje testova jetrene funkcije.

Bolesnike koji razviju povišene razine transaminaza treba pažljivo nadzirati dok se ti poremećeni nalazi ne riješe. Primjenu treba privremeno prekinuti u bolesnika s povišenim vrijednostima ALT ili AST više od 5 puta GGN. Nakon što se povišene transaminaze snize, treba razmotriti koristi i rizike nastavka primjene lijeka Kalydeco.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se primjena ivakaftora u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, osim ako se očekuje da će korist od liječenja biti veća od rizika od prekomjerne izloženosti. U takvim slučajevima, početna doza treba biti 150 mg svaki drugi dan (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Preporučuje se oprez za vrijeme primjene ivakaftora u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili terminalnim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici nakon presađivanja organa

Ivakaftor nije ispitan u bolesnika s cističnom fibrozom kojima je presađen organ. Stoga se ne preporučuje primjena u bolesnika s presađenim organom. Vidjeti dio 4.5 za interakcije s ciklosporinom ili takrolimusom.

Interakcije lijekova

Induktori CYP3A

Izloženost ivakaftoru može biti smanjena kod istovremene primjene induktora CYP3A, što može rezultirati gubitkom djelotvornosti ivakaftora. Stoga se ne preporučuje istovremena primjena s jakim induktorima CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Inhibitori CYP3A

Doza lijeka Kalydeco mora se prilagoditi kad se primjenjuje istovremeno s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Katarakte

Slučajevi zamućenja leće koja nisu prirođena, bez utjecaja na vid, zabilježeni su u pedijatrijskih bolesnika liječenih ivakaftorom. Iako su u nekim slučajevima bili prisutni drugi čimbenici rizika (kao što su primjena kortikosteroida i izloženost zračenju), mogući rizik koji se može pripisati ivakaftoru ne može se isključiti. U pedijatrijskih bolesnika koji započinju liječenje ivakaftorom, preporučuju se oftalmološki pregledi na početku liječenja i tijekom praćenja.

Laktoza

Kalydeco sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ivakaftor je supstrat CYP3A4 i CYP3A5. On je slabi inhibitor CYP3A i P-gp-a i mogući inhibitor CYP2C9.

Lijekovi koji utječu na farmakokinetiku ivakaftora:

Induktori CYP3A

Istovremena primjena ivakaftora s rifampicinom, jakim induktorom CYP3A, smanjila je izloženost ivakaftoru (AUC) za 89%, i smanjila izloženost M1 u manjoj mjeri nego ivakaftoru. Ne preporučuje se istovremena primjena s jakim induktorima CYP3A, kao što su rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin i gospina trava (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena slabih do umjerenih induktora CYP3A (npr. deksametazona, visokih doza prednizona) može smanjiti izloženost ivakaftoru. Ne preporučuje se prilagodba doze za ivakaftor. Kada se ivakaftor primjenjuje istovremeno s umjerenim induktorima CYP3A, bolesnike treba pratiti zbog moguće smanjene djelotvornosti ivakaftora.

Inhibitori CYP3A

Ivakaftor je osjetljiv supstrat CYP3A. Istovremena primjena s ketokonazolom, jakim inhibitorom CYP3A, povećala je izloženost ivakaftoru (mjerenu kao površina ispod krivulje [AUC]) 8,5 puta, i povećala izloženost hidroksimetil-ivakaftoru (M1) u manjoj mjeri nego ivakaftoru. Preporučuje se smanjiti dozu lijeka Kalydeco na 150 mg dvaput tjedno kad se primjenjuje istovremeno s jakim inhibitorima CYP3A, kao što su ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromicin i klaritromicin (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Istovremena primjena s flukonazolom, umjerenim inhibitorom CYP3A, povećala je izloženost ivakaftoru 3 puta, i povećala izloženost M1 u manjoj mjeri nego ivakaftoru. Preporučuje se smanjiti dozu lijeka Kalydeco na 150 mg jedanput na dan kod bolesnika koji istovremeno uzimaju umjerene inhibitore CYP3A, kao što su flukonazol i eritromicin (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Istovremena primjena ivakaftora sa sokom od grejpa, koji sadrži jednu ili više komponenti koje umjereno inhibiraju CYP3A, može povećati izloženost ivakaftoru. Tijekom liječenja lijekom Kalydeco potrebno je izbjegavati hranu koja sadrži grejp ili naranče sorte Seville (vidjeti dio 4.2).

Ciprofloksacin

Istovremena primjena ciprofloksacina s ivakaftorom nije utjecala na izloženost ivakaftoru. Nije potrebna prilagodba doze kada se Kalydeco primjenjuje istovremeno s ciprofloksacinom.

Lijekovi na koje utječe ivakaftor:

Supstrati CYP3A, P-gp ili CYP2C9

Na temelju in vitro rezultata, ivakaftor i njegov metabolit M1 mogu inhibirati CYP3A i P-gp.

Istovremena primjena s (oralnim) midazolamom, osjetljivim supstratom CYP3A, povećala je izloženost midazolamu 1,5 puta, sukladno slaboj inhibiciji CYP3A ivakaftorom. Istovremena primjena s digoksinom, osjetljivim supstratom P-gp-a, povećala je izloženost digoksinu 1,3 puta, sukladno slaboj inhibiciji P-gp-a ivakaftorom. Primjena ivakaftora može povećati sustavnu izloženost lijekovima koji su osjetljivi supstrati CYP3A i/ili P-gp, a to može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave. Kad se istovremeno primjenjuje s midazolamom, alprazolamom, diazepamom ili triazolamom, Kalydeco je potrebno primjenjivati oprezno, a bolesnike pratiti zbog mogućih nuspojava povezanih s benzodiazepinima. Oprez i odgovarajući nadzor bolesnika preporučuju se i kad se Kalydeco primjenjuje istovremeno s digoksinom, ciklosporinom ili takrolimusom. Ivakaftor može inhibirati CYP2C9. Stoga se preporučuje praćenje INR-a tijekom istovremene primjene s varfarinom.

Druge preporuke

Ispitana je primjena ivakaftora s estrogensko-progesteronskim oralnim kontraceptivom i ustanovljeno je da ivakaftor nema značajan učinak na izloženost oralnom kontraceptivu. Budući da se ne očekuje da će ivakaftor promijeniti djelotvornost oralnih kontraceptiva, nije potrebna prilagodba doze oralnih kontraceptiva.

Ivakaftor je ispitan s dezipraminom, supstratom CYP2D6. Nije pronađen značajan učinak na izloženost dezipraminu pa stoga nije potrebna prilagodba doze supstrata CYP2D6 kao što je dezipramin.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni ivakaftora u trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća).

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Kalydeco tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se ivakaftor i/ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakokinetički podaci kod životinja pokazali su da se ivakaftor izlučuje u mlijeko ženki štakora tijekom laktacije. Prema tome, ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja Kalydecom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Ivakaftor je smanjio indekse plodnosti i reproduktivne sposobnosti u mužjaka i ženki štakora u dozi od 200 mg/kg na dan (koja je dovela do izloženosti približno 8 odnosno 5 puta veće od izloženosti u ljudi pri najvišoj preporučenoj dozi na temelju zbroja AUC-a ivakaftora i njegovih glavnih metabolita) kad su ženke primale tu dozu prije i tijekom rane faze skotnosti (vidjeti dio 5.3). Nisu opaženi učinci na indekse plodnosti i reproduktivne sposobnosti u mužjaka i ženki pri dozi ≤ 100 mg/kg na dan (koja je

dovela do izloženosti približno 6 odnosno 3 puta veće od izloženosti u ljudi pri najvišoj preporučenoj dozi za ljude na temelju zbroja AUC-a ivakaftora i njegovih glavnih metabolita).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Kalydeco malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ivakaftor može uzrokovati omaglicu (vidjeti dio 4.8), pa stoga bolesnicima koji osjete omaglicu treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i strojevima dok se simptomi ne povuku.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave u bolesnika u dobi od 6 i više godina koji su primali ivakaftor u objedinjenim placebom kontroliranim ispitivanjima faze III u trajanju od 48 tjedana, za koje je incidencija bila najmanje 3% a najviše 9% viša nego u skupini koja je primala placebo, bile su: glavobolja (23,9%), orofaringealni bol (22,0%), infekcija gornjih dišnih puteva (22,0%), kongestija nosa (20,2%), bol u abdomenu (15,6%), nazofaringitis (14,7%), proljev (12,8%), omaglica (9,2%), osip (12,8%) i bakterije u iskašljaju (12,8%). Transaminaze su bile povišene u 12,8% bolesnika liječenih ivakaftorom naspram 11,5% bolesnika koji su primali placebo.

U bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina, najčešće nuspojave bile su kongestija nosa (26,5%), infekcija gornjih dišnih puteva (23,5%), povišene transaminaze (14,7%), osip (11,8%) i bakterije u iskašljaju (11,8%).

Ozbiljne nuspojave u bolesnika koji su primali ivakaftor uključivale su bol u abdomenu i povišene transaminaze (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

U tablici 1 navedene su nuspojave opažene uz ivakaftor u kliničkim ispitivanjima (placebom kontroliranim i nekontroliranim ispitivanjima) u kojima se izloženost ivakaftoru kretala u rasponu od 16 tjedana do 144 tjedna. Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Tablica 1. Nuspojave u bolesnika u dobi od 2 i više godina liječenih ivakaftorom

Klasa organskog sustava

Nuspojave

Učestalost

 

 

 

Infekcije i infestacije

infekcija gornjih dišnih puteva

vrlo često

 

nazofaringitis

vrlo često

 

rinitis

često

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

vrlo često

 

omaglica

vrlo često

Poremećaji uha i labirinta

bol u uhu

često

 

nelagoda u uhu

često

 

tinitus

često

 

hiperemija ušnog bubnjića

često

 

vestibularni poremećaj

često

 

kongestija uha

manje često

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

orofaringealni bol

vrlo često

sredoprsja

kongestija nosa

vrlo često

 

kongestija sinusa

često

 

crvenilo ždrijela

često

Poremećaji probavnog sustava

bol u abdomenu

vrlo često

 

 

 

 

proljev

vrlo često

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

povišene transaminaze

vrlo često

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

osip

vrlo često

Poremećaji reproduktivnog sustava i

kvržica u dojci

često

dojki

upala dojki

manje često

 

ginekomastija

manje često

 

poremećaj bradavice

manje često

 

bolnost bradavica

manje često

Pretrage

bakterije u iskašljaju

vrlo često

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji jetre i žuči

Povišene vrijednosti transaminaza

Tijekom placebom kontroliranih ispitivanja 1 i 2 u trajanju od 48 tjedana u bolesnika u dobi od 6 i više godina, incidencija najviših vrijednosti transaminaza (ALT ili AST) > 8, > 5 ili > 3 puta GGN iznosila je 3,7%, 3,7% odnosno 8,3% u bolesnika liječenih ivakaftorom i 1,0%, 1,9% odnosno 8,7% u bolesnika koji su primali placebo. Dva bolesnika, jedan koji je primao placebo i jedan liječen ivakaftorom, trajno su prekinula liječenje zbog povišenih transaminaza za > 8 puta GGN. Nijedan bolesnik liječen ivakaftorom nije imao povišene transaminaze > 3 puta GGN povezane s povišenjem ukupnog bilirubina za > 1,5 puta GGN. U bolesnika liječenih ivakaftorom, povišene transaminaze do 5 puta GGN većinom su se povukle bez prekida liječenja. Doziranje ivakaftora bilo je prekinuto u većine bolesnika s povišenjem transaminaza za > 5 puta GGN. U svim slučajevima u kojima je zbog povišenih transaminaza doziranje bilo prekinuto i kasnije nastavljeno, primjena ivakaftora mogla se uspješno nastaviti (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Podaci o sigurnosti primjene procijenjeni su u 34 bolesnika u dobi između 2 i manje od 6 godina, 61 bolesnika u dobi između 6 i manje od 12 godina te 94 bolesnika u dobi između 12 i manje od 18 godina.

Sigurnosni profil uglavnom je sličan između djece i adolescenata te je također sukladan onome u odraslih bolesnika.

Tijekom kliničkog ispitivanja faze III otvorenog tipa u trajanju od 24 tjedna u 34 bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina (ispitivanje 7), incidencija bolesnika s povišenim transaminazama (ALT ili

AST) > 3 puta GGN iznosila je 14,7% (5/34). Svih 5 bolesnika imalo je maksimalne razine ALT ili AST > 8 puta GGN, koje su se vratile na početne razine nakon prekida primjene granula ivakaftora. Primjena ivakaftora trajno je prekinuta u jednog bolesnika. U djece u dobi od 6 do manje od

12 godina, incidencija bolesnika s povišenim transaminazama (ALT ili AST) > 3 puta GGN iznosila je 15,0% (6/40) u skupini bolesnika liječenih ivakaftorom i 14,6% (6/41) u bolesnika koji su primali placebo. Jedan bolesnik liječen ivakaftorom (2,5%) u ovom dobnom rasponu imao je povišenje ALT i AST > 8 puta GGN. Povišenja vršnih vrijednosti na testovima jetrene funkcije (ALT ili AST) uglavnom su bila veća u pedijatrijskih bolesnika nego u starijih bolesnika. U gotovo svim slučajevima u kojima je doziranje bilo prekinuto zbog povišenih transaminaza i kasnije nastavljeno, s doziranjem ivakaftora moglo se uspješno nastaviti (vidjeti dio 4.4). Opaženi su slučajevi koji su ukazivali na ponovni nastanak nuspojave.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nije dostupan specifični antidot za predoziranje ivakaftorom. Liječenje predoziranja sastoji se od općih potpornih mjera uključujući praćenje vitalnih znakova, testove funkcije jetre i promatranje kliničkog stanja bolesnika.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi lijekovi za dišni sustav, ATK oznaka: R07AX02

Mehanizam djelovanja

Ivakaftor pojačava aktivnost proteina CFTR, tj. ivakaftor in vitro povećava otvaranje kanala CFTR kako bi se poboljšao transport klorida kod spomenutih mutacija (navedenih u dijelu 4.1) sa smanjenom vjerojatnošću otvaranja kanala u usporedbi s normalnim CFTR-om. Ivakaftor je također povećao vjerojatnost otvaranja kanala R117-CFTR koji ima i malu vjerojatnost otvaranja i smanjenu amplitudu struje (provodljivost). Odgovori opaženi u pokusima in vitro, u kojima se na djelićima membrane stanica glodavaca s oblicima mutacije CFTR-a metodom priklještenja (engl. patch clamp) ispitivao pojedinačni kanal, ne podudaraju se nužno s farmakodinamičkim odgovorom in vivo

(npr. koncentracija klorida u znoju) ili s kliničkom koristi. Točan mehanizam zbog kojega ivakaftor pojačava otvaranje kanala u normalnim i nekim mutiranim oblicima CFTR-a u ovom sustavu još nije potpuno razjašnjen.

Farmakodinamički učinci

U ispitivanjima 1 i 2 u bolesnika s G551D mutacijom jednog alela gena CFTR, ivakaftor je doveo do brzog (15 dana), znatnog (prosječna promjena koncentracije klorida u znoju od početka do 24. tjedna iznosila je -48 mmol/l [95% CI -51; -45] odnosno -54 mmol/l [95% CI -62; -47]) i održanog (do

48 tjedana) smanjenja koncentracije klorida u znoju.

U ispitivanju 5, 1. dijelu, provedenom u bolesnika s mutacijom gena CFTR koja nije bila mutacija

G551D, liječenje ivakaftorom dovelo je u 8 tjedana liječenja do brze (15 dana) i znatne prosječne promjene u odnosu na početne vrijednosti u koncentraciji klorida u znoju od -49 mmol/l

(95% CI -57; -41). Međutim, u bolesnika s mutacijom G970R gena CFTR, prosječna (SD) apsolutna promjena u koncentraciji klorida u znoju u 8. tjednu iznosila je -6,25 (6,55) mmol/l. Rezultati slični onima dobivenim u 1. dijelu opaženi su i u 2. dijelu ispitivanja. Na kontrolnom pregledu nakon

4 tjedna (4 tjedna nakon završetka primjene ivakaftora), prosječne vrijednosti koncentracije klorida u znoju za svaku skupinu kretale su se prema razinama prije liječenja.

U ispitivanju 6 u bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od 6 i više godina koji su imali mutaciju R117H gena CFTR, terapijska razlika prosječne promjene u koncentraciji klorida u znoju od početne vrijednosti do 24. tjedna iznosila je -24 mmol/l (95% CI -28; -20).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanja 1 i 2: ispitivanja u bolesnika s cističnom fibrozom i mutacijama G551D

Djelotvornost lijeka Kalydeco procijenjena je u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična ispitivanja faze III u klinički stabilnih bolesnika s cističnom fibrozom koji su imali mutaciju G551D gena CFTR na najmanje jednom alelu i FEV1 ≥ 40% predviđenog.

Bolesnici su u oba ispitivanja bili randomizirani u omjeru 1:1, i tijekom 48 tjedana primali su 150 mg ivakaftora ili placebo svakih 12 sati s hranom koja sadrži masti, uz terapiju za CF koja im je bila propisana (npr. tobramicin, dornaza alfa). Primjena hipertonične otopine natrijevog klorida za inhalaciju nije bila dopuštena.

Ispitivanje 1 uključilo je 161 bolesnika u dobi od 12 ili više godina; 122 (75,8%) bolesnika imalo je mutaciju F508del na drugom alelu. Na početku ispitivanja, bolesnici u skupini koja je primala placebo

češće su uzimali neke lijekove nego bolesnici u skupini liječenoj ivakaftorom. Među tim su lijekovima bili dornaza alfa (73,1% naspram 65,1%), salbutamol (53,8% naspram 42,2%), tobramicin (44,9% naspram 33,7%) i salmeterol/flutikazon (41,0% naspram 27,7%). Na početku je prosječni predviđeni

FEV1 iznosio 63,6% (raspon: 31,6% do 98,2%), a prosječna dob bila je 26 godina (raspon: 12 do 53 godine).

Ispitivanje 2 uključilo je 52 bolesnika koji su na probiru bili u dobi od 6 do 11 godina; prosječna (SD) tjelesna težina bila je 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) bolesnika imalo je mutaciju F508del na drugom alelu. Na početku je prosječni predviđeni FEV1 iznosio 84,2% (raspon: 44,0% do 133,8%), a prosječna dob bila je 9 godina (raspon: 6 do 12 godina); 8 (30,8%) bolesnika u skupini koja je primala placebo i 4 (15,4%) bolesnika u skupini koja je primala ivakaftor imalo je FEV1 na početku manji od 70% predviđenog.

Primarni ishod djelotvornosti u oba ispitivanja bila je prosječna apsolutna promjena postotka predviđenog FEV1 nakon 24 tjedna liječenja u odnosu na početnu vrijednost.

Terapijska razlika između ivakaftora i placeba u prosječnoj apsolutnoj promjeni (95% CI) postotka predviđenog FEV1 od početka do 24. tjedna, iznosila je 10,6 postotnih bodova (8,6; 12,6) u ispitivanju

1 i 12,5 postotnih bodova (6,6; 18,3) u ispitivanju 2. Terapijska razlika između ivakaftora i placeba u prosječnoj relativnoj promjeni (95% CI) postotka predviđenog FEV1 od početka do 24. tjedna iznosila je 17,1% (13,9; 20,2) u ispitivanju 1 i 15,8% (8,4; 23,2) u ispitivanju 2. Prosječna promjena FEV1 (l) od početka do 24. tjedna iznosila je 0,37 l u skupini koja se liječila ivakaftorom i 0,01 l u skupini koja je primala placebo u ispitivanju 1 te 0,30 l u skupini koja se liječila ivakaftorom i 0,07 l u skupini koja je primala placebo u ispitivanju 2. U oba je ispitivanja poboljšanje FEV1 nastupilo brzo (15. dana) i trajalo je 48 tjedana.

U ispitivanju 1, terapijska razlika između ivakaftora i placeba u prosječnoj apsolutnoj promjeni

(95% CI) postotka predviđenog FEV1 od početne vrijednosti do 24. tjedna u bolesnika u dobi od 12 do 17 godina iznosila je 11,9 postotnih bodova (5,9; 17,9). U ispitivanju 2, terapijska razlika između ivakaftora i placeba u prosječnoj apsolutnoj promjeni (95% CI) postotka predviđenog FEV1 od početne vrijednosti do 24. tjedna u bolesnika s početnim predviđenim FEV1 većim od 90% iznosila je

6,9 postotnih bodova (-3,8; 17,6).

Rezultati klinički relevantnih sekundarnih ishoda prikazani su u tablici 2.

Tablica 2. Učinak ivakaftora na druge ishode djelotvornosti u ispitivanjima 1 i 2

Ishod

Ispitivanje 1

Ispitivanje 2

Terapijska

 

Terapijska

 

 

razlikaa

P vrijednost

razlikaa

P vrijednost

 

(95% CI)

(95% CI)

Prosječna apsolutna promjena rezultata od početne vrijednosti u respiratornoj domeni mjerenoj

upitnikom CFQ-Rb (bodovi)c

 

 

 

 

Do 24. tjedna

8,1

< 0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7; 11,4)

 

(-1,4; 13,5)

 

Do 48. tjedna

8,6

< 0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3; 11,9)

 

(-1,6; 11,8)

 

Relativni rizik pogoršanja plućnih simptoma

 

 

 

Do 24. tjedna

0,40d

0,0016

NA

NA

Do 48. tjedna

0,46d

0,0012

NA

NA

Prosječna apsolutna promjena tjelesne težine od početne vrijednosti (kg)

 

U 24. tjednu

2,8

< 0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8; 3,7)

 

(0,9; 2,9)

 

U 48. tjednu

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3; 4,1)

 

(1,3; 4,2)

 

Prosječna apsolutna promjena indeksa tjelesne mase (BMI) od početne vrijednosti (kg/m2)

U 24. tjednu

0,94

< 0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62; 1,26)

 

(0,34; 1,28)

 

U 48. tjednu

0,93

< 0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48; 1,38)

 

(0,51; 1,67)

 

Prosječna promjena z-vrijednosti od početne

 

 

 

 

 

 

 

 

Z-vrijednost za tjelesnu

0,33

0,0260

0,39

< 0,0001

težinu za istu dobnu

(0,04; 0,62)

 

(0,24; 0,53)

 

skupinu u 48. tjednue

 

 

 

 

Z-vrijednost za BMI za

0,33

0,0490

0,45

< 0,0001

istu dobnu skupinu u

(0,002; 0,65)

 

(0,26; 0,65)

 

48. tjednue

 

 

 

 

CI: interval pouzdanosti; NA: nije analizirano zbog male incidencije događaja

aTerapijska razlika = učinak ivakaftora – učinak placeba

bCFQ-R: Revidirani upitnik za cističnu fibrozu; služi za procjenu kvalitete života povezanu sa zdravljem isključivo u oboljelih od CF-a.

cU ispitivanju 1 podaci su prikupljeni pomoću upitnika CFQ-R, verzija za odrasle/adolescente i CFQ-R, verzija za djecu u dobi od 12 do 13 godina; u ispitivanju 2 podaci su prikupljeni upitnikom CFQ-R, verzija za djecu u dobi od 6 do 11 godina.

dOmjer hazarda (HR) za vrijeme do prvog pogoršanja plućnih simptoma.

eU ispitanika mlađih od 20 godina (CDC krivulje rasta).

Ispitivanje 5: ispitivanje u bolesnika s cističnom fibrozom i mutacijom koja nije G551D

Ispitivanje 5 bilo je ispitivanje faze III u dva dijela; randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano križno ispitivanje (1. dio) za kojim je slijedilo razdoblje otvorenog produžetka ispitivanja od 16 tjedana (2. dio) kako bi se procijenila djelotvornost i sigurnost ivakaftora u bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od 6 i više godina koji su imali mutaciju gena CFTR, a koja nije bila mutacija G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P ili G1349D).

U 1. dijelu ispitivanja bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 i tijekom 8 tjedana primali su

150 mg ivakaftora ili placebo svakih 12 sati s hranom koja sadrži masti, uz terapiju za cističnu fibrozu koja im je bila propisana, a nakon razdoblja od 4 do 8 tjedana bez terapije (engl. washout period), križno su raspoređeni na drugu terapiju koju su primali sljedećih 8 tjedana. Primjena hipertonične otopine natrijevog klorida za inhalaciju nije bila dopuštena. U 2. dijelu ispitivanja svi bolesnici primali su ivakaftor dodatnih 16 tjedana kako je navedeno za 1. dio ispitivanja. Trajanje neprekidnog liječenja ivakaftorom iznosilo je 24 tjedna za bolesnike randomizirane u 1. dijelu ispitivanja u skupinu koja je

primala slijed liječenja placebo/ivakaftor, a 16 tjedana za bolesnike randomizirane u 1. dijelu u skupinu koja je primala slijed liječenja ivakaftor/placebo.

Uključeno je trideset i devet bolesnika (prosječna dob 23 godine) s početnim FEV1 ≥ 40% predviđene vrijednosti (prosječni FEV1 78% od predviđenog [raspon: od 43% do 119%]). Šezdeset i dva posto tih bolesnika (24/39) imalo je mutaciju F508del na drugom alelu gena CFTR. U 2. dio ispitivanja bilo je uključeno ukupno 36 bolesnika (18 po slijedu liječenja).

U bolesnika koji su u 1. dijelu ispitivanja 5 liječeni placebom, prosječni postotak predviđenog FEV1 iznosio je na početku 79,3%, dok je u bolesnika liječenih ivakaftorom iznosio 76,4%. Nakon početka, sveukupna prosječna vrijednost iznosila je 76,0% odnosno 83,7%. Prosječna apsolutna promjena od početka do 8. tjedna u postotku predviđenog FEV1 (primarni ishod djelotvornosti) bila je 7,5% u razdoblju liječenja ivakaftorom i -3,2% u razdoblju liječenja placebom. Opažena terapijska razlika (95% CI) između ivakaftora i placeba iznosila je 10,7% (7,3; 14,1) (P < 0,0001).

Učinak ivakaftora u cjelokupnoj populaciji u ispitivanju 5 (uključujući kao sekundarne ishode apsolutnu promjenu u indeksu tjelesne mase (BMI) u 8. tjednu liječenja i apsolutnu promjenu rezultata u respiratornoj domeni mjerenoj upitnikom CFQ-R u 8 tjedana liječenja) te na pojedinačne mutacije

(apsolutna promjena u koncentraciji klorida u znoju i u postotku predviđenog FEV1 u 8. tjednu) prikazan je u tablici 3. Na temelju kliničkog (postotak predviđenog FEV1) i farmakodinamičkog

(klorid u znoju) odgovora na ivakaftor, u bolesnika s mutacijom G970R nije se mogla ustanoviti djelotvornost.

Tablica 3. Učinak ivakaftora prema varijablama djelotvornosti u cjelokupnoj populaciji te prema specifičnoj mutaciji gena CFTR

Apsolutna promjena u

BMI

Rezultat upitnika CFQ-R

postotku predviđenog FEV1

(kg/m2)

u respiratornoj domeni

 

 

(bodovi)

Do 8. tjedna

U 8. tjednu

Do 8. tjedna

Svi bolesnici (N = 39)

Rezultati prikazani kao prosječna (95% CI) promjena od početne vrijednosti u bolesnika liječenih ivakaftorom naspram onoj u bolesnika liječenih placebom:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)

Bolesnici razvrstani u skupine prema tipu mutacije (n)

Rezultati prikazani kao prosjek (minimum, maksimum) promjene od početne vrijednosti za bolesnike liječene ivakaftorom u 8. tjednu*:

Mutacija (n)

Apsolutna promjena u koncentraciji

Apsolutna promjena u postotku

 

klorida u znoju (mmol/l)

predviđenog FEV1 (postotni bodovi)

 

U 8. tjednu

U 8. tjednu

G1244E (5)

-55

(-75; -34)

8 (-1; 18)

G1349D (2)

-80

(-82; -79)

20 (3; 36)

G178R (5)

-53

(-65; -35)

8 (-1; 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16; -2)

(-1;

5)

S1251N (8)

-54 (-84; -7)

9 (-20;

21)

S1255P (2)

-78

(-82; -74)

(-1;

8)

S549N (6)

-74

(-93; -53)

(-2;

20)

S549R (4)

-61†† (-71; -54

5 (-3; 13)

*Statističko testiranje nije provedeno zbog malog broja pojedinačnih mutacija.

Pokazuje rezultate za jednog bolesnika s mutacijom G551S i podatke u vremenskoj točki od 8 tjedana. †† Za analizu apsolutne promjene u koncentraciji klorida u znoju n = 3.

U 2. dijelu ispitivanja 5, prosječna (SD) apsolutna promjena u postotku predviđenog FEV1 nakon neprekidnog liječenja ivakaftorom u trajanju od 16 tjedana (bolesnici randomizirani u 1. dijelu

ispitivanja na slijed liječenja ivakaftor/placebo) iznosila je 10,4% (13,2%). Na kontrolnom pregledu 4 tjedna nakon što je završila primjena ivakaftora, prosječna (SD) apsolutna promjena u postotku predviđenog FEV1 u odnosu na 16. tjedan 2. dijela ispitivanja iznosila je -5,9% (9,4%). U bolesnika koji su u 1. dijelu ispitivanja randomizirani na slijed liječenja placebo/ivakaftor, nakon dodatnih

16 tjedana liječenja ivakaftorom došlo je do daljnje prosječne (SD) promjene u postotku predviđenog

FEV1 od 3,3% (9,3%). Na kontrolnom pregledu 4 tjedna nakon što je završila primjena ivakaftora, prosječna (SD) apsolutna promjena u postotku predviđenog FEV1 u odnosu na 16. tjedan 2. dijela ispitivanja iznosila je -7,4% (5,5%).

Ispitivanje 3: ispitivanje u bolesnika s cističnom fibrozom i F508del mutacijom gena CFTR

Ispitivanje 3 (dio A) bilo je randomizirano u omjeru 4:1, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze II na usporednim skupinama u trajanju od 16 tjedana, u kojem je ivakaftor (150 mg svakih 12 sati) ispitan u 140 bolesnika s CF-om u dobi od 12 ili više godina koji su bili homozigoti za mutaciju F508del gena CFTR i imali predviđeni FEV1 ≥ 40%.

Prosječna apsolutna promjena od početka ispitivanja do 16. tjedna u postotku predviđenog FEV1 (primarna krajnja točka djelotvornosti) iznosila je 1,5 postotnih bodova u skupini koja je primala ivakaftor i -0,2 postotna bodova u skupini koja je primala placebo. Procijenjena terapijska razlika između ivakaftora i placeba iznosila je 1,7 postotnih bodova (95% CI -0,6; 4,1); ova razlika nije bila statistički značajna (P = 0,15).

Ispitivanje 4: otvoreni produžetak ispitivanja

U ispitivanju 4 bolesnici koji su završili liječenje placebom u ispitivanjima 1 i 2 prešli su na ivakaftor, dok su bolesnici koji su primali ivakaftor nastavili primati ivakaftor još najmanje 96 tjedana, odnosno, liječenje ivakaftorom trajalo je za bolesnike iz skupine koja je primala placebo/ivakaftor najmanje

96 tjedana, a za bolesnike iz skupine koja je primala ivakaftor/ivakaftor najmanje 144 tjedna.

Stotinu četrdeset i četiri (144) bolesnika iz ispitivanja 1 prebačeno je u ispitivanje 4; 67 u skupinu placebo/ivakaftor i 77 u skupinu ivakaftor/ivakaftor. Četrdeset i osam (48) bolesnika iz ispitivanja 2 prebačeno je u ispitivanje 4; 22 u skupinu placebo/ivakaftor i 26 u skupinu ivakaftor/ivakaftor.

Tablica 4 prikazuje rezultate prosječne (SD) apsolutne promjene u postotku predviđenog FEV1 za obje skupine bolesnika. Za bolesnike iz skupine koja je primala placebo/ivakaftor, početna vrijednost postotka predviđene vrijednosti FEV1 bila je ona iz ispitivanja 4, dok je za bolesnike u skupini ivakaftor/ivakaftor početna vrijednost bila ona iz ispitivanja 1 i 2.

Tablica 4. Učinak ivakaftora na postotak predviđenog FEV1 u ispitivanju 4

Prvotno

Trajanje liječenja

Apsolutna promjena u postotku

ispitivanje i

ivakaftorom (tjedni)

predviđenog FEV1

od početne vrijednosti

terapijska skupina

 

 

(postotni bodovi)

 

 

N

 

Prosječna vrijednost (SD)

Ispitivanje 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ivakaftor

48*

 

 

9,4

(8,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9,4 (10,8)

 

 

 

 

 

 

Placebo

0*

 

 

-1,2 (7,8)

 

 

 

9,5 (11,2)

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ivakaftor

48*

 

 

10,2

(15,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10,3

(12,4)

 

 

 

 

 

 

Placebo

0*

 

 

-0,6 (10,1)

 

 

 

10,5

(11,5)

 

 

 

 

 

 

 

*Terapija se provodila tijekom slijepog, kontroliranog ispitivanja faze III u trajanju od 48 tjedana.

Promjena u odnosu na početne vrijednosti iz prethodnog ispitivanja nakon liječenja placebom od 48 tjedana.

Usporedbom prosječne (SD) apsolutne promjene u postotku predviđenog FEV1 i početnih vrijednosti u ispitivanju 4, u bolesnika iz skupine koja je primala ivakaftor/ivakaftor (n = 72), a koji su prebačeni iz ispitivanja 1, prosječna (SD) apsolutna promjena u postotku predviđenog FEV1 iznosila je

0,0% (9,05), dok je u bolesnika iz skupine koja je primala ivakaftor/ivakaftor (n = 25), a koji su prebačeni iz ispitivanja 2, ta vrijednost iznosila 0,6% (9,1). To pokazuje da su bolesnici iz skupine koja je primala ivakaftor/ivakaftor do 144. tjedna održali poboljšanje u postotku predviđenog FEV1 kakvo je opaženo u 48. tjednu prvotnog ispitivanja (od 0. dana do 48. tjedna). U ispitivanju 4 nije bilo dodatnih poboljšanja (od 48. tjedna do 144. tjedna).

U bolesnika iz skupine koja je u ispitivanju 1 primala placebo/ivakaftor, stopa pogoršanja plućnih simptoma iskazana na godišnjoj razini bila je viša u prvotnom ispitivanju kada su bolesnici primali placebo (1,34 događaja/godina) nego tijekom kasnijeg ispitivanja 4 kada se bolesnici prebačeni na ivakaftor (0,48 događaja/godina od 1. dana do 48. tjedna i 0,67 događaja/godina od 48. do 96. tjedna). U bolesnika iz skupine koja je u ispitivanju 1 primala ivakaftor/ivakaftor, stopa pogoršanja plućnih simptoma iskazana na godišnjoj razini bila je 0,57 događaja/godina od 1. dana do 48. tjedna kada su bolesnici primali ivakaftor. Kada su prebačeni u ispitivanje 4, stopa pogoršanja plućnih simptoma iskazana na godišnjoj razini iznosila je 0,91 događaja/godina od 1. dana do 48. tjedna i

0,77 događaja/godina od 48. do 96. tjedna.

U bolesnika koji su prebačeni iz ispitivanja 2, broj događaja bio je, sveukupno gledano, mali.

Ispitivanje 6: ispitivanje u bolesnika s cističnom fibrozom i mutacijom R117H gena CFTR

U ispitivanju 6 procijenjeno je 69 bolesnika u dobi od 6 i više godina; 53 (76,8%) bolesnika imalo je mutaciju F508del na drugom alelu. Potvrđena varijanta poli-T R117H bila je 5T u 38 bolesnika i 7T u 16 bolesnika. Na početku je prosječni predviđeni FEV1 iznosio 73% (raspon: od 32,5% do 105,5%), a prosječna dob bila je 31 godina (raspon: od 6 do 68 godina). Prosječna apsolutna promjena od početka do 24. tjedna u postotku predviđenog FEV1 (primarni ishod djelotvornosti) iznosila je 2,57 postotnih bodova u skupini koja je primala ivakaftor i 0,46 postotnih bodova u skupini koja je primala placebo.

Procijenjena terapijska razlika između ivakaftora i placeba iznosila je 2,1 postotnih bodova (95% CI -1,1; 5,4).

Unaprijed planirana analiza podskupina bila je provedena u bolesnika u dobi od 18 i više godina (26 bolesnika primalo je placebo, a 24 ivakaftor). Liječenje ivakaftorom dovelo je do prosječne apsolutne promjene postotka predviđenog FEV1 do 24. tjedna za 4,5 postotnih bodova u skupini koja

je primala ivakaftor naspram -0,46 postotnih bodova u skupini koja je primala placebo. Procijenjena terapijska razlika između ivakaftora i placeba iznosila je 5,0 postotnih bodova (95% CI 1,1; 8,8).

U analizi podskupine bolesnika u dobi od 6 do 11 godina (8 bolesnika koji su primali placebo i 9 bolesnika koji su primali ivakaftor), skupina koja je primala placebo pokazala je poboljšanje

prosječnog postotka predviđenog FEV1 od 94,0% na početku do 98,4% nakon početka; skupina koja je primala ivakaftor pokazala je blago sniženje prosječnog FEV1 od 97,5% na početku do ukupno 96,2% nakon početka. Prosječna apsolutna promjena od početka do 24. tjedna u postotku predviđenog FEV1 iznosila je -2,8 postotnih bodova u skupini koja je primala ivakaftor i 3,5 postotnih bodova u skupini koja je primala placebo. Terapijska razlika između ivakaftora i placeba iznosila je -6,3 postotna boda (95% CI -12,0; -0,7). Statistička analiza ispitanika u dobi od 12 do 17 godina nije provedena jer su u to ispitivanje bila uključena samo 2 bolesnika.

U analizi podskupine bolesnika s potvrđenom genetskom varijantom R117H-5T, razlika u prosječnoj apsolutnoj promjeni od početka do 24. tjedna u postotku predviđenog FEV1 između ivakaftora i placeba iznosila je 5,3% (95% CI 1,3; 9,3). U bolesnika s potvrđenom genetskom varijantom R117H-7T terapijska razlika između ivakaftora i placeba iznosila je 0,2% (95% CI -8,1; 8,5).

Sekundarne varijable djelotvornosti uključivale su apsolutnu promjenu u koncentraciji klorida u znoju od početka do 24. tjedna liječenja, apsolutnu promjenu BMI-ja od početka do 24. tjedna liječenja, apsolutnu promjenu rezultata na respiratornoj domeni CFQ-R-a do 24. tjedna liječenja i vrijeme do prve plućne egzacerbacije. Nisu bile opažene terapijske razlike između ivakaftora i placeba osim u respiratornoj domeni CFQ-R-a (terapijska razlika do 24. tjedna između ivakaftora i placeba iznosila je 8,4 [2,2; 14,6] bodova) i prosječnoj promjeni od početka u koncentraciji klorida (vidjeti Farmakodinamičke učinke).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Kalydeco u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u cističnoj fibrozi (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika ivakaftora slična je u zdravih odraslih ispitanika i bolesnika s CF-om.

Nakon peroralne primjene jednokratne doze od 150 mg zdravim ispitanicima nakon obroka, srednja vrijednost (±SD) AUC bila je 10 600 (5260) ng*h/ml, a Cmax 768 (233) ng/ml. Nakon doziranja svakih

12 sati, koncentracije ivakaftora u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postignute su za 3 do 5 dana, uz omjer nakupljanja lijeka u rasponu od 2,2 do 2,9.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene višestrukih doza ivakaftora, izloženost ivakaftoru obično se povećavala s povećanjem doze, od 25 mg svakih 12 sati do 450 mg svakih 12 sati. Izloženost ivakaftoru povećala se približno 2,5 do 4 puta kad se davao s hranom bogatom mastima. Stoga ivakaftor treba primjenjivati s hranom bogatom mastima. Medijan (raspon) tmax iznosi približno 4,0 (3,0; 6,0) sati u sitom stanju.

Bioraspoloživost granula ivakaftora (vrećice 2 x 75 mg) slična je bioraspoloživosti tableta od 150 mg kad se zdravim odraslim ispitanicima daju s hranom bogatom mastima. Omjer geometrijskog prosjeka najmanjih kvadrata (90% CI) za granule u odnosu na tablete iznosio je 0,951 (0,839; 1,08) za AUC0-∞ i 0,918 (0,750; 1,12) za Cmax. Učinak hrane na apsorpciju ivakaftora sličan je za obje formulacije, tj. tablete i granule.

Distribucija

Približno je 99% ivakaftora vezano za proteine plazme, prvenstveno alfa 1-kiseli glikoprotein i albumin. Ivakaftor se ne veže za ljudske crvene krvne stanice.

Nakon peroralne primjene 150 mg svakih 12 sati tijekom 7 dana zdravim dobrovoljcima u sitom stanju, srednji (±SD) prividni volumen distribucije iznosio je 353 (122) l.

Biotransformacija

Ivakaftor se opsežno metabolizira u ljudi. Podaci dobiveni in vitro i in vivo pokazuju da ivakaftor prvenstveno metabolizira enzim CYP3A. M1 i M6 dva su glavna metabolita ivakaftora u ljudi. M1 ima približno jednu šestinu jačine ivakaftora i smatra se farmakološki aktivnim. M6 ima manje od jedne pedesetine jačine ivakaftora i ne smatra se farmakološki aktivnim.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene, veći dio ivakaftora (87,8%) eliminirao se stolicom nakon metaboličke konverzije. Glavni metaboliti M1 i M6 činili su približno 65% ukupne doze, pri čemu se 22% eliminiralo u obliku M1 a 43% u obliku M6. Mokraćom se izlučila zanemariva količina ivakaftora u neizmijenjenom izvornom obliku. Prividni terminalni poluvijek eliminacije iznosio je približno 12 sati nakon jednokratne doze u sitom stanju. Prividni klirens (CL/F) ivakaftora bio je sličan u zdravih ispitanika i bolesnika s CF-om. Srednji (±SD) CL/F kod jedne doze od 150 mg bio je 17,3 (8,4) l/h u zdravih ispitanika.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika ivakaftora uglavnom je linearna s obzirom na vrijeme i dozu, u rasponu od 25 mg do 250 mg.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon primjene jednokratne doze od 150 mg ivakaftora, odrasli ispitanici s umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadij B, od 7 do 9 bodova) imali su Cmax ivakaftora (srednji [±SD] 735 [331] ng/ml), sličan onome u zdravih ispitanika podjednake dobi i spola, ali AUC0-∞ ivakaftora (srednji [±SD] 16 800 [6140] ng*h/ml) približno dvaput veći. Simulacije za predviđanje izloženosti

ivakaftoru u stanju dinamičke ravnoteže pokazale su da bi smanjenjem doze sa 150 mg svakih 12 sati na 150 mg jedanput na dan, odrasli s umjerenim oštećenjem funkcije jetre imali vrijednosti Cmin u stanju dinamičke ravnoteže slične onima koje se postižu dozom od 150 mg svakih 12 sati u odraslih bez oštećenja jetre. Stoga se u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje snižena doza od 150 mg jedanput na dan. Utjecaj blagog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij A, od 5 do

6 bodova) na farmakokinetiku ivakaftora nije ispitan, ali očekivano povećanje AUC0-∞ ivakaftora trebalo bi biti manje nego dvostruko. Stoga u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze.

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C, od 10 do 15 bodova), ali očekuje se da će izloženost biti veća nego u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ne preporučuje se primjena ivakaftora, osim ako je korist od liječenja veća od rizika. U takvim slučajevima, početna doza treba biti 150 mg svaki drugi dan. Intervale doziranja treba prilagoditi prema kliničkom odgovoru i podnošljivosti

(vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanja farmakokinetike ivakaftora nisu provedena u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. U ispitivanju farmakokinetike u ljudi, mokraćom se eliminirala minimalna količina ivakaftora i njegovih metabolita (samo 6,6% ukupne radioaktivnosti otkriveno je u mokraći). Zanemariva količina ivakaftora izlučila se mokraćom u neizmijenjenom izvornom obliku (manje od 0,01% nakon jednokratne peroralne doze od 500 mg). Stoga se ne preporučuje prilagodba doze kod blagog i umjerenog oštećenja funkcije bubrega. Međutim, preporučuje se oprez kad se ivakaftor primjenjuje bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od ili jednak 30 ml/min) ili u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Predviđena izloženost ivakaftoru određena pomoću analize populacijske farmakokinetike na temelju opaženih koncentracija ivakaftora u ispitivanjima faze II i III, prikazana je po dobnim skupinama u tablici 5. Vrijednosti za izloženost u djece u dobi od 6 do 11 godina predviđene su na temelju

simulacija iz populacijskog farmakokinetičkog modela u kojem su se koristili podaci dobiveni za tu dobnu skupinu.

Tablica 5. Prosječna (SD) izloženost ivakaftoru po dobnim skupinama

Dobna skupina

Doza

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

od 2 do 5 godina

50 mg svakih 12 sati

577 (317)

10 500 (4260)

(<14 kg)

 

 

 

od 2 do 5 godina

75 mg svakih 12 sati

629 (296)

11 300 (3820)

(≥14 kg do <25 kg)

 

 

 

od 6 do 11 godina

75 mg svakih 12 sati

641 (329)

10 760 (4470)

(≥14 kg do <25 kg)

 

 

 

od 6 do 11 godina

150 mg svakih 12 sati

958 (546)

15 300 (7340)

(≥25 kg)

 

 

 

od 12 do 17 godina

150 mg svakih 12 sati

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

odrasli (u dobi ≥ 18 godina)

150 mg svakih 12 sati

701 (317)

10 700 (4100)

 

 

 

 

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Učinci u nekliničkim ispitivanjima bili su opaženi samo pri izloženosti koja se smatrala dovoljno većom od najveće izloženosti u ljudi pa su tako od neznatne važnosti za kliničku primjenu.

Ivakaftor je uzrokovao o koncentraciji ovisan inhibicijski učinak na hERG kanalom posredovan spori protok, uz IC15 od 5,5 µM, što je usporedivo s Cmax (5,0 µM) ivakaftora pri terapijskim dozama.

Međutim, u telemetrijskom ispitivanju u pasa nije opaženo da je ivakaftor izazvao produženje QT intervala kod primjene jednokratnih doza do 60 mg/kg, kao ni u mjerenjima EKG-a u ispitivanjima ponovljene doze u pasa u trajanju do 1 godine kod razine doze od 60 mg/kg na dan (Cmax nakon 365 dana = 36,2 do 47,6 μM). Ivakaftor je u pasa proizveo o dozi ovisno, ali prolazno povišenje parametara krvnog tlaka kad se davao u obliku jednokratnih peroralnih doza do najviše 60 mg/kg.

Ivakaftor nije uzrokovao reproduktivnu toksičnost u mužjaka štakora u dozi od 200 mg/kg na dan, odnosno u ženki štakora u dozi od 100 mg/kg na dan. Doze veće od ovih bile su u ženki povezane sa sniženjima ukupnog indeksa plodnosti, broja trudnoća, broja žutih tijela i mjesta implantacije, kao i s promjenama u ciklusu estrusa. U mužjaka je opaženo blago sniženje težine sjemenih mjehurića.

Ivakaftor nije pokazao teratogene učinke kad se primjenjivao peroralno skotnim ženkama štakora i kunića tijekom faze organogeneze u fetalnom razvoju, u dozama koje su dovele do izloženosti približno 5 puta većih (na temelju zbroja AUC-a ivakaftora i njegovih glavnih metabolita) odnosno 11 puta većih (na temelju AUC-a ivakaftora) od izloženosti u ljudi pri najvišoj preporučenoj dozi za ljude. U dozama koje su bile toksične za skotne ženke štakora, ivakaftor je prouzročio smanjenje tjelesne težine fetusa i povećanje incidencije cervikalnih rebara, hipoplastičnih rebara, valovitih rebara i nepravilnosti prsne kosti, uključujući spajanja. Značenje ovih nalaza za ljude nije poznato.

Ivakaftor nije uzrokovao razvojne defekte u potomstva skotnih ženki štakora koje su ga primale peroralno u dozi od 100 mg/kg na dan od trudnoće, u vrijeme okota, pa do prestanka sisanja. Doze više od ovih, dovele su do sniženja indeksa preživljenja za 92% i laktacije za 98%, kao i do smanjenja tjelesne težine mladunčadi.

Nalazi katarakte opaženi su u mladih štakora koji su od 7. do 35. postnatalnog dana primali razine doze od 10 mg/kg na dan i više (koje su dovele do izloženosti 0,22 puta većih od izloženosti u ljudi pri primjeni najviše preporučene doze za ljude na temelju sistemske izloženosti ivakaftoru i njegovim glavnim metabolitima). Ovaj nalaz nije bio opažen u fetusa ženki štakora liječenih od 7. do 17. dana gestacije, u mladunčadi štakora izložene u određenoj mjeri putem ingestije mlijeka do

20. postnatalnog dana, u štakora starih 7 tjedana ili u pasa u dobi od 4 do 5 mjeseci. Moguća važnost ovih nalaza u ljudi nije poznata.

Ispitivanja u trajanju od dvije godine provedena na miševima i štakorima radi procjene kancerogenog potencijala ivakaftora, pokazala su da ivakaftor nije bio kancerogen ni u jedne niti u druge vrste. Izloženost mužjaka i ženki miševa ivakaftoru u plazmi pri nekancerogenim dozama (200 mg/kg na dan, najviša ispitana doza) bila je približno 4 odnosno 7 puta veća od izloženosti izmjerene u ljudi nakon terapije ivakaftorom te najmanje 1,2 odnosno 2,4 puta veća s obzirom na zbroj AUC-a ivakaftora i njegovih glavnih metabolita. Izloženost mužjaka i ženki štakora ivakaftoru u plazmi pri nekancerogenim dozama (50 mg/kg na dan, najviša ispitana doza) bila je približno 16 odnosno 29 puta veća od izloženosti izmjerene u ljudi nakon terapije ivakaftorom te 6 odnosno 9 puta veća s obzirom na zbroj AUC-a ivakaftora i njegovih glavnih metabolita.

Ivakaftor nije pokazao genotoksičnost u standardnoj bateriji testova in vitro i in vivo.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična laktoza hidrat hipromelozaacetat sukcinat karmelozanatrij, umrežena natrijev laurilsulfat silicijev dioksid, koloidni magnezijev stearat

Film ovojnica tablete polivinilni alkohol titanijev dioksid (E171) makrogol (PEG 3350) talk

indigo carmine aluminum lake (E132) karnauba vosak

Tinta za označavanje

šelak

željezov oksid, crni (E172) propilenglikol

amonijev hidroksid

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

4 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30ºC.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Filmom obložene tablete pakirane su u termoformnom (poliklorotrifluoroetilen [PCTFE]/folija) blisteru ili boci od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorenoj polipropilenskim zatvaračem

sigurnim za djecu, s termički zalijepljenom nepropusnom folijom i molekularnim sitom kao sredstvom za sušenje.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja:

pakiranje s blisterima koje sadrži 56 filmom obloženih tableta

boca koja sadrži 56 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Ujedinjeno Kraljevstvo

Tel.: +44 (0) 1923 437672

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/782/001-002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 23. srpnja 2012.

Datum posljednje obnove odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Kalydeco 50 mg granule u vrećici

Kalydeco 75 mg granule u vrećici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Kalydeco 50 mg granule u vrećici

Jedna vrećica sadrži 50 mg ivakaftora.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna vrećica sadrži 73,2 mg laktoze (u obliku hidrata).

Kalydeco 75 mg granule u vrećici

Jedna vrećica sadrži 75 mg ivakaftora.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna vrećica sadrži 109,8 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Granule u vrećici.

Bijele do gotovo bijele granule približnog promjera 2 mm.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Kalydeco granule indicirane su za liječenje djece s cističnom fibrozom (CF) u dobi od 2 i više godina i tjelesne težine manje od 25 kg, koja u genu CFTR imaju jednu od sljedećih mutacija (III. klase) zbog koje dolazi do nepravilne regulacije kanala: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ili S549R (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Kalydeco smiju propisivati samo liječnici s iskustvom u liječenju cistične fibroze. Ako genotip bolesnika nije poznat, potrebno je napraviti genotipizaciju pomoću točne i provjerene metode kako bi se prije početka liječenja potvrdilo postojanje jedne od gore navedenih mutacija (III. klase) najmanje jednog alela gena CFTR.

Doziranje

Djeca u dobi od 2 i više godina, adolescenti i odrasli trebaju primati doze prema tablici 1.

Tablica 1. Preporuke za doziranje u bolesnika u dobi od 2 i više godina

Tjelesna težina

Doza

Ukupna dnevna doza

<14 kg

50 mg granule, uzimaju se peroralno svakih

100 mg

 

12 sati s hranom koja sadrži masti

 

≥14 kg do <25 kg

75 mg granule, uzimaju se peroralno svakih

150 mg

 

12 sati s hranom koja sadrži masti

 

≥25 kg

Za dodatne informacije pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za

 

Kalydeco tablete

 

Propuštena doza

Ako je od propuštene doze prošlo manje od 6 sati od vremena kad se obično uzima, bolesniku treba reći da je uzme čim prije i da zatim uzme sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu. Ako je prošlo više od 6 sati od vremena kad se doza obično uzima, bolesniku treba reći da pričeka do sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu.

Istovremena primjena s inhibitorima CYP3A

Kad se primjenjuje s jakim inhibitorima CYP3A (npr. ketokonazolom, itrakonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, telitromicinom i klaritromicinom), dozu lijeka Kalydeco treba sniziti na 50 mg dvaput na tjedan u bolesnika u dobi od 2 i više godina i tjelesne težine manje od 14 kg, a na 75 mg dvaput na tjedan u onih tjelesne težine između 14 kg i manje od 25 kg (vidjeti dijelove 4.4

i 4.5).

Kad se primjenjuje istovremeno s umjerenim inhibitorima CYP3A (npr. flukonazolom, eritromicinom), treba primijeniti dozu lijeka Kalydeco kako je preporučeno gore, ali jedanput na dan

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučuje se oprez kod primjene lijeka Kalydeco u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega

(klirens kreatinina manji ili jednak 30 ml/min) ili u terminalnom stadiju bubrežne bolesti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A). U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) u dobi od 2 i više godina i tjelesne težine manje od 14 kg preporučuje se snižena doza od 50 mg jedanput na dan, a 75 mg jedanput na dan u onih tjelesne težine između 14 kg i manje od 25 kg. Nema iskustva s primjenom lijeka Kalydeco u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre te se stoga njegova primjena ne preporučuje osim ako je korist veća od rizika. U takvim slučajevima treba primijeniti gore preporučenu početnu dozu, ali svaki drugi dan. Interval doziranja treba prilagoditi prema kliničkom odgovoru i podnošljivosti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kalydeco u djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Kroz usta.

Jedna vrećica je samo za jednokratnu uporabu.

Jednu vrećicu s granulama treba pomiješati s 5 ml meke hrane ili tekućine primjerene dobi i odmah sve pojesti ili popiti. Hrana ili tekućina trebaju biti na sobnoj temperaturi ili nižoj. Ako se ne uzme odmah, pokazalo se da je mješavina stabilna jedan sat i stoga je treba uzeti u tom vremenu.

Neposredno prije ili neposredno poslije doziranja treba pojesti obrok ili međuobrok koji sadrži masti.

Za vrijeme liječenja lijekom Kalydeco treba izbjegavati hranu koja sadrži grejp ili naranče sorte

Seville (vidjeti dio 4.5).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

U ispitivanja 1, 2, 5 i 7 bili su uključeni samo bolesnici s cističnom fibrozom koji su imali mutaciju

G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N ili S549R zbog koje dolazi do nepravilne regulacije kanala (III. klasa mutacija) na najmanje jednom alelu gena CFTR (vidjeti dio 5.1).

Ispitivanje 5 uključilo je četiri bolesnika s mutacijom G970R. U tri od četiri bolesnika promjena rezultata testa koncentracije klorida u znoju iznosila je < 5 mmol/l i ta skupina nije pokazala klinički važno poboljšanje vrijednosti FEV1 nakon 8 tjedana liječenja. U bolesnika s mutacijom G970R gena CFTR nije se mogla ustanoviti klinička djelotvornost (vidjeti dio 5.1).

Rezultati ispitivanja faze II o djelotvornosti u bolesnika s CF-om koji su homozigoti za F508del mutaciju gena CFTR pokazali su da nije bilo statistički značajne razlike u FEV1 tijekom 16 tjedana liječenja ivakaftorom u usporedbi s placebom (vidjeti dio 5.1). Stoga se ne preporučuje primjena lijeka

Kalydeco u tih bolesnika.

Učinak na testove jetrene funkcije

Bolesnici s cističnom fibrozom često imaju umjereno povišene transaminaze (alanin transaminazu [ALT] ili aspartat transaminazu [AST]). U placebom kontroliranim ispitivanjima (ispitivanja 1 i 2), incidencija povišenih transaminaza (> 3 puta iznad gornje granice normale [GGN]) bila je slična u ispitanika liječenih ivakaftorom i onih koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8). U podskupini bolesnika s povišenim transaminazama u povijesti bolesti, povišena vrijednost ALT ili AST bila je zabilježena

češće u onih koji su primali ivakaftor nego u onih koji su primali placebo. Stoga se u svih bolesnika preporučuju pretrage funkcije jetre prije početka liječenja lijekom Kalydeco, svaka 3 mjeseca u prvoj godini liječenja i jedanput godišnje nakon toga. U svih bolesnika s povišenjem transaminaza u anamnezi potrebno je razmotriti češće praćenje testova jetrene funkcije.

Bolesnike koji razviju povišene razine transaminaza treba pažljivo nadzirati dok se ti poremećeni nalazi ne riješe. Primjenu treba privremeno prekinuti u bolesnika s povišenim vrijednostima ALT ili AST više od 5 puta GGN. Nakon što se povišene transaminaze snize, treba razmotriti koristi i rizike nastavka primjene lijeka Kalydeco.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se primjena ivakaftora u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, osim ako se očekuje da će korist od liječenja biti veća od rizika od prekomjerne izloženosti. U takvim slučajevima, početna doza treba biti 50 mg svaki drugi dan u bolesnika u dobi od 2 i više godina i tjelesne težine manje od 14 kg, a 75 mg svaki drugi dan u onih tjelesne težine između 14 kg i manje od 25 kg (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Preporučuje se oprez za vrijeme primjene ivakaftora u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili terminalnim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici nakon presađivanja organa

Ivakaftor nije ispitan u bolesnika s cističnom fibrozom kojima je presađen organ. Stoga se ne preporučuje primjena u bolesnika s presađenim organom. Vidjeti dio 4.5 za interakcije s ciklosporinom ili takrolimusom.

Interakcije lijekova

Induktori CYP3A

Izloženost ivakaftoru može biti smanjena kod istovremene primjene induktora CYP3A, što može rezultirati gubitkom djelotvornosti ivakaftora. Stoga se ne preporučuje istovremena primjena s jakim induktorima CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Inhibitori CYP3A

Doza lijeka Kalydeco mora se prilagoditi kad se primjenjuje istovremeno s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Katarakte

Slučajevi zamućenja leće koja nisu prirođena, bez utjecaja na vid, zabilježeni su u pedijatrijskih bolesnika liječenih ivakaftorom. Iako su u nekim slučajevima bili prisutni drugi čimbenici rizika (kao što su primjena kortikosteroida i izloženost zračenju), mogući rizik koji se može pripisati ivakaftoru ne može se isključiti. U pedijatrijskih bolesnika koji započinju liječenje ivakaftorom, preporučuju se oftalmološki pregledi na početku liječenja i tijekom praćenja.

Laktoza

Kalydeco sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ivakaftor je supstrat CYP3A4 i CYP3A5. On je slabi inhibitor CYP3A i P-gp-a i mogući inhibitor CYP2C9.

Lijekovi koji utječu na farmakokinetiku ivakaftora:

Induktori CYP3A

Istovremena primjena ivakaftora s rifampicinom, jakim induktorom CYP3A, smanjila je izloženost ivakaftoru (AUC) za 89%, i smanjila izloženost M1 u manjoj mjeri nego ivakaftoru. Ne preporučuje se istovremena primjena s jakim induktorima CYP3A, kao što su rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin i gospina trava (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena slabih do umjerenih induktora CYP3A (npr. deksametazona, visokih doza prednizona) može smanjiti izloženost ivakaftoru. Ne preporučuje se prilagodba doze za ivakaftor. Kada se ivakaftor primjenjuje istovremeno s umjerenim induktorima CYP3A, bolesnike treba pratiti zbog moguće smanjene djelotvornosti ivakaftora.

Inhibitori CYP3A

Ivakaftor je osjetljiv supstrat CYP3A. Istovremena primjena s ketokonazolom, jakim inhibitorom

CYP3A, povećala je izloženost ivakaftoru (mjerenu kao površina ispod krivulje [AUC]) 8,5 puta, i povećala izloženost hidroksimetil-ivakaftoru (M1) u manjoj mjeri nego ivakaftoru. Preporučuje se smanjiti dozu lijeka Kalydeco na 50 mg dvaput tjedno u bolesnika u dobi od 2 i više godina i tjelesne težine manje od 14 kg, a na 75 mg dvaput tjedno u onih tjelesne težine između 14 kg i manje od 25 kg kad se primjenjuje istovremeno s jakim inhibitorima CYP3A, kao što su ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromicin i klaritromicin (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Istovremena primjena s flukonazolom, umjerenim inhibitorom CYP3A, povećala je izloženost ivakaftoru 3 puta, i povećala izloženost M1 u manjoj mjeri nego ivakaftoru. Preporučuje se smanjiti dozu lijeka Kalydeco kako je preporučeno gore, ali je primijeniti jedanput na dan kod bolesnika koji

istovremeno uzimaju umjerene inhibitore CYP3A, kao što su flukonazol i eritromicin (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Istovremena primjena ivakaftora sa sokom od grejpa, koji sadrži jednu ili više komponenti koje umjereno inhibiraju CYP3A, može povećati izloženost ivakaftoru. Tijekom liječenja lijekom Kalydeco potrebno je izbjegavati hranu koja sadrži grejp ili naranče sorte Seville (vidjeti dio 4.2).

Ciprofloksacin

Istovremena primjena ciprofloksacina s ivakaftorom nije utjecala na izloženost ivakaftoru. Nije potrebna prilagodba doze kada se Kalydeco primjenjuje istovremeno s ciprofloksacinom.

Lijekovi na koje utječe ivakaftor:

Supstrati CYP3A, P-gp ili CYP2C9

Na temelju in vitro rezultata, ivakaftor i njegov metabolit M1 mogu inhibirati CYP3A i P-gp.

Istovremena primjena s (oralnim) midazolamom, osjetljivim supstratom CYP3A, povećala je izloženost midazolamu 1,5 puta, sukladno slaboj inhibiciji CYP3A ivakaftorom. Istovremena primjena s digoksinom, osjetljivim supstratom P-gp-a, povećala je izloženost digoksinu 1,3 puta, sukladno slaboj inhibiciji P-gp-a ivakaftorom. Primjena ivakaftora može povećati sustavnu izloženost lijekovima koji su osjetljivi supstrati CYP3A i/ili P-gp, a to može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave. Kad se istovremeno primjenjuje s midazolamom, alprazolamom, diazepamom ili triazolamom, Kalydeco je potrebno primjenjivati oprezno, a bolesnike pratiti zbog mogućih nuspojava povezanih s benzodiazepinima. Oprez i odgovarajući nadzor bolesnika preporučuju se i kad se Kalydeco primjenjuje istovremeno s digoksinom, ciklosporinom ili takrolimusom. Ivakaftor može inhibirati CYP2C9. Stoga se preporučuje praćenje INR-a tijekom istovremene primjene s varfarinom.

Druge preporuke

Ispitana je primjena ivakaftora s estrogensko-progesteronskim oralnim kontraceptivom i ustanovljeno je da ivakaftor nema značajan učinak na izloženost oralnom kontraceptivu. Budući da se ne očekuje da će ivakaftor promijeniti djelotvornost oralnih kontraceptiva, nije potrebna prilagodba doze oralnih kontraceptiva.

Ivakaftor je ispitan s dezipraminom, supstratom CYP2D6. Nije pronađen značajan učinak na izloženost dezipraminu pa stoga nije potrebna prilagodba doze supstrata CYP2D6 kao što je dezipramin.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni ivakaftora u trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća). Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Kalydeco tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se ivakaftor i/ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakokinetički podaci kod životinja pokazali su da se ivakaftor izlučuje u mlijeko ženki štakora tijekom laktacije. Prema tome, ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja Kalydecom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Ivakaftor je smanjio indekse plodnosti i reproduktivne sposobnosti u mužjaka i ženki štakora u dozi od 200 mg/kg na dan (koja je dovela do izloženosti približno 8 odnosno 5 puta veće od izloženosti u ljudi pri najvišoj preporučenoj dozi na temelju zbroja AUC-a ivakaftora i njegovih glavnih metabolita) kad

su ženke primale tu dozu prije i tijekom rane faze skotnosti (vidjeti dio 5.3). Nisu opaženi učinci na indekse plodnosti i reproduktivne sposobnosti u mužjaka i ženki pri dozi ≤ 100 mg/kg na dan (koja je dovela do izloženosti približno 6 odnosno 3 puta veće od izloženosti u ljudi pri najvišoj preporučenoj dozi za ljude na temelju zbroja AUC-a ivakaftora i njegovih glavnih metabolita).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Kalydeco malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ivakaftor može uzrokovati omaglicu (vidjeti dio 4.8), pa stoga bolesnicima koji osjete omaglicu treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i strojevima dok se simptomi ne povuku.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave u bolesnika u dobi od 6 i više godina koji su primali ivakaftor u objedinjenim placebom kontroliranim ispitivanjima faze III u trajanju od 48 tjedana, za koje je incidencija bila najmanje 3% a najviše 9% viša nego u skupini koja je primala placebo, bile su: glavobolja (23,9%), orofaringealni bol (22,0%), infekcija gornjih dišnih puteva (22,0%), kongestija nosa (20,2%), bol u abdomenu (15,6%), nazofaringitis (14,7%), proljev (12,8%), omaglica (9,2%), osip (12,8%) i bakterije u iskašljaju (12,8%). Transaminaze su bile povišene u 12,8% bolesnika liječenih ivakaftorom naspram

11,5% bolesnika koji su primali placebo.

U bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina, najčešće nuspojave bile su kongestija nosa (26,5%), infekcija gornjih dišnih puteva (23,5%), povišene transaminaze (14,7%), osip (11,8%) i bakterije u iskašljaju (11,8%).

Ozbiljne nuspojave u bolesnika koji su primali ivakaftor uključivale su bol u abdomenu i povišene transaminaze (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

U tablici 2 navedene su nuspojave opažene uz ivakaftor u kliničkim ispitivanjima (placebom kontroliranim i nekontroliranim ispitivanjima) u kojima se izloženost ivakaftoru kretala u rasponu od

16 tjedana do 144 tjedna. Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10),

često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Tablica 2. Nuspojave u bolesnika u dobi od 2 i više godina liječenih ivakaftorom

Klasa organskog sustava

Nuspojave

Učestalost

 

 

 

Infekcije i infestacije

infekcija gornjih dišnih puteva

vrlo često

 

nazofaringitis

vrlo često

 

rinitis

često

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

vrlo često

 

omaglica

vrlo često

Poremećaji uha i labirinta

bol u uhu

često

 

nelagoda u uhu

često

 

tinitus

često

 

hiperemija ušnog bubnjića

često

 

vestibularni poremećaj

često

 

kongestija uha

manje često

Poremećaji dišnog sustava,

orofaringealni bol

vrlo često

prsišta i sredoprsja

kongestija nosa

vrlo često

 

kongestija sinusa

često

 

crvenilo ždrijela

često

Poremećaji probavnog sustava

bol u abdomenu

vrlo često

 

 

 

 

proljev

vrlo često

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

povišene transaminaze

vrlo često

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

osip

vrlo često

tkiva

 

 

Poremećaji reproduktivnog

kvržica u dojci

često

sustava i dojki

upala dojki

manje često

 

ginekomastija

manje često

 

poremećaj bradavice

manje često

 

bolnost bradavica

manje često

Pretrage

bakterije u iskašljaju

vrlo često

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji jetre i žuči

Povišene vrijednosti transaminaza

Tijekom placebom kontroliranih ispitivanja 1 i 2 u trajanju od 48 tjedana u bolesnika u dobi od 6 i više godina, incidencija najviših vrijednosti transaminaza (ALT ili AST) > 8, > 5 ili > 3 puta GGN iznosila je 3,7%, 3,7% odnosno 8,3% u bolesnika liječenih ivakaftorom i 1,0%, 1,9% odnosno 8,7% u bolesnika koji su primali placebo. Dva bolesnika, jedan koji je primao placebo i jedan liječen ivakaftorom, trajno su prekinula liječenje zbog povišenih transaminaza za > 8 puta GGN. Nijedan bolesnik liječen ivakaftorom nije imao povišene transaminaze > 3 puta GGN povezane s povišenjem ukupnog bilirubina za > 1,5 puta GGN. U bolesnika liječenih ivakaftorom, povišene transaminaze do 5 puta GGN većinom su se povukle bez prekida liječenja. Doziranje ivakaftora bilo je prekinuto u većine bolesnika s povišenjem transaminaza za > 5 puta GGN. U svim slučajevima u kojima je zbog povišenih transaminaza doziranje bilo prekinuto i kasnije nastavljeno, primjena ivakaftora mogla se uspješno nastaviti (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Podaci o sigurnosti primjene procijenjeni su u 34 bolesnika u dobi između 2 i manje od 6 godina, 61 bolesnika u dobi između 6 i manje od 12 godina te 94 bolesnika u dobi između 12 i manje od

18 godina.

Sigurnosni profil uglavnom je sličan između djece i adolescenata te je također sukladan onome u odraslih bolesnika.

Tijekom kliničkog ispitivanja faze III otvorenog tipa u trajanju od 24 tjedna u 34 bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina (ispitivanje 7), incidencija bolesnika s povišenim transaminazama (ALT ili AST) > 3 puta GGN iznosila je 14,7% (5/34). Svih 5 bolesnika imalo je maksimalne razine ALT ili AST > 8 puta GGN, koje su se vratile na početne razine nakon prekida primjene granula ivakaftora.

Primjena ivakaftora trajno je prekinuta u jednog bolesnika. U djece u dobi od 6 do manje od

12 godina, incidencija bolesnika s povišenim transaminazama (ALT ili AST) > 3 puta GGN iznosila je

15,0% (6/40) u skupini bolesnika liječenih ivakaftorom i 14,6% (6/41) u bolesnika koji su primali placebo. Jedan bolesnik liječen ivakaftorom (2,5%) u ovom dobnom rasponu imao je povišenje ALT i

AST > 8 puta GGN. Povišenja vršnih vrijednosti na testovima jetrene funkcije (ALT ili AST) uglavnom su bila veća u pedijatrijskih bolesnika nego u starijih bolesnika. U gotovo svim slučajevima u kojima je doziranje bilo prekinuto zbog povišenih transaminaza i kasnije nastavljeno, s doziranjem ivakaftora moglo se uspješno nastaviti (vidjeti dio 4.4). Opaženi su slučajevi koji su ukazivali na ponovni nastanak nuspojave.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nije dostupan specifični antidot za predoziranje ivakaftorom. Liječenje predoziranja sastoji se od općih potpornih mjera uključujući praćenje vitalnih znakova, testove funkcije jetre i promatranje kliničkog stanja bolesnika.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi lijekovi za dišni sustav, ATK oznaka: R07AX02

Mehanizam djelovanja

Ivakaftor pojačava aktivnost proteina CFTR, tj. ivakaftor in vitro povećava otvaranje kanala CFTR kako bi se poboljšao transport klorida. Odgovori opaženi u pokusima in vitro, u kojima se na djelićima membrane stanica glodavaca s oblicima mutacije CFTR-a metodom priklještenja (engl. patch clamp) ispitivao pojedinačni kanal, ne podudaraju se nužno s farmakodinamičkim odgovorom in vivo

(npr. koncentracija klorida u znoju) ili s kliničkom koristi. Točan mehanizam zbog kojega ivakaftor pojačava otvaranje kanala u normalnim i nekim mutiranim oblicima CFTR-a u ovom sustavu još nije potpuno razjašnjen.

Farmakodinamički učinci

U ispitivanjima 1 i 2 u bolesnika s G551D mutacijom jednog alela gena CFTR, ivakaftor je doveo do brzog (15 dana), znatnog (prosječna promjena koncentracije klorida u znoju od početka do 24. tjedna iznosila je -48 mmol/l [95% CI -51; -45] odnosno -54 mmol/l [95% CI -62; -47]) i održanog (do

48 tjedana) smanjenja koncentracije klorida u znoju.

U ispitivanju 5, 1. dijelu, provedenom u bolesnika s mutacijom gena CFTR koja nije bila mutacija

G551D, liječenje ivakaftorom dovelo je u 8 tjedana liječenja do brze (15 dana) i znatne prosječne promjene u odnosu na početne vrijednosti u koncentraciji klorida u znoju od -49 mmol/l

(95% CI -57; -41). Međutim, u bolesnika s mutacijom G970R gena CFTR, prosječna (SD) apsolutna promjena u koncentraciji klorida u znoju u 8. tjednu iznosila je -6,25 (6,55) mmol/l. Rezultati slični onima dobivenim u 1. dijelu opaženi su i u 2. dijelu ispitivanja. Na kontrolnom pregledu nakon

4 tjedna (4 tjedna nakon završetka primjene ivakaftora), prosječne vrijednosti koncentracije klorida u znoju za svaku skupinu kretale su se prema razinama prije liječenja.

U ispitivanju 7 u bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina koji su imali mutaciju na barem 1 alelu gena CFTR zbog koje dolazi do nepravilne regulacije kanala i primali su 50 mg ili 75 mg ivakaftora dvaput na dan, prosječna apsolutna promjena u koncentraciji klorida u znoju od početne vrijednosti iznosila je -47 mmol/l (95% CI -58; -36) u 24. tjednu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanja 1 i 2: ispitivanja u bolesnika s cističnom fibrozom i mutacijama G551D

Djelotvornost lijeka Kalydeco procijenjena je u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična ispitivanja faze III u klinički stabilnih bolesnika s cističnom fibrozom koji su imali mutaciju G551D gena CFTR na najmanje jednom alelu i FEV1 ≥ 40% predviđenog.

Bolesnici su u oba ispitivanja bili randomizirani u omjeru 1:1, i tijekom 48 tjedana primali su 150 mg ivakaftora ili placebo svakih 12 sati s hranom koja sadrži masti, uz terapiju za CF koja im je bila propisana (npr. tobramicin, dornaza alfa). Primjena hipertonične otopine natrijevog klorida za inhalaciju nije bila dopuštena.

Ispitivanje 1 uključilo je 161 bolesnika u dobi od 12 ili više godina; 122 (75,8%) bolesnika imalo je mutaciju F508del na drugom alelu. Na početku ispitivanja, bolesnici u skupini koja je primala placebo češće su uzimali neke lijekove nego bolesnici u skupini liječenoj ivakaftorom. Među tim su lijekovima bili dornaza alfa (73,1% naspram 65,1%), salbutamol (53,8% naspram 42,2%), tobramicin (44,9% naspram 33,7%) i salmeterol/flutikazon (41,0% naspram 27,7%). Na početku je prosječni predviđeni

FEV1 iznosio 63,6% (raspon: 31,6% do 98,2%), a prosječna dob bila je 26 godina (raspon: 12 do 53 godine).

Ispitivanje 2 uključilo je 52 bolesnika koji su na probiru bili u dobi od 6 do 11 godina; prosječna (SD) tjelesna težina bila je 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) bolesnika imalo je mutaciju F508del na drugom alelu. Na početku je prosječni predviđeni FEV1 iznosio 84,2% (raspon: 44,0% do 133,8%), a prosječna dob bila je 9 godina (raspon: 6 do 12 godina); 8 (30,8%) bolesnika u skupini koja je primala placebo i 4 (15,4%) bolesnika u skupini koja je primala ivakaftor imalo je FEV1 na početku manji od 70% predviđenog.

Primarni ishod djelotvornosti u oba ispitivanja bila je prosječna apsolutna promjena postotka predviđenog FEV1 nakon 24 tjedna liječenja u odnosu na početnu vrijednost.

Terapijska razlika između ivakaftora i placeba u prosječnoj apsolutnoj promjeni (95% CI) postotka predviđenog FEV1 od početka do 24. tjedna, iznosila je 10,6 postotnih bodova (8,6; 12,6) u ispitivanju 1 i 12,5 postotnih bodova (6,6; 18,3) u ispitivanju 2. Terapijska razlika između ivakaftora i placeba u prosječnoj relativnoj promjeni (95% CI) postotka predviđenog FEV1 od početka do

24. tjedna iznosila je 17,1% (13,9; 20,2) u ispitivanju 1 i 15,8% (8,4; 23,2) u ispitivanju 2. Prosječna promjena FEV1 (l) od početka do 24. tjedna iznosila je 0,37 l u skupini koja se liječila ivakaftorom i

0,01 l u skupini koja je primala placebo u ispitivanju 1 te 0,30 l u skupini koja se liječila ivakaftorom i 0,07 l u skupini koja je primala placebo u ispitivanju 2. U oba je ispitivanja poboljšanje FEV1 nastupilo brzo (15. dana) i trajalo je 48 tjedana.

U ispitivanju 1, terapijska razlika između ivakaftora i placeba u prosječnoj apsolutnoj promjeni

(95% CI) postotka predviđenog FEV1 od početne vrijednosti do 24. tjedna u bolesnika u dobi od 12 do 17 godina iznosila je 11,9 postotnih bodova (5,9; 17,9). U ispitivanju 2, terapijska razlika između ivakaftora i placeba u prosječnoj apsolutnoj promjeni (95% CI) postotka predviđenog FEV1 od početne vrijednosti do 24. tjedna u bolesnika s početnim predviđenim FEV1 većim od 90% iznosila je

6,9 postotnih bodova (-3,8; 17,6).

Rezultati klinički relevantnih sekundarnih ishoda prikazani su u tablici 3.

Tablica 3. Učinak ivakaftora na druge ishode djelotvornosti u ispitivanjima 1 i 2

Ishod

Ispitivanje 1

Ispitivanje 2

Terapijska

 

Terapijska

 

 

razlikaa

P vrijednost

razlikaa

P vrijednost

 

(95% CI)

(95% CI)

Prosječna apsolutna promjena rezultata od početne vrijednosti u respiratornoj domeni mjerenoj

upitnikom CFQ-Rb (bodovi)c

 

 

 

 

Do 24. tjedna

8,1

< 0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7; 11,4)

 

(-1,4; 13,5)

 

Do 48. tjedna

8,6

< 0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3; 11,9)

 

(-1,6; 11,8)

 

Relativni rizik pogoršanja plućnih simptoma

 

 

 

Do 24. tjedna

0,40d

0,0016

NA

NA

Do 48. tjedna

0,46d

0,0012

NA

NA

Prosječna apsolutna promjena tjelesne težine od početne vrijednosti (kg)

 

U 24. tjednu

2,8

< 0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8; 3,7)

 

(0,9; 2,9)

 

U 48. tjednu

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3; 4,1)

 

(1,3; 4,2)

 

Prosječna apsolutna promjena indeksa tjelesne mase (BMI) od početne vrijednosti (kg/m2)

U 24. tjednu

0,94

< 0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62; 1,26)

 

(0,34; 1,28)

 

U 48. tjednu

0,93

< 0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48; 1,38)

 

(0,51; 1,67)

 

Prosječna promjena z-vrijednosti od početne

 

 

 

 

 

 

 

 

Z-vrijednost za tjelesnu

0,33

0,0260

0,39

< 0,0001

težinu za istu dobnu

(0,04; 0,62)

 

(0,24; 0,53)

 

skupinu u 48. tjednue

 

 

 

 

Z-vrijednost za BMI za

0,33

0,0490

0,45

< 0,0001

istu dobnu skupinu u

(0,002; 0,65)

 

(0,26; 0,65)

 

48. tjednue

 

 

 

 

CI: interval pouzdanosti; NA: nije analizirano zbog male incidencije događaja

aTerapijska razlika = učinak ivakaftora – učinak placeba

bCFQ-R: Revidirani upitnik za cističnu fibrozu; služi za procjenu kvalitete života povezanu sa zdravljem isključivo u oboljelih od CF-a.

cU ispitivanju 1 podaci su prikupljeni pomoću upitnika CFQ-R, verzija za odrasle/adolescente i CFQ-R, verzija za djecu u dobi od 12 do 13 godina; u ispitivanju 2 podaci su prikupljeni upitnikom CFQ-R, verzija za djecu u dobi od 6 do 11 godina.

dOmjer hazarda (HR) za vrijeme do prvog pogoršanja plućnih simptoma.

eU ispitanika mlađih od 20 godina (CDC krivulje rasta).

Ispitivanje 5: ispitivanje u bolesnika s cističnom fibrozom i mutacijom koja nije G551D

Ispitivanje 5 bilo je ispitivanje faze III u dva dijela; randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano križno ispitivanje (1. dio) za kojim je slijedilo razdoblje otvorenog produžetka ispitivanja od 16 tjedana (2. dio) kako bi se procijenila djelotvornost i sigurnost ivakaftora u bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od 6 i više godina koji su imali mutaciju gena CFTR, a koja nije bila mutacija G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P ili G1349D).

U 1. dijelu ispitivanja bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 i tijekom 8 tjedana primali su

150 mg ivakaftora ili placebo svakih 12 sati s hranom koja sadrži masti, uz terapiju za cističnu fibrozu koja im je bila propisana, a nakon razdoblja od 4 do 8 tjedana bez terapije (engl. washout period), križno su raspoređeni na drugu terapiju koju su primali sljedećih 8 tjedana. Primjena hipertonične otopine natrijevog klorida za inhalaciju nije bila dopuštena. U 2. dijelu ispitivanja svi bolesnici primali su ivakaftor dodatnih 16 tjedana kako je navedeno za 1. dio ispitivanja. Trajanje neprekidnog liječenja ivakaftorom iznosilo je 24 tjedna za bolesnike randomizirane u 1. dijelu ispitivanja u skupinu koja je

primala slijed liječenja placebo/ivakaftor, a 16 tjedana za bolesnike randomizirane u 1. dijelu u skupinu koja je primala slijed liječenja ivakaftor/placebo.

Uključeno je trideset i devet bolesnika (prosječna dob 23 godine) s početnim FEV1 ≥ 40% predviđene vrijednosti (prosječni FEV1 78% od predviđenog [raspon: od 43% do 119%]). Šezdeset i dva posto tih bolesnika (24/39) imalo je mutaciju F508del na drugom alelu gena CFTR. U 2. dio ispitivanja bilo je uključeno ukupno 36 bolesnika (18 po slijedu liječenja).

U bolesnika koji su u 1. dijelu ispitivanja 5 liječeni placebom, prosječni postotak predviđenog FEV1 iznosio je na početku 79,3%, dok je u bolesnika liječenih ivakaftorom iznosio 76,4%. Nakon početka, sveukupna prosječna vrijednost iznosila je 76,0% odnosno 83,7%. Prosječna apsolutna promjena od početka do 8. tjedna u postotku predviđenog FEV1 (primarni ishod djelotvornosti) bila je 7,5% u razdoblju liječenja ivakaftorom i -3,2% u razdoblju liječenja placebom. Opažena terapijska razlika (95% CI) između ivakaftora i placeba iznosila je 10,7% (7,3; 14,1) (P < 0,0001).

Učinak ivakaftora u cjelokupnoj populaciji u ispitivanju 5 (uključujući kao sekundarne ishode apsolutnu promjenu u indeksu tjelesne mase (BMI) u 8. tjednu liječenja i apsolutnu promjenu rezultata u respiratornoj domeni mjerenoj upitnikom CFQ-R u 8 tjedana liječenja) te na pojedinačne mutacije (apsolutna promjena u koncentraciji klorida u znoju i u postotku predviđenog FEV1 u 8. tjednu) prikazan je u tablici 4. Na temelju kliničkog (postotak predviđenog FEV1) i farmakodinamičkog

(klorid u znoju) odgovora na ivakaftor, u bolesnika s mutacijom G970R nije se mogla ustanoviti djelotvornost.

Tablica 4. Učinak ivakaftora prema varijablama djelotvornosti u cjelokupnoj populaciji te prema specifičnoj mutaciji gena CFTR

Apsolutna promjena u

BMI

Rezultat upitnika CFQ-R

postotku predviđenog FEV1

(kg/m2)

u respiratornoj domeni

 

 

(bodovi)

Do 8. tjedna

U 8. tjednu

Do 8. tjedna

Svi bolesnici (N = 39)

Rezultati prikazani kao prosječna (95% CI) promjena od početne vrijednosti u bolesnika liječenih ivakaftorom naspram onoj u bolesnika liječenih placebom:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)

Bolesnici razvrstani u skupine prema tipu mutacije (n)

Rezultati prikazani kao prosjek (minimum, maksimum) promjene od početne vrijednosti za bolesnike liječene ivakaftorom u 8. tjednu*:

Mutacija (n)

Apsolutna promjena u koncentraciji

Apsolutna promjena u postotku

 

klorida u znoju (mmol/l)

predviđenog FEV1 (postotni bodovi)

 

U 8. tjednu

U 8. tjednu

G1244E (5)

-55

(-75; -34)

8 (-1; 18)

G1349D (2)

-80

(-82; -79)

20 (3; 36)

G178R (5)

-53

(-65; -35)

8 (-1; 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16; -2)

(-1;

5)

S1251N (8)

-54 (-84; -7)

9 (-20;

21)

S1255P (2)

-78

(-82; -74)

(-1;

8)

S549N (6)

-74

(-93; -53)

(-2;

20)

S549R (4)

-61†† (-71; -54

5 (-3; 13)

*Statističko testiranje nije provedeno zbog malog broja pojedinačnih mutacija.

Pokazuje rezultate za jednog bolesnika s mutacijom G551S i podatke u vremenskoj točki od 8 tjedana. †† Za analizu apsolutne promjene u koncentraciji klorida u znoju n = 3.

U 2. dijelu ispitivanja 5, prosječna (SD) apsolutna promjena u postotku predviđenog FEV1 nakon neprekidnog liječenja ivakaftorom u trajanju od 16 tjedana (bolesnici randomizirani u 1. dijelu ispitivanja na slijed liječenja ivakaftor/placebo) iznosila je 10,4% (13,2%). Na kontrolnom pregledu 4 tjedna nakon što je završila primjena ivakaftora, prosječna (SD) apsolutna promjena u postotku predviđenog FEV1 u odnosu na 16. tjedan 2. dijela ispitivanja iznosila je -5,9% (9,4%). U bolesnika koji su u 1. dijelu ispitivanja randomizirani na slijed liječenja placebo/ivakaftor, nakon dodatnih

16 tjedana liječenja ivakaftorom došlo je do daljnje prosječne (SD) promjene u postotku predviđenog

FEV1 od 3,3% (9,3%). Na kontrolnom pregledu 4 tjedna nakon što je završila primjena ivakaftora, prosječna (SD) apsolutna promjena u postotku predviđenog FEV1 u odnosu na 16. tjedan 2. dijela ispitivanja iznosila je -7,4% (5,5%).

Ispitivanje 3: ispitivanje u bolesnika s cističnom fibrozom i F508del mutacijom gena CFTR

Ispitivanje 3 (dio A) bilo je randomizirano u omjeru 4:1, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze II na usporednim skupinama u trajanju od 16 tjedana, u kojem je ivakaftor (150 mg svakih 12 sati) ispitan u 140 bolesnika s CF-om u dobi od 12 ili više godina koji su bili homozigoti za mutaciju F508del gena CFTR i imali predviđeni FEV1 ≥ 40%.

Prosječna apsolutna promjena od početka ispitivanja do 16. tjedna u postotku predviđenog FEV1 (primarna krajnja točka djelotvornosti) iznosila je 1,5 postotnih bodova u skupini koja je primala ivakaftor i -0,2 postotna bodova u skupini koja je primala placebo. Procijenjena terapijska razlika između ivakaftora i placeba iznosila je 1,7 postotnih bodova (95% CI -0,6; 4,1); ova razlika nije bila statistički značajna (P = 0,15).

Ispitivanje 4: otvoreni produžetak ispitivanja

U ispitivanju 4 bolesnici koji su završili liječenje placebom u ispitivanjima 1 i 2 prešli su na ivakaftor, dok su bolesnici koji su primali ivakaftor nastavili primati ivakaftor još najmanje 96 tjedana, odnosno, liječenje ivakaftorom trajalo je za bolesnike iz skupine koja je primala placebo/ivakaftor najmanje

96 tjedana, a za bolesnike iz skupine koja je primala ivakaftor/ivakaftor najmanje 144 tjedna.

Stotinu četrdeset i četiri (144) bolesnika iz ispitivanja 1 prebačeno je u ispitivanje 4; 67 u skupinu placebo/ivakaftor i 77 u skupinu ivakaftor/ivakaftor. Četrdeset i osam (48) bolesnika iz ispitivanja 2 prebačeno je u ispitivanje 4; 22 u skupinu placebo/ivakaftor i 26 u skupinu ivakaftor/ivakaftor.

Tablica 5 prikazuje rezultate prosječne (SD) apsolutne promjene u postotku predviđenog FEV1 za obje skupine bolesnika. Za bolesnike iz skupine koja je primala placebo/ivakaftor, početna vrijednost postotka predviđene vrijednosti FEV1 bila je ona iz ispitivanja 4, dok je za bolesnike u skupini ivakaftor/ivakaftor početna vrijednost bila ona iz ispitivanja 1 i 2.

Tablica 5. Učinak ivakaftora na postotak predviđenog FEV1 u ispitivanju 4

Prvotno

Trajanje liječenja

Apsolutna promjena u postotku

ispitivanje i

ivakaftorom (tjedni)

predviđenog FEV1

od početne vrijednosti

terapijska skupina

 

 

(postotni bodovi)

 

 

N

 

Prosječna vrijednost (SD)

Ispitivanje 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ivakaftor

48*

 

 

9,4

(8,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9,4 (10,8)

 

 

 

 

 

 

Placebo

0*

 

 

-1,2 (7,8)

 

 

 

9,5 (11,2)

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ivakaftor

48*

 

 

10,2

(15,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10,3

(12,4)

 

 

 

 

 

 

Placebo

0*

 

 

-0,6 (10,1)

 

 

 

10,5

(11,5)

 

 

 

 

 

 

 

*Terapija se provodila tijekom slijepog, kontroliranog ispitivanja faze III u trajanju od 48 tjedana.

Promjena u odnosu na početne vrijednosti iz prethodnog ispitivanja nakon liječenja placebom od 48 tjedana.

Usporedbom prosječne (SD) apsolutne promjene u postotku predviđenog FEV1 i početnih vrijednosti u ispitivanju 4, u bolesnika iz skupine koja je primala ivakaftor/ivakaftor (n = 72), a koji su prebačeni iz ispitivanja 1, prosječna (SD) apsolutna promjena u postotku predviđenog FEV1 iznosila je

0,0% (9,05), dok je u bolesnika iz skupine koja je primala ivakaftor/ivakaftor (n = 25), a koji su prebačeni iz ispitivanja 2, ta vrijednost iznosila 0,6% (9,1). To pokazuje da su bolesnici iz skupine koja je primala ivakaftor/ivakaftor do 144. tjedna održali poboljšanje u postotku predviđenog FEV1 kakvo je opaženo u 48. tjednu prvotnog ispitivanja (od 0. dana do 48. tjedna). U ispitivanju 4 nije bilo dodatnih poboljšanja (od 48. tjedna do 144. tjedna).

U bolesnika iz skupine koja je u ispitivanju 1 primala placebo/ivakaftor, stopa pogoršanja plućnih simptoma iskazana na godišnjoj razini bila je viša u prvotnom ispitivanju kada su bolesnici primali placebo (1,34 događaja/godina) nego tijekom kasnijeg ispitivanja 4 kada se bolesnici prebačeni na ivakaftor (0,48 događaja/godina od 1. dana do 48. tjedna i 0,67 događaja/godina od 48. do 96. tjedna). U bolesnika iz skupine koja je u ispitivanju 1 primala ivakaftor/ivakaftor, stopa pogoršanja plućnih simptoma iskazana na godišnjoj razini bila je 0,57 događaja/godina od 1. dana do 48. tjedna kada su bolesnici primali ivakaftor. Kada su prebačeni u ispitivanje 4, stopa pogoršanja plućnih simptoma iskazana na godišnjoj razini iznosila je 0,91 događaja/godina od 1. dana do 48. tjedna i

0,77 događaja/godina od 48. do 96. tjedna.

U bolesnika koji su prebačeni iz ispitivanja 2, broj događaja bio je, sveukupno gledano, mali.

Ispitivanje 7: ispitivanje u pedijatrijskih bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od 2 do manje od

6 godina s mutacijom G551D ili drugom mutacijom koja dovodi do nepravilne regulacije kanala

Farmakokinetički profil, sigurnost i djelotvornost ivakaftora bili su procijenjeni u 34 bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od 2 do manje od 6 godina, koji su imali mutaciju G551D, G1244E,

G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ili S549R na genu CFTR tijekom nekontroliranog ispitivanja s ivakaftorom u trajanju od 24 tjedna (bolesnici tjelesne težine manje od 14 kg primali su ivakaftor u dozi od 50 mg, a bolesnici tjelesne težine 14 kg ili veće primali su ivakaftor u dozi od 75 mg). Ivakaftor se primjenjivao peroralno svakih 12 sati s hranom bogatom mastima uz njihovu propisanu terapiju za cističnu fibrozu.

Bolesnici u ispitivanju 7 bili su u dobi od 2 do manje od 6 godina (srednja dob: 3 godine). Dvadeset i šest od 34 uključena bolesnika (76,5%) imalo je CFTR genotip G551D/F508del, a samo 2 bolesnika imala su mutaciju koja nije bila mutacija G551D (S549N). Prosječna (SD) koncentracija klorida u znoju na početku (n = 25) iznosila je 97,88 mmol/l (14,00). Prosječna (SD) koncentracija elastaze-1 u stolici na početku (n = 27) iznosila je 28 µg/g (95).

Primarni ishod sigurnosti primjene bio je procijenjen do 24. tjedna (vidjeti dio 4.8). Procijenjeni sekundarni i eksplorativni ishodi djelotvornosti uključivali su apsolutnu promjenu koncentracije klorida u znoju od početne kroz 24 tjedna liječenja, apsolutnu promjenu tjelesne težine, indeksa tjelesne mase (BMI) i stasa (potkrijepljeno z-vrijednostima za tjelesnu težinu, BMI i stas) od početnih vrijednosti do 24. tjedna liječenja te mjere funkcije gušterače kao što je elastaza-1 u stolici. Podaci o postotku predviđenog FEV1 (eksplorativni ishod) bili su dostupni za 3 bolesnika u skupini liječenoj ivakaftorom u dozi od 50 mg i 17 bolesnika u skupini liječenoj dozom od 75 mg.

Prosječna (SD) ukupna (kombinirane obje skupine koje su primale ivakaftor) apsolutna promjena od početne vrijednosti BMI-ja u 24. tjednu iznosila je 0,32 kg/m2 (0,54), a prosječna (SD) ukupna promjena z-vrijednosti BMI-ja za dob iznosila je 0,37 (0,42). Prosječna (SD) ukupna promjena z-vrijednosti za stas prema dobi iznosila je -0,01 (0,33). Prosječna (SD) ukupna promjena od početne vrijednosti za elastazu-1 u stolici (n = 27) iznosila je 99,8 µg/g (138,4). Šest bolesnika s početnim razinama ispod 200 μg/g postiglo je u 24. tjednu razinu od ≥ 200 μg/g. Prosječna (SD) ukupna promjena postotka previđenog FEV1 od početne vrijednosti (eksplorativni ishod) iznosila je

u 24. tjednu 1,8 (17,81).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Kalydeco u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u cističnoj fibrozi (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika ivakaftora slična je u zdravih odraslih ispitanika i bolesnika s CF-om.

Nakon peroralne primjene jednokratne doze od 150 mg zdravim ispitanicima nakon obroka, srednja vrijednost (±SD) AUC bila je 10 600 (5260) ng*h/ml, a Cmax 768 (233) ng/ml. Nakon doziranja svakih

12 sati, koncentracije ivakaftora u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postignute su za 3 do 5 dana, uz omjer nakupljanja lijeka u rasponu od 2,2 do 2,9.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene višestrukih doza ivakaftora, izloženost ivakaftoru obično se povećavala s povećanjem doze, od 25 mg svakih 12 sati do 450 mg svakih 12 sati. Izloženost ivakaftoru povećala se približno 2,5 do 4 puta kad se davao s hranom bogatom mastima. Stoga ivakaftor treba primjenjivati s hranom bogatom mastima. Medijan (raspon) tmax iznosi približno 4,0 (3,0; 6,0) sati u sitom stanju.

Bioraspoloživost granula ivakaftora (vrećice 2 x 75 mg) slična je bioraspoloživosti tableta od 150 mg kad se zdravim odraslim ispitanicima daju s hranom bogatom mastima. Omjer geometrijskog prosjeka najmanjih kvadrata (90% CI) za granule u odnosu na tablete iznosio je 0,951 (0,839; 1,08) za AUC0-∞ i 0,918 (0,750; 1,12) za Cmax. Učinak hrane na apsorpciju ivakaftora sličan je za obje formulacije, tj. tablete i granule.

Distribucija

Približno je 99% ivakaftora vezano za proteine plazme, prvenstveno alfa 1-kiseli glikoprotein i albumin. Ivakaftor se ne veže za ljudske crvene krvne stanice.

Nakon peroralne primjene 150 mg svakih 12 sati tijekom 7 dana zdravim dobrovoljcima u sitom stanju, srednji (±SD) prividni volumen distribucije iznosio je 353 (122) l.

Biotransformacija

Ivakaftor se opsežno metabolizira u ljudi. Podaci dobiveni in vitro i in vivo pokazuju da ivakaftor prvenstveno metabolizira enzim CYP3A. M1 i M6 dva su glavna metabolita ivakaftora u ljudi. M1 ima približno jednu šestinu jačine ivakaftora i smatra se farmakološki aktivnim. M6 ima manje od jedne pedesetine jačine ivakaftora i ne smatra se farmakološki aktivnim.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene, veći dio ivakaftora (87,8%) eliminirao se stolicom nakon metaboličke konverzije. Glavni metaboliti M1 i M6 činili su približno 65% ukupne doze, pri čemu se 22% eliminiralo u obliku M1 a 43% u obliku M6. Mokraćom se izlučila zanemariva količina ivakaftora u neizmijenjenom izvornom obliku. Prividni terminalni poluvijek eliminacije iznosio je približno 12 sati nakon jednokratne doze u sitom stanju. Prividni klirens (CL/F) ivakaftora bio je sličan u zdravih ispitanika i bolesnika s CF-om. Srednji (±SD) CL/F kod jedne doze od 150 mg bio je 17,3 (8,4) l/h u zdravih ispitanika.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika ivakaftora uglavnom je linearna s obzirom na vrijeme i dozu, u rasponu od 25 mg do 250 mg.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon primjene jednokratne doze od 150 mg ivakaftora, odrasli ispitanici s umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadij B, od 7 do 9 bodova) imali su Cmax ivakaftora (srednji [±SD] 735 [331] ng/ml), sličan onome u zdravih ispitanika podjednake dobi i spola, ali AUC0-∞ ivakaftora (srednji [±SD] 16 800 [6140] ng*h/ml) približno dvaput veći. Simulacije za predviđanje izloženosti

ivakaftoru u stanju dinamičke ravnoteže pokazale su da bi smanjenjem doze sa 150 mg svakih 12 sati na 150 mg jedanput na dan, odrasli s umjerenim oštećenjem funkcije jetre imali vrijednosti Cmin u stanju dinamičke ravnoteže slične onima koje se postižu dozom od 150 mg svakih 12 sati u odraslih bez oštećenja jetre. Stoga se u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre u dobi od 2 i više godina i tjelesne težine manje od 14 kg preporučuje snižena doza od 50 mg jedanput na dan, a 75 mg jedanput na dan u onih tjelesne težine između 14 kg i manje od 25 kg. Utjecaj blagog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij A, od 5 do 6 bodova) na farmakokinetiku ivakaftora nije ispitan, ali očekivano povećanje AUC0-∞ ivakaftora trebalo bi biti manje nego dvostruko. Stoga u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze.

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C, od 10 do 15 bodova), ali očekuje se da će izloženost biti veća nego u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ne preporučuje se primjena ivakaftora, osim ako je korist od liječenja veća od rizika. U takvim slučajevima, početna doza treba biti kako je preporučeno gore, ali primijenjena svaki drugi dan. Intervale doziranja treba prilagoditi prema kliničkom odgovoru i podnošljivosti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanja farmakokinetike ivakaftora nisu provedena u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. U ispitivanju farmakokinetike u ljudi, mokraćom se eliminirala minimalna količina ivakaftora i njegovih metabolita (samo 6,6% ukupne radioaktivnosti otkriveno je u mokraći). Zanemariva količina ivakaftora izlučila se mokraćom u neizmijenjenom izvornom obliku (manje od 0,01% nakon jednokratne peroralne doze od 500 mg). Stoga se ne preporučuje prilagodba doze kod blagog i umjerenog oštećenja funkcije bubrega. Međutim, preporučuje se oprez kad se ivakaftor primjenjuje bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od ili jednak 30 ml/min) ili u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Predviđena izloženost ivakaftoru određena pomoću analize populacijske farmakokinetike na temelju opaženih koncentracija ivakaftora u ispitivanjima faze II i III, prikazana je po dobnim skupinama u tablici 6. Vrijednosti za izloženost u djece u dobi od 6 do 11 godina predviđene su na temelju simulacija iz populacijskog farmakokinetičkog modela u kojem su se koristili podaci dobiveni za tu dobnu skupinu.

Tablica 6. Prosječna (SD) izloženost ivakaftoru po dobnim skupinama

Dobna skupina

Doza

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

od 2 do 5 godina

50 mg svakih 12 sati

577 (317)

10 500 (4260)

(< 14 kg)

 

 

 

od 2 do 5 godina

75 mg svakih 12 sati

629 (296)

11 300 (3820)

(≥ 14 kg do < 25 kg)

 

 

 

od 6 do 11 godina

75 mg svakih 12 sati

641 (329)

10 760 (4470)

(≥ 14 kg do < 25 kg)

 

 

 

od 6 do 11 godina

150 mg svakih 12 sati

958 (546)

15 300 (7340)

(≥ 25 kg)

 

 

 

od 12 do 17 godina

150 mg svakih 12 sati

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

odrasli (u dobi ≥ 18 godina)

150 mg svakih 12 sati

701 (317)

10 700 (4100)

 

 

 

 

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Učinci u nekliničkim ispitivanjima bili su opaženi samo pri izloženosti koja se smatrala dovoljno većom od najveće izloženosti u ljudi pa su tako od neznatne važnosti za kliničku primjenu.

Ivakaftor je uzrokovao o koncentraciji ovisan inhibicijski učinak na hERG kanalom posredovan spori protok, uz IC15 od 5,5 µM, što je usporedivo s Cmax (5,0 µM) ivakaftora pri terapijskim dozama.

Međutim, u telemetrijskom ispitivanju u pasa nije opaženo da je ivakaftor izazvao produženje QT intervala kod primjene jednokratnih doza do 60 mg/kg, kao ni u mjerenjima EKG-a u ispitivanjima ponovljene doze u pasa u trajanju do 1 godine kod razine doze od 60 mg/kg na dan (Cmax nakon 365 dana = 36,2 do 47,6 μM). Ivakaftor je u pasa proizveo o dozi ovisno, ali prolazno povišenje parametara krvnog tlaka kad se davao u obliku jednokratnih peroralnih doza do najviše 60 mg/kg.

Ivakaftor nije uzrokovao reproduktivnu toksičnost u mužjaka štakora u dozi od 200 mg/kg na dan, odnosno u ženki štakora u dozi od 100 mg/kg na dan. Doze veće od ovih bile su u ženki povezane sa sniženjima ukupnog indeksa plodnosti, broja trudnoća, broja žutih tijela i mjesta implantacije, kao i s promjenama u ciklusu estrusa. U mužjaka je opaženo blago sniženje težine sjemenih mjehurića.

Ivakaftor nije pokazao teratogene učinke kad se primjenjivao peroralno skotnim ženkama štakora i kunića tijekom faze organogeneze u fetalnom razvoju, u dozama koje su dovele do izloženosti približno 5 puta većih (na temelju zbroja AUC-a ivakaftora i njegovih glavnih metabolita) odnosno 11 puta većih (na temelju AUC-a ivakaftora) od izloženosti u ljudi pri najvišoj preporučenoj dozi za ljude. U dozama koje su bile toksične za skotne ženke štakora, ivakaftor je prouzročio smanjenje tjelesne težine fetusa i povećanje incidencije cervikalnih rebara, hipoplastičnih rebara, valovitih rebara i nepravilnosti prsne kosti, uključujući spajanja. Značenje ovih nalaza za ljude nije poznato.

Ivakaftor nije uzrokovao razvojne defekte u potomstva skotnih ženki štakora koje su ga primale peroralno u dozi od 100 mg/kg na dan od trudnoće, u vrijeme okota, pa do prestanka sisanja. Doze više od ovih, dovele su do sniženja indeksa preživljenja za 92% i laktacije za 98%, kao i do smanjenja tjelesne težine mladunčadi.

Nalazi katarakte opaženi su u mladih štakora koji su od 7. do 35. postnatalnog dana primali razine doze od 10 mg/kg na dan i više (koje su dovele do izloženosti 0,22 puta većih od izloženosti u ljudi pri primjeni najviše preporučene doze za ljude na temelju sistemske izloženosti ivakaftoru i njegovim glavnim metabolitima). Ovaj nalaz nije bio opažen u fetusa ženki štakora liječenih od 7. do 17. dana gestacije, u mladunčadi štakora izložene u određenoj mjeri putem ingestije mlijeka do

20. postnatalnog dana, u štakora starih 7 tjedana ili u pasa u dobi od 4 do 5 mjeseci. Moguća važnost ovih nalaza u ljudi nije poznata.

Ispitivanja u trajanju od dvije godine provedena na miševima i štakorima radi procjene kancerogenog potencijala ivakaftora, pokazala su da ivakaftor nije bio kancerogen ni u jedne niti u druge vrste. Izloženost mužjaka i ženki miševa ivakaftoru u plazmi pri nekancerogenim dozama (200 mg/kg na dan, najviša ispitana doza) bila je približno 4 odnosno 7 puta veća od izloženosti izmjerene u ljudi nakon terapije ivakaftorom te najmanje 1,2 odnosno 2,4 puta veća s obzirom na zbroj AUC-a ivakaftora i njegovih glavnih metabolita. Izloženost mužjaka i ženki štakora ivakaftoru u plazmi pri nekancerogenim dozama (50 mg/kg na dan, najviša ispitana doza) bila je približno 16 odnosno 29 puta veća od izloženosti izmjerene u ljudi nakon terapije ivakaftorom te 6 odnosno 9 puta veća s obzirom na zbroj AUC-a ivakaftora i njegovih glavnih metabolita.

Ivakaftor nije pokazao genotoksičnost u standardnoj bateriji testova in vitro i in vivo.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

silicijev dioksid, koloidni karmelozanatrij, umrežena hipromelozaacetat sukcinat laktoza hidrat

magnezijev stearat manitol

sukraloza

natrijev laurilsulfat

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

Pokazalo se da je lijek izmiješan s hranom ili tekućinom stabilan jedan sat.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30ºC.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Granule su pakirane u vrećici od biaksijalno orijentiranog polietilen tereftalata/polietilena/folije/polietilena (BOPET/PE/Foil/PE).

Veličina pakiranja je 56 vrećica (sadrži 4 pojedinačna pretinca s 14 vrećica po pretincu)

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Ujedinjeno Kraljevstvo

Tel.: +44 (0) 1923 437672

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/782/003-004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 23. srpnja 2012.

Datum posljednje obnove odobrenja:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept