Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kanuma (sebelipase alfa) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A16

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaKanuma
ATK šifraA16
Tvarsebelipase alfa
ProizvođačAlexion Europe SAS

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

KANUMA 2 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml koncentrata sadrži 2 mg sebelipaze alfa (sebelipase alfa)*. Jedna bočica od 10 ml sadrži 20 mg sebelipaze alfa.

*Sebelipaza alfa je proizvedena u bjelanjku transgenične kokoši (lat. Gallus) tehnologijom rekombinantne DNK (rDNK).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna bočica sadrži 33 mg natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat).

Bistra do blago opalescentna, bezbojna do blago obojena otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

KANUMA je indicirana za dugotrajnu enzimsku nadomjesnu terapiju (engl. enzyme replacement therapy, ERT) u bolesnika svih dobnih skupina s nedostatkom lizosomske kisele lipaze (engl. lysosomal acid lipase, LAL).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje KANUMOM treba nadzirati zdravstveni radnik s iskustvom u liječenju bolesnika s nedostatkom LAL-a, drugim poremećajima metabolizma ili kroničnim bolestima jetre. KANUMU treba primjenjivati obučen zdravstveni radnik koji može zbrinuti hitna medicinska stanja.

Doziranje

Važno je započeti liječenje što je ranije moguće nakon postavljanja dijagnoze nedostatka LAL-a.

Za upute o preventivnim mjerama i nadziranju reakcija preosjetljivosti vidjeti dio 4.4. Nakon pojave reakcije preosjetljivosti treba razmotriti odgovarajuću premedikaciju u skladu sa standardnom skrbi

(vidjeti dio 4.4).

Dojenčad (< 6 mjeseci starosti)

Preporučena početna doza za dojenčad (< 6 mjeseci starosti) s kliničkom slikom brzo progresivnog nedostatka LAL-a je 1 mg/kg primijenjeno kao intravenska infuzija jednom tjedno. Na temelju kliničkog odgovora treba se razmotriti povećanje doze na 3 mg/kg jednom tjedno.

Djeca i odrasli

Preporučena doza u djece i odraslih u kojih nije prisutna klinička slika brzo progresivnog nedostatka LAL-a prije 6 mjeseci starosti je 1 mg/kg primijenjeno kao intravenska infuzija jednom svaki drugi tjedan.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega ili jetre

Nema preporuka o prilagodbi doziranja u bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre temeljeno na sadašnjem znanju o farmakokinetici i farmakodinamici sebelipaze alfa. Vidjeti dio 5.2.

Pedijatrijska populacija

Odluku o primjeni KANUME u dojenčadi s potvrđenim višestrukim zatajenjem organa treba donijeti nadležni liječnik.

Bolesnici s prekomjernom tjelesnom težinom

Sigurnost i djelotvornost KANUME u bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom nisu temeljito procijenjene te se stoga za sada ne mogu preporučiti alternativni režimi doziranja za ove bolesnike.

Starija populacija (≥65 godina starosti)

Sigurnost i djelotvornost KANUME u bolesnika starijih od 65 godina nisu procijenjene i nije moguće dati preporuku o alternativnom režimu doziranja za ove bolesnike. Vidjeti dio 5.1.

Način primjene

KANUMA je namijenjena samo za intravensku primjenu.

Ukupan volumen infuzije treba primijeniti tijekom otprilike 2 sata. Nakon što se ustanovi da bolesnik dobro podnosi liječenje, može se razmotriti davanje infuzije tijekom 1 sata. Trajanje infuzije može se produžiti u slučaju povećanja doze.

KANUMA se treba davati kroz filter od 0,2 μm (vidjeti dio 6.6).

Za uputu o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Životno ugrožavajuća preosjetljivost (anafilaktička reakcija) na djelatnu tvar kad pokušaji ponovnog uvođenja lijeka nisu uspjeli ili preosjetljivost na jaje ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1, (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksiju

U bolesnika liječenih sebelipazom alfa zabilježene su reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, vidjeti dio 4.8. Zbog toga je pri davanju sebelipaze alfa potrebno imati odgovarajuću medicinsku potporu koja je lako dostupna. Ako se razviju teške reakcije, infuzija sebelipaze alfa se mora odmah prekinuti i započeti odgovarajuće liječenje. Nakon teške reakcije potrebno je razmotriti koristi i rizike ponovne primjene sebelipaze alfa.

Nakon prve infuzije sebelipaze alfa, uključujući i prvu infuziju nakon povećanja doze, bolesnike je potrebno nadzirati tijekom 1 sata kako bi se uočili bilo kakvi znaci ili simptomi anafilaksije ili teške reakcije preosjetljivosti.

Zbrinjavanje reakcija preosjetljivosti može uključivati privremeno prekidanje infuzije, smanjenje brzine infuzije i/ili liječenje antihistaminicima, antipireticima i/ili kortikosteroidima. U bolesnika u kojih je došlo do alergijske reakcije tijekom infuzije, pri ponovnoj primjeni potreban je oprez. Ako se prekine, infuzija se može nastaviti manjom brzinom i ubrzati ovisno o podnošljivosti. Premedikacija

antipireticima i/ili antihistaminicima može spriječiti kasnije reakcije u slučajevima u kojima je bilo potrebno simptomatsko liječenje.

U slučajevima teških infuzijskih reakcija i u slučajevima nedostatka ili gubitka učinka, u bolesnika treba provjeriti prisutnost protutijela.

Ovaj lijek može sadržavati tragove proteina jajeta. Bolesnici s poznatom alergijom na jaja bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja (vidjeti dio 4.3).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži 33 mg natrija po bočici i daje se u otopini natrijevog klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9%) (vidjeti dio 6.6). To treba uzeti u obzir u bolesnika na dijeti s kontroliranim unosom natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Budući da je sebelipaza alfa rekombinantni ljudski protein, sudjelovanje u interakcijama posredovanim citokromom P450 ili u drugim interakcijama među lijekovima nije vjerojatno.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni sebelipaze alfa u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka sebelipaze alfa tijekom trudnoće.

Dojenje

Nema podataka iz ispitivanja u dojilja. Nije poznato izlučuje li se sebelipaza alfa u majčino mlijeko. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom sebelipaza alfa uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o učincima sebelipaze alfa na plodnost. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala štetan učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

KANUMA ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije nuspojave koje su se javile u 3% bolesnika tijekom kliničkih ispitivanja bile su znakovi i simptomi u skladu s anafilaksijom. Znakovi i simptomi uključivali su nelagodu u prsištu, injekciju konjunktive, dispneju, generaliziran osip koji svrbi, hiperemiju, blagi edem vjeđa, rinoreju, težak respiratorni distres, tahikardiju, tahipneju i urtikariju.

Tablični prikaz nuspojava

Podaci u Tablici 1 opisuju nuspojave zabilježene u dojenčadi koja su u kliničkim ispitivanjima primala KANUMU u dozama do 3 mg/kg tjedno. Podaci u Tablici 2 opisuju nuspojave zabilježene u djece i odraslih koji su u kliničkim ispitivanjima primali sebelipazu alfa u dozi od 1 mg/kg jednom svaki drugi tjedan.

Nuspojave su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz

dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Tablica 1: Nuspojave zabilježene u dojenčadic koja su primala KANUMU

MedDRA klasifikacija organskih

Učestalosta

MedDRA preporučeni izraz

sustava

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo često

Edem vjeđa

 

 

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Vrlo često

Agitacijab, iritabilnostt

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često

Hipotonija

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

Vrlo često

Tahikardijab

Krvožilni poremećaji

Vrlo često

Hipertenzija, bljedilob

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

Vrlo često

Respiratorni distres, zviždanje pri

disanju, kašalj, rinitis, nazalna

sredoprsja

 

 

kongestija, kihanje

 

 

 

 

 

 

Proljev, gastroezofagealna refluksna

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

bolest, nagon na povraćanje,

 

 

 

povraćanjeb

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često

Urtikarijab, osipb, ekcemb, pruritus,

makulopapularni osip

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

Vrlo često

Zimica, hipertermija, pireksijab, edem

primjene

 

 

 

 

 

 

 

Povišena tjelesna temperatura,

Pretrage

Vrlo često

smanjena zasićenost kisikom, povišen

krvni tlak, ubrzana srčana frekvencija,

 

 

 

 

 

 

ubrzana frekvencija disanja

a Vrlo često = zabilježeno u ≥ 1 bolesnika

koji je primao KANUMU

b Zabilježeno u ≥ 2 bolesnika koji su primali KANUMU

 

 

c Dob pri primjeni prve doze: 1 do 6 mjeseci

 

 

Tablica 2: Nuspojave zabilježene u djece i odraslihd koji su primali KANUMU

MedDRA klasifikacija organskih

Učestalosta

 

MedDRA preporučeni izraz

 

sustava

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

Često

 

Infekcija mokraćnih puteva

 

 

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

Često

 

Anafilaktička reakcija, edem vjeđa

 

 

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često

 

Prolazna hiperkolesterolemija,

 

prolazna hipertrigliceridemija

 

 

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Često

 

Anksioznostc, nesanica

 

Poremećaji živčanog sustava

Često

 

Omaglica

 

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

Često

 

Tahikardija

 

 

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

Često

 

Hiperemijae, hipotenzija

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

Često

 

Edem larinksae, dispnejab,c,e,

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Često

 

Proljevb,e, bol u abdomenub,e, distenzija

 

 

abdomena, mučninab e

 

 

 

 

Urtikarija, osipc,e (uključujući

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često

 

papularni osip i osip koji svrbi),

 

 

 

 

prurituse, ekceme

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i

Često

 

Menoragija

 

dojki

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

Često

Zimica, nelagoda u prsištuc,e, edem,

umor, induracija na mjestu primjene

primjene

 

infuzije, pireksija

 

 

Pretrage

Često

Povišena tjelesna temperaturab,c

Ozljede, trovanja i proceduralne

Često

Reakcija povezana s infuzijomc

komplikacije

 

 

a Često = zabilježeno u ≥ 1 bolesnika koji je primao KANUMU

bZabilježena jednaka učestalost u bolesnika koji su primali KANUMU ili placebo ili je učestalost bila veća u bolesnika koji su primali placebo tijekom dvostruko slijepog razdoblja ispitivanja LAL-CL02

cZabilježeno kao dio nuspojave u jednog bolesnika koji je primao KANUMU u ispitivanju

LAL-CL02

dDob pri primjeni prve doze: 4 do 58 godina

eZabilježeno u ≥ 2 bolesnika koji su primali KANUMU

Opis odabranih nuspojava

Preosjetljivost

U tri od 106 (3%) bolesnika, uključujući 1 od 14 (7 %) dojenčadi i 2 od 92 (2 %) djece i odraslih, liječenih KANUMOM u kliničkim ispitivanjima javili su se znakovi i simptomi u skladu s anafilaksijom. Anafilaksija se javljala tijekom infuzije čak i do godinu dana od započinjanja liječenja.

U kliničkim ispitivanjima, u 21 od 106 (20%) bolesnika liječenih KANUMOM, uključujući 9 od 14 (64%) dojenčadi i 12 od 92 (13%) djece i odraslih, javili su se znakovi i simptomi u skladu s reakcijom preosjetljivosti ili koji bi s njom mogli biti povezani. Zabilježeni znakovi i simptomi koji su se javili u dva ili više bolesnika uključivali su bol u abdomenu, agitaciju, zimicu, proljev, ekcem, hipertenziju, iritabilnost, edem larinksa, mučninu, edem, bljedilo, pruritus, pireksiju/povišenu tjelesnu temperaturu, osip, tahikardiju, urtikariju i povraćanje. Većina reakcija javila se tijekom ili unutar

4 sata od završetka infuzije.

Prolazna hiperlipidemija

Nakon uvođenja liječenja zabilježen je asimptomatski porast razina cirkulirajućeg kolesterola i triglicerida, što je u skladu s njenim poznatim mehanizmom djelovanja. Općenito su se ti porasti javili unutar prva 2 do 4 tjedna, a do poboljšanja je došlo unutar sljedećih 8 tjedana liječenja. Vidjeti dio 5.1.

Imunogenost

Bolesnici su razvili protutijela na lijek (engl. anti-drug antibody - ADA) na sebelipazu alfa. Na temelju trenutno dostupnih ograničenih podataka čini se da se razvoj ADA češće javlja u dojenčadi.

U ispitivanju LAL-CL03, 4 od 7 (57%) dojenčadi pogodne za procjenu razvilo je ADA tijekom liječenja KANUMOM. U vrijeme početne pozitivne reakcije na ADA, 3 bolesnika primala su dozu od 1 mg/kg jednom tjedno, a 1 bolesnik je primao dozu od 3 mg/kg jednom tjedno. U većine bolesnika u kojih su se razvila ADA to se dogodilo unutar prva 2 mjeseca izloženosti. Titar ADA-a se u 3 od

4 bolesnika smanjio na nemjerljive razine tijekom nastavka liječenja. U dva bolesnika utvrđena je prisutnost protutijela koja inhibiraju in vitro enzimsku aktivnost i unos enzima u stanicu. U posebnom ispitivanju u dojenčadi, jedan od pet bolesnika pogodnih za procjenu razvio je protutijela koja inhibiraju in vitro enzimsku aktivnost i unos enzima u stanicu.

U ispitivanju LAL-CL02, 5 od 35 (14%) djece i odraslih pogodnih za procjenu, liječenih KANUMOM tijekom 20 tjedana dvostruko slijepog razdoblja ispitivanja, razvilo je ADA. Svi su bolesnici primali 1 mg/kg jednom svaki drugi tjedan. U bolesnika u kojih su se razvila ADA to se dogodilo unutar prva 3 mjeseca izloženosti. Titar ADA se u svih bolesnika smanjio na nemjerljive razine tijekom nastavka liječenja. Dva bolesnika bila su pozitivna samo u jednoj vremenskoj točki ispitivanja. Nijedan bolesnik nije razvio protutijela koja su inhibirala in vitro enzimsku aktivnost, a jedan je bolesnik razvio protutijela koja su in vitro inhibirala unos enzima u stanicu.

Povezanost između razvoja ADA na sebelipazu alfa i smanjenja učinka liječenja ili pojave nuspojava nije utvrđena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima istraživane su doze sebelipaze alfa do 5 mg/kg jednom tjedno i nisu zabilježeni posebni znakovi ili simptomi nakon viših doza. Za zbrinjavanje nuspojava vidjeti dijelove 4.4 i 4.8.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za probavni sustav i metabolizam, Enzimi; ATK oznaka: nije još dodijeljena

Nedostatak lizosomske kisele lipaze (LAL)

Nedostatak LAL-a je rijetka bolest povezana sa značajnim pobolom i smrtnošću koja zahvaća osobe od dojenačke do odrasle dobi. Klinička slika nedostatka LAL-a u dojenčadi je medicinski hitno stanje s brzom progresijom bolesti tijekom nekoliko tjedana te obično završava smrtnim ishodom unutar prvih 6 mjeseci života. Nedostatak LAL-a je autosomno recesivna lizosomska bolest nakupljanja karakterizirana genetskim oštećenjem koje uzrokuje značajno smanjenje ili gubitak aktivnosti enzima lizosomske kisele lipaze (LAL).

Nedostatak enzimske aktivnosti LAL-a ima za posljedicu nakupljanje kolesterolskih estera i triglicerida u lizosomima. To nakupljanje u jetri uzrokuje hepatomegaliju, povećanje količine masti u jetri, povišenu razinu transaminaza koja upućuje na kronično oštećenje jetre, te progresiju do fibroze, ciroze i komplikacija završnog stadija bolesti jetre. Nedostatak LAL-a u slezeni uzrokuje splenomegaliju, anemiju i trombocitopeniju. Nakupljanje lipida u stijenci crijeva vodi do malapsorpcije i zastoja u rastu. Česte su dislipidemije s povišenim LDL-om i trigliceridima te niskim HDL-om povezane s povećanjem količine masti u jetri i povišenim razinama transaminaza. Osim bolesti jetre, bolesnici s nedostatkom LAL-a imaju povećan rizik za kardiovaskularnu bolest i ubrzanu aterosklerozu.

Mehanizam djelovanja

Sebelipaza alfa je rekombinantna ljudska lizosomska kisela lipaza (engl. recombinant human lysosomal acid lipase, rhLAL)

Sebelipaza alfa se veže na površinske stanične receptore preko glikana eksprimiranih na proteinu te se zatim unosi u lizosome. Sebelipaza alfa katalizira lizosomsku hidrolizu kolesterolskih estera i triglicerida na slobodni kolesterol, glicerol i slobodne masne kiseline. Nadomještanje enzimske aktivnosti LAL-a dovodi do smanjenja količine masti u jetri i transaminaza, omogućuje metabolizam kolesterolskih estera i triglicerida u lizosomima i tako uzrokuje smanjenje LDL kolesterola i kolesterola koji nije HDL, triglicerida te povećanje HDL kolesterola. Do poboljšanja rasta dolazi zbog smanjenja supstrata u crijevu.

Klinička ispitivanja

Dojenčad s kliničkom slikom nedostatka LAL-a

Ispitivanje LAL-CL03 bilo je multicentrično, otvoreno ispitivanje KANUME u jedne skupine od

9 bolesnika s nedostatkom LAL-a i zastojem u rastu ili drugim dokazom brzo progresivne bolesti prije dobi od 6 mjeseci. Bolesnici su također imali brzo progresivnu bolest jetre i tešku hepatosplenomegaliju. Raspon dobi pri ulasku u ispitivanje bio je 1-6 mjeseci. Bolesnici su primali

sebelipazu alfa u dozi od 0,35 mg/kg jednom tjedno tijekom prva 2 tjedna, a zatim 1 mg/kg jednom tjedno. Temeljeno na kliničkom odgovoru, povećanje doze na 3 mg/kg jednom tjedno uvedeno je već od 1 mjesec pa sve do 20 mjeseci nakon početka liječenja s 1 mg/kg. Bilo je dopušteno daljnje povećanje doze na 5 mg/kg jednom tjedno.

Djelotvornost je procijenjena usporedbom preživljenja bolesnika liječenih KANUMOM koji su doživjeli dob preko 12 mjeseci u ispitivanju LAL-CL03 s povijesnom kohortom neliječene dojenčadi s kliničkom slikom nedostatka LAL-a sa sličnim kliničkim karakteristikama. U ispitivanju LAL-CL03, 6 od 9 dojenčadi liječene KANUMOM preživjelo je više od 12 mjeseci (12-mjesečno preživljenje 67%, 95% CI: 30% do 93%). Tijekom nastavka liječenja nakon dobi od 12 mjeseci, još je jedan bolesnik umro u dobi od 15 mjeseci. U povijesnoj kohorti, 0 od 21 bolesnika preživjelo je više od

8 mjeseci (12-mjesečno preživljenje 0%, 95% CI: 0% do 16%).

Liječenje KANUMOM u dozama do 1 mg/kg jednom tjedno imalo je za posljedicu poboljšanje razina alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) te dobitak na težini unutar prvih nekoliko tjedana liječenja. Od početka do 48. tjedna, srednja vrijednost smanjenja ALT-a bila je -34,0 U/l, a AST-a -44,5 U/l. Povećanje doze na 3 mg/kg jednom tjedno bilo je povezano s dodatnim poboljšanjima dobitka na težini, limfadenopatije i serumskog albumina. Od početka do 48. tjedna srednja vrijednost percentile težine u odnosu na dob poboljšala se s 12,74% na 29,83%; a srednja vrijednost razina serumskog albumina povećala se s 26,7 g/l na 38,7 g/l.

Jedno dojenče bilo je liječeno dozom od 5 mg/kg jednom tjedno u ispitivanju LAL-CL03; nisu zabilježene nove nuspojave pri ovoj dozi. Zbog nedostatka više kliničkih podataka ova se doza ne preporučuje.

Djeca i odrasli s nedostatkom LAL-a

Ispitivanje LAL-CL02 bilo je multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u 66 djece i odraslih s nedostatkom LAL-a. Bolesnici su randomizirani kako bi primali KANUMU u dozi od 1 mg/kg (n=36) ili placebo (n=30) jednom svaki drugi tjedan tijekom 20 tjedana u dvostruko slijepom razdoblju. Raspon dobi pri randomizaciji bio je 4-58 godina (71% je bilo u

dobi < 18 godina). Uvjet za ulazak bolesnika u ispitivanje bila je razina ALT-a ≥ 1,5 puta iznad gornje granice normale (GGN). Većina bolesnika (58%) imala je LDL kolesterol > 190 mg/dl pri ulasku u ispitivanje, a 24% bolesnika s LDL kolesterolom > 190 mg/dl uzimalo je lijekove za snižavanje razine lipida. Od 32 bolesnika kojima je učinjena biopsija jetre pri ulasku u ispitivanje, 100% ih je imalo fibrozu, a 31% cirozu. Raspon dobi bolesnika s cirozom dokazanom biopsijom bio je 4-21 godine.

Procjenjivane su sljedeće ishodi: normalizacija ALT-a, snižavanje razine LDL kolesterola, snižavanje razine ne-HDL kolesterola, normalizacija AST-a, snižavanje razine triglicerida, porast razine HDL kolesterola, smanjenje količine masti u jetri procijenjeno pomoću MEGE-MR-a (engl. multi-echo gradient echo magnetic resonance imaging, MEGE-MRI) i poboljšanje jetrene steatoze mjereno morfometrijom.

U skupini bolesnika liječenih sebelipazom alfa na kraju 20 tjedana dvostruko slijepog razdoblja ispitivanja uočeno je statistički značajno poboljšanje više ishodau usporedbi sa skupinom koja je primala placebo, kako je prikazano u Tablici 3. Apsolutno smanjenje srednje vrijednosti razine ALT-a bilo je -57,9 U/l (-53%) u skupini liječenoj sebelipazom alfa i -6,7 U/l (-6%) skupini koja je primala placebo.

Tablica 3: Primarne i sekundarne ishodiza procjenu djelotvornosti u ispitivanju LAL-CL02

Ishod

KANUMA

Placebo

P-

(n=36)

(n=30)

vrijednostd

Primarni ishod

 

 

 

 

 

 

 

Normalizacija ALT-aa

31%

7%

0,0271

Sekundarni ishod

 

 

 

 

 

 

 

LDL kolesterol, srednja vrijednost promjene od početne

-28%

-6%

< 0,0001

vrijednosti u %

 

 

 

Ne-HDL kolesterol, srednja vrijednost promjene od

-28%

-7%

< 0,0001

početne vrijednosti u %

 

 

 

Normalizacija AST-ab

42%

3%

0,0003

Trigliceridi, srednja vrijednost promjene od početne

-25%

-11%

0,0375

vrijednosti u %

 

 

 

HDL kolesterol, srednja vrijednost promjene od početne

20%

-0,3%

< 0,0001

vrijednosti u %

 

 

 

Količina masti u jetri c, srednja vrijednost promjene od

-32%

-4%

< 0,0001

početne vrijednosti u %

 

 

 

a

Udio bolesnika koji su postigli normalizaciju definiranu kao 34 ili 43 U/l, ovisno o dobi i spolu.

b

Udio bolesnika koji su postigli normalizaciju definiranu kao 34-59 U/l, ovisno o dobi i spolu.

Procijenjeno u bolesnika s abnormalnim početnim vrijednostima (n=36 za KANUMU; n=29 za placebo).

cProcijenjeno u bolesnika u kojih je učinjena procjena pomoću MEGE-MR-a (n=32 za KANUMU; n=25 za placebo).

dP-vrijednosti za ishode normalizacije dobivene su Fisherovim egzaktnim testom, a za sve ostale ishode Wilcoxonovim testom sume rangova.

Upareni uzorci biopsije jetre na početku i u 20. tjednu bili su dostupni za podskupinu bolesnika (n=26). Od bolesnika s uparenim uzorcima biopsije jetre, u 63% (10/16) bolesnika liječenih

KANUMOM došlo je poboljšanja jetrene steatoze (najmanje ≥ 5% smanjenja) u usporedbi s 40% (4/10) bolesnika koji su primali placebo, mjereno morfometrijom. Ova razlika nije bila statistički značajna.

Razdoblje otvorenog ispitivanja

Šezdeset i pet od 66 bolesnika ušlo je u razdoblje otvorenog ispitivanja (do 130 tjedana) uz dozu KANUME od 1 mg/kg jednom svaki drugi tjedan. U bolesnika koji su primali KANUMU tijekom dvostruko slijepog razdoblja održane su smanjene razine ALT-a postignute tijekom prvih 20 tjedana liječenja i zabilježena su daljnja poboljšanja parametara lipida, uključujući razine LDL i HDL kolesterola. Na temelju kliničkog odgovora u četiri (4) od 65 bolesnika u razdoblju otvorenog ispitivanja doza je povećana na 3 mg/kg jednom svaki drugi tjedan.

Bolesnici koji su primali placebo imali su stalno povišene serumske transaminaze i abnormalne razine serumskih lipida tijekom dvostruko slijepog razdoblja. U skladu s onim što je uočeno u bolesnika liječenih KANUMOM tijekom dvostruko slijepog razdoblja, započinjanje liječenja KANUMOM tijekom razdoblja otvorenog ispitivanja izazvalo je brzo poboljšanje razina ALT-a i parametara lipida, uključujući razine LDL i HDL kolesterola.

U zasebnom otvorenom ispitivanju (LAL-CL01/LAL-CL04) u odraslih bolesnika s nedostatkom LAL- a, postignuta poboljšanja serumskih transaminaza i razina lipida održana su tijekom 104 tjedna liječenja.

Pedijatrijska populacija

Pedeset i šest od 84 bolesnika (67%) koja su primala sebelipazu alfa tijekom kliničkih ispitivanja (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 i LAL-CL03) bili su pedijatrijske i adolescentske dobi (od 1 mjeseca do 18 godina).

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka KANUMA u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s nedostatkom LAL-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Registar nedostatka LAL-a

Medicinski i zdravstveni radnici potiču se na sudjelovanje i uključivanje svih bolesnika s dijagnozom nedostatka LAL-a u registar nedostatka LAL-a.

5.2Farmakokinetička svojstva

Djeca i odrasli

Farmakokinetika sebelipaze alfa u djece i odraslih utvrđena je analizom populacijske farmakokinetike u 65 bolesnika s nedostatkom LAL-a koji su primali intravenske infuzije KANUME u dozi od 1 mg/kg jednom svaki drugi tjedan u ispitivanju LAL-CL02. Dvadeset i četiri bolesnika bila su u dobi od 4 do

11 godina, 23 su bila u dobi od 12 do 17 godina i 18 ih je bilo u dobi ≥ 18 godina (Tablica 4). Temeljeno na analizi podataka za odrasle (LAL-CL01/LAL-CL-04) bez uključivanja odjeljaka, čini se da je farmakokinetika sebelipaze alfa nelinearna, s porastom izloženosti većim od onog proporcionalnog dozi uočenim za doze između 1 i 3 mg/kg. Nije uočena akumulacija pri dozi od

1 mg/kg (jednom tjedno ili jednom svaki drugi tjedan) ili 3 mg/kg jednom tjedno.

Tablica 4: Srednje vrijednosti farmakokinetičkih parametara populacije

 

 

Ispitivanje LAL-CL02 – djeca i odrasli

 

Farmakokinetički

 

1 mg/kg jednom svaki drugi tjedan

 

4-11 godina starosti

12-17 godina starosti

18 godina starosti

parametar

n=24

n=23

n=18

 

 

0. tjedan

22. tjedan*

0. tjedan

22. tjedan*

0. tjedan

22. tjedan*

AUCss (ng/h/ml)

1133,8

941,6

1436,4

1453,6

1989,3

1861,0

Cmax (ng/ml)

571,7

489,6

736,4

783,6

1076,9

957,0

Tmax (h)

1,2

1,3

1,2

1,1

1,4

1,3

CL (l/h)

28,8

31,1

35,1

37,4

36,4

38,2

Vc (l)

3,3

3,6

5,0

5,4

5,5

5,3

T1/2 (h)

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

* 22. tjedan je za bolesnike koji su primali placebo zapravo 0. tjedan, tj. prvi tjedan aktivnog liječenja..

AUCss = površina ispod krivulje plazmatske koncentracije i vremena u stanju dinamičke ravnoteže Cmax = maksimalna koncentracija

Tmax = vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije CL = klirens

Vc = središnji volumen distribucije T1/2 = poluvijek

Dojenčad (<6 mjeseci starosti)

U ispitivanju LAL-CL03 KANUMA je bila eliminirana iz sistemske cirkulacije s medijanom T1/2 od 0,1 h (raspon: 0,1-0,2) pri dozi od 3 mg/kg jednom tjedno (n=4). Razlika u izloženosti sebelipazi alfa između skupina koje su primale 0,35 mg/kg i 3 mg/kg jednom tjedno bila je veća nego proporcionalna dozi; povećanje doze za 8,6 puta izazvalo je povećanje izloženosti od 9,6 puta za AUC i povećanje od 10,0 puta za Cmax.

Linearnost/nelinearnost

Temeljeno na navedenim podacima, čini se da je farmakokinetika sebelipaze alfa nelinearna, s porastom izloženosti većim od onog proporcionalnog dozi uočenim za doze između 1 i 3 mg/kg.

Posebne populacije

Tijekom kovarijantne analize modela populacijske farmakokinetike za sebelipazu alfa nije utvrđeno da su dob, tjelesna težina i spol značajno utjecali na CL i Vc sebelipaze alfa. Sebelipaza alfa nije ispitivana u bolesnika u dobi od 2 do 4 godine ili u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih.

Informacije o farmakokinetici sebelipaze alfa u nebjelačkih etničkih skupina su ograničene.

Sebelipaza alfa je protein i očekuje se njegova metabolička razgradnja hidrolizom peptida. Posljedično se ne očekuje utjecaj oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku sebelipaze alfa. Nedostaju podaci o bolesnicima s teškim oštećenjem jetre.

Smatra se da se putem bubrega sebelipaza alfa eliminira u manjoj mjeri. Nedostaju podaci o blesnicima s oštećenjem bubrega.

Informacije o utjecaju protutijela na lijek na farmakokinetiku sebelipaze alfa su ograničene.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza u štakora i majmuna ili plodnosti, embriofetalnog, perinatalnog ili postnatalnog razvoja u štakora i kunića. Ispitivanja kronične toksičnosti u mladih makaki majmuna nisu pokazala toksičnost pri dozama do 3 puta većima od preporučenih doza za dojenčad i 10 puta većima od preporučenih doza u odraslih/djece. U ispitivanjima embriofetalnog razvoja u štakora i kunića nisu uočeni štetni učinci ni pri dozama najmanje 10 puta većima od doza preporučenih za odrasle/djecu, a ni u ispitivanjima plodnosti te perinatalnog i postnatalnog razvoja u štakora pri dozama do 10 puta većima od doza preporučenih za odrasle/djecu.

Ispitivanja za procjenu mutagenog i kancerogenog potencijala sebelipaze alfa nisu provedena.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

trinatrijev citrat dihidrat citratna kiselina hidrat albumin, ljudski, serumski voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

Neotvorene bočice: 2 godine.

Nakon razrjeđivanja: Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni u trajanju do 24 sata pri temperaturi od 2 °C do 8 °C ili do 12 sati pri temperaturi ispod 25 °C.

S mikrobiološke točke gledišta, razrijeđenu otopinu treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i normalno to ne bi smjelo biti duže od 24 sata pri temperaturi od 2 °C do 8 °C ili do 12 sati pri temperaturi ispod 25 °C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Prozirna staklena bočica (tip I) sa silikoniziranim čepom od butilne gume i aluminijskom zaštitom s plastičnim flip-off zatvaračem koja sadrži 10 ml koncentrata.

Veličina pakiranja: 1 bočica

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Svaka bočica KANUME namijenjena je samo za jednokratnu primjenu. KANUMA se mora razrijediti s otopinom natrijevog klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9%) uz korištenje aseptične tehnike. Razrijeđenu otopinu bolesniku treba primijeniti pomoću infuzijskog seta koji slabo veže proteine, opremljenog ugrađenim filterom od 0,2 μm koji slabo veže proteine, a ima površinu veću od 4,5 cm2 (ovisno o dostupnosti) kako bi se izbjeglo začepljenje filtera.

Priprema infuzije sebelipaze alfa

KANUMU treba pripremiti i primijeniti prema sljedećim uputama. Treba koristiti aseptičnu tehniku.

a.Potrebno je odrediti broj bočica koje treba razrijediti za infuziju na temelju težine bolesnika i propisane doze.

b.Preporučuje se ostaviti bočice s KANUMOM da dosegnu temperaturu između 15 °C i 25 °C prije rekonstitucije kako bi se mogućnost stvaranja proteinskih čestica sebelipaze alfa u otopini svela na najmanju moguću mjeru. Bočice se ne smiju ostaviti izvan hladnjaka duže od 24 sata prije razrjeđivanja za infuziju. Bočice se ne smiju zamrzavati, grijati, ili zagrijavati u mikrovalnoj pećnici te trebaju biti zaštićene od svjetlosti.

c.Bočice se ne smiju tresti. Prije razrjeđivanja otopinu u bočicama treba vizualno pregledati; otopina treba biti bistra do blago opalescentna, bezbojna do blago obojena (žuta). Budući da je lijek proteinskog sastava, moguća je lagana flokulacija otopine u bočici (npr. tanka prozirna vlakna) i to je prihvatljivo za primjenu.

d.Nemojte primijeniti otopinu ako je zamućena ili ako su u njoj prisutne strane čestice.

e.Iz svake bočice treba polako izvući do 10 ml otopine i razrijediti s otopinom natrijevog klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9%). Za preporučene ukupne volumene infuzija prema rasponu težine vidjeti Tablicu 5. Otopinu treba nježno promiješati i ne tresti.

Tablica 5: Preporučeni volumeni infuzije (doza od 1 mg/kg)*

Raspon težine (kg)

Ukupan volumen infuzije (ml)

 

 

1-10

 

 

11-24

 

 

25-49

 

 

50-99

 

 

100-120

* Volumen infuzije treba se temeljiti na propisanoj dozi i pripremiti tako da konačna koncentracija sebelipaze alfa bude 0,1-1,5 mg/ml.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison Francuska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1033/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

28.kolovoza 2015

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept