Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kengrexal (cangrelor) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B01

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaKengrexal
ATK šifraB01
Tvarcangrelor
ProizvođačChiesi Farmaceutici S.p.A.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Kengrexal 50 mg prašak za koncentrat za otopinu za injekciju/infuziju.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži kangrelortetranatrij što odgovara 50 mg kangrelora. Nakon rekonstitucije, 1 ml koncentrata sadrži 10 mg kangrelora. Nakon razrjeđivanja, 1 ml otopine sadrži 200 mikrograma kangrelora.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna bočica sadrži 52,2 mg sorbitola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za injekciju/infuziju.

Bijeli do gotovo bijeli liofilizirani prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Kengrexal, istodobno primijenjen s acetilsalicilatnom kiselinom (ASK), je indiciran za smanjenje trombotičkih kardiovaskularnih događaja u odraslih bolesnika s koronarnom arterijskom bolesti koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI), a nisu dobili peroralni inhibitor receptora P2Y12 prije postupka PCI, i u kojih peroralna terapija inhibitorima P2Y12 nije izvediva ili poželjna.

4.2Doziranje i način primjene

Kengrexal mora primjenjivati liječnik s iskustvom u akutnoj koronarnoj njezi ili u postupcima koronarne intervencije i namijenjen je specijaliziranoj primjeni u akutnom i bolničkom okruženju.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Kengrexal za bolesnike koji se podvrgavaju PCI je intravenski bolus od 30 mikrograma/kg nakon kojeg odmah slijedi intravenska infuzija u dozi od 4 mikrograma/kg/min.

Bolus i infuziju treba započeti prije postupka i nastaviti najmanje dva sata ili tijekom trajanja postupka, ovisno o tome što traje duže. Prema odluci liječnika, infuzija se smije nastaviti do ukupnog trajanja od četiri sata, vidjeti dio 5.1.

Bolesnike se mora prebaciti na peroralnu terapiju inhibitorima P2Y12 receptora za kronično liječenje. Za prijelaz, udarna doza peroralne P2Y12 terapije (klopidogrel, tikagrelor ili prasugrel) mora se primijeniti neposredno nakon prekida infuzije kangrelora. Alternativno, udarna doza tikagrelora ili prasugrela, ali ne i klopidogrela, smije se primijeniti do 30 minuta prije završetka infuzije, vidjeti dio 4.5.

Primjena s drugim antikoagulansima

U bolesnika koji se podvrgavaju PCI, mora se provesti standardna proceduralna dodatna terapija (vidjeti dio 5.1).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih (≥ 75 godina) bolesnika.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 4.4 i dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost kangrelora u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Kengrexal je namijenjen za intravensku primjenu, samo nakon rekonstitucije i razrjeđivanja.

Kengrexal se mora primijeniti intravenskom linijom. Volumen bolusa se mora primijeniti brzo

(< 1 minute), iz razrijeđene vrećice ručno brzom intravenskom injekcijom ili pumpom. Uvjerite se da je bolus primijenjen u potpunosti prije početka PCI. Započnite infuziju odmah nakon primjene bolusa.

Za uputu o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3

Kontraindikacije

Aktivno krvarenje ili povećan rizik od krvarenja, zbog narušene hemostaze i/ili ireverzibilnih

 

poremećaja koagulacije ili uslijed nedavne veće operacije/traume ili nekontrolirane teške

hipertenzije.

Bilo kakva anamneza moždanog udara ili tranzitorne ishemijske atake (TIA) .

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Rizik od krvarenja

Liječenje lijekom Kengrexal može povećati rizik od krvarenja.

U pivotalnim ispitivanjima provedenim u bolesnika podvrgnutih PCI, događaji umjerenih i blagih krvarenja prema GUSTO kriterijima (engl., Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries), bili su češći u bolesnika liječenih kangrelorom nego u bolesnika liječenih klopidogrelom, vidjeti dio 4.8.

Iako se većina krvarenja povezanih s primjenom kangrelora pojavljuje na mjestu punkcije arterije, krvarenje se može pojaviti na bilo kojem mjestu. Svaki neobjašnjivi pad krvnog tlaka ili hematokrita moraju potaknuti ozbiljno razmatranje mogućnosti krvarenja i prekid primjene kangrelora. Kangrelor se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s bolesnim stanjima koja su povezana s povećanim rizikom od krvarenja. Kangrelor se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika koji uzimaju lijekove koji mogu povećati rizik od krvarenja.

Kangrelor ima poluvijek od tri do šest minuta. Funkcija trombocita se ponovno uspostavlja unutar 60 minuta od prekida infuzije.

Intrakranijalno krvarenje

Liječenje lijekom Kengrexal može povećati rizik od intrakranijalnog krvarenja. U pivotalnim ispitivanjima provedenima u bolesnika podvrgnutih PCI, bilo je više intrakranijalnih krvarenja nakon

30 dana s kangrelorom (0,07%) nego s klopidogrelom (0,02%), od kojih su 4 krvarenja s kangrelorom i 1 krvarenje s klopidogrelom imala smrtni ishod. Kangrelor je kontraindiciran u bolesnika s bilo kakvom anamnezom moždanog udara/TIA (vidjeti dio 4.3 i dio 4.8).

Srčana tamponada

Liječenje lijekom Kengrexal može povećati rizik od srčane tamponade. U pivotalnim ispitivanjima provedenima u bolesnika podvrgnutih PCI, bilo je više srčanih tamponada nakon 30 dana s kangrelorom (0,12%) nego s klopidogrelom (0,02%), (vidjeti dio 4.8).

Učinci na bubrežnu funkciju

U pivotalnim ispitivanjima provedenima u bolesnika podvrgnutih PCI, prijavljeni su događaji akutnog zatajenja bubrega (0,1%), zatajenja bubrega (0,1%) i porasta kreatinina u serumu (0,2%) nakon primjene kangrelora u kliničkim ispitivanjima. Vidjeti dio 4.8. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 15-30 ml/min) prijavljena je viša stopa pogoršanja bubrežne funkcije (3,2%) u skupini koja je dobivala kangrelor u usporedbi s klopidogrelom (1,4%). Nadalje, prijavljena je viša stopa umjerenog krvarenja prema kriterijima GUSTO u skupini koja je dobivala kangrelor (6,7%) u usporedbi s klopidogrelom (1,4%). Kangrelor treba primjenjivati uz oprez u tih bolesnika.

Preosjetljivost

Nakon liječenja lijekom Kengrexal može doći do reakcija preosjetljivosti. Viša stopa ozbiljnih slučajeva preosjetljivosti zabilježena je s kangrelorom (0,05%) nego s kontrolnim lijekom (0,007%). To je uključivalo slučajeve anafilaktičkih reakcija/šoka i angioedema (vidjeti dio 4.8).

Rizik od dispneje

Liječenje lijekom Kengrexal može povećati rizik od dispneje. U pivotalnim ispitivanjima provedenima u bolesnika podvrgnutih PCI, dispneja (uključujući dispneju u naporu) je zabilježena češće u bolesnika liječenih kangrelorom (1,3%) nego klopidogrelom (0,4%). Većina događaja dispneje bila je blage ili umjerene težine, a medijan trajanja dispneje bio je dva sata u bolesnika koji su primali kangrelor, (vidjeti dio 4.8).

Nepodnošenje fruktoze

Ovaj lijek sadrži sorbitol. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja fruktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Natrij

Kengrexal sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po bočici (odnosno sadrži Zanemarive količine natrija).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Peroralni P2Y12 lijekovi (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor)

Kada se klopidogrel primjenjuje tijekom infuzije kangrelora, ne postiže se očekivani inhibicijski učinak klopidogrela na trombocite. Primjena 600 mg klopidogrela odmah nakon prekida infuzije kangrelora rezultira očekivanim potpunim farmakodinamičkim učinkom. Nije opažen klinički značajan prekid inhibicije P2Y12 u ispitivanjima faze 3 kada je 600 mg klopidogrela primijenjeno neposredno nakon prekida infuzije kangrelora.

Ispitivanje farmakodinamičkih interakcija provedeno je s kangrelorom i prasugrelom, što je dokazalo da se kangrelor i prasugrel mogu primjenjivati istodobno. Bolesnici se mogu prebaciti s kangrelora na prasugrel kada se prasugrel primjenjuje neposredno nakon prekida infuzije kangrelora ili do jednog sata prije, u najboljem slučaju 30 minuta prije kraja infuzije kangrelora da bi se ograničio oporavak reaktivnosti trombocita.

Ispitivanje farmakodinamičkih interakcija također je provedeno s kangrelorom i tikagrelorom. Nije opažena interakcija s kangrelorom. Bolesnici se mogu prebaciti s kangrelora na tikagrelor bez prekida antitrombocitnog učinka.

Farmakodinamički učinci

Kangrelor inhibira aktivaciju i agregaciju trombocita kako pokazuju agregometrija (propusnost svjetla i impedancija), pretrage uz bolesnika (engl. Point-of care assays), primjerice VerifyNow P2Y12™ test, VASP-P i protočna citometrija.

Nakon primjene bolusa od 30 mikrograma/kg iza kojeg slijedi infuzija od 4 mikrograma/kg/min (PCI doza), inhibicija trombocita opažena je unutar dvije minute. Farmakokinetički/farmakodinamički (FK/FD) učinak kangrelora održava se konstantno za vrijeme trajanja infuzije.

Neovisno o dozi, nakon prekida infuzije, razine kangrelora u krvi brzo se smanjuju, a funkcija trombocita vraća se u normalu unutar jednog sata.

Acetilsalicilatna kiselina (ASK), heparin, nitroglicerin

Nisu opažene farmakokinetičke niti farmakodinamičke interakcije s kangrelorom u ispitivanju interakcija s aspirinom, heparinom ili nitroglicerinom.

Bivalirudin, heparin male molekulske mase, fondaparinuks i inhibitori glikoproteinskih (GP) receptora Iib/IIIa

U kliničkim ispitivanjima kangrelor je istodobno primijenjen s bivalirudinom, heparinom male molekulske mase, fondaparinuksom i inhibitorima GP Iib/IIIa (abciksimab, eptifibatid, tirofiban) bez vidljivog učinka na farmakokinetiku ili farmakodinamiku kangrelora.

Citokrom P450 (CYP)

Metabolizam kangrelora ne ovisi o enzimima CYP, terapijske koncentracije kangrelora niti njegovih glavnih metabolita ne inhibiraju izoenzime CYP-a.

Protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (BCRP)

Opažena je in vitro inhibicija BCRP-a od strane metabolita ARC-69712XX pri klinički značajnim koncentracijama. Moguće implikacije za in vivo situaciju nisu ispitane, ali se preporučuje oprez kada se kangrelor kombinira sa supstratom BCRP-a.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni lijeka Kengrexal u trudnica ograničeni. Ispitivanja na

životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Kengrexal se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Kengrexal u majčino mlijeko u ljudi. Ne može se isključiti rizik za dojenče.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama nisu opaženi učinci lijeka Kengrexal na parametre plodnosti u ženki. U mužjaka štakora liječenih lijekom Kengrexal opažen je reverzibilan učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Kengrexal ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost kangrelora procijenjena je u više od 12 700 liječenih bolesnika podvrgnutih PCI. Najčešće nuspojave s kangrelorom uključuju blago i umjereno krvarenje i dispneju. Ozbiljne nuspojave povezane s kangrelorom u bolesnika s koronarnom arterijskom bolesti uključuju teško/po život opasno krvarenje i preosjetljivost.

Tablični prikaz nuspojava

Tablica 1 prikazuje nuspojave koje su zabilježene na temelju objedinjavanja kombiniranih podataka iz svih ispitivanja CHAMPION. Nuspojave su klasificirane prema učestalosti i prema klasifikaciji organskih sustava. Kategorije učestalosti prikazane su prema sljedećim odrednicama: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1:

Nuspojave kangrelora u objedinjenim ispitivanjima CHAMPION unutar 48 sati

 

Klasifikacija

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

 

organskih

 

(≥ 1/100 i < 1/10)

(≥ 1/1000 i

(≥ 1/10 000 i

(< 1/10 000)

 

sustava

 

 

< 1/100)

< 1/1000)

 

 

Infekcije i

 

 

 

 

infekcija

 

infestacije

 

 

 

 

hematoma

 

Dobroćudne,

 

 

 

 

krvarenje iz

 

zloćudne i

 

 

 

 

kožne

 

nespecificirane

 

 

 

novotvorine

 

novotvorine

 

 

 

 

 

 

(uključujući ciste

 

 

 

 

 

i polipe)

 

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

anemija,

 

 

limfnog sustava

 

 

trombocitopenija

 

 

Poremećaji

 

 

 

anafilaktička

 

 

imunološkog

 

 

 

reakcija

 

 

sustava

 

 

 

(anafilaktički

 

 

 

 

 

 

šok),

 

 

 

 

 

 

preosjetljivost

 

 

Poremećaji

 

 

 

intrakranijalno

 

 

živčanog sustava

 

 

krvarenje d *

 

 

Poremećaji oka

 

 

krvarenje u oku

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji uha i

 

 

 

krvarenje u uhu

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

srčana tamponada

 

 

 

 

 

 

(perikardijalno

 

 

 

 

 

 

krvarenje)

 

 

 

Krvožilni

 

hematom < 5 cm,

hemodinamska

krvarenje iz rane,

 

 

poremećaji

 

krvarenje

nestabilnost

vaskularna

 

 

 

 

 

 

pseudoaneurizma

 

 

Poremećaji

 

dispneja (dispneja

epistaksa,

plućno krvarenje

 

 

dišnog sustava,

u naporu)

hemoptiza

 

 

 

prsišta i

 

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

retroperitonealno

 

 

 

probavnog

 

 

krvarenje,*

 

 

 

sustava

 

 

peritonealni

 

 

 

 

 

 

hematom,

 

 

 

 

 

 

krvarenje u

 

 

 

 

 

 

probavnom

 

 

 

 

 

 

sustavu a

 

 

 

 

 

 

 

 

Klasifikacija

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

organskih

(≥ 1/100 i < 1/10)

(≥ 1/1000 i

(≥ 1/10 000 i

(< 1/10 000)

sustava

 

< 1/100)

< 1/1000)

 

Poremećaji kože i

ekhimoza

osip, svrbež,

angioedem

 

potkožnog tkiva

(petehije,

urtikarija f

 

 

 

purpura)

 

 

 

Poremećaji

 

krvarenje u

 

 

bubrega i

 

urinarnom

 

 

mokraćnog

 

traktu e,

 

 

sustava

 

akutno zatajenje

 

 

 

 

bubrega

 

 

 

 

(zatajenje

 

 

 

 

bubrega)

 

 

Poremećaji

 

 

krvarenje u

menoragija,

reproduktivnog

 

 

zdjelici

penilna

sustava i dojki

 

 

 

hemoragija

Opći poremećaji i

iscjedak na

hematom na

 

 

reakcije na

mjestu punkcije

mjestu punkcije

 

 

mjestu primjene

žile

žile b

 

 

Pretrage

snižen

povišene

snižen broj

 

 

hematokrit,

vrijednosti

trombocita,

 

 

snižen

kreatinina

snižen broj

 

 

hemoglobin**

u krvi

crvenih krvnih

 

 

 

 

stanica, povišen

 

 

 

 

međunarodni

 

 

 

 

normalizirani

 

 

 

 

omjer c

 

Ozljede, trovanja

hematom > 5 cm

 

kontuzija

periorbitalni

i proceduralne

 

 

 

hematom,

komplikacije

 

 

 

supkutani

 

 

 

 

hematom

Više povezanih termina nuspojava grupirano je zajedno u tablici i uključuju medicinske termine kao

što je opisano u nastavku:

a.krvarenje u gornjem dijelu probavnog sustava, krvarenje u ustima, krvarenje iz desni, krvarenje u jednjaku, krvarenje iz duodenalnog ulkusa, hematemeza, krvarenje u donjem dijelu probavnog sustava, rektalno krvarenje, hemoroidalno krvarenje, hematohezija

b.krvarenje na mjestu primjene, krvarenje ili hematom na mjestu uvođenja katetera, krvarenje ili hematom na mjestu infuzije

c.abnormalno vrijeme koagulacije, produženo protrombinsko vrijeme

d.krvarenje u mozgu, cerebrovaskularni incident

e.hematurija, prisutnost krvi u mokraći, uretralno krvarenje

f.eritem, eritematozni osip, pruritični osip

*uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom

**transfuzija je bila manje česta 101/12 565 (0,8%)

Opis odabranih nuspojava

U kliničkim ispitivanjima CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM i PCI) izmjerena su krvarenja prema kriterijima skale GUSTO. Analiza krvarenja koje nije povezano s operacijom ugradnje aortokoronarne premosnice (CABG, engl. Coronary artery bypass graft) prikazana je u Tablica 2.

Kada je primijenjen u okruženju PCI, kangrelor je bio povezan s većom incidencijom blagog krvarenja prema GUSTO kriterijima u usporedbi s klopidogrelom. Daljnja analiza blagog krvarenja prema GUSTO kriterijima pokazala je da su veliki udio događaja blagih krvarenja bili ekhimoza, eksudat i hematom < 5 cm. Stope transfuzije i teškog/po život opasnog krvarenja prema GUSTO kriterijima bile su slične. U objedinjenim podacima populacije uključene u ispitivanjima sigurnosti CHAMPION,

incidencija fatalnog krvarenja unutar 30 dana od primjene doze bila je niska i slična u bolesnika koji su dobivali kangrelor u usporedbi s klopidogrelom (8 [0,1%] naspram 9 [0,1%]).

Nijedan demografski čimbenik na početku ispitivanja nije promijenio relativni rizik od krvarenja s kangrelorom.

Tablica 2:

Krvarenje koje nije povezano sa CABG

 

 

Krvarenje prema kriterijima GUSTO, n (%)

 

 

Objedinjeni podaci iz ispitivanja CHAMPION

Kangrelor

Klopidogrel

(N= 12 565)

(N= 12 542)

 

 

Bilo kakvo krvarenje prema kriterijima GUSTO

2196 (17,5)

1696 (13,5)

Teško/opasno po život

28 (0,2)

23 (0,2)

Umjereno

 

76 (0,6)

56 (0,4)

Blago a

 

2109 (16,8)

1627 (13,0)

Blago bez ekhimoze, eksudata i hematoma <5 cm

707 (5,6)

515 (4,1)

Bolesnici s bilo kakvom transfuzijom

90 (0,7)

70 (0,6)

CHAMPION PHOENIX

Kangrelor

Klopidogrel

(N= 5529)

(N= 5527)

 

 

Bilo kakvo krvarenje prema kriterijima GUSTO

178 (3,2)

107 (1,9)

Teško/opasno po život

9 (0,2)

6 (0,1)

Umjereno

 

22 (0,4)

13 (0,2)

Blago b

 

150 (2,7)

88 (1,6)

Blago bez ekhimoze, eksudata i hematoma <5 cm

98 (1,8)

51 (0,9)

Bolesnici s bilo kakvom transfuzijom

25 (0,5)

16 (0,3)

CABG: engl. Coronary Artery Bypass Graft Surgery, operacija ugradnje aortokoronarne premosnice; GUSTO: engl. Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries, globalna primjena strategija za otvaranje okludiranih arterija

aU analizi objedinjenih ispitivanja CHAMPION, blagi GUSTO bio je definiran kao druga krvarenja koja ne zahtijevaju transfuziju krvi niti uzrokuju narušavanje hemodinamike

bU ispitivanju CHAMPION PHOENIX, blagi GUSTO bio je definiran kao druga krvarenja koja zahtijevaju intervenciju, ali ne zahtijevaju transfuziju krvi niti uzrokuju narušavanje hemodinamike

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima zdravi dobrovoljci dobivali su do dva puta predloženu dnevnu dozu. U kliničkim ispitivanjima, maksimalno slučajno predoziranje bilo je 10 puta (bolus) ili 3,5 puta veće od obično primijenjene infuzijske doze, a najčešće opažen štetni događaj bilo je krvarenje.

Krvarenje je najvjerojatniji farmakološki učinak predoziranja. Ako dođe do krvarenja, moraju se poduzeti prikladne potporne mjere, koje mogu uključivati prekid primjene lijeka tako da se funkcija trombocita može ponovno uspostaviti.

Ne postoji protulijek za Kengrexal, međutim, farmakokinetički poluvijek lijeka Kengrexal je tri do šest minuta. Funkcija trombocita se ponovno uspostavlja unutar 60 minuta od prekida infuzije.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Inhibitori agregacije trombocita, izuzev heparina, ATK oznaka: B01AC25.

Mehanizam djelovanja

Kengrexal sadrži kangrelor, izravan antagonist receptora P2Y12 trombocita koji blokira aktivaciju i agregaciju trombocita izazvanu adenozin difosfatom (ADP) in vitro i ex vivo. Kangrelor se selektivno i reverzibilno veže na receptor P2Y12 kako bi spriječio daljnje signaliziranje i aktivaciju trombocita.

Farmakodinamički učinci

Kangrelor inhibira aktivaciju i agregaciju trombocita kako pokazuju agregometrija (propusnost svjetla i impedancija), pretrage uz bolesnika (engl. point-of care assays), primjerice VerifyNow P2Y12™ test, VASP-P i protočna citometrija. Početak inhibicije P2Y12 događa se ubrzo nakon primjene kangrelora.

Nakon primjene bolusa u dozi od 30 mikrograma/kg iza kojeg slijedi infuzija u dozi od 4 mikrograma/kg/min, inhibicija trombocita opažena je unutar dvije minute.

Farmakokinetički/farmakodinamički (FK/FD) učinak kangrelora održava se konstantno za vrijeme trajanja infuzije.

Neovisno o dozi, nakon prekida infuzije, razine u krvi brzo se smanjuju, a funkcija trombocita vraća se u normalu unutar jednog sata.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Primarni klinički dokaz djelotvornosti kangrelora dobiven je u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju CHAMPION PHOENIX, u kojem su uspoređivani kangrelor (n= 5472) i klopidogrel (n= 5470), oba davani u kombinaciji s aspirinom i drugom standardnom terapijom, uključujući nefrakcionirani heparin (78%), bivalirudin (23%), heparin male molekulske mase (14%) ili fondaparinuks (2,7%). Medijan trajanja infuzije kangrelora iznosio je 129 minuta. Inhibitori GPIIb/IIIa bili su dopušteni samo za primjenu u nuždi (tzv."bailout" primjenu) i korišteni su u 2,9% bolesnika. Uključeni su bolesnici s koronarnom aterosklerozom kojima je trebao PCI za stabilnu

anginu (58%), akutni koronarni sindrom bez elevacije ST-segmenta (26%), ili infarkt miokarda sa ST- elevacijom (16%).

Podaci objedinjene populacije iz ispitivanja CHAMPION od preko 25 000 bolesnika podvrgnutih PCI pružaju dodatnu kliničku potporu sigurnosti.

U ispitivanju CHAMPION PHOENIX, kangrelor je značajno smanjio (smanjenje relativnog rizika 22%; smanjenje apsolutnog rizika 1,2%) primarni kompozitni ishod mortaliteta svih uzroka, infarkta miokarda (MI), revaskularizacije potaknute ishemijom (IDR) i tromboze stenta (ST) u usporedbi s klopidogrelom nakon 48 sati (Tablica 3).

Tablica 3: Trombotički događaji nakon 48 sati u ispitivanju CHAMPION PHOENIX (populacija mITT)

 

 

Kangrelor naspram klopidogrela

 

 

 

 

 

 

 

kangrelor

klopidogrel

 

p-

n (%)

N= 5470

N= 5469

OR (95%-tni CI)

vrijednost

Primarni ishod

257 (4,7)

322 (5,9)

0,78 (0,66; 0,93)

0,005

Smrt/MI/IDR/STa

 

 

 

 

Ključni sekundarni ishod

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tromboza stenta

46 (0,8)

74 (1,4)

0,62 (0,43; 0,90)

0,010

 

 

 

 

 

 

Smrt

18 (0,3)

18 (0,3)

1,00 (0,52; 1,92)

> 0,999

 

 

 

 

 

MI

207 (3,8)

255 (4,7)

0,80 (0,67; 0,97)

0,022

 

 

 

 

 

IDR

28 (0,5)

38 (0,7)

0,74 (0,45; 1,20)

0,217

a Primarni ishod iz logističke regresije prilagođen za udarnu dozu i status bolesnika. p-vrijednosti za sekundarne ishode na temelju Hi-kvadrat testa.

OR= omjer šansi; CI= interval pouzdanosti; IDR= engl. ischaemia-driven revascularisation, revaskularizacija potaknuta ishemijom; MI=infarkt miokarda; mITT= engl. modified intent-to-treat, modificirana populacija s namjerom liječenja; ST= tromboza stenta.

Značajna smanjenja u smrti/MI/IDR/ST i ST opažena u skupini s kangrelorom nakon 48 sati održana su nakon 30 dana (Tablica 4).

Tablica 4: Trombotički događaji nakon 30 dana u ispitivanju CHAMPION PHOENIX (populacija mITT)

 

 

Kangrelor naspram klopidogrela

 

 

 

 

 

 

 

kangrelor

klopidogrel

 

p-

n (%)

N= 5462

N= 5457

OR (95%-tni CI)

vrijednost a

Primarni ishod

326 (6,0)

380 (7,0)

0,85 (0,73; 0,99)

0,035

Smrt/MI/IDR/ST

 

 

 

 

Ključni sekundarni ishod

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tromboza stenta

71 (1,3)

104 (1,9)

0,68 (0,50; 0,92)

0,012

 

 

 

 

 

Smrt

60 (1,1)

55 (1,0)

1,09 (0,76; 1,58)

0,643

 

 

 

 

 

MI

225 (4,1)

272 (5,0)

0,82 (0,68; 0,98)

0,030

 

 

 

 

 

IDR

56 (1,0)

66 (1,2)

0,85 (0,59; 1,21)

0,360

a p-vrijednosti na temelju Hi-kvadrat testa.

OR= omjer šansi; CI= interval pouzdanosti; IDR= revaskularizacija zbog ishemije; MI=infarkt miokarda; mITT= modificirana ITT populacija; ST= tromboza stenta.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Kengrexal u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u prevenciji embolije i tromboze nespecifične lokalizacije, u liječenju tromboze u pedijatrijskih bolesnika podvrgnutih dijagnostičkim i/ili terapijskim perkutanim vaskularnim postupcima. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Bioraspoloživost kangrelora je potpuna i trenutna. Kangrelor se brzo raspodjeljuje i dostiže Cmax unutar dvije minute nakon primjene intravenskog bolusa, nakon kojeg slijedi infuzija. Srednja

vrijednost koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže kangrelora tijekom neprekidne intravenske infuzije od 4 mikrograma/kg/min je 488 ng/ml.

Distribucija

Kangrelor ima volumen distribucije od 3,9 l. Kangrelor se veže za proteine plazme 97-98%.

Biotransformacija

Kangrelor se brzo deaktivira u plazmi defosforilacijom, čime se stvara njegov primarni metabolit, nukleozid. Metabolizam kangrelora ne ovisi o funkciji organa niti interferira s drugim lijekovima koji se metaboliziraju jetrenim enzimima.

Eliminacija

Poluvijek lijeka Kengrexal je tri do šest minuta, neovisno o dozi. Nakon intravenske primjene

2 mikrograma/kg/min infuzije [3H] kangrelora u zdravih muških dobrovoljaca, pronađeno je 93% od ukupne radioaktivnosti. Od pronađenog materijala, 58% je nađeno u mokraći, a preostalih 35% je nađeno u stolici, vjerojatno nakon izlučivanja putem žuči. Početno izlučivanje bilo je brzo, tako da je približno 50% primijenjene radioaktivnosti pronađeno u prvih 24 sata, a 75% je pronađeno do 48 sati. Srednji klirens bio je približno 43,2 l/kg.

Linearnost/nelinearnost

Procijenjena su farmakokinetička svojstva kangrelora i utvrđeno je da su linearna u bolesnika i zdravih dobrovoljaca.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

Posebne populacije

Na farmakokinetiku kangrelora ne utječu spol, dob niti stanje bubrega ili jetre. Nije potrebno prilagođavati dozu za te populacije.

Pedijatrijska populacija

Kangrelor nije ispitivan u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti dio 4.2 i dio 5.1).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja sigurnosne farmakologije, mutagenosti i klastogenog potencijala.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti.

Primarni štetni učinci kangrelora u štakora i pasa zabilježeni su u gornjem dijelu urinarnog trakta i sastojali su se od ozljede bubrežnih kanalića, bubrežne nakapnice i uretera. Anatomske promjene bile su povezane s povišenim kreatininom i urejom u plazmi te povišenim albuminom i krvnim stanicama u mokraći. Ozljeda urinarnog trakta bila je reverzibilna nakon prekida primjene doze u pokusnom ispitivanju provedenom u štakora.

Reproduktivna toksičnost

Kangrelor je izazvao zastoj u fetalnom rastu povezan s dozom koji je bio karakteriziran povećanim incidencijama nepotpune osifikacije i neosificiranih metatarzalnih dijelova stražnjih nogu u štakora.

U kunića, kangrelor je bio povezan s povećanim incidencijama pobačaja i intrauterinim gubicima, te sa zastojem u fetalnom rastu pri višim dozama što je možda bila posljedica toksičnosti za majke. Kangrelor nije izazvao malformacije ni u štakora ni u kunića u ispitivanjima reprodukcije.

Oštećenje plodnosti

Učinci na plodnost, sposobnost postizanja trudnoće sa ženskom partnericom(ama), morfologiju i motilitet spermija opaženi su u ispitivanju plodnosti provedenom na mužjacima štakora kada je kangrelor primijenjen u ljudskim ekvivalentnim dozama jednakim 1,8 puta preporučene PCI doze. Ti

učinci nisu bili vidljivi pri nižim dozama i bili su reverzibilni nakon prekida primjene doze. U tom je ispitivanju analiza sjemena provedena nakon 8 tjedana neprekidnog liječenja.

Na plodnost u ženki nije utjecala nijedna doza.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

manitol sorbitol

natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

Prašak se mora rekonstituirati neposredno prije razrjeđivanja i primjene. Ne odlagati u hladnjak. S mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda rekonstitucije/razrjeđivanja isključuje rizik od

mikrobiološke kontaminacije, lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka prije primjene odgovornost su korisnika.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Prašak u staklenim bočicama (staklo tipa 1) od 10 ml zatvoren čepom od butilne gume obložene

Flurotec-om i zatvoren aluminijskim zaštitnim zatvaračem.

Kengrexal je dostupan u pakiranjima od 10 bočica.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za pripremu

Za pripremu lijeka Kengrexal moraju se primjenjivati aseptičke tehnike.

Bočica se mora rekonstituirati neposredno prije razrjeđivanja i primjene. Rekonstituirajte svaku

50 mg/bočicu dodavanjem 5 ml sterilne vode za injekcije. Nježno okrećite bočicu dok se sav prašak ne otopi. Izbjegavajte snažno miješanje. Ako se stvori pjena, pričekajte da nestane. Utvrdite da je sadržaj bočice u potpunosti otopljen i da je rekonstituirani materijal prozirna, bezbojna do blijedožuta otopina.

Nemojte koristiti bez razrjeđivanja. Prije primjene, svaka rekonstituirana bočica mora se dodatno razrijediti sa 250 ml otopine natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili otopine glukoze (5%) za injekciju.

Lijek se mora vizualno pregledati da ne sadrži čestice nakon rekonstitucije.

Kengrexal se primjenjuje režimom temeljenim na tjelesnoj težini koji se sastoji od početnog intravenskog bolusa nakon kojeg slijedi intravenska infuzija. Bolus i infuziju treba primijeniti iz infuzijske otopine.

Izvucite 5 ml iz jedne rekonstituirane bočice i dodatno razrijedite dodavanjem 250 ml otopine natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) za injekcije ili otopine glukoze (5%) za injekcije. Dobro promiješajte vrećicu. To će razrjeđivanje dati koncentraciju od 200 mikrograma/ml i treba biti dovoljno za najmanje dva sata doziranja po potrebi. Bolesnicima tjelesne težine od 100 kg i više trebat

će najmanje dvije vrećice.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Italija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/994/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 23 ožujak 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept