Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kentera (Oxybutynin Nicobrand) (oxybutynin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - G04BD04

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaKentera (Oxybutynin Nicobrand)
ATK šifraG04BD04
Tvaroxybutynin
ProizvođačNicobrand Ltd.

1.NAZIV LIJEKA

Kentera 3,9 mg / 24 sata transdermalni flaster

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan transdermalni flaster sadrži 36 mg oksibutinina. Površina flastera je 39 cm2, a oslobađa nominalno 3,9 mg oksibutinina tijekom 24 sata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Transdermalni flaster. Flaster izrađen od prozirne plastike s adhezivnim potpornim slojem, zaštitnim slojem koji se treba ukloniti prije primjene.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje urgentne inkontinencije i/ili povećane učestalosti mokrenja i urgentnog mokrenja koji se može pojaviti u odraslih bolesnika s nestabilnim mokraćnim mjehurom.

4.2Doziranje i način primjene

Flaster treba primijeniti na suhu, zdravu kožu abdomena, kuka ili stražnjice odmah nakon uklanjanja zaštitne vrećice. Potrebno je odabrati novo mjesto primjene za svaki novi flaster, kako bi se izbjegla ponovna primjena na istom mjestu unutar 7 dana.

Preporučena doza je jedan transdermalni flaster od 3,9 mg primijenjen dvaput tjedno (svakih 3 ili 4 dana).

Starija populacija

Na temelju iskustva iz kliničkih ispitivanja, smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze za tu populaciju. Unatoč tome, Kenteru je potrebno primjenjivati uz oprez u starijih bolesnika, koji mogu biti osjetljiviji na učinke centralno djelujućih antikolinergika i pokazivati razlike u farmakokinetici

(vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Kentere u pedijatrijskoj populaciji nisu ustanovljene. Kentera se ne preporučuje za primjenu u pedijatrijskoj populaciji. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 4.8, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari.

Kentera je kontraindicirana u bolesnika s urinarnom retencijom, teškim gastrointestinalnim bolestima, miastenijom gravis ili glaukomom zatvorenog kuta te u bolesnika kod kojih postoji rizik od takvih bolesti.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kenteru je potrebno primjenjivati uz oprez u bolesnika s oštećenjem jetre ili bubrega. Primjenu Kentere u bolesnika s oštećenjem jetre potrebno je pažljivo pratiti. Prije početka liječenja Kenterom potrebno je procijeniti ostale uzroke čestog mokrenja (zatajenje srca ili bubrežna bolest). Ako je prisutna infekcija mokraćnih putova, potrebno je započeti odgovarajuću antibakterijsku terapiju.

Urinarna retencija: Antikolinergičke lijekove potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika s klinički značajnom opstrukcijom mokraćnog mjehura zbog rizika od urinarne retencije.

Kenteru je potrebno primjenjivati uz oprez u starijih bolesnika, koji mogu biti osjetljiviji na učinke centralno djelujućih antikolinergika i pokazivati razlike u farmakokinetici.

Ukupno je 496 bolesnika bilo izloženo Kenteri u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom 12-tjednom ispitivanju i 14-tjednom nastavku ispitivanja sigurnosti. Od njih je 188 (38 %) bolesnika bilo u dobi od 65 godina ili starije i kod njih se sveukupno nisu pokazale razlike u sigurnosti i učinkovitosti u odnosu na mlađe bolesnike. Stoga se, na temelju aktualnih kliničkih dokaza, smatra da u starijih bolesnika nije potrebno prilagođavanje doze.

S uporabom oksibutinina, osobito u starijih bolesnika, povezani su psihijatrijski događaji i događaji u središnjem živčanom sustavu (SŽS) vezani uz antikolinergički mehanizam kao što su poremećaji spavanja (npr. nesanica) i kognitivni poremećaji. Potreban je oprez ako se oksibutinin istodobno primjenjuje s drugim antikolinergičkim lijekovima (vidjeti također dio 4.5). Ako se u bolesnika pojave takvi događaji, potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka.

Tijekom primjene nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su i drugi psihijatrijski događaji koji upućuju na antikolinergički mehanizam (vidjeti dio 4.8).

Peroralna primjena oksibutinina može opravdati sljedeća upozorenja, ali ti slučajevi nisu zapaženi tijekom kliničkih ispitivanja s Kenterom:

Gastrointestinalni poremećaji: Antikolinergički lijekovi mogu usporiti gastrointestinalni motilitet i potrebno ih je primjenjivati uz oprez u bolesnika s gastrointestinalnim opstruktivnim poremećajima zbog rizika od želučane retencije. Isto vrijedi i za slučajeve ulceroznog kolitisa i crijevne atonije.

Antikolinergičke lijekove potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji imaju hijatalnu herniju/gastroezofagealni refluks i/ili koji istodobno uzimaju lijekove (poput bisfosfonata) koji mogu prouzročiti ili pogoršati ezofagitis.

Antikolinergičke lijekove potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji imaju autonomnu neuropatiju, kognitivni poremećaj ili Parkinsonovu bolest.

Bolesnike je potrebno obavijestiti da je moguća toplinska prostracija (vrućica i toplinski udar uslijed smanjenog znojenja) kada se antikolinergici poput oksibutinina primjenjuju u toplom okruženju. Oksibutinin može pogoršati simptome hipertireoze, koronarne bolesti srca, kongestivnog zatajenja srca, srčanih aritmija, tahikardije, hipertenzije i hipertrofije prostate.

Oksibutinin može dovesti do smanjene salivacije, što može rezultirati zubnim karijesom, parodontozom ili oralnom kandidijazom.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobna primjena oksibutinina s drugim antikolinergičkim lijekovima ili s drugim tvarima koje se natječu za metabolizam enzima CYP3A4 može povećati učestalost ili težinu suhoće usne šupljine, konstipacije i omamljenosti.

Antikolinergička sredstva mogu promijeniti apsorpciju nekih istodobno primijenjenih lijekova zbog antikolinergičkog učinka na gastrointestinalni motilitet. Budući da se oksibutinin metabolizira putem izoenzima CYP3A4 citokroma P450, ne može se isključiti interakcija s lijekovima koji inhibiraju taj

izoenzim. O tome bi trebalo bi voditi računa prilikom istodobne primjene azolskih antimikotika (npr. ketokonazola) ili makrolidnih antibiotika (npr. eritromicina) uz oksibutinin.

Antikolinergička aktivnost oksibutinina povećava se istodobnom primjenom drugih antikolinergika ili lijekova s antikolinergičkom aktivnošću, poput amantadina i drugih antikolinergičkih antiparkinsonika

(npr. biperiden, levodopa), antihistaminika, antipsihotika (npr. fenotiazina, butirofenona, klozapina), kinidina, tricikličkih antidepresiva, atropina i sličnih spojeva, poput atropinskih spazmolitika te dipiridamola.

Bolesnike treba obavijestiti da alkohol može pojačati omamljenost prouzročenu antikolinergičkim sredstvima poput oksibutinina (vidjeti dio 4.7.)

Oksibutinin može antagonizirati prokinetičke terapije.

4.6Trudnoća i dojenje

Ne postoje adekvatni podaci o primjeni transdermalnog flastera oksibutinina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su manju reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kentera se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je to izričito neophodno.

Kada se oksibutinin primjenjuje tijekom dojenja, mala količina se izlučuje u majčino mlijeko. Stoga primjena oksibutinina tijekom dojenja nije preporučljiva.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Budući da Kentera može izazvati omamljenost, somnolenciju, ili zamagljeni vid, potrebno je obavijestiti bolesnike da budu oprezni kad voze ili rade sa strojevima (vidjeti dio 4.5).

4.8Nuspojave

Najčešće prijavljivane nuspojave bile su reakcije na mjestu primjene, i to u 23,1% bolesnika. Ostale često prijavljivane nuspojave bile su suha usta (8,6%), konstipacija (3,9%), proljev (3,2%), glavobolja (3,0%), omaglica (2,3%) i zamagljen vid (2,3%).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja faze III i IV navedene su u nastavku i razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko

(<1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti. Obuhvaćene su i nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet koje nisu primijećene u kliničkim ispitivanjima.

MedDRA

Incidencija

Nuspojave

klasifikacija

 

 

organskih sustava

 

 

Infekcije i infestacije

Često

Infekcije mokraćnih putova

 

Manje često

Infekcije gornjih dišnih putova, gljivične

 

 

infekcije

Psihijatrijski poremećaji

Manje često

Anksioznost, konfuzija, nervoza, agitacija,

 

 

nesanica

 

Rijetko

Panična reakcija#, delirij#, halucinacije#,

 

 

dezorijentiranost#

Poremećaji živčanog

Često

Glavobolja, somnolencija

sustava

Rijetko

Poremećaj pamćenja#, amnezija#, letargija#,

 

 

poremećaj pozornosti#

Poremećaji oka

Često

Zamagljen vid

Poremećaji uha i labirinta

Često

Omaglica

Srčani poremećaji

Manje često

Palpitacije

Krvožilni poremećaji

Manje često

Urtikarija, navale vrućine

Poremećaji dišnog sustava,

Manje često

Rinitis

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog

Često

Suha usta, konstipacija, proljev, mučnina,

sustava

 

abdominalna bol

 

Manje često

Nelagoda u abdomenu, dispepsija

Poremećaji mišićno-

Manje često

Bol u leđima

koštanog sustava i vezivnog

 

 

tkiva

 

 

Poremećaji bubrega i

Manje često

Urinarna retencija, dizurija

mokraćnog sustava

 

 

Opći poremećaji i reakcije

Vrlo često

Svrbež na mjestu primjene

na mjestu primjene

Često

Eritem na mjestu primjene, reakcija na mjestu

 

 

primjene, osip na mjestu primjene

 

 

 

Ozljede, trovanja i

Manje često

Zadobivene ozljede

proceduralne komplikacije

 

 

# nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet koje su samo iz izvješća nakon stavljanja lijeka u promet (nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima), pri čemu je kategorija učestalosti procijenjena na temelju sigurnosnih podataka iz kliničkog ispitivanja te je zabilježena u vezi s topikalnom primjenom oksibutinina (učinci antikolinergičke skupine lijekova).

Nuspojave koje se smatraju općenito povezane s antikolinergičkom terapijom ili su opažene uz peroralnu primjenu oksibutinina, ali još nisu primijećene uz Kenteru u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet, jesu anoreksija, povraćanje, refluksni ezofagitis, smanjeno znojenje, toplinski udar, smanjeno suzenje, midrijaza, tahikardija, aritmija, noćne more, nemir, konvulzije, intraokularna hipertenzija i induciranje glaukoma, paranoja, fotoosjetljivost, erektilna disfunkcija.

Pedijatrijska populacija

Tijekom primjene nakon stavljanja lijeka u promet u toj dobnoj skupini zabilježeni su slučajevi halucinacija (povezani s manifestacijama anksioznosti) te poremećaji spavanja u korelaciji s oksibutininom. Djeca bi mogla biti osjetljivija na učinke lijeka, osobito na nuspojave u SŽS-a i na psihijatrijske nuspojave.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Koncentracija oksibutinina u plazmi opada u roku od 1 do 2 sata nakon uklanjanja transdermalnog/ih sustava. Bolesnike je potrebno pratiti dok simptomi ne nestanu. Predoziranje oksibutininom povezano je s antikolinergičkim učincima uključujući ekscitaciju SŽS-a, navale crvenila, vrućicu, dehidraciju, srčanu aritmiju, povraćanje i urinarnu retenciju. Peroralni unos 100 mg oksibutininklorida zajedno s alkoholom prijavljen je kod 13-godišnjeg dječaka koji je imao gubitak pamćenja te kod 34-godišnje žene kod koje se razvio stupor, nakon čega je uslijedila dezorijentiranost i agitacija pri buđenju, proširene zjenice, suha koža, srčana aritmija i urinarna retencija. Oba su se bolesnika u potpunosti oporavila uz simptomatsko liječenje.

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja s Kenterom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: urinarni spazmolitik, ATK oznaka: G04B D04.

Mehanizam djelovanja: oksibutinin djeluje kao kompetitivni antagonist acetilkolina na razini postganglijskih muskarinskih receptora, što rezultira relaksacijom glatkih mišića mjehura.

Farmakodinamički učinci:

U bolesnika s hiperaktivnim mjehurom, koji karakterizira nestabilnost ili hiperrefleksija mišića detruzora, cistometrijska ispitivanja pokazala su da oksibutinin povećava maksimalni kapacitet mokraćnog mjehura i njegov obujam do prve kontrakcije detruzora. Oksibutinin stoga smanjuje urgentno mokrenje i učestalost epizoda inkontinencije i voljnog mokrenja.

Oksibutinin je racemična (50:50) smjesa R- i S-izomera. Antimuskarinsko djelovanje svojstveno je pretežno R-izomeru. R-izomer oksibutinina pokazuje veću selektivnost za muskarinske podvrste M1 i M3 (predominantni u detruzoru mjehura i parotidnoj žlijezdi) u usporedbi s podvrstom M2 (predominantni u tkivu srca). Aktivni metabolit, N-desetil-oksibutinin, ima farmakološko djelovanje na ljudski mišić detruzor koje je slično farmakološkom djelovanju oksibutinina u in vitro ispitivanjima, ali ima veći afinitet vezivanja za parotidno tkivo nego oksibutinin. Oksibutinin u obliku slobodne baze farmakološki je ekvivalentan oksibutininkloridu.

Klinička djelotvornost:

Ukupno je 957 bolesnika s urgentnom urinarnom inkontinencijom evaluirano u tri kontrolirana ispitivanja u kojima je Kentera uspoređena s placebom, peroralnim oksibutininom i/ili s kapsulama tolterodina s produljenim oslobađanjem. Evaluirano je smanjenje tjednih epizoda inkontinencije, učestalosti mokrenja i volumena izmokrene mokraće. Kentera je dovela do konzistentnih poboljšanja u simptomima hiperaktivnog mokraćnog mjehura u usporedbi s placebom.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Kentera ima dovoljnu koncentraciju oksibutinina za održavanje stalnog prijenosa tijekom 3 do 4 dana intervala doziranja. Oksibutinin se prenosi preko neozlijeđene kože te u sistemsku cirkulaciju pasivnom difuzijom kroz rožnati sloj. Nakon primjene Kentere, koncentracija oksibutinina u plazmi povećava se tijekom približno 24 do 48 sati i dostiže prosječnu maksimalnu koncentraciju od 3 do

4 ng/ml. Stanje dinamičke ravnoteže doseže se pri drugoj primjeni transdermalnog flastera. Nakon toga, stabilne koncentracije održavaju se u trajanju do 96 sati. Razlika u AUC i Cmax oksibutinina i

aktivnog metabolita N-desetiloksibutinina nakon transdermalne primjene Kentere na abdomen, stražnjicu ili kuk nije klinički značajna.

Distribucija

Oksibutinin se široko distribuira u tkivima tijela nakon sistemske apsorpcije. Volumen distribucije procijenjen je na 193 l nakon intravenske primjene 5 mg oksibutininklorida.

Metabolizam

Peroralno primijenjen oksibutinin metabolizira se prvenstveno preko sustava enzima citokroma P450, naročito CYP3A4, koji se nalazi većinom u jetri i crijevnoj stijenci. Metaboliti uključuju fenil- cikloheksil-glikolnu kiselinu, koja je farmakološki neaktivna, i N-desetiloksibutinin, koji je farmakološki aktivan. Transdermalna primjena oksibutinina zaobilazi metabolizam prvog prolaza kroz gastrointestinalni trakt i jetru, smanjujući stvaranje metabolita N-desetila.

Izlučivanje

Oksibutinin se opsežno metabolizira u jetri, kao što je gore opisano, a manje od 0,1% primijenjene doze izlučuje se u mokraći u neizmijenjenom obliku. Osim toga, manje od 0,1% primijenjene doze izlučuje se kao metabolit N-desetiloksibutinina.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja akutne toksičnosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i lokalne toksičnosti. Pri koncentraciji od 0,4 mg/kg/dan oksibutinina primijenjenog supkutano, pojava anomalija organa značajno se povećava, ali se zapaža samo u prisutnosti toksičnosti kod majke. Kentera dostavlja približno

0,08 mg/kg/dan. Međutim, kako nedostaje razumijevanje povezanosti između toksičnosti kod majke i učinka na razvoj, ne može se ustvrditi značaj za sigurnost ljudi. U ispitivanju supkutane primjene i plodnosti kod štakora, nisu primijećeni poremećaji kod mužjaka, no kod ženki je poremećena plodnost, a NOAEL (najviša doza bez zapaženog štetnog učinka) je identificiran pri 5 mg/kg.

Procjena rizika za okoliš

Djelatna tvar oksibutinin je perzistentna u okolišu.

6 FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Potporni sloj

prozirni poliester/etilen-vinilacetat (PET/EVA)

Srednji sloj triacetin

adhezivna otopina akrilnog kopolimera koja sadrži 2-etilheksil akrilat N-vinil pirolidon i heksametilenglikol dimetakrilat polimer

Zaštitni sloj silikonizirani poliester

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne odlagati u hladnjak ili zamrzavati.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Transdermalni flasteri su pojedinačno pakirani u LDPE/papir vrećice i isporučeni u kutijama s kalendarom za bolesnika s 2, 8 ili 24 flastera.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Primijenite odmah nakon vađenja iz zaštitne vrećice. Nakon primjene, flaster još sadrži znatne količine djelatnih tvari. Preostale djelatne tvari flastera mogu imati štetno djelovanje ako stignu do vodenog okruženja. Stoga, nakon uklanjanja, iskorišteni flaster treba saviti napola, s ljepljivom stranom prema unutra tako da membrana koja otpušta lijek nije izložena, vratiti u originalnu vrećicu i zatim zbrinuti na siguran način izvan dohvata djece. Sve iskorištene ili neiskorištene flastere treba zbrinuti sukladno lokalnim propisima ili vratiti u ljekarnu. Iskorišteni flasteri ne smiju se baciti u kanalizaciju niti odlagati putem sustava za zbrinjavanje tekućeg otpada.

Aktivnosti koje mogu izazvati prekomjerno znojenje ili izlaganje vodi ili ekstremnim temperaturama mogu pridonijeti problemima s adhezijom. Ne izlagati flaster suncu.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Nicobrand Limited

189 Castleroe Road

Coleraine

Sjeverna Irska

BT51 3RP

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/270/001

8 transdermalnih flastera

EU/1/03/270/002

24 transdermalna flastera

EU/1/03/270/003

2 transdermalna flastera

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15.06.2004.

Datum posljednje obnove odobrenja: 15.06.2009.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom proizvodu dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove (EMA) http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Kentera 90,7 mg/g gel u vrećici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna vrećica s 1 gramom gela sadrži 90,7 mg oksibutinina (u obliku 100 mg oksibutininklorida), što rezultira nominalnom isporukom od približno 4 mg/dan.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Gel u vrećici.

Brzosušeći, prozirni, glatki, bezmirisni i bezbojni hidroalkoholni gel.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje urgentne inkontinencije i/ili povećane učestalosti mokrenja i urgentnog mokrenja koji se mogu pojaviti u odraslih bolesnika s nestabilnim mokraćnim mjehurom.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je jedna vrećica primijenjena jedanput dnevno, što odgovara isporučenoj dozi od približno 4 mg.

Starija populacija

Na temelju iskustva iz kliničkih ispitivanja, smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze za tu populaciju. Unatoč tome, Kenteru je potrebno primjenjivati uz oprez u starijih bolesnika, koji mogu biti osjetljiviji na učinke centralno djelujućih antikolinergika i pokazivati razlike u farmakokinetici (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega

Nema iskustva s primjenom Kentere u bolesnika s oštećenjem bubrega.

Oštećenje jetre

Nema iskustva s primjenom Kentere u bolesnika s oštećenjem jetre.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Kentere u pedijatrijskoj populaciji nisu ustanovljene. Kentera se ne preporučuje za primjenu u pedijatrijskoj populaciji. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 4.8, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Kenteru je potrebno primijeniti na suhu, neozlijeđenu kožu abdomena, nadlaktice/ramena ili bedra. Mjesta primjene treba kružno mijenjati. Primjena se ne smije ponoviti na istom mjestu sljedećeg dana.

Nemojte se kupati, plivati, tuširati, vježbati ili uranjati mjesto primjene u vodu jedan sat nakon primjene (vidjeti dio 4.4).

Preporučuje se pokrivanje mjesta primjene odjećom nakon što se gel osušio.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivosti na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari.

Kentera je kontraindicirana u bolesnika s urinarnom retencijom, teškim gastrointestinalnim bolestima, miastenijom gravis ili glaukomom zatvorenog kuta te u bolesnika kod kojih postoji rizik od takvih bolesti.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Budući da rožnati sloj ograničava brzinu transdermalne isporuke lijeka, svaka povreda omogućila bi izravan pristup epidermisu, što bi moglo pojačati prodiranje i olakšati ulazak lijeka u krvotok. Kentera se stoga ne smije primjenjivati na svježe obrijanu ili ozlijeđenu površinu kože.

Nemojte se kupati, plivati, tuširati, vježbati ili uranjati mjesto primjene u vodu jedan sat nakon primjene.

Preporučuje se pokrivanje mjesta primjene odjećom nakon što se Kentera osušila.

Nisu ispitani učinci vrućice, izlaganja vanjskim izvorima topline, sunčanju i sauni na karakteristike apsorpcije Kentere.

Poremećeni metabolizam

Kenteru je potrebno primjenjivati uz oprez u bolesnika s oštećenjem jetre ili bubrega. Primjenu Kentere u bolesnika s oštećenjem jetre potrebno je pažljivo pratiti zato što se oksibutinin opsežno metabolizira u jetri. Prije početka liječenja Kenterom potrebno je procijeniti ostale uzroke čestog mokrenja (zatajenje srca ili bubrežna bolest). Ako je prisutna infekcija mokraćnih putova, potrebno je započeti odgovarajuću antibakterijsku terapiju.

Urinarna retencija

Antikolinergičke lijekove potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika s klinički značajnom opstrukcijom mokraćnog mjehura zbog rizika od urinarne retencije.

Peroralna primjena oksibutinina može opravdati sljedeća upozorenja, ali ti slučajevi nisu zapaženi tijekom kliničkih ispitivanja s Kenterom:

Gastrointestinalni poremećaji

Antikolinergički lijekovi mogu usporiti gastrointestinalni motilitet i potrebno ih je primjenjivati uz oprez u bolesnika s gastrointestinalnim opstruktivnim poremećajima zbog rizika od želučane retencije te u slučajevima ulceroznog kolitisa i crijevne atonije. Antikolinergičke lijekove potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji imaju hijatalnu herniju/gastroezofagealni refluks i/ili koji istodobno uzimaju lijekove (poput bisfosfonata) koji mogu prouzročiti ili pogoršati ezofagitis.

Kenteru je potrebno primjenjivati uz oprez u starijih bolesnika, koji mogu biti osjetljiviji na učinke centralno djelujućih antikolinergika i pokazivati razlike u farmakokinetici.

Ukupno je 496 bolesnika bilo izloženo Kenteri u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom 12-tjednom ispitivanju i 14-tjednom nastavku ispitivanja sigurnosti. Od njih je 188 (38 %) bolesnika bilo u dobi od 65 godina ili starije i kod njih se sveukupno nisu pokazale razlike u sigurnosti i učinkovitosti u odnosu na mlađe bolesnike. Stoga se, na temelju aktualnih kliničkih dokaza, smatra da u starijih bolesnika nije potrebno prilagođavanje doze.

S uporabom oksibutinina, osobito u starijih bolesnika, povezani su psihijatrijski događaji i događaji u središnjem živčanom sustavu (SŽS) vezani uz antikolinergički mehanizam kao što su poremećaji spavanja (npr. nesanica) i kognitivni poremećaji. Potreban je oprez ako se oksibutinin istodobno primjenjuje s drugim antikolinergičkim lijekovima (vidjeti također dio 4.5). Ako se u bolesnika pojave takvi događaji, potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka.

Tijekom primjene nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su i drugi psihijatrijski događaji koji upućuju na antikolinergički mehanizam (vidjeti dio 4.8).

Antikolinergičke lijekove potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji imaju autonomnu neuropatiju, kognitivni poremećaj ili Parkinsonovu bolest.

Bolesnike je potrebno obavijestiti da je moguća toplinska prostracija (vrućica i toplinski udar uslijed smanjenog znojenja) kada se antikolinergici poput oksibutinina primjenjuju u toplom okruženju.

Oksibutinin može pogoršati simptome hipertireoze, koronarne bolesti srca, kongestivnog zatajenja srca, srčanih aritmija, tahikardije, hipertenzije i hipertrofije prostate.

Oksibutinin može dovesti do smanjene salivacije, što može rezultirati zubnim karijesom, parodontozom ili oralnom kandidijazom.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobna primjena oksibutinina s drugim antikolinergičkim lijekovima ili s drugim djelatnim tvarima koje se natječu za metabolizam enzima CYP3A4 može povećati učestalost ili težinu suhoće usne šupljine, konstipacije i omamljenosti. Budući da se oksibutinin metabolizira putem izoenzima CYP 3A4 citokroma P450, ne može se isključiti interakcija s lijekovima koji inhibiraju taj izoenzim ili s poznatim induktorima CYP 3A4. O tome bi trebalo voditi računa prilikom istodobne primjene azolskih antimikotika (npr. ketokonazola) ili makrolidnih antibiotika (npr. eritromicina) uz oksibutinin. Konzumacija soka od grejpfruta može također utjecati na metabolizam oksibutinina.

Antikolinergički lijekovi mogu promijeniti apsorpciju nekih istodobno primijenjenih lijekova zbog antikolinergičkog učinka na gastrointestinalni motilitet.

Antikolinergička aktivnost oksibutinina povećava se istodobnom primjenom drugih antikolinergika ili lijekova s antikolinergičkom aktivnošću, poput amantadina i drugih antikolinergičkih antiparkinsonika

(npr. biperiden, levodopa), antihistaminika, antipsihotika (npr. fenotiazina, butirofenona, klozapina), kinidina, tricikličkih antidepresiva, atropina i sličnih spojeva, poput atropinskih spazmolitika te dipiridamola.

Oksibutinin može izazvati omamljenost ili zamagljeni vid. Omamljenost se može povećati konzumacijom alkohola. Budući da Kentera može prouzročiti omamljenost, somnolenciju, ili zamagljeni vid, potrebno je obavijestiti bolesnike da budu oprezni kad voze ili rade na strojevima (vidjeti dio 4.7).

Oksibutinin može antagonizirati prokinetičke terapije, kao što su cisaprid i metoklopramid i treba ga izbjegavati kod postojanja smanjenog gastrointestinalnog motiliteta.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju napraviti test na trudnoću prije početka terapije i tijekom terapije koristiti neki oblik kontracepcije.

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o primjeni oksibutinin gela za topikalnu primjenu kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su manju reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kentera se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je to izričito neophodno.

Dojenje

Dostupne informacije pokazuju da se oksibutinin izlučuje u mlijeko štakora, ali nije poznato izlučuje li se oksibutinin u majčino mlijeko kod ljudi. Primjena oksibutinina ne preporučuje se tijekom dojenja.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o mogućim učincima primjene oksibutinina na plodnost muškaraca i žena.

Ispitivanja plodnosti na štakorima ukazuju na šesterostruku granicu sigurnosti u plodnih odraslih muškarca i žena kada se Kentera primjenjuje onako kako je propisana. (vidjeti dio 5.3)

Bolesnici koji se liječe Kenterom moraju mjesto primjene držati pokriveno odjećom kada dolaze u dodir s dojiljama, trudnim ženama ili dojenčadi.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Kentera malo utječe na sposobnost upravljanja i rada sa strojevima. Budući da Kentera može prouzročiti omamljenost, somnolenciju, ili zamagljeni vid, potrebno je upozoriti bolesnike da budu oprezni kad voze ili rade na strojevima (vidjeti dio 4.5).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost Kentere ocijenjena je u bolesnika s urgentnom urinarnom inkontinencijom u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju faze III s usporednom skupinom koja je obuhvaćala 789 bolesnika (od kojih je 389 bolesnika primjenjivalo Kenteru, a 400 bolesnika placebo).

Najčešće prijavljena nuspojava bila su suha usta (Kentera 6,9%, placebo 2,8%). Druge prijavljene nuspojave bile su svrbež na mjestu primjene (Kentera 2,1%, placebo 0,8%), dermatitis na mjestu primjene (Kentera 1,8%, placebo 0,3%), omaglica (Kentera 1,5%, placebo 0,5%), glavobolja (Kentera 1,5%, placebo 2,8%), konstipacija (Kentera 1,3%, placebo 1,0%) i svrbež (Kentera 1,3%, placebo 1,3%).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja faze III i IV navedene su u nastavku i razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko

(<1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti. Obuhvaćene su i nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet koje nisu primijećene u kliničkim ispitivanjima.

MedDRA

Incidencija

Nuspojave

klasifikacija

 

 

organskih sustava

 

 

Infekcije i infestacije

Manje često

Infekcije mokraćnih putova

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

Manje često

Hipokalemija

prehrane

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Manje često

Anksioznost, konfuzija, nervoza, agitacija,

 

 

nesanica

 

Rijetko

Panična reakcija#, delirij#, halucinacije#,

 

 

dezorijentiranost#

Poremećaji živčanog

Često

Glavobolja, omaglica

sustava

Manje često

Somnolencija, disgeuzija, slaba kvaliteta sna,

 

 

tremor

 

Rijetko

Poremećaj pamćenja#, amnezija#, letargija#,

 

 

poremećaj pozornosti#

Poremećaji oka

Manje često

Suho oko

Poremećaji uha i labirinta

Manje često

Vrtoglavica

Srčani poremećaji

Manje često

Atrijska fibrilacija, undulacija atrija, sinusna

 

 

aritmija

Krvožilni poremećaji

Manje često

Navale crvenila

Poremećaji dišnog sustava,

Manje često

Kašalj, pojačani sekret u gornjim dišnim

prsišta i sredoprsja

 

putovima

Poremećaji probavnog

Često

Suha usta, konstipacija

sustava

Manje često

Proljev, mučnina, dispepsija, povraćanje,

 

 

hemoroidi

Poremećaji kože i

Često

Svrbež

potkožnog tkiva

Manje često

Osip, suha koža, svrbež s osipom

Poremećaji bubrega i

Manje često

Dizurija, hematurija, bol u bubrezima, urinarna

mokraćnog sustava

 

retencija

Opći poremećaji i reakcije

Često

Svrbež na mjestu primjene, dermatitis na mjestu

na mjestu primjene

 

primjene

 

Manje često

Umor, periferni edem, papule na mjestu

 

 

primjene, anestezija na mjestu primjene, eritem

 

 

na mjestu primjene, nadraženost na mjestu

 

 

primjene, bol na mjestu primjene, pustule na

 

 

mjestu primjene

Pretrage

Manje često

Abnormalan elektrokardiogram, promjene na

 

 

elektrokardiogramu, povišena razina klorida u

 

 

krvi

# nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet koje su samo iz izvješća nakon stavljanja lijeka u promet (nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima), pri čemu je kategorija učestalosti procijenjena na temelju sigurnosnih podataka iz kliničkog ispitivanja te je zabilježena u vezi s topikalnom primjenom oksibutinina (učinci antikolinergičke skupine lijekova).

Nuspojave koje se smatraju općenito povezane s antikolinergičkom terapijom ili su opažene uz peroralnu primjenu oksibutinina, ali još nisu primijećene uz Kenteru u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet, jesu anoreksija, povraćanje, refluksni ezofagitis, smanjeno znojenje, toplinski udar, smanjeno suzenje, midrijaza, tahikardija, aritmija, noćne more, nemir, konvulzije, intraokularna hipertenzija i induciranje glaukoma, paranoja, fotoosjetljivost, erektilna disfunkcija.

Pedijatrijska populacija

Tijekom primjene nakon stavljanja lijeka u promet u toj dobnoj skupini zabilježeni su slučajevi halucinacija (povezani s manifestacijama anksioznosti) te poremećaji spavanja u korelaciji s

oksibutininom. Djeca bi mogla biti osjetljivija na učinke lijeka, osobito na nuspojave SŽS-a i na psihijatrijske nuspojave.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Predoziranje oksibutininom povezano je s antikolinergičkim učincima, uključujući ekscitaciju SŽS-a, navale crvenila, vrućicu, dehidraciju, srčanu aritmiju, povraćanje i urinarnu retenciju. Bolesnike je potrebno pratiti dok simptomi ne nestanu. Koncentracija oksibutinina u plazmi počinje opadati 24 sata nakon primjene Kentere. Peroralni unos 100 mg oksibutinina zajedno s alkoholom prijavljen je kod 13-godišnjeg dječaka koji je imao gubitak pamćenja te kod 34-godišnje žene kod koje se razvio stupor, nakon čega je uslijedila dezorijentiranost i agitacija pri buđenju, proširene zjenice, suha koža, srčana aritmija i urinarna retencija. Oba su se bolesnika u potpunosti oporavila uz simptomatsko liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Urološki lijekovi, urinarni spazmolitici, ATK oznaka: G04B D04.

Mehanizam djelovanja

Oksibutinin djeluje kao kompetitivni antagonist acetilkolina na razini postganglijskih muskarinskih receptora, što rezultira relaksacijom glatkih mišića mjehura.

Farmakodinamički učinci

U bolesnika s hiperaktivnim mjehurom, koji karakterizira nestabilnost ili hiperrefleksija mišića detruzora, cistometrijska ispitivanja pokazala su da oksibutinin povećava maksimalni kapacitet mokraćnog mjehura i njegov obujam do prve kontrakcije detruzora. Oksibutinin stoga smanjuje urgentno mokrenje i učestalost epizoda inkontinencije i voljnog mokrenja.

Oksibutinin je racemična (50:50) smjesa R- i S-izomera. Antimuskarinsko djelovanje svojstveno je pretežno R-izomeru. R-izomer oksibutinina pokazuje veću selektivnost za muskarinske podvrste M1 i M3 (predominantni u detruzoru mjehura i parotidnoj žlijezdi) u usporedbi s podvrstom M2 (predominantni u tkivu srca). Aktivni metabolit, N-desetil-oksibutinin, ima farmakološko djelovanje na ljudski mišić detruzor koje je slično farmakološkom djelovanju oksibutinina u in vitro ispitivanjima, ali ima veći afinitet vezivanja za parotidno tkivo nego oksibutinin. Oksibutinin u obliku slobodne baze farmakološki je ekvivalentan oksibutininkloridu.

Klinička djelotvornost

Djelotvornost i sigurnost Kentere procijenjene su u bolesnika s urgentnom urinarnom inkontinencijom u jednom ispitivanju faze III.

Ispitivanje faze III bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano placebom, s usporednom skupinom i obuhvaćalo je 789 bolesnika. Dvostruko slijepo 12-tjedno liječenje obuhvaćalo je dnevnu primjenu Kentere ili odgovarajući placebo gel. Otvoreno 14-tjedno liječenje bilo je dostupno za podskupinu bolesnika koja je dovršila dvostruko slijepo razdoblje. Većinu bolesnika činili su bijelci (86,3%) i žene (89,2%), srednje vrijednosti starosne dobi od 59,4 godine (raspon: od 18 do 88 godina).

Približno 75% bolesnika nije prethodno farmakološki liječilo inkontinenciju.

Bolesnici koji su uzimali Kenteru imali su statistički vrlo značajno smanjenje u broju epizoda urinarne inkontinencije na dan od početne vrijednosti do mjere ishoda (primarna mjera ishoda djelotvornosti) u usporedbi s placebom (p<0,0001), kao i za sekundarne mjere ishoda: smanjenje u prosječnoj dnevnoj učestalosti mokrenja (p=0,0017) i povećanje u prosječnom volumenu izmokrene mokraće po mokrenju (p=0,0018). S Kenterom je zapaženo i znatno poboljšanje u procjenama kvalitete života izmjerene tijekom ispitivanja.

Srednja vrijednost i medijan promjene od početne vrijednosti u dnevnim epizodama inkontinencije (primarna mjera ishoda), učestalosti mokrenja i volumenu izmokrene mokraće između skupine koja je primala placebo i skupine koja je primala aktivnu terapiju sažete su u tablici u nastavku.

Srednja vrijednost i medijan promjene od početne vrijednosti za epizode inkontinencije, učestalost mokrenja i volumen izmokrenog urina u 12. tjednu (LOCF (Last Observation Carried Forward) metoda)

 

Kentera

 

Placebo

 

(N=389)

(N=400)

 

Srednja

Medijan

Srednja

Medijan

 

vrijednost

 

vrijednost

 

Parametar

(SD)

 

(SD)

 

Dnevne epizode inkontinencije

 

 

 

 

Početna vrijednost

5,4 (3,26)

4,7

5,4 (3,28)

4,7

Promjena od početne vrijednosti

-3,0 (2,73)

-2,7

-2,5 (3,06)

-2,0

P-vrijednost naspram placeba

<0,0001

--

 

Dnevna učestalost mokrenja

 

 

 

 

Početna vrijednost

12,4 (3,34)

11,7

12,2 (3,32)

11,3

Promjena od početne vrijednosti

-2,7 (3,21)

-2,7

-2,0 (2,82)

-1,7

P-vrijednost naspram placeba

0,0017

 

--

 

Volumen izmokrene mokraće (ml)

 

 

 

 

Početna vrijednost

163,4 (65,85)

160,1

167,9 (68,40)

160,6

Promjena od početne vrijednosti

21,0 (65,33)

11,5

3,8 (53,79)

0,0

P-vrijednost naspram placeba

0,0018

 

--

 

Dnevne epizode nikturije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Početna vrijednost

2,5 (1,61)

2,3

2,5 (1,71)

2,3

Promjena od početne vrijednosti

-0,7 (1,40)

-0,7

-0,7 (1,32)

-0,7

P-vrijednost naspram placeba

0,1372

 

--

 

Tijekom dvostruko slijepog liječenja zapažen je značajan pozitivan učinak Kentere na kvalitetu života temeljem Upitnika o utjecaju inkontinencije (engl. Incontinence Impact Questionnaire, IIQ). Ti su rezultati bili očiti nakon prvog mjeseca liječenja i održani su tijekom cijelog dvostruko slijepog liječenja kao što je prikazano u tablici u nastavku.

Srednja vrijednost (SD) promjena od početne vrijednosti za ukupni rezultat IIQ i podljestvice u 12. tjednu (LOCF)

 

 

 

P-vrijednost

 

Kentera

Placebo

(Kentera naspram

Rezultat

(N=389)

(N=400)

placebo)

 

 

 

 

Ukupan rezultat

-72,1 (80,01)

-49,5 (76,59)

0,0005

Podljestvica putovanja

-20,9 (25,55)

-15,1 (24,82)

0,0068

Podljestvica tjelesne aktivnosti

-18,0 (23,23)

-13,0 (21,68)

0,0078

Podljestvica društvenih odnosa

-15,2 (20,07)

-9,7 (19,27)

0,0019

Podljestvica emocionalnog

-18,1 (21,96)

-11,8 (20,64)

0,0002

zdravlja

Značajni pozitivni učinci zapaženi su i za svako područje podljestvice upitnika IIQ i za šest od deset područja kvalitete života, uključujući područje utjecaja inkontinencije, u KHQ (King's Health Questionnaire) upitniku o zdravlju kao što je prikazano u tablici u nastavku.

Srednja vrijednost (SD) promjena od početne vrijednosti u rezultatima područja KHQ u 12. tjednu (LOCF)

Područje

 

 

P-vrijednost

Kentera

Placebo

(Kentera naspram

 

(N=389)

(N=400)

placebo)

Općenita percepcija zdravlja

0,4 (12,23)

0,1 (11,94)

0,6528

Utjecaj inkontinencije

-27,9 (30,02)

-21,3 (27,05)

0,0023

Težina simptoma

-20,6 (22,90)

-15,8 (21,84)

0,0024

Ograničenja djelatnosti

-27,1 (29,24)

-21,3 (27,16)

0,0133

Tjelesna ograničenja

-20,2 (30,04)

-16,8 (28,12)

0,1064

Društvena ograničenja

-11,5 (24,40)

-10,3 (23,46)

0,4468

Međuljudski odnosi

-11,2 (24,96)

-6,2 (19,77)

0,0489

Emocije

-11,7 (24,59)

-8,4 (24,89)

0,0649

San i energija

-15,6 (24,18)

-10,3 (22,42)

0,0061

Mjere težine (nošenja s

-15,3 (21,40)

-11,1 (19,16)

0,0058

tegobama)

 

 

 

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Kentera je formulirana za svakodnevnu primjenu i održava terapijske razine oksibutinina u krvi.

Oksibutinin se prenosi preko neozlijeđene kože te u sistemsku cirkulaciju pasivnom difuzijom kroz rožnati sloj. Nakon primjene Kentere, koncentracija oksibutinina u plazmi povećava se tijekom

približno 7 dana i dostiže prosječnu maksimalnu koncentraciju od 4 do 5 ng/ml. Stanje dinamičke ravnoteže doseže se nakon sedmog dana primjene. Razlika u AUC i Cmax oksibutinina i aktivnog metabolita N-desetiloksibutinina nakon transdermalne primjene Kentere na abdomen, nadlakticu/rame i bedro nije klinički značajna.

Distribucija

Oksibutinin se široko distribuira u tkivima tijela nakon sistemske apsorpcije. Volumen distribucije procijenjen je na 193 l nakon intravenske primjene 5 mg oksibutininklorida.

Biotransformacija

Peroralno primijenjen oksibutinin metabolizira se prvenstveno preko sustava enzima citokroma P450, naročito CYP3A4, koji se nalazi većinom u jetri i crijevnoj stjenci. Ekspresija CYP3A i CYP3A4 može varirati do 40 puta zbog genskog polimorfizma. Metaboliti uključuju fenil-cikloheksil-glikolnu kiselinu, koja je farmakološki neaktivna, i N-desetiloksibutinin, koji je farmakološki aktivan. Transdermalna primjena oksibutinina zaobilazi metabolizam prvog prolaza kroz gastrointestinalni trakt i jetru, smanjujući stvaranje metabolita N-desetila.

Izlučivanje

Oksibutinin se opsežno metabolizira u jetri, kao što je gore opisano, a manje od 0,1% primijenjene doze izlučuje se u mokraći u neizmijenjenom obliku. Osim toga, manje od 0,1% primijenjene doze izlučuje se kao metabolit N-desetiloksibutinina.

Prijenos s osobe na osobu

Mogućnost kožnog prijenosa oksibutinina s liječene osobe na osobu koja se ne liječi procijenjena je u ispitivanju jednokratne doze, u kojem su ispitanici kojima je primijenjena doza Kentere bili u intenzivnom kontaktu s neliječenim partnerom tijekom 15 minuta, bilo s odjećom (N=14 parova) ili bez odjeće (N=12 parova) koja je pokrivala područje primjene. Neliječeni partneri koji nisu bili zaštićeni odjećom imali su primjetne koncentracije oksibutinina u plazmi (srednja vrijednost za

Cmax = 0,94 ng/ml). Dva od 14 neliječenih ispitanika koji su podvrgnuti režimu kontakta odjeće s kožom imali su mjerljive koncentracije oksibutinina u plazmi (Cmax < 0,1 ng/ml) tijekom 48 sati nakon kontakta s liječenim ispitanicima; oksibutinin nije otkriven u preostalih 12 neliječenih ispitanika.

Učinci tuširanja

Učinak tuširanja na apsorpciju oksibutinina procijenjen je u randomiziranom ispitivanju stanja dinamičke ravnoteže s križnom zamjenom skupina u uvjetima netuširanja, ili s tuširanjem 1, 2 ili 6 sati nakon primjene Kentere (N=20). Rezultati ispitivanja pokazuju da tuširanje nakon jednog sata ne utječe na ukupnu sistemsku izloženost oksibutininu.

Korištenje s preparatima za zaštitu od sunca

Učinak preparata za zaštitu od sunca na apsorpciju oksibutinina kada se primjenjuje 30 minuta prije ili 30 minuta nakon primjene Kentere procijenjen je u randomiziranom ispitivanju s jednokratnom dozom i s križnom zamjenom skupina (N=16). Istodobna primjena zaštite od sunca, prije ili nakon primjene Kentere, nije imala učinak na sistemsku izloženost oksibutininu.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja akutne toksičnosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i lokalne toksičnosti. Nuspojave su primijećene u ispitivanjima embriotoksičnosti u kunića. Pri koncentraciji od 0,4 mg/kg/dan oksibutinina primijenjenog supkutano, pojava anomalija organa značajno se povećava, ali se zapaža samo u prisutnosti toksičnosti kod majke. Međutim, kako nedostaje razumijevanje povezanosti između

toksičnosti kod majke i učinka na razvoj, ne može se ustvrditi značaj za sigurnost ljudi. U ispitivanju supkutane primjene i plodnosti kod štakora, nisu primijećeni poremećaji kod mužjaka, no kod ženki je poremećena plodnost, a NOAEL (najviša doza bez zapaženog štetnog učinka) je identificiran pri

5 mg/kg.

Procjena rizika za okoliš

Djelatna tvar oksibutinin je perzistentna u okolišu.

6 FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

etanol (96-postotni) glicerol hidroksipropilceluloza

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) pročišćena voda

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne odlagati u hladnjak ili zamrzavati.

Kentera sadrži alkohol i smatra se zapaljivom te ne smije doći u kontakt s otvorenim plamenom.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Vrećica je izrađena od laminiranog materijala za vrećice koji se sastoji od višeslojne folije

(polimetakrilat/kopolimer akrilonitrila/adheziv/aluminij/polietilen niske gustoće/papir).

Jedna vrećica sadrži 1 g gela.

Kutije s 30 vrećica.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nakon otvaranja vrećica i vađenja njihova sadržaja, gel se mora odmah primijeniti.

Nakon nanošenja gela, potrebno je ruke odmah temeljito oprati sapunom i vodom. Preporučuje se pokrivanje mjesta primjene odjećom nakon što se gel osušio. Nemojte se kupati, plivati, tuširati, vježbati ili uranjati mjesto primjene u vodu jedan sat nakon primjene.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Nicobrand Limited

189 Castleroe Road

Coleraine

Sjeverna Irska

BT51 3RP

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/270/004

30 vrećica

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15.06.2004.

Datum posljednje obnove odobrenja: 15.06.2009.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Kentera 90,7 mg/g gel

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna odmjerena doza od 1 grama gela sadrži 90,7 mg oksibutinina (u obliku 100 mg oksibutininklorida), što rezultira nominalnom isporukom od približno 4 mg/dan.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Gel.

Brzosušeći, prozirni, glatki, bezmirisni i bezbojni hidroalkoholni gel.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Simptomatsko liječenje urgentne inkontinencije i/ili povećane učestalosti mokrenja i urgentnog mokrenja koji se mogu pojaviti u odraslih bolesnika s nestabilnim mokraćnim mjehurom.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je jedna odmjerena doza iz višedoznog spremnika s odmjernom pumpicom primijenjena jedanput dnevno, što odgovara isporučenoj dozi od približno 4 mg.

Starija populacija

Na temelju iskustva iz kliničkih ispitivanja, smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze za tu populaciju. Unatoč tome, Kenteru je potrebno primjenjivati uz oprez u starijih bolesnika, koji mogu biti osjetljiviji na učinke centralno djelujućih antikolinergika i pokazivati razlike u farmakokinetici (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega

Nema iskustva s primjenom Kentere u bolesnika s oštećenjem bubrega.

Oštećenje jetre

Nema iskustva s primjenom Kentere u bolesnika s oštećenjem jetre.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Kentere u pedijatrijskoj populaciji nisu ustanovljene. Kentera se ne preporučuje za primjenu u pedijatrijskoj populaciji. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 4.8, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Kentera se mora primijeniti na suhu, neozlijeđenu kožu abdomena, nadlaktice/ramena ili bedra. Mjesta primjene treba kružno mijenjati. Primjena se ne smije ponoviti na istom mjestu sljedećeg dana.

Nemojte se kupati, plivati, tuširati, vježbati ili uranjati mjesto primjene u vodu jedan sat nakon primjene (vidjeti dio 4.4).

Preporučuje se pokrivanje mjesta primjene odjećom nakon što se gel osušio.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivosti na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari.

Kentera je kontraindicirana u bolesnika s urinarnom retencijom, teškim gastrointestinalnim bolestima, miastenijom gravis ili glaukomom zatvorenog kuta te u bolesnika kod kojih postoji rizik od takvih bolesti.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Budući da rožnati sloj ograničava brzinu transdermalne isporuke lijeka, svaka povreda omogućila bi izravan pristup epidermisu, što bi moglo pojačati prodiranje i olakšati ulazak lijeka u krvotok. Kentera se stoga ne smije primjenjivati na svježe obrijanu ili ozlijeđenu površinu kože.

Nemojte se kupati, plivati, tuširati, vježbati ili uranjati mjesto primjene u vodu jedan sat nakon primjene.

Preporučuje se pokrivanje mjesta primjene odjećom nakon što se Kentera osušila.

Nisu ispitani učinci vrućice, izlaganja vanjskim izvorima topline, sunčanju i sauni na karakteristike apsorpcije Kentere.

Poremećeni metabolizam

Kenteru je potrebno primjenjivati uz oprez u bolesnika s oštećenjem jetre ili bubrega. Primjenu Kentere u bolesnika s oštećenjem jetre potrebno je pažljivo pratiti zato što se oksibutinin opsežno metabolizira u jetri. Prije početka liječenja Kenterom potrebno je procijeniti ostale uzroke čestog mokrenja (zatajenje srca ili bubrežna bolest). Ako je prisutna infekcija mokraćnih putova, potrebno je započeti odgovarajuću antibakterijsku terapiju.

Urinarna retencija

Antikolinergičke lijekove potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika s klinički značajnom opstrukcijom mokraćnog mjehura zbog rizika od urinarne retencije.

Peroralna primjena oksibutinina može opravdati sljedeća upozorenja, ali ti slučajevi nisu zapaženi tijekom kliničkih ispitivanja s Kenterom.

Gastrointestinalni poremećaji

Antikolinergički lijekovi mogu usporiti gastrointestinalni motilitet i potrebno ih je primjenjivati uz oprez u bolesnika s gastrointestinalnim opstruktivnim poremećajima zbog rizika od želučane retencije te u slučajevima ulceroznog kolitisa i crijevne atonije. Antikolinergičke lijekove potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji imaju hijatalnu herniju/gastroezofagealni refluks i/ili koji istodobno uzimaju lijekove (poput bisfosfonata) koji mogu prouzročiti ili pogoršati ezofagitis.

Kenteru je potrebno primjenjivati uz oprez u starijih bolesnika, koji mogu biti osjetljiviji na učinke centralno djelujućih antikolinergika i pokazivati razlike u farmakokinetici.

Ukupno je 496 bolesnika bilo izloženo Kenteri u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom 12-tjednom ispitivanju i 14-tjednom nastavku ispitivanja sigurnosti. Od njih je 188 (38 %) bolesnika bilo u dobi od 65 godina ili starije i kod njih se sveukupno nisu pokazale razlike u sigurnosti i učinkovitosti u odnosu na mlađe bolesnike. Stoga se, na temelju aktualnih kliničkih dokaza, smatra da u starijih bolesnika nije potrebno prilagođavanje doze.

S uporabom oksibutinina, osobito u starijih bolesnika, povezani su psihijatrijski događaji i događaji u središnjem živčanom sustavu (SŽS) vezani uz antikolinergički mehanizam kao što su poremećaji spavanja (npr. nesanica) i kognitivni poremećaji. Potreban je oprez ako se oksibutinin istodobno primjenjuje s drugim antikolinergičkim lijekovima (vidjeti također dio 4.5). Ako se u bolesnika pojave takvi događaji, potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka.

Tijekom primjene nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su i drugi psihijatrijski događaji koji upućuju na antikolinergički mehanizam (vidjeti dio 4.8).

Antikolinergičke lijekove potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji imaju autonomnu neuropatiju, kognitivni poremećaj ili Parkinsonovu bolest.

Bolesnike je potrebno obavijestiti da je moguća toplinska prostracija (vrućica i toplinski udar uslijed smanjenog znojenja) kada se antikolinergici poput oksibutinina primjenjuju u toplom okruženju.

Oksibutinin može pogoršati simptome hipertireoze, koronarne bolesti srca, kongestivnog zatajenja srca, srčanih aritmija, tahikardije, hipertenzije i hipertrofije prostate.

Oksibutinin može dovesti do smanjene salivacije, što može rezultirati zubnim karijesom, parodontozom ili oralnom kandidijazom.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobna primjena oksibutinina s drugim antikolinergičkim lijekovima ili s drugim djelatnim tvarima koje se natječu za metabolizam enzima CYP3A4 može povećati učestalost ili težinu suhoće usne šupljine, konstipacije i omamljenosti. Budući da se oksibutinin metabolizira putem izoenzima CYP 3A4 citokroma P450, ne može se isključiti interakcija s lijekovima koji inhibiraju taj izoenzim, ili s poznatim induktorima CYP 3A4. O tome bi trebalo bi voditi računa prilikom istodobne primjene azolskih antimikotika (npr. ketokonazola) ili makrolidnih antibiotika (npr. eritromicina) uz oksibutinin. Konzumacija soka od grejpfruta može također utjecati na metabolizam oksibutinina.

Antikolinergički lijekovi mogu promijeniti apsorpciju nekih istodobno primijenjenih lijekova zbog antikolinergičkog učinka na gastrointestinalni motilitet.

Antikolinergička aktivnost oksibutinina povećava se istodobnom primjenom drugih antikolinergika ili lijekova s antikolinergičkom aktivnošću, poput amantadina i drugih antikolinergičkih antiparkinsonika

(npr. biperiden, levodopa), antihistaminika, antipsihotika (npr. fenotiazina, butirofenona, klozapina), kinidina, tricikličkih antidepresiva, atropina i sličnih spojeva, poput atropinskih spazmolitika te dipiridamola.

Oksibutinin može izazvati omamljenost ili zamagljeni vid. Omamljenost se može povećati konzumacijom alkohola. Budući da Kentera može prouzročiti omamljenost, somnolenciju, ili zamagljeni vid, potrebno je obavijestiti bolesnike da budu oprezni kad voze ili rade na strojevima (vidjeti dio 4.7).

Oksibutinin može antagonizirati prokinetičke terapije, kao što su cisaprid i metoklopramid i treba ga izbjegavati kod postojanja smanjenog gastrointestinalnog motiliteta.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju napraviti test na trudnoću prije početka terapije i tijekom terapije koristiti neki oblik kontracepcije.

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o primjeni oksibutinin gela za topikalnu primjenu kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su manju reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kentera se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je to izričito neophodno.

Dojenje

Dostupne informacije pokazuju da se oksibutinin izlučuje u mlijeko štakora, ali nije poznato izlučuje li se oksibutinin u majčino mlijeko kod ljudi. Primjena oksibutinina ne preporučuje se tijekom dojenja.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o mogućim učincima primjene oksibutinina na plodnost muškaraca i žena. Ispitivanja plodnosti na štakorima ukazuju na šesterostruku granicu sigurnosti plodnih odraslih muškarca i žena kada se Kentera primjenjuje onako kako je propisana (vidjeti dio 5.3).

Bolesnici koji se liječe Kenterom moraju mjesto primjene držati pokriveno odjećom kada dolaze u dodir s dojiljama ili trudnim ženama ili dojenčadi.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Kentera malo utječe na sposobnost upravljanja i rada sa strojevima. Budući da Kentera može prouzročiti omamljenost, somnolenciju, ili zamagljeni vid, potrebno je upozoriti bolesnike da budu oprezni kad voze ili rade na strojevima (vidjeti dio 4.5).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost Kentere ocijenjena je u bolesnika s urgentnom urinarnom inkontinencijom u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju faze III s usporednom skupinom koja je obuhvaćala 789 bolesnika (od kojih je 389 bolesnika primjenjivalo Kenteru, a 400 bolesnika placebo).

Najčešće prijavljena nuspojava bila su suha usta (Kentera 6,9%, placebo 2,8%). Druge prijavljene nuspojave bile su svrbež na mjestu primjene (Kentera 2,1%, placebo 0,8%), dermatitis na mjestu primjene (Kentera 1,8%, placebo 0,3%), omaglica (Kentera 1,5%, placebo 0,5%), glavobolja (Kentera 1,5%, placebo 2,8%), konstipacija (Kentera 1,3%, placebo 1,0%) i svrbež (Kentera 1,3%, placebo 1,3%).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja faze III i IV navedene su u nastavku i razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko

(<1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti. Obuhvaćene su i nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet koje nisu primijećene u kliničkim ispitivanjima.

MedDRA

Incidencija

Nuspojave

klasifikacija

 

 

organskih sustava

 

 

Infekcije i infestacije

Manje često

Infekcije mokraćnih putova

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

Manje često

Hipokalemija

prehrane

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Manje često

Anksioznost, konfuzija, nervoza, agitacija,

 

 

nesanica

 

Rijetko

Panična reakcija#, delirij#, halucinacije#,

 

 

dezorijentiranost#

Poremećaji živčanog

Često

Glavobolja, omaglica

sustava

Manje često

Somnolencija, disgeuzija, slaba kvaliteta sna,

 

 

tremor

 

Rijetko

Poremećaj pamćenja#, amnezija#, letargija#,

 

 

poremećaj pozornosti#

Poremećaji oka

Manje često

Suho oko

Poremećaji uha i labirinta

Manje često

Vrtoglavica

Srčani poremećaji

Manje često

Atrijska fibrilacija, undulacija atrija, sinusna

 

 

aritmija

Krvožilni poremećaji

Manje često

Navale crvenila

Poremećaji dišnog sustava,

Manje često

Kašalj, pojačani sekret u gornjim dišnim

prsišta i sredoprsja

 

putovima

Poremećaji probavnog

Često

Suha usta, konstipacija

sustava

Manje često

Proljev, mučnina, dispepsija, povraćanje,

 

 

hemoroidi

Poremećaji kože i

Često

Svrbež

potkožnog tkiva

Manje često

Osip, suha koža, svrbež s osipom

Poremećaji bubrega i

Manje često

Dizurija, hematurija, bol u bubrezima, urinarna

mokraćnog sustava

 

retencija

Opći poremećaji i reakcije

Često

Svrbež na mjestu primjene, dermatitis na mjestu

na mjestu primjene

 

primjene

 

Manje često

Umor, periferni edem, papule na mjestu

 

 

primjene, anestezija na mjestu primjene, eritem

 

 

na mjestu primjene, nadraženost na mjestu

 

 

primjene, bol na mjestu primjene, pustule na

 

 

mjestu primjene

Pretrage

Manje često

Abnormalan elektrokardiogram, promjene na

 

 

elektrokardiogramu, povišena razina klorida u

 

 

krvi

# nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet koje su samo iz izvješća nakon stavljanja lijeka u promet (nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima), pri čemu je kategorija učestalosti procijenjena na temelju sigurnosnih podataka iz kliničkog ispitivanja te je zabilježena u vezi s topikalnom primjenom oksibutinina (učinci antikolinergičke skupine lijekova).

Nuspojave koje se smatraju općenito povezane s antikolinergičkom terapijom ili su opažene uz peroralnu primjenu oksibutinina, ali još nisu primijećene uz Kenteru u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet, jesu anoreksija, povraćanje, refluksni ezofagitis, smanjeno znojenje, toplinski udar, smanjeno suzenje, midrijaza, tahikardija, aritmija, noćne more, nemir, konvulzije, intraokularna hipertenzija i induciranje glaukoma, paranoja, fotoosjetljivost, erektilna disfunkcija.

Pedijatrijska populacija

Tijekom primjene nakon stavljanja lijeka u promet u toj dobnoj skupini zabilježeni su slučajevi halucinacija (povezani s manifestacijama anksioznosti) te poremećaji spavanja u korelaciji s

oksibutininom. Djeca bi mogla biti osjetljivija na učinke lijeka, osobito na nuspojave SŽS-a i na psihijatrijske nuspojave.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Predoziranje oksibutininom povezano je s antikolinergičkim učincima, uključujući ekscitaciju SŽS-a, navale crvenila, vrućicu, dehidraciju, srčanu aritmiju, povraćanje i urinarnu retenciju. Bolesnike je potrebno pratiti dok simptomi ne nestanu. Koncentracija oksibutinina u plazmi počinje opadati 24 sata nakon primjene Kentere. Peroralni unos 100 mg oksibutinina zajedno s alkoholom prijavljen je kod 13-godišnjeg dječaka koji je imao gubitak pamćenja te kod 34-godišnje žene kod koje se razvio stupor, nakon čega je uslijedila dezorijentiranost i agitacija pri buđenju, proširene zjenice, suha koža, srčana aritmija i urinarna retencija. Oba su se bolesnika u potpunosti oporavila uz simptomatsko liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Urološki lijekovi, urinarni spazmolitici, ATK oznaka: G04B D04.

Mehanizam djelovanja

Oksibutinin djeluje kao kompetitivni antagonist acetilkolina na razini postganglijskih muskarinskih receptora, što rezultira relaksacijom glatkih mišića mjehura.

Farmakodinamički učinci

U bolesnika s hiperaktivnim mjehurom, koji karakterizira nestabilnost ili hiperrefleksija mišića detruzora, cistometrijska ispitivanja pokazala su da oksibutinin povećava maksimalni kapacitet mokraćnog mjehura i njegov obujam do prve kontrakcije detruzora. Oksibutinin stoga smanjuje urgentno mokrenje i učestalost epizoda inkontinencije i voljnog mokrenja.

Oksibutinin je racemična (50:50) smjesa R- i S-izomera. Antimuskarinsko djelovanje svojstveno je pretežno R-izomeru. R-izomer oksibutinina pokazuje veću selektivnost za muskarinske podvrste M1 i M3 (predominantni u detruzoru mjehura i parotidnoj žlijezdi) u usporedbi s podvrstom M2 (predominantni u tkivu srca). Aktivni metabolit, N-desetil-oksibutinin, ima farmakološko djelovanje na ljudski mišić detruzor koje je slično farmakološkom djelovanju oksibutinina u in vitro ispitivanjima, ali ima veći afinitet vezivanja za parotidno tkivo nego oksibutinin. Oksibutinin u obliku slobodne baze farmakološki je ekvivalentan oksibutininkloridu.

Klinička djelotvornost

Djelotvornost i sigurnost Kentere procijenjene su u bolesnika s urgentnom urinarnom inkontinencijom u jednom ispitivanju faze III.

Ispitivanje faze III bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano placebom, s usporednom skupinom i obuhvaćalo je 789 bolesnika. Dvostruko slijepo 12-tjedno liječenje obuhvaćalo je dnevnu primjenu Kentere ili odgovarajući placebo gel. Otvoreno 14-tjedno liječenje bilo je dostupno za podskupinu bolesnika koja je dovršila dvostruko slijepo razdoblje. Većinu bolesnika činili su bijelci

(86,3%) i žene (89,2%), srednje vrijednosti starosne dobi od 59,4 godine (raspon: od 18 do 88 godina).

Približno 75% bolesnika nije prethodno farmakološki liječilo inkontinenciju.

Bolesnici koji su uzimali Kenteru imali su statistički vrlo značajno smanjenje u broju epizoda urinarne inkontinencije na dan od početne vrijednosti do mjere ishoda (primarna mjera ishoda djelotvornosti) u usporedbi s placebom (p<0,0001), kao i za sekundarne mjere ishoda: smanjenje u prosječnoj dnevnoj učestalosti mokrenja (p=0,0017) i povećanje u prosječnom volumenu izmokrene mokraće po mokrenju (p=0,0018). S Kenterom je zapaženo i znatno poboljšanje u procjenama kvalitete života izmjerene tijekom ispitivanja.

Srednja vrijednost i medijan promjene od početne vrijednosti u dnevnim epizodama inkontinencije

(primarna mjera ishoda), učestalosti mokrenja i volumenu izmokrene mokraće između skupine koja je primala placebo i skupine koja je primala aktivnu terapiju sažete su u tablici u nastavku.

Srednja vrijednost i medijan promjene od početne vrijednosti za epizode inkontinencije, učestalost mokrenja i volumen izmokrenog urina u 12. tjednu (LOCF (Last Observation Carried Forward) metoda)

 

Kentera

 

Placebo

 

 

(N=389)

 

(N=400)

 

 

Srednja

Medijan

Srednja

Medijan

Parametar

vrijednost (SD)

 

vrijednost (SD)

 

Dnevne epizode inkontinencije

 

 

 

 

Početna vrijednost

5,4 (3,26)

4,7

5,4 (3,28)

4,7

Promjena od početne vrijednosti

-3,0 (2,73)

-2,7

-2,5 (3,06)

-2,0

P-vrijednost naspram placeba

<0,0001

 

--

 

Dnevna učestalost mokrenja

 

 

 

 

Početna vrijednost

12,4 (3,34)

11,7

12,2 (3,32)

11,3

Promjena od početne vrijednosti

-2,7 (3,21)

-2,7

-2,0 (2,82)

-1,7

P-vrijednost naspram placeba

0,0017

 

--

 

Volumen izmokrene mokraće (ml)

 

 

 

 

Početna vrijednost

163,4 (65,85)

160,1

167,9 (68,40)

160,6

Promjena od početne vrijednosti

21,0 (65,33)

11,5

3,8 (53,79)

0,0

P-vrijednost naspram placeba

0,0018

 

--

 

Dnevne epizode nikturije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Početna vrijednost

2,5 (1,61)

2,3

2,5 (1,71)

2,3

Promjena od početne vrijednosti

-0,7 (1,40)

-0,7

-0,7 (1,32)

-0,7

P-vrijednost naspram placeba

0,1372

 

--

 

Tijekom dvostruko slijepog liječenja zapažen je značajan pozitivan učinak Kentere na kvalitetu života temeljem Upitnika o utjecaju inkontinencije (engl. Incontinence Impact Questionnaire, IIQ). Ti su rezultati bili očiti nakon prvog mjeseca liječenja i održani su tijekom cijelog dvostruko slijepog liječenja kao što je prikazano u tablici u nastavku.

Srednja vrijednost (SD) promjena od početne vrijednosti za ukupni rezultat IIQ i podljestvice u 12. tjednu (LOCF)

 

 

 

P-vrijednost

 

Kentera

Placebo

(Kentera naspram

Rezultat

(N=389)

(N=400)

placebo)

 

 

 

 

Ukupan rezultat

-72,1 (80,01)

-49,5 (76,59)

0,0005

Podljestvica putovanja

-20,9 (25,55)

-15,1 (24,82)

0,0068

Podljestvica tjelesne aktivnosti

-18,0 (23,23)

-13,0 (21,68)

0,0078

Podljestvica društvenih odnosa

-15,2 (20,07)

-9,7 (19,27)

0,0019

Podljestvica emocionalnog

-18,1 (21,96)

-11,8 (20,64)

0,0002

zdravlja

Značajni pozitivni učinci zapaženi su i za svako područje podljestvice upitnika IIQ i za šest od deset područja kvalitete života, uključujući područje utjecaja inkontinencije, u KHQ (King's Health Questionnaire) upitniku o zdravlju kao što je prikazano u tablici u nastavku.

Srednja vrijednost (SD) promjena od početne vrijednosti u rezultatima područja KHQ u 12. tjednu (LOCF)

Područje

 

 

P-vrijednost

Kentera

Placebo

(Kentera naspram

 

(N=389)

(N=400)

placebo)

Općenita percepcija zdravlja

0,4 (12,23)

0,1 (11,94)

0,6528

Utjecaj inkontinencije

-27,9 (30,02)

-21,3 (27,05)

0,0023

Težina simptoma

-20,6 (22,90)

-15,8 (21,84)

0,0024

Ograničenja djelatnosti

-27,1 (29,24)

-21,3 (27,16)

0,0133

Tjelesna ograničenja

-20,2 (30,04)

-16,8 (28,12)

0,1064

Društvena ograničenja

-11,5 (24,40)

-10,3 (23,46)

0,4468

Međuljudski odnosi

-11,2 (24,96)

-6,2 (19,77)

0,0489

Emocije

-11,7 (24,59)

-8,4 (24,89)

0,0649

San i energija

-15,6 (24,18)

-10,3 (22,42)

0,0061

Mjere težine (nošenja s

-15,3 (21,40)

-11,1 (19,16)

0,0058

tegobama)

 

 

 

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Kentera je formulirana za svakodnevnu primjenu i održava terapijske razine oksibutinina u krvi.

Oksibutinin se prenosi preko neozlijeđene kože te u sistemsku cirkulaciju pasivnom difuzijom kroz rožnati sloj. Nakon primjene Kentere, koncentracija oksibutinina u plazmi povećava se tijekom

približno 7 dana i dostiže prosječnu maksimalnu koncentraciju od 4 do 5 ng/ml. Stanje dinamičke ravnoteže doseže se nakon sedmog dana primjene. Razlika u AUC i Cmax oksibutinina i aktivnog metabolita N-desetiloksibutinina nakon transdermalne primjene Kentere na abdomen, nadlakticu/rame i bedro nije klinički značajna.

Distribucija

Oksibutinin se široko distribuira u tkivima tijela nakon sistemske apsorpcije. Volumen distribucije procijenjen je na 193 l nakon intravenske primjene 5 mg oksibutininklorida.

Biotransformacija

Peroralno primijenjen oksibutinin metabolizira se prvenstveno preko sustava enzima citokroma P450, naročito CYP3A4, koji se nalazi većinom u jetri i crijevnoj stijenci. Ekspresija CYP3A i CYP3A4 može varirati do 40 puta zbog genskog polimorfizma. Metaboliti uključuju fenil-cikloheksil-glikolnu kiselinu, koja je farmakološki neaktivna, i N-desetiloksibutinin, koji je farmakološki aktivan. Transdermalna primjena oksibutinina zaobilazi metabolizam prvog prolaza kroz gastrointestinalni trakt i jetru, smanjujući stvaranje metabolita N-desetila.

Izlučivanje

Oksibutinin se opsežno metabolizira u jetri, kao što je gore opisano, a manje od 0,1% primijenjene doze izlučuje se u mokraći u neizmijenjenom obliku. Osim toga, manje od 0,1% primijenjene doze izlučuje se kao metabolit N-desetiloksibutinina.

Prijenos s osobe na osobu

Mogućnost kožnog prijenosa oksibutinina s liječene osobe na osobu koja se ne liječi procijenjena je u ispitivanju jednokratne doze, u kojem su ispitanici kojima je primijenjena doza Kentere bili u intenzivnom kontaktu s neliječenim partnerom tijekom 15 minuta, bilo s odjećom (N=14 parova) ili bez odjeće (N=12 parova) koja je pokrivala područje primjene. Neliječeni partneri koji nisu bili zaštićeni odjećom imali su primjetne koncentracije oksibutinina u plazmi (srednja vrijednost za

Cmax = 0,94 ng/ml). Dva od 14 neliječenih ispitanika koji su podvrgnuti režimu kontakta odjeće s kožom imali su mjerljive koncentracije oksibutinina u plazmi (Cmax < 0,1 ng/ml) tijekom 48 sati nakon kontakta s liječenim ispitanicima; oksibutinin nije otkriven u preostalih 12 neliječenih ispitanika.

Učinci tuširanja

Učinak tuširanja na apsorpciju oksibutinina procijenjen je u randomiziranom ispitivanju stanja dinamičke ravnoteže s križnom zamjenom skupina u uvjetima netuširanja, ili s tuširanjem 1, 2 ili 6 sati nakon primjene Kentere (N=20). Rezultati ispitivanja pokazuju da tuširanje nakon jednog sata ne utječe na ukupnu sistemsku izloženost oksibutininu.

Korištenje s preparatima za zaštitu od sunca

Učinak preparata za zaštitu od sunca na apsorpciju oksibutinina kada se primjenjuje 30 minuta prije ili 30 minuta nakon primjene Kentere procijenjen je u randomiziranom ispitivanju s jednokratnom dozom i s križnom zamjenom skupina (N=16). Istodobna primjena zaštite od sunca, prije ili nakon primjene Kentere, nije imala učinka na sistemsku izloženost oksibutininu.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja akutne toksičnosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i lokalne toksičnosti. Nuspojave su primijećene u ispitivanjima embriotoksičnosti u kunića. Pri koncentraciji od 0,4 mg/kg/dan oksibutinina primijenjenog supkutano, pojava anomalija organa značajno se povećava, ali se zapaža samo u prisutnosti toksičnosti kod majke. Međutim, kako nedostaje razumijevanje povezanosti između

toksičnosti kod majke i učinka na razvoj, ne može se ustvrditi značaj za sigurnost ljudi. U ispitivanju supkutane primjene i plodnosti kod štakora, nisu primijećeni poremećaji kod mužjaka, no kod ženki je poremećena plodnost, a NOAEL (najviša doza bez zapaženog štetnog učinka) je identificiran pri

5 mg/kg.

Procjena rizika za okoliš

Djelatna tvar oksibutinin je perzistentna u okolišu.

6 FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

etanol (96-postotni) glicerol hidroksipropilceluloza

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) pročišćena voda

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne odlagati u hladnjak ili zamrzavati. Čuvati pumpicu u uspravnom položaju.

Kentera sadrži alkohol i smatra se zapaljivom te ne smije doći u kontakt s otvorenim plamenom.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Višedozni spremnik sastoji se od vanjske polipropilenske boce sa zaštitnom vrećicom od polietilena niske gustoće (LDPE), odmjerne pumpice od polipropilena, s brtvama od etilenpropilendien monomera (EPDM), i polipropilenskog zatvarača.

Jedan višedozni spremnik sadrži najmanje 30 grama Kentere i dostavlja 30 odmjerenih doza od 1 grama.

Kentera je pakirana u kutiju koja sadrži 1 višedozni spremnik s odmjernom pumpicom.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prije prvog korištenja pumpice potrebno je pripremiti višedozni spremnik. Za pripremu pumpice, više puta potpuno pritisnite mehanizam pumpice, dok ne primijetite gel, zatim pritisnite pumpicu još jednom i bacite taj dio lijeka kako biste osigurali preciznu isporuku doze. Pumpica je sada pripremljena i spremna za uporabu. Nakon što ste dovršili pripremu, u pumpici ostaje 30 punih doza. Odmjerena doza mora se odmah primijeniti.

Uvijek vratite mali zaštitni zatvarač čvrsto na vrh mlaznice pumpice i veliki pokrov pumpice preko vrha pumpice nakon svake uporabe. Ako se tijekom uporabe dogodi da pumpica ne oslobađa odmjerenu dozu (nakon pritiska na pumpicu nije se istisnuo gel ), ponovite gore navedene upute da biste ponovno pripremili pumpicu.

Nakon nanošenja gela, potrebno je ruke odmah temeljito oprati sapunom i vodom. Preporučuje se pokrivanje mjesta primjene odjećom nakon što se gel osušio. Nemojte se kupati, plivati, tuširati, vježbati ili uranjati mjesto primjene u vodu jedan sat nakon primjene.

Prazan višedozni spremnik valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Nicobrand Limited

189 Castleroe Road

Coleraine

Sjeverna Irska

BT51 3RP

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/270/005

1 višedozni spremnik s odmjernom pumpicom

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15.06.2004.

Datum posljednje obnove odobrenja: 15.06.2009.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept