Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ketek (telithromycin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J01FA15

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaKetek
ATK šifraJ01FA15
Tvartelithromycin
ProizvođačAventis Pharma S.A.

1.NAZIV LIJEKA

Ketek 400 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 400 mg telitromicina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Svijetlonarančasta, ovalna, bikonveksna tableta, s utisnutom oznakom 'H3647' na jednoj i '400' na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Kada se propisuje Ketek, treba uzeti u obzir službene smjernice za primjerenu primjenu antibiotika i lokalnu prevalenciju rezistencije (vidjeti također dio 4.4 i 5.1).

Ketek je indiciran za liječenje sljedećih infekcija:

U bolesnika u dobi od 18 ili više godina:

izvanbolnički stečene pneumonije, blage ili umjerene (vidjeti dio 4.4).

infekcije uzrokovane sojevima s poznatom ili suspektnom rezistencijom na beta-laktame i/ili makrolide (na temelju anamneze bolesnika ili nacionalnih i/ili regionalnih podataka o rezistenciji) koji su obuhvaćeni antibakterijskim spektrom telitromicina (vidjeti dio 4.4 i 5.1):

-akutna egzacerbacija kroničnog bronhitisa,

-akutni sinusitis.

U bolesnika u dobi od 12 ili više godina:

• tonzilitis/faringitis uzrokovan bakterijom Streptococcus pyogenes, kao alternativa u slučaju kad nije prikladna primjena beta-laktamskih antibiotika u zemljama/područjima sa značajnom prevalencijom S. pyogenes rezistentnog na makrolide, kada je rezistencija posredovana genima ermTR ili mefA (vidjeti dio 4.4 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza je 800 mg jedanput na dan, tj. dvije tablete od 400 mg jedanput na dan.

U bolesnika u dobi od 18 ili više godina režim liječenja će, sukladno indikaciji, biti:

-izvanbolnički stečena pneumonija: 800 mg jedanput na dan tijekom 7 do 10 dana,

-akutna egzacerbacija kroničnog bronhitisa: 800 mg jedanput na dan tijekom 5 dana,

-akutni sinusitis: 800 mg jedanput na dan tijekom 5 dana,

-tonzilitis/faringitis uzrokovan bakterijom Streptococcus pyogenes: 800 mg jedanput na dan tijekom 5 dana.

U bolesnika u dobi od 12 do 18 godina režim liječenja će biti:

-tonzilitis/faringitis uzrokovan bakterijom Streptococcus pyogenes: 800 mg jedanput na dan tijekom 5 dana.

Populacija starijih osoba

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika samo na temelju dobi.

Pedijatrijska populacija:

Sigurnost i djelotvornost lijeka Ketek u djece mlađe od 12 godina nisu ustanovljeni (vidjeti dio 5.2). Ketek se ne preporučuje za primjenu u ovoj populaciji.

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. Ketek se ne preporučuje kao prvi izbor u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) niti u bolesnika koji imaju teško oštećenje bubrega i istodobno oštećenje jetre jer ne postoji prikladan oblik doziranja lijeka (600 mg). Ako se liječenje telitromicinom smatra neophodnim, takve se bolesnike može liječiti naizmjeničnim davanjem dnevnih doza od 800 mg i 400 mg, počevši s dozom od 800 mg.

U bolesnika na hemodijalizi doziranje treba prilagoditi na način da se Ketek u dozi od 800 mg primijeni nakon dijalize (vidjeti također dio 5.2).

Oštećenje jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre, no iskustvo u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre je ograničeno. Stoga telitromicin u tih bolesnika treba primjenjivati uz oprez (vidjeti također dio 4.4 i 5.2).

Način primjene

Tablete treba progutati cijele s dovoljno vode. Tablete se mogu uzimati s hranom ili bez nje. Može se razmotriti uzimanje lijeka Ketek prije odlaska na počinak kako bi se umanjio potencijalni utjecaj poremećaja vida i gubitka svijesti (vidjeti dio 4.4).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, na bilo koji makrolidni antibiotik ili na bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Miastenija gravis (vidjeti dio 4.4).

Prethodna pojava hepatitisa i/ili žutice povezana s primjenom telitromicina.

Istodobna primjena lijekova koji produljuju QT-interval i koji su supstrati CYP3A4, kao što su cisaprid, pimozid, astemizol, terfenadin, dronedaron, sakvinavir (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena derivata ergot alkaloida (kao što su ergotamin i dihidroergotamin) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena simvastatina, atorvastatina i lovastatina. Primjenu ovih lijekova potrebno je privremeno prekinuti tijekom liječenja lijekom Ketek (vidjeti dio 4.5).

Prirođeni sindrom produljenog QT-intervala u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi (ako se ne isključi EKG-om) i bolesnici s poznatim stečenim produljenjem QT-intervala.

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne i/ili jetrene funkcije kontraindicirana je istodobna primjena lijeka Ketek i snažnih inhibitora CYP3A4, poput inhibitora proteaze ili azolnih antimikotika (npr. ketokonazol, flukonazol).

Istodobna primjena lijeka Ketek i kolhicina u bolesnika s oštećenjem bubrežne i/ili jetrene funkcije (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Produljenje QT-intervala

Zbog mogućnosti produljenja QT-intervala Ketek treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s koronarnom srčanom bolešću, prethodnim ventrikularnim aritmijama, nekorigiranom hipokalijemijom i/ili hipomagnezijemijom te bradikardijom (< 50 otkucaja u minuti). Oprez je potreban i kada se Ketek primjenjuje istodobno s lijekovima koji produljuju QT-interval kao i u bolesnika koji se istodobno liječe snažnim inhiborima CYP3A4 kao što su inhibitori proteaze i azolni antimikotici (npr. ketokonazol, flukonazol) (vidjeti dio 4.3 i 4.5).

Ventrikularne artimije (uključujući ventrikularnu tahikardiju, torsades de pointes) prijavljene su u bolesnika liječenih telitromicinom i ponekad su se pojavile unutar nekoliko sati od prve doze (vidjeti dio 4.8).

Bolest uzrokovana bakterijom Clostridium difficile

Proljev tijekom ili nakon liječenja Ketek, osobito ako je jak, uporan i/ili krvav, može biti posljedica pseudomembranskog kolitisa (vidjeti dio 4.8). Posumnja li se na pseudomembranski kolitis, liječenje se mora odmah prekinuti, a bolesnika liječiti potpornom i/ili specifičnom terapijom.

Miastenija gravis

U bolesnika liječenih telitromicinom prijavljene su egzacerbacije miastenije gravis, koje su se ponekad javljale unutar nekoliko sati nakon uzimanja prve doze. Prijavljeni slučajevi uključivali su one sa smrtnim ishodom i po život opasnim akutnim zatajenjem disanja s naglim nastupom (vidjeti dio 4.8).

Poremećaji jetre i žuči

U kliničkim ispitivanjima telitromicina često su opažene promjene vrijednosti jetrenih enzima. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi teškog hepatitisa i zatajenja jetre, uključujući i one sa smrtnim ishodom (koji su u pravilu bili povezani s ozbiljnim osnovnim bolestima ili istodobno primijenjenim lijekovima) (vidjeti dio 4.8). Te su jetrene reakcije opažene tijekom ili neposredno nakon liječenja i u većini slučajeva su bile reverzibilne nakon obustave primjene telitromicina. Bolesnicima treba savjetovati da prekinu liječenje i obrate se liječniku ako se razviju znakovi i simptomi jetrene bolesti, kao što su anoreksija, žutica, tamna mokraća, svrbež ili osjetljivost abdomena.

Zbog ograničenog iskustva, Ketek treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s narušenom funkcijom jetre (vidjeti dio 5.2.).

Poremećaji vida

Ketek može uzrokovati poremećaje vida, posebice usporavanje sposobnosti akomodacije i relaksacije oka. Smetnje vida obuhvaćale su zamagljen vid, otežano fokusiranje i diplopiju. Većina slučajeva bila je blagog do umjerenog intenziteta, no prijavljeni su i teški slučajevi. Nastup vizualne reakcije može biti iznenadan. Važno je da bolesnici kojima je propisan telitromicin budu informirani kako se vizualne nuspojave mogu pojaviti tijekom liječenja (vidjeti dio 4.7 i 4.8).

Gubitak svijesti

U izvješćima o nuspojavama nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi prolaznog gubitka svijesti, uključujući neke slučajeve povezane s vagusnim sindromom (vidjeti dio 4.7 i 4.8).

Može se razmotriti uzimanje Keteka prije odlaska na počinak kako bi se umanjio potencijalni utjecaj poremećaja vida i gubitka svijesti.

Induktori CYP3A4

Ketek se ne smije primjenjivati tijekom i 2 tjedna nakon liječenja induktorima CYP3A4 (kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, gospina trava). Istodobna primjena tih lijekova vjerojatno će rezultirati supterapijskim koncentracijama telitromicina te stoga nosi rizik od neuspjeha liječenja (vidjeti dio 4.5).

Supstrati CYP3A4

Ketek je inhibitor CYP3A4 i samo se u posebnim okolnostima smije primjenjivati tijekom liječenja drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP3A4. Bolesnike koji istodobno uzimaju pravastatin, rosuvastatin ili fluvastatin treba pomno nadzirati zbog mogućih pojava znakova i simptoma miopatije i rabdomiolize. (Vidjeti dio 4.3 i 4.5).

Rezistencija

U područjima s visokom incidencijom rezistencije na eritromicin A posebno je važno uzeti u obzir razvoj modela osjetljivosti uzročnika na telitromicin i ostale antibiotike.

Djelotvornost u izvanbolnički stečenoj pneumoniji dokazana je u malog broja bolesnika s faktorima rizika poput pneumokokne bakterijemije ili dobi iznad 65 godina.

Iskustvo u liječenju infekcija uzrokovanih S. pneumoniae rezistentnim na penicilin ili eritromicin je ograničeno, ali su do sada klinička djelotvornost i stope eradikacije bile slične u usporedbi s rezultatima liječenja osjetljivog S. pneumoniae. Potreban je oprez pri sumnji da je uzročnik S. aureus, a prema lokalnim epidemiološkim podacima postoji vjerojatnost rezistencije na eritromicin.

L. pneumophila je vrlo osjetljiva na telitromicin in vitro, no kliničko iskustvo u liječenju pneumonija uzrokovanih legionelom je ograničeno.

H. influenzae je klasificiran kao umjereno osjetljiv na makrolide. To treba uzeti u obzir u liječenju infekcija uzrokovanih bakterijom H. influenzae.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo na odraslim osobama.

Učinak lijeka Ketek na druge lijekove

Telitromicin je inhibitor CYP3A4 i slab inhibitor CYP2D6. U ispitivanjima in vivo, simvastatin, midazolam i cisaprid su pokazali snažnu inhibiciju intestinalnog CYP3A4 te umjerenu inhibiciju jetrenog CYP3A4. Teško je predvidjeti stupanj inhibicije kod primjene različitih supstrata CYP3A4. Stoga se Ketek ne smije davati tijekom primjene lijekova koji su supstrati CYP3A4, osim ako se mogu pomno nadzirati koncentracije supstrata CYP3A4 u plazmi, djelotvornost ili nuspojave lijeka. Ako to nije moguće, treba prekinuti liječenje supstratom CYP3A4 tijekom primjene lijeka Ketek.

Telitromicin je i inhibitor P-glikoproteina. Istodobna primjena lijeka Ketek s lijekovima koji su supstrati za P-glikoprotein mogla bi dovesti do povećane izloženosti supstratima P-glikoproteina, poput digoksina i dabigatraneteksilata. Ako se telitromicin primjenjuje istodobno s dabigatraneteksilatom, potreban je poman klinički nadzor bolesnika (kako bi se uočili mogući znakovi krvarenja ili anemije).

Ciklosporin, takrolimus, sirolimus

S obzirom na inhibicijski potencijal prema CYP3A4, telitromicin može povećati koncentracije navedenih supstrata CYP3A4. Stoga se prilikom uvođenja telitromicina u bolesnika koji već primaju neki od ovih imunosupresivnih lijekova moraju pažljivo nadzirati koncentracije ciklosporina, takrolimusa odnosno sirolimusa te po potrebi smanjiti njihova doza. Nakon prekida primjene telitromicina, ponovno se moraju pažljivo pratiti koncentracije ciklosporina, takrolimusa odnosno sirolimusa te po potrebi povećati njihova doza.

Metoprolol

Kada se metoprolol (supstrat CYP2D6) primjenjivao istodobno s lijekom Ketek, Cmax i AUC metropolola povećali su se za oko 38%, no nije bilo učinka na poluvrijeme eliminacije metoprolola. Povećana izloženost metoprololu može biti od kliničkog značaja u bolesnika sa zatajenjem srca koji se liječe metoprololom. U tih bolesnika istodobnu primjenu lijeka Ketek i metoprolola, supstrata CYP2D6, treba razmatrati uz oprez.

Lijekovi koji mogu produljiti QT-interval

Očekuje se da će Ketek povisiti koncentracije cisaprida, pimozida, astemizola, terfenadina, dronedarona i sakvinavira u plazmi. To može rezultirati produljenjem QT-intervala i srčanim aritmijama, uključujući ventrikulamu tahikardiju, ventrikulamu fibrilaciju i torsades de pointes. Kontraindicirana je istodobna primjena lijeka Ketek i bilo kojeg od tih lijekova (vidjeti dio 4.3).

Nalaže se oprez kod primjene lijeka Ketek u bolesnika koji uzimaju druge lijekove koji mogu produljiti QT-interval (vidjeti dio 4.4). To uključuje antiaritmike skupine IA (npr. kinidin, prokainamid, dizopiramid) i skupine III (npr. dofetilid, amiodaron), citalopram, tricikličke antidepresive, metadon, neke antipsihotike (npr. fenotiazine), fluorokinolone (npr. moksifloksacin), neke antimikotike (npr. flukonazol, pentamidin) i neke protuvirusne lijekove (npr. telaprevir).

Derivati ergot alkaloida (poput ergotamina i dihidroergotamina)

Sudeći prema iskustvu s eritromicinom A i josamicinom, istodobna primjena lijeka Ketek i derivata alkaloida može dovesti do teške vazokonstrikcije ("ergotizma") s mogućom nekrozom udova. Ova je kombinacija kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Statini

Kada se simvastatin primjenjivao istodobno s lijekom Ketek, Cmax simvastatina povećao se 5,3 puta, a njegov AUC 8,9 puta, dok se Cmax simvastatinske kiseline povećao 15 puta, a AUC 11 puta. Ketek može proizvesti sličnu interakciju s lovastatinom i atorvastatinomom, koji se također uglavnom metaboliziraju putem CYP3A4. Ketek se stoga ne smije primjenjivati istodobno sa simvastatinom, atorvastatinom ili lovastatinom (vidjeti dio 4.3). Primjena ovih lijekova mora se privremeno prekinuti tijekom liječenja lijekom Ketek. Izloženost pravastatinu, rosuvastatinu i, u manjoj mjeri, fluvastatinu može se povećati zbog mogućeg utjecaja transportnih proteina, ali se očekuje da će taj porast biti manji od interakcija koje uključuju inhibiciju CYP3A4. Međutim, bolesnike trebaju biti pomno nadzirati kako bi se uočili znakovi i simptomi miopatije i rabdomiolize kada se istodobno liječe pravastatinom, rosuvastatinom i fluvastatinom.

Benzodiazepini

Kad se midazolam davao istodobno s lijekom Ketek, AUC midazolama povećao se 2,2 puta nakon intravenske, a 6,1 puta nakon peroralne primjene midazolama. Poluvijek midazolama povećao se približno 2,5 puta. Treba izbjegavati istodobnu peroralnu primjenu midazolama i lijeka Ketek. Po potrebi treba prilagoditi intravensku dozu midazolama i nadzirati bolesnika. Iste mjere opreza treba primijeniti i za ostale benzodiazepine koji se metaboliziraju pomoću CYP3A4 (posebice triazolam, a u manjoj mjeri i alprazolam). Za benzodiazepine koji se ne metaboliziraju pomoću CYP3A4 (temazepam, nitrazepam, lorazepam) nije vjerojatna interakcija s Ketekom.

Digoksin

Pokazalo se da Ketek povisuje koncentracije digoksina, supstrata P-glikoproteina, u plazmi. U zdravih su se dobrovoljaca najniže koncentracije lijeka u plazmi povećale za 20%, Cmax za 73%, AUC za 37%, a bubrežni klirens za 27%. Nisu zabilježene značajne promjene EKG parametara niti znakovi toksičnosti digoksina. Ipak, treba razmotriti praćenje razine digoksina u serumu kada se primjenjuje istodobno s lijekom Ketek.

Teofilin

Nema klinički značajne farmakokinetičke interakcije lijeka Ketek i teofilina primijenjenog u obliku s produljenim oslobađanjem. Treba, međutim, napraviti razmak od jednog sata između primjene lijeka Ketek i teofilina kako bi se izbjegle moguće nuspojave u probavnom sustavu, kao što su mučnina i povraćanje.

Oralni antikoagulansi

Prijavljena je pojačana antikoagulantna aktivnost u bolesnika istodobno liječenih antikoagulansima i antibioticima, uključujući telitromicin. Mehanizmi djelovanja nisu u potpunosti poznati. Iako nema klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije između lijeka Ketek i varfarina

nakon primjene jedne doze, treba razmotriti češće kontrole vrijednosti protrombinskog vremena/INR-a (međunarodnog normaliziranog omjera) tijekom njihove istodobne primjene.

Oralni kontraceptivi

U zdravih ispitanika nema farmakodinamičkih niti klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija s trofaznim oralnim kontraceptivima s niskim dozama hormona.

Kolhicin

U bolesnika liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A4 prijavljena je intoksikacija kolhicinom, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Poznato je da je telitromicin snažan inhibitor CYP3A4, ali i inhibitor P-glikoproteina. Stoga se kod istodobne primjene lijeka Ketek i kolhicina, supstrata CYP3A4 i P-glikoproteina, može očekivati povećana izloženost kolhicinu. Istodobna primjena lijeka Ketek i kolhicina je kontraindicirana u bolesnika s oštećenjem bubrežne i/ili jetrene funkcije (vidjeti dio 4.3).

Blokatori kalcijevih kanala koji se metaboliziraju putem CYP3A4

Istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A4 (poput telitromicina) i blokatora kalcijevih kanala koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. verapamil, nifedipin, felodipin) može izazvati hipotenziju, bradikardiju ili gubitak svijesti, pa je stoga treba izbjegavati. Ako se takva kombinacija smatra neophodnom, potrebno je smanjiti dozu blokatora kalcijevih kanala te pažljivo klinički pratiti djelotvornost i sigurnost primjene lijeka u bolesnika.

Sotalol

Pokazalo se da telitromicin smanjuje Cmax sotalola za 34% i bioraspoloživost (AUC) za 20% zbog smanjene apsorpcije.

Učinak drugih lijekova na Ketek

Tijekom istodobne primjene rifampicina i telitromicina u ponovljenim dozama, Cmax telitromicina snižen je za prosječno 79%, a AUC za prosječno 86%. Stoga će istodobna primjena s induktorima CYP3A4 (kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, gospina trava) vjerojatno dovesti do subterapijske razine telitromicina i gubitka učinka. Indukcija se postupno smanjuje tijekom 2 tjedna nakon prestanka liječenja induktorima CYP3A4. Ketek se ne smije primjenjivati za vrijeme i 2 tjedna nakon liječenja induktorima CYP3A4.

Ispitivanja interakcija s itrakonazolom i ketokonazolom, dvama inhibitorima CYP3A4, pokazala su da su kod istodobne primjene maksimalne koncentracije telitromicina u plazmi porasle 1,22 odnosno 1,51 puta, a njegov AUC 1,54 odnosno 2,0 puta. Ove promjene u farmakokinetici telitromicina ne zahtijevaju prilagodbu doze jer izloženost telitromicinu ostaje u granicama dobre podnošljivosti. Učinak ritonavira na telitromicin nije ispitivan, a mogao bi uzrokovati veći porast izloženosti telitromicinu. Ovu kombinaciju treba primjenjivati uz oprez.

Snažni inhibitori CYP3A4 ne smiju se primjenjivati zajedno s lijekom Ketek u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije (vidjeti dio 4.3).

Ranitidin (uzet 1 sat prije lijeka Ketek) i antacidi koji sadrže aluminijev i magnezijev hidroksid nemaju klinički relevantan značajan utjecaj na farmakokinetiku telitromicina.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Ketek u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude. Ketek se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako to nije neophodno.

Dojenje

Telitromicin se izlučuje u mlijeko životinja u laktaciji, u koncentracijama oko 5 puta većima od onih u plazmi majke. Odgovarajući podaci za ljude nisu dostupni. Dojilje ne smiju uzimati Ketek.

Plodnost

U istraživanjima na štakorima opaženo je smanjenje indeksa plodnosti pri dozama toksičnim za roditelje (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ketek može izazvati nuspojave kao što su smetnje vida, smetenost ili halucinacije, koje mogu smanjiti sposobnost izvođenja određenih poslova. Osim toga, prijavljeni su rijetki slučajevi prolaznog gubitka svijesti kojima mogu prethoditi simptomi vagusnog sindroma (vidjeti dio 4.8). Zbog mogućih smetnji vida, gubitka svijesti, konfuzije ili halucinacija, tijekom liječenja lijekom Ketek bolesnici trebaju smanjiti aktivnosti kao što su upravljanje motornim vozilima, rukovanje teškim strojevima ili druge opasne aktivnosti. Ako bolesnici dožive smetnje vida, gubitak svijesti, konfuziju ili halucinacije tijekom liječenja lijekom Ketek, ne smiju upravljati motornim vozilom, rukovati teškim strojevima niti se upuštati u druge opasne aktivnosti (vidjeti dio 4.4 i 4.8).

Bolesnicima treba napomenuti da se te nuspojave mogu pojaviti već nakon prve doze lijeka. Bolesnike treba upozoriti na moguće učinke ovih događaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave koje mogu biti ili vjerojatno jesu povezane s primjenom telitromicina prijavljene su u 2461 bolesnika liječenog lijekom Ketek u fazi III kliničkih ispitivanja i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su prikazane u tablici koja slijedi. Najčešće prijavljene nuspojave u fazi III kliničkih ispitivanja bile su proljev, mučnina i omaglica.

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Organski

Vrlo

Često

Manje

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

sustav

često

(≥ 1/100 i

često

(≥ 1/10 000

(< 1/10 000)

(ne može se

 

(≥ 1/10)

< 1/10)

(≥ 1/1000 i

i < 1/1000)

 

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100)

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)*

Poremećaji

 

 

eozinofilija

 

 

 

krvi i limfnog

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

 

angioneurotski

imunološkog

 

 

 

 

 

edem,

sustava

 

 

 

 

 

anafilaktičke

 

 

 

 

 

 

reakcije,

 

 

 

 

 

 

uključujući

 

 

 

 

 

 

anafilaktički šok,

 

 

 

 

 

 

preosjetljivost

Psihijatrijski

 

 

 

 

 

konfuzija,

poremećaji

 

 

 

 

 

halucinacije

Organski

Vrlo

Često

Manje

Rijetko

Vrlo rijetko

Nepoznato

sustav

često

(≥ 1/100 i

često

(≥ 1/10 000

(< 1/10 000)

(ne može se

 

(≥ 1/10)

< 1/10)

(≥ 1/1000 i

i < 1/1000)

 

procijeniti iz

 

 

 

< 1/100)

 

 

dostupnih

 

 

 

 

 

 

podataka)*

Poremećaji

 

omaglica,

vrtoglavica,

prolazan

parosmija

Prijavljeni su

živčanog

 

glavobolja,

pospanost,

gubitak

 

slučajevi nagle

sustava

 

poremećaj

nervoza,

svijesti,

 

egzacerbacije

 

 

okusa

nesanica,

parestezija

 

miastenije gravis

 

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.3

 

 

 

 

 

 

i 4.4). Ageuzija,

 

 

 

 

 

 

anosmija,

 

 

 

 

 

 

tremori,

 

 

 

 

 

 

konvulzije

Poremećaji

 

 

zamagljen

diplopija

 

 

oka

 

 

vid

 

 

 

Srčani

 

 

naleti

atrijska

 

produljenje

poremećaji

 

 

crvenila,

aritmija,

 

QT/QTc-

 

 

 

palpitacije

hipotenzija,

 

intervala,

 

 

 

 

bradikardija

 

ventrikularna

 

 

 

 

 

 

artimija

 

 

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

 

 

ventrikularnu

 

 

 

 

 

 

tahikardiju,

 

 

 

 

 

 

torsades de

 

 

 

 

 

 

pointes) s

 

 

 

 

 

 

potencijalno

 

 

 

 

 

 

smrtnim ishodom

 

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)

Poremećaji

proljev

mučnina,

oralna

 

pseudomembranski

pankreatitis

probavnog

 

povraćanje,

infekcija

 

kolitis (vidjeti

 

sustava

 

gastro-

kandidom,

 

dio 4.4)

 

 

 

intestinalna

stomatitis,

 

 

 

 

 

bol,

anoreksija,

 

 

 

 

 

flatulencija

konstipacija

 

 

 

Poremećaji

 

povišene

hepatitis

kolestatska

 

teški hepatitis i

jetre i žuči

 

vrijednosti

 

žutica

 

zatajenje jetre

 

 

jetrenih

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)

 

 

enzima

 

 

 

 

 

 

(AST, ALT,

 

 

 

 

 

 

alkalna

 

 

 

 

 

 

fosfataza,

 

 

 

 

 

 

gama-

 

 

 

 

 

 

glutamil

 

 

 

 

 

 

transferaza)

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

osip,

ekcem

multiformni eritem

 

kože i

 

 

urtikarija,

 

 

 

potkožnog

 

 

svrbež

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

 

grčevi mišića

artralgija,

mišićno-

 

 

 

 

 

mialgija

koštanog

 

 

 

 

 

 

sustava i

 

 

 

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

vaginalna

 

 

 

 

reproduktivnog

 

infekcija

 

 

 

 

sustava i dojki

 

kandidom

 

 

 

 

*iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji vida (< 1%) povezani s primjenom lijeka Ketek, uključujući zamagljen vid, otežano fokusiranje i diplopiju, većinom su bili blagi do umjereni, ali prijavljene su i teške reakcije. Obično bi nastupili unutar nekoliko sati nakon prve ili druge doze, ponovno se javili nakon sljedećih doza, trajali nekoliko sati te bi se u potpunosti povukli ili tijekom terapije ili nakon završetka liječenja. Nastup vizualne reakcije može biti iznenadan. Ovi događaji nisu bili udruženi sa znakovima očnih abnormalnosti (vidjeti dio 4.4 i 4.7).

U kliničkim je ispitivanjima učinak na QTc-interval bio malen (prosječno produljenje od približno 1 ms). U komparativnim su ispitivanjima zabilježeni slični učinci kod primjene telitromicina i klaritromicina, tj. ΔQTc tijekom liječenja od > 30 ms u 7,6% odnosno 7,0% slučajeva. Ni u jednog bolesnika ni iz jedne skupine nije došlo do ΔQTc od > 60 ms. U kliničkom programu nisu prijavljeni torsade de pointes niti druge ozbiljne ventrikularne aritmije ili povezani slučajevi sinkope, a nisu utvrđene ni rizične podskupine.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U slučaju akutnog predoziranja treba isprati želudac. Bolesnike valja pažljivo nadzirati te poduzeti mjere simptomatskog i potpomog liječenja. Treba održavati odgovarajuću hidrataciju. Moraju se kontrolirati razine elektrolita u krvi (posebice kalija). Mora se učiniti i EKG zbog mogućeg produljenja QT-intervala i povećanog rizika od aritmije.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antibiotici za sustavnu primjenu, makrolidi, linkozamidi i streptogramini, ATK oznaka: J01FA15.

Telitromicin je polusintetski derivat eritromicina A iz skupine ketolida, antibiotika srodnih makrolidima.

Način djelovanja

Telitromicin inhibira sintezu proteina interakcijom s domenama II i V na 23S RNK-komponenti ribosomske podjedinice 50S. Osim toga, telitromicin može blokirati stvaranje ribosomskih podjedinica 50S i 30S.

Afinitet telitromicina za ribosomsku podjedinicu 50S u mikroorganizmima osjetljivima na eritromicin A je 10 puta veći od afiniteta eritromicina A.

Farmakokinetički/farmakodinamički (PK/PD) odnos:

Pokazalo se da omjer AUC/MIK predstavlja PK/PD parametar koji najbolje korelira s djelotvornošću telitromicina.

Mehanizam rezistencije

Telitromicin in vitro ne inducira ekspresiju rezistencije na makrolide, linkozamide i streptogramin B (MLSB-tip rezistencije) u mikroorganizmima Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae i Streptococcus pyogenes.

U nekim organizmima koji su rezistentni na eritromicin A zbog inducibilne ekspresije odrednice rezistencije tipa MLSB, afinitet telitromicina za ribosomsku podjedinicu 50S je više od 20 puta veći od afiniteta eritromicina A.

Telitromicin nije djelotvoran protiv mikroorganizama s konstitutivnom ekspresijom odrednice rezistencije tipa MLSB (cMLSB). Većina sojeva S. aureus rezistentnih na meticilin (MRSA) izražava rezistenciju tipa cMLSB.

U ispitivanjima in vitro aktivnost telitromicina bila je smanjena protiv organizama koji iskazuju mehanizme rezistencije na eritromicin povezane s ekspresijom gena erm(B) ili mef(A).

S izloženošću telitromicinu in vitro izdvojili su se pneumokokni mutanti s povećanim MIK-ovima telitromicina, što je u pravilu rezultiralo vrijednostima MIK-a od ≤ 1 mg/l.

Streptococcus pneumoniae ne pokazuje križnu rezistenciju između eritromicina A i telitromicina.

Sojevi Streptococcus pyogenes koji iskazuju visoku razinu rezistencije na eritromicin imaju i križnu rezistenciju na telitromicin.

Granične vrijednosti

Europski odbor za ispitivanje osjetljivosti na antibiotike (EUCAST) preporučio je sljedeće granične vrijednosti MIK-a u kliničkoj primjeni:

Patogen

Osjetljiv

Rezistentan

Streptococcus A, B, C, G

≤ 0,25 mg/l

> 0,5 mg/l

Streptococcus pneumoniae

≤ 0,25 mg/l

> 0,5 mg/l

Haemophilus influenzae1

≤ 0,12 mg/l

> 8 mg/l

Moraxella catarrhalis

≤ 0,25 mg/l

> 0,5 mg/l

1Kod H. influenzae je korelacija između MIK-a makrolida i kliničkog ishoda slaba. Stoga je granična vrijednost MIK-a za telitromicin postavljena tako da osjetljivost divljeg tipa H. influenzae ocjenjuje kao umjerenu.

Antibakterijski spektar

Prevalencija rezistencije za određene vrste može se razlikovati po zemljopisnim regijama i vremenskim razdobljima te je poželjno imati lokalne podatke o rezistenciji, osobito kod liječenja teških infekcija. Kada je lokalna prevalencija rezistencije takva da je korist lijeka barem u nekim vrstama infekcija upitna, po potrebi treba potražiti savjet stručnjaka.

Vrste koje su obično osjetljive:

Aerobne gram-pozitivne bakterije

Staphylococcus aureus osjetljiv na meticilin (MSSA)*

Streptococcus pneumoniae * vrste iz roda Streptococcus streptokoki iz skupine Viridans

Aerobne gram-negativne bakterije

Haemophilus influenzae$*

Haemophilus parainfluenzae$

Legionella pneumophila

Moraxella catarrhalis*

Drugo

Chlamydophila pneumoniae*

Chlamydia psittaci

Mycoplasma pneumoniae*

Vrste kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem:

Aerobne gram-pozitivne bakterije

Staphylococcus aureus rezistentan na meticilin (MRSA)+

Streptococcus pyogenes*

Mikroorganizmi s urođenom rezistencijom:

Aerobne gram-negativne bakterije

Acinetobacter

Enterobacteriaceae

Pseudomonas

Klinička je djelotvornost dokazana za osjetljive izolate u odobrenim kliničkim indikacijama. $ prirodna umjerena osjetljivost

+ Telitromicin nije djelotvoran protiv mikroorganizama s konstitutivnom ekspresijom odrednice rezistencije tipa MLSB (cMLSB). Više od 80% MRSA izražavaju cMLSB.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene telitromicin se razmjerno brzo apsorbira. Prosječna maksimalna koncentracija u plazmi od oko 2 mg/l postiže se 1-3 sata nakon primjene doze od 800 mg telitromicina jedanput na dan. Nakon jedne doze od 800 mg apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 57%. Unos hrane ne utječe na brzinu i opseg apsorpcije pa se Ketek tablete mogu davati neovisno o obroku.

Prosječna najniža koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže iznosi između 0,04 i 0,07 mg/l i postiže se za 3 do 4 dana uz primjenu doze telitromicina od 800 mg jedanput na dan. AUC u stanju dinamičke ravnoteže je 1,5 puta veći nego nakon primjene jedne doze lijeka.

Tijekom primjene terapijskih doza od 800 mg jedanput na dan prosječna vršna koncentracija lijeka u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže bila je 2,9 ± l ,6 mg/l (raspon 0,02-7,6 mg/l), a prosječna najniža koncentracija 0,2 ± 0,2 mg/l (raspon od 0,010 do 1,29 mg/l).

Distribucija

Vezivanje telitromicina za proteine in vitro iznosi oko 60% do 70%. Telitromicin se opsežno raspodjeljuje po cijelom tijelu. Volumen distribucije iznosi 2,9 ± 1,01 l/kg. Brza raspodjela

telitromicina u tkiva rezultira značajno većim koncentracijama u većini ciljnih tkiva nego u plazmi. Maksimalna ukupna tkivna koncentracija u tekućini koja oblaže epitel iznosila je 14,9 ± 11,4 mg/l, u alveolarnim makrofagima 318,1 ± 231 mg/l, u bronhalnoj sluznici 3,88 ± 1,87 mg/kg, u tonzilama 3,95 ± 0,53 mg/kg, a u tkivu sinusa i 6,96 ± 1,58 mg/kg. Ukupna tkivna koncentracija 24 sata nakon primjene je u tekućini koja oblaže epitel iznosila 0,84 ± 0,65 mg/l, u alveolarnim makrofagima

162 ± 96 mg/l, u bronhalnoj sluznici 0,78 ± 0,39 mg/kg, u tonzilama 0,72 ± 0,29 mg/kg, a u tkivu sinusa 1,58 ± 1,68 mg/kg. Prosječna maksimalna koncentracija telitromicina u bijelim krvnim stanicama bila je 83 ± 25 mg/l.

Biotransformacija

Telitromicin se primarno metabolizira u jetri. Nakon peroralne primjene dvije trećine doze eliminira se u obliku metabolita, a jedna trećina u nepromijenjenom obliku. Glavni cirkulirajući spoj u plazmi je telitromicin. Njegov glavni cirkulirajući metabolit predstavlja oko 13% AUC-a telitromicina i ima malu antimikrobnu aktivnost u usporedbi s ishodišnim lijekom. Ostali metaboliti prisutni su u plazmi, mokraći i fecesu i čine manje od 3% AUC-a u plazmi.

Telitromicin se metabolizira pomoću izoenzima CYP450 i enzima izvan CYP obitelji. Glavni enzim citokroma P450 uključen u metabolizam telitromicina je CYP3A4. Telitromicin je inhibitor CYP3A4 i CYP2D6, ali nema učinka ili mu je učinak slab prema CYP1A, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene radioaktivno obilježenog telitromicina 76% radioaktivnosti je ustanovljeno u fecesu, a 17% u mokraći. Približno jedna trećina telitromicina eliminirala se u nepromijenjenom obliku: 20% u fecesu i 12% u mokraći. Telitromicin iskazuje umjerenu nelinearnu farmakokinetiku. Kako se doza povećava, nebubrežni klirens se smanjuje. Ukupan klirens (srednja vrijednost ± SD) nakon intravenske primjene iznosi približno 58±5 l/h, pri čemu je udio bubrežnog klirensa oko 22%. Nestajanje telitromicina iz plazme odvija se eksponencijalno u tri faze, s kratkim poluvremenom distribucije od 0,17 h. Pri dozi od 800 mg jedanput na dan glavno poluvrijeme eliminacije telitromicina iznosi 2-3 h, a terminalni poluvijek, koji je manje bitan, iznosi približno 10 sati.

Posebne populacije

-Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju s primjenom višekratnih doza u 36 ispitanika s različitim stupnjem oštećenja bubrežne funkcije u skupini ispitanika s teškim oštećenjem bubrega (CLCR < 30 ml/min) kod višekratne je

primjene doza od 800 mg opaženo povećanje Cmax,ss od 1,4 puta kao i dvostruko povećanje AUC(0-24)ss u odnosu na zdrave dobrovoljce. Stoga se preporučuje smanjenje doze lijeka Ketek (vidjeti dio 4.2).

Na temelju zabilježenih podataka, dnevna doza od 600 mg je približno jednaka ciljnoj izloženosti opaženoj u zdravih osoba. Na temelju podataka dobivenih simulacijom, režimom naizmjenične primjene dnevnih doza od 800 mg i 400 mg u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije može se postići AUC(0-48h) približno jednak onome u zdravih ispitanika koji primaju dozu od 800 mg jedanput na dan.

Učinak dijalize na eliminaciju telitromicina još nije ocijenjen.

-Oštećenje funkcije jetre

U ispitivanju s primjenom jedne doze (800 mg) u 12 bolesnika i u ispitivanju s primjenom višekratnih doza (800 mg) u 13 bolesnika s blagim do teškim oštećenjem jetre (Child Pugh stadij A, B i C), Cmax, AUC i t1/2 telitromicina bili su slični onima u zdravih osoba iste dobi i spola. U oba je ispitivanja opažena veća eliminacija putem bubrega u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre. Zbog ograničenog iskustva u bolesnika sa smanjenim metaboličkim kapacitetom jetre Ketek se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom (vidjeti također dio 4.4).

-Starije osobe

U ispitanika starijih od 65 godina (medijan 75 godina), maksimalna koncentracija u plazmi i AUC telitromicina bili su približno dvostruko veći u odnosu na vrijednosti u mladih zdravih odraslih osoba. Ove promjene u farmakokinetici ne zahtijevaju prilagodbu doze.

-Pedijatrijska populacija

Ograničeni podaci dobiveni u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 13 do 17 godina pokazali su da su koncentracije telitromicina u ovoj dobnoj skupini podjednake koncentracijama u bolesnika u dobi od 18 do 40 godina.

-Spol

Farmakokinetika telitromicina podjednaka je u muškaraca i žena.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza telitromicina u trajanju od 1, 3 i 6 mjeseci provedena na štakorima, psima i majmunima pokazala su da je jetra glavni ciljni organ za toksičnost, što se očituje povišenjem vrijednosti jetrenih enzima i histološkim dokazima oštećenja. Izloženost u plazmi, s obzirom na slobodnu frakciju djelatne tvari, pri kojoj nisu zabilježeni štetni učinci bila je od 1,6 do 13 puta veća od očekivane izloženosti u kliničkoj primjeni.

Fosfolipidoza (intracelularna akumulacija fosfolipida) koja zahvaća brojne organe i tkiva (npr. jetru, bubrege, pluća, timus, slezenu, žučni mjehur, mezenterijske limfne čvorove, probavni sustav) zabilježena je u štakora i pasa koji su primali telitromicin u višekratnim dozama od 150 mg/kg na dan ili više tijekom mjesec dana, odnosno 20 mg/kg na dan tijekom 3-6 mjeseci. Te doze odgovaraju razini sistemske izloženosti slobodne djelatne tvari koja je najmanje 9 puta veća od očekivanih vrijednosti u ljudi nakon mjesec dana, odnosno manja od očekivanih vrijednosti u ljudi nakon 6 mjeseci primjene. Postoje dokazi o reverzibilnosti nakon prestanka liječenja. Nije poznat značaj tih podataka za ljude.

Slično nekim makrolidima, telitromicin je uzrokovao produljenje QTc-intervala kod pasa kao i produljenje trajanja akcijskog potencijala u Purkinjeovim vlaknima kunića in vitro. Učinci su zabilježeni pri 8 do 13 puta većoj koncentraciji slobodnog lijeka u plazmi od one očekivane u kliničkoj primjeni. Hipokalijemija i kinidin imaju aditivne/supraaditivne učinke in vitro, dok je kod sotalola opažena potencijacija. Telitromicin je djelovao inhibitorno na kanale HERG i Kv1,5, dok njegovi glavni metaboliti u ljudi nisu.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti pokazala su smanjeno sazrijevanje gameta u štakora kao i štetne učinke na oplodnju. U štakora je opaženo malo smanjenje indeksa plodnosti pri dozama toksičnima za roditelje višima od 150 mg/kg. Pri visokim je dozama zabilježena embriotoksičnost kao i porast nepotpune osifikacije i anomalije skeleta. Istraživanja na štakorima i kunićima nisu pružila nedvojben odgovor o mogućoj teratogenosti, a dokazi o štetnim učincima na razvoj fetusa pri visokim dozama nisu jednoznačni.

Rezultati testova genotoksičnog potencijala telitromicina i njegovih glavnih metabolita u ljudi in vitro i in vivo su bili negativni. Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti telitromicina.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična povidon K25 karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat

Ovojnica tablete:

talk

makrogol 8000 hipromeloza 6cp titanijev dioksid (E171)

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Svaka jažica na blisteru sadrži dvije tablete.

Dostupno u pakiranjima od 10, 14, 20 i 100 tableta.

Neprozirni PVC/aluminijski blisteri.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Aventis Pharma S.A.

20, Avenue Raymond Aron

F-92160 ANTONY

Francuska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/01/191/001-004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 9. srpnja 2001.

Datum posljednje obnove: 9. srpnja 2011.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept