Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ketoconazole HRA (ketoconazole) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J02AB02

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaKetoconazole HRA
ATK šifraJ02AB02
Tvarketoconazole
ProizvođačLaboratoire HRA Pharma

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Ketoconazole HRA 200 mg tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 200 mg ketokonazola.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: jedna tableta sadrži 19 mg laktoze (u obliku laktoze hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta.

Gotovo bijela do svijetlokrem, okrugla, bikonveksna tableta promjera 10 mm.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Ketoconazole HRA indiciran je za liječenje endogenog Cushingovog sindroma u odraslih i adolescenata starijih od 12 godina.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u endokrinologiji ili internoj medicini te odgovarajućom opremom za praćenje biokemijskih odgovora jer je dozu nužno prilagoditi terapijskim potrebama bolesnika na temelju normalizacije razina kortizola.

Doziranje

Početak liječenja

Preporučena doza na početku liječenja u odraslih i adolescenata iznosi 400 – 600 mg/dan peroralno, podijeljena u dvije ili tri doze, a brzo se može povisiti na dozu od 800 – 1200 mg/dan podijeljenu u dvije ili tri doze.

Na početku liječenja potrebno je svakih nekoliko dana/tjedana kontrolirati razine slobodnog kortizola u 24- satnom urinu.

Prilagodba doziranja

Dnevnu dozu Ketoconazolea HRA treba povremeno prilagođavati individualnim potrebama bolesnika radi normalizacije slobodnog kortizola u urinu i/ili razina kortizola u plazmi.

-Može se razmotriti povećanje doze od 200 mg/dan svakih 7 do 28 dana ako su razine slobodnog kortizola u mokraći i/ili razine kortizola u plazmi iznad normalnog raspona sve dok bolesnik podnosi dozu;

-Za uspostavljanje normalnih razina kortizola može biti potrebna doza održavanja od 400 mg/dan do maksimalne doze od 1200 mg/dan koja se uzima peroralno, podijeljena u 2 do 3 doze. U većini publikacija, doza održavanja varira od 600 mg/dan do 800 mg/dan;

-Nakon što se utvrdi djelotvorna doza Ketoconazolea HRA, treba svakih 3 do 6 mjeseci pratiti razine slobodnog kortizola u mokraći i/ili razine kortizola u plazmi (vidjeti dio 4.4);

-U slučaju insuficijencije nadbubrežne žlijezde te ovisno o težini događaja, dozu Ketoconazolea HRA treba smanjiti za najmanje 200 mg/dan ili liječenje treba privremeno prekinuti i/ili treba dodatno uvesti kortikosteroidnu terapiju dok se događaj ne riješi. Ketoconazole HRA se nakon toga može ponovno uvesti pri nižoj dozi (vidjeti dio 4.4);

-Ako se želi promijeniti terapijska strategija (npr. operacija), liječenje Ketoconazoleom HRA može se naglo prekinuti i ne zahtijeva progresivno smanjivanje doze.

Praćenje jetrene funkcije

Prije početka liječenja obavezno treba:

-izmjeriti enzime jetre (AST, ALT, GGT i alkalnu fosfatazu) i razine bilirubina

-obavijestiti bolesnike o riziku od hepatotoksičnosti, uključujući da prekinu terapiju i odmah obavijeste liječnika ako se osjećaju loše ili u slučaju pojave simptoma kao što su anoreksija, mučnina, povraćanje, umor, žutica, bol u abdomenu ili taman urin. Ako se ovi simptomi pojave, treba odmah prekinuti liječenje i provesti testove funkcije jetre.

Zbog poznate hepatotoksičnosti ketokonazola liječenje se ne smije započeti u bolesnika čije su razine jetrenih enzima dvostruko veće od gornje granice normalnih vrijednosti (vidjeti dio 4.3).

Tijekom liječenja:

-bolesnika treba pomno klinički pratiti

-redovito treba mjeriti razine jetrenih enzima (AST, ALT, GGT i alkalnu fosfatazu) i bilirubina:

o jednom tjedno tijekom mjesec dana od početka liječenja o zatim jednom mjesečno tijekom 6 mjeseci

o jednom tjedno tijekom mjesec dana nakon svakog povećanja doze.

U slučaju povećanja razine jetrenih enzima za manje od trostruke gornje granice normalnih vrijednosti, treba češće kontrolirati funkciju jetre, a dnevnu dozu treba smanjiti za najmanje 200 mg.

Ako je povećanje jetrenih enzima jednako ili veće od trostruke gornje granice normalnih vrijednosti, terapiju

Ketoconazoleom HRA treba odmah prekinuti te je se ne smije ponovno uvoditi zbog rizika od ozbiljne hepatičke toksičnosti. Ako se razviju klinički simptomi hepatitisa, liječenje Ketoconazoleom HRA treba bez odgode prekinuti.

U slučaju dugotrajnog liječenja (dulje od 6 mjeseci):

Iako se hepatotoksičnost obično očituje na početku liječenja i unutar prvih šest mjeseci liječenja, jetrene enzime valja pratiti u skladu s medicinskim kriterijima. U slučaju povećanja doze nakon prvih šest mjeseci liječenja moraju se, kao mjera opreza, u razdoblju od mjesec dana jednom tjedno provjeravati razine jetrenih enzima.

Režimi doziranja kod terapije održavanja

Naknadna terapija održavanja može se davati na jedan od sljedeća dva načina:

-Režim liječenja samo blokadom: doza održavanja Ketoconazolea HRA može se nastaviti kako je gore opisano;

-Režim liječenja blokadom i nadomještanjem: doza održavanja Ketoconazolea HRA mora se povećati za još 200 mg i dodati istovremena nadomjesna terapija kortikosteroidima (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Ketoconazolea HRA u djece mlađe od 12 godina nisu ustanovljene. Ne mogu se dati preporuke za doziranje u djece mlađe od 12 godina. Doziranje u adolescenata starijih od 12 godina jednako je doziranju u odraslih (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Stariji bolesnici

Podaci o primjeni Ketoconazolea HRA u bolesnika starijih od 65 godina su ograničeni, ali nema dokaza koji bi ukazivali na to da je kod tih bolesnika potrebno posebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Iako su podaci ograničeni, farmakokinetika Ketoconazolea HRA ne razlikuje se značajno u bolesnika s oštećenjem bubrega u odnosu na zdrave ispitanike te se za tu populaciju ne preporučuje posebna prilagodba doze.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Ketokonazol je kontraindiciran u bolesnika s akutnim ili kroničnim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.3).

Spol, težina i rasa

Nisu provedena službena ispitivanja o potencijalnoj razlici u farmakokinetici ketokonazola u muškaraca i žena, a podaci o utjecaju težine na farmakokinetiku ketokonazola vrlo su ograničeni.

Način primjene

Peroralna primjena.

4.3Kontraindikacije

-Preosjetljivost na ketokonazol i/ili bilo koji imidazolni antimikotik ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

-Akutnu ili kroničnu bolest jetre i/ili ako su razine jetrenih enzima prije početka liječenja više od dvostruke gornje granice normalnih vrijednosti (vidjeti dio 4.2 i 4.4)

-Trudnice (vidjeti dio 4.6)

-Dojilje (vidjeti dio 4.6)

-Urođeno ili potvrđeno stečeno produljenje QTc intervala

-Istovremeno liječenje nekim od sljedećih lijekova koji mogu uzrokovati interakciju i dovesti do nuspojava potencijalno opasnih po život (dijelovi 4.4 i 4.5):

oinhibitori HMG-CoA reduktaze koji se metaboliziraju pomoću enzima CYP3A4 (npr. simvastatin, atorvastatin i lovastatin) zbog povećanog rizika od toksičnosti za skeletne mišiće uključujući rabdomiolizu

o eplerenon zbog povećanog rizika od hiperkalijemije i hipotenzije

otvari čije plazmatske koncentracije mogu biti povišene i koje mogu produljiti QT interval: metadon, dizopiramid, kinidin, dronedaron, pimozid, sertindol, sakvinavir (sakvinavir/ritonavir 1000/100 mg dvaput na dan), rinolazin, mizolastin, halofantrin

o dabigatran zbog povećanog rizika od krvarenja

otriazolam, peroralno primijenjen midazolam i alprazolam zbog moguće produljene ili pojačane sedacije i respiratorne depresije

oergot-alkaloidi (npr. dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin i metilergometrin

(metilergonovin)) zbog povećanog rizika od ergotizma i drugih ozbiljnih vazospastičnih nuspojava

o lurasidon

o kvetiapin zbog povećanog rizika od toksičnosti

otelitromicin i klaritromicin u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega zbog povećanog rizika od hepatotoksičnosti i produljenja QT intervala

o felodipin, nizoldipin zbog povećanog rizika od edema i kongestivnog zatajenja srca o kolhicin u bolesnika s oštećenjem bubrega zbog povećanog rizika od teških nuspojava o irinotekan zbog izmjene metabolizma ovog lijeka

oeverolimus, sirolimus (poznat i kao rapamicin) zbog povećanja plazmatskih koncentracija ovih lijekova

o vardenafil u muškaraca starijih od 75 godina zbog povećanog rizika od nuspojava o paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) zbog povećanog rizika od nuspojava

o fezoterodin i solifenacin u bolesnika s oštećenjem bubrega

Ovaj popis nije sveobuhvatan popis tvari koje mogu uzrokovati interakcije s ketokonazolom i izazvati nuspojave potencijalno opasne po život.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Praćenje jetrene funkcije

U svih bolesnika koji primaju Ketoconazole HRA moraju se pratiti razine jetrenih enzima. Zbog rizika od ozbiljne hepatičke toksičnosti potrebno je pomno pratiti stanje bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Praćenje funkcije nadbubrežne žlijezde

Adrenalnu funkciju treba redovito pratiti budući da tijekom liječenja može doći do adrenalne insuficijencije u uvjetima relativne deficijencije kortizola zbog povećane potrebe za glukokortikoidima (npr. u slučaju stresa, operacije ili infekcije); i/ili u slučaju prekomjerne terapije Ketoconazoleom HRA (u bolesnika liječenih režimom liječenja samo blokadom); ili ako je nadomjesno liječenje glukokortikoidima nedovoljno (u bolesnika liječenih režimom liječenja blokadom i nadomještanjem). Unutar tjedan dana od uvođenja minimalne terapije Ketoconazoleom HRA potrebno je pratiti razine kortizola u serumu ili plazmi i/ili razine kortizola u slini i/ili razine slobodnog kortizola u mokraći. Kada se razine slobodnog kortizola u mokraći, odnosno serumskog/plazmatskog kortizola normaliziraju ili su blizu ciljnih vrijednosti, te kada se utvrdi djelotvorna doza Ketoconazolea HRA, praćenje se može obavljati svakih 3 do 6 mjeseci (vidjeti dio 4.2 za prilagodbu doze u slučaju adrenalne insuficijencije).

Sve bolesnike potrebno je nadzirati i informirati o znakovima i simptomima povezanim s hipokortizolizmom

(npr. slabost, umor, anoreksija, mučnina, povraćanje, gubitak tjelesne težine, hipotenzija, hiponatrijemija, hiperkalijemija i/ili hipoglikemija).

Ako klinički simptomi ukazuju na insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, treba izmjeriti razine kortizola te privremeno prekinuti liječenje Ketoconazoleom HRA ili sniziti dozu, a po potrebi treba uvesti nadomjesnu kortikosteroidnu terapiju. Primjena Ketoconazolea HRA se nakon toga može nastaviti pri nižoj dozi (vidjeti dio 4.2).

Režim liječenja blokadom i nadomještanjem

Bolesnike s režimom liječenja blokadom i nadomještanjem treba naučiti da u uvjetima stresa prilagode dozu nadomjesne terapije glukokortikoidima (vidjeti dio 4.2). Osim toga, moraju posjedovati iskaznicu za hitne slučajeve i biti opremljeni glukokortikoidnim setom za hitne slučajeve.

Praćenje QTc intervala

Preporučuje se praćenje učinka na QTc interval. EKG treba obaviti:

-prije početka primjene Ketoconazolea HRA

-unutar tjedan dana nakon početka liječenja

-nakon toga prema kliničkoj indikaciji.

U slučaju istovremene primjene lijeka za koji se zna da produljuje QTc interval (vidjeti dio 4.5) preporučuje se praćenje EKG-om.

Kontracepcija

Ženama moraju biti pružene sveobuhvatne informacije o sprječavanju začeća. Minimalni je uvjet da žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju (vidjeti dio 4.6).

Smanjena kiselost želuca

Smanjena kiselost želuca ometa apsorpciju. Lijekovi koji neutraliziraju kiselinu (npr. aluminijev hidroksid) ne smiju se primjenjivati najmanje 2 sata nakon unosa Ketoconazolea HRA. U bolesnika s aklorhidrijom, kao što su bolesnici s AIDS-om i bolesnici koji primaju supresore lučenja želučane kiseline (npr. H2 blokatore, inhibitore protonske pumpe), preporučuje se primjena Ketoconazolea HRA s kiselim pićem, primjerice kolom ili sokom od naranče.

Ako bolesnik istovremeno počne uzimati supresore lučenja želučane kiseline ili prestane uzimati takve lijekove, tada je dozu ketokonazola potrebno prilagoditi razinama kortizola.

Potencijalne interakcije s drugim lijekovima

Ketoconazole HRA ima visok potencijal za klinički značajne interakcije s drugim lijekovima.

Ketoconazole HRA se uglavnom metabolizira posredstvom CYP3A4. Istovremena primjena snažnih enzimskih induktora CYP3A4 može smanjiti bioraspoloživost Ketoconazolea HRA. Kod uvođenja terapije ketokonazolom potrebno je provjeriti koje lijekove bolesnik istovremeno uzima jer je ketokonazol poznati snažan inhibitor CYP3A4. Treba pročitati sažetak opisa svojstava lijeka koji se istovremeno uzima radi preporuka o istovremenoj primjeni sa snažnim inhibitorima CYP3A4.

Ketoconazole HRA je snažan inhibitor CYP3A4: inhibicija CYP3A4 koju uzrokuje Ketoconazole HRA može povećati izloženost bolesnika velikom broju lijekova koji se metaboliziraju pomoću ovog enzimskog sustava (vidjet dio 4.5).

Ketoconazole HRA je također snažan inhibitor P-glikoproteina: inhibicija P-glikoproteina koju uzrokuje

Ketoconazole HRA može povećati izloženost bolesnika lijekovima koji su supstrati P-glikoproteina (vidjeti dio 4.5).

Primjena supstrata koji se metaboliziraju posredstvom CYP3A4 i/ili supstrata P-glikoproteina, koji produljuju QT interval može biti kontraindicirana s Ketoconazoleom HRA, budući da njihova primjena u kombinaciji može uzrokovati povećan rizik od ventrikularne tahiaritmije, uključujući pojavu torsade de pointes, potencijalno fatalne aritmije (vidjeti dio 4.3).

Uporaba s hepatotoksičnim lijekovima

Ne preporučuje se istovremena primjena Ketoconazolea HRA i drugih lijekova za koje je poznato da imaju potencijalno hepatotoksični učinak (npr. paracetamol) jer njihova kombinacija može povećati rizik od oštećenja jetre.

Uporaba s pasireotidom

Ne preporučuje se istovremena primjena Ketoconazolea HRA i pasireotida jer njihova kombinacija u bolesnika s utvrđenim poremećajem srčanog ritma može uzrokovati produljenje QT intervala (vidjeti dio

4.5).

Koegzistirajući upalni/autoimuni poremećaji

Opisani su slučajevi pogoršanja ili pojave upalnih/autoimunih poremećaja nakon remisije Cushingovog sindroma, pa i nakon liječenja ketokonazolom. Bolesnike s Cushingovim sindromom i koegzistirajućim upalnim/autoimunim poremećajima liječene ketokonazolom potrebno je pratiti nakon normalizacije razine kortizola.

Alkohol

Bolesnicima treba savjetovati da tijekom primanja terapije ne konzumiraju alkohol (vidjeti dio 4.5).

Upozorenje za pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkom nasljednom intolerancijom na galaktazu, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Vidjeti dio 4.3 Kontraindikacije za popis lijekova koji su kontraindicirani tijekom liječenja Ketoconazoleom

HRA.

Lijekovi koji utječu na apsorpciju Ketoconazolea HRA

Lijekovi koji utječu na kiselost želuca smanjuju apsorpciju Ketoconazolea HRA (vidjeti dio 4.4).

Učinci drugih lijekova na metabolizam Ketoconazolea HRA

Ketoconazole HRA se prvenstveno metabolizira posredstvom citokroma CYP3A4.

Lijekovi koji induciraju enzime poput rifampicina, rifabutina, karbamazepina, izoniazida, nevirapina, mitotana i fenitoina mogu značajno smanjiti bioraspoloživost Ketoconazolea HRA. Uporaba Ketoconazolea HRA sa snažnim induktorima enzima se ne preporučuje.

Budući da snažni inhibitori CYP3A4 (npr. antivirusni lijekovi poput ritonavira, darunavira pojačanog ritonavirom i fosamprenavira pojačanog ritonavirom) mogu povećati bioraspoloživost Ketoconazolea HRA, ti se lijekovi trebaju upotrebljavati oprezno kada se primjenjuju istovremeno s Ketoconazoleom HRA, a bolesnike treba pomno pratiti radi uočavanja znakova i simptoma adrenalne insuficijencije. U skladu s time treba prilagoditi dozu Ketoconazolea HRA.

Učinci Ketoconazolea HRA na metabolizam drugih lijekova

-Ketoconazole HRA je snažan inhibitor CYP3A4 i može inhibirati metabolizam lijekova koji se metaboliziraju posredstvom tog enzima. Posljedica toga može biti povećanje i/ili produljenje njihova učinka, uključujući nuspojave.

-In vitro podaci pokazuju da je ketokonazol inhibitor CYP1A2 te da ne inhibira CYP2A6 i 2E1 u značajnoj mjeri. Pri klinički značajnim koncentracijama inhibicijski učinak ketokonazola na CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 i 2D6 ne može se isključiti.

-Ketoconazole HRA može inhibirati prijenos lijekova pomoću P-glikoproteina, što može dovesti do povećane koncentracije tih lijekova u plazmi.

-U in vitro ispitivanjima se pokazalo da ketokonazol inhibira protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Podaci o inhibiciji ukazuju na to da se rizik od interakcije sa supstratima BCRP-a ne može isključiti na sistemskoj razini pri vrlo visokim dozama ketokonazola. Međutim, ketokonazol može biti inhibitor BCRP-a na intestinalnoj razini pri klinički značajnim koncentracijama. S obzirom na brzu apsorpciju ketokonazola, unos supstrata BCRP-a mora se odgoditi za 2 sata nakon unosa ketokonazola.

Tablica 1 Interakcije i preporuke za istovremenu primjenu

U tablici u nastavku prikazane su interakcije ketokonazola i drugih lijekova (povećanje je označeno simbolom „↑”, smanjenje simbolom „↓”, a izostanak promjene simbolom „↔”). Stupnjevi interakcije navedeni u nastavku nisu apsolutne vrijednosti i mogu ovisiti o primijenjenoj dozi ketokonazola, tj. mnogi rezultati prijavljeni su nakon primjene doze ketokonazola od 200 mg, a jače interakcije mogu se očekivati pri višim dozama i/ili kraćim intervalima doziranja. Ovaj popis nije sveobuhvatan popis interakcija ketokonazola i drugih lijekova.

Lijekovi prema

Očekivani učinak na razine lijeka

Preporuka za istovremenu

terapijskom području

 

primjenu

Opioidni analgetici

 

 

Metadon

Potencijalno ↑ plazmatskih koncentracija

Kontraindicirana zbog povećanog

 

metadona

rizika od ozbiljnih kardiovaskularnih

 

 

događaja uključujući produljenje QT

 

 

intervala i nastup torsade de pointes,

 

 

ili respiratorne depresije ili depresije

 

 

središnjeg živčanog sustava (vidjeti

 

 

dio 4.3).

Buprenorfin intravenski

Buprenorfin:

Pažljivo praćenje.

i sublingvalno

AUC: ↑ 1,5 puta

Treba prilagoditi dozu buprenorfina.

 

Cmax: ↑ 1,7 puta

 

Alfentanil, fentanil

Potencijalno ↑ plazmatskih koncentracija

Preporučuje se pažljivo praćenje

 

alfentanila i fentanila

nuspojava (respiratorne depresije,

 

 

sedacije). Možda će trebati smanjiti

 

 

dozu alfentanila i fentanila.

Oksikodon

Primijećeno je ↑ plazmatskih

Pažljivo praćenje.

 

koncentracija oksikodona

Doza oksikodona se može prilagoditi.

 

 

 

Antiaritmici

 

 

Dizopiramid

Potencijalno ↑ plazmatskih koncentracija

Kontraindicirana zbog rizika od

Kinidin

dizopiramida i kinidina

ozbiljnih kardiovaskularnih događaja,

Dronedaron

 

uključujući produljenje QT intervala

Ponovljene doze od 200 mg

(vidjeti dio 4.3).

 

ketokonazola dnevno uzrokovale su 17-

 

 

erostruko povećanje izloženosti

 

 

dronedaronu.

 

Digoksin

Potencijalno ↑ plazmatskih koncentracija

Preporučuje se pažljivo praćenje

 

digoksina

razina digoksina.

Antikoagulansi i

 

 

antitrombocitni lijekovi

 

 

Rivaroksaban

Rivaroksaban:

Ne preporučuje se zbog povećanog

 

AUC: ↑ 2,6 puta

rizika od krvarenja.

 

Cmax: ↑ 1,7 puta

 

Cilostazol

Cilostazol:

Pažljivo praćenje

 

AUC: ↑ 2,2 puta

U kombinaciji s Ketoconazoleom

 

 

HRA preporučuje se uzimanje

 

Kada se uzima istodobno s

cilostazola u dozi od 50 mg dvaput

 

ketokonazolom, ukupna farmakološka

dnevno.

 

aktivnost cilostazola povećava se za 35

 

 

%.

 

Varfarin i drugi lijekovi

Potencijalno ↑ plazmatskih koncentracija

Pažljivo praćenje

slični kumarinu

varfarina

Preporučuje se praćenje INR-a

 

 

(međunarodnog normaliziranog

 

 

omjera).

Dabigatran

Dabigatran:

Kontraindicirana zbog povećanog

 

AUC: ↑ 2,6 puta

rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

 

Cmax: ↑ 2,5 puta

 

Apiksaban

Apiksaban

Ne preporučuje se zbog povećanog

 

AUC: ↑ 2 puta

rizika od krvarenja.

 

Cmax: ↑1,6 puta

 

Antikonvulzivi

 

 

Karbamazepin

Potencijalno ↑ plazmatskih koncentracija

Ne preporučuje se.

Fenitoin

karbamazepina i fenitoina

(Vidjeti također „Učinci drugih

 

 

lijekova na metabolizam

Lijekovi prema

Očekivani učinak na razine lijeka

Preporuka za istovremenu

terapijskom području

 

primjenu

 

Očekuje se potencijalno ↓ plazmatskih

Ketoconazolea HRA”).

 

koncentracija ketokonazola.

 

 

(indukcija enzima CYP3A4)

 

Antidijabetici

 

 

Repaglinid

Repaglinid:

Pažljivo praćenje.

 

AUC: ↑ 1,2 puta

Može biti potrebna prilagodba doze

 

Cmax: ↑ 1,2 puta

repaglinida.

Saksagliptin

Saksagliptin:

Pažljivo praćenje.

 

AUC: ↑ 2,5 puta

Može biti potrebna prilagodba doze

 

Cmax: ↑ 1,6 puta

saksagliptina.

 

Povezan sa smanjenjem odgovarajućih

 

 

vrijednosti za aktivni metabolit

 

Tolbutamid

Tolbutamid:

Pažljivo praćenje.

 

AUC: ↑ 1,7 puta

Može biti potrebna prilagodba doze

 

 

tolbutamida.

Antiinfekcijski lijekovi

 

 

Rifabutin

Potencijalno ↑ plazmatskih koncentracija

Ne preporučuje se. (Vidjeti također

Rifampicin

rifabutina.

„Učinci drugih lijekova na

Izoniazid

Očekuje se potencijalno ↓ plazmatskih

metabolizam Ketoconazolea HRA”)

 

koncentracija ketokonazola.

 

 

(indukcija enzima CYP3A4)

 

Telitromicin

Telitromicin:

Ne preporučuje se.

Klaritromicin

AUC: ↑ 2 puta

Kontraindicirana u bolesnika s teškim

 

Cmax: ↑ 1,5 puta

oštećenjem bubrega zbog rizika od

 

Potencijalno ↑ plazmatskih koncentracija

produljenja QT intervala i ozbiljnih

 

klaritromicina

nuspojava vezanih uz jetru (vidjeti

 

 

dio 4.3).

Prazikvantel

Primijećeno je ↑ plazmatskih

Pažljivo praćenje.

 

koncentracija prazikvantela

Može biti potrebna prilagodba doze

 

 

prazikvantela.

Lijekovi protiv migrene

 

 

Ergot-alkaloidi kao što

Potencijalno ↑ plazmatskih koncentracija

Kontraindicirana zbog povećanog

su dihidroergotamin,

ergot alkaloida

rizika od ergotizma i drugih ozbiljnih

ergometrin (ergonovin),

 

vazospastičnih nuspojava (vidjeti dio

ergotamin,

 

4.3).

metilergometrin

 

 

(metilergonovin)

 

 

Eletriptan

Eletriptan:

Ne preporučuje se.

 

AUC: ↑ 5,9 puta

 

 

Cmax: ↑ 2,7 puta

 

Antineoplastici

 

 

Sunitinib

Sunitinib

Ne preporučuje se zbog rizika od

Dasatinib

AUC: ↑ 1,5 puta

povećane izloženosti tim lijekovima i

Lapatinib

Cmax: ↑ 1,5 puta

produljenja QT intervala.

Nilotinib

Lapatinib:

 

Erlotinib

AUC: ↑ 3,6 puta

 

Dabrafenib

Nilotinib:

 

Kabozantinib

AUC: ↑ 3,0 puta

 

 

Erlotinib:

 

 

AUC: ↑ 1,9 puta

 

 

Cmax: ↑ 1,7 puta

 

 

Dasatinib

 

 

Primijećeno je ↑ plazmatskih

 

 

koncentracija dasatiniba

 

Lijekovi prema

Očekivani učinak na razine lijeka

Preporuka za istovremenu

terapijskom području

 

primjenu

 

Dabrafenib

 

 

AUC: ↑ 1,7 puta

 

 

Cmax: ↑ 1,3 puta

 

 

Kabozantinib

 

 

AUC: ↑ 1,4 puta

 

 

Cmax: ↔

 

Ibrutinib

Ibrutinib:

Ne preporučuje se jer može povećati

 

AUC: ↑ 24 puta

toksičnost povezanu s ibrutinibom.

 

Cmax: ↑ 29 puta

 

Krizotinib

Krizotinib

Ne preporučuje se zbog rizika od

 

AUC: ↑ 3,2 puta

produljenja QT intervala i ozbiljnih

 

Cmax: ↑ 1,4 puta

nuspojava vezanih uz jetru.

 

 

Praćenje produljenja QT intervala

 

 

ako se uzima istovremeno.

Irinotekan

Irinotekan:

Kontraindicirana zbog izmjene

 

AUC: ↑ 2,1 puta

metabolizma ovog lijeka (vidjeti dio

 

 

4.3).

Bortezomib

Bortezomib:

Pažljivo praćenje.

Busulfan

AUC: ↑ 1,4 puta

Može biti potrebna prilagodba doze

Docetaksel

Imatinib:

pojedinih lijekova.

Imatinib

AUC: ↑ 1,4 puta

 

Kabazitaksel

Cmax: ↑ 1,3 puta

 

 

Primijećeno je ↑ plazmatskih

 

 

koncentracija docetaksela

 

 

Potencijalno ↑ plazmatskih koncentracija

 

 

busulfana

 

 

Kabazitaksel

 

 

AUC: ↑ 1,3 puta

 

Paklitaksel

Paklitaksel:

Pažljivo praćenje.

 

Nisu uočene promjene u plazmatskoj

Može biti potrebna prilagodba doze

 

koncentraciji pri primjeni koncentrata

paklitaksela .

 

paklitaksela. Nisu provedena ispitivanja s

 

 

nanočesticama vezanim na albumin.

 

Vinkristin, vinblastin

Potencijalno ↑ plazmatskih koncentracija

Pažljivo praćenje jer mogu

(vinka alkaloidi)

vinka alkaloida

uzrokovati raniju pojavu i/ili veću

 

 

težinu nuspojava.

Antipsihotici,

 

 

anksiolitici i hipnotici

 

 

Triazolam

AUC: Primijećeno je ↑

Kontraindicirana zbog rizika od

Alprazolam

Cmax: Primijećeno je ↑

potencijalno produljene ili pojačane

Midazolam peroralni

 

sedacije i respiratorne depresije

 

 

(vidjeti dio 4.3).

Midazolam intravenski

Midazolam:

Pažljivo praćenje.

 

AUC: ↑ 1,6 puta

Može biti potrebna prilagodba doze

 

 

za midazolam primijenjen intravenski

 

 

.

Lurasidon

Lurasidon:

Kontraindicirana zbog povećanog

 

AUC: ↑ 9 puta

rizika od štetnih događaja (vidjeti dio

 

Cmax: ↑ 6 puta

4.3).

Pimozid

Potencijalno ↑ plazmatskih koncentracija

Kontraindicirana zbog rizika od

 

pimozida.

ozbiljnih kardiovaskularnih događaja,

 

 

uključujući produljenje QT intervala

 

 

(vidjeti dio 4.3).

Buspiron

Potencijalno ↑ plazmatskih koncentracija

Pažljivo praćenje.

Lijekovi prema

Očekivani učinak na razine lijeka

Preporuka za istovremenu

terapijskom području

 

primjenu

 

buspirona.

Može biti potrebna prilagodba doze

 

 

buspirona.

 

 

.

Aripiprazol

Aripiprazol

Pažljivo praćenje.

 

AUC: ↑ 1,6 puta

Dozu aripiprazola treba smanjiti na

 

Cmax: ↑ 1,4 puta

približno upola manju od propisane.

Haloperidol

Potencijalno ↑ plazmatskih koncentracija

Ne preporučuje se zbog povećanog

 

haloperidola.

rizika od produljenja QT intervala i

 

 

ekstrapiramidalnih simptoma. Možda

 

 

će biti potrebno smanjiti dozu

 

 

haloperidola.

Sertindol

Potencijalno ↑ plazmatskih koncentracija

Kontraindicirana zbog rizika od

 

sertindola.

produljenja QT intervala (vidjeti dio

 

 

4.3).

Reboksetin

Reboksetin:

Ne preporučuje se zbog uske

 

AUC: ↑ 1,5 puta za oba enantiomera

terapijske širine reboksetina.

Kvetiapin

Kvetiapin:

Kontraindicirana jer može povećati

 

AUC: ↑ 6,2 puta

toksičnost povezanu s kvetiapinom

 

Cmax: ↑ 3,4 puta

(vidjeti dio 4.3).

Risperidon

Potencijalno ↑ AUC risperidona:

Pažljivo praćenje. Može biti potrebna

 

 

prilagodba doze risperidona.

Antivirusni lijekovi

 

 

Maravirok

Maravirok:

Pažljivo praćenje. Dozu maraviroka

 

AUC: ↑ 5 puta

treba smanjiti na 150 mg dvaput na

 

Cmax: ↑ 3,4 puta

dan.

Sakvinavir

Sakvinavir:

Kontraindicirana zbog rizika od

(sakvinavir/ritonavir

AUC: ↔

produljenja QT intervala (vidjeti dio

1000/100 mg dvaput na

Cmax: ↔

4.3).

dan)

ketokonazol

 

 

AUC: ↑ 2,7 puta

 

 

Cmax: ↑ 1,5 puta

 

 

(inhibicija enzima CYP3A4 ritonavirom)

 

Indinavir

Indinavir (600 mg triput na dan):

Pažljivo praćenje. Treba razmotriti

 

AUC= 0,8 puta

smanjenje doze indinavira na 600 mg

 

Cmin: ↑ 1,3 puta

svakih 8 sati.

 

(relativno u odnosu na samo indinavir

 

 

800 mg triput na dan)

 

 

Ketokonazol:

Ne preporučuje se

 

AUC: ↓ 0,28 puta

 

 

Cmax: ↓ 0,56 puta

 

Nevirapin

Nevirapin: plazmatske razine: ↑ 1,15 -

 

 

1,28 puta u usporedbi s povijesnim

 

 

kontrolama

 

 

(indukcija enzima CYP3A4)

 

 

Ketokonazol:

Treba razmotriti smanjenje doze

 

AUC: ↑ 3,4 puta

ketokonazola kada se primjenjuje

 

Cmax: ↑ 1,6 puta

istovremeno s ritonavirom u dozi

Ritonavir

 

antiretrovirusnog lijeka ili

(inhibicija enzima CYP3A)

farmakokinetičkog pojačivača.

 

 

 

(Vidjeti također „Učinci drugih

 

 

lijekova na metabolizam

 

 

Ketoconazolea HRA”).

Paritaprevir/ombitasvir

Paritaprevir:

Kontraindicirana zbog povećanog

Lijekovi prema

Očekivani učinak na razine lijeka

Preporuka za istovremenu

terapijskom području

 

primjenu

(ritonavir)

AUC: ↑ 2,2 puta

rizika od nuspojava (vidjeti dio 4.3).

 

Cmax: ↑ 1,7 puta

 

 

Ombitasvir:

 

 

AUC: ↑ 1,3 puta

 

 

Cmax: ↔

 

 

Ketokonazol:

 

 

AUC: ↑ 2,1 puta

 

 

Cmax: ↑ 1,1 puta

 

 

t1/2: ↑ 4 puta

 

Beta-blokatori

 

 

Nadolol

Primijećeno je ↑ plazmatskih

Pažljivo praćenje. Može biti potrebna

 

koncentracija nadolola

prilagodba doze nadolola.

Blokatori kalcijevih

 

 

kanala

 

 

Felodipin

AUC: Primijećeno je ↑

Kontraindicirana zbog povećanog

Nizoldipin

Cmax: Primijećeno je ↑

rizika od edema i kongestivnog

 

 

zatajenja srca (vidjeti dio 4.3).

Ostali dihidropiridini

Potencijalno ↑ plazmatskih koncentracija

Pažljivo praćenje. Može biti potrebna

Verapamil

ovih lijekova

prilagodba doze dihidropiridina i

 

 

verapamila.

Kardiovaskularni

 

 

lijekovi, razni

 

 

Ranolazin

Ranolazin:

Kontraindicirana zbog potencijalnog

 

AUC: ↑ 3,0 - 3,9 puta

rizika od ozbiljnih kardiovaskularnih

 

 

događaja, uključujući produljenje QT

 

 

intervala (vidjeti dio 4.3).

Aliskiren

Aliskiren:

Pažljivo praćenje.

 

AUC: ↑ 1,8 puta

Može biti potrebna prilagodba doze

 

 

aliskirena.

Bosentan

Bosentan:

Ne preporučuje se zbog potencijalne

 

AUC: ↑ 2 puta

hepatotoksičnosti (vidjeti dio 4.3).

 

Cmax: ↑ 2 puta

 

Diuretici

 

 

Eplerenon

Eplerenon:

Kontraindicirana zbog povećanog

 

AUC: ↑ 5,5 puta

rizika od hiperkalijemije i hipotenzije

 

 

(vidjeti dio 4.3).

Gastrointestinalni

 

 

lijekovi

 

 

Aprepitant

Aprepitant:

Pažljivo praćenje.

 

AUC: ↑ 5 puta

Može biti potrebna prilagodba doze

 

 

aprepitanta

 

 

.

Domperidon

Domperidon:

Ne preporučuje se zbog povećanog

 

AUC: ↑ 3,0 puta

rizika od produljenja QT intervala.

 

Cmax: ↑ 3,0 puta

 

Naloksegol

Naloksegol

Ne preporučuje se

 

AUC ↑ 12,9 puta

 

 

Cmax ↑ 9,6 puta

 

Imunosupresivi

 

 

Everolimus

Everolimus:

Kontraindicirana zbog velikog

Sirolimus (rapamicin)

AUC: ↑ 15,3 puta

povećanja koncentracija ovih

 

Cmax: ↑ 4,1 puta

lijekova (vidjeti dio 4.3).

Lijekovi prema

Očekivani učinak na razine lijeka

Preporuka za istovremenu

terapijskom području

 

primjenu

 

Sirolimus (rapamicin):

 

 

AUC: ↑ 10,9 puta

 

 

Cmax: ↑ 4,4 puta

 

Temsirolimus

Temsirolimus:

Ne preporučuje se osim ako je

 

AUC: ↔

neophodno. Može biti potrebno

 

Cmax: ↔

pažljivo praćenje i prilagodba doze

Takrolimus

Aktivni metabolit ciklezonida:

ovih lijekova.

Ciklosporin

AUC: ↑ 3,5 puta

 

Budezonid

 

 

Ciklezonid

Ostali lijekovi

 

 

Primijećeno je ↑ plazmatskih

 

 

koncentracija tih lijekova

 

Deksametazon,

Potencijalno ↑ plazmatskih koncentracija

Pažljivo praćenje.

flutikazon,

ovih lijekova

Može biti potrebna prilagodba doze

metilprednizolon

 

ovih lijekova.

Hipolipemici

 

 

Lovastatin, simvastatin,

Potencijalno ↑ plazmatskih koncentracija

Kontraindicirana zbog povećanog

atorvastatin*

ovih lijekova

rizika od toksičnosti za skeletne

 

 

mišiće, uključujući rabdomiolizu

 

 

(vidjeti dio 4.3).

Respiratorni lijekovi

 

 

Salmeterol

Salmeterol

Ne preporučuje se zbog povećanog

 

AUC: ↑ 15 puta

rizika od produljenja QT intervala.

 

Cmax: ↑ 1,4 puta

 

Urološki lijekovi

 

 

Fezoterodin

Aktivni metabolit fezoterodina:

Ne preporučuje se zbog povećanog

Tolterodin

AUC: ↑ 2,3 puta

rizika od produljenja QT intervala.

Solifenacin

Cmax: ↑ 2,0 puta

Fezoterodin i solifenacin

 

Solifenacin:

kontraindicirani su u bolesnika s

 

oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.3).

 

AUC: ↑ 3,0 puta

 

 

Primijećeno je ↑ plazmatskih

 

 

koncentracija tolterodina

 

Inhibitori

 

 

fosfodiesteraze (PDE5)

 

 

Sildenafil

Tadalafil:

Ne preporučuje se zbog povećanog

Tadalafil

AUC: ↑ 4 puta

rizika od štetnih događaja.

Vardenafil

Cmax: ↑ 1,2 puta

Vardenafil je kontraindiciran u

 

Vardenafil:

 

muškaraca starijih od 75 godina

 

AUC: ↑ 10 puta

(vidjeti dio 4.3).

 

Cmax: ↑ 4 puta

 

 

Potencijalno ↑ plazmatskih koncentracija

 

 

sildenafila

 

Ostali lijekovi

 

 

Kolhicin

Primijećeno je ↑ plazmatskih

Ne preporučuje se zbog potencijalnog

 

koncentracija kolhicina

povećanja toksičnosti povezane s

 

 

kolhicinom.

 

 

Kontraindicirana u bolesnika s

 

 

oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.3).

Tolvaptan

Primijećeno je ↑ plazmatskih

Kontraindicirana zbog povećanja

 

koncentracija tolvaptana

plazmatskih koncentracija (vidjeti dio

Lijekovi prema

Očekivani učinak na razine lijeka

Preporuka za istovremenu

terapijskom području

 

primjenu

 

 

4.3).

Cinakalcet

Cinakalcet

Pažljivo praćenje.

 

AUC: ↑ 2 puta

Može biti potrebna prilagodba doze

 

Cmax: ↑ 2 puta

cinakalceta.

Ebastin

Primijećeno je ↑ plazmatskih

Ne preporučuje se zbog povećanog

 

koncentracija ebastina

rizika od produljenja QT intervala.

Mizolastin

Potencijalno ↑ plazmatskih koncentracija

Kontraindicirana zbog potencijalnog

Halofantrin

ovih lijekova

rizika od ozbiljnih kardiovaskularnih

 

 

događaja, uključujući produljenje QT

 

 

intervala (vidjeti dio 4.3).

* Rosuvastatin nije supstrat izoenzima CYP3A4. Ketoconazole HRA nije uzrokovao promjene u farmakokinetici rosuvastatina, stoga je malo vjerojatno da će istovremena primjena Ketoconazolea HRA i rosuvastatina povećati rizik od toksičnosti rosuvastatina. Ostali statini koji nisu supstrati izoenzima CYP3A4 (pravastatin i fluvastatin) mogu se primjenjivati istovremeno s Ketoconazoleom HRA.

Druge interakcije

Prijavljeni su iznimni slučajevi reakcije na alkohol slične disulfiramu kada je ketokonazol primjenjivan istovremeno s alkoholom, a karakteriziraju je navale crvenila, osip, periferni edem, mučnina i glavobolja. Svi su se simptomi za nekoliko sati u potpunosti povukli.

Ne preporučuje se istovremena primjena ketokonazola i pasireotida jer njihova kombinacija u bolesnika s utvrđenim poremećajem srčanog ritma može uzrokovati produljenje QT intervala.

Nema dokaza koji bi ukazivali na interakcije između Ketoconazolea HRA i drugih inhibitora steroidogeneze (primjerice metirapona).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Klinički podaci o primjeni Ketoconazolea HRA u trudnica su nedostatni. Neklinički podaci pokazuju da

Ketoconazole HRA prolazi kroz placentu i da je teratogen. Ketoconazole HRA kontraindiciran je u trudnica i ne smije se upotrebljavati u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Budući da se ketokonazol izlučuje u mlijeko, majke koje se liječe Ketoconazoleom HRA ne smiju dojiti

(vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su učinke na muške i ženske reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena posebna ispitivanja o utjecaju ketokonazola na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti na potencijalnu omaglicu i pospanost (vidjeti dio 4.8) te im savjetovati da u slučaju pojave tih simptoma ne upravljaju vozilima ili strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave uključuju adrenalnu insuficijenciju, mučninu, povraćanje, bol u abdomenu, proljev, pruritus, osip i povišenje jetrenih enzima.

Najozbiljnija nuspojava je hepatotoksičnost, prvenstveno u obliku hepatocelularne toksičnosti, no može doći i do kolestatskog ili mješovitog oštećenja jetre. Tijekom liječenja treba redovito pratiti razine AST-a, ALT-a, GGT-a, bilirubina i alkalne fosfataze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Tablični popis nuspojava

Sigurnost Ketoconazolea HRA ocijenjena je na temelju objavljene literature i primjene ketokonazola kao antimikotika.

Nuspojave navedene u nastavku u Tablici 2 kategorizirane su prema organskim sustavima. Skupine učestalosti definirane su prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često: (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko: (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato: ne može se procijeniti iz dostupnih podataka.

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2: Incidencija nuspojava i značajnih laboratorijskih abnormalnosti objavljenih u literaturi u odraslih i adolescentnih bolesnika

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i

Manje često

Trombocitopenija

limfnog sustava

 

 

Poremećaji

Manje često

Alergijska stanja uključujući anafilaktički

imunološkog sustava

 

šok, anafilaktoidne reakcije i anafilaktičke

 

 

reakcije i angioedem

Endokrini

Često

Adrenalna insuficijencija

poremećaji

 

 

Psihijatrijski

Nepoznato

Nesanica, nervoza

poremećaji

 

 

Poremećaji

Nepoznato

Intolerancija na alkohol, anoreksija,

metabolizma i

 

pojačan apetit

prehrane

 

 

Poremećaji živčanog

Manje često

Glavobolja, omaglica, somnolencija

sustava

Nepoznato

Povišen intrakranijalni tlak (papiloedem,

 

 

 

ispupčenje fontanele), parestezija

Poremećaji oka

Nepoznato

Fotofobija

Poremećaji dišnog

Nepoznato

Epistaksa

sustava, prsišta i

 

 

sredoprsja

 

 

Poremećaji

Često

Mučnina, bol u abdomenu, povraćanje,

probavnog sustava

Nepoznato

proljev

 

Dispepsija, flatulencija, promjena boje

 

 

jezika, suhoća usta, disgeuzija

Poremećaji jetre i

Vrlo često

Abnormalni rezultati testova jetrene

žuči

 

funkcije

 

Rijetko

Ozbiljna hepatotoksičnost, uključujući

 

 

žuticu, hepatitis, nekrozu jetre, cirozu jetre,

 

 

zatajenje jetre, uključujući slučajeve u

 

 

kojima je potrebna transplantacija ili koji

 

 

završavaju smrću. (vidjeti 4.4 Posebna

 

 

upozorenja i mjere opreza pri uporabi)

Poremećaji kože i

Često

Pruritus, osip

potkožnog tkiva

Manje često

Urtikarija, alopecija

 

 

Nepoznato

Fotosjetljivost, multiformni eritem,

 

 

dermatitis, eritem, kseroderma

Poremećaji mišićno-

Nepoznato

Mialgija, artralgija

koštanog sustava i

 

 

vezivnog tkiva

 

 

Poremećaji

Nepoznato

Menstrualni poremećaj, azoospermija,

reproduktivnog

 

erektilna disfunkcija, ginekomastija

sustava i dojki

 

 

Opći poremećaji i

Manje često

Astenija

reakcije na mjestu

 

 

primjene

Vrlo rijetko

Pireksija

 

 

Nepoznato

Periferni edem, malaksalost, navale vrućine

Pretrage

Vrlo često

Povišeni enzimi jetre

 

Manje često

Smanjen broj trombocita

 

Nepoznato

Prolazno smanjenje koncentracija

 

 

testosterona

Opis odabranih nuspojava

 

Hepatotoksičnost

Ozbiljna oštećenja jetre uzrokovana ketokonazolom su rijetka (1/15 000). Prvenstveno su uočena akutna hepatocelularna oštećenja, te kolestatska ili mješovita oštećenja jetre. Smrtni ishodi prijavljeni su u slučajevima kada je liječenje nastavljeno usprkos povišenim vrijednostima jetrenih enzima. Povišene

vrijednosti jetrenih enzima (5N i > 5N) uočene su u ~13,5 % odnosno ~2,5 % bolesnika, najčešće unutar prvih 6 mjeseci liječenja. Razine jetrenih enzima normalizirale su se unutar 2-12 tjedana nakon smanjenja doze ili nakon prestanka primjene ketokonazola. Čini se da hepatotoksičnost ne ovisi o dozi. Prije razmatranja liječenja Ketoconazoleom HRA u obzir treba uzeti sve potencijalne čimbenike povezane s hepatotoksičnošću kao i abnormalne razine jetrenih enzima otkrivene prije početka njegove primjene.

Ketoconazole HRA se ne smije primjenjivati ako su razine jetrenih enzima više od 2 puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti ili u kombinaciji s drugim hepatotoksičnim lijekovima. Tijekom prvog mjeseca liječenja jetrene enzime treba kontrolirati jednom tjedno, a potom jednom mjesečno tijekom 6 mjeseci. Ako se ustanovi povećanje jetrenih enzima koje je manje od trostruke gornje granice normalnih vrijednosti, treba provoditi pomnije praćenje jetrene funkcije, a dnevnu dozu treba smanjiti za najmanje 200 mg. Ako je povećanje jetrenih enzima veće od trostruke gornje granice normalnih vrijednosti, terapiju Ketoconazoleom HRA treba odmah prekinuti te se ne smije ponovno uvoditi zbog rizika od ozbiljne hepatičke toksičnosti.

Adrenalna insuficijencija

Može doći do adrenalne insuficijencije u bolesnika liječenih ketokonazolom bez nadomjesne terapije kortikosteroidima (režim liječenja samo blokadom) ili u slučaju nedostatne nadomjesne terapije glukokortikoidima (u bolesnika liječenih režimom blokade i nadomještanja). Pratite bolesnike i objasnite im znakove i simptome povezane s hipokortizolizmom (npr. slabost, umor, anoreksija, mučnina, povraćanje, hipotenzija, hiperkalijemija, hiponatrijemija ili hipoglikemija). Adrenalna insuficijencija može se otkriti provođenjem periodičkih kliničkih pretraga i praćenjem razina kortizola u plazmi/serumu ili slini. U slučaju adrenalne insuficijencije privremeno treba prekinuti liječenje Ketoconazoleom HRA ili smanjiti dozu, a ako je potrebno, treba dodatno uvesti nadomjesnu kortikosteroidnu terapiju.

Pedijatrijska populacija

Učestalost hepatotoksičnosti mogla bi biti viša u adolescenata nego u odraslih. U literaturi se navodi da je od 24 pedijatrijska bolesnika liječena ketokonazolom dvoje razvilo tešku hepatotoksičnost. Djevojka od 14 godina koja je liječena ketokonazolom u dozi od 200 mg dvaput dnevno za Cushingovu bolest mjesec dana kasnije imala je žuticu, vrućicu, anoreksiju, mučninu i povraćanje. Ketokonazol je ukinut, no njezino se stanje rapidno pogoršavalo te je umrla. Djevojka od 17 godina liječena je ketokonazolom u dozi od 1200 mg/dan za adrenalni karcinom s metastazama na jetri te je nakon 22 dana imala promijenjene vrijednosti jetrene funkcije. Nakon ukidanja ketokonazola razine jetrenih enzima normalizirale su se unutar 3 tjedna (dio 5.1).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Ne postoji poznati antidot za Ketoconazole HRA. Maksimalna doza korištena za liječenje Cushingovog sindroma iznosi 1600 mg/dan.

U slučaju nenamjernog predoziranja liječenje se sastoji od potpornih mjera. Unutar prvog sata od ingestije može se obaviti ispiranje želuca. Ako se smatra prikladnim, može se dati i aktivni ugljen.

Ako simptomi ukazuju na adrenalnu insuficijenciju, osim općih mjera uklanjanja lijeka i smanjenja njegove apsorpcije, odmah treba primijeniti 100 mg hidrokortizona zajedno s infuzijom fiziološke otopine i glukoze. Bolesnika treba pomno pratiti: nekoliko dana treba pratiti krvni tlak te ravnotežu tekućine i elektrolita.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: derivati imidazola, ATK oznaka: J02AB02

Mehanizam djelovanja

Ketokonazol je inhibitor steroidogeneze. Ketokonazol je derivat imidazola koji je snažan inhibitor sinteze kortizola zahvaljujući svojoj sposobnosti inhibicije nekoliko enzima citokroma P450 u nadbubrežnim

žlijezdama. Ketokonazol prvenstveno inhibira aktivnost 17α−hidroksilaze, ali inhibira i korake 11- hidroksilacije, a pri višim dozama i enzim cijepanja bočnog lanca kolesterola. Stoga je ketokonazol inhibitor sinteze kortizola i aldosterona. Ketokonazol je također snažan inhibitor sinteze androgena jer inhibira aktivnost C17-20 liaze u nadbubrežnim žlijezdama te u Leydigovim stanicama.

Osim supresije nadbubrežne žlijezde, ketokonazol može također izravno utjecati na kortikotropne tumorske stanice u bolesnika s Cushingovom bolesti.

Klinička djelotvornost

Djelotvornost i sigurnost ketokonazola u liječenju Cushingovog sindroma, neovisno o uzroku, opisana je u nekoliko objavljenih retrospektivnih studija, analiza podataka o bolesnicima i prikazima slučajeva.

Djelotvornost liječenja ocjenjivana je na temelju kontrole razine kortizola u serumu/plazmi ili urinu i evaluacije kliničkih simptoma Cushingovog sindroma. Više od 800 bolesnika liječeno je ketokonazolom u različitom trajanju liječenja i prema različitim modalitetima. Oko 200 bolesnika liječeno je dulje od 6 mjeseci, a neki su liječeni i nekoliko godina.

U približno 50 % bolesnika liječenih ketokonazolom razine slobodnog kortizola u mokraći (engl. UFC - urinary free cortisol) su se normalizirale. Stopa odgovora bila je između 43 i 80%, ovisno o studiji i kriterijima kojima se definira odgovor. U približno 75 % bolesnika liječenih ketokonazolom razine UFC-a smanjile su se više od 50 % u usporedbi s razinama prije početka liječenja.

Kombinirana terapija

Ketokonazol se upotrebljava i kao samostalan lijek i u kombinaciji s drugim lijekovima, prvenstveno metiraponom, u bolesnika s težom bolesti, ili onih koji nemaju potpuni odgovor na samo jedan lijek ili u bolesnika kod kojih je potrebno smanjiti dozu najmanje jednog lijeka radi poboljšanja podnošljivosti.

Ketokonazol se također koristi u kombinaciji s drugim terapijama uključujući operaciju i zračenje hipofize. Općenito, ketokonazol se pokazao djelotvornim lijekom u normalizaciji razina kortizola kod Cushingovog sindroma, neovisno o njegovu uzroku, a ako se podnosi, liječenje ketokonazolom može biti dugotrajno.

Fenomen bijega

U približno 10 % do 15 % bolesnika liječenih ketokonazolom uočen je „fenomen bijega” koji zahtijeva dugotrajno kliničko i biokemijsko praćenje tih bolesnika. Ako se ovaj fenomen pojavi, možda će biti potrebno dodatno povećati dozu radi održavanja normalnih razina kortizola.

Uporaba kod Cushingove bolesti

U literaturi se nalaze podaci o 535 bolesnika s Cushingovom bolesti liječenih ketokonazolom, te 13 pojedinačnih prikaza slučajeva. U retrospektivnoj studiji provedenoj u nekoliko francuskih centara od 1995. do 2012. godine praćeno je 200 bolesnika s Cushingovom bolesti. Na posljednjem posjetu u 78 je bolesnika (49,3 %) postignuta kontrola bolesti, u 37 bolesnika (23,4 %) djelomična kontrola sa smanjenjem UFC-a za najmanje 50 % (bez normalizacije), a u 43 bolesnika (27,2 %) razine UFC-a bile su nepromijenjene. Na zadnjem kontrolnom posjetu klinički znakovi poboljšali su se u 74/134 bolesnika (55,2 %), hipertenzija u 36/90 bolesnika (40), hipokalijemija u 10/26 bolesnika (38,4 %), a dijabetes melitus u 23/39 bolesnika (59 %).

Uporaba kod ektopičnog ACTH sindroma

Analizirani su podaci od 91 bolesnika s ektopičnim ACTH sindromom liječenih ketokonazolom, te 18 pojedinačnih prikaza slučajeva. U kanadskoj studiji od 12 bolesnika pogodnih za ocjenjivanje (od ukupno 15) u 10 je došlo do smanjenja razina slobodnog kortizola u urinu, no samo je u 5 bolesnika došlo do potpunog oporavka pri dozama ketokonazola od 400 do 1200 mg/dan. Do kliničkog poboljšanja hipokalijemije, metaboličke alkaloze, dijabetesa melitusa i hipertenzije došlo je i bez potpunog hormonalnog odgovora.

Uporaba kod Cushingovog sindroma neovisnog o ACTH-u

U literaturi su dostupni podaci za 17 bolesnika s tumorom nadbubrežne žlijezde i 2 bolesnika s primarnom nodularnom adrenokortikalnom hiperplazijom (NAH) liječenih ketokonazolom te 17 pojedinačnih prikaza slučajeva za bolesnike s benignim ili malignim tumorom ili NAH-om kao i podaci o 2 pedijatrijska slučaja

McCune-Albrightovog sindroma. Nakon početka liječenja u većine je bolesnika došlo do poboljšanja kliničkih simptoma. Međutim, u bolesnika s adrenokortikalnim karcinomom poboljšanje hiperkortikolizma tijekom liječenja ketokonazolom bilo je u nekim slučajevima ograničeno.

Pedijatrijska populacija

U literaturi su dostupni podaci o 24 pedijatrijska bolesnika s endogenim Cushingovim sindromom liječena ketokonazolom od kojih je16 bilo starije od 12 godina, a 8 mlađe od 12 godina.

Liječenje ketokonazolom u pedijatrijskih je bolesnika dovelo do normalizacije slobodnog kortizola u urinu i kliničkog poboljšanja uključujući oporavak brzine rasta i funkcije spolnih žlijezda, normalizaciju krvnog tlaka, poboljšanje karakteristika Cushingovog sindroma i gubitak težine u većini slučajeva. Doze u adolescenata starijih od 12 godina bile su slične dozama korištenim u odraslih bolesnika s endogenim Cushingovim sindromom.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Ketokonazol je slaba dibazična tvar te joj je za rastvaranje i apsorpciju potrebna kisela okolina. Srednje vršne koncentracije u plazmi od približno 3,5 μg/ml postižu se unutar 1 do 2 sata nakon peroralne primjene pojedinačne doze od 200 mg uzete s obrokom.

Cmax i AUC povećavaju se više od proporcionalnog povećanja s dozom. U stanju dinamičke ravnoteže, srednje vršne koncentracije od 1,7 µg/ml do 15,6 µg/ml prijavljene su za ukupne dnevne doze od 200 mg do 1200 mg.

Distribucija

In vitro, vezanje na proteine u plazmi iznosi približno 99 %, uglavnom na albuminsku frakciju. Ketokonazol se u velikoj mjeri distribuira u tkiva. Međutim, samo zanemarivi dio ketokonazola dospijeva u cerebrospinalnu tekućinu.

Biotransformacija

Ketokonazol se u velikoj mjeri metabolizira u velik broj inaktivnih metabolita. In vitro ispitivanja pokazala su da je CYP3A4 glavni enzim uključen u metabolizam ketokonazola.

Glavni identificirani metabolički putevi su oksidacija i degradacija imidazolnih i piperazinskih prstenova, oksidativna O-dealkilacija i aromatska hidroksilacija.

Ketokonazol je snažan inhibitor enzima CYP3A4 i P-glikoproteina. Nije dokazano da ketokonazol inducira vlastiti metabolizam.

Eliminacija

Eliminacija iz plazme je bifazična s poluvijekom od 2 sata tijekom prvih 10 sati i 8 sati nakon toga. Poluvijek ketokonazola povećava se s dozom i trajanjem liječenja. Pri dozama > 400 mg/dan prijavljen je poluvijek od 3 do 10 sati. Oko 13 % doze izlučuje se urinom, od čega 2 do 4 % kao nepromijenjen lijek. Glavni put eliminacije putem žuči vodi u intestinalni trakt.

Posebne populacije

Pedijatrijski bolesnici

Ograničeni podaci pokazuju da su farmakokinetički parametri (AUC, Cmax i poluvijek) ketokonazola za doze od 5 do 10 mg/kg/dan, što približno odgovara dnevnoj dozi od 200 do 800 mg, slični u pedijatrijskih i odraslih bolesnika.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Farmakokinetika ketokonazola nije se značajno razlikovala u bolesnika s oštećenjem bubrega u odnosu na zdrave ispitanike.

Stariji bolesnici

Nisu provedena službena ispitivanja utjecaja dobi na farmakokinetiku Ketoconazolea HRA. Nema podataka koji bi ukazivali na potrebu posebne prilagodbe doze u ovoj populaciji.

In vitro podaci pokazuju da je ketokonazol snažan inhibitor prijenosnika OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1 i OCT2 te, u manjoj mjeri, OAT1 i BSEP. Inhibicija tih različitih prijenosnika pri klinički značajnim koncentracijama ketokonazola ne može se isključiti.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksikološki profil ketokonazola utvrđen je na temelju dugotrajnih ispitivanja na štakorima i psima. Slučajevi lomljivih kosti i prijeloma nogu prijavljeni su u štakora, no nisu primijećeni u drugih vrsta.

U skladu s farmakološkim djelovanjem ketokonazola primijećeno je djelovanje na nadbubrežne i spolne

žlijezde štakora i pasa.

Nakon ponovljene primjene ketokonazola u štakora i pasa prijavljene su povišene razine jetrenih enzima i histološke promjene na jetri koje se sastoje od akumulacije lipofuscina u hepatocitima povezane s dozom.

Elektrofiziološka ispitivanja su pokazala da ketokonazol inhibira brzo aktivirajuću komponentu odgođene ispravljačke kalijeve struje u srcu, da produljuje trajanje akcijskog potencijala te da može produljiti QT interval. Međutim, nisu zabilježene promjene na EKG-a u pasa pri dnevnim dozama do 40 mg/kg primjenjivanim tijekom 12 mjeseci.

Ketokonazol nije pokazao genotoksičnost in vitro ni in vivo. Međutim, genotoksični potencijal nije u potpunosti utvrđen za predviđeni režim doziranja u liječenju endogenog Cushingovog sindroma.

Ketokonazol nije karcinogen.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti ketokonazol je štetno utjecao na plodnost mužjaka i ženki. Doze od 25 mg/kg i više u mužjaka štakora i pasa uzrokovale su abnormalnosti u spermi i smanjile plodnost štakora. Ketokonazol u dozama do 40 mg/kg nije utjecao na plodnost ženki štakora, dok su doze od 75 mg/kg i više uzrokovale smanjenje stope trudnoća i broj mjesta implantacije. Doze od 80 i 160 mg/kg inhibirale su ovulaciju u nezrelih štakora. Pri dozama od 40 mg/kg/dan i više ketokonazol pokazuje znakove embriotoksičnosti i teratogenosti u štakora i kunića. Teratogeni učinci uočeni su u obliku skeletnih

anomalija, uključujući rascjep nepca, brahidaktiliju, ektrodaktiliju i sindaktiliju. Liječenje mladih štakora tijekom 30 dana od 21. dana života uzrokovalo je odgodu pojave puberteta. Ne može se isključiti utjecaj na humanu reprodukciju.

Ispitivanja provedena na skotnim štakorima i zamorcima s 3H-ketokonazolom pokazuju da ketokonazol prolazi kroz placentu.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

kukuruzni škrob laktoza hidrat povidon

mikrokristalična celuloza silicijev dioksid, koloidni magnezijev stearat

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/Al blister s 10 tableta

Pakiranje sadrži 6 blistera po 10 tableta.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Laboratoire HRA Pharma 15 rue Béranger

75003 Pariz

Francuska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/965/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. studenog 2014

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept