Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kevzara (sarilumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AC14

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaKevzara
ATK šifraL04AC14
Tvarsarilumab
Proizvođačsanofi-aventis groupe

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Kevzara 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Kevzara 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Kevzara 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Kevzara 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

150 mg otopina za injekciju

Jedna jednodozna napunjena štrcaljka sadrži 150 mg sarilumaba u 1,14 ml otopine (131,6 mg/ml). Jedna jednodozna napunjena brizgalica sadrži 150 mg sarilumaba u 1,14 ml otopine (131,6 mg/ml).

200 mg otopina za injekciju

Jedna jednodozna napunjena štrcaljka sadrži 200 mg sarilumaba u 1,14 ml otopine (175 mg/ml). Jedna jednodozna napunjena brizgalica sadrži 200 mg sarilumaba u 1,14 ml otopine (175 mg/ml).

Sarilumab je humano monoklonsko protutijelo selektivno za receptor interleukina-6 (IL-6), koje se proizvodi u stanicama jajnika kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra, bezbojna do blijedo žuta sterilna otopina, čija pH vrijednost iznosi približno 6,0.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Kevzara je u kombinaciji s metotreksatom (MTX) indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa (RA) u odraslih bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili na jedan ili više antireumatika koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD) ili koji nisu podnosili takve lijekove. Kevzara se može primjenjivati i kao monoterapija u slučaju nepodnošenja MTX-a ili kada liječenje MTX-om nije prikladno (vidjeti

dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje moraju započeti i nadzirati zdravstveni radnici s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju reumatoidnog artritisa. Bolesnicima liječenima lijekom Kevzara treba dati karticu s upozorenjima za bolesnika.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Kevzara iznosi 200 mg jedanput svaka 2 tjedna, a primjenjuje se supkutanom injekcijom.

Smanjenje doze s 200 mg jedanput svaka 2 tjedna na 150 mg jedanput svaka 2 tjedna preporučuje se za zbrinjavanje neutropenije, trombocitopenije i povišenih vrijednosti jetrenih enzima.

Prilagodba doze:

Potrebno je odgoditi primjenu lijeka Kevzara u bolesnika u kojih se razvije ozbiljna infekcija, sve dok se ona ne stavi pod kontrolu.

Ne preporučuje se započeti liječenje lijekom Kevzara u bolesnika s niskim brojem neutrofila, tj. apsolutnim brojem neutrofila (ABN) manjim od 2 x 109/l.

Ne preporučuje se započeti liječenje lijekom Kevzara u bolesnika kojima je broj trombocita manji od 150 x 103/µl.

Preporučene prilagodbe doze u slučaju neutropenije, trombocitopenije ili povišenih vrijednosti jetrenih enzima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8):

Nizak apsolutni broj neutrofila (vidjeti dio 5.1)

Laboratorijska vrijednost

Preporuka

(stanice x 109/l)

 

ABN iznad 1

Treba zadržati dosadašnju dozu lijeka Kevzara.

ABN 0,5 – 1

Primjenu lijeka Kevzara treba odgoditi dok vrijednost ne bude

 

> 1 x 109/l.

 

Liječenje lijekom Kevzara može se zatim nastaviti dozom od 150 mg

 

svaka 2 tjedna, koja se nakon toga može povećati na 200 mg svaka

 

2 tjedna ako je klinički prikladno.

ABN ispod 0,5

Liječenje lijekom Kevzara treba obustaviti.

 

 

Nizak broj trombocita

 

Laboratorijska vrijednost

Preporuka

(stanice x 103/µl)

 

50 – 100

Primjenu lijeka Kevzara treba odgoditi dok vrijednost ne bude

 

> 100 x 103/µl.

 

Liječenje lijekom Kevzara može se zatim nastaviti dozom od 150 mg

 

svaka 2 tjedna, koja se nakon toga može povećati na 200 mg svaka

 

2 tjedna ako je klinički prikladno.

Ispod 50

Ako se potvrdi ponovljenim testiranjem, liječenje lijekom Kevzara treba

 

obustaviti.

 

Odstupanja u vrijednostima jetrenih enzima

Laboratorijska vrijednost

Preporuka

ALT > 1 – 3 x iznad gornje

Treba razmotriti klinički odgovarajuću prilagodbu doze istodobno

granice normale (GGN)

primijenjenih DMARD-ova.

ALT > 3 – 5 x GGN

Treba odgoditi primjenu lijeka Kevzara dok vrijednost ne bude

 

< 3 x GGN.

 

Liječenje lijekom Kevzara može se zatim nastaviti dozom od 150 mg

 

svaka 2 tjedna, koja se nakon toga može povećati na 200 mg svaka

 

2 tjedna ako je klinički prikladno.

ALT > 5 x GGN

Liječenje lijekom Kevzara treba obustaviti.

Propuštena doza

Ako bolesnik propusti primiti dozu lijeka Kevzara, a prošlo je 3 dana ili manje od kada ju je trebao primiti, propuštenu dozu treba primijeniti što je prije moguće. Sljedeću dozu treba primijeniti prema uobičajenom rasporedu. Ako je prošlo 4 ili više dana otkad je bolesnik trebao primiti dozu, sljedeću dozu treba primijeniti prema uobičajenom rasporedu i ne smije se primijeniti dvostruka doza.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega:

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kevzara se nije ispitivala u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre:

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kevzara nisu se ispitivale u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, uključujući bolesnike sero pozitivne na virus hepatitisa B (HBV) ili virus hepatitisa C (HCV) (vidjeti dio 4.4).

Starije osobe:

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija:

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kevzara u djece u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Supkutana primjena.

Cjelokupan sadržaj (1,14 ml) napunjene štrcaljke/napunjene brizgalice treba primijeniti supkutanom injekcijom. Mjesto injiciranja (abdomen, bedro i nadlaktica) treba mijenjati pri svakoj injekciji. Kevzara se ne smije se injicirati u kožu koja je osjetljiva na dodir, oštećena ili prekrivena modricama ili ožiljcima.

Ako zdravstveni radnik utvrdi da je to prikladno, bolesnik može samostalno injicirati lijek Kevzara ili mu ga može primijeniti skrbnik. Prije nego što počnu primjenjivati lijek, bolesnike i/ili skrbnike treba pravilno poučiti kako pripremiti i primijeniti lijek Kevzara.

Za više informacija o primjeni ovog lijeka vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Sljedivost lijeka Kevzara

Kako bi se unaprijedila sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti.

Ozbiljne infekcije

Tijekom liječenja lijekom Kevzara bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Budući da je incidencija infekcija općenito viša u populaciji starijih osoba, potreban je oprez pri liječenju starijih bolesnika.

Kevzara se ne smije primijeniti bolesnicima s aktivnom infekcijom, uključujući lokalizirane infekcije. Prije početka liječenja lijekom Kevzara razmotrite rizike i koristi liječenja u bolesnika:

koji imaju kroničnu ili rekurentnu infekciju

koji imaju ozbiljne ili oportunističke infekcije u anamnezi

koji imaju HIV infekciju

koji imaju podležeća stanja zbog kojih mogu biti podložniji infekciji

koji su bili izloženi tuberkulozi; ili

koji su živjeli u područjima ili putovali u područja gdje su tuberkuloza ili mikoza endemske bolesti

Primjenu lijeka Kevzara potrebno je odgoditi ako se u bolesnika razvije ozbiljna ili oportunistička infekcija.

U bolesnika u kojeg se tijekom liječenja lijekom Kevzara razvije infekcija također treba odmah provesti cjelovite dijagnostičke pretrage prikladne za imunokompromitiranog bolesnika; potrebno je uvesti odgovarajuću antimikrobnu terapiju i pažljivo nadzirati bolesnika.

U bolesnika koji su primali imunosupresivne lijekove za RA, uključujući lijek Kevzara, prijavljene su ozbiljne infekcije, ponekad sa smrtnim ishodom, uzrokovane bakterijskim, mikobakterijskim, invazivnim gljivičnim, virusnim ili drugim oportunističkim patogenima. Najčešće primijećene ozbiljne infekcije kod primjene lijeka Kevzara uključivale su pneumoniju i celulitis (vidjeti dio 4.8). Od oportunističkih infekcija, kod primjene lijeka Kevzara prijavljene su tuberkuloza, kandidijaza i pneumonija uzrokovana gljivicom Pneumocystis jirovecii. U izoliranim su slučajevima primijećene diseminirane, a ne lokalizirane infekcije u bolesnika koji su često istodobno uzimali imunosupresive poput MTX-a ili kortikosteroida, koji ih uz RA mogu dodatno učiniti podložnijima infekciji.

Tuberkuloza

Prije početka liječenja lijekom Kevzara potrebno je provesti procjenu faktora rizika za tuberkulozu i testirati bolesnike na latentnu infekciju. Bolesnike s latentnom ili aktivnom tuberkulozom treba liječiti standardnom antimikobakterijskom terapijom prije nego što se uvede Kevzara. Potrebno je razmotriti terapiju za tuberkulozu prije uvođenja lijeka Kevzara u bolesnika koji u anamnezi imaju latentnu ili aktivnu tuberkulozu, a u kojih se ne može potvrditi provedba odgovarajućeg liječenja, kao i u bolesnika s negativnim nalazom testa na tuberkulozu koji imaju faktore rizika za tu bolest. Kada se razmatra terapija za tuberkulozu, možda bi bilo dobro konzultirati se s liječnikom koji je stručnjak za tu bolest.

Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog mogućeg razvoja znakova i simptoma tuberkuloze, uključujući bolesnike koji su prije početka liječenja imali negativan nalaz testa na latentnu tuberkulozu.

Ponovna aktivacija virusa

Kod primjene bioloških imunosupresivnih terapija prijavljena je ponovna aktivacija virusa. U kliničkim ispitivanjima lijeka Kevzara primijećeni su slučajevi herpesa zoster. U kliničkim ispitivanjima nisu prijavljeni slučajevi ponovne aktivacije virusa hepatitisa B; međutim, bolesnici u kojih je postojao rizik od ponovne aktivacije nisu bili uključeni u ispitivanja.

Laboratorijski parametri

Broj neutrofila

Liječenje lijekom Kevzara bilo je povezano s višom incidencijom pada ABN-a. Pad ABN-a nije bio povezan s višom incidencijom infekcija, uključujući ozbiljne infekcije.

Ne preporučuje se započeti liječenje lijekom Kevzara u bolesnika s niskim brojem neutrofila, tj. apsolutnim ABN-om manjim od 2 x 109/l. U bolesnika kojima ABN padne ispod 0,5 x 109/l potrebno je prekinuti liječenje lijekom Kevzara.

Broj neutrofila treba pratiti 4 do 8 tjedana nakon početka liječenja, a nakon toga prema kliničkoj prosudbi. Za preporučene prilagodbe doze s obzirom na ABN vrijednosti vidjeti dio 4.2.

S obzirom na farmakodinamiku promjena ABN-a, kada se razmatra prilagodba doze u obzir treba uzeti rezultate dobivene na kraju intervala doziranja (vidjeti dio 5.1).

Broj trombocita

U kliničkim je ispitivanjima liječenje lijekom Kevzara bilo povezano s padom broja trombocita. Pad broja trombocita nije bio povezan s događajima krvarenja (vidjeti dio 4.8).

Ne preporučuje se započeti liječenje lijekom Kevzara u bolesnika kojima je broj trombocita ispod 150 x 103/µl. U bolesnika kojima broj trombocita padne ispod 50 x 103/µl potrebno je prekinuti liječenje lijekom Kevzara.

Broj trombocita treba pratiti 4 do 8 tjedana nakon početka liječenja, a nakon toga prema kliničkoj prosudbi. Za preporučene prilagodbe doze s obzirom na broj trombocita vidjeti dio 4.2.

Jetreni enzimi

Liječenje lijekom Kevzara bilo je povezano s višom incidencijom porasta vrijednosti transaminaza. U kliničkim je ispitivanjima taj porast bio prolazan i nije doveo ni do kakvog klinički primjetnog oštećenja jetre (vidjeti dio 4.8). Učestalost i težina tih povišenih vrijednosti bile su povećane kada su se u kombinaciji s lijekom Kevzara primjenjivali potencijalno hepatotoksični lijekovi (npr. metotreksat).

Ne preporučuje se započeti liječenje lijekom Kevzara u bolesnika s povišenim vrijednostima transaminaza, ALT-a ili AST-a više od 1,5 x GGN. U bolesnika u kojih ALT poraste više od 5 x GGN potrebno je prekinuti liječenje lijekom Kevzara (vidjeti dio 4.2).

Vrijednosti ALT-a i AST-a treba pratiti 4 do 8 tjedana nakon početka liječenja i zatim kontrolirati svaka 3 mjeseca nakon toga. Kada je to klinički indicirano, treba razmotriti i provedbu drugih testova funkcije jetre, kao što je određivanje vrijednosti bilirubina. Za preporučene prilagodbe doze s obzirom na povišene vrijednosti transaminaza vidjeti dio 4.2.

Odstupanja u vrijednostima lipida

Vrijednosti lipida mogu biti snižene u bolesnika s kroničnom upalom. Liječenje lijekom Kevzara bilo je povezano s porastom vrijednosti lipidnih parametara kao što su LDL-kolesterol, HDL-kolesterol i/ili trigliceridi (vidjeti dio 4.8).

Vrijednosti lipidnih parametara treba ocijeniti približno 4 do 8 tjedana nakon početka liječenja lijekom Kevzara, a zatim ih kontrolirati u intervalima od približno 6 mjeseci.

Bolesnike treba liječiti u skladu s kliničkim smjernicama za liječenje hiperlipidemije.

Gastrointestinalna perforacija

U kliničkim su ispitivanjima prijavljeni događaji gastrointestinalne perforacije, prvenstveno kao komplikacije divertikulitisa. Lijek Kevzara treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji u anamnezi imaju ulceracije crijeva ili divertikulitis. Bolesnike u kojih se jave novi abdominalni simptomi, kao što je dugotrajna bol praćena vrućicom, treba procijeniti bez odgađanja (vidjeti dio 4.8).

Zloćudne bolesti

Liječenje imunosupresivima može povećati rizik od zloćudnih bolesti. Utjecaj liječenja lijekom Kevzara na razvoj zloćudnih bolesti nije poznat, no zloćudne su bolesti prijavljene u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8).

Reakcije preosjetljivosti

Kod liječenja lijekom Kevzara prijavljene su reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8). Najčešće reakcije preosjetljivosti bile su osip na mjestu injiciranja, osip i urtikarija. Bolesnicima treba savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako se pojavi bilo koji simptom reakcije preosjetljivosti. Ako nastupi anafilaksija ili neka druga reakcija preosjetljivosti, primjenu lijeka Kevzara treba odmah prekinuti. Kevzara se ne smije primjenjivati u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na sarilumab (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se liječenje lijekom Kevzara u bolesnika s aktivnom bolešću jetre ili oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Cijepljenje

Treba izbjegavati istodobnu primjenu živih cjepiva kao i živih atenuiranih cjepiva tijekom liječenja lijekom Kevzara jer nije ustanovljena klinička sigurnost. Nema dostupnih podataka o sekundarnom prijenosu infekcije s osobe koja je primila živo cjepivo na bolesnike koji primaju lijek Kevzara. Prije uvođenja lijeka Kevzara preporučuje se da svi bolesnici prime sva cjepiva predviđena važećim smjernicama za imunizaciju. Interval između primjene živih cjepiva i početka liječenja lijekom Kevzara treba biti u skladu s važećim smjernicama za cijepljenje kod primjene imunosupresivnih lijekova (vidjeti dio 4.5).

Kardiovaskularni rizik

Budući da bolesnici s RA imaju povećan rizik od kardiovaskularnih poremećaja, njihove faktore rizika (npr. hipertenziju, hiperlipidemiju) treba liječiti u sklopu uobičajene standardne skrbi.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Populacijske farmakokinetičke analize i usporedbe različitih ispitivanja pokazale su da istodobna primjena s MTX-om nije utjecala na izloženost sarilumabu. Ne očekuje se da će istodobna primjena sarilumaba utjecati na izloženost MTX-u; međutim, nisu prikupljeni klinički podaci. Kevzara se nije ispitivala u kombinaciji s inhibitorima Janus kinaze (JAK) ni biološkim DMARD-ovima kao što su antagonisti faktora tumorske nekroze (engl. tumor necrosis factor, TNF).

Različita ispitivanja in vitro i ograničena ispitivanja in vivo provedena u ljudi pokazala su da citokini i modulatori citokina mogu utjecati na ekspresiju i aktivnost specifičnih enzima citokroma (CYP) P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) i stoga mogu izmijeniti farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati tih enzima. Povišene vrijednosti interleukina-6 (IL-6) mogu smanjiti aktivnost CYP enzima u bolesnika s RA i tako povisiti razine lijeka u odnosu na ispitanike koji nemaju RA. Blokada signalizacije putem IL-6 izazvana djelovanjem antagonista IL-6Rα, kao što je sarilumab, može neutralizirati inhibicijski učinak IL-6 i ponovno uspostaviti aktivnost CYP enzima te tako izmijeniti koncentracije lijekova.

Modulacija učinka IL-6 na CYP enzime koju uzrokuje sarilumab može biti klinički značajna za supstrate CYP enzima uskog terapijskog indeksa, čija se doza individualno prilagođava. Nakon uvođenja ili prekida liječenja lijekom Kevzara u bolesnika koji se liječe supstratom CYP enzima potrebno je kontrolirati terapijski učinak (npr. varfarina) ili koncentraciju lijeka (npr. teofilina) i po potrebi prilagoditi dozu lijeka.

Potreban je oprez u bolesnika koji započnu liječenje lijekom Kevzara dok primjenjuju supstrate enzima CYP3A4 (npr. oralne kontraceptive ili statine) jer Kevzara može neutralizirati inhibicijski učinak IL-6 i obnoviti aktivnost CYP3A4, dovodeći tako do smanjene izloženosti supstratu enzima CYP3A4 i njegove aktivnosti (vidjeti dio 5.2). Interakcija između sarilumaba i supstrata drugih CYP enzima (CYP2C9, CYP 2C19, CYP2D6) nije se ispitivala.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca po njegovu završetku.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni sarilumaba u trudnica ograničeni.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne štetne učinke u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Kevzara se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim u slučajevima kada kliničko stanje žene zahtijeva liječenje sarilumabom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se sarilumab u majčino mlijeko niti apsorbira li se sistemski nakon ingestije. Izlučivanje sarilumaba u mlijeko nije se ispitivalo na životinjama (vidjeti dio 5.3).

Budući da se IgG1 izlučuje u majčino mlijeko, treba donijeti odluku o tome hoće li se prekinuti dojenje ili liječenje sarilumabom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku sarilumaba na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala da lijek utječe na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Kevzara ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave primijećene kod primjene lijeka Kevzara u kliničkim ispitivanjima bile su neutropenija, povišene vrijednosti ALT-a, eritem na mjestu injiciranja, infekcije gornjih dišnih putova i infekcije mokraćnih putova. Najčešće ozbiljne nuspojave bile su infekcije (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Sigurnost lijeka Kevzara u kombinaciji s DMARD-ovima ocjenjivala se na temelju podataka iz sedam kliničkih ispitivanja, od kojih su dva bila kontrolirana placebom, a uključivala su 2887 bolesnika (populacija za ocjenu dugoročne sigurnosti). Od tih je bolesnika njih 2170 primalo lijek Kevzara tijekom najmanje 24 tjedna, njih 1546 tijekom najmanje 48 tjedana, njih 1020 tijekom najmanje

96 tjedana, a njih 624 tijekom najmanje 144 tjedna.

Učestalost nuspojava navedenih u nastavku definirana je kao:

vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave u kontroliranim kliničkim ispitivanjima

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Infekcije i infestacije

često

infekcija gornjih dišnih putova

 

 

infekcija mokraćnih putova

 

 

nazofaringitis

 

 

oralni herpes

Poremećaji krvi i limfnog

vrlo često

neutropenija

sustava

često

trombocitopenija

Poremećaji metabolizma i

često

hiperkolesterolemija

prehrane

 

hipertrigliceridemija

Poremećaji jetre i žuči

često

povišene vrijednosti

 

 

transaminaza

Opći poremećaji i reakcije na

često

eritem na mjestu injiciranja

mjestu primjene

 

pruritus na mjestu injiciranja

Opis odabranih nuspojava

Infekcije

Stopa infekcija u placebom kontroliranoj populaciji iznosila je 84,5 događaja na 100 bolesnik-godina u skupini koja je primala lijek Kevzara u dozi od 200 mg + DMARD-ove, 81,0 događaja na

100 bolesnik-godina u skupini koja je primala lijek Kevzara u dozi od 150 mg + DMARD-ove te 75,1 događaj na 100 bolesnik-godina u skupini koja je primala placebo + DMARD-ove. Najčešće prijavljene infekcije (5 – 7% bolesnika) bile su infekcije gornjih dišnih putova, infekcije mokraćnih putova i nazofaringitis. Stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 4,3 događaja na 100 bolesnik-godina u skupini koja je primala lijek Kevzara u dozi od 200 mg + DMARD-ove, 3,0 događaja na

100 bolesnik-godina u skupini koja je primala lijek Kevzara u dozi od 150 mg + DMARD-ove te 3,1 događaj na 100 bolesnik-godina u skupini koja je primala placebo + DMARD-ove.

Stopa infekcija u populaciji za ocjenu dugoročne sigurnosti koja je primala lijek Kevzara + DMARD-ove iznosila je 57,3, a stopa ozbiljnih infekcija 3,4 događaja na 100 bolesnik-godina.

Najčešće primijećene ozbiljne infekcije uključivale su pneumoniju i celulitis. Prijavljeni su slučajevi oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).

Ukupne stope infekcija i ozbiljnih infekcija u populaciji liječenoj monoterapijom lijekom Kevzara bile su u skladu sa stopama zabilježenima u populaciji koja je primala lijek Kevzara + DMARD-ove.

Gastrointestinalna perforacija

Gastrointestinalnu (GI) perforaciju je u placebom kontroliranoj populaciji doživio jedan bolesnik koji je primao lijek Kevzara (0,11 događaja na 100 bolesnik-godina). Stopa GI perforacija u populaciji za ocjenu dugoročne sigurnosti koja je primala lijek Kevzara + DMARD-ove iznosila je 0,14 događaja na 100 bolesnik-godina.

Slučajevi gastrointestinalne perforacije prvenstveno su prijavljeni kao komplikacija divertikulitisa, a uključivali su perforaciju i apsces u donjem dijelu probavnog sustava. Većina bolesnika u kojih je došlo do gastrointestinalnih perforacija istodobno je uzimala nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL), kortikosteroide ili metotreksat. Doprinos tih istodobno primijenjenih lijekova razvoju gastrointestinalnih perforacija u odnosu na lijek Kevzara nije poznat (vidjeti dio 4.4).

U populaciji koja je primala monoterapiju lijekom Kevzara nije prijavljen nijedan slučaj gastrointestinalne perforacije.

Reakcije preosjetljivosti

Udio bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog reakcija preosjetljivosti u placebom kontroliranoj populaciji bio je veći među bolesnicima liječenima lijekom Kevzara (0,9% u skupini koja je primala dozu od 200 mg i 0,5% u onoj koja je primala dozu od 150 mg) nego među onima koji su primali placebo (0,2%). Stope prekida liječenja zbog preosjetljivosti u populaciji za ocjenu dugoročne sigurnosti koja je primala lijek Kevzara + DMARD-ove i onoj koja je primala monoterapiju lijekom Kevzara bile su u skladu s onima zabilježenima u placebom kontroliranoj populaciji. U placebom kontroliranoj populaciji, ozbiljne nuspojave u vidu reakcija preosjetljivosti prijavljene su u

0,2% bolesnika liječenih lijekom Kevzara u dozi od 200 mg svaka 2 tjedna + DMARD-om, ali ni u jednog bolesnika liječenog lijekom Kevzara u dozi od 150 mg svaka 2 tjedna + DMARD-om.

Reakcije na mjestu injiciranja

Reakcije na mjestu injiciranja u placebom kontroliranoj populaciji prijavljene su u 9,5% bolesnika koji su primali lijek Kevzara u dozi od 200 mg, 8% bolesnika koji su primali lijek Kevzara u dozi od

150 mg te 1,4% bolesnika koji su primali placebo. U većine su bolesnika te reakcije na mjestu injiciranja (uključujući eritem i pruritus) bile blage. Dva bolesnika koja su primala lijek Kevzara (0,2%) prekinula su liječenje zbog reakcija na mjestu injiciranja.

Odstupanja u laboratorijskim nalazima

Da bi se omogućila izravna usporedba učestalosti odstupanja u laboratorijskim nalazima kod primjene placeba i aktivnog lijeka, upotrijebljeni su podaci prikupljeni od 0. do 12. tjedna, jer u tom razdoblju bolesnici nisu smjeli prijeći s placeba na lijek Kevzara.

Broj neutrofila

Pad broja neutrofila ispod 1 x 109/l zabilježen je u 6,4% i 3,6% bolesnika koji su primali lijek Kevzara u dozi od 200 mg odnosno 150 mg + DMARD-ove, dok u bolesnika koji su primali placebo + DMARD-ove nije zabilježen nijedan takav slučaj. Pad broja neutrofila ispod 0,5 x 109/l zabilježen je u 0,8% odnosno 0,6% bolesnika koji su primali lijek Kevzara u dozi od 200 mg odnosno 150 mg + DMARD-ove. U bolesnika sa smanjenim apsolutnim brojem neutrofila (ABN), prilagodba režima liječenja, kao što je privremeni prekid primjene ili smanjenje doze lijeka Kevzara, dovela je do porasta ili normalizacije ABN-a (vidjeti dio 4.2). Pad ABN-a nije bio povezan s višom incidencijom infekcija, uključujući ozbiljne infekcije.

Opaženi brojevi neutrofila u populaciji za ocjenu dugoročne sigurnosti koja je primala lijek Kevzara + DMARD i onoj koja je primala monoterapiju lijekom Kevzara bili su u skladu s onima opaženima u placebom kontroliranoj populaciji (vidjeti dio 4.4).

Broj trombocita

Pad broja trombocita ispod 100 x 103/µl zabilježen je u 1,2% i 0,6% bolesnika koji su primali lijek Kevzara u dozi od 200 mg odnosno 150 mg + DMARD-ove, dok u bolesnika koji su primali placebo + DMARD-ove nije zabilježen nijedan takav slučaj.

Opaženi brojevi trombocita u populaciji za ocjenu dugoročne sigurnosti koja je primala lijek Kevzara + DMARD i onoj koja je primala monoterapiju lijekom Kevzara bili su u skladu s onima opaženima u placebom kontroliranoj populaciji.

Nije bilo događaja krvarenja povezanih s padom broja trombocita.

Jetreni enzimi

Odstupanja u vrijednostima jetrenih enzima sažeto su prikazana u Tablici 2. U bolesnika s povišenim vrijednostima jetrenih enzima, prilagodba režima liječenja, kao što je privremeni prekid primjene ili smanjenje doze lijeka Kevzara, dovela je do smanjenja ili normalizacije vrijednosti jetrenih enzima (vidjeti dio 4.2). Ta povišenja nisu bila povezana s klinički značajnim porastom vrijednosti direktnog bilirubina niti s kliničkim dokazima hepatitisa ili jetrene insuficijencije (vidjeti dio 4.4).

Tablica 2: Incidencija odstupanja u vrijednostima jetrenih enzima u kontroliranim kliničkim ispitivanjima

 

Placebo +

Kevzara 150 mg

Kevzara 200 mg

Kevzara u

 

DMARD

+ DMARD

+ DMARD

monoterapiji (bilo

 

N = 661

N = 660

N = 661

koja doza)

 

 

 

 

N = 467

AST

 

 

 

 

> 3 x GGN –

0%

1,2%

1,1%

1,1%

5 x GGN

 

 

 

 

> 5 x GGN

0%

0,6%

0,2%

0%

ALT

 

 

 

 

> 3 x GGN –

0,6%

3,2%

2,4%

1,9%

5 x GGN

 

 

 

 

> 5 x GGN

0%

1,1%

0,8%

0,2%

Lipidi

Lipidni parametri (LDL, HDL i trigliceridi) su u placebom kontroliranoj populaciji prvi put ocijenjeni 4 tjedna nakon početka liječenja lijekom Kevzara + DMARD-ovima. Srednja vrijednost LDL-a do

4. tjedna porasla je za 14 mg/dl, srednja vrijednost triglicerida za 23 mg/dl, a srednja vrijednost HDL-a za 3 mg/dl. Nakon 4. tjedna nije primijećen dodatan porast tih vrijednosti. Nije bilo značajnih razlika između doza.

Opažene vrijednosti lipidnih parametara u populaciji za ocjenu dugoročne sigurnosti koja je primala lijek Kevzara + DMARD-ove i onoj koja je primala monoterapiju lijekom Kevzara bile su u skladu s onima opaženima u placebom kontroliranoj populaciji.

Imunogenost

Kao i svi terapijski proteini, Kevzara može imati imunogeno djelovanje.

U placebom kontroliranoj populaciji je 4,0% bolesnika koji su primali lijek Kevzara u dozi od 200 mg + DMARD-ove, 5,6% bolesnika koji su primali lijek Kevzara u dozi od 150 mg + DMARD-ove te 2,0% bolesnika koji su primali placebo + DMARD-ove imalo pozitivan nalaz testa na protutijela na

lijek. Pozitivni odgovori u testu na neutralizirajuća protutijela utvrđeni su u 1,0%, 1,6% i

0,2% bolesnika koji su primali lijek Kevzara u dozi od 200 mg, lijek Kevzara u dozi od 150 mg odnosno placebo.

Opažanja u populaciji koja je primala monoterapiju lijekom Kevzara bila su u skladu s onima u populaciji koja je primala lijek Kevzara + DMARD-ove.

Nastanak protutijela na lijek može utjecati na farmakokinetiku lijeka Kevzara. Nije primijećena korelacija između nastanka protutijela na lijek i gubitka djelotvornosti ili nastupa nuspojava.

Detekcija imunog odgovora uvelike ovisi o osjetljivosti i specifičnosti korištenih testova i uvjeta u kojima se testiranje provodi. Zbog toga usporedba incidencije protutijela na lijek Kevzara s incidencijom protutijela na druge lijekove može navesti na krivi trag.

Zloćudne bolesti

Stopa zloćudnih bolesti u placebom kontroliranoj populaciji bila je jednaka neovisno o tome jesu li bolesnici primali lijek Kevzara + DMARD-ove ili placebo + DMARD-ove (1,0 događaj na

100 bolesnik-godina).

Stope zloćudnih bolesti u populaciji za ocjenu dugoročne sigurnosti koja je primala lijek Kevzara + DMARD-ove i onoj koja je primala monoterapiju lijekom Kevzara bile su u skladu sa stopama opaženima u placebom kontroliranoj populaciji (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju lijekom Kevzara. Ne postoji specifično liječenje za predoziranje lijekom Kevzara. U slučaju predoziranja potrebno je pažljivo nadzirati bolesnika i liječiti ga simptomatski te po potrebi uvesti potporne mjere.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC14

Mehanizam djelovanja

Sarilumab je humano monoklonsko protutijelo (IgG1 podtipa) koje se specifično vezuje i za topljive i

za membranski vezane IL-6 receptore (IL-6Rα) te inhibira signalizaciju putem IL-6, u kojoj sudjeluju sveprisutan prijenosnik signala glikoprotein 130 (gp130) te prijenosnik signala i aktivator transkripcije-3 (engl. signal transducer and activator of transcription-3, STAT-3),

U funkcionalnim testovima na ljudskim stanicama sarilumab je uspio blokirati signalizaciju putem IL-6 (koja se mjeri kao inhibicija STAT-3) isključivo u prisutnosti IL-6.

IL-6 je pleiotropni citokin koji stimulira različite stanične odgovore, kao što su proliferacija, diferencijacija, preživljenje i apoptoza, te može aktivirati hepatocite da otpuštaju proteine akutne faze, uključujući C-reaktivni protein (CRP) i serumski amiloid A. Bolesnici s reumatoidnim artritisom imaju povišene vrijednosti IL-6 u sinovijskoj tekućini, koje imaju važnu ulogu u patološkoj upali i propadanju zglobova, koji su karakteristični za RA. IL-6 sudjeluje u različitim fiziološkim procesima

kao što su migracija i aktivacija T-stanica, B-stanica, monocita i osteoklasta te tako dovodi do sistemske upale, upale sinovijske tekućine i koštane erozije u bolesnika s RA.

Aktivnost sarilumaba u smanjenju upale povezana je s laboratorijskim promjenama poput pada ABN-a i porasta vrijednosti lipida (vidjeti dio 4.4).

Farmakodinamički učinci

Nakon supkutane (s.c.) primjene jedne doze sarilumaba od 200 mg i 150 mg u bolesnika s RA primijećen je brz pad vrijednosti CRP-a. Te su se vrijednosti snizile na normalne već 4 dana nakon početka liječenja. Nakon primjene jedne doze sarilumaba u bolesnika s RA, najniža vrijednost (nadir) ABN-a zabilježena je između 3. i 4. dana, a nakon toga se počela vraćati prema početnoj vrijednosti (vidjeti dio 4.4). Liječenje sarilumabom snizilo je vrijednosti fibrinogena i serumskog amiloida A, a povisilo vrijednosti hemoglobina i serumskog albumina.

Klinička djelotvornost

Djelotvornost i sigurnost lijeka Kevzara ocjenjivale su se u tri randomizirana, dvostruko slijepa, kontrolirana, multicentrična ispitivanja (MOBILITY i TARGET bila su placebom kontrolirana ispitivanja, a MONARCH ispitivanje kontrolirano aktivnim lijekom) provedena u bolesnika starijih od 18 godina s umjerenim do teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa dijagnosticiranog prema kriterijima Američkog reumatološkog društva (engl. American College of Rheumatology, ACR). Bolesnici su na početku ispitivanja imali najmanje 8 bolnih i 6 otečenih zglobova.

Placebom kontrolirana ispitivanja

U ispitivanju MOBILITY sudjelovalo je 1197 bolesnika s RA koji nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor na MTX. Bolesnici su primali lijek Kevzara u dozi od 200 mg, lijek Kevzara u dozi od

150 mg ili placebo svaka 2 tjedna, istodobno s MTX-om. Primarne mjere ishoda bile su udio bolesnika koji su postigli odgovor ACR20 u 24. tjednu, promjene indeksa onesposobljenosti prema upitniku za ocjenu zdravstvenog stanja (engl. Health Assessment Questionnaire – Disability Index, HAQ-DI) od početka ispitivanja do 16. tjedna te promjena ukupnog rezultata prema van der Heijdeovoj modifikaciji Sharpove ljestvice (engl. van der Heijde-modified Total Sharp Score, mTSS) od početka ispitivanja do 52. tjedna.

U ispitivanju TARGET sudjelovalo je 546 bolesnika s RA koji nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor na jedan ili više antagonista TNF-α ili koji nisu podnosili takve lijekove. Bolesnici su primali lijek Kevzara u dozi od 200 mg, lijek Kevzara u dozi od 150 mg ili placebo svaka 2 tjedna, istodobno s konvencionalnim DMARD-ovima (kDMARD). Primarne mjere ishoda bile su udio bolesnika koji su postigli odgovor ACR20 u 24. tjednu te promjene HAQ-DI rezultata od početka ispitivanja do

12. tjedna.

Klinički odgovor

Postoci bolesnika liječenih lijekom Kevzara + DMARD-ovima koji su postigli odgovore ACR20, ACR50 i ACR70 u ispitivanjima MOBILITY i TARGET prikazani su u Tablici 3. U oba su ispitivanja bolesnici liječeni lijekom Kevzara u dozi od 200 mg ili 150 mg + DMARD-ovima svaka 2 tjedna imali više stope odgovora ACR20, ACR50 i ACR70 u 24. tjednu nego bolesnici koji su primali placebo. Ti su se odgovori održali tijekom 3 godine liječenja u otvorenom produžetku ispitivanja.

U ispitivanju MOBILITY, veći udio bolesnika liječenih lijekom Kevzara u dozi od 200 mg ili 150 mg svaka dva tjedna plus MTX-om nego onih koji su primali placebo + MTX je u 52. tjednu ostvario remisiju, koja se definirala kao indeks aktivnosti bolesti prema vrijednosti C-reaktivnog proteina (engl. Disease Activity Score 28-C-Reactive Protein, DAS28-CRP) < 2,6. Rezultati u 24. tjednu ispitivanja TARGET bili su slični onima u 52. tjednu ispitivanja MOBILITY (vidjeti Tablicu 3).

Tablica 3: Klinički odgovor u 12., 24. i 52. tjednu u placebom kontroliranim ispitivanjima MOBILITY i TARGET

 

 

 

 

Postotak bolesnika

 

 

 

 

MOBILITY

 

 

TARGET

 

 

Bolesnici s nedovoljno dobrim

Bolesnici s nedovoljno dobrim odgovorom

 

odgovorom na MTX

na inhibitore TNF-a

 

Placebo

Kevzara

 

Kevzara

Placebo +

Kevzara

Kevzara

 

+ MTX

150 mg

 

200 mg

kDMARD*

150 mg +

200 mg +

 

N = 398

+ MTX

 

+ MTX

N = 181

kDMARD*

kDMARD*

 

 

N = 400

 

N = 399

 

N = 181

N = 184

12. tjedan

 

 

 

 

 

 

 

Remisija prema

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-CRP

4,8%

18,0%†††

 

23,1%†††

3,9%

17,1%†††

17,9%†††

rezultatu (< 2,6)

 

ACR20

34,7%

54,0%†††

 

64,9%†††

37,6%

54,1%

62,5%†††

ACR50

12,3%

26,5%†††

 

36,3%†††

13,3%

30,4%†††

33,2%†††

ACR70

4,0%

11,0%††

 

17,5%†††

2,2%

13,8%†††

14,7%†††

24. tjedan

 

 

 

 

 

 

 

Remisija prema

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-CRP

10,1%

27,8%†††

 

34,1%†††

7,2%

24,9%†††

28,8%†††

rezultatu (< 2,6)

 

ACR20

33,4%

58,0%†††

 

66,4%†††

33,7%

55,8%†††

60,9%†††

ACR50

16,6%

37,0%†††

 

45,6%†††

18,2%

37,0%†††

40,8%†††

ACR70

7,3%

19,8%†††

 

24,8%†††

7,2%

19,9%††

16,3%

52. tjedan

 

 

 

 

 

 

 

Remisija prema

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-CRP

8,5%

31,0%†††

 

34,1%†††

NP§

NP§

NP§

rezultatu (< 2,6)

 

ACR20

31,7%

53,5%†††

 

58,6%†††

 

 

 

ACR50

18,1%

40,0%†††

 

42,9%†††

 

 

 

ACR70

9,0%

24,8%

 

26,8%

 

 

 

Značajan

 

12,8%†††

 

14,8%†††

 

 

 

klinički odgovor

3,0%

 

 

 

 

*kDMARD-ovi u ispitivanju TARGET uključivali su MTX, sulfasalazin, leflunomid i hidroksiklorokin

p-vrijednost < 0,01 za razliku u odnosu na placebo †† p-vrijednost < 0,001 za razliku u odnosu na placebo

††† p-vrijednost < 0,0001 za razliku u odnosu na placebo

Primarna mjera ishoda

§ NP = nije primjenjivo, jer je ispitivanje TARGET trajalo 24 tjedna

Značajan klinički odgovor = ACR70 kroz najmanje 24 uzastopna tjedna tijekom razdoblja od 52 tjedna

I u ispitivanju MOBILITY i u ispitivanju TARGET primijećene su više stope odgovora ACR20 unutar 2 tjedna u usporedbi s placebom, a održale su se tijekom cijelog trajanja ispitivanja (vidjeti Sliku 1 i Sliku 2).

Slika 1: Postotak odgovora ACR20 prema posjetu u ispitivanju MOBILITY

Slika 2: Postotak odgovora ACR20 prema posjetu u ispitivanju TARGET

Rezultati za sastavnice ACR odgovora u 24. tjednu ispitivanja MOBILITY i TARGET prikazani su u Tablici 4. Rezultati u 52. tjednu ispitivanja MOBILITY bili su slični onima u 24. tjednu ispitivanja TARGET.

Tablica 4: Srednje vrijednosti smanjenja rezultata za sastavnice ACR odgovora od početka ispitivanja do 24. tjedna

 

 

MOBILITY

 

 

TARGET

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

KEVZARA

KEVZARA

Placebo

KEVZARA

KEVZARA

 

+ MTX

150 mg

200 mg

+

150 mg

200 mg

Sastavnica

(N = 398)

svaka

svaka

kDMARD

svaka

svaka

(raspon)

 

2 tjedna +

2 tjedna +

(N = 181)

2 tjedna +

2 tjedna +

 

 

MTX

MTX

 

kDMARD

kDMARD

 

 

(N = 400)

(N = 399)

 

(N = 181)

(N = 184)

Bolni

-14,38

-19,25†††

-19,00†††

-17,18

-17,30

-20,58†††

zglobovi

(0 – 68)

 

 

 

 

 

 

Otečeni

-8,70

-11,84†††

-12,43†††

-12,12

-13,04††

-14,03†††

zglobovi

(0 – 66)

 

 

 

 

 

 

VAS

 

 

 

 

 

 

rezultat za

-19,43

-30,75†††

-34,35†††

-27,65

-36,28††

-39,60†††

bol

(0 – 100

 

 

 

 

 

 

mm)

 

 

 

 

 

 

VAS

 

 

 

 

 

 

rezultat

 

 

 

 

 

 

prema

 

 

 

 

 

 

općoj

-32,04

-40,69†††

-42,65†††

-39,44

-45,09†††

-48,08†††

ocjeni

 

 

 

 

 

 

liječnika

 

 

 

 

 

 

(0 – 100

 

 

 

 

 

 

mm)

 

 

 

 

 

 

VAS

 

 

 

 

 

 

rezultat

 

 

 

 

 

 

prema

 

 

 

 

 

 

općoj

-19,55

-30,41†††

-35,07†††

-28,06

-33,88††

-37,36†††

ocjeni

 

 

 

 

 

 

bolesnika

 

 

 

 

 

 

(0 – 100

 

 

 

 

 

 

mm)

 

 

 

 

 

 

HAQ-DI

-0,43

-0,62†††

-0,64†††

-0,52

-0,60

-0,69††

(0 – 3)

 

 

 

 

 

 

CRP

-0,14

-13,63†††

-18,04†††

-5,21

-13,11†††

-29,06†††

Vizualna analogna ljestvica

p-vrijednost < 0,01 za razliku u odnosu na placebo †† p-vrijednost < 0,001 za razliku u odnosu na placebo

††† p-vrijednost < 0,0001 za razliku u odnosu na placebo

Radiološki odgovor

U ispitivanju MOBILITY, strukturno oštećenje zglobova ocjenjivalo se radiološki, a izraženo je kao promjena rezultata prema van der Heijdeovoj modifikaciji Sharpove ljestvice (mTSS) i njegovih pojedinačnih sastavnica, stupnja erozije i stupnja suženja zglobnog prostora u 52. tjednu. Rendgenske snimke šaka i stopala izrađene su na početku ispitivanja, u 24. tjednu i u 52. tjednu, a neovisno su ih ocjenjivala najmanje dva dobro educirana radiologa koja nisu znala o kojoj se liječenoj skupini i kojem posjetu radi.

Obje doze lijeka Kevzara + MTX-a bile su superiorne placebu + MTX-u s obzirom na promjenu početnog mTSS rezultata u 24. i 52. tjednu (vidjeti Tablicu 5). Prijavljeno je manje pogoršanje rezultata i za eroziju i za suženje zglobnog prostora u 24. i 52. tjednu u skupinama liječenima sarilumabom nego u skupini koja je primala placebo.

Liječenje lijekom Kevzara + MTX-om bilo je povezano sa značajno manjom radiološkom progresijom strukturnog oštećenja nego primjena placeba. Izostanak progresije strukturnog oštećenja (definiran kao promjena ukupnog rezultata prema Sharpovoj ljestvici za 0 ili manje bodova) u 52. tjednu zabilježen je u 55,6% bolesnika koji su primali lijek Kevzara u dozi od 200 mg i 47,8% onih koji su primali lijek Kevzara u dozi od 150 mg, u usporedbi s 38,7% bolesnika koji su primali placebo.

Liječenje lijekom Kevzara u dozi od 200 mg ili 150 mg + MTX-om inhibiralo je progresiju strukturnog oštećenja u 52. tjednu za 91% odnosno 68% u usporedbi s placebom + MTX-om.

Djelotvornost sarilumaba u kombinaciji s DMARD-ovima s obzirom na inhibiciju radiološke progresije, koja se ocjenjivala kao dio primarnih mjera ishoda u 52. tjednu ispitivanja MOBILITY, održala se do tri godine nakon početka liječenja.

Tablica 5: Srednja vrijednost radiološke promjene od početka ispitivanja do 24. tjedna i 52. tjedna u ispitivanju MOBILITY

 

 

MOBILITY

 

 

Bolesnici s nedovoljno dobrim odgovorom na MTX

 

Placebo

Kevzara

Kevzara

 

+ MTX

150 mg svaka

200 mg svaka

 

(N = 398)

2 tjedna

2 tjedna

 

 

+ MTX

+ MTX

 

 

(N = 400)

(N = 399)

Srednja vrijednost promjene u 24.

 

 

 

tjednu

 

 

 

Rezultat prema modificiranoj

1,22

0,54

0,13††

Sharpovoj ljestvici (mTSS)

 

 

 

Rezultat za eroziju (0 – 280)

0,68

0,26

0,02††

Rezultat za suženje zglobnog

0,54

0,28

0,12

prostora

 

 

 

Srednja vrijednost promjene u 52.

 

 

 

tjednu

 

 

 

Rezultat prema modificiranoj

2,78

0,90††

0,25††

Sharpovoj ljestvici (mTSS)

 

 

 

Rezultat za eroziju (0 – 280)

1,46

0,42††

0,05††

Rezultat za suženje zglobnog

1,32

0,47

0,20††

prostora

 

 

 

p-vrijednost < 0,001

 

 

 

†† p-vrijednost < 0,0001

 

 

 

Primarna mjera ishoda

 

 

 

Odgovor fizičke funkcije

U ispitivanju MOBILITY i TARGET fizička funkcija i onesposobljenost ocjenjivali su se na temelju indeksa onesposobljenosti prema upitniku za ocjenu zdravstvenog stanja (HAQ-DI). U bolesnika koji su primali lijek Kevzara u dozi od 200 mg ili 150 mg + DMARD-ove svaka 2 tjedna zabilježeno je veće poboljšanje fizičke funkcije od početka ispitivanja do 16. tjedna (MOBILITY) odnosno

12. tjedna (TARGET) nego uz placebo.

U ispitivanju MOBILITY zabilježeno je značajno poboljšanje fizičke funkcije prema HAQ-DI rezultatu u 16. tjednu u odnosu na placebo (-0,58 uz lijek Kevzara 200 mg + MTX, -0,54 uz lijek Kevzara 150 mg + MTX i -0,30 uz placebo + MTX svaka 2 tjedna). U ispitivanju TARGET

zabilježeno je značajno poboljšanje HAQ-DI rezultata u 12. tjednu u odnosu na placebo (-0,49 uz lijek Kevzara 200 mg + DMARD-ove, -0,50 uz lijek Kevzara 150 mg + DMARD-ove i -0,29 uz placebo + DMARD-ove svaka 2 tjedna).

U ispitivanju MOBILITY poboljšanje fizičke funkcije prema HAQ-DI rezultatu održalo se do

52. tjedna (-0,75 uz lijek Kevzara 200 mg + MTX, -0,71 uz lijek Kevzara 150 mg + MTX i -0,46 uz placebo + MTX).

Bolesnici liječeni lijekom Kevzara + MTX-om (47,6% onih u skupini koja je primala dozu od 200 mg i 47,0% onih u skupini koja je primala dozu od 150 mg) ostvarili su klinički značajno poboljšanje HAQ-DI rezultata (promjena početnog rezultata za ≥ 0,3 jedinice) u 52. tjednu, u usporedbi s

26,1% bolesnika koji su primali placebo + MTX.

Ishodi koje su prijavljivali bolesnici

Opći zdravstveni status ocjenjivao se kratkim upitnikom o zdravlju (engl. Short Form, SF-36). U ispitivanjima MOBILITY i TARGET, u bolesnika koji su primali lijek Kevzara u dozi od 200 mg + DMARD-ove svaka dva tjedna i onih koji su primali lijek Kevzara u dozi od 150 mg + DMARD-ove svaka dva tjedna zabilježeno je veće poboljšanje zbirne komponente fizičkog zdravlja (engl. physical component summary, PCS) nego u bolesnika koji su primali placebo + DMARD-ove, bez pogoršanja zbirne komponente mentalnog zdravlja (engl. mental component summary, MCS) u 24. tjednu. Bolesnici koji su primali lijek Kevzara u dozi od 200 mg + DMARD-ove prijavili su veće poboljšanje u domenama fizičke funkcije, ograničenja zbog fizičkih tegoba, tjelesne boli, percepcije općeg zdravstvenog stanja, vitalnosti, društvene funkcije i mentalnog zdravlja nego oni koji su primali placebo.

Umor se ocjenjivao prema ljestvici za umor iz upitnika za funkcionalnu ocjenu terapije za kroničnu bolest (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT). U ispitivanjima MOBILITY i TARGET, u bolesnika koji su primali sarilumab u dozi od 200 mg + DMARD-ove svaka dva tjedna i onih koji su primali sarilumab u dozi od 150 mg + DMARD-ove svaka dva tjedna primijećeno je veće poboljšanje od početne vrijednosti nego u bolesnika koji su primali placebo + DMARD-ove.

Ispitivanje kontrolirano aktivnim usporednim lijekom

MONARCH je bilo 24-tjedno randomizirano, dvostruko slijepo, dvostruko maskirano ispitivanje u kojem se monoterapija lijekom Kevzara u dozi od 200 mg uspoređivala s monoterapijom adalimumabom u dozi od 40 mg supkutano svaka dva tjedna u 369 bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog RA koji nisu bili pogodni za liječenje MTX-om, uključujući bolesnike koji nisu podnosili MTX ili na njega nisu dovoljno dobro odgovorili.

Kevzara u dozi od 200 mg pokazala se superiornom adalimumabu u dozi od 40 mg s obzirom na smanjenje aktivnosti bolesti i poboljšanje fizičke funkcije, a uz nju je i više bolesnika ostvarilo kliničku remisiju tijekom 24 tjedna (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja MONARCH

 

Adalimumab

Kevzara

 

40 mg svaka 2 tjedna

200 mg svaka 2 tjedna

 

(N=185)

(N=184)

 

 

 

DAS28-ESR (primarna mjera

-2,20 (0,106)

-3,28 (0,105)

ishoda)

 

< 0,0001

p-vrijednost naspram adalimumaba

 

 

 

 

 

Remisija prema DAS28-ESR

13 (7,0%)

49 (26,6%)

rezultatu (< 2,6 ), n (%)

 

< 0,0001

p-vrijednost naspram adalimumaba

 

 

Odgovor ACR20, n (%)

108 (58,4%)

132 (71,7%)

p-vrijednost naspram adalimumaba

 

0,0074

Odgovor ACR50, n (%)

55 (29,7%)

84 (45,7%)

p-vrijednost naspram adalimumaba

 

0,0017

Odgovor ACR70, n (%)

22 (11,9%)

43 (23,4%)

p-vrijednost naspram adalimumaba

 

0,0036

HAQ-DI

-0,43 (0,045)

-0,61 (0,045)

p-vrijednost naspram adalimumaba

 

0,0037

*Uključuje bolesnike kojima je zbog nedovoljno dobrog odgovora povećana učestalost primjene adalimumaba na 40 mg svaki tjedan

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Kevzara (sarilumaba) u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje kroničnog idiopatskog artritisa (uključujući reumatoidni artritis, spondiloartritis, psorijatični artritis i juvenilni idiopatski artritis) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika sarilumaba okarakterizirana je u 2186 bolesnika s RA liječenih sarilumabom, od kojih je 751 bolesnik primao dozu od 150 mg, a 891 dozu od 200 mg supkutano svaka dva tjedna tijekom do 52 tjedna.

Apsorpcija

Temeljem populacijske farmakokinetičke analize procjenjuje se da apsolutna bioraspoloživost sarilumaba nakon supkutane injekcije iznosi 80%. Medijan tmax nakon jednokratne supkutane doze opažen je nakon 2 do 4 dana. Nakon višekratne primjene doza od 150 mg do 200 mg svaka dva tjedna, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je nakon 12 do 16 tjedana, uz 2 do 3 puta veću akumulaciju u usporedbi s onom nakon izlaganja jednokratnoj dozi.

Uz režim doziranja 150 mg svaka dva tjedna, procijenjene srednje vrijednosti (± standardno odstupanje [engl. standard deviation, SD]) područja ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC), Cmin i Cmax sarilumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 210 ± 115 mg.dan/l, 6,95 ± 7,60 mg/l odnosno 20,4 ± 8,27 mg/l.

Uz režim liječenja dozom od 200 mg svaka dva tjedna, procijenjena srednja vrijednost (± SD) AUC-a, Cmin i Cmax sarilumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 396 ± 194 mg.dan/l, 16,7 ± 13,5 mg/l odnosno 35,4 ± 13,9 mg/l.

U ispitivanju uporabljivosti, izloženost sarilumabu nakon primjene doze od 200 mg dva puta tjedno bila je neznatno viša (Cmax + 24-34%, AUC(0-2w) +7-21%) kada se koristila napunjena brizgalica u usporedbi s napunjenom štrcaljkom.

Distribucija

Prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s RA iznosio je 8,3 l.

Biotransformacija

Put metabolizma sarilumaba nije okarakteriziran. Budući da je sarilumab monoklonsko protutijelo, očekuje se da će se kataboličkim putovima razgraditi na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni IgG.

Eliminacija

Sarilumab se usporedo eliminira linearnim i nelineranim putovima. Pri visokim se koncentracijama eliminacija odvija pretežno linearnim, nesaturabilnim, proteolitičkim putem, dok pri nižim koncentracijama prevladava nelinearna, saturabilna eliminacija posredovana ciljnim mjestom. Zbog tih usporednih putova eliminacije početni poluvijek lijeka iznosi 8 do 10 dana, a u stanju dinamičke ravnoteže efektivni poluvijek je procijenjen na 21 dan..

Nakon posljednje doze sarilumaba od 150 mg ili 200 mg primijenjene u stanju dinamičke ravnoteže, medijan vremena do nemjerljive koncentracije iznosi 30 odnosno 49 dana.

Monoklonska protutijela ne eliminiraju se ni putem bubrega ni putem jetre.

Linearnost/nelinearnost

U bolesnika s RA primijećeno je povećanje farmakokinetičke izloženosti koje je bilo veće od povećanja proporcionalnog dozi. U stanju dinamičke ravnoteže, nakon povećanja doze sa 150 na 200 mg svaka dva tjedna (doza povećana 1,33 puta) izloženost lijeku tijekom intervala doziranja, mjerena na temelju AUC-a, se udvostručila.

Interakcije sa supstratima enzima CYP450

Simvastatin je supstrat enzima CYP3A4 i prijenosnika OATP1B1. Tjedan dana nakon supkutane primjene jedne doze sarilumaba od 200 mg u 17 bolesnika s RA izloženost simvastatinu smanjila se za 45%, a izloženost simvastatinskoj kiselini za 36% (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Dob, spol, etničko podrijetlo i tjelesna težina

Populacijske farmakokinetičke analize provedene u odraslih bolesnika s RA (u dobi od

18 do 88 godina; 14% bolesnika bilo je u dobi iznad 65 godina) pokazala su da dob, spol i rasa nisu značajno utjecali na farmakokinetiku sarilumaba.

Tjelesna težina utjecala je na farmakokinetiku sarilumaba. U bolesnika veće tjelesne težine (> 100 kg) djelotvorne su bile i doza od 150 mg i ona od 200 mg; međutim, bolesnici tjelesne težine > 100 kg ostvarili su veću terapijsku korist uz dozu od 200 mg.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije provedeno formalno ispitivanje učinka oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku sarilumaba. Blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega nije utjecalo na farmakokinetiku sarilumaba. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu se ispitivali.

Oštećenje funkcije jetre

Nije provedeno formalno ispitivanje učinka oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku sarilumaba (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, kancerogenog potencijala te reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Nisu provedena dugoročna ispitivanja na životinjama kojima bi se utvrdio kancerogeni potencijal sarilumaba. Većina dokaza za inhibiciju IL-6Rα uglavnom ukazuje na protutumorske učinke posredovane većim brojem mehanizama, koji prvenstveno uključuju inhibiciju STAT-3. Ispitivanja

sarilumaba in vitro i in vivo na humanim tumorskim staničnim linijama pokazala su inhibiciju aktivacije STAT-3 i inhibiciju rasta tumora u životinjskim ksenotransplantacijskim modelima humanih tumora.

Ispitivanja učinaka na plodnost provedena na mužjacima i ženkama miševa uz pomoć mišjeg zamjenskog protutijela na mišji IL-6Rα nisu pokazala štetne učinke na plodnost.

U proširenom ispitivanju toksičnih učinaka na prenatalni i postnatalni razvoj, skotne ženke makaki majmuna primale su sarilumab intravenski jedanput tjedno, od rane gestacije do prirodnog okota (približno 21 tjedan). Izloženost majke razinama koje su bile približno 83 puta veće od izloženosti u ljudi (utvrđene na temelju AUC-a) nakon supkutane primjene doza od 200 mg svaka 2 tjedna nije imala nikakvih štetnih učinaka na majku ni zametak/plod. Sarilumab nije utjecao ni na očuvanje skotnosti ni na mladunčad, kod koje se do mjesec dana nakon okota provodila ocjena tjelesne težine te parametara funkcionalnog ili morfološkog razvoja (uključujući ocjene razvoja kostura), imunofenotipizacija limfocita iz periferne krvi i ocjena mikroskopskih parametara. Sarilumab je bio prisutan u serumu mladunčadi do mjesec dana. Nije se ispitivalo izlučivanje sarilumaba u mlijeko ženki makaki majmuna.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

histidin arginin polisorbat 20 saharoza

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

Nakon što se izvadi iz hladnjaka, Kevzara se mora primijeniti unutar 14 dana te se ne smije čuvati na temperaturi iznad 25ºC.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2ºC – 8ºC). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku/napunjenu brizgalicu čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Svi oblici sadrže 1,14 ml otopine u štrcaljki (staklo tipa 1) opremljenoj pričvršćenom iglom od nehrđajućeg čelika i elastomerskim čepom klipa.

Napunjena štrcaljka od 150 mg:

Napunjena štrcaljka za jednokratnu uporabu ima zatvarač igle načinjen od stiren-butadienskog elastomera, a opremljena je bijelim polistirenskim potisnikom klipa i svijetlonarančastim polipropilenskim rubnikom za prste.

Napunjena štrcaljka od 200 mg:

Napunjena štrcaljka za jednokratnu uporabu ima zatvarač igle načinjen od stiren-butadienskog elastomera, a opremljena je bijelim polistirenskim potisnikom klipa i tamnonarančastim polipropilenskim rubnikom za prste.

Napunjena brizgalica od 150 mg:

Sastavnice štrcaljke uložene su u napunjenu brizgalicu za jednokratnu uporabu sa žutim pokrovom igle i svijetlonarančastim zatvaračem.

Napunjena brizgalica od 200 mg:

Sastavnice štrcaljke uložene su u napunjenu brizgalicu za jednokratnu uporabu sa žutim pokrovom igle i tamnonarančastim zatvaračem.

Veličine pakiranja:

2 napunjene štrcaljke

Višestruko pakiranje koje sadrži 6 (3 pakiranja od 2) napunjenih štrcaljki

2 napunjene brizgalice

Višestruko pakiranje koje sadrži 6 (3 pakiranja od 2) napunjenih brizgalica

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Napunjenu štrcaljku/napunjenu brizgalicu treba pregledati prije uporabe. Otopina se ne smije upotrijebiti ako je mutna, ako je promijenila boju, ako sadrži čestice ili ako bilo koji dio štrcaljke/brizgalice izgleda oštećeno.

Nakon što se napunjena štrcaljka/napunjena brizgalica izvadi iz hladnjaka, treba pričekati da se ugrije na sobnu temperaturu (< 25°C) prije nego što se Kevzara injicira.

Detaljne upute za primjenu lijeka Kevzara u napunjenoj štrcaljki/napunjenoj brizgalici navedene su u uputi o lijeku.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Nakon primjene, napunjenu štrcaljku/napunjenu brizgalicu treba odložiti u neprobojan spremnik i zbrinuti u skladu s nacionalnim propisima. Spremnik se ne smije reciklirati. Spremnik treba čuvati izvan pogleda i dohvata djece.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris Francuska

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/17/1196/001

EU/1/17/1196/002

EU/1/17/1196/003

EU/1/17/1196/004

EU/1/17/1196/005

EU/1/17/1196/006

EU/1/17/1196/007

EU/1/17/1196/008

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept