Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Keytruda (pembrolizumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaKeytruda
ATK šifraL01
Tvarpembrolizumab
ProizvođačMerck Sharp

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

KEYTRUDA 50 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica s praškom sadrži 50 mg pembrolizumaba.

Nakon rekonstitucije, 1 ml koncentrata sadrži 25 mg pembrolizumaba.

Pembrolizumab je humanizirano monoklonsko protutijelo koje se veže na receptor programirane stanične smrti-1 (eng. programmed cell death-1, PD-1) (izotip IgG4/kapa s promjenom u slijedu sekvence za stabilizaciju u Fc regiji) i koje se proizvodi u stanicama jajnika kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

Bijeli do bjelkasti liofilizirani prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

KEYTRUDA kao monoterapija je indicirana za liječenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma u odraslih.

KEYTRUDA kao monoterapija je indicirana za prvu liniju liječenja metastatskog karcinoma pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung carcinoma, NSCLC) u odraslih čiji tumori eksprimiraju

PD-L1 uz udio tumorskih stanica s ekspresijom (engl. tumour proportion score, TPS) ≥ 50% i koji nisu pozitivni na tumorske mutacije gena EGFR ili ALK.

KEYTRUDA kao monoterapija je indicirana za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog

NSCLC-a u odraslih čiji tumori eksprimiraju PD-L1 uz TPS ≥ 1% i koji su prethodno primili najmanje jedan kemoterapijski protokol. Bolesnici pozitivni na tumorske mutacije gena EGFR ili ALK trebaju također primiti ciljanu terapiju prije nego što prime lijek KEYTRUDA.

KEYTRUDA kao monoterapija je indicirana za liječenje odraslih bolesnika s relapsirajućim ili refraktornim klasičnim Hodgkinovim limfomom (kHL) kod kojih su autologna transplantacija matičnih stanica (engl. autologous stem cell transplant, ASCT) i liječenje brentuksimab vedotinom (BV) bili neuspješni ili koji nisu pogodni za transplantaciju i nisu odgovorili na BV.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje moraju započeti i nadzirati liječnici specijalisti s iskustvom u liječenju raka.

Testiranje na PD-L1 za bolesnike s NSCLC-om

Odabir bolesnika s NSCLC-om za liječenje treba se temeljiti na tumorskoj ekspresiji PD-L1 potvrđenoj validiranim testom (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Lijek KEYTRUDA treba primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta svaka 3 tjedna.

Preporučena doza lijeka KEYTRUDA je:

200 mg za NSCLC koji prethodno nije bio liječen kemoterapijom ili za kHL

2 mg/kg za NSCLC koji je prethodno bio liječen kemoterapijom ili za melanom

Bolesnike treba liječiti lijekom KEYTRUDA do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Primijećeni su netipični odgovori (tj. početno prolazno povećanje veličine tumora ili nastanak novih malih lezija unutar prvih nekoliko mjeseci, nakon čega je uslijedilo smanjenje tumora). Preporučuje se nastaviti liječenje u klinički stabilnih bolesnika koji pokazuju početne znakove progresije bolesti, dok se progresija bolesti ne potvrdi.

Odgoda primjene doze ili prekid liječenja (vidjeti i dio 4.4)

Tablica 1: Preporučena prilagodba liječenja lijekom KEYTRUDA

Imunološki uzrokovane

Težina

Modifikacija liječenja

nuspojave

 

 

Pneumonitis

2. stupanj

Odgoditi*

 

3. ili 4. stupanj, ili rekurentan

Trajno prekinuti

 

2. stupanj

 

Kolitis

2. ili 3. stupanj

Odgoditi*

 

4. stupanj

Trajno prekinuti

Nefritis

2. stupanj s vrijednostima kreatinina

Odgoditi*

 

>1,5 do ≤3 puta iznad gornje granice

 

 

normale (GGN)

 

 

≥3. stupanj s vrijednostima kreatinina

Trajno prekinuti

 

>3 puta iznad GGN-a

 

Endokrinopatije

Simptomatski hipofizitis

Odgoditi*

 

Šećerna bolest tipa 1 povezana sa

Za bolesnike sa 3. ili 4.

 

hiperglikemijom >3. stupnja (glukoza

stupnjem endokrinopatije koja

 

>250 mg/dl ili >13,9 mmol/l) ili

se poboljšala do 2. ili nižeg

 

povezana s ketoacidozom

stupnja i koja se kontrolira

 

Hipertireoza ≥3. stupnja

nadomjestkom hormona, prema

 

 

potrebi, može se razmotriti

 

 

nastavak liječenja

 

 

pembrolizumabom nakon

 

 

postupnog snižavanja doze

 

 

kortikosteroida, ukoliko je

 

 

potrebno.U protivnom, liječenje

 

 

treba prekinuti.

 

 

Hipotireoza se može zbrinuti

 

 

nadomjesnom terapijom bez

 

 

prekida liječenja.

Hepatitis

2. stupanj s vrijednostima aspartat

Odgoditi*

 

aminotransferaze (AST) ili alanin

 

 

aminotransferaze (ALT) >3 do 5 puta

 

 

iznad GGN-a ili ako je ukupni

 

 

bilirubin >1,5 do 3 puta iznad GGN-a

 

 

≥3. stupanj s vrijednostima AST-a ili

Trajno prekinuti

 

ALT-a >5 puta iznad GGN-a ili ako je

 

 

ukupni bilirubin >3 puta iznad GGN-a

 

 

U slučaju jetrenih metastaza s

Trajno prekinuti

 

početnim vrijednostima porasta

 

 

AST-a ili ALT-a 2. stupnja, hepatitis

 

 

u kojem AST ili ALT porastu za

 

 

≥50% i povišenje traje ≥1 tjedna

 

Kožne reakcije

3. stupanj ili sumnja na

Odgoditi*

 

Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) ili

 

 

toksičnu epidermalnu nekrolizu

 

 

(TEN)

 

 

4. stupanj ili potvrđeni SJS ili TEN

Trajno prekinuti

Reakcije na infuziju

3. ili 4. stupanj

Trajno prekinuti

Napomena: Stupnjevi toksičnosti su u skladu sa Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave nacionalnog instituta za rak verzija 4.0 (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) (NCI-CTCAE v.4).

*Dok se nuspojave ne poboljšaju na 0. ili 1. stupanj.

Liječenje lijekom KEYTRUDA mora se trajno prekinuti:

u slučaju toksičnosti 4. stupnja, osim kod:

o endokrinopatija koje se mogu kontrolirati nadomjesnim hormonima ili

o hematološke toksičnosti, samo u bolesnika s kHL-om u kojih treba odgoditi primjenu lijeka KEYTRUDA dok se nuspojave ne poboljšaju na 0. ili 1. stupanj

ako se doza kortikosteroida ne može smanjiti na ≤10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan unutar 12 tjedana

ako se toksičnost povezana s liječenjem ne poboljša do 0. ili 1. stupnja unutar 12 tjedana nakon posljednje doze lijeka KEYTRUDA

ako se drugi put ponovi događaj ≥3. stupnja težine.

Bolesnicima liječenim lijekom KEYTRUDA mora se dati Kartica s upozorenjima za bolesnika i mora ih se obavijestiti o rizicima lijeka KEYTRUDA (također vidjeti Uputu o lijeku).

Posebne populacije Starije osobe

Sveukupno nisu prijavljene razlike u sigurnosti ili djelotvornosti između starijih bolesnika

(≥65 godina) i mlađih bolesnika (<65 godina). Nije potrebno prilagođavati dozu u toj populaciji.

Podaci dobiveni od bolesnika u dobi od 65 ili više godina su previše ograničeni za izvođenje zaključaka o kHL populaciji (vidjeti dio 5.1).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. KEYTRUDA se nije ispitivala u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. KEYTRUDA se nije ispitivala u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Očni melanom

Podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka KEYTRUDA u bolesnika s očnim melanomom su ograničeni (vidjeti dio 5.1).

Funkcionalni ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) status ≥2

Bolesnici s funkcionalnim ECOG statusom ≥2 nisu bili uključeni u klinička ispitivanja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka KEYTRUDA u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

KEYTRUDA se mora primijeniti intravenskom infuzijom tijekom 30 minuta. KEYTRUDA se ne smije primijeniti intravenski brzom ili bolusnom injekcijom.

Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Ocjena PD-L1 statusa

Pri ocjenjivanju PD-L1 statusa tumora važno je odabrati dobro validiranu i robusnu metodologiju kako bi se minimizirala mogućnost lažno negativnih ili lažno pozitivnih nalaza.

Imunološki uzrokovane nuspojave

Većina imunološki uzrokovanih nuspojava koje se javljaju za vrijeme liječenja pembrolizumabom je bila reverzibilna te se zbrinjavala privremenim prekidom liječenja pembrolizumabom, primjenom kortikosteroida i/ili potpornom skrbi. Imunološki uzrokovane nuspojave javile su se također nakon posljednje doze pembrolizumaba. Mogu se simultano pojaviti imunološki uzrokovane nuspojave koje zahvaćaju više od jednog organskog sustava.

U slučaju sumnje na imunološki uzrokovane nuspojave, potrebno je osigurati odgovarajuću procjenu radi potvrde etiologije ili isključivanja drugih uzroka. Ovisno o težini nuspojave, potrebno je odgoditi primjenu pembrolizumaba i primijeniti kortikosteroide. Nakon poboljšanja do ≤1. stupnja, treba postupno snižavati dozu kortikosteroida i nastaviti je snižavati tijekom najmanje 1 mjeseca. Na osnovi ograničenih podataka iz kliničkih ispitivanja u bolesnika u kojih se imunološki uzrokovane nuspojave nisu mogle kontrolirati uporabom kortikosteroida, može se razmotriti primjena drugih sistemskih imunosupresiva.

Pembrolizumab se može ponovno uvesti unutar 12 tjedana nakon posljednje doze lijeka KEYTRUDA ako nuspojava ostane ≤1. stupnju težine i ako je doza kortikosteroida snižena na ≤10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan.

Liječenje pembrolizumabom se mora trajno prekinuti u slučaju da se ponovno pojavi bilo koja imunološki uzrokovana nuspojava 3. stupnja i u slučaju bilo koje imunološki uzrokovane nuspojave toksičnosti 4. stupnja, osim endokrinopatija koje se mogu kontrolirati nadomjesnim hormonima (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Imunološki uzrokovan pneumonitis

U bolesnika liječenih pembrolizumabom prijavljen je pneumonitis, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma pneumonitisa. Sumnja na pneumonitis se mora potvrditi radiografskim oslikavanjem i isključiti druge uzroke. U slučaju događaja ≥2. stupnja potrebno je primijeniti kortikosteroide (početna doza od 1 do 2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalenta, koja se zatim postupno snižava), odgoditi primjenu pembrolizumaba u slučaju pneumonitisa 2. stupnja te trajno prekinuti u slučaju pneumonitisa 3. stupnja, 4. stupnja ili rekurentnog pneumonitisa 2. stupnja (vidjeti dio 4.2).

Imunološki uzrokovan kolitis

U bolesnika liječenih pembrolizumabom prijavljen je kolitis (vidjeti dio 4.8). Potrebno je nadzirati bolesnike zbog moguće pojave znakova i simptoma kolitisa te isključiti druge uzroke. U slučaju događaja ≥2. stupnja potrebno je primijeniti kortikosteroide (početna doza od 1 do 2 mg/kg/dan

prednizona ili ekvivalenta, koja se zatim postupno snižava), odgoditi primjenu pembrolizumaba u slučaju kolitisa 2. ili 3. stupnja te trajno prekinuti u slučaju kolitisa 4. stupnja (vidjeti dio 4.2). Treba razmotriti potencijalni rizik od gastrointestinalne perforacije.

Imunološki uzrokovan hepatitis

U bolesnika liječenih pembrolizumabom prijavljen je hepatitis (vidjeti dio 4.8). Potrebno je nadzirati bolesnike zbog mogućih promjena u funkciji jetre (na početku liječenja, periodički tijekom liječenja i prema potrebi na temelju kliničke procjene) i pojave simptoma hepatitisa te isključiti druge uzroke.

Potrebno je primijeniti kortikosteroide (početna doza od 0,5-1 mg/kg/dan [za događaje 2. stupnja] i 1-2 mg/kg/dan [za događaje ≥3. stupnja] prednizona ili ekvivalenta, koja se zatim postupno snižava) te, ovisno o težini povišenja vrijednosti jetrenih enzima, odgoditi ili prekinuti primjenu pembrolizumaba (vidjeti dio 4.2).

Imunološki uzrokovan nefritis

U bolesnika liječenih pembrolizumabom prijavljen je nefritis (vidjeti dio 4.8). Potrebno je nadzirati bolesnike zbog promjena u funkciji bubrega te isključiti druge uzroke disfunkcije bubrega. U slučaju događaja ≥2. stupnja potrebno je primijeniti kortikosteroide (početna doza od 1-2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalenta, koja se zatim postupno snižava) i, ovisno o težini povišenja vrijednosti kreatinina, treba odgoditi primjenu pembrolizumaba u slučaju nefritisa 2. stupnja, te trajno prekinuti u slučaju nefritisa 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.2).

Imunološki uzrokovane endokrinopatije

Tijekom liječenja pembrolizumabom zapažene su teške endokrinopatije, uključujući hipofizitis, šećernu bolest tipa 1, dijabetičku ketoacidozu, hipotireozu i hipertireozu.

U slučaju imunološki uzrokovanih endokrinopatija možda će biti potrebna dugotrajna hormonska nadomjesna terapija.

U bolesnika liječenih pembrolizumabom prijavljen je hipofizitis (vidjeti dio 4.8). Potrebno je nadzirati bolesnike zbog moguće pojave znakova i simptoma hipofizitisa (uključujući hipopituitarizam i sekundarnu insuficijenciju nadbubrežnih žlijezda) te isključiti druge uzroke. Potrebno je primijeniti kortikosteroide za liječenje sekundarne insuficijencije nadbubrežnih žlijezda, kao i nadomjestke drugih hormona, ako je klinički indicirano, te odgoditi primjenu pembrolizumaba u slučaju simptomatskog hipofizitisa dok se ne uspostavi kontrola nadomjestkom hormona. Može se razmotriti nastavak primjene pembrolizumaba, nakon postupnog snižavanja doze kortikosteroida, ukoliko je potrebno (vidjeti dio 4.2). Potrebno je nadzirati funkciju hipofize i vrijednosti hormona kako bi se osigurao odgovarajući nadomjestak hormona.

U bolesnika liječenih pembrolizumabom prijavljena je šećerna bolest tipa 1, uključujući dijabetičku ketoacidozu (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave hiperglikemije ili drugih znakova i simptoma šećerne bolesti. Potrebno je primijeniti inzulin za zbrinjavanje šećerne bolesti tipa 1 te odgoditi primjenu pembrolizumaba u slučaju hiperglikemije 3. stupnja do uspostave metaboličke kontrole (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika liječenih pembrolizumabom prijavljeni su poremećaji štitnjače, uključujući hipotireozu, hipertireozu i tireoiditis, koji mogu nastupiti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja; stoga je potrebno nadzirati bolesnike zbog mogućih promjena u funkciji štitnjače (na početku liječenja, periodički tijekom liječenja i prema potrebi na temelju kliničke procjene) i pojave kliničkih znakova i simptoma poremećaja štitnjače. Hipotireoza se može zbrinuti nadomjesnom terapijom bez prekida liječenja i bez kortikosteroida. Hipertireoza se može zbrinuti simptomatski. Potrebno je odgoditi primjenu pembrolizumaba u slučaju hipertireoze ≥3. stupnja do poboljšanja do ≤1. stupnja. U bolesnika s hipertireozom 3. ili 4. stupnja koja se poboljšala do 2. ili nižeg stupnja, može se razmotriti nastavak liječenja pembrolizumabom nakon postupnog snižavanja doze kortikosteroida, ukoliko je potrebno

(vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Treba nadzirati funkciju štitnjače i vrijednosti hormona kako bi se osigurao odgovarajući nadomjestak hormona.

Imunološki uzrokovane kožne nuspojave

U bolesnika liječenih pembrolizumabom prijavljene su imunološki uzrokovane teške kožne reakcije

(vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati zbog mogućih sumnji na teške kožne reakcije te treba isključiti njihove druge moguće uzroke. Ovisno o težini nuspojave potrebno je odgoditi ili trajno prekinuti primjenu pembrolizumaba te primijeniti kortikosteroide (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika liječenih pembrolizumabom prijavljeni su slučajevi Stevens-Johnsonova sindroma (SJS) i toksične epidermalne nekrolize (TEN), ponekad sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). U slučaju pojave znakova ili simptoma SJS-a ili TEN-a potrebno je odgoditi primjenu pembrolizumaba te bolesnika uputiti u specijaliziranu jedinicu radi ocjene stanja i liječenja. Ako se SJS ili TEN potvrde, primjenu pembrolizumaba potrebno je trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).

Potreban je oprez kada se primjena pembrolizumaba razmatra u bolesnika koji je već imao tešku ili po život opasnu kožnu nuspojavu tijekom prethodnog liječenja drugim lijekovima za liječenje raka koji stimuliraju imunološki sustav

Ostale imunološki uzrokovane nuspojave

U bolesnika liječenih pembrolizumabom prijavljene su i ove dodatne klinički značajne imunološki uzrokovane nuspojave: uveitis, artritis, miozitis, pankreatitis, Guillain-Barréov sindrom, mijastenični sindrom, hemolitička anemija i parcijalni napadaji koji se javljaju u bolesnika s upalom kojoj je žarište u moždanom parenhimu (vidjeti dio 4.8).

U kliničkim ispitivanjima ili u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su imunološki uzrokovane nuspojave, uključujući teške slučajeve i slučajeve sa smrtnim ishodom.

Ovisno o težini nuspojave, potrebno je odgoditi primjenu pembrolizumaba i primijeniti kortikosteroide.

Pembrolizumab se može ponovno uvesti unutar 12 tjedana nakon posljednje doze lijeka KEYTRUDA ako nuspojava ostane ≤1. stupnju težine i ako je doza kortikosteroida snižena na ≤10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan.

Liječenje pembrolizumabom se mora trajno prekinuti u slučaju da se ponovno pojavi bilo koja imunološki uzrokovana nuspojava 3. stupnja i u slučaju bilo koje imunološki uzrokovane nuspojave toksičnosti 4. stupnja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeno je odbacivanje transplantiranog solidnog organa u bolesnika koji su se liječili PD-1 inhibitorima. Liječenje pembrolizumabom može povećati rizik od odbacivanja solidnih organa kod bolesnika kojima je transplantiran. U tih bolesnika potrebno je procijeniti korist od liječenja pembrolizumabom u odnosu na rizik od mogućeg odbacivanja organa.

Reakcije na infuziju

U bolesnika liječenih pembrolizumabom prijavljene su teške reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.8). U slučaju teških reakcija na infuziju, potrebno je prekinuti infuziju i trajno prekinuti liječenje pembrolizumabom (vidjeti dio 4.2). Bolesnici s blagom ili umjerenom reakcijom na infuziju mogu nastaviti primati pembrolizumab pod strogim nadzorom; može se razmotriti premedikacija antipiretikom i antihistaminikom.

Komplikacije alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (engl. haematopoietic stem cell transplant, HSCT) kod klasičnog Hodgkinovog limfoma

U bolesnika podvrgnutih alogenom HSCT-u nakon prethodnog izlaganja pembrolizumabu zabilježeni su slučajevi reakcija presatka protiv primatelja (engl. graft-versus-host-disease, GVHD) i venookluzivne bolesti jetre. Dok ne bude dostupno više podataka, potrebno je pažljivo razmotriti potencijalne koristi HSCT-a i mogući povećan rizik od komplikacija povezanih s transplantacijom u svakom pojedinom slučaju (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici koji nisu bili uključeni u klinička ispitivanja

U klinička ispitivanja nisu bili uključeni bolesnici sa sljedećim stanjima: aktivnim metastazama u središnjem živčanom sustavu (SŽS); funkcionalnim ECOG statusom ≥2; infekcijom HIV-om, hepatitisom B ili hepatitisom C; aktivnom sistemskom autoimunom bolešću; intersticijskom bolešću pluća; prethodnim pneumonitisom koji je zahtijevao sistemsku kortikosteroidnu terapiju; teškom preosjetljivošću na drugo monoklonsko protutijelo u povijesti bolesti; bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju i oni koji su u anamnezi imali teške imunološki uzrokovane nuspojave tijekom liječenja ipilimumabom, definirane kao bilo koja toksičnost 4. stupnja ili toksičnost 3. stupnja koja je zahtijevala liječenje kortikosteroidima (>10 mg/dan prednizona ili ekvivalenta) dulje od

12 tjedana. Bolesnici s aktivnim infekcijama nisu bili uključeni u klinička ispitivanja te su morali izliječiti infekciju prije primanja pembrolizumaba. Bolesnici s aktivnim infekcijama koje su nastupile tijekom liječenja pembrolizumabom primili su odgovarajuću terapiju. Bolesnici s klinički značajnim poremećajima bubrega (kreatinin >1,5 x GGN) ili jetre (bilirubin >1,5 x GGN, ALT,

AST >2,5 x GGN u odsustvu jetrenih metastaza) na početku ispitivanja nisu bili uključeni u klinička ispitivanja; stoga su podaci ograničeni u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Za ispitanike s relapsirajućim ili refraktornim klasičnim Hodgkinovim limfomom klinički podaci o primjeni pembrolizumaba u bolesnika koji nisu pogodni za ASCT zbog drugih razloga osim neuspjeha kemoterapije spasa su ograničeni (vidjeti dio 5.1).

Nakon što se pažljivo razmotri mogući povećani rizik, pembrolizumab se može primjenjivati uz odgovarajuću medicinsku skrb u tih bolesnika.

Kartica s upozorenjima za bolesnika

Svi propisivači lijeka KEYTRUDA moraju biti upoznati s Informacijama za liječnike i Smjernicama za liječenje. Propisivač mora razgovarati s bolesnikom o rizicima liječenja lijekom KEYTRUDA. Bolesnik će svaki put kada mu se propiše lijek dobiti i Karticu s upozorenjima za bolesnika.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena formalna farmakokinetička ispitivanja interakcija između pembrolizumaba i drugih lijekova. Budući da se pembrolizumab izlučuje iz cirkulacije katabolizmom, ne očekuju se metaboličke interakcije s drugim lijekovima.

Treba izbjegavati primjenu sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva prije uvođenja pembrolizumaba jer ti lijekovi mogu utjecati na farmakodinamičku aktivnost i djelotvornost pembrolizumaba. Međutim, sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu se koristiti nakon uvođenja pembrolizumaba za liječenje imunološki uzrokovanih nuspojava (vidjeti dio 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja pembrolizumabom i još najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze pembrolizumaba.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni pembrolizumaba u trudnica. Nisu provedena ispitivanja reprodukcije na životinjama s pembrolizumabom; međutim, u modelima skotnosti miševa i štakora pokazalo se da blokada PD-L1 signalizacije poremeti toleranciju na plod i rezultira povećanom stopom gubitka ploda (vidjeti dio 5.3). Ti rezultati upućuju na mogući rizik da bi zbog mehanizma djelovanja pembrolizumaba njegova primjena u trudnoći mogla naškoditi plodu, uključujući povećane stope pobačaja ili mrtvorođenčadi. Poznato je da humani imunoglobulini G4 (IgG4) prolaze kroz placentalnu barijeru; dakle, budući da je pembrolizumab IgG4, može doći do njegova prijenosa s majke na plod u razvoju. Pembrolizumab se ne smije koristiti u trudnoći, osim u slučajevima kada kliničko stanje žene zahtijeva liječenje pembrolizumabom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se pembrolizumab u majčino mlijeko. Kako je poznato da se protutijela mogu izlučiti u majčino mlijeko, ne može se isključiti rizik za novorođenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje pembrolizumabom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja pembrolizumabom za ženu.

Plodnost

Nisu dostupni klinički podaci o mogućim učincima pembrolizumaba na plodnost. U 1-mjesečnim i 6-mjesečnim ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza nisu zabilježeni primjetni učinci na reproduktivne organe mužjaka i ženki majmuna (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Pembrolizumab može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prijavljen je umor nakon primjene pembrolizumaba (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Pembrolizumab se najčešće povezuje s imunološki uzrokovanim nuspojavama. Većina njih, uključujući teške reakcije, povukla se po uvođenju odgovarajućeg liječenja ili odgode primjene pembrolizumaba (vidjeti "Opis odabranih nuspojava" niže).

Sigurnost pembrolizumaba ocijenjena je u 3194 bolesnika s uznapredovalim melanomom, NSCLC-om ili kHL-om koji su u kliničkim ispitivanjima primali lijek u jednoj od četiri doze (2 mg/kg svaka

3 tjedna, 200 mg svaka 3 tjedna ili 10 mg/kg svaka 2 ili 3 tjedna). U toj su populaciji bolesnika najčešće nuspojave (>10%) kod primjene pembrolizumaba bile umor (22%), pruritus (15%), osip (13%), proljev (12%) i mučnina (10%). Većina prijavljenih nuspojava bila je 1. ili 2. stupnja težine. Najozbiljnije nuspojave bile su imunološki uzrokovane nuspojave i teške reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave zapažene u kliničkim ispitivanjima i prijavljene nakon stavljanja pembrolizumaba u promet navedene su u Tablici 2. Te se nuspojave navode prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2: Nuspojave u bolesnika liječenih pembrolizumabom

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često

anemija

Manje često

neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, limfopenija, eozinofilija

Rijetko

imuna trombocitopenična purpura, hemolitička anemija

Poremećaji imunološkog sustava

Često

reakcija na infuzijua

Rijetko

sarkoidoza

Nepoznato

odbacivanje transplantiranog solidnog organa

Endokrini poremećaji

 

Često

hipertireoza, hipotireozab

Manje često

hipofizitisc, insuficijencija nadbubrežnih žlijezda, tireoiditis

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često

smanjen apetit

Manje često

šećerna bolest tipa 1d, hiponatrijemija, hipokalijemija, hipokalcijemija

Psihijatrijski poremećaji

Manje često

nesanica

Poremećaji živčanog sustava

Često

glavobolja, omaglica, disgeuzija

Manje često

epilepsija, letargija, periferna neuropatija

Rijetko

Guillain-Barréov sindrom, mijastenični sindrom

Poremećaji oka

 

Često

suho oko

Manje često

uveitise

Krvožilni poremećaji

 

Manje često

hipertenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često

pneumonitisf, dispneja, kašalj

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

dijareja, mučnina

Često

kolitisg, povraćanje, bol u abdomenuh, konstipacija, suha usta

Manje često

pankreatitisi

Rijetko

perforacija tankog crijeva

Poremećaji jetre i žuči

 

Manje često

hepatitisj

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često

osipk, pruritusl

Često

teške kožne reakcijem, vitiligon, suha koža, eritem, ekcem

Manje često

lihenoidna keratozao, psorijaza, alopecija, dermatitis, akneiformni

 

dermatitis, promjene boje kose, papule

Rijetko

toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, nodozni

 

eritem

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često

artralgija, miozitisp, mišićno-koštana bolq, bol u ekstremitetima, artritisr

Manje često

tenosinovitiss

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često

nefritist

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

umor

Često

astenija, edemu, pireksija, bolest nalik gripi, zimica

Pretrage

 

Često

povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, povišene vrijednosti

 

aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi,

 

povišene vrijednosti kreatinina u krvi

Manje često

povišene vrijednosti amilaze, povišene vrijednosti bilirubina u krvi,

 

hiperkalcijemija

*Sljedeći izrazi predstavljaju skupinu povezanih događaja koji opisuju medicinsko stanje, a ne pojedinačni događaj.

a.reakcije na infuziju (preosjetljivost na lijek, anafilaktička reakcija, preosjetljivost i sindrom otpuštanja citokina)

b.hipotireoza (miksedem)

c.hipofizitis (hipopituitarizam)

d.šećerna bolest tipa 1 (dijabetička ketoacidoza)

e.uveitis (iritis i iridociklitis)

f.pneumonitis (intersticijska bolest pluća)

g.kolitis (mikroskopski kolitis i enterokolitis)

h.bol u abdomenu (nelagoda u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena i bol u donjem dijelu abdomena)

i.pankreatitis (autoimuni pankreatitis i akutni pankreatitis)

j.hepatitis (autoimuni hepatitis i ozljeda jetre uzrokovana primjenom lijeka)

k.osip (eritematozni osip, folikularni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulo-papularni osip, papularni osip, pruritički osip, vezikularni osip i genitalni osip)

l.pruritus (urtikarija, papularna urtikarija, generalizirani pruritus i genitalni pruritus)

m.teške kožne reakcije (eksfolijativni dermatitis, multiformni eritem, eksfolijativni osip, pemfigoid, te sljedeće nuspojave ≥3. stupnja: pruritus, osip, generalizirani osip i makulo-papularni osip, psorijaziformni dermatitis)

n.vitiligo (depigmentacija kože, hipopigmentacija kože i hipopigmentacija očnog kapka)

o.lihenoidna keratoza (lichen planus i lichen sclerosus)

p.miozitis (mialgija, miopatija, reumatska polimialgija i rabdomioliza)

q.mišićno-koštana bol (mišićno-koštana nelagoda, bol u leđima, mišićno-koštana ukočenost, mišićno-koštana bol prsišta i tortikolis)

r.artritis (oticanje zglobova, poliartritis i zglobna efuzija)

s.tenosinovitis (tendonitis, sinovitis i bol u tetivama)

t.nefritis (autoimuni nefritis, tubulointersticijski nefritis i zatajenje bubrega ili akutno zatajenje bubrega uz dokaze nefritisa, nefrotski sindrom)

u.edem (periferni edem, generalizirani edem, preopterećenje tekućinom, retencija tekućine, edem očnog kapka, edem usana, edem lica, lokalizirani edem i periorbitalni edem)

Opis odabranih nuspojava

Podaci o sljedećim imunološki uzrokovanim nuspojavama temeljeni su na kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji su primili pembrolizumab u jednoj od tri doze (2 mg/kg svaka 3 tjedna ili 10 mg/kg svaka 2 ili 3 tjedna) (vidjeti dio 5.1). Smjernice za zbrinjavanje navedenih nuspojava opisane su u dijelu 4.4.

Imunološki uzrokovane nuspojave (vidjeti dio 4.4)

Imunološki uzrokovan pneumonitis

Pneumonitis se javio u 113 (3,5%) bolesnika liječenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve

2. stupnja u 49 (1,5%) bolesnika, slučajeve 3. stupnja u 27 (0,8%) bolesnika, slučajeve 4. stupnja u 9 (0,3%) bolesnika i slučajeve 5. stupnja u 4 (0,1%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa pneumonitisa iznosio je 3,1 mjesec (raspon: 2 dana do 19,3 mjeseca). Medijan trajanja iznosio je 1,9 mjeseci (raspon: 1 dan do 17,2+ mjeseca). Pneumonitis je doveo do prekida liječenja

pembrolizumabom u 48 (1,5%) bolesnika. Pneumonitis se povukao u 68 bolesnika, od kojih u jednog s posljedicama.

Imunološki uzrokovan kolitis

Kolitis se javio u 56 (1,8%) bolesnika liječenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stupnja u 12 (0,4%) bolesnika, slučajeve 3. stupnja u 35 (1,1%) bolesnika i slučajeve 4. stupnja u 2 (<0,1%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa kolitisa iznosio je 3,5 mjeseci (raspon: 7 dana do

16,2 mjeseca). Medijan trajanja iznosio je 1,4 mjeseca (raspon: 1 dan do 8,7+ mjeseci). Kolitis je doveo do prekida liječenja pembrolizumabom u 15 (0,5%) bolesnika. Kolitis se povukao u

47 bolesnika.

Imunološki uzrokovan hepatitis

Hepatitis se javio u 19 (0,6%) bolesnika liječenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stupnja u 4 (0,1%) bolesnika, slučajeve 3. stupnja u 12 (0,4%) bolesnika i slučajeve 4. stupnja u

2 (<0,1%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa hepatitisa iznosio je 1,3 mjeseca (raspon: 8 dana do 21,4 mjeseca). Medijan trajanja iznosio je 1,8 mjeseci (raspon: 8 dana do 20,9+ mjeseci). Hepatitis je doveo do prekida liječenja pembrolizumabom u 6 (0,2%) bolesnika. Hepatitis se povukao u

15 bolesnika.

Imunološki uzrokovan nefritis

Nefritis se javio u 11 (0,3%) bolesnika liječenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stupnja u 3 (0,1%) bolesnika, slučajeve 3. stupnja u 6 (0,2%) bolesnika i slučaj 4. stupnja u 1 (<0,1%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa nefritisa iznosio je 4,9 mjeseci (raspon: 12 dana do 12,8 mjeseci).

Medijan trajanja iznosio je 3,3 mjeseca (raspon: 12 dana do 10,5+ mjeseci). Nefritis je doveo do prekida liječenja pembrolizumabom u 4 (0,1%) bolesnika. Nefritis se povukao u 6 bolesnika.

Imunološki uzrokovane endokrinopatije

Hipofizitis se javio u 18 (0,6%) bolesnika liječenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve

2. stupnja u 6 (0,2%) bolesnika, slučajeve 3. stupnja u 9 (0,3%) bolesnika i slučaj 4. stupnja u

1 (<0,1%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa hipofizitisa iznosio je 4,0 mjeseci (raspon: 1 dan do 11,9 mjeseci). Medijan trajanja iznosio je 4,7 mjeseci (raspon: 8+ dana do 12,7+ mjeseci). Hipofizitis

je doveo do prekida liječenja pembrolizumabom u 4 (0,1%) bolesnika. Hipofizitis se povukao u 7 bolesnika, od kojih u 2 s posljedicama.

Hipertireoza se javila u 115 (3,6%) bolesnika liječenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve

2. stupnja u 27 (0,8%) bolesnika i slučajeve 3. stupnja u 4 (0,1%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa hipertireoze iznosio je 1,4 mjeseca (raspon: 1 dan do 21,9 mjeseci). Medijan trajanja iznosio je 2,0 mjeseci (raspon: 10 dana do 15,0+ mjeseci). Hipertireoza je dovela do prekida liječenja pembrolizumabom u 2 (0,1%) bolesnika. Hipertireoza se povukla u 88 (77%) bolesnika, od kojih u jednog s posljedicama.

Hipotireoza se javila u 285 (8,9%) bolesnika liječenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stupnja u 204 (6,4%) bolesnika i slučajeve 3. stupnja u 4 (0,1%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa hipotireoze iznosio je 3,5 mjeseci (raspon: 1 dan do 18,9 mjeseci). Medijan trajanja nije dosegnut (raspon: 2 dana do 29,9+ mjeseci). Hipotireoza je dovela do prekida liječenja pembrolizumabom u jednog (<0,1%) bolesnika. Hipotireoza se povukla u 67 (24%) bolesnika, od

kojih u 4 s posljedicama. U bolesnika s kHL-om (n=241) incidencija hipotireoze iznosila je 14,1% (svi stupnjevi), uz 0,4% slučajeva 3. stupnja.

Imunološki uzrokovane kožne nuspojave

Imunološki uzrokovane teške kožne reakcije javile su se u 53 (1,7%) bolesnika liječenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stupnja u 3 (0,1%) bolesnika i slučajeve 3. stupnja u 45 (1,4%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa teških kožnih reakcija iznosio je 2,4 mjeseca (raspon: 4 dana do 21,5 mjeseci). Medijan trajanja iznosio je 1,2 mjeseca (raspon: 3 dana do 17,8+ mjeseci). Teške kožne reakcije dovele su do prekida liječenja pembrolizumabom u

5 (0,2%) bolesnika. Teške kožne reakcije povukle su se u 36 bolesnika.

Zapaženi su rijetki slučajevi SJS-a i TEN-a, od kojih neki sa smrtnim ishodom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Komplikacije alogenog HSCT-a kod klasičnog Hodgkinovog limfoma

Među 23 bolesnika s kHL-om koja su podvrgnuta alogenom HSCT-u nakon liječenja pembrolizumabom, u 6 bolesnika (26%) razvila se reakcija presatka protiv primatelja (GVHD), koja je u jednom slučaju završila smrtnim ishodom, a u 2 bolesnika (9%) se nakon kondicioniranja smanjenim intenzitetom razvila teška venookluzivna bolest jetre, koja je u jednom slučaju završila smrtnim ishodom. Medijan praćenja ta 23 bolesnika nakon kasnijeg alogenog HSCT-a iznosio je 5,1 mjesec (raspon: 0 do 26,2 mjeseca).

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg svaka 3 tjedna, 200 mg svaka 3 tjedna ili 10 mg/kg svaka 2 ili 3 tjedna, 29 (1,8%) od 1619 bolesnika koji su mogli biti ocijenjeni imalo je pozitivna protutijela na pembrolizumab koja su se razvila tijekom liječenja. Nije bilo dokaza promjena farmakokinetičkog ili sigurnosnog profila kod razvoja protutijela na pembrolizumab.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema podataka o predoziranju pembrolizumabom.

U slučaju predoziranja, bolesnike je potrebno pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te treba uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela. ATK oznaka: L01XC18

Mehanizam djelovanja

KEYTRUDA je humanizirano monoklonsko protutijelo koje se veže na receptor programirane stanične smrti-1 (PD-1) i blokira njegovu interakciju s ligandima PD-L1 i PD-L2. PD-1 receptor je negativni regulator aktivnosti T-stanica za koji je pokazano da je uključen u kontrolu imunološkog odgovora T-stanica. KEYTRUDA pojačava odgovore T-stanica, uključujući odgovore protiv tumora, blokiranjem vezivanja PD-1 za PD-L1 i PD-L2 koji su eksprimirani na antigen prezentirajućim stanicama, a mogu ih eksprimirati tumorske ili druge stanice u tumorskom mikrookruženju.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Doziranje u bolesnika s melanomom i prethodno liječenim NSCLC-om

U kliničkim ispitivanjima u kojima su se uspoređivale doze pembrolizumaba od 2 mg/kg svaka

3 tjedna, 10 mg/kg svaka 3 tjedna i 10 mg/kg svaka 2 tjedna u bolesnika s melanomom ili prethodno liječenih bolesnika s NSCLC-om, djelotvornost i sigurnost bile su slične. Preporučena doza je 2 mg/kg svaka 3 tjedna.

Melanom

KEYNOTE-006: Kontrolirano ispitivanje u bolesnika s melanomom koji prethodno nisu liječeni ipilimumabom

Sigurnost i djelotvornost pembrolizumaba ispitivane su u ispitivanju KEYNOTE-006, multicentričnom, kontroliranom ispitivanju faze III u liječenju uznapredovalog melanoma u bolesnika koji prethodno nisu liječeni ipilimumabom. Bolesnici su bili randomizirani (1:1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 10 mg/kg svaka 2 (n=279) ili 3 tjedna (n=277) ili za liječenje ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg svaka 3 tjedna (n=278). Bolesnici oboljeli od melanoma s mutacijom BRAF V600E nisu prethodno morali primati terapiju BRAF inhibitorom.

Bolesnici su bili liječeni pembrolizumabom do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Klinički stabilnim bolesnicima koji su pokazivali početne znakove progresije bolesti bilo je dopušteno nastaviti liječenje do potvrde progresije bolesti. Procjena statusa tumora provedena je nakon 12 tjedana, zatim svakih 6 tjedana do 48. tjedna, a nakon toga svakih 12 tjedana.

Od 834 bolesnika, njih 60% bili su muškarci, 44% imalo je ≥65 godina (medijan dobi iznosio je

62 godine [raspon: 18-89]), a 98% bolesnika bili su bijelci. 65% bolesnika imalo je melanom stadija M1c, 9% imalo je moždane metastaze u anamnezi, 66% prethodno nije primalo terapiju, dok je 34% bolesnika prethodno primalo jednu terapiju. 31% je imalo funkcionalni ECOG status 1, 69% je imalo funkcionalni ECOG status 0 i 32% je imalo povišeni LDH. Mutacije u genu BRAF prijavljene su u 302 (36%) bolesnika. Među bolesnicima oboljelima od tumora s mutacijom u genu BRAF, njih 139 (46%) prethodno je liječeno BRAF inhibitorom.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS; prema integriranoj radiološkoj i onkološkoj procjeni [engl. Integrated Radiology and Oncology Assessment, IRO] utemeljenoj na Kriterijima za ocjenu odgovora kod solidnih tumora [engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST], verzije 1.1) i ukupno preživljenje

(engl. overall survival, OS). Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) i trajanje odgovora. U Tablici 3 sažeto su prikazane ključne mjere ishoda za djelotvornost u bolesnika koji prethodno nisu liječeni ipilimumabom u trenutku završne analize provedene nakon najmanje 21 mjeseca praćenja. Slike 1 i 2 prikazuju Kaplan-Meierove krivulje za OS i PFS na temelju završne analize.

Tablica 3: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-006

Mjera ishoda

Pembrolizumab

Pembrolizumab

Ipilimumab

 

10 mg/kg svaka

10 mg/kg svaka

3 mg/kg svaka

 

3 tjedna

2 tjedna

3 tjedna

 

n=277

n=279

n=278

OS

 

 

 

Broj (%) bolesnika s

119 (43%)

122 (44%)

142 (51%)

događajem

 

 

 

Omjer hazarda*

0,68 (0,53; 0,86)

0,68 (0,53; 0,87)

---

(95% CI)

 

 

 

p-vrijednost

< 0,001

< 0,001

---

Medijan u mjesecima

Nije dosegnut

Nije dosegnut

(95% CI)

(24; ND)

(22; ND)

(14; 22)

PFS

 

 

 

Broj (%) bolesnika s

183 (66%)

181 (65%)

202 (73%)

događajem

 

 

 

Omjer hazarda*

0,61 (0,50; 0,75)

0,61 (0,50; 0,75)

---

(95% CI)

 

 

 

p-vrijednost

< 0,001

< 0,001

---

Medijan u mjesecima

4,1

5,6

2,8

(95% CI)

(2,9; 7,2)

(3,4; 8,2)

(2,8; 2,9)

Najbolji ukupan

 

 

 

odgovor

 

 

 

ORR % (95% CI)

36%

37%

13%

 

(30; 42)

(31; 43)

(10; 18)

Potpun odgovor %

13%

12%

5%

Djelomičan

23%

25%

8%

odgovor %

 

 

 

Trajanje odgovora

 

 

 

Medijan u mjesecima

Nije dosegnut

Nije dosegnut

Nije dosegnut

(raspon)

(2,0; 22,8+)

(1,8; 22,8+)

(1,1+; 23,8+)

% u tijeku nakon

68%§

71%§

70%§

18 mjeseci

 

 

 

*Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s ipilimumabom) na temelju stratificiranog Coxovog

modela proporcionalnog hazarda

Na temelju stratificiranog log-rang testa

Na temelju bolesnika s najboljim ukupnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim odgovorom

§

Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru

 

ND = nije dostupno

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenim skupinama u ispitivanju KEYNOTE-006 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Ukupno preživljenje (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liječena skupina

Stopa OS-a u 24. mj.

 

 

 

 

 

HR (95% CI)

p-vrijed.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg svaka 2 tjedna

55,1%

 

 

0,68 (0,53; 0,87)

0,00085

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg svaka 3 tjedna

55,3%

 

 

0,68 (0,53; 0,86)

0,00083

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab

43,0%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrijeme u mjesecima

 

 

 

Broj pod rizikom

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg svaka 2 tjedna:

Pembrolizumab 10 mg/kg svaka 3 tjedna:

Ipilimumab:

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenim skupinama u ispitivanju KEYNOTE-006 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liječena skupina

Stopa PFS-a u 18. mj.

 

HR (95% CI)

p-vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg svaka 2 tjedna

32,4%

 

 

 

 

 

 

 

0,61 (0,50; 0,75)

 

 

0,00000

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg svaka 3 tjedna

32,9%

 

 

 

 

 

 

 

0,61 (0,50; 0,75)

 

 

0,00000

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab

15,2%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrijeme u mjesecima

 

 

 

Broj pod rizikom

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg svaka 2 tjedna:

Pembrolizumab 10 mg/kg svaka 3 tjedna:

Ipilimumab:

KEYNOTE-002: Kontrolirano ispitivanje u bolesnika s melanomom koji su prethodno liječeni ipilimumabom

Sigurnost i djelotvornost pembrolizumaba ispitivane su u multicentričnom, kontroliranom ispitivanju

KEYNOTE-002 u liječenju uznapredovalog melanoma u bolesnika koji su prethodno bili liječeni ipilimumabom i, ako su bili pozitivni na mutaciju BRAF V600, BRAF ili MEK inhibitorom. Bolesnici su bili randomizirani (1:1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 2 (n=180) ili 10 mg/kg (n=181) svaka 3 tjedna ili kemoterapije (n=179; uključujući dakarbazin, temozolomid, karboplatin, paklitaksel ili karboplatin+paklitaksel). U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s autoimunom bolešću ni oni koji su primali imunosupresivnu terapiju; dodatni isključni kriteriji bili su prethodne teške ili po život opasne imunološki uzrokovane nuspojave tijekom liječenja ipilimumabom, definirane kao bilo koja toksičnost 4. stupnja ili toksičnost 3. stupnja koja je zahtijevala liječenje kortikosteroidima

(>10 mg/dan prednizona ili ekvivalenta) dulje od 12 tjedana; nuspojave ≥2. stupnja koje su nastupile tijekom prethodnog liječenja ipilimumabom i koje su bile u tijeku; prethodna teška preosjetljivost na druga monoklonska protutijela; pneumonitis ili intersticijska bolest pluća u anamnezi; infekcija HIV-om, hepatitisom B ili hepatitisom C te funkcionalni ECOG status od ≥2.

Bolesnici su bili liječeni pembrolizumabom do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Klinički stabilnim bolesnicima koji su pokazivali početne znakove progresije bolesti bilo je dopušteno nastaviti liječenje do potvrde progresije bolesti. Procjena statusa tumora provedena je nakon 12 tjedana, zatim svakih 6 tjedana do 48. tjedna, a nakon toga svakih 12 tjedana. Bolesnici liječeni kemoterapijom u kojih je došlo do neovisne potvrde progresije bolesti nakon prve planirane procjene bolesti mogli su prijeći u drugu skupinu i primati pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg ili

10 mg/kg svaka 3 tjedna prema načelu dvostruko slijepog ispitivanja.

Od 540 bolesnika, njih 61% bili su muškarci, 43% imali su ≥65 godina (medijan dobi iznosio je 62 godine [raspon: 15-89]), a 98% bolesnika bili su bijelci. 82% bolesnika imalo je stadij M1c, 73% bolesnika je prethodno primalo najmanje dvije, a njih 32% tri ili više sistemskih terapija za uznapredovali melanom. 45% bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status od 1, 40% imalo je povišene vrijednosti LDH, a njih 23% imalo je tumor s mutiranim genom BRAF.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS prema IRO-u na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST te OS. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ORR i trajanje odgovora. U Tablici 4 sažeto su prikazane ključne mjere ishoda za djelotvornost u trenutku završne analize u bolesnika prethodno liječenih ipilimumabom, dok je Kaplan-Meierova krivulja za PFS prikazana na Slici 3. Obje skupine koje su primale pembrolizumab su bile superiorne u odnosu na kemoterapiju za

PFS i nije bilo razlika između doza pembrolizumaba. Nije bilo statistički značajne razlike između pembrolizumaba i kemoterapije u završnoj analizi OS-a, koja nije bila prilagođena za moguće učinke koji bi mogli ometati prijelaz bolesnika u drugu skupinu. Među bolesnicima randomiziranima za primanje kemoterapije, njih 55% prešlo je u drugu skupinu i nakon toga primalo liječenje pembrolizumabom.

Tablica 4: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-002

Mjera ishoda

Pembrolizumab

Pembrolizumab

Kemoterapija

 

2 mg/kg svaka

10 mg/kg svaka

 

 

3 tjedna

3 tjedna

 

 

n=180

n=181

n=179

PFS

 

 

 

Broj

150 (83%)

144 (80%)

172 (96%)

(%) bolesnika

 

 

 

s događajem

 

 

 

Omjer

0,58 (0,46; 0,73)

0,47 (0,37; 0,60)

---

hazarda*

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

p-vrijednost

< 0,001

< 0,001

---

Medijan u

2,9 (2,8; 3,8)

3,0 (2,8; 5,2)

2,8 (2,6; 2,8)

mjesecima

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

OS

 

 

 

Broj

123 (68%)

117 (65%)

128 (72%)

(%) bolesnika

 

 

 

s događajem

 

 

 

Omjer

0,86 (0,67; 1,10)

0,74 (0,57; 0,96)

---

hazarda*

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

p-vrijednost

0,1173

0,0106

---

Medijan u

13,4 (11,0; 16,4)

14,7 (11,3; 19,5)

11,0 (8,9; 13,8)

mjesecima

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

Najbolji

 

 

 

ukupan

 

 

 

odgovor

 

 

 

ORR %

22% (16; 29)

28% (21; 35)

5% (2; 9)

(95% CI)

 

 

 

Potpun

3%

7%

0%

odgovor %

 

 

 

Djelomičan

19%

20%

5%

odgovor %

 

 

 

Trajanje

 

 

 

odgovora§

 

 

 

Medijan u

22,8

Nije dosegnut

6,8

mjesecima

(1,4+; 25,3+)

(1,1+; 28,3+)

(2,8; 11,3)

(raspon)

 

 

 

% u tijeku

73%

79%

0%

nakon

 

 

 

12 mjeseci

 

 

 

*Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s kemoterapijom) na temelju

stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda Na temelju stratificiranog log-rang testa

Nije statistički značajno nakon prilagodbe za multiplicitet

§Na temelju bolesnika s najboljim ukupnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim odgovorom iz završne analize

Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru

Slika 3: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenim skupinama u ispitivanju KEYNOTE-002 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liječena skupina

Stopa PFS-a u 18. mj.

 

 

HR (95% CI)

p-vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 2 mg/kg svaka 3 tjedna

19,6%

 

 

 

 

 

 

 

0,58 (0,46; 0,73)

 

 

<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg svaka 3 tjedna

25,0%

 

 

 

 

 

 

 

0,47 (0,37; 0,60)

 

 

<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kemoterapija

1,3%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj pod rizikom

 

 

 

 

Vrijeme u mjesecima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 2 mg/kgsvaka 3 tjedna:

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg svaka 3 tjedna:

 

 

 

 

 

 

Kemoterapija:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KEYNOTE-001: Otvoreno ispitivanje u bolesnika s melanomom koji su prethodno neliječeni i koji su liječeni ipilimumabom

Sigurnost i djelotvornost pembrolizumaba u bolesnika s uznapredovalim melanomom ispitivane su u nekontroliranom, otvorenom ispitivanju KEYNOTE-001. Djelotvornost se ocjenjivala u 276 bolesnika iz dviju definiranih kohorti, od kojih je jedna uključivala bolesnike prethodno liječene ipilimumabom

(i BRAF ili MEK inhibitorom, ako su imali melanom pozitivan na mutaciju BRAF V600), a druga bolesnike koji prethodno nisu bili liječeni ipilimumabom. Bolesnicima je nasumično dodijeljena terapija pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg svaka 3 tjedna ili 10 mg/kg svaka 3 tjedna. Bolesnici su bili liječeni pembrolizumabom do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Klinički stabilnim bolesnicima koji su pokazivali početne znakove progresije bolesti bilo je dopušteno nastaviti liječenje do potvrde progresije bolesti. Isključni kriteriji bili su slični onima u ispitivanju

KEYNOTE-002.

Od 89 bolesnika prethodno liječenih ipilimumabom koji su primali pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg, njih 53% bili su muškarci, 33% imalo je ≥65 godina, a medijan dobi iznosio je 59 godina (raspon: 18-88). Svi osim dvoje bolesnika bili su bijelci. 84% bolesnika imalo je stadij M1c, dok je

8% bolesnika imalo moždane metastaze u anamnezi. 70% posto bolesnika prethodno je primalo najmanje dvije, a njih 35% tri ili više sistemskih terapija za uznapredovali melanom. Mutacije u genu BRAF prijavljene su u 13% bolesnika uključenih u ispitivanje. Svi bolesnici oboljeli od tumora s mutacijom u genu BRAF prethodno su bili liječeni BRAF inhibitorom.

Od 51 bolesnika koji prethodno nije bio liječen ipilimumabom i koji je primao pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg, njih 63% bili su muškarci, 35% imalo je ≥65 godina, a medijan dobi iznosio je 60 godina (raspon: 35-80). Svi osim jednog bolesnika bili su bijelci. 63% bolesnika imalo je melanom stadija M1c, dok je 2% bolesnika imalo metastaze u mozgu u anamnezi. 45% bolesnika prethodno nije primalo terapiju za uznapredovali melanom. Mutacije u genu BRAF prijavljene su u

20 (39%) bolesnika. Među bolesnicima oboljelima od tumora s mutacijom u genu BRAF, njih 10 (50%) prethodno je liječeno BRAF inhibitorom.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je ORR prema neovisnoj ocjeni utemeljenoj na verziji 1.1 kriterija RECIST. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su stopa kontrole bolesti

(uključujući potpun odgovor, djelomičan odgovor i stabilnu bolest), trajanje odgovora, PFS i OS.

Odgovor tumora ocjenjivao se u 12-tjednim intervalima. U Tablici 5 sažeto su prikazane ključne mjere ishoda za djelotvornost u bolesnika prethodno liječenih ipilimumabom i onih koji prethodno nisu primali ipilimumab, a koji su primali pembrolizumab u preporučenoj dozi, na temelju najmanje

30 mjeseci praćenja za sve bolesnike.

Tablica 5: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-001

Mjera ishoda

Pembrolizumab 2 mg/kg

Pembrolizumab 2 mg/kg

 

svaka 3 tjedna u bolesnika

svaka 3 tjedna u bolesnika

 

prethodno liječenih

koji prethodno nisu bili

 

ipilimumabom

liječeni ipilimumabom

 

n=89

n=51

Najbolji ukupan odgovor*

 

 

prema IRO-u

 

 

ORR % (95% CI)

26% (17; 36)

35% (22; 50)

Potpun odgovor

7%

12%

Djelomičan odgovor

19%

24%

Stopa kontrole bolesti %

48%

49%

Trajanje odgovora§

 

 

Medijan u mjesecima (raspon)

30,5 (2,8+; 30,6+)

27,4 (1,6+; 31,8+)

% u tijeku nakon 24 mjeseca

75%

71%

PFS

 

 

Medijan u mjesecima (95% CI)

4,9 (2,8; 8,3)

4,7 (2,8; 13,8)

Stopa PFS-a nakon 12 mjeseci

34%

38%

OS

 

 

Medijan u mjesecima (95% CI)

18,9 (11, nije dostupno)

28,0 (14, nije dostupno)

Stopa OS-a nakon 24 mjeseca

44%

56%

*Uključuje bolesnike bez mjerljive bolesti na početku ispitivanja, što je utvrđeno neovisnom radiološkom procjenom

IRO = integrirana radiološka i onkološka procjena na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST

Na temelju najboljeg odgovora stabilne bolesti ili boljeg ishoda

§Na temelju bolesnika s potvrđenim odgovorom prema neovisnoj ocjeni, počevši od datuma kada je odgovor prvi put zabilježen; n = 23 za bolesnike prethodno liječene ipilimumabom; n=18 za bolesnike koji prethodno nisu bili liječeni ipilimumabom

Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru

Rezultati postignuti u bolesnika prethodno liječenih ipilimumabom (n=84) i onih koji prethodno nisu liječeni ipilimumabom (n=52), a koji su primali pembrolizumab u dozi od 10 mg/kg svaka 3 tjedna, bili su slični onima zapaženim u bolesnika koji su primali pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg svaka 3 tjedna.

Analize potpopulacija

Status mutacije u genu BRAF kod melanoma

U sklopu završne analize ispitivanja KEYNOTE-002 provedena je analiza podskupina u bolesnika koji su imali divlji tip gena BRAF (n=414; 77%) ili mutaciju u genu BRAF i koji su prethodno

primali BRAF terapiju (n=126; 23%), kako je sažeto prikazano u Tablici 6.

Tablica 6: Rezultati za djelotvornost prema statusu mutacije u genu BRAF u ispitivanju KEYNOTE-002

 

Divlji tip gena BRAF

Mutacija u genu BRAF uz prethodnu

 

 

 

BRAF terapiju

 

Pembrolizumab

Kemoterapija

Pembrolizumab

Kemoterapija

 

2 mg/kg svaka 3 tjedna

(n=137)

2 mg/kg svaka

(n=42)

Mjera ishoda

(n=136)

 

3 tjedna (n=44)

 

Omjer hazarda za

0,50 (0,39; 0,66)

---

0,79 (0,50; 1,25)

---

PFS* (95% CI)

 

 

 

 

Omjer hazarda za

0,78 (0,58; 1,04)

---

1,07 (0,64; 1,78)

---

OS* (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ORR %

26%

6%

9%

0%

* Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s kemoterapijom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

U sklopu završne analize ispitivanja KEYNOTE-006 provedena je analiza podskupina u bolesnika koji su imali divlji tip gena BRAF (n=525; 63%), bolesnika koji su imali mutaciju u genu, ali prethodno nisu primali BRAF terapiju (n=163; 20%) te bolesnika koji su imali mutaciju u genu BRAF i prethodno su primali BRAF terapiju (n=139; 17%), kako je sažeto prikazano u Tablici 7.

Tablica 7: Rezultati za djelotvornost prema statusu mutacije u genu BRAF u ispitivanju KEYNOTE-006

 

Divlji tip gena BRAF

Mutacija u genu BRAF bez

Mutacija u genu BRAF uz

 

 

 

prethodne BRAF terapije

prethodnu BRAF terapiju

 

Pembrolizumab

Ipilimumab

Pembrolizumab

Ipilimumab

Pembrolizumab

Ipilimumab

 

10 mg/kg svaka

(n=170)

10 mg/kg svaka

(n=55)

10 mg/kg svaka

(n=52)

 

2 ili 3 tjedna

 

2 ili 3 tjedna

 

2 ili 3 tjedna

 

Mjera

(objedinjeni

 

(objedinjeni

 

(objedinjeni

 

ishoda

podaci)

 

podaci)

 

podaci)

 

Omjer

0,61 (0,49; 0,76)

---

0,52 (0,35; 0,78)

---

0,76 (0,51; 1,14)

---

hazarda

 

 

 

 

 

 

za PFS*

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Omjer

0,68 (0,52; 0,88)

---

0,70 (0,40; 1,22)

---

0,66 (0,41; 1,04)

---

hazarda

 

 

 

 

 

 

za OS*

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

ORR %

38%

14%

41%

15%

24%

10%

* Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s ipilimumabom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

PD-L1 status kod melanoma

U sklopu završne analize ispitivanja KEYNOTE-002 provedena je analiza podskupina u bolesnika koji su bili PD-L1 pozitivni (PD-L1 ekspresija u ≥1% tumorskih stanica i imunosnih stanica povezanih s tumorom) naspram onih koji su bili PD-L1 negativni. Ekspresija PD-L1 određivala se retrospektivno imunohistokemijskom pretragom uz pomoć anti-PD-L1 protutijela 22C3. Među bolesnicima u kojih se mogla odrediti ekspresija PD-L1 (79%), njih 69% (n=294) bilo je PD-L1 pozitivno, a njih

31% (n=134) PD-L1 negativno. Tablica 8 sažeto prikazuje rezultate za djelotvornost prema ekspresiji PD-L1.

Tablica 8: Rezultati za djelotvornost prema ekspresiji PD-L1 u ispitivanju KEYNOTE-002

Mjera ishoda

Pembrolizumab

Kemoterapija

Pembrolizumab

Kemoterapija

 

2 mg/kg svaka

 

2 mg/kg svaka

 

 

3 tjedna

 

3 tjedna

 

 

PD-L1 pozitivni bolesnici

PD-L1 negativni bolesnici

Omjer hazarda za

0,55 (0,40; 0,76)

---

0,81 (0,50; 1,31)

---

PFS*

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

Omjer hazarda za

0,90 (0,63; 1,28)

---

1,18 (0,70; 1,99)

---

OS*

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

ORR %

25%

4%

10%

8%

* Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s kemoterapijom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

U sklopu završne analize ispitivanja KEYNOTE-006 provedena je analiza podskupina u bolesnika koji su bili PD-L1 pozitivni (n=671; 80%) naspram onih koji su bili PD-L1 negativni (n=150; 18%). Među bolesnicima u kojih se mogla odrediti ekspresija PD-L1 (98%), njih 82% bilo je PD-L1 pozitivno, a njih 18% PD-L1 negativno. Tablica 9 sažeto prikazuje rezultate za djelotvornost prema ekspresiji

PD-L1.

Tablica 9: Rezultati za djelotvornost prema ekspresiji PD-L1 u ispitivanju KEYNOTE-006

Mjera ishoda

Pembrolizumab

Ipilimumab

Pembrolizumab

Ipilimumab

 

10 mg/kg svaka

 

10 mg/kg svaka

 

 

2 ili 3 tjedna

 

2 ili 3 tjedna

 

 

(objedinjeni podaci)

 

(objedinjeni podaci)

 

 

PD L1 pozitivni bolesnici

PD L1 negativni bolesnici

Omjer hazarda za PFS*

0,53 (0,44; 0,65)

---

0,87 (0,58; 1,30)

---

(95% CI)

 

 

 

 

Omjer hazarda za OS*

0,63 (0,50; 0,80)

---

0,76 (0,48; 1,19)

---

(95% CI)

 

 

 

 

ORR %

40%

14%

24%

13%

* Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s ipilimumabom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

Očni melanom

U 20 ispitanika s očnim melanomom uključenih u ispitivanje KEYNOTE-001 nije prijavljen nijedan objektivan odgovor; stabilna je bolest prijavljena u 6 bolesnika.

NSCLC

KEYNOTE-024: Kontrolirano ispitivanje u prethodno neliječenih bolesnika s NSCLC-om

Sigurnost i djelotvornost pembrolizumaba ispitivane su u ispitivanju KEYNOTE-024, multicentričnom, kontroliranom ispitivanju liječenja prethodno neliječenog metastatskog NSCLC-a. Bolesnici su imali ekspresiju PD-L1 uz udio tumorskih stanica s ekspresijom (TPS) ≥ 50%, određenim uz pomoć seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Bolesnici su bili randomizirani (1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna (n=154) ili kemoterapije koja je sadržavala platinu prema izboru ispitivača (n=151; uključujući pemetreksed+karboplatin, pemetreksed+cisplatin, gemcitabin+cisplatin, gemcitabin+karboplatin ili paklitaksel+karboplatin. Bolesnici s neskvamoznim NSCLC-om mogli su primati terapiju održavanja pemetreksedom). Bolesnici su bili liječeni pembrolizumabom do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Liječenje se moglo nastaviti i nakon progresije bolesti ako je bolesnik bio klinički stabilan i ako je prema ocjeni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Bolesnike bez progresije bolesti moglo se liječiti do najviše 24 mjeseca. Iz ispitivanja su bili isključeni bolesnici s tumorskim aberacijama gena EGFR ili ALK, bolesnici s autoimunom bolešću koja je zahtijevala sistemsku terapiju unutar 2 godine liječenja, bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju ni bolesnici koji su primili više od 30 Gy radioterapije prsišta unutar prethodnih 26 tjedana. Ocjena statusa tumora provodila se svakih

9 tjedana. Bolesnici liječeni kemoterapijom u kojih je došlo do potvrđene progresije bolesti od strane neovisnog procjenitelja mogli su prijeći u drugu skupinu i primati pembrolizumab.

Početne značajke među 305 bolesnika iz ispitivanja KEYNOTE-024 bile su sljedeće: medijan dobi

65 godina (54% u dobi od 65 ili više godina), 61% muškaraca, 82% bijelaca i 15% azijata te 35% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i 65% njih s funkcionalnim ECOG statusom 1.

Značajke bolesti uključivale su skvamozne (18%) i neskvamozne (82%) stanice, stadij M1 (99%) i metastaze u mozgu (9%).

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je PFS prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su OS i ORR (prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST). Tablica 10 sažeto prikazuje ključne mjere za djelotvornost za cijelu populaciju koju se namjeravalo liječiti.

Tablica 10: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-024

Mjera ishoda

Pembrolizumab

Kemoterapija

 

200 mg svaka

 

 

3 tjedna

 

 

n=154

n=151

PFS

 

 

Broj (%) bolesnika s događajem

73 (47%)

116 (77%)

Omjer hazarda* (95% CI)

0,50 (0,37; 0,68)

p-vrijednost

< 0,001

Medijan u mjesecima (95% CI)

10,3 (6,7; ND)

6,0 (4,2; 6,2)

OS

 

 

Broj (%) bolesnika s događajem

44 (29%)

64 (42%)

Omjer hazarda* (95% CI)

0,60 (0,41; 0,89)

p-vrijednost

0,005

Medijan u mjesecima (95% CI)

Nije dosegnut

Nije dosegnut

 

(ND; ND)

(9,4; ND)

Stopa objektivnog odgovora

 

 

ORR % (95% CI)

45% (37; 53)

28% (21; 36)

Potpuni odgovor %

4%

1%

Djelomičan odgovor %

41%

27%

Trajanje odgovora

 

 

Medijan u mjesecima (raspon)

Nije dosegnut

6,3

 

(1,9+; 14,5+)

(2,1+; 12,6+)

% s trajanjem ≥ 6 mjeseci

88%§

59%

*Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s kemoterapijom) na temelju

stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

Na temelju stratificiranog log-rank testa

Na temelju bolesnika s najboljim ukupnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim odgovorom

§Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru; uključuje 43 bolesnika s odgovorom od 6 ili više mjeseci

Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru; uključuje 16 bolesnika s odgovorom od

6 ili više mjeseci

ND = nije dostupno

Slika 4: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenoj skupini u ispitivanju KEYNOTE-024 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liječena skupina Stopa PFS-a u 6. mj.

Stopa PFS-a u 12. mj. HR (95% CI)

 

p-vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab

62%

 

 

 

 

48%

 

 

 

0,50 (0,37; 0,68)

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kemoterapija

50%

 

 

 

 

15%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab:

Kemoterapija:

Slika 5: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenoj skupini u ispitivanju KEYNOTE-024 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

preživljenje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ukupno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liječena skupina Stopa OS-a u 6. mj.

Stopa OS-a u 12. mj.

 

 

HR (95% CI)

 

p-vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab

80%

 

 

 

 

 

 

 

 

70%

 

 

 

0,60 (0,41; 0,89)

0,005

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kemoterapija

72%

 

 

 

 

 

 

 

 

54%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj bolesnika pod rizikom

 

 

Vrijeme u mjesecima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab: 154

Kemoterapija:

U analizama podskupina primijećen je smanjen povoljan učinak pembrolizumaba na preživljenje u usporedbi s kemoterapijom u malog broja bolesnika koji nikada nisu pušili; međutim zbog malog broja bolesnika, iz ovih podataka nije bilo moguće donijeti konačne zaključke.

KEYNOTE-010: Kontrolirano ispitivanje u bolesnika s NSCLC-om prethodno liječenih kemoterapijom

Sigurnost i djelotvornost pembrolizumaba ispitivane su u ispitivanju KEYNOTE-010, multicentričnom, otvorenom, kontroliranom ispitivanju liječenja uznapredovalog NSCLC-a u

bolesnika prethodno liječenih kemoterapijom koja je uključivala platinu. Bolesnici su imali ekspresiju

PD-L1 uz TPS ≥ 1%, određen uz pomoć seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Bolesnici koji su imali aktivirajuću mutaciju gena EGFR ili translokaciju gena ALK također su doživjeli progresiju bolesti tijekom liječenja odobrenom terapijom za te mutacije prije primanja pembrolizumaba. Bolesnici su bili randomizirani (1:1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 2 mg/kg (n=344) ili 10 mg/kg (n=346) svaka 3 tjedna ili docetaksela u dozi od 75 mg/m2 svaka 3 tjedna (n=343) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s autoimunom bolešću, bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju ni bolesnici koji su primili više od 30 Gy radioterapije prsišta unutar prethodnih 26 tjedana. Ocjena statusa tumora provodila se svakih

9 tjedana.

Početne značajke ove populacije uključivale su: medijan dobi od 63 godine (42% u dobi od 65 ili više godina); 61% muškaraca; 72% bijelaca i 21% Azijaca te 34% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i 66% njih s funkcionalnim ECOG statusom 1. Značajke bolesti uključivale su skvamozne (21%) i neskvamozne (70%) stanice; stadij M1 (91%); stabilne metastaze u mozgu (15%) te incidenciju mutacija gena EGFR (8%) ili ALK (1%). Prethodna terapija uključivala je dvojnu terapiju koja je sadržavala platinu (100%); bolesnici su primili jednu (69%) odnosno dvije ili više (29%) terapijskih linija.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su OS i PFS prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ORR i trajanje odgovora. Tablica 11 sažeto prikazuje ključne mjere za djelotvornost za cijelu populaciju (TPS ≥ 1%) i za bolesnike koji su imali TPS ≥ 50%, dok Slika 6 prikazuje Kaplan-Meierovu krivulju za OS (TPS ≥ 1%).

Tablica 11: Odgovor na pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg ili 10 mg/kg svaka 3 tjedna u prethodno liječenih bolesnika s NSCLC-om u ispitivanju KEYNOTE-010

Mjera ishoda

Pembrolizumab

Pembrolizumab

Docetaksel

 

2 mg/kg svaka

10 mg/kg svaka

75 mg/m2 svaka

 

3 tjedna

3 tjedna

3 tjedna

TPS 1%

 

 

 

Broj bolesnika

OS

 

 

 

Broj (%) bolesnika s događajem

172 (50%)

156 (45%)

193 (56%)

Omjer hazarda* (95% CI)

0,71 (0,58; 0,88)

0,61 (0,49; 0,75)

---

p-vrijednost

< 0,001

< 0,001

---

Medijan u mjesecima (95% CI)

10,4 (9,4; 11,9)

12,7 (10,0; 17,3)

8,5 (7,5; 9,8)

PFS§

 

 

 

Broj (%) bolesnika s događajem

266 (77%)

255 (74%)

257 (75%)

Omjer hazarda* (95% CI)

0,88 (0,73; 1,04)

0,79 (0,66; 0,94)

---

p-vrijednost

0,068

0,005

---

Medijan u mjesecima (95% CI)

3,9 (3,1; 4,1)

4,0 (2,6; 4,3)

4,0 (3,1; 4,2)

Stopa ukupnog odgovora§

 

 

 

ORR %(95% CI)

18% (14; 23)

18% (15; 23)

9% (7; 13)

Trajanje odgovora§,#,Þ

 

 

 

Medijan u mjesecima (raspon)

nije dosegnut

nije dosegnut

6,2

 

(0,7+; 20,1+)

(2,1+; 17,8+)

(1,4+; 8,8+)

% u tijeku

73%

72%

34%

 

 

 

 

TPS 50%

 

 

 

Broj bolesnika

OS

 

 

 

Broj (%) bolesnika s događajem

58 (42%)

60 (40%)

86 (57%)

Omjer hazarda* (95% CI)

0,54 (0,38; 0,77)

0,50 (0,36; 0,70)

---

p-vrijednost

< 0,001

< 0,001

---

Medijan u mjesecima (95% CI)

14,9 (10,4; ND)

17,3 (11,8; ND)

8,2 (6,4; 10,7)

PFS§

 

 

 

Broj (%) bolesnika s događajem

89 (64%)

97 (64%)

118 (78%)

Omjer hazarda* (95% CI)

0,58 (0,43; 0,77)

0,59 (0,45; 0,78)

---

p-vrijednost

< 0,001

< 0,001

---

Medijan u mjesecima (95% CI)

5,2 (4,0; 6,5)

5,2 (4,1; 8,1)

4,1 (3,6; 4,3)

Stopa ukupnog odgovora§

 

 

 

ORR %(95% CI)

30% (23; 39)

29% (22; 37)

8% (4; 13)

Trajanje odgovora§,#,ß

 

 

 

Medijan u mjesecima (raspon)

nije dosegnut

nije dosegnut

8,1

 

(0,7+; 16,8+)

(2,1+; 17,8+)

(2,1+; 8,8+)

% u tijeku

76%

75%

33%

*Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s docetakselom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda

Na temelju stratificiranog log-rank testa

Statistički značajno na temelju unaprijed određene razine α prilagođene za multiplicitet

§Ocjena zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1. kriterija RECIST

Svi su odgovori bili djelomični odgovori

 

#

Na temelju bolesnika s najboljim ukupnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim

 

 

odgovorom

Þ

Uključuje 30, 31 i 2 bolesnika s odgovorom od 6 ili više mjeseci koji je u tijeku u skupini liječenoj

 

 

pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg, skupini liječenoj pembrolizumabom u dozi od 10 mg/kg,

 

odnosno skupini liječenoj docetakselom

ßUključuje 22, 24 i 1 bolesnika s odgovorom od 6 ili više mjeseci koji je u tijeku u skupini liječenoj pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg, skupini liječenoj pembrolizumabom u dozi od 10 mg/kg, odnosno skupini liječenoj docetakselom

Slika 6: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenoj skupini u ispitivanju

KEYNOTE-010 (bolesnici s udjelom tumorskih stanica s ekspresijom PD-L1 1%, populacija koju se namjeravalo liječiti)

Ukupno preživljenje (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liječena skupina

Stopa OS-a u 9. mj.

Stopa OS-a u 12. mj.

 

 

HR (95% CI)

p-vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 2 mg/kg

59%

 

 

 

 

 

 

 

43%

 

 

 

 

 

 

 

0,71 (0,58; 0,88)

0,00076

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 10 mg/kg

62%

 

 

 

 

 

 

 

52%

 

 

 

 

 

 

 

0,61 (0,49; 0,75)

<0,00001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Docetaksel

47%

 

 

 

 

 

 

35%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom

 

 

 

 

 

 

Pembrolizumab 2 mg/kg:

Pembrolizumab 10 mg/kg:

Docetaksel:

Rezultati za djelotvornost bili su slični u skupini liječenoj pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg i onoj liječenoj pembrolizumabom u dozi od 10 mg/kg. Usporedba između skupina pokazala je da su rezultati za djelotvornost s obzirom na OS bili dosljedni neovisno o starosti tumorskog uzorka (novi uzorak u odnosu na pohranjeni uzorak).

U analizama podskupina primijećen je smanjen povoljan učinak pembrolizumaba na preživljenje u usporedbi s docetakselom u bolesnika koji nikada nisu pušili ili bolesnika koji su imali tumore s aktivirajućim mutacijama gena EGFR i koji su primili najmanje kemoterapiju utemeljenu na platini i inhibitor tirozin kinaze; međutim, zbog malog broja bolesnika iz tih se podataka ne mogu izvući definitivni zaključci.

Djelotvornost i sigurnost pembrolizumaba u bolesnika s tumorima koji ne eksprimiraju PD-L1 nisu ustanovljene.

Klasični Hodgkinov limfom

KEYNOTE-087 i KEYNOTE-013: Otvorena ispitivanja u bolesnika s refraktornim ili relapsirajućim klasičnim Hodgkinovim limfomom (kHL)

Djelotvornost pembrolizumaba ispitivana je u ispitivanjima KEYNOTE-087 i KEYNOTE-013, dva multicentrična, otvorena ispitivanja liječenja 241 bolesnika s kHL-om. U navedena ispitivanja bili su uključeni bolesnici koji su neuspješno liječeni ASCT-om i BV-om, koji nisu bili pogodni za ASCT jer nisu mogli ostvariti potpunu ili djelomičnu remisiju uz kemoterapiju spasa i nisu odgovorili na BV ili koji su neuspješno liječeni ASCT-om i nisu primali BV. Pet ispitanika nije bilo pogodno za ASCT zbog drugih razloga osim neuspjeha kemoterapije spasa. U oba su ispitivanja bolesnici uključivani neovisno o ekspresiji PD-L1. Bolesnici s aktivnim, neinfektivnim pneumonitisom, alogenom transplantacijom unutar proteklih 5 godina (ili > 5 godina ako je došlo do GVHD-a), aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju nisu bili pogodni ni za jedno ispitivanje. Bolesnici su primali pembrolizumab u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna (n=210; KEYNOTE-087) ili 10 mg/kg svaka 2 tjedna (n=31; KEYNOTE-013) do pojave neprihvatljive toksičnosti ili dokumentirane progresije bolesti.

U ispitivanju KEYNOTE-087, početne značajke bolesnika bile su: medijan dobi od 35 godina (9% u dobi od 65 ili više godina); 54% muškaraca; 88% bijelaca; 49% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i 51% njih s funkcionalnim ECOG statusom 1. Medijan broja prethodno primijenjenih terapijskih linija za liječenje kHL-a iznosio je 4 (raspon: 1 do 12). Osamdeset i jedan posto bolesnika bilo je refraktorno na najmanje jednu prethodnu terapiju, uključujući 35% njih koji su bili refraktorni na terapiju prve linije. Šezdeset i jedan posto bolesnika primilo je ASCT, a 38% njih nije bilo pogodno za transplantaciju; 17% prethodno nije primalo brentuksimab; a 36% bolesnika prethodno je primalo terapiju zračenjem. Podtipovi bolesti bili su: 80% nodularna skleroza, 11% bolest mješovitih stanica, 4% pretežno limfocitarna bolest i 2% bolest s gubitkom limfocita.

U ispitivanju KEYNOTE-013, početne značajke bolesnika bile su: medijan dobi od 32 godine (7% u dobi od 65 ili više godina); 58% muškaraca; 94% bijelaca; 45% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i 55% njih s funkcionalnim ECOG statusom 1. Medijan broja prethodno primijenjenih terapijskih linija za liječenje kHL-a iznosio je 5 (raspon: 2 do 15). Osamdeset i sedam posto bolesnika bilo je refraktorno na najmanje jednu prethodnu terapiju, uključujući 39% njih koji su bili refraktorni na terapiju prve linije. Sedamdeset i četiri posto bolesnika primilo je ASCT, a 26% njih nije bilo pogodno za transplantaciju; a 42% bolesnika prethodno je primalo terapiju zračenjem. Podtipovi bolesti bili su: 97% nodularna skleroza i 3% bolest mješovitih stanica.

Glavne mjere ishoda za djelotvornost (ORR i CRR [engl. complete response rate - stopa potpunog odgovora]) ocjenjivalo je zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo sukladno revidiranim kriterijima Međunarodne radne skupine (engl. International Working Group, IWG) iz 2007. godine. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su trajanje odgovora, PFS i OS. Odgovori su se procjenjivali svakih 12 tjedana u ispitivanju KN087 odnosno svakih 8 tjedana u ispitivanju KN013, a prva ocjena nakon početka ispitivanja bila je planirana u 12. tjednu. Rezultati za djelotvornost sažeto su prikazani u Tablici 12.

Tablica 12: Rezultati za djelotvornost u ispitivanjima KEYNOTE-087 i KEYNOTE-013

 

KEYNOTE-087a

KEYNOTE-013b

Mjera ishoda

Pembrolizumab

Pembrolizumab

 

200 mg svaka 3 tjedna

10 mg/kg svaka 2 tjedna

 

n=210

n=31

Stopa objektivnog odgovorac

 

 

ORR % (95% CI)

69% (62,3; 75,2)

58% (39,1; 75,5)

Potpuna remisija

22%

19%

Djelomična remisija

47%

39%

Trajanje odgovorac

 

 

Medijan u mjesecima (raspon)

11,1 (0,0+; 11,1)d

nije dosegnut (0,0+; 26,1+)e

% s trajanjem odgovora

76%f

80%g

≥ 6 mjeseci

 

 

% s trajanjem odgovora

---

70%h

≥ 12 mjeseci

 

 

Vrijeme do odgovora

 

 

Medijan u mjesecima (raspon)

2,8 (2,1; 8,8)d

2,8 (2,4; 8,6)e

PFSc

 

 

Broj (%) bolesnika s događajem

70 (33%)

18 (58%)

Medijan u mjesecima (95% CI)

11,3 (10,8; nije dosegnut)

11,4 (4,9; 27,8)

6-mjesečna stopa PFS-a

72%

66%

9-mjesečna stopa PFS-a

62%

---

12-mjesečna stopa PFS-a

---

48%

OS

 

 

Broj (%) bolesnika s događajem

4 (2%)

4 (13%)

6-mjesečna stopa OS-a

99,5%

100%

12-mjesečna stopa OS-a

97,6%

87,1%

aMedijan praćenja 10,1 mjesec

bMedijan praćenja 28,7 mjeseci

cOcjena zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva prema revidiranim kriterijima Međunarodne radne skupine (IWG) iz 2007. godine na temelju snimaka dobivenih PET CT oslikavanjem

dNa temelju bolesnika (n=145) s odgovorom prema neovisnoj ocjeni

eNa temelju bolesnika (n=18) s odgovorom prema neovisnoj ocjeni

fNa temelju procjena prema Kaplan-Meieru; uključuje 31 bolesnika s odgovorom od 6 ili više mjeseci

gNa temelju procjena prema Kaplan-Meieru; uključuje 9 bolesnika s odgovorom od 6 ili više mjeseci

hNa temelju procjena prema Kaplan-Meieru; uključuje 7 bolesnika s odgovorom od 12 ili više mjeseci

Sigurnost i djelotvornost u starijih bolesnika

Ukupno, 20 kHL bolesnika u dobi od 65 ili više godina su liječena pembrolizumabom u ispitivanjima

KEYNOTE-087 i KEYNOTE-013. Podaci dobiveni od tih bolesnika su previše ograničeni za izvođenje bilo kakvih zaključaka o sigurnosti i djelotvornosti u toj populaciji.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja pembrolizumaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju svih stanja uključenih u kategoriju zloćudnih novotvorina (osim živčanog sustava te hematopoetskog i limfoidnog tkiva) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika pembrolizumaba ispitivala se u 2993 bolesnika s metastatskim ili neresektabilnim melanomom, NSCLC-om ili karcinomom, koji su primali doze u rasponu od 1 do 10 mg/kg svaka 2 ili 3 tjedna.

Apsorpcija

Pembrolizumab se primjenjuje intravenskim putem i stoga je njegova bioraspoloživost trenutačna i potpuna.

Distribucija

Sukladno ograničenoj ekstravaskularnoj raspodjeli, volumen distribucije pembrolizumaba u stanju dinamičke ravnoteže je mali (~7,5 l; koeficijent varijacije: 20%). Kao što se i očekuje za protutijela, pembrolizumab se ne vezuje za proteine u plazmi na specifičan način.

Biotransformacija

Pembrolizumab se katabolizira nespecifičnim putovima; metabolizam ne pridonosi njegovu klirensu.

Eliminacija

Sistemski klirens pembrolizumaba iznosi ~0,2 l/dan (koeficijent varijacije: 37%), a terminalni poluvijek (t½) iznosi ~25 dana (koeficijent varijacije: 38%).

Linearnost/nelinearnost

Izloženost pembrolizumabu izražena vršnom koncentracijom (Cmax) ili područjem ispod krivulje koncentracije u plazmi tijekom vremena (AUC) povećavala se proporcionalno dozi unutar raspona doze djelotvornosti. Nakon ponovljenog doziranja, pokazalo se da klirens pembrolizumaba ne ovisi o vremenu, dok se sistemska kumulacija povećava približno za 2,1 puta kada se lijek primjenjuje svaka 3 tjedna. Koncentracije pembrolizumaba gotovo jednake onima u stanju dinamičke ravnoteže postignute su do 18. tjedna; medijan najnižih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin) u

18. tjednu iznosio je približno 21 µg/ml kod primjene doze od 2 mg/kg svaka 3 tjedna te 28 µg/ml kod primjene doze od 200 mg svaka 3 tjedna. Medijan područja ispod krivulje koncentracija-vrijeme u

stanju dinamičke ravnoteže tijekom 3 tjedna (AUC0-3tjedna) iznosio je 658 µg∙dan/ml kod primjene doze od 2 mg/kg svaka 3 tjedna te 876 µg∙dan/ml kod primjene doze od 200 mg svaka 3 tjedna.

Nakon primjene pembrolizumaba u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna u bolesnika s kHL-om, opaženi medijan Cmin u stanju dinamičke ravnoteže bio je do 40% veći nego kod drugih vrsta tumora liječenih istom dozom; međutim, raspon najnižih koncentracija je sličan. Nema zamjetnih razlika u medijanu

Cmax između kHL-a i drugih vrsta tumora. Na temelju dostupnih podataka o sigurnosti primjene kod kHL-a i drugih vrsta tumora, te razlike nisu klinički značajne.

Posebne populacije

Učinci različitih kovarijanata na farmakokinetiku pembrolizumaba ocjenjivali su se u populacijskim farmakokinetičkim analizama. Sljedeći faktori nisu imali klinički važnog učinka na klirens pembrolizumaba: dob (raspon: 15-94 godine), spol, rasa, blago ili umjereno oštećenje funkcije bubrega, blago oštećenje funkcije jetre i tumorsko opterećenje. Odnos između tjelesne težine i klirensa podupire primjenu kako fiksne doze tako i doziranja prema tjelesnoj težini za postizanje odgovarajuće i podjednake kontrole izloženosti.

Oštećenje funkcije bubrega

Učinak oštećenja funkcije bubrega na klirens pembrolizumaba ocjenjivao se u populacijskim farmakokinetičkim analizama u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Nisu primijećene klinički značajne razlike u klirensu pembrolizumaba između bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i onih s normalnom bubrežnom funkcijom. Pembrolizumab se nije ispitivao u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Učinak oštećenja funkcije jetre na klirens pembrolizumaba ocjenjivao se u populacijskim farmakokinetičkim analizama u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (definiranim prema kriterijima za ocjenjivanje poremećaja jetrene funkcije Američkog nacionalnog instituta za rak) u usporedbi s bolesnicima s normalnom jetrenom funkcijom. Nisu primijećene klinički značajne razlike u klirensu pembrolizumaba između bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre i onih s normalnom

jetrenom funkcijom. Pembrolizumab se nije ispitivao u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Sigurnost pembrolizumaba ocjenjivala se u 1-mjesečnom i 6-mjesečnom ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza u makaki majmuna kojima su primjenjivane intravenske doze od 6, 40 ili 200 mg/kg jedanput na tjedan u 1-mjesečnom ispitivanju odnosno jedanput svaka dva tjedna u 6-mjesečnom ispitivanju, nakon čega je uslijedilo 4-mjesečno razdoblje bez liječenja. Nisu primijećeni nikakvi toksikološki značajni nalazi, a razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) u oba je ispitivanja iznosila ≥200 mg/kg, što je 19 puta više od izloženosti koja se postiže u ljudi nakon primjene najveće klinički ispitivane doze (10 mg/kg).

Nisu provedena ispitivanja učinka pembrolizumaba na reprodukciju u životinja. Smatra se da je PD-1/PD-L1 put uključen u održavanje tolerancije na plod za vrijeme trudnoće. U modelima skotnosti miševa i štakora pokazalo se da blokada PD-L1 signalizacije smanjuje toleranciju na plod i dovodi do povećane stope gubitka ploda.

Nisu provedena ispitivanja učinaka pembrolizumaba na plodnost u životinja. U 1-mjesečnim i 6-mjesečnim ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u majmuna nisu zabilježeni primjetni učinci na reproduktivne organe mužjaka i ženki; međutim, mnoge životinje u tim ispitivanjima nisu bile spolno zrele.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

L-histidin L-histidinklorid hidrat saharoza

polisorbat 80

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica

3 godine.

Nakon rekonstitucije

S mikrobiološkog stajališta, rekonstituiranu ili razrijeđenu otopinu potrebno je odmah primijeniti. Rekonstituirana ili razrijeđena otopina ne smije se zamrzavati. Ako se ne primijeni odmah, dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost pripremljenog lijeka KEYTRUDA tijekom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C. To razdoblje čuvanja od ukupno 24 sata nakon rekonstitucije može uključivati do 6 sati

čuvanja na sobnoj temperaturi (ispod ili na 25°C). Ako se bočice i/ili infuzijske vrećice čuvaju u hladnjaku, prije primjene mora se pričekati da se ugriju na sobnu temperaturu.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije ili razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena bočica (staklo tipa I) od 15 ml sa sivim brombutilnim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s flip-off kapicom boje avokada, koja sadrži 50 mg pembrolizumaba.

Jedno pakiranje sadrži jednu bočicu.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Priprema i primjena

Bočica liofiliziranog praška se prije rekonstitucije može čuvati izvan hladnjaka (na temperaturi ispod ili na 25°C) tijekom najviše 24 sata.

U aseptičkim uvjetima dodajte 2,3 ml vode za injekcije kako biste dobili otopinu lijeka KEYTRUDA koncentracije 25 mg/ml (pH 5,2-5,8). Svaka bočica sadrži višak punjenja od

10mg (0,4 ml) kako bi se osiguralo izvlačenje 50 mg lijeka KEYTRUDA po bočici. Nakon rekonstitucije, 1 ml koncentrata sadrži 25 mg pembrolizumaba.

Kako biste izbjegli pjenjenje, vodu dodajte niz stijenku bočice, a ne izravno na liofilizirani prašak.

Polako okrećite bočicu kako bi se liofilizirani prašak rekonstituirao. Pričekajte do 5 minuta kako bi mjehurići nestali. Nemojte tresti bočicu.

Lijekove za parenteralnu primjenu treba prije primjene vizualno pregledati kako bi se uočila moguća prisutnost čestica i promjena boje. Rekonstituirani lijek KEYTRUDA je bistra do blago opalescentna, bezbojna do blijedo žuta otopina. Bacite bočicu ako u njoj primijetite vidljive čestice.

Izvucite željeni volumen od najviše 2 ml (50 mg) lijeka KEYTRUDA i prenesite ga u infuzijsku vrećicu koja sadrži otopinu natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinu glukoze od

50mg/ml (5%) kako biste pripremili razrijeđenu otopinu konačne koncentracije od

1do 10 mg/ml. Promiješajte razrijeđenu otopinu nježno je okrećući.

S mikrobiološkog stajališta, rekonstituiranu ili razrijeđenu otopinu potrebno je odmah primijeniti. Rekonstituirana ili razrijeđena otopina ne smije se zamrzavati. Ako se ne primijeni odmah, dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost pripremljenog lijeka KEYTRUDA tijekom

24sata na temperaturi od 2°C do 8°C. To razdoblje čuvanja od ukupno 24 sata nakon rekonstitucije može uključivati do 6 sati čuvanja na sobnoj temperaturi (ispod ili na 25°C). Ako se bočice i/ili infuzijske vrećice čuvaju u hladnjaku, prije primjene mora se pričekati da se ugriju na sobnu temperaturu. Primijenite otopinu za infuziju intravenski tijekom 30 minuta koristeći sterilan, nepirogen, ugrađeni (in-line) ili pričvrsni (add-on) filtar veličine 0,2-5 µm male sposobnosti vezanja proteina.

Nemojte istodobno primjenjivati druge lijekove istom infuzijskom linijom.

KEYTRUDA je namijenjena isključivo za jednokratnu uporabu. Bacite sav lijek koji je preostao u bočici.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road

Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1024/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 17. srpnja 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica s 4 ml koncentrata sadrži 100 mg pembrolizumaba.

Jedan ml koncentrata sadrži 25 mg pembrolizumaba.

Pembrolizumab je humanizirano monoklonsko protutijelo koje se veže na receptor programirane stanične smrti-1 (eng. programmed cell death-1, PD-1) (izotip IgG4/kapa s promjenom u slijedu sekvence za stabilizaciju u Fc regiji) i koje se proizvodi u stanicama jajnika kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju.

Bistra do blago opalescentna, bezbojna do blijedo žuta otopina (pH 5,2 – 5,8).

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

KEYTRUDA kao monoterapija je indicirana za liječenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma u odraslih.

KEYTRUDA kao monoterapija je indicirana za prvu liniju liječenja metastatskog karcinoma pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung carcinoma, NSCLC) u odraslih čiji tumori eksprimiraju PD-L1 uz udio tumorskih stanica s ekspresijom (engl. tumour proportion score, TPS) ≥ 50% i koji nisu pozitivni na tumorske mutacije gena EGFR ili ALK.

KEYTRUDA kao monoterapija je indicirana za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC-a u odraslih čiji tumori eksprimiraju PD-L1 uz TPS ≥ 1% i koji su prethodno primili najmanje jedan kemoterapijski protokol. Bolesnici pozitivni na tumorske mutacije gena EGFR ili ALK trebaju također primiti ciljanu terapiju prije nego što prime lijek KEYTRUDA.

KEYTRUDA kao monoterapija je indicirana za liječenje odraslih bolesnika s relapsirajućim ili refraktornim klasičnim Hodgkinovim limfomom (kHL) kod kojih su autologna transplantacija matičnih stanica (engl. autologous stem cell transplant, ASCT) i liječenje brentuksimab vedotinom (BV) bili neuspješni ili koji nisu pogodni za transplantaciju i nisu odgovorili na BV.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje moraju započeti i nadzirati liječnici specijalisti s iskustvom u liječenju raka.

Testiranje na PD-L1 za bolesnike s NSCLC-om

Odabir bolesnika s NSCLC-om za liječenje treba se temeljiti na tumorskoj ekspresiji PD-L1 potvrđenoj validiranim testom (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Lijek KEYTRUDA treba primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta svaka 3 tjedna.

Preporučena doza lijeka KEYTRUDA je:

200 mg za NSCLC koji prethodno nije bio liječen kemoterapijom ili za kHL

2 mg/kg za NSCLC koji prethodno bio liječen kemoterapijom ili za melanom

Bolesnike treba liječiti lijekom KEYTRUDA do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Primijećeni su netipični odgovori (tj. početno prolazno povećanje veličine tumora ili nastanak novih malih lezija unutar prvih nekoliko mjeseci, nakon čega je uslijedilo smanjenje tumora). Preporučuje se nastaviti liječenje u klinički stabilnih bolesnika koji pokazuju početne znakove progresije bolesti, dok se progresija bolesti ne potvrdi.

Odgoda primjene doze ili prekid liječenja (vidjeti i dio 4.4)

Tablica 1: Preporučena prilagodba liječenja lijekom KEYTRUDA

Imunološki uzrokovane

Težina

Modifikacija liječenja

nuspojave

 

 

Pneumonitis

2. stupanj

Odgoditi*

 

3. ili 4. stupanj, ili rekurentan

Trajno prekinuti

 

2. stupanj

 

Kolitis

2. ili 3. stupanj

Odgoditi*

 

4. stupanj

Trajno prekinuti

Nefritis

2. stupanj s vrijednostima kreatinina

Odgoditi*

 

>1,5 do ≤3 puta iznad gornje granice

 

 

normale (GGN)

 

 

≥3. stupanj s vrijednostima kreatinina

Trajno prekinuti

 

>3 puta iznad GGN-a

 

Endokrinopatije

Simptomatski hipofizitis