Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kineret (anakinra) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AA14

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaKineret
ATK šifraL04AA14
Tvaranakinra
ProizvođačSwedish Orphan Biovitrum AB (publ)

1.NAZIV LIJEKA

Kineret 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka napunjena štrcaljka sadrži 100 mg anakinre* u 0,67 ml (150 mg/ml).

* Antagonist receptora humanog interleukina-1 (r-metHuIL-1ra) proizveden na stanicama Escherichia coli tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra, bezbojna do bijela otopina za injekciju koja može sadržavati neke prozirne do bijele amorfne čestice porijeklom od lijeka.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Kineret je indiciran u odraslih za liječenje znakova i simptoma reumatoidnog artritisa (RA) u kombinaciji s metotreksatom, u osoba s neodgovarajućim odgovorom na sam metotreksat.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje Kineretom treba započeti i nadzirati liječnik specijalist iskusan u dijagnosticiranju i liječenju reumatoidnog artritisa.

Doziranje

Preporučena doza Kinereta je 100 mg primijenjena jednom dnevno supkutanom injekcijom. Dozu treba primijeniti približno u isto vrijeme svaki dan.

Starija populacija (≥ 65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze. Doziranje i primjena jednaki su za odrasle u dobi od 18 do 64 godine.

Pedijatrijska populacija (< 18 godina)

Djelotvornost Kinereta u djece s RA (juvenilnim idiopatskim artritisom, JIA) u dobi od 0 do 18 godina nije ustanovljena.

Oštećenje jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pughov stadij B). Kineret treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrega

Kineret se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CLcr < 30 ml/minuti) (vidjeti dio 4.3). Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (CLcr 50 do 80 ml/minuti). U odsutnosti odgovarajućih podataka, Kineret treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (CLcr 30 do 50 ml/minuti).

Način primjene

Kineret se primjenjuje supkutanom injekcijom.

Kineret se isporučuje spreman za primjenu u napunjenoj štrcaljki. Napunjenu štrcaljku ne smije se tresti. Upute za uporabu i rukovanje nalaze se u dijelu 6.6.

Preporučuje se izmjena mjesta injiciranja kako bi se izbjegla nelagoda na mjestu primjene. Hlađenje mjesta primjene, ugrijavanje injekcijske tekućine, uporaba hladnih obloga (prije i nakon primjene) i topikalna primjena kortikosteroida i antihistaminika nakon primjene mogu ublažiti znakove i simptome reakcija na mjestu primjene.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na proteine porijeklom iz E. coli.

Kineret se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CLcr < 30 ml/minuti) (vidjeti dio 4.2).

Liječenje Kineretom ne smije se započeti u bolesnika s neutropenijom (ABN < 1,5 x 109/l) (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Alergijske reakcije

Alergijske reakcije, uključujući anafilaktičke reakcije i angioedem prijavljene su manje često. Većina ovih reakcija bili su makulopapularni ili urtikarijski osipi. U slučaju teške alergijske reakcije, primjenu Kinereta treba prekinuti i započeti s odgovarajućim liječenjem.

Hepatički događaji

U kliničkim ispitivanjima provedenim u bolesnika s RA i CAPS-om (periodični sindromi povezani s kriopirinom od engl. Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes) manje često su zabilježena prolazna povećanja razine jetrenih enzima. Povećanja nisu bila povezana sa znakovima ili simptomima hepatocelularnog oštećenja. Tijekom postmarketinške uporabe prijavljeni su pojedinačni slučajevi neinfektivnog hepatitisa. Hepatički događaji tijekom postmarketinške uporabe zabilježeni su uglavnom u bolesnika s predispozicijom, npr. s poviješću povišene transaminaze prije početka liječenja Kineretom.

Djelotvornost i sigurnost Kinereta u bolesnika s vrijednostima AST/ALT ≥1,5 x u odnosu na gornju granicu normale nije ocijenjena.

Ozbiljne infekcije

Kineret je povezan s povećanom incidencijom ozbiljnih infekcija (1,8%) naspram placeba (0,7%). U manjeg broja bolesnika s astmom, incidencija ozbiljne infekcije bila je viša u bolesnika liječenih Kineretom (4,5%) naspram bolesnika liječenih placebom (0%). Infekcije su uglavnom pogađale dišni sustav.

Sigurnost i djelotvornost Kinereta u bolesnika s kroničnim infekcijama nije procjenjivana.

Liječenje Kineretom ne smije se započinjati u bolesnika s aktivnim infekcijama. Liječenje Kineretom treba prekinuti ako dođe do razvoja teške infekcije.

Liječnici trebaju biti oprezni prilikom primjene Kinereta u bolesnika koji u anamnezi imaju ponavljajuće infekcije ili osnovnu bolest zbog koje mogu biti podložni infekcijama.

Sigurnost Kinereta u osoba s latentnom tuberkulozom nije poznata. Zabilježeni su slučajevi tuberkuloze u bolesnika koji primaju nekoliko bioloških protuupalnih režima liječenja. Prije početka liječenja Kineretom bolesnici trebaju napraviti pretragu za otkrivanje latentne tuberkuloze. U obzir se također moraju uzeti dostupne medicinske smjernice.

Druge antireumatske terapije povezane su reaktivacijom hepatitisa B. Stoga, prije početka terapije Kineretom treba napraviti i pretragu za virusni hepatitis u skladu s objavljenim smjernicama.

Neutropenija

U ispitivanjima kontroliranim placebom Kineret je često bio povezan s neutropenijom

(ABN < 1,5 x 109/l) u bolesnika s RA. Za više informacija o neutropeniji vidjeti dio 4.8.

Liječenje Kineretom ne smije se započeti u bolesnika s neutropenijom (ABN < 1,5 x 109/l). Preporučuje se broj neutrofilnih leukocita odrediti prije početka liječenja Kineretom i za vrijeme uzimanja Kinereta, svaki mjesec tijekom prvih 6 mjeseci liječenja i nakon toga kvartalno. U bolesnika u kojih se pojavi neutropenija (ABN < 1,5 x 109/l) treba pomno nadzirati apsolutni broj neutrofila te prekinuti liječenje Kineretom. Sigurnost i djelotovornost Kinereta u bolesnika s neutropenijom nije utvrđena.

Imunosupresija

Utjecaj liječenja Kineretom na prethodna maligna stanja nije ispitivan. Stoga se primjena Kinereta u bolesnika s prethodnim malignitetima ne preporučuje.

Cijepljenja

U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju (n = 126) u kojem je cjepivo s toksoidom tetanusa/difterije primjenjivano istodobno s Kineretom nije uočena razlika u odgovoru protutijela protiv tetanusa između skupine koje je primala Kineret i skupine koje je primala placebo. Nema dostupnih podataka o učincima cijepljenja drugim inaktiviranim antigenima u bolesnika koji primaju

Kineret.

Nema dostupnih podataka o učincima cijepljenja živim cjepivima ili o sekundarnom prijenosu infekcije živim cjepivima u bolesnika koji primaju Kineret. Stoga se živa cjepiva ne smiju primjenjivati istodobno s Kineretom.

Starija populacija (≥ 65 godina)

U kliničkim ispitivanjima proučavana su 752 bolesnika u dobi od ≥ 65 godina, uključujući 163 bolesnika u dobi od ≥ 75 godina. Nije primijećena ukupna razlika u sigurnosti ili djelotvornosti između ovih bolesnika i mlađih bolesnika. S obzirom na povećanu incidenciju infekcija u starije populacije općenito, u liječenju starijih bolesnika potreban je oprez.

Istodobno liječenje Kineretom i antagonistima TNF-a

Istodobna primjena Kinereta i etanercepta povezana je s povećanim rizikom od ozbiljnih infekcija i neutropenije u usporedbi sa samim etanerceptom. Ova kombinacija liječenja nije pokazala povećanu kliničku korist.

Istodobna primjena Kinereta i etanercepta ili drugih antagonista TNF-a se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po 100 mg doze, tj. u osnovi ne sadrži natrij.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Interakcije između Kinereta i drugih lijekova nisu ispitane u službenim studijama. U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene interakcije između Kinereta i drugih lijekova (uključujući nesteroidne protuupalne lijekove, kortikosteride i lijekove koji modificiraju tijek bolesti).

Istodobno liječenje Kineretom i antagonistima TNF-a

U kliničkom ispitivanju s bolesnicima koji primaju osnovno liječenje metotreksatom, primijećeno je da bolesnici liječeni Kineretom i etanerceptom imaju višu stopu ozbiljnih infekcija (7%) i neutropenije od bolesnika liječenih samo etanerceptom te višu u odnosu na prethodna ispitivanja u kojima se Kineret primjenjivao sam. Istodobna primjena Kinereta i etanercepta nije pokazala povećanu kliničku korist.

Istodobna primjena Kinereta s etanerceptom ili bilo kojim drugim antagonistom TNF-a se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Supstrati citokroma P450

Tijekom kronične upale stvaranje enzima CYP450 je potisnuto zbog povećanih razina citokina (npr. IL-1). Stoga se može očekivati da će antagonist receptora IL-1 poput anakinre tijekom liječenja dovesti do normalizacije u stvaranju enzima CYP450. To može biti od kliničkog značaja za supstrate CYP450 s uskim terapijskim indeksom (npr. varfarin i fenitoin). Nakon početka ili završetka liječenja Kineretom u bolesnika koji primaju ove vrste lijekova preporučuje se provedba terapijskog praćenja učinka ili koncentracije tih lijekova te može biti potrebna prilagodba individualne doze lijeka.

Za informacije o cijepljenju, vidjeti dio 4.4.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Podaci o primjeni anakinre u trudnoći su ograničeni.Međutim, provedene su reproduktivne studije s

Kineretom na štakorima i kunićima u dozama do 100 puta većim od humanih doza za RA te je otkriveno da nema dokaza oštećenja plodnosti ili štete za fetus.

Kineret se ne preporučuje tijekom trudnoće te u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Nije poznato izlučuju li se anakinra/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja Kineretom.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nije značajno.

4.8Nuspojave

U placebom kontroliranim ispitivanjima u bolesnika s RA, najčešće prijavljene nuspojave s Kineretom bile su reakcije na mjestu primjene (ISRs), koje su bile blage do umjerene u većine bolesnika. Najčešći razlog za povlačenje iz ispitivanja u bolesnika liječenih Kineretom bila je reakcija na mjestu primjene. Incidencija ispitanika s ozbiljnim nuspojavama pri preporučenoj dozi Kinereta

(100 mg/dan) bila je usporediva s placebom (7,1% u usporedbi sa 6,5% u skupini s placebom).

Incidencija ozbiljnih infekcija bila je viša u bolesnika liječenih Kineretom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (1,8% naspram 0,7%). Smanjenje broja neutrofila događalo se češće u bolesnika koji primaju Kineret u usporedbi s placebom.

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava prema MedDRA-i i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim konvencijama: vrlo često (≥ 1/10);

često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

MedDRA organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Infekcije i infestacije

Često (1/100 i < 1/10)

Ozbiljne infekcije

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

Često (1/100 i < 1/10)

Neutropenija

sustava

 

Trombocitopenija

Poremećaji imunološkog

Manje često (1/1000 i

Alergijske reakcije koje

sustava

< 1/100)

uključuju anafilaktičke

 

 

reakcije, angioedem, urtikariju

 

 

i pruritus

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često (1/10)

Glavobolja

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Manje često (1/1000 i < 1/100)

Povišene razine jetrenih

 

 

enzima

 

Nepoznato

Neinfektivni hepatitis

 

(ne može se procijeniti iz

 

 

dostupnih podataka)

 

Poremećaji kože i potkožnog

Vrlo često (1/10)

Reakcija na mjestu primjene

tkiva

Manje često (1/1000 i

Osip

 

< 1/100)

 

Pretrage

Vrlo često (1/10)

Povišen kolesterol u krvi

Ozbiljne infekcije

Incidencija ozbiljnih infekcija u ispitivanjima koja su provedena u bolesnika s RA pri preporučenoj dozi (100 mg/dan) iznosila je 1,8% u bolesnika liječenih Kineretom te 0,7% u bolesnika liječenih placebom. U promatranjima koja su provođena do 3 godine, stopa ozbiljnih infekcija ostala je stabilna tijekom vremena. Primijećene infekcije sastojale su se prvenstveno od bakterijskih infekcija poput celulitisa, upale pluća i infekcija kosti i zglobova. Većina bolesnika nastavljala je uzimati ispitivani lijek nakon povlačenja infekcije.

Nije bilo smrtnih slučajeva kao posljedica ozbiljnih infekcija u bolesnika s RA.

U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom iskustvu primijećene su u rijetkim slučajevima oportunističke infekcije koje su uključivale gljivične, mikobakterijske, bakterijske i virusne patogene.

Infekcije su zabilježene u svim organskim sustavima te su prijavljene u bolesnika koji su primali samo Kineret ili Kineret u kombinaciji s imunosupresivnim lijekovima.

Neutropenija

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima liječenje Kineretom bilo je povezano s malim sniženjem prosječnih vrijednosti za ukupni broj leukocita i apsolutni broj neutrofila (ABN). Neutropenija (ABN < 1,5 x 109/l) je bila prijavljena u 2,4% bolesnika koji su primali Kineret u usporedbi s 0,4% bolesnika koji su primali placebo. Nijedan od ovih bolesnika nije imao ozbiljnu infekciju povezanu s neutropenijom.

Trombocitopenija

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s reumatoidnim artritisom trombocitopenija je prijavljena u 1,9% liječenih bolesnika u usporedbi s 0,3% u skupini koja je primala placebo. Slučajevi trombocitopenije bili su blagi, tj. s brojem trombocita >75 x109/l. Blaga trombocitopenija zabilježena je i u bolesnika s CAPS-om.

Nakon stavljanja Kinereta u promet prijavljeni su slučajevi trombocitopenije, uključujući povremene prijave slučajeva koji su upućivali na tešku trombocitopeniju (tj. broj trombocita <10 x109/l).

Maligne bolesti

Bolesnici s RA mogu biti u većem riziku od razvoja limfoma (u prosjeku 2-3 puta). U kliničkim ispitivanjima su bolesnici liječeni Kineretom imali veću incidenciju limfoma od očekivane stope u općoj populaciji, ova stopa odgovara stopama općenito prijavljenim u bolesnika s RA.

U kliničkim ispitivanjima neobrađena stopa incidencije malignih bolesti bila je ista kao i u bolesnika liječenih Kineretom te u bolesnika koji su primali placebo i nije se razlikovala od one u općoj populaciji. Nadalje, ukupna incidencija malignih bolesti nije porasla tijekom 3 godine izlaganja bolesnika Kineretu.

Alergijske reakcije

Alergijske reakcije, uključujući anafilaktičke reakcije, angioedem, urtikariju, osip i pruritus, prijavljuju se manje često u liječenju Kineretom. Većina ovih reakcija bili su makulopapularni ili urtikarijski osipi.

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima do 3% testiranih odraslih bolesnika su bili seropozitivni najmanje jednom tijekom ispitivanja na protutijela sposobna za neutralizaciju bioloških učinaka anakinre. Pojava protutijela bila je tipično prolazna i nije bila povezana s kliničkim nuspojavama ili smanjenjem djelotvornosti. Dodatno, u kliničkom se ispitivanju 6% pedijatrijskih bolesnika pokazalo seropozitivno najmanje jednom tijekom ispitivanja na protutijela sposobna za neutralizaciju bioloških učinaka anakinre.

Hepatički događaji

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s RA manje često su zabilježena prolazna povećanja razine jetrenih enzima. Povećanja nisu bila povezana sa znakovima ili simptomima hepatocelularnog oštećenja. Tijekom postmarketinške uporabe prijavljeni su pojedinačni slučajevi neinfektivnog hepatitisa. Hepatički događaji tijekom postmarketinške uporabe zabilježeni su uglavnom u bolesnika s predispozicijom, npr. s anamnezom povišene transaminaze prije početka liječenja Kineretom.

Reakcije na mjestu primjene

Najčešće i dosljedno prijavljene nuspojave povezane s liječenjem Kineretom bile su reakcije na mjestu primjene (ISR). Većina (95%) ISR bila je prijavljena kao blaga do umjerena. Reakcije su tipično bile obilježene jednom ili više sljedećih pojava: eritem, ekhimoza, upala i bol. Pri dozi od

100 mg/dnevno, 71% bolesnika imalo je ISR u usporedbi s 28% bolesnika koji su primali placebo. ISR se tipično javljaju unutar 2 tjedna liječenja i povlače unutar 4 do 6 tjedana. Razvoj ISR u bolesnika koji nisu prethodno imali reakcije bio je manje čest nakon prvog mjeseca terapije.

Povišen kolesterol u krvi

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa u 775 bolesnika liječenih s dnevnim dozama Kinereta od 30 mg, 75 mg, 150 mg ,1 mg/kg ili 2 mg/kg , dva tjedna nakon početka liječenja Kineretom došlo je do povećanja razine ukupnog kolesterola za 2,4% do 5,3%, neovisno o dozi.

Slična pojava uočena je nakon 24 tjedna primjene Kinereta. Kod liječenja placebom (n=213) došlo je do smanjenja razine ukupnog kolesterola za približno 2,2% u 2. tjednu i za 2,3% u 24. tjednu. Nema dostupnih podataka o LDL ili HDL kolesterolu.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave.

Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Tijekom kliničkih ispitivanja nije primijećena dozno-limitirajuća toksičnost u bolesnika s RA.

U ispitivanjima sepse, 1015 bolesnika primilo je Kineret u dozama do 2 mg/kg/sat intravenski

(~35 puta više od preporučene doze za bolesnike s RA) tijekom razdoblja liječenja od 72 sata. Profil nuspojava iz ovih ispitivanja ne odudara od onog primijećenog u ispitivanjima reumatoidnog artritisa.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC03

Anakinra neutralizira biološku aktivnost interleukina-1α (IL-1α) i interleukina-1β (IL-1β) kompetitivnom inhibicijom njihova vezivanja na receptor interleukina1 tipa I (IL-1RI). Interleukin-1 (IL-1) je glavni proupalni citokin koji posreduje u mnogim staničnim odgovorima uključujući one važne u upali sinovije.

IL-1 je otkriven u plazmi i sinovijalnoj tekućini bolesnika s reumatoidnim artritisom i prijavljena je veza između koncentracija IL-1 u plazmi i aktivnosti bolesti.

Anakinra inhibira odgovore potaknute interleukinom 1 in-vitro uključujući indukciju dušikova oksida i prostaglandina E2 i/ili stvaranje kolagenaze u sinovijalnim stanicama, fibroblastima i hondrocitima.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost anakinre u kombinaciji s metotreksatom dokazana je u 1790 bolesnika s RA u dobi ≥18 godina s različitim stupnjevima težine bolesti.

Klinički odgovor na anakinru općenito javio se unutar 2 tjedna nakon početka liječenja te se održao uz kontinuiranu primjenu anakinre. Maksimalni klinički odgovor općenito je primijećen unutar 12 tjedana nakon početka liječenja.

Kombinirano liječenje anakinrom i metotreksatom pokazuje statistički i klinički značajno smanjenje težine znakova i simptoma reumatoidnog artritisa u bolesnika koji su imali neodgovarajući odgovor na sam metotreksat (38% naspram 22% bolesnika koji su odgovorili prema mjerenjima kriterija ACR20).

Značajna poboljšanja viđena su kod procjene boli, broja osjetljivih zglobova, fizičke funkcije (HAQ rezultat), reaktanata akutne faze i opće procjene od strane bolesnika i od strane liječnika.

U jednom kliničkom ispitivanju anakinre obavljeni su rendgenski pregledi. Rendgenske snimke nisu pokazale štetni učinak na hrskavicu zgloba.

Sigurnost u pedijatrijskih bolesnika s RA (JIA)

Kineret je ispitivan u jednokratnom, randomiziranom, slijepom, multicentričnom ispitivanju u

86 bolesnika s poliartikularnim juvenilnim reumatoidnim artritisom (JRA; dob 2-17 godina) koji su primali dozu od 1 mg/kg dnevno supkutanom injekcijom, do maksimalne doze od 100 mg.

50 bolesnika u kojih je postignut klinički odgovor nakon 12 tjedana otvorene, početne faze ispitivanja randomizirani su u skupine koje su daljnjih 16 tjedana dnevno primale Kineret (25 ispitanika) ili placebo (25 ispitanika). Jedna je podskupina tih bolesnika nastavila sudjelovati u otvorenom liječenju Kineretom do godine dana u popratnom nastavku ispitivanja. U tim su ispitivanjima zabilježeni štetni događaji slični onima u odraslih bolesnika s RA. Podaci dobiveni u ispitivanju nisu dostatni kao dokaz djelotvornosti te se stoga primjena Kinereta ne preporučuje u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim reumatoidnim artritisom.

Imunogenost

Vidjeti dio 4.8.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsolutna bioraspoloživost anakinre nakon supkutane bolusne injekcije od 70 mg u zdravih ispitanika (n=11) iznosi 95%. Postupak apsorpcije je čimbenik koji ograničava brzinu nestanka anakinre iz plazme nakon supkutane injekcije. U ispitanika s RA, maksimalne koncentracije anakinre u plazmi pojavile su se 3 do 7 sati nakon supkutane primjene anakinre u dozama od kliničkog značaja (1 do

2 mg/kg; n=18). Koncentracije u plazmi smanjile su se bez jasne faze distribucije, a završni poluvijek bio je u rasponu od 4 do 6 sati. U bolesnika s RA nije primijećeno neočekivano nakupljanje nakon supkutanih doza lijeka primjenjivanih dnevno u trajanju do 24 tjedna. Srednje (SD) vrijednosti klirensa (CL/F) i volumena distribucije (Vd/F) dobivene analizom populacijskih podataka iz dva farmakokinetička ispitivanja u 35 bolesnika s RA iznosile su 105(27) ml/min odnosno 18,5(11) l. Podaci dobiveni u ispitivanjima na ljudima i životinjama pokazuju da se anakinra prvenstveno izlučuje putem bubrega. Klirens anakinre u bolesnika s RA povećao se s povećanjem klirensa kreatinina.

Utjecaj demografskih kovarijanti na farmakokinetiku anakinre proučavan je uporabom analiza populacijske farmakokinetike koja je obuhvatila 341 bolesnika koji su supkutanom injekcijom dnevno dobivali anakinru u dozama od 30, 75 i 150 mg do 24 tjedna. Procijenjeni klirens anakinre povećao se s povećanjem klirensa kreatinina i tjelesne težine. Farmakokinetičke analize na populaciji pokazale su da je prosječna vrijednost klirensa u plazmi nakon supkutane bolusne injekcije bila za približno 14% viša u muškaraca nego u žena te približno 10% viša u ispitanika mlađih od 65 godina i onih starijih od 65 godina. Međutim, nakon prilagodbe na klirens kreatinina i tjelesnu težinu, spol i dob nisu bili značajni čimbenici za prosječni klirens u plazmi. Nije potrebna prilagodba doze na temelju dobi i spola.

Oštećenje jetre

Provedeno je ispitivanje u 12 ispitanika s poremećajem jetrene funkcije (Child-Pughov stadij B) koji su primili jednokratnu dozu od 1 mg/kg intravenski. Farmakokinetički se parametri nisu značajno razlikovali od onih u zdravih dobrovoljaca, osim približno 30% slabijeg klirensa u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Sukladno tome utvrđen je smanjeni klirens kreatinina u populaciji s dekompenzacijom jetre. Iz toga se može zaključiti da je smanjenje klirensa posljedica smanjene bubrežne funkcije u toj populaciji. Ti podaci potvrđuju da nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s poremećajem jetrene funkcije Child-Pughovog stadija B. Vidjeti dio 4.2.

Oštećenje bubrega

Srednji klirens Kinereta u plazmi u bolesnika s blagom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min) bio je manji za 16%, a u onih s umjerenom insuficijencom bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min) za 50%. Kod teške insuficijencije bubrega i završne faze bubrežne bolesti (klirens kreatinina < 30 ml/min), prosječan klirens kreatinina bio je manji za 70% odnosno 75%. Manje od 2,5% primijenjene doze Kinereta uklonjeno je hemodijalizom ili kontinuiranom ambulantnom peritonejskom dijalizom. Ovi podaci potvrđuju da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (CLcr 50 do 80 ml/minuti). Vidjeti dio 4.2.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Učinak anakinre na plodnost, rani razvoj, embriofetalni razvoj ili peri- i postnatalni razvoj u štakora nije primijećen pri dozama do 100 puta većim od doze za ljude. Nisu primijećeni učinci na embriofetalni razvoj u kunića pri dozama 100 puta većim od doze za ljude.

U standardnim baterijama testova namijenjenim identifikaciji opasnosti obzirom na DNK, anakinra nije inducirala mutacije gena stanica bakterija ili sisavaca. Anakinra nije ni povećala incidenciju kromosomskih abnormalnosti ili abnormalnosti u mikrojezgrama stanica koštane srži u miševa. Nisu provedena dugoročna ispitivanja za procjenu kancerogenog potencijala anakinre. Podaci dobiveni na miševima s prekomjernom ekspresijom IL-1ra i mutiranim „knock-out“ IL-1ra miševima nisu ukazivali na povećani rizik od razvoja tumora.

Formalne studije toksikoloških i toksikokinetičkih interakcija u štakora nisu dokazale da Kineret mijenja toksikološki ili farmakokinetički profil metotreksata.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

citratna kiselina, bezvodna natrijev klorid

dinatrijev edetat dihidrat polisorbat 80

natrijev hidroksid voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C-8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom spremniku radi zaštite od svjetlosti.

U svrhu kućne primjene, Kineret se može izvaditi iz hladnjaka i ne čuvati na temperaturi iznad 25°C kroz 12 sati , unutar roka valjanosti. Pri kraju ovog razdoblja lijek se ne smije vratiti natrag u hladnjak te ga treba baciti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

0,67 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa I) sa čepom klipa (bromobutilna guma) i igla od 29 G. Napunjena štrcaljka ima pričvršćen vanjski kruti plastični štitnik igle na unutarnji pokrov igle. Nijedna komponenta štrcaljke niti štitnika igle ne sadrži lateks prirodnu gumu.

Veličine pakiranja od 1, 7 ili 28 (višestruko pakiranje koje sadrži 4 pakiranja od 7 napunjenih štrcaljki) napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja..

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Kineret je sterilna otopina bez konzervansa. Samo za jednokratnu uporabu.

Ne protresati. Omogućiti da napunjena štrcaljka postigne sobnu temperaturu prije injiciranja.

Prije primjene vizualno pregledati otopinu na prisutnost čestica i promjenu boje. Smije se injicirati samo bistra, bezbojna do bijela otopina za injekciju koja može sadržavati neke prozirne do bijele amorfne čestice porijeklom od lijeka.

Prisutnost ovih čestica ne utječe na kakvoću lijeka.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm

Švedska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/02/203/001 – pakiranje od 1 EU/1/02/203/002 – pakiranje od 7 EU/1/02/203/003 – pakiranje od 28

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 8. ožujka 2002.

Datum posljednje obnove: 20. ožujka 2007.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Kineret 100 mg/0,67 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka kalibrirana napunjena štrcaljka sadrži 100 mg anakinre* u 0,67 ml (150 mg/ml).

* Antagonist receptora humanog interleukina-1 (r-metHuIL-1ra) proizveden na stanicama Escherichia coli tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra, bezbojna do bijela otopina za injekciju koja može sadržavati neke prozirne do bijele amorfne

čestice porijeklom od lijeka.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Kineret je indiciran u odraslih za liječenje znakova i simptoma reumatoidnog artritisa (RA) u kombinaciji s metotreksatom, u osoba s neodgovarajućim odgovorom na sam metotreksat.

Kineret je indiciran u odraslih, adolescenata, djece i dojenčadi u dobi od 8 mjeseci i starije s tjelesnom težinom od najmanje 10 kg ili više za liječenje periodičnih sindroma povezanih s kriopirinom (engl.Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes - CAPS), uključujući:

-neonatalnu multisistemsku upalnu bolest (engl. Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease - NOMID)/kronični infantilni neurološki, kutani i zglobni sindrom (engl. Chronic Infantile Neurological, Cutaneous, Articular Syndrome - CINCA)

-Muckle-Wellsov sindrom (MWS)

-obiteljski autoupalni sindrom uzrokovan hladnoćom (engl. Familial Cold Autoinflammatory Syndrome - FCAS)

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje Kineretom treba započeti i nadzirati liječnik specijalist iskusan u dijagnosticiranju i liječenju reumatoidnog artritisa odnosno CAPS-a.

Doziranje

RA: Odrasli

Preporučena doza Kinereta je 100 mg primijenjena jednom dnevno supkutanom injekcijom. Dozu treba primijeniti približno u isto vrijeme svaki dan.

CAPS: Odrasli, adolescenti, djeca i dojenčad u dobi od 8 mjeseci i stariji s tjelesnom težinom od najmanje 10 kg ili više

Početna doza:

Preporučena početna doza za sve podvrste CAPS-a iznosi 1-2 mg/kg/dan primijenjena supkutanom injekcijom.

Terapijski odgovor prvenstveno se očituje u ublažavanju kliničkih simptoma kao što su vrućica, osip, bol u zglobovima i glavobolja, ali i u razini upalnih markera u serumu (CRP/SAA razine) ili u ponovnom izbijanju bolesti.

Doza održavanja kod blagog CAPS-a (FCAS, blagi MWS):

Bolest se obično može dobro kontrolirati održavanjem preporučene početne doze (1-2 mg/kg/dan).

Doza održavanja kod teškog CAPS-a (MWS i NOMID/CINCA):

Ovisno o terapijskom odgovoru, unutar 1-2 mjeseca može biti potrebno povisiti dozu. Uobičajena doza održavanja kod teškog CAPS-a iznosi 3-4 mg/kg/dan, a može se prilagoditi do maksimalno 8 mg/kg/dan.

Osim praćenja kliničkih simptoma i upalnih markera kod teškog CAPS-a, nakon početna 3 mjeseca liječenja preporučuje se i ocjena upale središnjeg živčanog sustava, uključujući unutarnje uho (MR ili

CT, lumbalna punkcija i audiologija) i oči (oftalmološki pregled), a potom svakih 6 mjeseci dok se ne utvrdi učinkovita doza liječenja. Ako je bolest klinički dobro kontrolirana, praćenje središnjeg živčanog sustava i očiju može se provoditi jednom godišnje.

Starija populacija (≥ 65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s RA. Doziranje i primjena jednaki su za odrasle u dobi od 18 do 64 godine.

Podaci za starije osobe s CAPS-om su ograničeni. Ne očekuje se potreba za prilagodbom doze.

Pedijatrijska populacija (<18 godina)

RA: Djelotvornost Kinereta u djece s RA (juvenilnim idiopatskim artritisom, JIA) u dobi od 0 do 18 godina nije ustanovljena.

CAPS: Doziranje i način primjene u djece i dojenčadi u dobi od 8 mjeseci i starijih s tjelesnom težinom od najmanje 10 kg isti su kao i u odraslih bolesnika s CAPS-om, razmjerno tjelesnoj težini. Nema dostupnih podataka za djecu mlađu od 8 mjeseci.

Oštećenje jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pughov stadij B). Kineret treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrega

Kineret se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CLcr < 30 ml/minuti) (vidjeti dio 4.3). Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega

(CLcr 50 do 80 ml/minuti). U odsutnosti odgovarajućih podataka, Kineret treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (CLcr 30 do 50 ml/minuti).

Način primjene

Kineret se primjenjuje supkutanom injekcijom.

Kineret se isporučuje spreman za uporabu u kalibriranoj napunjenoj štrcaljki. Kalibrirana napunjena

štrcaljka omogućuje primjenu doza od 20 do 100 mg. Budući da je minimalna doza 20 mg, štrcaljka nije prikladna za pedijatrijske bolesnike s tjelesnom težinom manjom od 10 kg. Napunjenu štrcaljku ne smije se tresti. Upute za uporabu i rukovanje nalaze se u dijelu 6.6.

Preporučuje se izmjena mjesta injiciranja kako bi se izbjegla nelagoda na mjestu primjene. Hlađenje mjesta primjene, ugrijavanje injekcijske tekućine, uporaba hladnih obloga (prije i nakon primjene) i topikalna primjena kortikosteroida i antihistaminika nakon primjene mogu ublažiti znakove i simptome reakcija na mjestu primjene.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na proteine porijeklom iz E. coli.

Kineret se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CLcr < 30 ml/minuti) (vidjeti dio 4.2).

Liječenje Kineretom ne smije se započeti u bolesnika s neutropenijom (ABN < 1,5 x 109/l) (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Alergijske reakcije

Alergijske reakcije, uključujući anafilaktičke reakcije i angioedem prijavljene su manje često. Većina ovih reakcija bili su makulopapularni ili urtikarijski osipi.

U slučaju teške alergijske reakcije, primjenu Kinereta treba prekinuti i započeti s odgovarajućim liječenjem.

Hepatički događaji

U kliničkim ispitivanjima provedenim u bolesnika s RA i CAPS-om manje često su zabilježena prolazna povećanja razine jetrenih enzima. Povećanja nisu bila povezana sa znakovima ili simptomima hepatocelularnog oštećenja. Tijekom postmarketinške uporabe prijavljeni su pojedinačni slučajevi neinfektivnog hepatitisa. Hepatički događaji tijekom postmarketinške uporabe zabilježeni su uglavnom u bolesnika s predispozicijom, npr. s poviješću povišene transaminaze prije početka liječenja Kineretom.

Djelotvornost i sigurnost Kinereta u bolesnika s vrijednostima AST/ALT ≥1,5 x u odnosu na gornju granicu normale nije ocijenjena.

Ozbiljne infekcije

Kineret je povezan s povećanom incidencijom ozbiljnih infekcija (1,8%) naspram placeba (0,7%) u bolesnika s RA. U manjeg broja bolesnika s astmom, incidencija ozbiljne infekcije bila je viša u bolesnika liječenih Kineretom (4,5%) naspram bolesnika liječenih placebom (0%). Infekcije su uglavnom pogađale dišni sustav.

Sigurnost i djelotvornost Kinereta u bolesnika s kroničnim i teškim infekcijama nije procjenjivana.

Liječenje Kineretom ne smije se započinjati u bolesnika s aktivnim infekcijama. Liječenje Kineretom treba prekinuti u bolesnika s RA ako dođe do teške infekcije. U bolesnika s CAPS-om liječenih

Kineretom postoji rizik od ponovnog izbijanja bolesti nakon prekida liječenja Kineretom, što treba uzeti u obzir kada se donosi odluka o prekidu liječenja Kineretom tijekom teške infekcije.

Liječnici trebaju biti oprezni prilikom primjene Kinereta u bolesnika koji u anamnezi imaju ponavljajuće infekcije ili osnovnu bolest zbog koje mogu biti podložni infekcijama.

Sigurnost Kinereta u osoba s latentnom tuberkulozom nije poznata. Zabilježeni su slučajevi tuberkuloze u bolesnika koji primaju nekoliko bioloških protuupalnih režima liječenja. Prije početka liječenja Kineretom bolesnici trebaju napraviti pretragu za otkrivanje latentne tuberkuloze. U obzir se također moraju uzeti dostupne medicinske smjernice.

Druge antireumatske terapije povezane su reaktivacijom hepatitisa B. Stoga prije početka terapije Kineretom treba napraviti i pretragu za virusni hepatitis u skladu s objavljenim smjernicama.

Neutropenija

U ispitivanjima kontroliranim placebom Kineret je često bio povezan s neutropenijom

(ABN < 1,5 x 109/l) u bolesnika s RA, a primijećeni su i slučajevi neutropenije u bolesnika s CAPS- om. Za više informacija o neutropeniji vidjeti dio 4.8.

Liječenje Kineretom ne smije se započeti u bolesnika s neutropenijom (ABN < 1,5 x 109/l). Preporučuje se broj neutrofilnih leukocita odrediti prije početka liječenja Kineretom i za vrijeme uzimanja Kinereta, svaki mjesec tijekom prvih 6 mjeseci liječenja i nakon toga kvartalno. U bolesnika u kojih se pojavi neutropenija (ABN < 1,5 x 109/l) treba pomno nadzirati apsolutni broj neutrofila te prekinuti liječenje Kineretom. Sigurnost i djelotovornost Kinereta u bolesnika s neutropenijom nije utvrđena.

Imunosupresija

Utjecaj liječenja Kineretom na prethodna maligna stanja nije ispitivan. Stoga se primjena Kinereta u bolesnika s prethodnim malignitetima ne preporučuje.

Cijepljenja

U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju (n = 126) u kojem je cjepivo s toksoidom tetanusa/difterije primjenjivano istodobno s Kineretom nije uočena razlika u odgovoru protutijela protiv tetanusa između skupine koja je primala Kineret i skupine koje je primala placebo. Nema dostupnih podataka o učincima cijepljenja drugim inaktiviranim antigenima u bolesnika koji primaju

Kineret.

Nema dostupnih podataka o učincima cijepljenja živim cjepivima ili o sekundarnom prijenosu infekcije živim cjepivima u bolesnika koji primaju Kineret. Stoga se živa cjepiva ne smiju primjenjivati istodobno s Kineretom.

Starija populacija (≥ 65 godina)

U kliničkim ispitivanjima proučavana su 752 bolesnika s RA u dobi od ≥ 65 godina, uključujući 163 bolesnika u dobi od ≥ 75 godina. Nije primijećena ukupna razlika u sigurnosti ili djelotvornosti između ovih bolesnika i mlađih bolesnika. Iskustva u liječenju starijih osoba s CAPS-om su ograničena. S obzirom na povećanu incidenciju infekcija u starije populacije općenito, u liječenju starijih bolesnika potreban je oprez.

Istodobno liječenje Kineretom i antagonistima TNF-a

Istodobna primjena Kinereta i etanercepta u bolesnika s RA povezana je s povećanim rizikom od ozbiljnih infekcija i neutropenije u usporedbi sa samim etanerceptom. Ova kombinacija liječenja nije pokazala povećanu kliničku korist.

Istodobna primjena Kinereta i etanercepta ili drugih antagonista TNF-a se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po 100 mg doze, tj.u osnovi ne sadrži natrij.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Interakcije između Kinereta i drugih lijekova nisu ispitane u službenim studijama. U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene interakcije između Kinereta i drugih lijekova (uključujući nesteroidne protuupalne lijekove, kortikosteride i lijekove koji modificiraju tijek bolesti).

Istodobno liječenje Kineretom i antagonistima TNF-a

U kliničkom ispitivanju s bolesnicima s RA koji primaju osnovno liječenje metotreksatom, primijećeno je da bolesnici liječeni Kineretom i etanerceptom imaju višu stopu ozbiljnih infekcija (7%) i neutropenije od bolesnika liječenih samo etanerceptom te višu u odnosu na prethodna ispitivanja u kojima se Kineret primjenjivao sam. Istodobna primjena Kinereta i etanercepta nije pokazala povećanu kliničku korist.

Istodobna primjena Kinereta s etanerceptom ili bilo kojim drugim antagonistom TNF-a se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Supstrati citokroma P450

Tijekom kronične upale stvaranje enzima CYP450 je potisnuto zbog povećanih razina citokina (npr. IL-1). Stoga se može očekivati da će antagonist receptora IL-1 poput anakinre tijekom liječenja dovesti do normalizacije u stvaranju enzima CYP450. To može biti od kliničkog značaja za supstrate CYP450 s uskim terapijskim indeksom (npr. varfarin i fenitoin). Nakon početka ili završetka liječenja Kineretom u bolesnika koji primaju ove vrste lijekova preporučuje se provedba terapijskog praćenja učinka ili koncentracije tih lijekova te može biti potrebna prilagodba individualne doze lijeka.

Za informacije o cijepljenju vidjeti dio 4.4.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Podaci o primjeni anakinre u trudnoći su ograničeni. Međutim, provedene su reproduktivne studije s Kineretom na štakorima i kunićima u dozama do 100 puta većim od humanih doza za RA te je otkriveno da nema dokaza oštećenja plodnosti ili štete za fetus.

Kineret se ne preporučuje tijekom trudnoće te u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Nije poznato izlučuju li se anakinra/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja Kineretom.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Nije značajno.

4.8 Nuspojave

U placebom kontroliranim ispitivanjima s bolesnicima s RA najčešće prijavljene nuspojave s Kineretom bile su reakcije na mjestu primjene (ISR), koje su bile blage do umjerene u većine bolesnika. Najčešći razlog za povlačenje iz ispitivanja u bolesnika s RA liječenih Kineretom bila je reakcija na mjestu primjene. Incidencija ispitanika s ozbiljnim nuspojavama u ispitivanjima s bolesnicima s reumatoidnim artritisom pri preporučenoj dozi Kinereta (100 mg/dan) bila je usporediva s placebom (7,1% u usporedbi sa 6,5% u skupini s placebom). Incidencija ozbiljnih infekcija bila je viša u bolesnika liječenih Kineretom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (1,8% naspram 0,7%). Smanjenje broja neutrofila događalo se češće u bolesnika koji primaju Kineret u usporedbi s placebom.

Podaci o nuspojavama u bolesnika s CAPS-om dobiveni su u otvorenom ispitivanju u 43 bolesnika s NOMID/CINCA-om liječenih Kineretom tijekom do 5 godina, pri čemu je ukupna izloženost

Kineretu iznosila 159,8 bolesnik godina. Tijekom 5-godišnjeg ispitivanja 14 je bolesnika (32,6%) prijavilo 24 ozbiljna događaja. Smatra se da je jedanaest ozbiljnih događaja u 4 (9,3%) bolesnika bilo povezano s Kineretom. Nijedan se od bolesnika nije povukao iz liječenja Kineretom zbog nuspojava. Nema naznaka, ni iz ovog ispitivanja, niti iz postmarketinški prijavljenih nuspojava, da se općeniti sigurnosni profil u bolesnika s CAPS-om razlikuje od onog u bolesnika s RA. Tablica nuspojava u nastavku se stoga odnosi na liječenje Kineretom bolesnika s CAPS-om i RA.

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava prema MedDRA-i i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim konvencijama: vrlo često (≥ 1/10);

često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

MedDRA organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Infekcije i infestacije

Često (1/100 i < 1/10)

Ozbiljne infekcije

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

Često (1/100 i < 1/10)

Neutropenija

sustava

 

Trombocitopenija

Poremećaji imunološkog

Manje često (1/1000 i

Alergijske reakcije koje

sustava

< 1/100)

uključuju anafilaktičke

 

 

reakcije, angioedem, urtikariju

 

 

i pruritus

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često (1/10)

Glavobolja

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Manje često (1/1000 i < 1/100)

Povišene razine jetrenih

 

 

enzima

 

Nepoznato

Neinfektivni hepatitis

 

(ne može se procijeniti iz

 

 

dostupnih podataka)

 

Poremećaji kože i potkožnog

Vrlo često (1/10)

Reakcija na mjestu primjene

tkiva

Manje često (1/1000 i

Osip

 

< 1/100)

 

Pretrage

Vrlo često (1/10)

Povišen kolesterol u krvi

Ozbiljne infekcije

Incidencija ozbiljnih infekcija u ispitivanjima koja su provedena u bolesnika s RA pri preporučenoj dozi (100 mg/dan) iznosila je 1,8% u bolesnika liječenih Kineretom te 0,7% u bolesnika liječenih placebom. U promatranjima koja su provođena do 3 godine, stopa ozbiljnih infekcija ostala je stabilna tijekom vremena. Primijećene infekcije sastojale su se prvenstveno od bakterijskih infekcija poput celulitisa, upale pluća i infekcija kosti i zglobova. Većina bolesnika nastavljala je uzimati ispitivani lijek nakon povlačenja infekcije.

U 43 bolesnika s CAPS-om praćenih najdulje do 5 godina učestalost ozbiljnih infekcija iznosila je 0,1/godišnje, najčešće u obliku upale pluća i gastroenteritisa. Primjena Kinereta privremeno je prekinuta u jednog bolesnika, svi ostali bolesnici nastavili su primati Kineret za trajanja infekcije.

Nije bilo smrtnih slučajeva kao posljedica ozbiljnih infekcija u bolesnika s RA ili CAPS-om.

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s RA i postmarketinškom iskustvu primijećene su u rijetkim slučajevima oportunističke infekcije koje su uključivale gljivične, mikobakterijske, bakterijske i virusne patogene. Infekcije su zabilježene u svim organskim sustavima te su prijavljene u bolesnika koji su primali samo Kineret ili Kineret u kombinaciji s imunosupresivnim lijekovima.

Neutropenija

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u bolesnika s RA liječenje Kineretom bilo je povezano s malim sniženjem prosječnih vrijednosti za ukupni broj leukocita i apsolutni broj neutrofila

(ABN). Neutropenija (ABN < 1,5 x 109/l) je bila prijavljena u 2,4% bolesnika koji su primali Kineret u usporedbi s 0,4% bolesnika koji su primali placebo. Nijedan od ovih bolesnika nije imao ozbiljnu infekciju povezanu s neutropenijom.

U 43 bolesnika s CAPS-om koji su praćeni najdulje do 5 godina neutropenija je prijavljenja u 2 bolesnika. Obje epizode neutropenije povukle su se s vremenom kontinuiranim liječenjem

Kineretom.

Trombocitopenija

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s reumatoidnim artritisom trombocitopenija je prijavljena u 1,9% liječenih bolesnika u usporedbi s 0,3% u skupini koja je primala placebo. Slučajevi

trombocitopenije bili su blagi, tj. s brojem trombocita >75 x109/l. Blaga trombocitopenija zabilježena je i u bolesnika s CAPS-om.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi trombocitopenije, uključujući povremene prijave slučajeva koji su upućivali na tešku trombocitopeniju (tj. broj trombocita <10 x109/l).

Maligne bolesti

Bolesnici s RA mogu biti u većem riziku od razvoja limfoma (u prosjeku 2-3 puta). U kliničkim ispitivanjima su bolesnici liječeni Kineretom imali veću incidenciju limfoma od očekivane stope u općoj populaciji, ova stopa odgovara stopama općenito prijavljenim u bolesnika s RA.

U kliničkim ispitivanjima neobrađena stopa incidencije malignih bolesti bila je ista kao i u bolesnika liječenih Kineretom te u bolesnika koji su primali placebo i nije se razlikovala od one u općoj populaciji. Nadalje, ukupna incidencija malignih bolesti nije porasla tijekom 3 godine izlaganja bolesnika Kineretu.

Alergijske reakcije

Alergijske reakcije, uključujući anafilaktičke reakcije, angioedem, urtikariju, osip i pruritus, prijavljuju se manje često u liječenju Kineretom. Većina ovih reakcija bili su makulopapularni ili urtikarijski osipi.

U 43 bolesnika s CAPS-om koji su praćeni do najdulje 5 godina, nijedna alergijska reakcija nije bila ozbiljna i nijedna reakcija nije zahtjevala prekid liječenja Kineretom.

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s RA do 3% testiranih odraslih bolesnika bili su seropozitivni najmanje jednom tijekom ispitivanja na protutijela sposobna za neutralizaciju bioloških učinaka anakinre. Pojava protutijela bila je tipično prolazna i nije bila povezana s kliničkim nuspojavama ili smanjenjem djelotvornosti. Dodatno, u kliničkom se ispitivanju 6% pedijatrijskih bolesnika pokazalo seropozitivno najmanje jednom tijekom ispitivanja na protutijela sposobna za neutralizaciju bioloških učinaka anakinre.

Većina bolesnika s CAPS-om u kliničkom ispitivanju 03-AR-0298 razvila je antitijela protiv lijeka s anakinrom. To nije ni na koji način imalo klinički značajan učinak na farmakokinetiku, djelotvornost ili sigurnost.

Hepatički događaji

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s RA i CAPS-om manje često su zabilježena prolazna povećanja razine jetrenih enzima. Povećanja nisu bila povezana sa znakovima ili simptomima hepatocelularnog oštećenja. Tijekom postmarketinške uporabe prijavljeni su pojedinačni slučajevi neinfektivnog hepatitisa. Hepatički događaji tijekom postmarketinške uporabe zabilježeni su uglavnom u bolesnika s predispozicijom, npr. s anamnezom povišene transaminaze prije početka liječenja Kineretom.

Reakcije na mjestu primjene

Najčešće i dosljedno prijavljene nuspojave povezane s liječenjem Kineretom u bolesnika s RA bile su reakcije na mjestu primjene (ISR). Većina (95%) ISR bila je prijavljena kao blaga do umjerena.

Reakcije su tipično bile obilježene jednom ili više sljedećih pojava: eritem, ekhimoza, upala i bol. Pri dozi od 100 mg/dnevno, 71% bolesnika s RA imalo je ISR u usporedbi s 28% bolesnika koji su primali placebo. U 43 bolesnika s CAPS-om koji su praćeni najdulje do 5 godina, nijedan bolesnik nije trajno ili privremeno prekinuo liječenje Kineretom zbog ISR. ISR se tipično javljaju unutar

2 tjedna liječenja i povlače unutar 4 do 6 tjedana. Razvoj ISR u bolesnika koji nisu prethodno imali reakcije bio je manje čest nakon prvog mjeseca terapije.

Povišen kolesterol u krvi

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa u 775 bolesnika liječenih s dnevnim dozama Kinereta od 30 mg, 75 mg, 150 mg, 1 mg/kg ili 2 mg/kg, dva tjedna nakon početka liječenja Kineretom došlo je do povećanja razine ukupnog kolesterola za 2,4% do 5,3%, neovisno o dozi.

Slična pojava uočena je nakon 24 tjedna primjene Kinereta. Kod liječenja placebom (n=213) došlo je do smanjenja razine ukupnog kolesterola za približno 2,2% u 2. tjednu i za 2,3% u 24. tjednu. Nema podataka o LDL i HDL kolesterolu.

Pedijatrijska populacija

Kineret je ispitivan u 36 ispitanika s CAPS-om u dobi od 8 mjeseci do < 18 godina, do najdulje 5 godina. Osim infekcija i povezanih simptoma koji su češće prijavljivani u ispitanika u dobi <2 godine, sigurnosni profil bio je sličan u svim pedijatrijskim dobnim skupinama.

Sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onomu u odrasloj populaciji te nisu primijećene klinički značajne nuspojave.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave.

Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Tijekom kliničkih ispitivanja nije primijećena dozno-limitirajuća toksičnost u bolesnika s RA ili CAPS-om.

U ispitivanjima sepse, 1015 bolesnika primilo je Kineret u dozama do 2 mg/kg/sat intravenski

(~35 puta više od preporučene doze za bolesnike s RA) tijekom razdoblja liječenja od 72 sata. Profil nuspojava iz ovih ispitivanja ne odudara od onog primijećenog u ispitivanjima reumatoidnog artritisa.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC03

Anakinra neutralizira biološku aktivnost interleukina-1α (IL-1α) i interleukina-1β (IL-1β) kompetitivnom inhibicijom njihova vezivanja na receptor interleukina1 tipa I (IL-1RI). Interleukin-1 (IL-1) je glavni proupalni citokin koji posreduje u mnogim staničnim odgovorima uključujući one važne u upali sinovije.

IL-1 je otkriven u plazmi i sinovijalnoj tekućini bolesnika s reumatoidnim artritisom i prijavljena je veza između koncentracija IL-1 u plazmi i aktivnosti bolesti.

Anakinra inhibira odgovore potaknute interleukinom-1 in vitro uključujući indukciju dušikova oksida i prostaglandina E2 i/ili stvaranje kolagenaze u sinovijalnim stanicama, fibroblastima i hondrocitima.

Spontane mutacije u genu CIAS1/NLRP3 utvrđene su u većine bolesnika s CAPS-om. CIAS1/NLRP3 kodira kriopirin, komponentu inflamasoma. Aktivirani inflamasom uzrokuje proteolitično dozrijevanje i lučenje interleukina-1β koji ima širok raspon učinaka, uključujući izazivanje sustavne upale. Bolesnici s neliječenim CAPS-om imaju povišene razine CRP-a, SAA-a i IL-6 u odnosu na normalne razine u serumu. Primjena Kinereta dovodi do smanjenja reaktanata akutne faze te je primijećeno da dolazi do smanjenja razine ekspresije IL-6. Smanjene razine proteina akutne faze primijećene su u prvim tjednima liječenja.

Klinička djelotvornost i sigurnost u RA

Sigurnost i djelotvornost anakinre u kombinaciji s metotreksatom dokazana je u 1790 bolesnika s RA u dobi ≥18 godina s različitim stupnjevima težine bolesti.

Klinički odgovor na anakinru općenito javio se unutar 2 tjedna nakon početka liječenja te se održao uz kontinuiranu primjenu anakinre. Maksimalni klinički odgovor općenito je primijećen unutar

12 tjedana nakon početka liječenja.

Kombinirano liječenje anakinrom i metotreksatom pokazuje statistički i klinički značajno smanjenje težine znakova i simptoma reumatoidnog artritisa u bolesnika koji su imali neodgovarajući odgovor na sam metotreksat (38% naspram 22% bolesnika koji su odgovorili prema mjerenjima kriterija ACR20).

Značajna poboljšanja viđena su kod procjene boli, broja osjetljivih zglobova, fizičke funkcije (HAQ rezultat), reaktanata akutne faze i opće procjene od strane bolesnika i od strane liječnika.

U jednom kliničkom ispitivanju anakinre obavljeni su rendgenski pregledi. Rendgenske snimke nisu pokazale štetni učinak na hrskavicu zgloba.

Klinička djelotvornost i sigurnost u CAPS

Sigurnost i djelotvornost Kinereta dokazana je u bolesnika s CAPS-om s različitim stupnjevima težine bolesti. U kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 43 odraslih i pedijatrijskih ispitanika

(36 ispitanika bilo je u dobi od 8 mjeseci do < 18 godina) s teškim oblikom CAPS-a (NOMID/CINCA i MWS) klinički je odgovor zabilježen unutar 10 dana nakon početka liječenja u svih bolesnika i održan je u razdoblju od 5 godina uz kontinuiranu primjenu Kinereta.

Liječenje Kineretom značajno smanjuje manifestacije CAPS-a, uključujući smanjenje učestalosti čestih simptoma kao što su vrućica, osip, bol u zglobovima, glavobolja, umor i crvenilo oka.

Primijećeno je brzo i trajno smanjenje razina upalnih biomarkera; serumskog amiloida A (SAA), C- reaktivnog proteina (CRP) i brzine sedimentacije eritrocita te normalizacija upalnih hematoloških parametara. Kod teških oblika CAPS-a dugotrajno liječenje poboljšava manifestacije sustavne upale na oku, unutarnjem uhu i središnjem živčanom sustavu. Tijekom liječenja anakinrom nije došlo do pogoršanja oštrine sluha i vida.

Analiza štetnih događaja povezanih s liječenjem klasificiranih prema prisutnosti mutacije gena CIAS1 pokazala je da ne postoje značajne razlike između skupina CIAS1 i ne-CIAS1 u ukupnoj stopi prijavljenih štetnih događaja, odnosno da one iznose 7,4 za CIAS1 i 9,2 za ne-CIAS1. Slične stope dobivene su i na razini organskih sustava, osim za poremećaje vida gdje je prijavljeno 55 štetnih događaja (stopa od 0,5), od čega 35 slučaja okularne hiperemije (koja može biti i simptom CAPS-a) u skupini CIAS1 i 4 štetna događaja u skupini ne-CIAS1 (stopa od 0,1).

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost i sigurnost Kinereta usporediva je u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s CAPS-om.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Kinereta u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za CAPS i RA (JIA) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Sigurnost u pedijatrijskih bolesnika s RA (JIA)

Kineret je ispitivan u jednokratnom, randomiziranom, slijepom, multicentričnom ispitivanju u

86 bolesnika s poliartikularnim juvenilnim reumatoidnim artritisom (JRA; dob 2-17 godina) koji su primali dozu od 1 mg/kg dnevno supkutanom injekcijom, do maksimalne doze od 100 mg.

50 bolesnika u kojih je postignut klinički odgovor nakon 12 tjedana otvorene, početne faze ispitivanja randomizirani su u skupine koje su daljnjih 16 tjedana dnevno primale Kineret (25 ispitanika) ili placebo (25 ispitanika). Jedna je podskupina tih bolesnika nastavila sudjelovati u otvorenom liječenju Kineretom do godine dana u popratnom nastavku ispitivanja. U tim su ispitivanjima zabilježeni štetni događaji slični onima u odraslih bolesnika s RA. Podaci dobiveni u ispitivanju nisu dostatni kao dokaz djelotvornosti te se stoga primjena Kinereta ne preporučuje u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim reumatoidnim artritisom.

Imunogenost

Vidjeti dio 4.8.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsolutna bioraspoloživost anakinre nakon supkutane bolusne injekcije od 70 mg u zdravih ispitanika (n = 11) iznosi 95%. Postupak apsorpcije je čimbenik koji ograničava brzinu nestanka anakinre iz plazme nakon supkutane injekcije. U ispitanika s RA maksimalne koncentracije anakinre u plazmi pojavile su se 3 do 7 sati nakon supkutane primjene anakinre u dozama od kliničkog značaja

(1 do 2 mg/kg; n = 18). Koncentracije u plazmi smanjile su se bez jasne faze distribucije, a završni poluvijek bio je u rasponu od 4 do 6 sati. U bolesnika s RA nije primijećeno neočekivano nakupljanje anakinre nakon supkutanih doza lijeka primjenjivanih dnevno u trajanju do 24 tjedna. Srednje (SD) vrijednosti klirensa (CL/F) i volumena distribucije (Vd/F) dobivene analizom populacijskih podataka iz dva farmakokinetička ispitivanja u 35 bolesnika s RA iznosile su 105(27) ml/min odnosno 18,5(11) l. Podaci dobiveni u ispitivanjima na ljudima i životinjama pokazuju da se anakinra prvenstveno izlučuje putem bubrega. Klirens anakinre u bolesnika s RA povećao se s povećanjem klirensa kreatinina.

Utjecaj demografskih kovarijanti na farmakokinetiku anakinre proučavan je uporabom analiza populacijske farmakokinetike koja je obuhvatila 341 bolesnika koji su supkutanom injekcijom dnevno dobivali anakinru u dozama od 30, 75 i 150 mg do 24 tjedna. Procijenjeni klirens anakinre povećao se s povećanjem klirensa kreatinina i tjelesne težine. Farmakokinetičke analize na populaciji pokazale su da je prosječna vrijednost klirensa u plazmi nakon supkutane bolusne injekcije bila za približno 14% viša u muškaraca nego u žena te približno 10% viša u ispitanika mlađih od 65 godina i onih starijih od 65 godina. Međutim, nakon prilagodbe na klirens kreatinina i tjelesnu težinu, spol i dob nisu bili značajni čimbenici za prosječni klirens u plazmi. Nije potrebna prilagodba doze na temelju dobi i spola.

Farmakokinetika u bolesnika s CAPS-om općenito je slična onoj u bolesnika s RA. U bolesnika s CAPS-om utvrđeno je da je približna linearnost doze blago povišena, a ne proporcionalna dozi. Nema dovoljno farmakokinetičkih podataka za djecu mlađu od 4 godine, ali postoji kliničko iskustvo s djecom od 8 mjeseci koje se lijek pokazao sigurnim ako se liječenje započne pri preporučenoj dnevnoj dozi od 1-2 mg/kg. Nema dovoljno farmakokinetičkih podataka za starije bolesnike s CAPS- om. Dokazana je distribucija u cerebrospinalnu tekućinu.

Oštećenje jetre

Provedeno je ispitivanje u 12 ispitanika s poremećajem jetrene funkcije (Child-Pughov stadij B) koji su primili jednokratnu dozu od 1 mg/kg intravenski. Farmakokinetički se parametri nisu značajno razlikovali od onih u zdravih dobrovoljaca, osim približno 30% slabijeg klirensa u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Sukladno tome utvrđen je smanjeni klirens kreatinina u populaciji s dekompenzacijom jetre. Iz toga se može zaključiti da je smanjenje klirensa posljedica smanjene bubrežne funkcije u toj populaciji. Ti podaci potvrđuju da nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s poremećajem jetrene funkcije Child-Pughovog stadija B. Vidjeti dio 4.2.

Oštećenje bubrega

Srednji klirens Kinereta u plazmi u bolesnika s blagom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min) bio je manji za 16%, a u onih s umjerenom insuficijencom bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min) 50% manji. Kod teške insuficijencije bubrega i završne faze bubrežne bolesti (klirens kreatinina < 30 ml/min), srednji klirens kreatinina bio je manji za 70% odnosno 75%. Manje od 2,5% primijenjene doze Kinereta uklonjeno je hemodijalizom ili kontinuiranom ambulantnom peritonejskom dijalizom. Ovi podaci potvrđuju da nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s blagim oštećenjem bubrega (CLcr 50 do 80 ml/minuti). Vidjeti dio 4.2.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Učinak anakinre na plodnost, rani razvoj, embriofetalni razvoj ili peri- i postnatalni razvoj u štakora nije primijećen pri dozama do 100 puta većim od doze za ljude. Nisu primijećeni učinci na embriofetalni razvoj u kunića pri dozama 100 puta većim od doze za ljude.

U standardnim baterijama testova namijenjenim identifikaciji opasnosti obzirom na DNK, anakinra nije inducirala mutacije gena stanica bakterija ili sisavaca. Anakinra nije ni povećala incidenciju kromosomskih abnormalnosti ili abnormalnosti u mikrojezgrama stanica koštane srži u miševa.

Nisu provedena dugoročna ispitivanja za procjenu kancerogenog potencijala anakinre. Podaci dobiveni na miševima s prekomjernom ekspresijom IL-1ra i mutiranim „knock-out“ IL-1ra miševima nisu ukazivali na povećani rizik od razvoja tumora.

Formalne studije toksikoloških i toksikokinetičkih interakcija u štakora nisu dokazale da Kineret mijenja toksikološki ili farmakokinetički profil metotreksata.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

citratna kiselina, bezvodna natrijev klorid

dinatrijev edetat dihidrat polisorbat 80

natrijev hidroksid voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

– 8 ).Čuvati u hladnjaku (2

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom spremniku radi zaštite od svjetlosti.

U svrhu kućne primjene, Kineret se može izvaditi iz hladnjaka i ne čuvati na temperaturi iznad 25°C kroz 12 sati, unutar roka valjanosti. Pri kraju ovog razdoblja lijek se ne smije vratiti natrag u hladnjak te ga treba baciti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

0,67 ml otopine za injekciju u kalibriranoj napunjenoj štrcaljki (staklo tipa I) sa čepom klipa (bromobutilna guma) i igla od 29 G. Napunjena štrcaljka ima pričvršćen vanjski kruti plastični štitnik igle na unutarnji pokrov igle. Nijedna komponenta štrcaljke niti štitnika igle ne sadrži lateks prirodnu gumu. Veličine pakiranja od 1, 7 ili 28 (višestruko pakiranje koje sadrži 4 pakiranja od 7 napunjenih štrcaljki) napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Kineret je sterilna otopina bez konzervansa. Samo za jednokratnu uporabu.

Ne protresati. Omogućiti da napunjena štrcaljka postigne sobnu temperaturu prije injiciranja.

Prije primjene vizualno pregledati otopinu na prisutnost čestica i promjenu boje. Smije se injicirati samo bistra, bezbojna do bijela otopina za injekciju koja može sadržavati neke prozirne do bijele amorfne čestice porijeklom od lijeka.

Prisutnost ovih čestica ne utječe na kakvoću lijeka.

Napunjena štrcaljka namijenjena je isključivo za jednokratnu uporabu. Neiskorišteni lijek treba baciti. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm

Švedska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/02/203/005 – pakiranje od 1

EU/1/02/203/006 – pakiranje od 7

EU/1/02/203/007 – pakiranje od 28

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 8. ožujka 2002.

Datum posljednje obnove: 20. ožujka 2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept