Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kisplyx (lenvatinib mesilate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE29

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaKisplyx
ATK šifraL01XE29
Tvarlenvatinib mesilate
ProizvođačEisai Europe Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Kisplyx 4 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Kisplyx 4 mg tvrde kapsule

Jedna tvrda kapsula sadrži 4 mg lenvatiniba (u obliku lenvatinibmesilata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Kisplyx 4 mg tvrde kapsule

Žućkasto-crveno tijelo i žućkasto-crvena kapica, približne duljine 14,3 mm, s oznakom “Є” otisnutom crnom tintom na kapici i “LENV 4 mg” na tijelu.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Kisplyx je indiciran u kombinaciji s everolimusom za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica (engl. Renal Cell Carcinoma, RCC) nakon jedne prethodne terapije usmjerene na vaskularni endotelni čimbenik rasta (engl. Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Kisplyx treba započeti i nadzirati zdravstveni radnik s iskustvom u primjeni terapija protiv raka.

Doziranje

Preporučena dnevna doza lenvatiniba je 18 mg (jedna kapsula od 10 mg i dvije kapsule od 4 mg) jedanput na dan, u kombinaciji s 5 mg everolimusa jedanput na dan. Dnevne doze lenvatiniba i, ako treba, everolimusa prilagođavaju se po potrebi, prema planu određivanja doze s obzirom na toksičnost.

Ako bolesnik propusti dozu i ne može je uzeti u roku od 12 sati, tu dozu treba preskočiti i uzeti sljedeću u uobičajeno vrijeme primjene.

Liječenje treba nastaviti sve dok se opaža klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Optimalno medicinsko zbrinjavanje (tj. liječenje ili terapija) mučnine, povraćanja i proljeva treba započeti prije bilo kakvog privremenog prekida terapije lenvatinibom ili smanjenja doze; međutim, gastrointestinalnu toksičnost treba aktivno liječiti kako bi se smanjio rizik od razvoja oštećenja funkcije bubrega ili zatajenja bubrega (vidjeti dio 4.4 Zatajenje bubrega i oštećenje bubrežne funkcije).

Prilagodba doze

Zbog zbrinjavanja nuspojava možda će biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom kombinirane terapije (vidjeti dio 4.4). Blage do umjerene nuspojave (npr. 1. ili 2. stupnja) u pravilu ne zahtijevaju privremeni prekid kombinirane terapije, osim ako su bolesniku nepodnošljive unatoč optimalnom zbrinjavanju. Teške (npr. 3. stupnja) ili nepodnošljive nuspojave zahtijevaju privremeni prekid kombinirane primjene lijekova sve do poboljšanja nuspojava na

0 do 1. stupnja ili do vraćanja na početno stanje.

Za toksičnosti za koje se smatra da su povezane s lenvatinibom (vidjeti tablicu 1), nakon povlačenja nuspojave / poboljšanja na 0 do 1. stupnja ili vraćanja na početno stanje, liječenje treba nastaviti smanjenom dozom lenvatiniba prema preporukama iz tablice 2.

Za toksičnosti za koje se smatra da su povezane s everolimusom, liječenje treba privremeno prekinuti, smanjiti na doziranje svaki drugi dan ili potpuno prestati s primjenom (za savjet u slučaju specifičnih nuspojava vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za everolimus).

Za toksičnosti za koje se smatra da su povezane i s lenvatinibom i everolimusom, dozu lenvatiniba treba smanjiti (vidjeti tablicu 2) prije smanjenja doze everolimusa.

Liječenje treba potpuno prekinuti u slučaju životno ugrožavajućih nuspojava (npr. 4. stupnja), uz iznimku abnormalnosti laboratorijskih nalaza za koje se procijeni da nisu životno ugrožavajuće i koje u tom slučaju treba zbrinjavati kao teške nuspojave (npr. 3. stupnja).

Stupnjevi se temelje na Zajedničkim terminološkim kriterijima za štetne događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute, NCI).

Tablica 1

Nuspojave koje zahtijevaju promjenu doze lenvatiniba

 

Nuspojava

 

Težina

Što poduzeti s

 

Smanjenje doze i nastavak

 

 

 

obzirom na primjenu

 

primjene lenvatiniba

Hipertenzija

 

3. stupnja

Privremeno prekinuti

 

Povukla se na 0, 1. ili 2. stupanj

 

 

(unatoč optimalnoj

 

 

Vidjeti detaljne smjernice u

 

 

antihipertenzivnoj terapiji)

 

 

tablici 3, dio 4.4

 

 

 

 

 

 

 

 

4. stupnja

Prestati

 

Ne nastavljati

 

 

 

 

 

 

Proteinurija

 

≥2 g/24 h

Privremeno prekinuti

 

Povukla se na vrijednost manju

 

 

 

 

 

od 2 g/24 h

Nefrotski sindrom

-------

Prestati

 

Ne nastavljati

 

 

 

 

 

Oštećenje funkcije

3. stupnja

Privremeno prekinuti

 

Povukla se na 0-1. stupanj ili na

bubrega ili zatajenje

 

 

 

početno stanje

bubrega

 

 

 

 

 

 

4. stupnja*

Prestati

 

Ne nastavljati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaj srčane

 

3. stupnja

Privremeno prekinuti

 

Povukla se na 0-1. stupanj ili na

funkcije

 

 

 

 

početno stanje

 

 

 

 

 

 

 

 

4. stupnja

Prestati

 

Ne nastavljati

 

 

 

 

 

 

PRES/RPLS

 

Bilo kojeg stupnja

Privremeno prekinuti

 

Ako se povuče na 0-1. stupanj,

 

 

 

 

 

razmisliti o nastavku primjene u

 

 

 

 

 

nižoj dozi

Hepatotoksičnost

 

3. stupnja

Privremeno prekinuti

 

Povukla se na 0-1. stupanj ili na

 

 

 

 

 

početno stanje

 

 

4. stupnja*

Prestati

 

Ne nastavljati

 

 

 

 

 

 

Arterijska

 

Bilo kojeg stupnja

Prestati

 

Ne nastavljati

tromboembolija

 

 

 

 

 

 

 

Krvarenje

 

3. stupnja

Privremeno prekinuti

 

Povukla se na 0-1. stupanj

 

 

 

 

 

 

Tablica 1

Nuspojave koje zahtijevaju promjenu doze lenvatiniba

 

Nuspojava

 

Težina

Što poduzeti s

 

Smanjenje doze i nastavak

 

 

 

obzirom na primjenu

 

primjene lenvatiniba

 

 

4. stupnja

Prestati

 

Ne nastavljati

 

 

 

 

 

Gastrointestinalna

3. stupnja

Privremeno prekinuti

 

Povukla se na 0-1. stupanj ili na

perforacija ili fistula

 

 

 

početno stanje

 

 

 

 

 

 

 

 

4. stupnja

Prestati

 

Ne nastavljati

 

 

 

 

 

 

Fistula koja nije

 

4. stupnja

Prestati

 

Ne nastavljati

gastrointestinalna

 

 

 

 

 

Produljenje

 

>500 ms

Privremeno prekinuti

 

Povukla se na <480 ms ili na

QT intervala

 

 

 

 

početno stanje

Proljev

 

3. stupnja

Privremeno prekinuti

 

Povukla se na 0-1. stupanj ili na

 

 

 

 

 

početno stanje

 

 

4. stupnja (unatoč

Prestati

 

Ne nastavljati

 

 

medicinskom zbrinjavanju)

 

 

 

 

 

 

*Odstupanja u nalazima laboratorijskih testova 4. stupnja za koje se procijeni da nisu životno ugrožavajuća mogu se zbrinjavati kao teške nuspojave (npr. 3. stupnja)

Tablica 2

Promjene preporučene dnevne doze lenvatinibaa

Razina doze

 

Dnevna doza

Broj kapsula

Preporučena dnevna

18 mg peroralno jedanput na dan

Jedna kapsula od 10 mg i dvije kapsule od 4 mg

doza

 

 

 

 

Prvo sniženje doze

14 mg peroralno jedanput na dan

Jedna kapsula od 10 mg i jedna kapsula od

4 mg

 

 

 

Drugo sniženje doze

10 mg peroralno jedanput na dan

Jedna kapsula od 10 mg

 

 

 

Treće sniženje doze

8 mg peroralno jedanput na dan

Dvije kapsule od 4 mg

a Podaci za doze niže od 8 mg su ograničeni.

Posebne populacije

Za većinu posebnih populacija nema dostupnih podataka o kombiniranoj primjeni lijekova. Informacije u nastavku dobivene su iz kliničkog iskustva u primjeni samo lenvatiniba u bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu).

Svi bolesnici osim onih s teškim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega (vidjeti niže) trebaju započeti liječenje preporučenom dozom od 18 mg lenvatiniba i 5 mg everolimusa jedanput na dan, nakon čega dozu treba dodatno prilagoditi pojedinom bolesniku na temelju podnošljivosti.

Bolesnici s hipertenzijom

Prije početka liječenja lenvatinibom krvni tlak mora biti dobro kontroliran, a tijekom liječenja mora se redovito pratiti (vidjeti dio 4.4). Pogledati i dio 4.8 pod naslovom Druge posebne populacije.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Nema podataka o primjeni kombinacije lijekova u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Nije potrebna prilagodba početne doze kombinacije lijekova na temelju funkcije jetre u bolesnika s blagim (Child- Pugh A) ili umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre, preporučena početna doza lenvatiniba je 10 mg jedanput na dan, u kombinaciji s dozom everolimusa koja se za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuje u Sažetku opisa svojstava lijeka za everolimus. Mogu biti potrebne daljnje prilagodbe doze na temelju podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Ovu kombinaciju lijekova treba upotrijebiti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre samo ako je očekivana korist veća od rizika. Pogledati i dio 4.8 pod naslovom Druge posebne populacije.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju funkcije bubrega u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, preporučena početna

doza je 10 mg lenvatiniba i 5 mg everolimusa jedanput na dan. Mogu biti potrebne daljnje prilagodbe doze na temelju podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Bolesnici sa završnim stadijem bubrežne bolesti nisu bili ispitani pa se stoga ne preporučuje primjena lenvatiniba u tih bolesnika. Pogledati i dio 4.8 pod naslovom Druge posebne populacije.

Starija populacija

Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju dobi. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u bolesnika u dobi ≥75 godina (vidjeti dio 4.8 pod naslovom Druge posebne populacije).

Pedijatrijska populacija

Lenvatinib se ne smije primjenjivati u djece mlađe od 2 godine zbog sigurnosnih razloga utvrđenih ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3). Sigurnost i djelotvornost lenvatiniba u djece u dobi od 2 do <18 godina nisu još ustanovljene (vidjeti dio 5.1). Nema podataka o primjeni u djece.

Rasa

Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju rase (vidjeti dio 5.2). Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u bolesnika koji po etničkom porijeklu nisu bijelci ili azijati (vidjeti dio 4.8 pod naslovom Druge posebne populacije).

Tjelesna težina manja od 60 kg

Nije potrebna prilagodba početne doze s obzirom na tjelesnu težinu. Za bolesnike s karcinomom bubrežnih stanica i tjelesnom težinom manjom od 60 kg podaci su ograničeni (vidjeti dio 4.8 pod naslovom Druge posebne populacije).

Bolesnici s visokim ECOG statusom

Bolesnici s procjenom općeg stanja prema kriterijima ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) od 2 ili više bili su isključeni iz ispitivanja karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1). U tih bolesnika nije procijenjen omjer koristi i rizika.

Način primjene

Lenvatinib se primjenjuje peroralno. Kapsule treba uzeti svakog dana u otprilike isto vrijeme,

s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Kapsule se mogu progutati cijele s vodom. Osobe koje skrbe o bolesniku ne smiju otvarati kapsulu kako bi izbjegle ponavljano izlaganje sadržaju kapsule.

Druga mogućnost je da se kapsule lenvatiniba bez prethodnog drobljenja ili otvaranja kapsula, stave u malu čašu i doda žlica vode ili soka od jabuke kako bi se dobila suspenzija. Kapsule treba ostaviti u tekućini najmanje 10 minuta, a zatim miješati barem 3 minute da se otope ovojnice kapsula. Suspenziju treba popiti, a zatim u čašu dodati istu količinu vode ili soka od jabuka (jednu žlicu) i promućkati nekoliko puta. Tu naknadno dodanu tekućinu također treba popiti.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Hipertenzija

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je hipertenzija koja obično nastaje rano u tijeku liječenja (vidjeti dio 4.8, Opis odabranih nuspojava). Prije početka liječenja lenvatinibom, krvni tlak treba dobro kontrolirati, a bolesnici za koje se zna da imaju hipertenziju trebaju biti na stabilnoj dozi antihipertenzivne terapije najmanje tjedan dana prije početka liječenja lenvatinibom. Važno je rano otkrivanje i učinkovito liječenje hipertenzije kako bi se smanjila potreba za privremenim prekidom primjene i sniženjem doze lenvatiniba. Terapiju antihipertenzivima treba započeti čim se potvrdi povišen krvni tlak. Krvni tlak treba pratiti nakon jednog tjedna liječenja lenvatinibom, zatim svaka

2 tjedna tijekom prva 2 mjeseca, a nakon toga svakog mjeseca. Izbor antihipertenzivnog liječenja treba biti prilagođen pojedinom bolesniku prema kliničkim okolnostima, te u liječenju treba slijediti

standardnu medicinsku praksu. Kad se opazi povišen krvni tlak u prethodno normotenzivnih osoba, potrebno je započeti monoterapiju jednom od skupina antihipertenziva. U onih bolesnika koji već uzimaju antihipertenzivnu terapiju, doza lijeka koji trenutno uzimaju može se povisiti ako je to primjereno, ili treba dodati jedan ili više lijekova iz druge skupine antihipertenziva. Kad je potrebno, liječite hipertenziju prema preporukama u tablici 3.

Tablica 3

Preporuke za liječenje hipertenzije

Razina krvnog tlaka (KT)

Preporučeni postupak

Sistolički KT ≥140 mmHg do <160 mmHg ili

Nastavite s lenvatinibom i uvedite antihipertenzivnu

dijastolički KT ≥90 mmHg do <100 mmHg

terapiju, ako je bolesnik već ne uzima

 

 

ILI

 

 

Nastavite s lenvatinibom i povisite dozu antihipertenzivne

 

 

terapije koju bolesnik već uzima ili uvedite dodatnu

 

 

antihipertenzivnu terapiju

 

 

Sistolički KT ≥160 mmHg ili

1. Privremeno prekinite primjenu lenvatiniba

dijastolički KT ≥100 mmHg

2. Kada je sistolički tlak KT ≤150 mmHg, dijastolički

usprkos optimalnoj antihipertenzivnoj terapiji

KT ≤95 mmHg, a bolesnik je na stabilnoj dozi

 

 

antihipertenzivne terapije najmanje 48 sati, nastavite s

 

 

primjenom lenvatiniba u sniženoj dozi (vidjeti dio 4.2)

 

 

Životno ugrožavajuće posljedice

Indicirana je hitna intervencija. Prestanite s primjenom

(maligna hipertenzija, neurološki deficit ili

lenvatiniba i započnite s odgovarajućim medicinskim

hipertenzivna kriza)

liječenjem.

 

 

 

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovitu kontracepciju tijekom uzimanja lenvatiniba i još mjesec dana nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 4.6). Trenutno nije poznato povećava li lenvatinib rizik od tromboembolijskih događaja kad se kombinira s oralnim kontraceptivima.

Proteinurija

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je proteinurija koja obično nastaje rano u tijeku liječenja (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Potrebno je redovito pratiti proteine u mokraći. Ako se urinskom test-trakom ustanovi proteinurija ≥2+, može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2). Primjenu lenvatiniba treba prekinuti u slučaju nastanka nefrotskog sindroma.

Zatajenje bubrega i oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeno je oštećenje bubrežne funkcije i zatajenje bubrega (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Utvrđeno je da je primarni čimbenik rizika dehidracija i/ili hipovolemija zbog gastrointestinalne toksičnosti. Gastrointestinalnu toksičnost treba aktivno liječiti kako bi se smanjio rizik od razvoja oštećenja funkcije ili zatajenja bubrega. U bolesnika koji primaju lijekove s djelovanjem na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav potrebno je postupati s oprezom zbog potencijalno većeg rizika za akutno zatajenje bubrega uz kombinirano liječenje. Može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2).

Ako bolesnici imaju teško oštećenje funkcije bubrega, potrebno je prilagoditi početnu dozu lenvatiniba (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Poremećaj srčane funkcije

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeno je zatajenje srca (<1%) i smanjena ejekcijska frakcija lijeve klijetke (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Kod bolesnika je potrebno pratiti kliničke simptome ili znakove dekompenzacije srca jer može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) / sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježen je PRES, poznat i kao RPLS (<1%; vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). PRES je neurološki poremećaj koji se može manifestirati glavoboljom, napadajem, letargijom, smetenošću, promijenjenom mentalnom funkcijom, sljepoćom i drugim vidnim ili neurološkim poremećajima. Može biti prisutna blaga do teška hipertenzija. Da bi se potvrdila dijagnoza PRES-a, potrebno je oslikavanje magnetskom rezonancijom. Potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere za kontrolu krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4 Hipertenzija). U bolesnika sa znakovima ili simptomima PRES-a može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2).

Hepatotoksičnost

Nuspojave povezane s jetrom koje su najčešće bile zabilježene u bolesnika liječenih lenvatinibom, uključivale su povišenje alanin aminotransferaze, povišenje aspartat aminotransferaze i povišenje bilirubina u krvi. U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeni su zatajenje jetre i akutni hepatitis (<1%; vidjeti dio 4.8, Opis odabranih nuspojava). Slučajevi zatajenja jetre uglavnom su bili zabilježeni u bolesnika s progresivnim metastazama na jetri. Testove funkcije jetre treba pratiti prije početka liječenja, zatim svaka 2 tjedna tijekom prva 2 mjeseca, a nakon toga svakog mjeseca tijekom liječenja. U slučaju hepatotoksičnosti može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2).

Ako bolesnici imaju teško oštećenje funkcije jetre, potrebno je prilagoditi početnu dozu lenvatiniba (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Arterijska tromboembolija

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je arterijska tromboembolija (cerebrovaskularni inzult, tranzitorna ishemijska ataka i infarkt miokarda) (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Lenvatinib nije ispitan u bolesnika koji su imali arterijsku tromboemboliju u prethodnih 6 mjeseci pa ga stoga treba primjenjivati s oprezom u takvih bolesnika. Odluku o liječenju treba temeljiti na procjeni omjera koristi i rizika u pojedinog bolesnika. Primjenu lenvatiniba treba prekinuti nakon pojave događaja arterijske tromboze.

Krvarenje

Ozbiljna krvarenja povezana s tumorom, uključujući događaje krvarenja sa smrtnim ishodom, zabilježena su u kliničkim ispitivanjima, a zabilježena su i nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, ozbiljna krvarenja iz karotidne arterije kao i ona sa smrtnim ishodom opažena su češće u bolesnika s anaplastičnim karcinomom štitnjače nego s diferenciranim karcinomom štitnjače ili drugim vrstama tumora. Stupanj invazije/infiltracije tumora u velike krvne žile (npr. karotidnu arteriju) treba uzeti u obzir zbog mogućeg rizika od teškog krvarenja povezanog sa smanjenjem veličine/nekrozom tumora nakon terapije lenvatinibom. Neki slučajevi krvarenja dogodili su se kao posljedica smanjenja veličine tumora i stvaranja fistule, npr. traheoezofagealne fistule. Slučajevi intrakranijalnog krvarenja sa smrtnim ishodom zabilježeni su u nekih bolesnika s metastazama u mozgu ili bez njih. Također su zabilježena krvarenja na drugim mjestima osim mozga (npr. u traheji, abdomenu, plućima).

U slučaju krvarenja može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2, tablica 2).

Gastrointestinalna perforacija i stvaranje fistule

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeni su gastrointestinalna perforacija ili fistule (vidjeti

dio 4.8). U većini su slučajeva gastrointestinalna perforacija i fistule nastale u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su prethodni kirurški zahvat ili radioterapija. U slučaju gastrointestinalne perforacije ili fistule može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2).

Fistula koja nije gastrointestinalna

Bolesnici mogu biti pod povećanim rizikom od razvoja fistule kad se liječe lenvatinibom. Slučajevi stvaranja fistule ili njenog povećanja u drugim područjima tijela osim želuca ili crijeva opaženi su kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet (npr. trahealna, traheoezofagealna, ezofagealna, kožna fistula, fistula ženskog genitalnog sustava). Prethodni kirurški zahvat i radioterapija mogu biti dodatni čimbenici rizika. Primjena lenvatiniba ne smije se započeti u bolesnika s fistulom kako bi se izbjeglo pogoršanje, a lenvatinib treba trajno ukinuti u bolesnika s ezofagealnom fistulom ili fistulom traheobronhalnog stabla i bilo kojom fistulom 4. stupnja (vidjeti dio 4.2); dostupni su ograničeni podaci o privremenom prekidu ili sniženju doze kao načinu zbrinjavanja drugih događaja, ali u nekim je slučajevima opaženo pogoršanje pa je potreban oprez. Lenvatinib može štetno utjecati na cijeljenje rana kao i drugi lijekovi iste skupine.

Produljenje QT intervala

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je veća incidencija produljenja QT/QTc intervala nego u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Potrebno je elektrokardiografski pratiti sve bolesnike, a posebnu pozornost treba posvetiti onima s kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, kongestivnim zatajenjem srca, bradiaritmijama i onima koji uzimaju lijekove za koje se zna da produljuju QT interval, uključujući antiaritmike skupine Ia i III. Primjenu lenvatiniba treba privremeno prekinuti u slučaju razvoja produljenog QT intervala duljeg od 500 ms. Kada se produljenje QTc intervala poboljša na <480 ms ili vrati na početnu vrijednost, primjenu lenvatiniba treba nastaviti u smanjenoj dozi.

Poremećaji elektrolita kao što su hipokalemija, hipokalcemija ili hipomagnezemija povećavaju rizik od produljenja QT intervala, pa stoga treba pratiti poremećaje elektrolita i ispraviti ih u svih bolesnika prije početka liječenja. Tijekom liječenja potrebno je razmotriti potrebu povremenog praćenja EKG-a i elektrolita (magnezija, kalija i kalcija). Koncentracije kalcija u krvi treba pratiti barem jednom mjesečno, a kalcij nadomještati prema potrebi tijekom liječenja lenvatinibom. Primjenu lenvatiniba treba privremeno prekinuti ili prilagoditi dozu prema potrebi, ovisno o težini poremećaja, prisutnosti promjena u EKG-u i ustrajnom postojanju hipokalcemije.

Narušena supresija tireotropina / poremećaj funkcije štitnjače

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je hipotireoza (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Funkciju štitnjače treba pratiti prije početka liječenja i redovito tijekom liječenja lenvatinibom. Hipotireozu treba liječiti prema standardima medicinske prakse kako bi se održalo eutiroidno stanje.

Lenvatinib narušava egzogenu supresiju štitnjače (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Razine tireotropina (TSH) treba redovito pratiti i prilagoditi primjenu hormona štitnjače kako bi se postigle odgovarajuće razine TSH-a, sukladno cilju terapije u bolesnika.

Proljev

Proljev je često zabilježen u bolesnika liječenih lenvatinibom, a obično se javlja rano tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Potrebno je brzo uvesti medicinsko zbrinjavanje proljeva kako bi se spriječila dehidracija. U slučaju da proljev 4. stupnja ustraje unatoč medicinskom zbrinjavanju, treba prestati s primjenom lenvatiniba.

Posebne populacije

Za bolesnike koji po etničkom porijeklu nisu bijelci ili azijati, i za bolesnike u dobi ≥75 godina, dostupni su ograničeni podaci. U takvih bolesnika lenvatinib treba primjenjivati s oprezom, s obzirom na smanjenu podnošljivost lenvatiniba u bolesnika azijatskog porijekla i starijih bolesnika (vidjeti dio 4.8 Druge posebne populacije).

Nema podataka o primjeni lenvatiniba neposredno nakon liječenja sorafenibom ili drugim lijekovima protiv raka i može postojati mogući rizik od aditivnih toksičnih učinaka, osim ako je između liječenja proteklo odgovarajuće razdoblje ispiranja lijeka iz organizma (engl. washout). U kliničkim ispitivanjima minimalno razdoblje ispiranja lijeka iz organizma iznosilo je 4 tjedna.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak drugih lijekova na lenvatinib

Kemoterapijski lijekovi

Istodobna primjena lenvatiniba, karboplatina i paklitaksela nema značajan utjecaj na farmakokinetiku nijedne od te 3 tvari.

Učinak lenvatiniba na druge lijekove

Supstrati CYP3A4

Nema dostupnih podataka na temelju kojih bi se mogao isključiti rizik od mogućnosti da lenvatinib inducira CYP3A4 ili P-gp u gastrointestinalnom traktu. To bi moglo dovesti do smanjene izloženosti oralnim supstratima CYP3A4/P-gp-a. To je potrebno uzeti u obzir ako se istodobno primjenjuju oralni supstrati CYP3A4/P-gp-a kod kojih je izrazito važno zadržati djelotvornost. Stoga se supstrati CYP3A4 za koje se zna da imaju uzak terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin)) trebaju primjenjivati s oprezom u bolesnika koji primaju lenvatinib.

Oralni kontraceptivi

Trenutno nije poznato može li lenvatinib smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva pa stoga žene koje koriste oralnu hormonsku kontracepciju trebaju dodatno koristiti i mehaničku metodu (vidjeti dio 4.6).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena

Žene reproduktivne dobi trebaju izbjegavati trudnoću i koristiti visokoučinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja lenvatinibom i još najmanje mjesec dana nakon završetka liječenja. Trenutno nije poznato može li lenvatinib smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva, pa stoga žene koje koriste oralnu hormonsku kontracepciju trebaju dodatno koristiti i mehaničku metodu.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lenvatiniba u trudnica. Lenvatinib je bio embriotoksičan i teratogen kad se primjenjivao u štakora i kunića (vidjeti dio 5.3).

Lenvatinib se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to neupitno potrebno te nakon pažljive procjene potreba majke i rizika za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lenvatinib u majčino mlijeko. Lenvatinib i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko štakora (vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenče ili dojenče pa je, stoga, lenvatinib kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Učinci u ljudi nisu poznati. Međutim, u štakora, pasa i majmuna opažena je toksičnost za testise i jajnike (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lenvatinib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog nuspojava kao što su umor i omaglica. Bolesnici kod kojih se jave ti simptomi moraju biti oprezni kad upravljaju vozilima i rade sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil lenvatiniba u kombinaciji s everolimusom temelji se na podacima dobivenim za 62 ispitanika, što omogućava karakterizaciju samo čestih nuspojava lijeka u bolesnika s karcinomom

bubrežnih stanica. Nuspojave navedene u ovom dijelu odnose se na kombinirane podatke o sigurnosti primjene u 62 bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1) i 458 bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu).

Nuspojave najčešće zabilježene u populacijama bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica i diferenciranim karcinomom štitnjače (nastale u ≥30% bolesnika) bile su proljev (80,6%), hipertenzija (70,1%)*, umor (59,7%), smanjeni apetit (53,7%), smanjena tjelesna težina (52,6%)*, povraćanje (48,4%), mučnina (45,2%), proteinurija (38,9%)*, stomatitis (36,9%)*,

glavobolja (35,8%)*, disfonija (35,6%)*, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije

(PPE) (34,1%)*, periferni edem (33,9%) i hiperkolesterolemija (30,6%). Hipertenzija i proteinurija imaju tendenciju nastajanja rano u tijeku liječenja lenvatinibom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Opis odabranih nuspojava; zvjezdicom označene učestalosti odnose se na populaciju s diferenciranim karcinomom štitnjače).

Najvažnije ozbiljne nuspojave bile su zatajenje i oštećenje funkcije bubrega (11,3%), arterijska tromboembolija (3,9%)*, zatajenje srca (1,6%), cerebralno krvarenje (1,6%), krvarenje intrakranijalnog tumora (0,7%)*, PRES / RPLS (0,2%)* i zatajenje jetre (0,2%)* (zvjezdicom označene učestalosti odnose se na populaciju s diferenciranim karcinomom štitnjače).

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1), nuspojave su dovele do smanjenja doze u 67,7% bolesnika i 18 (29,0%) bolesnika prekinulo je liječenje. U skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom, najčešće nuspojave (≥5%) koje su za posljedicu imale smanjenje doze bile su proljev (21,0%), trombocitopenija (6,5%) i povraćanje (6,5%).

Tablični popis nuspojava u ispitivanjima karcinoma bubrežnih stanica i diferenciranog karcinoma štitnjače

U kliničkim ispitivanjima opažene su slične nuspojave za karcinom bubrežnih stanica i diferencirani karcinom štitnjače. Nuspojave koje su se događale češće uz kombiniranu terapiju nego monoterapiju lenvatinibom bile su hipotireoza (uključujući povišenu razinu tireotropina u krvi), hiperkolesterolemija i teški proljev.

Tablica 4 prikazuje kategorije učestalosti nuspojava opaženih u kliničkim ispitivanjima karcinoma bubrežnih stanica i diferenciranog karcinoma štitnjače.

Učestalosti su definirane kao:

 

vrlo često

(≥1/10)

 

često

(≥1/100 i <1/10)

 

manje često (≥1/1000 i <1/100)

nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane prema ozbiljnosti, padajućim redoslijedom.

Tablica 4

Nuspojave zabilježene u bolesnika u kliničkim ispitivanjima

 

Klasifikacija

 

 

 

 

 

organskih sustava

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

(MedDRA

 

 

 

 

 

 

terminologija*)

 

 

 

 

 

Infekcije i

 

infekcija mokraćnog

 

perinealni apsces

 

infestacije

 

sustava

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

trombocitopenijaa

limfopenijaa

infarkt slezene

 

limfnog sustava

 

 

 

 

 

Klasifikacija

 

 

 

 

organskih sustava

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

(MedDRA

 

 

 

 

terminologija*)

 

 

 

 

Endokrini

hipotireoza**

 

 

 

poremećaji

povišen tireotropin u

 

 

 

 

krvi‡**

 

 

 

Poremećaji

hipokalcemija‡

dehidracija

 

 

metabolizma i

hiperkolesterolemijab**

hipomagnezemijab

 

 

prehrane

hipokalemija

 

 

 

 

smanjen apetit

 

 

 

 

smanjena tjelesna težina

 

 

 

Psihijatrijski

nesanica

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji

omaglica

cerebrovaskularni

sindrom posteriorne

 

živčanog sustava

glavobolja

inzult

reverzibilne

 

 

disgeuzija

 

encefalopatije

 

 

 

 

monopareza

 

 

 

 

tranzitorna

 

 

 

 

ishemijska ataka

 

Srčani poremećaji

 

infarkt miokardac,†

 

 

 

 

zatajenje srca

 

 

 

 

produljen QT interval

 

 

 

 

na

 

 

 

 

elektrokardiogramu

 

 

 

 

smanjena ejekcijska

 

 

 

 

frakcija

 

 

Krvožilni

krvarenjed,†,‡

 

 

 

poremećaji

hipertenzijae,‡

 

 

 

 

hipotenzija

 

 

 

Poremećaji dišnog

disfonija

plućna embolija

 

 

sustava, prsišta i

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

proljev‡**

analna fistula

 

 

probavnog sustava

gastrointestinalni i

flatulencija

 

 

 

abdominalni bolovif

 

 

 

 

povraćanje

 

 

 

 

mučnina

 

 

 

 

oralna upalag

 

 

 

 

oralni bolh

 

 

 

 

konstipacija

 

 

 

 

dispepsija

 

 

 

 

suha usta

 

 

 

Poremećaji jetre i

 

povišena aspartat

hepatocelularno

 

žuči

 

aminotransferaza

oštećenje/hepatitisi

 

 

 

hipoalbuminemija

 

 

 

 

povišena alanin

 

 

 

 

aminotransferaza

 

 

 

 

povišena alkalna

 

 

 

 

fosfataza u krvi

 

 

 

 

abnormalna funkcija

 

 

 

 

jetre

 

 

 

 

povišena gama-

 

 

 

 

glutamil transferazak

 

 

 

 

povišen bilirubin u

 

 

 

 

krvi

 

 

Poremećaji kože i

sindrom

hiperkeratoza

 

 

potkožnog tkiva

palmarno-plantarne

 

 

 

 

eritrodizestezije

 

 

 

 

palmarni eritem

 

 

 

 

osip

 

 

 

 

alopecija

 

 

 

Klasifikacija

 

 

 

 

organskih sustava

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

(MedDRA

 

 

 

 

terminologija*)

 

 

 

 

Poremećaji

bol u leđima

 

 

 

mišićno-koštanog

artralgija

 

 

 

sustava i vezivnog

mijalgija

 

 

 

tkiva

bol u udovima

 

 

 

 

mišićno-koštani bol

 

 

 

Poremećaji

proteinurija

zatajenje bubregaj,†,‡

 

 

bubrega i

 

oštećenje funkcije

 

 

mokraćnog sustava

 

bubrega

 

 

 

 

povišen kreatinin u

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

povišena ureja u krvi

 

 

Opći poremećaji i

umor

malaksalost

 

fistula koja

reakcije na mjestu

astenija

 

 

nije

primjene

periferni edem

 

 

gastrointesti

 

 

 

 

nalnak

*: Medicinski rječnik za regulatorne poslove (MedDRA), verzija 17.1. Preporučeni izrazi dodijeljeni su klasi organskog sustava najrelevantnijoj za ciljni organ.

**: Ove nuspojave javljaju se češće kod kombinirane terapije u usporedbi s monoterapijom lenvatinibom

: Uključuje slučajeve sa smrtnim ishodom.

‡: Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava za dodatno objašnjenje. Kombinirani su sljedeći izrazi:

a:Trombocitopenija uključuje trombocitopeniju i smanjeni broj trombocita. Limfopenija uključuje limfopeniju i smanjeni broj limfocita.

b:Hipomagnezemija uključuje hipomagnezemiju i sniženi magnezij u krvi. Hiperkolesterolemija uključuje hiperkolesterolemiju i povišen kolesterol u krvi.

c:Infarkt miokarda uključuje infarkt miokarda i akutni infarkt miokarda.

d:Krvarenje uključuje: epistaksu, hemoptizu, hematuriju, kontuziju, hematoheziju, krvarenje iz desni, petehije, plućno krvarenje, rektalno krvarenje, prisutnost krvi u mokraći, hematom, vaginalno krvarenje, konjunktivalno krvarenje, hemoroidalno krvarenje, krvarenje intrakranijalnog tumora, laringealno krvarenje, ekhimozu, povećanu sklonost nastanku modrica, krvarenje nakon postupka, purpuru, krvarenje u kožu, rupturu aneurizme, arterijsko krvarenje, krvarenje u oko, želučano krvarenje, hemoragijski gastroduodenitis, gastrointestinalno krvarenje, hematemezu, hemoragiju, hemoragijski moždani udar, melenu, metroragiju, krvarenje u ležište nokta, hemotoraks, postmenopauzalno krvarenje, hemoragijski proktitis, bubrežni hematom, krvarenje iz slezene, krvarenje ispod nokta, subarahnoidalno krvarenje, trahealno krvarenje, krvarenje tumora.

e:Hipertenzija uključuje: hipertenziju, hipertenzivnu krizu, povišen dijastolički krvni tlak i povišen krvni tlak.

f:Gastrointestinalni i abdominalni bol uključuje: abdominalnu nelagodu, abdominalni bol, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, abdominalnu osjetljivost, nelagodu u epigastriju i gastrointestinalni bol.

g:Oralna upala uključuje: aftozni vrijed, stomatitis, glositis, ulceracije u ustima i upalu sluznice.

h:Oralni bol uključuje: oralni bol, glosodiniju i orofaringealni bol.

i:Hepatocelularno oštećenje i hepatitis uključuju: oštećenje jetre uzrokovano lijekom, steatozu jetre i kolestatsko oštećenje jetre.

j:Zatajenje bubrega uključuje: akutno prerenalno zatajenje, zatajenje bubrega, akutno oštećenje bubrega i bubrežnu tubularnu nekrozu.

k:Fistula koja nije gastrointestinalna uključuje slučajeve fistule koja se javlja izvan želuca i crijeva, kao što je trahealna, traheoezofagealna, ezofagealna, fistula ženskog genitalnog sustava i kožna fistula.

Opis odabranih nuspojava

Hipertenzija (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1), hipertenzija je bila zabilježena u

41,9% bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom (incidencija hipertenzije 3. ili 4 stupnja bila je 12,9%) i 10,0% bolesnika u skupini liječenoj everolimusom (incidencija hipertenzije 3. ili 4. stupnja bila je 2,0%). Medijan vremena do nastupa hipertenzije u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom iznosio je 4,9 tjedana (bilo kojeg stupnja) i 6,9 tjedana (≥3. stupnja).

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu), hipertenzija je zabilježena u 72,8% bolesnika liječenih lenvatinibom (uključujući hipertenziju, hipertenzivnu krizu, povišeni dijastolički krvni tlak i povišeni krvni tlak) i 16,0% bolesnika u skupini liječenoj placebom. U skupini liječenoj lenvatinibom, medijan vremena do nastupa hipertenzije iznosio je 16 dana. Hipertenzija 3. ili višeg stupnja (uključujući 1 slučaj 4. stupnja) razvila se u 44,4%

bolesnika liječenih lenvatinibom u usporedbi s 3,8% bolesnika u skupini liječenoj placebom. U većini slučajeva nastupilo je poboljšanje ili se hipertenzija povukla nakon privremenog prekida primjene, što je bio slučaj u 13,0% bolesnika, ili smanjenja doze što je postignuto u 13,4% bolesnika. U 1,1% bolesnika hipertenzija je dovela do trajnog prekida liječenja.

Proteinurija (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1), proteinurija je bila zabilježena u 30,6% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom (u 8,1% proteinurija je

bila ≥3. stupnja) i 14,0% bolesnika u skupini koja je liječena samo everolimusom (u 2,0% proteinurija je bila ≥3. stupnja). Medijan vremena do nastupa proteinurije u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom iznosio je 6,1 tjedan (bilo kojeg stupnja) i 20,1 tjedan (≥3. stupnja). Proteinurija je dovela do trajnog prestanka liječenja u 4,8% bolesnika.

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu), proteinurija je zabilježena u 33,7% bolesnika liječenih lenvatinibom i 3,1% bolesnika u skupini liječenoj placebom. Medijan vremena do nastupa proteinurije iznosio je 6,7 tjedana. Nuspojave

3. stupnja razvile su se u 10,7% bolesnika liječenih lenvatinibom, dok u skupini liječenoj placebom nije zabilježen nijedan slučaj. U većini slučajeva nastupilo je poboljšanje ili se proteinurija povukla nakon privremenog prekida primjene, što je bio slučaj u 16,9% bolesnika, ili smanjenja doze što je postignuto u 10,7% bolesnika. U 0,8% bolesnika proteinurija je dovela do trajnog prekida liječenja.

Zatajenje bubrega i oštećenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1), 8,1% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom razvilo je zatajenje bubrega, a 3,2% bolesnika oštećenje funkcije bubrega (9,7% bolesnika imalo je zatajenje bubrega ili oštećenje bubrežne funkcije 3. stupnja). U skupini koja je primala monoterapiju everolimusom, zatajenje bubrega razvilo je 2,0% bolesnika (2,0% bilo je 3. stupnja).

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu), 5,0% bolesnika razvilo je zatajenje bubrega, a 1,9% oštećenje funkcije bubrega (3,1% bolesnika imalo je događaj zatajenja bubrega ili oštećenje funkcije bubrega ≥3. stupnja). U skupini koja je primala placebo, zatajenje bubrega ili oštećenje funkcije bubrega razvilo je 0,8% bolesnika (0,8% bilo

je ≥3. stupnja).

Poremećaj srčane funkcije (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1), smanjena ejekcijska frakcija/zatajenje srca zabilježeno je u 4,8% bolesnika (3,2% bilo je ≥3. stupnja) u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom, a 4,0% u skupini liječenoj samo everolimusom (2,0% bilo je ≥3. stupnja). Medijan vremena do nastupa smanjene ejekcijske frakcije i zatajenja srca iznosio je 15,7 tjedana (bilo kojeg stupnja), a 32,8 tjedana (≥3. stupnja) u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom.

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu), smanjena ejekcijska frakcija/zatajenje srca zabilježeno je u 6,5% bolesnika (1,5% slučajeva bilo

je ≥3. stupnja) u skupini liječenoj lenvatinibom i 2,3% u onoj koja je primala placebo (nije bilo slučaja ≥3. stupnja).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) / sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1) zabilježen je 1 događaj PRES-a (3. stupnja) u skupini liječenoj lenvatinibom, a dogodio se nakon 18,4 tjedana liječenja. Takvi događaji nisu zabilježeni u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom ili onoj liječenoj monoterapijom everolimusom.

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu), zabilježen je 1 događaj PRES-a (2. stupnja) u skupini liječenoj lenvatinibom, dok u skupini koja je primala placebo nije zabilježen nijedan takav događaj.

Među 1166 bolesnika liječenih lenvatinibom bila su 4 slučaja (0,3%) PRES-a (0,3% bila su 3. ili 4. stupnja), a svi su se povukli nakon liječenja i/ili privremenog prekida primjene doze ili trajnog prestanka primjene lijeka.

Hepatotoksičnost (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1), u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom najčešće zabilježene nuspojave povezane s jetrom bile su povišenje razine jetrenih enzima, uključujući povišenje razina alanin aminotransferaze (9,7%), aspartat aminotransferaze (4,8%), alkalne fosfataze (4,8%) i bilirubina u krvi (3,2%). U skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom medijan vremena do nastupa događaja povezanih s jetrom iznosio je 6,7 tjedana (bilo kojeg stupnja) i 14,2 tjedna (≥3. stupnja). Nuspojave 3. stupnja povezane s jetrom nastale su u 3,2% bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom. Nuspojave povezane s jetrom dovele su do privremenog prekida primjene u 1,6% i sniženja doze u 1,6% bolesnika, a do trajnog prestanka liječenja u 3,2% bolesnika.

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu), najčešće zabilježene nuspojave povezane s jetrom bile su hipoalbuminemija (9,6% u skupini liječenoj lenvatinibom naspram 1,5% u skupini liječenoj placebom) i povišene koncentracije jetrenih enzima, uključujući povećanja alanin aminotransferaze (7,7% uz lenvatinib naspram 0 uz placebo), aspartat aminotransferaze (6,9% uz lenvatinib naspram 1,5% uz placebo) i bilirubina u krvi (1,9% uz lenvatinib naspram 0 uz placebo). U bolesnika liječenih lenvatinibom medijan vremena do nastupa nuspojava povezanih s jetrom iznosio je 12,1 tjedan. Nuspojave povezane s jetrom 3. ili višeg stupnja (uključujući 1 slučaj zatajenja jetre 5. stupnja) razvilo je 5,4% bolesnika liječena lenvatinibom u usporedbi s 0,8% bolesnika liječenih placebom. Nuspojave povezane s jetrom dovele su do privremenog prekida primjene u 4,6%, smanjenja doze u 2,7% bolesnika te do trajnog prestanka liječenja u 0,4% bolesnika.

Među 1166 bolesnika liječenih lenvatinibom bila su 3 slučaja (0,3%) zatajenja jetre, svi sa smrtnim ishodom. Jedan se dogodio u bolesnika bez jetrenih metastaza. Bio je i jedan slučaj akutnog hepatitisa u bolesnika bez jetrenih metastaza.

Arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1), događaji arterijske tromboembolije zabilježeni su u 1,6% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom. Vrijeme do nastupa događaja bilo je 69,6 tjedana. U skupini liječenoj samo everolimusom, arterijska tromboembolija zabilježena je u 6,0% bolesnika (4,0% slučajeva bilo je ≥3. stupnja). U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu), događaji arterijske tromboembolije zabilježeni su u 5,4% bolesnika liječena lenvatinibom i 2,3% bolesnika iz skupine koja je primala placebo.

Među 1166 bolesnika liječenih lenvatinibom, bilo je 5 slučajeva (0,4%) arterijske tromboembolije (3 slučaja infarkta miokarda i 2 slučaja cerebrovaskularnog inzulta) sa smrtnim ishodom.

Krvarenje (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1) krvarenje je bilo zabilježeno u 38,7% (8,1% bilo je ≥3. stupnja) bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom. Nuspojave s incidencijom nastanka ≥2,0% bile su: epistaksa (22,6%), hematurija (4,8%), hematom (3,2%) i krvarenje iz želuca (3,2%). U skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom, medijan vremena do prvog nastupa krvarenja iznosio je 10,2 tjedna (bilo kojeg stupnja) i 7,6 tjedana (≥3. stupnja). Incidencija ozbiljnog krvarenja iznosila je 4,8% (cerebralno krvarenje, krvarenje iz želuca i hemartroza). Zbog događaja krvarenja liječenje je prekinuto u 3,2% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom. U toj skupini zabilježen je jedan slučaj cerebralnog krvarenja sa smrtnim ishodom, a u skupini liječenoj samo lenvatinibom zabilježen je jedan slučaj intrakranijalnog krvarenja sa smrtnim ishodom.

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu), krvarenje je zabilježeno u 34,9% (1,9% bilo je ≥3. stupnja) bolesnika liječenih lenvatinibom naspram

18,3% (3,1% bio je ≥3. stupnja) bolesnika liječena placebom. Nuspojave za koje je incidencija bila ≥0,75% veća od one za placebo bile su: epistaksa (11,9%), hematurija (6,5%), kontuzija (4,6%), krvarenje desni (2,3%), hematohezija (2,3%), rektalno krvarenje (1,5%), hematom (1,1%), hemoroidalno krvarenje (1,1%), laringealno krvarenje (1,1%), petehije (1,1%), i krvarenje intrakranijalnog tumora (0,8%). U ovom je ispitivanju zabilježen 1 slučaj intrakranijalnog krvarenja sa smrtnim ishodom među 16 bolesnika koji su primali lenvatinib i imali metastaze u SŽS-u na početku ispitivanja.

Medijan vremena do prvog nastupa krvarenja iznosio je 10,1 tjedan u bolesnika liječenih lenvatinibom. Nisu opažene razlike između bolesnika liječenih lenvatinibom i placebom s obzirom na incidenciju ozbiljnih nuspojava (3,4% naspram 3,8%), nuspojava koje su dovele do prijevremenog prestanka primjene (1,1% naspram 1,5%) ili onih koje su dovele do privremenog prekida primjene (3,4% naspram 3,8%) ili smanjenja doze (0,4% naspram 0).

Među 1166 bolesnika liječenih lenvatinibom, krvarenje 3. ili višeg stupnja zabilježeno je u

2% bolesnika, 3 bolesnika (0,3%) imala su krvarenje 4. stupnja, a 5 bolesnika (0,4%) nuspojavu 5. stupnja, uključujući arterijsko krvarenje, hemoragijski moždani udar, krvarenje intrakranijalnog tumora, hemoptizu i krvarenje tumora.

Hipokalcemija (vidjeti dio 4.4 Produljenje QT intervala)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1) hipokalcemija je bila zabilježena u 8,1% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom (3,2% s hipokalcemijom ≥3. stupnja) i 4,0% bolesnika u skupini liječenoj samo everolimusom (nijedan slučaj ≥3. stupnja). Medijan vremena do nastupa hipokalcemije u u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom iznosio je 28,3 tjedna (bilo kojeg stupnja) i 45,9 tjedana (≥3. stupnja). Zabilježen je i jedan slučaj štetnog događaja nastalog tijekom liječenja 4. stupnja. Nijedan događaj hipokalcemije nije zahtijevao sniženje doze ili privremeni prekid primjene i niti jedan bolesnik nije zbog hipokalcemije trajno prestao s liječenjem.

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu), hipokalcemija je zabilježena u 12,6% bolesnika liječenih lenvatinibom, dok u skupini koja je primala placebo nije bilo nijednog takvog slučaja. Medijan vremena do nastupa hipokalcemije iznosio je 11,1 tjedan u bolesnika liječenih lenvatinibom. Nuspojave težine 3. ili 4. stupnja razvile su se u 5,0% bolesnika liječenih lenvatinibom naspram 0 slučajeva u bolesnika liječenih placebom. Većina nuspojava povukla se nakon potpornog liječenja bez privremenog prekida primjene u 1,5% bolesnika ili smanjenja doze u 1,1% bolesnika; 1 bolesnik s hipokalcemijom 4. stupnja trajno je prekinuo liječenje.

Gastrointestinalna perforacija i stvaranje fistule (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1), u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom zabilježeno je 1,6% slučajeva perforacija apendiksa (3. stupnja), dok takvih događaja nije bilo u skupini liječenoj samo lenvatinibom ili samo everolimusom.

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače, događaji gastrointestinalne perforacije ili fistule zabilježeni su u 1,9% bolesnika liječenih lenvatinibom i 0,8% bolesnika iz skupine koja je primala placebo.

Fistule koje nisu gastrointestinalne (vidjeti dio 4.4)

Primjena lenvatiniba bila je povezana sa slučajevima fistule uključujući reakcije koje su imale smrtni ishod. Izvješća o fistulama koje zahvaćaju druga područja osim želuca ili crijeva zabilježena su za različite indikacije. Reakcije su zabilježene u različitim vremenskim točkama tijekom liječenja, u rasponu od dva tjedna do dulje od 1 godine od početka primjene lenvatiniba, s medijanom latencije od otprilike 3 mjeseca.

Produljenje QT intervala (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1), produljenje QTc intervala za više od 60 ms zabilježeno je u 11% bolesnika iz skupine liječene lenvatinibom i everolimusom. Incidencija

QTc intervala duljeg od 500 ms iznosila je 6% u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom. U

skupini liječenoj samo everolimusom, nije zabilježeno produljenje QTc intervala dulje od 500 ms ili produljenje za više od 60 ms.

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu), produljenje QT/QTc intervala zabilježeno je u 8,8% bolesnika liječenih lenvatinibom i 1,5% bolesnika iz skupine koja je primala placebo. Incidencija QT intervala duljeg od 500 ms bila je 2% u bolesnika liječenih lenvatinibom, u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo u kojoj nije bilo produljenja.

Povišen tireotropin u krvi (vidjeti dio 4.4 Narušena supresija tireotropina / poremećaj funkcije štitnjače) (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1) hipotireoza se javila u 24% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom i 2% bolesnika u skupini liječenoj everolimusom. Svi događaji hipotireoze u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom bili su 1. ili 2. stupnja. U bolesnika s normalnim TSH-om na početku, povišenje razine TSH-a opaženo je nakon početka ispitivanja u 60,5% bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom, ali ni u jednog bolesnika liječenog samo everolimusom.

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu), 88% svih bolesnika imalo je razinu TSH-a na početku ispitivanja manju ili jednaku 0,5 mU/l. U tih bolesnika s normalnim TSH-om na početku, povišenje razine TSH-a iznad 0,5 mU/l opaženo je poslije početka ispitivanja u 57% bolesnika liječenih lenvatinibom u usporedbi s 14% bolesnika liječenih placebom.

Proljev (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1), proljev je zabilježen u 80,6% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom (21,0% slučajeva bilo je ≥3. stupnja) i u 34,0% bolesnika u skupini liječenoj samo everolimusom (2,0% slučajeva bilo je ≥3. stupnja). U skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom medijan vremena do nastupa iznosio je 4,1 tjedan (bilo kojeg stupnja) i 8,1 tjedan (≥3. stupnja). Proljev je bio najčešći uzrok privremenog prekida/smanjenja doze i ponavljao se unatoč smanjenju doze. U jednog bolesnika proljev je doveo do prestanka primjene lijeka.

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu) proljev je zabilježen u 67,4% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom (9,2% imalo je ≥3. stupnja) i u 16,8% bolesnika iz skupine koja je primala placebo (nije bilo slučaja ≥3. stupnja).

Pedijatrijska populacija

Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Druge posebne populacije

Starije osobe

Ograničeni su podaci o bolesnicima s karcinomom bubrežnih stanica u dobi od ≥75 godina. Međutim, za bolesnike s diferenciranim karcinomom štitnjače u dobi od ≥75 godina postojala je veća vjerojatnost razvoja 3. ili 4. stupnja hipertenzije, proteinurije, smanjenog apetita i dehidracije.

Spol

Među bolesnicima s diferenciranim karcinomom štitnjače žene su imale višu incidenciju hipertenzije (uključujući hipertenziju 3. ili 4. stupnja), proteinurije i PPE-a, dok su muškarci imali višu incidenciju smanjene ejekcijske frakcije i gastrointestinalne perforacije te stvaranja fistule.

Etničko porijeklo

Ograničeni su podaci o azijatskim bolesnicima s karcinomom bubrežnih stanica. Međutim, u slučaju diferenciranog karcinoma štitnjače, azijatski bolesnici imali su u usporedbi s bijelcima višu incidenciju perifernog edema, hipertenzije, umora, PPE-a, proteinurije, trombocitopenije i povišenog tireotropina u krvi.

Hipertenzija na početku liječenja

Kod diferenciranog karcinoma štitnjače bolesnici s hipertenzijom na početku liječenja imali su višu incidenciju 3. ili 4. stupnja hipertenzije, proteinurije, proljeva i dehidracije te su imali ozbiljnije slučajeve dehidracije, hipotenzije, plućne embolije, malignog pleuralnog izljeva, atrijske fibrilacije i gastrointestinalnih simptoma (abdominalni bol, proljev, povraćanje). U bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica, bolesnici s hipertenzijom na početku liječenja imali su višu incidenciju 3. ili

4. stupnja dehidracije, umora i hipertenzije.

Dijabetes na početku liječenja

Kod karcinoma bubrežnih stanica bolesnici s dijabetesom na početku liječenja imali su višu incidenciju 3. ili 4. stupnja hipertenzije, hipertrigliceridemije i akutnog zatajenja bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Ograničeni su podaci o bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre i karcinomom bubrežnih stanica. Međutim, u slučaju diferenciranog karcinoma štitnjače, bolesnici s oštećenjem funkcije jetre na početku liječenja imali su višu incidenciju hipertenzije i PPE-a, kao i višu incidenciju 3. ili 4. stupnja hipertenzije, astenije, umora i hipokalcemije u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod diferenciranog karcinoma štitnjače, bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega na početku liječenja imali su višu incidenciju 3. ili 4. stupnja hipertenzije, proteinurije, umora, stomatitisa, perifernog edema, trombocitopenije, dehidracije, produljenog QT intervala na elektrokardiogramu, hipotireoze, hiponatremije, povišenog tireotropina u krvi i pneumonije u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Ti su bolesnici također imali višu incidenciju bubrežnih nuspojava i sklonost višoj incidenciji jetrenih nuspojava. Kod karcinoma bubrežnih stanica bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega na početku liječenja imali su višu incidenciju umora 3. stupnja.

Bolesnici tjelesne težine <60 kg

Ograničeni su podaci o bolesnicima s karcinomom bubrežnih stanica i tjelesnom težinom <60 kg. Međutim, u slučaju diferenciranog karcinoma štitnjače, bolesnici male tjelesne težine (<60 kg) imali su višu incidenciju PPE-a, proteinurije, 3. ili 4. stupnja hipokalcemije i hiponatremije te sklonost prema višoj incidenciji smanjenog apetita 3. ili 4. stupnja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Najviše klinički ispitane doze lenvatiniba bile su 32 mg i 40 mg na dan. U kliničkim su se ispitivanjima dogodile i slučajne medikacijske pogreške kada su primijenjene pojedinačne doze od 40 do 48 mg. Najčešće opažene nuspojave pri tim dozama bile su hipertenzija, mučnina, proljev, umor, stomatitis, proteinurija, glavobolja i pogoršanje PPE-a. Također su zabilježeni slučajevi predoziranja lenvatinibom koji su uključivali primjenu pojedinačne doze 6 do 10 puta veće od preporučene dnevne doze. Ti su slučajevi bili povezani s nuspojavama koje su bile u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lenvatiniba (tj. zatajenje bubrega i srca) ili nije bilo nuspojava.

Ne postoji posebni antidot za predoziranje lenvatinibom. U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je obustaviti primjenu lenvatiniba i po potrebi primijeniti odgovarajuću potpornu njegu.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01XE29

Mehanizam djelovanja

Lenvatinib je inhibitor receptora tirozin kinaze (RTK) koji selektivno inhibira kinaznu aktivnost receptora za vaskularni endotelni čimbenik rasta (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) i VEGFR3 (FLT4), kao i drugih RTK-ova povezanih s proangiogenim i onkogenim putevima uključujući receptore za fibroblastni čimbenik rasta (FGF) FGFR1, 2, 3 i 4, receptor za trombocitni čimbenik rasta (PDGF) PDGFRα, KIT i RET. Kombinacija lenvatiniba i everolimusa pokazala je protuangiogenu i protutumorsku aktivnost veću nego što je za svaki lijek zasebno, što je dokazano smanjenom proliferacijom endotelnih stanica u ljudi, stvaranjem vaskularnih kanala i signalizacijom VEGF-om in vitro te volumenom tumora u mišjim modelima ksenografta ljudskog karcinoma stanica bubrega.

Iako nije izravno ispitan, pretpostavlja se da je mehanizam djelovanja lenvatiniba kod hipertenzije posredovan inhibicijom VEGFR2 u vaskularnim endotelnim stanicama. Slično tome, iako nije izravno ispitan, pretpostavlja se da je mehanizam djelovanja kod proteinurije posredovan smanjenjem broja VEGFR1 i VEGFR2 u podocitima glomerula.

Mehanizam djelovanja za hipotireozu nije u potpunosti razjašnjen.

Mehanizam djelovanja kod pogoršanja hiperkolesterolemije uz primjenu kombinacije lijekova nije bio izravno ispitan i nije potpuno razjašnjen.

Iako nije izravno ispitan, pretpostavlja se da je mehanizam djelovanja kod pogoršanja proljeva uz kombinaciju lijekova posredovan oštećenjem funkcije crijeva povezanim s mehanizmom djelovanja svakog lijeka pojedinačno – lenvatinib inhibira VEGF/VEGFR i c-KIT u sprezi s everolimusom koji inhibira mTOR/NHE3.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Kako bi se odredila sigurnost i djelotvornost lenvatiniba primjenjivanog samog ili u kombinaciji s everolimusom u ispitanika s neoperabilnim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom bubrežnih stanica, provedeno je multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje. Ispitivanje se sastojalo od faze 1b za određivanje doze i dijela faze 2. Faza 1b uključila je 11 bolesnika koji su primali kombinaciju od 18 mg lenvatiniba i 5 mg everolimusa. Faza 2 uključila je ukupno 153 bolesnika s neoperabilnim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom bubrežnih stanica nakon jednog prethodnog liječenja terapijom koja djeluje ciljano na VEGF. Ukupno 62 bolesnika primala su kombinaciju lenvatiniba i everolimusa u preporučenoj dozi. Bolesnici su između ostalog morali imati histološki potvrđen karcinom pretežno svijetlih stanica, radiografski dokaz napredovanja bolesti prema Kriterijima za procjenu terapijskog odgovora kod solidnih tumora 1.1 (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST 1.1), jednu prethodnu terapiju koja djeluje ciljano na VEGF i funkcionalno stanje (PS) prema ECOG-u (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ili 1.

Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1:1 u jednu od 3 skupine: 18 mg lenvatiniba plus 5 mg everolimusa, 24 mg lenvatiniba ili 10 mg everolimusa. Stratificirani su prema razini hemoglobina (≤13 g/dl naspram >13 g/dl za muškarce i ≤11,5 g/dl naspram >11,5 g/dl za žene) i korigiranom kalciju u serumu (≥10 mg/dl naspram <10 mg/dl). Medijan prosječne dnevne doze po ispitaniku u skupini koja je primala kombinaciju lijekova bio je 13,5 mg lenvatiniba (75,0% od namjeravane doze od 18 mg) i 4,7 mg everolimusa (93,6% od namjeravane doze od 5 mg). Konačna razina doze u skupini koja je primala kombinaciju lijekova bila je 18 mg za 29% bolesnika, 14 mg za 31% bolesnika, 10 mg za 23% bolesnika, 8 mg za 16% bolesnika i 4 mg za 2% bolesnika.

Od 153 randomizirana bolesnika, 73% bili su muškarci s medijanom dobi od 61 godine,

37% bolesnika bilo je u dobi od 65 godina ili stariji, 7% je imalo 75 ili više godina, a 97% bolesnika

bili su bijelci. Metastaze su bile prisutne u 95% bolesnika, a neoperabilna uznapredovala bolest postojala je u 5% bolesnika. Svi bolesnici imali su na početku ispitivanja ECOG PS od 0 (55%) ili

1 (45%) uz sličnu raspodijeljenost u sve 3 terapijske skupine. Prema kriterijima prognostičke skupine Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) lošu prognozu imalo je 39% bolesnika u skupini koja je primala lenvatinib i everolimus, 44% u skupini koja je primala samo lenvatinib i 38% u skupini koja je primala samo everolimus. Prema bazi podataka međunarodnog konzorcija International mRCC Database Consortium (IMDC) lošu prognozu imalo je 20% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom, 23% u skupini koja je primala lenvatinib i 24% u onoj koja je primala everolimus. Medijan vremena od postavljanja dijagnoze do prve doze bio je 32 mjeseca u skupini koja je primala lenvatinib i everolimus, 33 mjeseca u skupini koja je primala lenvatinib i 26 mjeseci u skupini koja je primala everolimus. Svi bolesnici prethodno su primali 1 inhibitor VEGF-a; 65% sunitinib, 23% pazopanib, 4% tivozanib, 3% bevacizumab i po 2% sorafenib ili aksitinib.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti na temelju ispitivačeve procjene odgovora tumora bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) u skupini koja je primala lenvatinib i everolimus u usporedbi sa skupinom koja je primala samo everolimus, i u skupini koja je primala samo lenvatinib u usporedbi sa skupinom koja je primala samo everolimus. Druge mjere ishoda djelotvornosti uključivale su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) i stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema procjeni ispitivača. Procjena tumora provodila se prema RECIST 1.1.

Skupina koja je primala lenvatinib i everolimus pokazala je statistički značajno i klinički važno poboljšanje u PFS-u u usporedbi sa skupinom koja je primala samo everolimus (vidjeti tablicu 5 i sliku 1). Na temelju rezultata post hoc eksploratorne analize provedene na ograničenom broju bolesnika po podskupini, pozitivni učinak na PFS opažen je bez obzira na to koja je VEGF-ciljana terapija bila prethodno primijenjena: sunitinib (omjer hazarda [engl. hazard ratio, HR] = 0,356 [95% CI: 0,188; 0,674] ili druge terapije (HR = 0,350 [95% CI: 0,148; 0,828]). Skupina koja je primala lenvatinib također je pokazala poboljšanje PFS-a u usporedbi sa skupinom koja je primala everolimus. Ukupno preživljenje bilo je duže u skupini koja je primala lenvatinib i everolimus (vidjeti tablicu 5 i sliku 2). Ispitivanje nije imalo snagu za analizu ukupnog preživljenja.

Terapijski učinak kombinacije lijekova na PFS i ORR potkrijepljen je također neovisnim post hoc retrospektivnim maskiranim pregledom snimaka. Skupina koja je primala lenvatinib i everolimus pokazala je statistički značajno i klinički važno poboljšanje PFS-a u usporedbi sa skupinom koja je primala everolimus. Rezultati za ORR podudarali su se s rezultatima procjene ispitivača, 35,3% u skupini koja je primala lenvatinib i everolimus, s jednim potpunim odgovorom i 17 djelomičnih odgovora; nijedan ispitanik nije imao objektivan odgovor u skupini liječenoj everolimusom

(P < 0,0001) što govori u prilog skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom.

Tablica 5

Rezultati djelotvornosti kod karcinoma bubrežnih stanica

 

 

 

lenvatinib 18 mg +

 

lenvatinib 24 mg

everolimus 10 mg

 

 

everolimus 5 mg

 

 

 

 

 

(N = 51)

 

(N = 52)

(N = 50)

Preživljenje bez progresije bolesti (PFS)a prema procjeni ispitivača

 

 

Medijan PFS u mjesecima (95% CI)

14,6 (5,9; 20,1)

 

7.4 (5,6; 10,2)

5,5 (3,5; 7,1)

Omjer hazarda (95% CI)b

0,40 (0,24; 0,67)

 

-

-

lenvatinib + everolimus naspram samo

 

 

 

 

everolimus

 

 

 

 

 

P-vrijednost

 

0,0005

 

-

-

lenvatinib + everolimus naspram samo

 

 

 

 

everolimus

 

 

 

 

 

Tablica 5

Rezultati djelotvornosti kod karcinoma bubrežnih stanica

 

 

 

lenvatinib 18 mg +

lenvatinib 24 mg

 

everolimus 10 mg

 

 

everolimus 5 mg

 

 

 

 

 

(N = 51)

(N = 52)

 

(N = 50)

Preživljenje bez progresije bolesti (PFS)a prema post hoc retrospektivnoj neovisnoj analizi

 

Medijan PFS u mjesecima (95% CI)

12,8 (7,4; 17,5)

9,0 (5,6; 10,2)

 

5,6 (3,6; 9,3)

Omjer hazarda (95% CI)b

0,45 (0,26; 0,79)

-

 

-

lenvatinib + everolimus naspram samo

 

 

 

 

everolimus

 

 

 

 

 

P-vrijednost

 

0,003

-

 

-

lenvatinib + everolimus naspram samo

 

 

 

 

everolimus

 

 

 

 

 

Ukupno preživljenjec

 

 

 

 

Broj smrtnih slučajeva, n (%)

32 (63)

34 (65)

 

37 (74)

Medijan OS u mjesecima (95% CI)

25,5 (16,4; 32,1)

19,1 (13,6; 26,2)

 

15,4 (11,8; 20,6)

Omjer hazarda (95% CI)b

0,59 (0,36; 0,97)

-

 

-

lenvatinib + everolimus naspram samo

 

 

 

 

everolimus

 

 

 

 

 

Stopa objektivnog odgovora n (%) prema procjeni ispitivača

 

 

 

Broj potpunih odgovora

1 (2)

 

Broj djelomičnih odgovora

21 (41)

14 (27)

 

3 (6)

Stopa objektivnog odgovora

22 (43)

14 (27)

 

3 (6)

Stabilna bolest

 

21 (41)

27 (52)

 

31 (62)

Trajanje odgovora, mjeseci, medijan

13,0 (3,7; NP)

7,5 (3,8; NP)

 

8,5 (7,5; 9,4)

(95% CI)

 

 

 

 

 

Procjena tumora temeljila se na kriterijima RECIST 1.1. Datum zaključavanja baze podataka = 13. lipnja 2014.

Vrijednosti postotaka dobivene su na temelju ukupnog broja ispitanika u cijeloj analiziranoj skupini bolesnika unutar određene terapijske skupine.

CI = interval pouzdanosti, NP = ne može se procijeniti

aTočkovne procjene temelje se na Kaplan-Meierovoj metodi, a vrijednosti 95% CI na Greenwoodovoj formuli primjenom log-log transformacije.

bStratificirani omjer hazarda temelji se na stratificiranom Coxovom regresijskom modelu uključujući liječenje kao kovarijantni faktor, a hemoglobin i korigirani kalcij u serumu kao stratum. Za korekciju vezanih događaja primijenjena je Efronova metoda. cDatum zaključavanja baze podataka = 31. srpnja 2015.

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (procjena ispitivača)

Preživljenje bez progresije bolesti

Medijan (mjeseci) (95% CI)

Lenvatinib (18 mg + everolimus (5 mg) vs everolimus (10 mg):

HR (95% CI: 0,40 (0,24; 0,67)

Log-rang test: P = 0,0005

Vrijeme (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom:

Datum zaključavanja baze podataka: 13. lipnja 2014.

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja

Medijan (mjeseci) (95% CI)

Vjerojatnost preživljenja

Lenvatinib (18 mg + everolimus (5 mg) vs everolimus (10 mg):

HR (95% CI: 0,59 (0,36; 0,97)

Vrijeme (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom:

Datum zaključavanja baze podataka: 31. srpnja 2015.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka lenvatinib u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje karcinoma bubrežnih stanica (RCC).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetički parametri lenvatiniba ispitani su u zdravih odraslih ispitanika, odraslih ispitanika s oštećenjem funkcije jetre, oštećenjem funkcije bubrega i solidnim tumorima.

Apsorpcija

Lenvatinib se brzo apsorbira nakon peroralne primjene, s tmax obično primijećenim od 1 do 4 sata nakon doze. Hrana ne utječe na opseg apsorpcije, ali usporava brzinu apsorpcije. Kad se u zdravih ispitanika primjenjuje s hranom, vršne koncentracije u plazmi postižu se 2 sata kasnije. Apsolutna bioraspoloživost nije utvrđena u ljudi; međutim, podaci iz ispitivanja masene bilance ukazuju na to da se nalazi u redu veličine od 85%.

Distribucija

In vitro, lenvatinib se u visokom postotku veže za proteine ljudske plazme i to u rasponu od 98% do 99% (0,3 - 30 μg/ml, mesilat). Uglavnom se veže za albumin, a u manjoj mjeri za α1-kiseli glikoprotein i γ-globulin.

In vitro, omjer koncentracije lenvatiniba u krvi i plazmi bio je u rasponu od 0,589 do 0,608 (0,1 - 10 μg/ml, mesilat).

In vitro ispitivanja pokazuju da je lenvatinib supstrat P-gp-a i BCRP-a. Lenvatinib pokazuje minimalne ili nikakve inhibitorne aktivnosti prema transportnim aktivnostima posredovanim P-gp-om i BCRP-om. Slično tomu, nije opažena indukcija P-gp mRNA ekspresije. Lenvatinib nije supstrat OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 ili BSEP-a. U citosolu ljudske jetre lenvatinib nije inhibirao aktivnost aldehid oksidaze.

U bolesnika se medijan prividnog volumena distribucije (Vz/F) prve doze kretao u rasponu od 50,5 l do 92 l i većinom je bio dosljedan u svim doznim skupinama od 3,2 mg do 32 mg. Analogni medijan prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vz/Fss) također je većinom bio dosljedan i kretao se u rasponu od 43,2 l do 121 l.

Biotransformacija

In vitro, citokrom P450 3A4 pokazao se kao prevladavajući (>80%) izooblik uključen u metabolizam lenvatiniba koji se odvija putem P450. Međutim, in vivo podaci pokazali su da putevi koji se ne odvijaju putem P450 pridonose značajnom dijelu ukupnog metabolizma lenvatiniba. Posljedično tome, induktori i inhibitori CYP 3A4 imali su in vivo minimalni učinak na izloženost lenvatinibu (vidjeti

dio 4.5).

Demetilirani oblik lenvatiniba (M2) bio je utvrđen kao glavni metabolit u mikrosomima ljudske jetre. M2’ i M3’, glavni metaboliti u ljudskoj stolici, nastali su iz M2 odnosno lenvatiniba djelovanjem aldehid oksidaze.

U uzorcima plazme prikupljenima do 24 sata nakon primjene, lenvatinib je činio 97% radioaktivnosti u radiokromatogramima plazme, dok je metabolit M2 činio dodatnih 2,5%. Na temelju vrijednosti AUC(0 – inf), na lenvatinib je otpalo 60% ukupne radioaktivnosti u plazmi i 64% ukupne radioaktivnosti u krvi.

Podaci iz ispitivanja masene bilance/izlučivanja u ljudi pokazuju da se lenvatinib u ljudi opsežno metabolizira. Kao glavni metabolički putevi u ljudi, utvrđene su oksidacija aldehid oksidazom, demetilacija putem CYP3A4, konjugacija s glutationom uz eliminaciju O-arilne skupine (klorbenzilna skupina) i kombinacija ovih puteva nakon čega slijedi daljnja biotransformacija (npr. glukuronidacija, hidroliza glutationske skupine, razgradnja cisteinske skupine i intramolekularno premještanje cisteinilglicina i konjugata cisteina daljnjom dimerizacijom). Ovi in vivo metabolički putevi sukladni su podacima dobivenima in vitro u ispitivanjima na ljudskom biološkom materijalu.

Ispitivanje transportera in vitro

Vidjeti pod naslovom Distribucija.

Eliminacija

Koncentracije u plazmi opadaju bieksponencijalno nakon Cmax. Srednja vrijednost terminalnog eksponencijalnog poluvijeka lenvatiniba je približno 28 sati.

Nakon primjene radioaktivno označenog lenvatiniba u 6 bolesnika sa solidnim tumorima, približno je dvije trećine radioaktivno označene tvari bilo eliminirano stolicom, a jedna četvrtina mokraćom. Metabolit M3 bio je prevladavajući analit u stolici i mokraći (~17% doze), a nakon njega M2' (~11% doze) te M2 (~4,4% doze).

Linearnost/nelinearnost

Proporcionalnost dozi i akumulacija doze

U bolesnika sa solidnim tumorima koji su primali jednu i više doza lenvatiniba jedanput na dan, izloženost lenvatinibu (Cmax i AUC) povećavala se izravno proporcionalno primijenjenoj dozi u rasponu od 3,2 do 32 mg jedanput na dan.

Lenvatinib se minimalno nakuplja u stanju dinamičke ravnoteže. U tom se rasponu medijan indeksa akumulacije (Rac) kretao od 0,96 (20 mg) do 1,54 (6,4 mg).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika lenvatiniba nakon jedne doze od 10 mg bila je procijenjena u 6 ispitanika koji su imali blago odnosno umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A odnosno Child-Pugh B). Doza od 5 mg bila je procijenjena u 6 ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C). Osam zdravih ispitanika sličnih demografskih karakteristika služilo je kao kontrola i primilo dozu od 10 mg. Medijan poluvijeka bio je usporediv u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, kao i u onih s normalnom funkcijom jetre, i kretao se u rasponu od 26 sati do 31 sat. Postotak doze lenvatiniba izlučen mokraćom bio je nizak u svim kohortama (<2,16% u svakoj terapijskoj kohorti).

Izloženost lenvatinibu, temeljena na podacima za AUC0-t i AUC0-inf prilagođenima dozi, u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre bila je 119%, 107% odnosno 180% normalne izloženosti. Nije poznato je li vezanje za proteine plazme promijenjeno u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre. Vidjeti dio 4.2 za preporuke o doziranju.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lenvatiniba nakon jedne doze od 24 mg bila je procijenjena u 6 ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s 8 zdravih ispitanika sličnih demografskih karakteristika. Ispitanici sa završnim stadijem bubrežne bolesti nisu bili ispitani.

Izloženost lenvatinibu, temeljena na podacima o AUC0-inf, u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega iznosila je 101%, 90% odnosno 122% normalne izloženosti. Nije poznato je li vezanje za proteine plazme promijenjeno u ispitanika s oštećenjem funkcije bubrega. Vidjeti

dio 4.2 za preporuke o doziranju.

Dob, spol, tjelesna težina, rasa

Na temelju analize populacijske farmakokinetike u bolesnika koji su primali do 24 mg lenvatiniba jedanput na dan, dob, spol, tjelesna težina i rasa (Japanci naspram drugih, bijelci naspram drugih) nisu imali značajne učinke na klirens (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici nisu ispitani.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza (do 39 tjedana) lenvatinib je uzrokovao toksikološke promjene u raznim organima i tkivima povezane s očekivanim farmakološkim učincima lenvatiniba, a one su uključivale glomerulopatiju, testikularnu hipocelularnost, atreziju folikula jajnika, gastrointestinalne promjene, promjene na kostima, promjene u nadbubrežnim žlijezdama (štakori i psi) i arterijske (arterijska fibrinoidna nekroza, degeneracija medije ili krvarenje) lezije u štakora, pasa i makaki majmuna. Povišene razine transaminaza povezane sa znakovima hepatotoksičnosti također su

bile opažene u štakora, pasa i majmuna. Reverzibilnost toksikoloških promjena bila je opažena na kraju četverotjednog razdoblja oporavka u svih ispitanih životinjskih vrsta.

Genotoksičnost

Lenvatinib nije bio genotoksičan.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti lenvatiniba.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Nisu provedena posebna ispitivanja lenvatiniba na životinjama da bi se procijenio njegov učinak na plodnost. Međutim, u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na životinjama bile su opažene promjene na testisima (hipocelularnost sjemenskog epitela) i jajnicima (folikularna atrezija) pri izloženostima 11 do 15 puta (štakor) ili 0,6 do 7 puta (majmun) većim od očekivane kliničke izloženosti (na temelju AUC-a) kod maksimalne podnošljive doze za ljude. Ovi su nalazi bili reverzibilni na kraju četverotjednog razdoblja oporavka.

Primjena lenvatiniba tijekom organogeneze rezultirala je embrioletalnim i teratogenim učincima kod štakora (vanjske i skeletne anomalije u fetusa) pri izloženostima manjim od kliničke izloženosti (na temelju AUC-a) pri maksimalnoj podnošljivoj dozi za ljude, a u kunića (vanjske, visceralne i skeletne anomalije u fetusa) na temelju površine tijela; mg/m2 pri maksimalnoj podnošljivoj dozi za ljude. Ovi nalazi pokazuju da lenvatinib ima teratogeni potencijal, što je vjerojatno povezano s farmakološkom aktivnošću lenvatiniba kao antiangiogene tvari.

Lenvatinib i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeku štakora.

Ispitivanja toksičnosti na mladim životinjama

Mortalitet je bila toksičnost koja je ograničavala dozu u mladih štakora u kojih je doziranje započelo 7. ili 21. postnatalnog dana i bio je opažen pri izloženostima 125 ili 12 puta manjim u usporedbi s izloženošću pri kojoj je mortalitet bio opažen u odraslih štakora, što ukazuje na to da je osjetljivost na toksičnost to veća što je dob manja. Stoga se mortalitet može pripisati komplikacijama povezanima s primarnim duodenalnim lezijama uz mogući doprinos dodatnih toksičnih učinaka na nezrele ciljne organe.

Toksičnost lenvatiniba bila je izraženija u mlađih štakora (doziranje započeto 7. postnatalnog dana) u usporedbi s onima u kojih je doziranje započelo 21. postnatalnog dana i mortalitet i neke toksičnosti bile su ranije opažene u mladih štakora pri 10 mg/kg u usporedbi s odraslim štakorima kojima se primijenila ista razina doze. U mladih štakora također su bili opaženi zastoj u rastu, posljedično usporen fizički razvoj i lezije koje su se mogle pripisati farmakološkim učincima (sjekutići, femur [epifizna ploča rasta], bubrezi, nadbubrežne žlijezde i duodenum).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule kalcijev karbonat manitol

mikrokristalična celuloza hidroksipropilceluloza

nisko supstituirana hidroksipropilceluloza talk

Ovojnica kapsule hipromeloza

titanijev dioksid (E171) žuti željezov oksid (E172)

crveni željezov oksid (E172)

Tinta za označavanje šelak

crni željezov oksid (E172) kalijev hidroksid propilenglikol

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

4 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Poliamid/aluminij/PVC/aluminij blisteri koji sadrže 10 kapsula. Jedna kutija sadrži 30 kapsula.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Osobe koje skrbe o bolesniku ne smiju otvarati kapsulu, kako bi izbjegle ponavljano izlaganje sadržaju kapsule.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Eisai Europe Ltd.

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Herts AL10 9SN

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1128/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. kolovoza 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Kisplyx 10 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Kisplyx 10 mg tvrde kapsule

Jedna tvrda kapsula sadrži 10 mg lenvatiniba (u obliku lenvatinibmesilata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Kisplyx 10 mg tvrde kapsule

Žuto tijelo i žućkasto-crvena kapica, približne duljine 14,3 mm, s oznakom “Є” otisnutom crnom tintom na kapici i “LENV 10 mg” na tijelu.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Kisplyx je indiciran u kombinaciji s everolimusom za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica (engl. Renal Cell Carcinoma, RCC) nakon jedne prethodne terapije usmjerene na vaskularni endotelni čimbenik rasta (engl. Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Kisplyx treba započeti i nadzirati zdravstveni radnik s iskustvom u primjeni terapija protiv raka.

Doziranje

Preporučena dnevna doza lenvatiniba je 18 mg (jedna kapsula od 10 mg i dvije kapsule od 4 mg) jedanput na dan, u kombinaciji s 5 mg everolimusa jedanput na dan. Dnevne doze lenvatiniba i, ako treba, everolimusa prilagođavaju se po potrebi, prema planu određivanja doze s obzirom na toksičnost.

Ako bolesnik propusti dozu i ne može je uzeti u roku od 12 sati, tu dozu treba preskočiti i uzeti sljedeću u uobičajeno vrijeme primjene.

Liječenje treba nastaviti sve dok se opaža klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Optimalno medicinsko zbrinjavanje (tj. liječenje ili terapija) mučnine, povraćanja i proljeva treba započeti prije bilo kakvog privremenog prekida terapije lenvatinibom ili smanjenja doze; međutim, gastrointestinalnu toksičnost treba aktivno liječiti kako bi se smanjio rizik od razvoja oštećenja funkcije bubrega ili zatajenja bubrega (vidjeti dio 4.4 Zatajenje bubrega i oštećenje bubrežne funkcije).

Prilagodba doze

Zbog zbrinjavanja nuspojava možda će biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom kombinirane terapije (vidjeti dio 4.4). Blage do umjerene nuspojave (npr. 1. ili 2. stupnja) u pravilu ne zahtijevaju privremeni prekid kombinirane terapije, osim ako su bolesniku nepodnošljive unatoč optimalnom zbrinjavanju. Teške (npr. 3. stupnja) ili nepodnošljive nuspojave zahtijevaju privremeni prekid kombinirane primjene lijekova sve do poboljšanja nuspojava na

0 do 1. stupnja ili do vraćanja na početno stanje.

Za toksičnosti za koje se smatra da su povezane s lenvatinibom (vidjeti tablicu 1), nakon povlačenja nuspojave / poboljšanja na 0 do 1. stupnja ili vraćanja na početno stanje, liječenje treba nastaviti smanjenom dozom lenvatiniba prema preporukama iz tablice 2.

Za toksičnosti za koje se smatra da su povezane s everolimusom, liječenje treba privremeno prekinuti, smanjiti na doziranje svaki drugi dan ili potpuno prestati s primjenom (za savjet u slučaju specifičnih nuspojava vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za everolimus).

Za toksičnosti za koje se smatra da su povezane i s lenvatinibom i everolimusom, dozu lenvatiniba treba smanjiti (vidjeti tablicu 2) prije smanjenja doze everolimusa.

Liječenje treba potpuno prekinuti u slučaju životno ugrožavajućih nuspojava (npr. 4. stupnja), uz iznimku abnormalnosti laboratorijskih nalaza za koje se procijeni da nisu životno ugrožavajuće i koje u tom slučaju treba zbrinjavati kao teške nuspojave (npr. 3. stupnja).

Stupnjevi se temelje na Zajedničkim terminološkim kriterijima za štetne događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute, NCI).

Tablica 1

Nuspojave koje zahtijevaju promjenu doze lenvatiniba

 

Nuspojava

 

Težina

Što poduzeti s

 

Smanjenje doze i nastavak

 

 

 

obzirom na primjenu

 

primjene lenvatiniba

Hipertenzija

 

3. stupnja

Privremeno prekinuti

 

Povukla se na 0, 1. ili 2. stupanj

 

 

(unatoč optimalnoj

 

 

Vidjeti detaljne smjernice u

 

 

antihipertenzivnoj terapiji)

 

 

tablici 3, dio 4.4

 

 

 

 

 

 

 

 

4. stupnja

Prestati

 

Ne nastavljati

 

 

 

 

 

 

Proteinurija

 

≥2 g/24 h

Privremeno prekinuti

 

Povukla se na vrijednost manju

 

 

 

 

 

od 2 g/24 h

Nefrotski sindrom

-------

Prestati

 

Ne nastavljati

 

 

 

 

 

Oštećenje funkcije

3. stupnja

Privremeno prekinuti

 

Povukla se na 0-1. stupanj ili na

bubrega ili zatajenje

 

 

 

početno stanje

bubrega

 

 

 

 

 

 

4. stupnja*

Prestati

 

Ne nastavljati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaj srčane

 

3. stupnja

Privremeno prekinuti

 

Povukla se na 0-1. stupanj ili na

funkcije

 

 

 

 

početno stanje

 

 

 

 

 

 

 

 

4. stupnja

Prestati

 

Ne nastavljati

 

 

 

 

 

 

PRES/RPLS

 

Bilo kojeg stupnja

Privremeno prekinuti

 

Ako se povuče na 0-1. stupanj,

 

 

 

 

 

razmisliti o nastavku primjene u

 

 

 

 

 

nižoj dozi

Hepatotoksičnost

 

3. stupnja

Privremeno prekinuti

 

Povukla se na 0-1. stupanj ili na

 

 

 

 

 

početno stanje

 

 

4. stupnja*

Prestati

 

Ne nastavljati

 

 

 

 

 

 

Arterijska

 

Bilo kojeg stupnja

Prestati

 

Ne nastavljati

tromboembolija

 

 

 

 

 

 

 

Krvarenje

 

3. stupnja

Privremeno prekinuti

 

Povukla se na 0-1. stupanj

 

 

 

 

 

 

Tablica 1

Nuspojave koje zahtijevaju promjenu doze lenvatiniba

 

Nuspojava

 

Težina

Što poduzeti s

 

Smanjenje doze i nastavak

 

 

 

obzirom na primjenu

 

primjene lenvatiniba

 

 

4. stupnja

Prestati

 

Ne nastavljati

 

 

 

 

 

Gastrointestinalna

3. stupnja

Privremeno prekinuti

 

Povukla se na 0-1. stupanj ili na

perforacija ili fistula

 

 

 

početno stanje

 

 

 

 

 

 

 

 

4. stupnja

Prestati

 

Ne nastavljati

 

 

 

 

 

 

Fistula koja nije

 

4. stupnja

Prestati

 

Ne nastavljati

gastrointestinalna

 

 

 

 

 

Produljenje

 

>500 ms

Privremeno prekinuti

 

Povukla se na <480 ms ili na

QT intervala

 

 

 

 

početno stanje

Proljev

 

3. stupnja

Privremeno prekinuti

 

Povukla se na 0-1. stupanj ili na

 

 

 

 

 

početno stanje

 

 

4. stupnja (unatoč

Prestati

 

Ne nastavljati

 

 

medicinskom zbrinjavanju)

 

 

 

 

 

 

*Odstupanja u nalazima laboratorijskih testova 4. stupnja za koje se procijeni da nisu životno ugrožavajuća mogu se zbrinjavati kao teške nuspojave (npr. 3. stupnja)

Tablica 2

Promjene preporučene dnevne doze lenvatinibaa

Razina doze

 

Dnevna doza

Broj kapsula

Preporučena dnevna

18 mg peroralno jedanput na dan

Jedna kapsula od 10 mg i dvije kapsule od 4 mg

doza

 

 

 

 

Prvo sniženje doze

14 mg peroralno jedanput na dan

Jedna kapsula od 10 mg i jedna kapsula od

4 mg

 

 

 

Drugo sniženje doze

10 mg peroralno jedanput na dan

Jedna kapsula od 10 mg

 

 

 

Treće sniženje doze

8 mg peroralno jedanput na dan

Dvije kapsule od 4 mg

a Podaci za doze niže od 8 mg su ograničeni.

Posebne populacije

Za većinu posebnih populacija nema dostupnih podataka o kombiniranoj primjeni lijekova. Informacije u nastavku dobivene su iz kliničkog iskustva u primjeni samo lenvatiniba u bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu).

Svi bolesnici osim onih s teškim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega (vidjeti niže) trebaju započeti liječenje preporučenom dozom od 18 mg lenvatiniba i 5 mg everolimusa jedanput na dan, nakon čega dozu treba dodatno prilagoditi pojedinom bolesniku na temelju podnošljivosti.

Bolesnici s hipertenzijom

Prije početka liječenja lenvatinibom krvni tlak mora biti dobro kontroliran, a tijekom liječenja mora se redovito pratiti (vidjeti dio 4.4). Pogledati i dio 4.8 pod naslovom Druge posebne populacije.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Nema podataka o primjeni kombinacije lijekova u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Nije potrebna prilagodba početne doze kombinacije lijekova na temelju funkcije jetre u bolesnika s blagim (Child- Pugh A) ili umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre, preporučena početna doza lenvatiniba je 10 mg jedanput na dan, u kombinaciji s dozom everolimusa koja se za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuje u Sažetku opisa svojstava lijeka za everolimus. Mogu biti potrebne daljnje prilagodbe doze na temelju podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Ovu kombinaciju lijekova treba upotrijebiti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre samo ako je očekivana korist veća od rizika. Pogledati i dio 4.8 pod naslovom Druge posebne populacije.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju funkcije bubrega u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, preporučena početna

doza je 10 mg lenvatiniba i 5 mg everolimusa jedanput na dan. Mogu biti potrebne daljnje prilagodbe doze na temelju podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Bolesnici sa završnim stadijem bubrežne bolesti nisu bili ispitani pa se stoga ne preporučuje primjena lenvatiniba u tih bolesnika. Pogledati i dio 4.8 pod naslovom Druge posebne populacije.

Starija populacija

Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju dobi. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u bolesnika u dobi ≥75 godina (vidjeti dio 4.8 pod naslovom Druge posebne populacije).

Pedijatrijska populacija

Lenvatinib se ne smije primjenjivati u djece mlađe od 2 godine zbog sigurnosnih razloga utvrđenih ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3). Sigurnost i djelotvornost lenvatiniba u djece u dobi od 2 do <18 godina nisu još ustanovljene (vidjeti dio 5.1). Nema podataka o primjeni u djece.

Rasa

Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju rase (vidjeti dio 5.2). Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u bolesnika koji po etničkom porijeklu nisu bijelci ili azijati (vidjeti dio 4.8 pod naslovom Druge posebne populacije).

Tjelesna težina manja od 60 kg

Nije potrebna prilagodba početne doze s obzirom na tjelesnu težinu. Za bolesnike s karcinomom bubrežnih stanica i tjelesnom težinom manjom od 60 kg podaci su ograničeni (vidjeti dio 4.8 pod naslovom Druge posebne populacije).

Bolesnici s visokim ECOG statusom

Bolesnici s procjenom općeg stanja prema kriterijima ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) od 2 ili više bili su isključeni iz ispitivanja karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1). U tih bolesnika nije procijenjen omjer koristi i rizika.

Način primjene

Lenvatinib se primjenjuje peroralno. Kapsule treba uzeti svakog dana u otprilike isto vrijeme,

s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Kapsule se mogu progutati cijele s vodom. Osobe koje skrbe o bolesniku ne smiju otvarati kapsulu kako bi izbjegle ponavljano izlaganje sadržaju kapsule.

Druga mogućnost je da se kapsule lenvatiniba bez prethodnog drobljenja ili otvaranja kapsula, stave u malu čašu i doda žlica vode ili soka od jabuke kako bi se dobila suspenzija. Kapsule treba ostaviti u tekućini najmanje 10 minuta, a zatim miješati barem 3 minute da se otope ovojnice kapsula. Suspenziju treba popiti, a zatim u čašu dodati istu količinu vode ili soka od jabuka (jednu žlicu) i promućkati nekoliko puta. Tu naknadno dodanu tekućinu također treba popiti.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Hipertenzija

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je hipertenzija koja obično nastaje rano u tijeku liječenja (vidjeti dio 4.8, Opis odabranih nuspojava). Prije početka liječenja lenvatinibom, krvni tlak treba dobro kontrolirati, a bolesnici za koje se zna da imaju hipertenziju trebaju biti na stabilnoj dozi antihipertenzivne terapije najmanje tjedan dana prije početka liječenja lenvatinibom. Važno je rano otkrivanje i učinkovito liječenje hipertenzije kako bi se smanjila potreba za privremenim prekidom primjene i sniženjem doze lenvatiniba. Terapiju antihipertenzivima treba započeti čim se potvrdi povišen krvni tlak. Krvni tlak treba pratiti nakon jednog tjedna liječenja lenvatinibom, zatim svaka

2 tjedna tijekom prva 2 mjeseca, a nakon toga svakog mjeseca. Izbor antihipertenzivnog liječenja treba biti prilagođen pojedinom bolesniku prema kliničkim okolnostima, te u liječenju treba slijediti

standardnu medicinsku praksu. Kad se opazi povišen krvni tlak u prethodno normotenzivnih osoba, potrebno je započeti monoterapiju jednom od skupina antihipertenziva. U onih bolesnika koji već uzimaju antihipertenzivnu terapiju, doza lijeka koji trenutno uzimaju može se povisiti ako je to primjereno, ili treba dodati jedan ili više lijekova iz druge skupine antihipertenziva. Kad je potrebno, liječite hipertenziju prema preporukama u tablici 3.

Tablica 3

Preporuke za liječenje hipertenzije

Razina krvnog tlaka (KT)

Preporučeni postupak

Sistolički KT ≥140 mmHg do <160 mmHg ili

Nastavite s lenvatinibom i uvedite antihipertenzivnu

dijastolički KT ≥90 mmHg do <100 mmHg

terapiju, ako je bolesnik već ne uzima

 

 

ILI

 

 

Nastavite s lenvatinibom i povisite dozu antihipertenzivne

 

 

terapije koju bolesnik već uzima ili uvedite dodatnu

 

 

antihipertenzivnu terapiju

 

 

Sistolički KT ≥160 mmHg ili

1. Privremeno prekinite primjenu lenvatiniba

dijastolički KT ≥100 mmHg

2. Kada je sistolički tlak KT ≤150 mmHg, dijastolički

usprkos optimalnoj antihipertenzivnoj terapiji

KT ≤95 mmHg, a bolesnik je na stabilnoj dozi

 

 

antihipertenzivne terapije najmanje 48 sati, nastavite s

 

 

primjenom lenvatiniba u sniženoj dozi (vidjeti dio 4.2)

 

 

Životno ugrožavajuće posljedice

Indicirana je hitna intervencija. Prestanite s primjenom

(maligna hipertenzija, neurološki deficit ili

lenvatiniba i započnite s odgovarajućim medicinskim

hipertenzivna kriza)

liječenjem.

 

 

 

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovitu kontracepciju tijekom uzimanja lenvatiniba i još mjesec dana nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 4.6). Trenutno nije poznato povećava li lenvatinib rizik od tromboembolijskih događaja kad se kombinira s oralnim kontraceptivima.

Proteinurija

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je proteinurija koja obično nastaje rano u tijeku liječenja (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Potrebno je redovito pratiti proteine u mokraći. Ako se urinskom test-trakom ustanovi proteinurija ≥2+, može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2). Primjenu lenvatiniba treba prekinuti u slučaju nastanka nefrotskog sindroma.

Zatajenje bubrega i oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeno je oštećenje bubrežne funkcije i zatajenje bubrega (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Utvrđeno je da je primarni čimbenik rizika dehidracija i/ili hipovolemija zbog gastrointestinalne toksičnosti. Gastrointestinalnu toksičnost treba aktivno liječiti kako bi se smanjio rizik od razvoja oštećenja funkcije ili zatajenja bubrega. U bolesnika koji primaju lijekove s djelovanjem na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav potrebno je postupati s oprezom zbog potencijalno većeg rizika za akutno zatajenje bubrega uz kombinirano liječenje. Može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2).

Ako bolesnici imaju teško oštećenje funkcije bubrega, potrebno je prilagoditi početnu dozu lenvatiniba (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Poremećaj srčane funkcije

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeno je zatajenje srca (<1%) i smanjena ejekcijska frakcija lijeve klijetke (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Kod bolesnika je potrebno pratiti kliničke simptome ili znakove dekompenzacije srca jer može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) / sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježen je PRES, poznat i kao RPLS (<1%; vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). PRES je neurološki poremećaj koji se može manifestirati glavoboljom, napadajem, letargijom, smetenošću, promijenjenom mentalnom funkcijom, sljepoćom i drugim vidnim ili neurološkim poremećajima. Može biti prisutna blaga do teška hipertenzija. Da bi se potvrdila dijagnoza PRES-a, potrebno je oslikavanje magnetskom rezonancijom. Potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere za kontrolu krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4 Hipertenzija). U bolesnika sa znakovima ili simptomima PRES-a može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2).

Hepatotoksičnost

Nuspojave povezane s jetrom koje su najčešće bile zabilježene u bolesnika liječenih lenvatinibom, uključivale su povišenje alanin aminotransferaze, povišenje aspartat aminotransferaze i povišenje bilirubina u krvi. U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeni su zatajenje jetre i akutni hepatitis (<1%; vidjeti dio 4.8, Opis odabranih nuspojava). Slučajevi zatajenja jetre uglavnom su bili zabilježeni u bolesnika s progresivnim metastazama na jetri. Testove funkcije jetre treba pratiti prije početka liječenja, zatim svaka 2 tjedna tijekom prva 2 mjeseca, a nakon toga svakog mjeseca tijekom liječenja. U slučaju hepatotoksičnosti može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2).

Ako bolesnici imaju teško oštećenje funkcije jetre, potrebno je prilagoditi početnu dozu lenvatiniba (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Arterijska tromboembolija

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je arterijska tromboembolija (cerebrovaskularni inzult, tranzitorna ishemijska ataka i infarkt miokarda) (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Lenvatinib nije ispitan u bolesnika koji su imali arterijsku tromboemboliju u prethodnih 6 mjeseci pa ga stoga treba primjenjivati s oprezom u takvih bolesnika. Odluku o liječenju treba temeljiti na procjeni omjera koristi i rizika u pojedinog bolesnika. Primjenu lenvatiniba treba prekinuti nakon pojave događaja arterijske tromboze.

Krvarenje

Ozbiljna krvarenja povezana s tumorom, uključujući događaje krvarenja sa smrtnim ishodom, zabilježena su u kliničkim ispitivanjima, a zabilježena su i nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, ozbiljna krvarenja iz karotidne arterije kao i ona sa smrtnim ishodom opažena su češće u bolesnika s anaplastičnim karcinomom štitnjače nego s diferenciranim karcinomom štitnjače ili drugim vrstama tumora. Stupanj invazije/infiltracije tumora u velike krvne žile (npr. karotidnu arteriju) treba uzeti u obzir zbog mogućeg rizika od teškog krvarenja povezanog sa smanjenjem veličine/nekrozom tumora nakon terapije lenvatinibom. Neki slučajevi krvarenja dogodili su se kao posljedica smanjenja veličine tumora i stvaranja fistule, npr. traheoezofagealne fistule. Slučajevi intrakranijalnog krvarenja sa smrtnim ishodom zabilježeni su u nekih bolesnika s metastazama u mozgu ili bez njih. Također su zabilježena krvarenja na drugim mjestima osim mozga (npr. u traheji, abdomenu, plućima).

U slučaju krvarenja može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2, tablica 2).

Gastrointestinalna perforacija i stvaranje fistule

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeni su gastrointestinalna perforacija ili fistule (vidjeti

dio 4.8). U većini su slučajeva gastrointestinalna perforacija i fistule nastale u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su prethodni kirurški zahvat ili radioterapija. U slučaju gastrointestinalne perforacije ili fistule može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2).

Fistula koja nije gastrointestinalna

Bolesnici mogu biti pod povećanim rizikom od razvoja fistule kad se liječe lenvatinibom. Slučajevi stvaranja fistule ili njenog povećanja u drugim područjima tijela osim želuca ili crijeva opaženi su kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet (npr. trahealna, traheoezofagealna, ezofagealna, kožna fistula, fistula ženskog genitalnog sustava). Prethodni kirurški zahvat i radioterapija mogu biti dodatni čimbenici rizika. Primjena lenvatiniba ne smije se započeti u bolesnika s fistulom kako bi se izbjeglo pogoršanje, a lenvatinib treba trajno ukinuti u bolesnika s ezofagealnom fistulom ili fistulom traheobronhalnog stabla i bilo kojom fistulom 4. stupnja (vidjeti dio 4.2); dostupni su ograničeni podaci o privremenom prekidu ili sniženju doze kao načinu zbrinjavanja drugih događaja, ali u nekim je slučajevima opaženo pogoršanje pa je potreban oprez. Lenvatinib može štetno utjecati na cijeljenje rana kao i drugi lijekovi iste skupine.

Produljenje QT intervala

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je veća incidencija produljenja QT/QTc intervala nego u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Potrebno je elektrokardiografski pratiti sve bolesnike, a posebnu pozornost treba posvetiti onima s kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, kongestivnim zatajenjem srca, bradiaritmijama i onima koji uzimaju lijekove za koje se zna da produljuju QT interval, uključujući antiaritmike skupine Ia i III. Primjenu lenvatiniba treba privremeno prekinuti u slučaju razvoja produljenog QT intervala duljeg od 500 ms. Kada se produljenje QTc intervala poboljša na <480 ms ili vrati na početnu vrijednost, primjenu lenvatiniba treba nastaviti u smanjenoj dozi.

Poremećaji elektrolita kao što su hipokalemija, hipokalcemija ili hipomagnezemija povećavaju rizik od produljenja QT intervala, pa stoga treba pratiti poremećaje elektrolita i ispraviti ih u svih bolesnika prije početka liječenja. Tijekom liječenja potrebno je razmotriti potrebu povremenog praćenja EKG-a i elektrolita (magnezija, kalija i kalcija). Koncentracije kalcija u krvi treba pratiti barem jednom mjesečno, a kalcij nadomještati prema potrebi tijekom liječenja lenvatinibom. Primjenu lenvatiniba treba privremeno prekinuti ili prilagoditi dozu prema potrebi, ovisno o težini poremećaja, prisutnosti promjena u EKG-u i ustrajnom postojanju hipokalcemije.

Narušena supresija tireotropina / poremećaj funkcije štitnjače

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je hipotireoza (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Funkciju štitnjače treba pratiti prije početka liječenja i redovito tijekom liječenja lenvatinibom. Hipotireozu treba liječiti prema standardima medicinske prakse kako bi se održalo eutiroidno stanje.

Lenvatinib narušava egzogenu supresiju štitnjače (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Razine tireotropina (TSH) treba redovito pratiti i prilagoditi primjenu hormona štitnjače kako bi se postigle odgovarajuće razine TSH-a, sukladno cilju terapije u bolesnika.

Proljev

Proljev je često zabilježen u bolesnika liječenih lenvatinibom, a obično se javlja rano tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava). Potrebno je brzo uvesti medicinsko zbrinjavanje proljeva kako bi se spriječila dehidracija. U slučaju da proljev 4. stupnja ustraje unatoč medicinskom zbrinjavanju, treba prestati s primjenom lenvatiniba.

Posebne populacije

Za bolesnike koji po etničkom porijeklu nisu bijelci ili azijati, i za bolesnike u dobi ≥75 godina, dostupni su ograničeni podaci. U takvih bolesnika lenvatinib treba primjenjivati s oprezom, s obzirom na smanjenu podnošljivost lenvatiniba u bolesnika azijatskog porijekla i starijih bolesnika (vidjeti dio 4.8 Druge posebne populacije).

Nema podataka o primjeni lenvatiniba neposredno nakon liječenja sorafenibom ili drugim lijekovima protiv raka i može postojati mogući rizik od aditivnih toksičnih učinaka, osim ako je između liječenja proteklo odgovarajuće razdoblje ispiranja lijeka iz organizma (engl. washout). U kliničkim ispitivanjima minimalno razdoblje ispiranja lijeka iz organizma iznosilo je 4 tjedna.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak drugih lijekova na lenvatinib

Kemoterapijski lijekovi

Istodobna primjena lenvatiniba, karboplatina i paklitaksela nema značajan utjecaj na farmakokinetiku nijedne od te 3 tvari.

Učinak lenvatiniba na druge lijekove

Supstrati CYP3A4

Nema dostupnih podataka na temelju kojih bi se mogao isključiti rizik od mogućnosti da lenvatinib inducira CYP3A4 ili P-gp u gastrointestinalnom traktu. To bi moglo dovesti do smanjene izloženosti oralnim supstratima CYP3A4/P-gp-a. To je potrebno uzeti u obzir ako se istodobno primjenjuju oralni supstrati CYP3A4/P-gp-a kod kojih je izrazito važno zadržati djelotvornost. Stoga se supstrati CYP3A4 za koje se zna da imaju uzak terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin)) trebaju primjenjivati s oprezom u bolesnika koji primaju lenvatinib.

Oralni kontraceptivi

Trenutno nije poznato može li lenvatinib smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva pa stoga žene koje koriste oralnu hormonsku kontracepciju trebaju dodatno koristiti i mehaničku metodu (vidjeti dio 4.6).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena

Žene reproduktivne dobi trebaju izbjegavati trudnoću i koristiti visokoučinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja lenvatinibom i još najmanje mjesec dana nakon završetka liječenja. Trenutno nije poznato može li lenvatinib smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva, pa stoga žene koje koriste oralnu hormonsku kontracepciju trebaju dodatno koristiti i mehaničku metodu.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lenvatiniba u trudnica. Lenvatinib je bio embriotoksičan i teratogen kad se primjenjivao u štakora i kunića (vidjeti dio 5.3).

Lenvatinib se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to neupitno potrebno te nakon pažljive procjene potreba majke i rizika za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lenvatinib u majčino mlijeko. Lenvatinib i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko štakora (vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenče ili dojenče pa je, stoga, lenvatinib kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Učinci u ljudi nisu poznati. Međutim, u štakora, pasa i majmuna opažena je toksičnost za testise i jajnike (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lenvatinib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog nuspojava kao što su umor i omaglica. Bolesnici kod kojih se jave ti simptomi moraju biti oprezni kad upravljaju vozilima i rade sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil lenvatiniba u kombinaciji s everolimusom temelji se na podacima dobivenim za 62 ispitanika, što omogućava karakterizaciju samo čestih nuspojava lijeka u bolesnika s karcinomom

bubrežnih stanica. Nuspojave navedene u ovom dijelu odnose se na kombinirane podatke o sigurnosti primjene u 62 bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1) i 458 bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu).

Nuspojave najčešće zabilježene u populacijama bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica i diferenciranim karcinomom štitnjače (nastale u ≥30% bolesnika) bile su proljev (80,6%), hipertenzija (70,1%)*, umor (59,7%), smanjeni apetit (53,7%), smanjena tjelesna težina (52,6%)*, povraćanje (48,4%), mučnina (45,2%), proteinurija (38,9%)*, stomatitis (36,9%)*,

glavobolja (35,8%)*, disfonija (35,6%)*, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije

(PPE) (34,1%)*, periferni edem (33,9%) i hiperkolesterolemija (30,6%). Hipertenzija i proteinurija imaju tendenciju nastajanja rano u tijeku liječenja lenvatinibom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Opis odabranih nuspojava; zvjezdicom označene učestalosti odnose se na populaciju s diferenciranim karcinomom štitnjače).

Najvažnije ozbiljne nuspojave bile su zatajenje i oštećenje funkcije bubrega (11,3%), arterijska tromboembolija (3,9%)*, zatajenje srca (1,6%), cerebralno krvarenje (1,6%), krvarenje intrakranijalnog tumora (0,7%)*, PRES / RPLS (0,2%)* i zatajenje jetre (0,2%)* (zvjezdicom označene učestalosti odnose se na populaciju s diferenciranim karcinomom štitnjače).

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1), nuspojave su dovele do smanjenja doze u 67,7% bolesnika i 18 (29,0%) bolesnika prekinulo je liječenje. U skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom, najčešće nuspojave (≥5%) koje su za posljedicu imale smanjenje doze bile su proljev (21,0%), trombocitopenija (6,5%) i povraćanje (6,5%).

Tablični popis nuspojava u ispitivanjima karcinoma bubrežnih stanica i diferenciranog karcinoma štitnjače

U kliničkim ispitivanjima opažene su slične nuspojave za karcinom bubrežnih stanica i diferencirani karcinom štitnjače. Nuspojave koje su se događale češće uz kombiniranu terapiju nego monoterapiju lenvatinibom bile su hipotireoza (uključujući povišenu razinu tireotropina u krvi), hiperkolesterolemija i teški proljev.

Tablica 4 prikazuje kategorije učestalosti nuspojava opaženih u kliničkim ispitivanjima karcinoma bubrežnih stanica i diferenciranog karcinoma štitnjače.

Učestalosti su definirane kao:

 

vrlo često

(≥1/10)

 

često

(≥1/100 i <1/10)

 

manje često (≥1/1000 i <1/100)

nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane prema ozbiljnosti, padajućim redoslijedom.

Tablica 4

Nuspojave zabilježene u bolesnika u kliničkim ispitivanjima

 

Klasifikacija

 

 

 

 

 

organskih

 

 

 

 

 

sustava

 

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

(MedDRA

 

 

 

 

 

terminologija*)

 

 

 

 

 

Infekcije i

 

infekcija mokraćnog

 

perinealni apsces

 

infestacije

 

sustava

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

trombocitopenijaa

limfopenijaa

infarkt slezene

 

limfnog sustava

 

 

 

 

 

Klasifikacija

 

 

 

 

organskih

 

 

 

 

sustava

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

(MedDRA

 

 

 

 

terminologija*)

 

 

 

 

Endokrini

hipotireoza**

 

 

 

poremećaji

povišen tireotropin u

 

 

 

 

krvi‡**

 

 

 

Poremećaji

hipokalcemija‡

dehidracija

 

 

metabolizma i

hiperkolesterolemijab**

hipomagnezemijab

 

 

prehrane

hipokalemija

 

 

 

 

smanjen apetit

 

 

 

 

smanjena tjelesna težina

 

 

 

Psihijatrijski

nesanica

 

 

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji

omaglica

cerebrovaskularni

sindrom

 

živčanog sustava

glavobolja

inzult

posteriorne

 

 

disgeuzija

 

reverzibilne

 

 

 

 

encefalopatije

 

 

 

 

monopareza

 

 

 

 

tranzitorna

 

 

 

 

ishemijska ataka

 

Srčani poremećaji

 

infarkt miokardac,†

 

 

 

 

zatajenje srca

 

 

 

 

produljen QT interval

 

 

 

 

na

 

 

 

 

elektrokardiogramu

 

 

 

 

smanjena ejekcijska

 

 

 

 

frakcija

 

 

Krvožilni

krvarenjed,†,‡

 

 

 

poremećaji

hipertenzijae,‡

 

 

 

 

hipotenzija

 

 

 

Poremećaji

disfonija

plućna embolija

 

 

dišnog sustava,

 

 

 

 

prsišta i

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

proljev‡**

analna fistula

 

 

probavnog

gastrointestinalni i

flatulencija

 

 

sustava

abdominalni bolovif

 

 

 

 

povraćanje

 

 

 

 

mučnina

 

 

 

 

oralna upalag

 

 

 

 

oralni bolh

 

 

 

 

konstipacija

 

 

 

 

dispepsija

 

 

 

 

suha usta

 

 

 

Poremećaji jetre i

 

povišena aspartat

hepatocelularno

 

žuči

 

aminotransferaza

oštećenje/hepatitis

 

 

 

hipoalbuminemija

i

 

 

 

povišena alanin

 

 

 

 

aminotransferaza

 

 

 

 

povišena alkalna

 

 

 

 

fosfataza u krvi

 

 

 

 

abnormalna funkcija

 

 

 

 

jetre

 

 

 

 

povišena gama-

 

 

 

 

glutamil transferazak

 

 

 

 

povišen bilirubin u

 

 

 

 

krvi

 

 

Klasifikacija

 

 

 

 

organskih

 

 

 

 

sustava

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

(MedDRA

 

 

 

 

terminologija*)

 

 

 

 

Poremećaji kože i

sindrom

hiperkeratoza

 

 

potkožnog tkiva

palmarno-plantarne

 

 

 

 

eritrodizestezije

 

 

 

 

palmarni eritem

 

 

 

 

osip

 

 

 

 

alopecija

 

 

 

Poremećaji

bol u leđima

 

 

 

mišićno-koštanog

artralgija

 

 

 

sustava i

mijalgija

 

 

 

vezivnog tkiva

bol u udovima

 

 

 

 

mišićno-koštani bol

 

 

 

Poremećaji

proteinurija

zatajenje bubregaj,†,‡

 

 

bubrega i

 

oštećenje funkcije

 

 

mokraćnog

 

bubrega

 

 

sustava

 

povišen kreatinin u

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

povišena ureja u krvi

 

 

Opći poremećaji i

umor

malaksalost

 

fistula koja nije

reakcije na

astenija

 

 

gastrointestinaln

mjestu primjene

periferni edem

 

 

ak

*: Medicinski rječnik za regulatorne poslove (MedDRA), verzija 17.1. Preporučeni izrazi dodijeljeni su klasi organskog sustava najrelevantnijoj za ciljni organ.

**: Ove nuspojave javljaju se češće kod kombinirane terapije u usporedbi s monoterapijom lenvatinibom

: Uključuje slučajeve sa smrtnim ishodom.

‡: Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava za dodatno objašnjenje. Kombinirani su sljedeći izrazi:

a:Trombocitopenija uključuje trombocitopeniju i smanjeni broj trombocita. Limfopenija uključuje limfopeniju i smanjeni broj limfocita.

b:Hipomagnezemija uključuje hipomagnezemiju i sniženi magnezij u krvi. Hiperkolesterolemija uključuje hiperkolesterolemiju i povišen kolesterol u krvi.

c:Infarkt miokarda uključuje infarkt miokarda i akutni infarkt miokarda.

d:Krvarenje uključuje: epistaksu, hemoptizu, hematuriju, kontuziju, hematoheziju, krvarenje iz desni, petehije, plućno krvarenje, rektalno krvarenje, prisutnost krvi u mokraći, hematom, vaginalno krvarenje, konjunktivalno krvarenje, hemoroidalno krvarenje, krvarenje intrakranijalnog tumora, laringealno krvarenje, ekhimozu, povećanu sklonost nastanku modrica, krvarenje nakon postupka, purpuru, krvarenje u kožu, rupturu aneurizme, arterijsko krvarenje, krvarenje u oko, želučano krvarenje, hemoragijski gastroduodenitis, gastrointestinalno krvarenje, hematemezu, hemoragiju, hemoragijski moždani udar, melenu, metroragiju, krvarenje u ležište nokta, hemotoraks, postmenopauzalno krvarenje, hemoragijski proktitis, bubrežni hematom, krvarenje iz slezene, krvarenje ispod nokta, subarahnoidalno krvarenje, trahealno krvarenje, krvarenje tumora.

e:Hipertenzija uključuje: hipertenziju, hipertenzivnu krizu, povišen dijastolički krvni tlak i povišen krvni tlak.

f:Gastrointestinalni i abdominalni bol uključuje: abdominalnu nelagodu, abdominalni bol, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, abdominalnu osjetljivost, nelagodu u epigastriju i gastrointestinalni bol.

g:Oralna upala uključuje: aftozni vrijed, stomatitis, glositis, ulceracije u ustima i upalu sluznice.

h:Oralni bol uključuje: oralni bol, glosodiniju i orofaringealni bol.

i:Hepatocelularno oštećenje i hepatitis uključuju: oštećenje jetre uzrokovano lijekom, steatozu jetre i kolestatsko oštećenje jetre.

j:Zatajenje bubrega uključuje: akutno prerenalno zatajenje, zatajenje bubrega, akutno oštećenje bubrega i bubrežnu tubularnu nekrozu.

k:Fistula koja nije gastrointestinalna uključuje slučajeve fistule koja se javlja izvan želuca i crijeva, kao što je trahealna, traheoezofagealna, ezofagealna, fistula ženskog genitalnog sustava i kožna fistula.

Opis odabranih nuspojava

Hipertenzija (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1), hipertenzija je bila zabilježena u

41,9% bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom (incidencija hipertenzije 3. ili 4 stupnja bila je 12,9%) i 10,0% bolesnika u skupini liječenoj everolimusom (incidencija hipertenzije 3. ili 4. stupnja bila je 2,0%). Medijan vremena do nastupa hipertenzije u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom iznosio je 4,9 tjedana (bilo kojeg stupnja) i 6,9 tjedana (≥3. stupnja).

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu), hipertenzija je zabilježena u 72,8% bolesnika liječenih lenvatinibom (uključujući hipertenziju, hipertenzivnu krizu, povišeni dijastolički krvni tlak i povišeni krvni tlak) i 16,0% bolesnika u skupini liječenoj placebom. U skupini liječenoj lenvatinibom, medijan vremena do nastupa hipertenzije iznosio je 16 dana. Hipertenzija 3. ili višeg stupnja (uključujući 1 slučaj 4. stupnja) razvila se u 44,4% bolesnika liječenih lenvatinibom u usporedbi s 3,8% bolesnika u skupini liječenoj placebom. U većini slučajeva nastupilo je poboljšanje ili se hipertenzija povukla nakon privremenog prekida primjene, što je bio slučaj u 13,0% bolesnika, ili smanjenja doze što je postignuto u 13,4% bolesnika. U 1,1% bolesnika hipertenzija je dovela do trajnog prekida liječenja.

Proteinurija (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1), proteinurija je bila zabilježena u 30,6% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom (u 8,1% proteinurija je

bila ≥3. stupnja) i 14,0% bolesnika u skupini koja je liječena samo everolimusom (u 2,0% proteinurija je bila ≥3. stupnja). Medijan vremena do nastupa proteinurije u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom iznosio je 6,1 tjedan (bilo kojeg stupnja) i 20,1 tjedan (≥3. stupnja). Proteinurija je dovela do trajnog prestanka liječenja u 4,8% bolesnika.

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu), proteinurija je zabilježena u 33,7% bolesnika liječenih lenvatinibom i 3,1% bolesnika u skupini liječenoj placebom. Medijan vremena do nastupa proteinurije iznosio je 6,7 tjedana. Nuspojave

3. stupnja razvile su se u 10,7% bolesnika liječenih lenvatinibom, dok u skupini liječenoj placebom nije zabilježen nijedan slučaj. U većini slučajeva nastupilo je poboljšanje ili se proteinurija povukla nakon privremenog prekida primjene, što je bio slučaj u 16,9% bolesnika, ili smanjenja doze što je postignuto u 10,7% bolesnika. U 0,8% bolesnika proteinurija je dovela do trajnog prekida liječenja.

Zatajenje bubrega i oštećenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1), 8,1% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom razvilo je zatajenje bubrega, a 3,2% bolesnika oštećenje funkcije bubrega (9,7% bolesnika imalo je zatajenje bubrega ili oštećenje bubrežne funkcije 3. stupnja). U skupini koja je primala monoterapiju everolimusom, zatajenje bubrega razvilo je 2,0% bolesnika (2,0% bilo je 3. stupnja).

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu), 5,0% bolesnika razvilo je zatajenje bubrega, a 1,9% oštećenje funkcije bubrega (3,1% bolesnika imalo je događaj zatajenja bubrega ili oštećenje funkcije bubrega ≥3. stupnja). U skupini koja je primala placebo, zatajenje bubrega ili oštećenje funkcije bubrega razvilo je 0,8% bolesnika (0,8% bilo

je ≥3. stupnja).

Poremećaj srčane funkcije (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1), smanjena ejekcijska frakcija/zatajenje srca zabilježeno je u 4,8% bolesnika (3,2% bilo je ≥3. stupnja) u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom, a 4,0% u skupini liječenoj samo everolimusom (2,0% bilo je ≥3. stupnja). Medijan vremena do nastupa smanjene ejekcijske frakcije i zatajenja srca iznosio je 15,7 tjedana (bilo kojeg stupnja), a 32,8 tjedana (≥3. stupnja) u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom.

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu), smanjena ejekcijska frakcija/zatajenje srca zabilježeno je u 6,5% bolesnika (1,5% slučajeva bilo

je ≥3. stupnja) u skupini liječenoj lenvatinibom i 2,3% u onoj koja je primala placebo (nije bilo slučaja ≥3. stupnja).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) / sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1) zabilježen je 1 događaj PRES-a (3. stupnja) u skupini liječenoj lenvatinibom, a dogodio se nakon 18,4 tjedana liječenja. Takvi događaji nisu zabilježeni u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom ili onoj liječenoj monoterapijom everolimusom.

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu), zabilježen je 1 događaj PRES-a (2. stupnja) u skupini liječenoj lenvatinibom, dok u skupini koja je primala placebo nije zabilježen nijedan takav događaj.

Među 1166 bolesnika liječenih lenvatinibom bila su 4 slučaja (0,3%) PRES-a (0,3% bila su 3. ili 4. stupnja), a svi su se povukli nakon liječenja i/ili privremenog prekida primjene doze ili trajnog prestanka primjene lijeka.

Hepatotoksičnost (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1), u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom najčešće zabilježene nuspojave povezane s jetrom bile su povišenje razine jetrenih enzima, uključujući povišenje razina alanin aminotransferaze (9,7%), aspartat aminotransferaze (4,8%), alkalne fosfataze (4,8%) i bilirubina u krvi (3,2%). U skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom medijan vremena do nastupa događaja povezanih s jetrom iznosio je 6,7 tjedana (bilo kojeg stupnja) i 14,2 tjedna (≥3. stupnja). Nuspojave 3. stupnja povezane s jetrom nastale su u 3,2% bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom. Nuspojave povezane s jetrom dovele su do privremenog prekida primjene u 1,6% i sniženja doze u 1,6% bolesnika, a do trajnog prestanka liječenja u 3,2% bolesnika.

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu), najčešće zabilježene nuspojave povezane s jetrom bile su hipoalbuminemija (9,6% u skupini liječenoj lenvatinibom naspram 1,5% u skupini liječenoj placebom) i povišene koncentracije jetrenih enzima, uključujući povećanja alanin aminotransferaze (7,7% uz lenvatinib naspram 0 uz placebo), aspartat aminotransferaze (6,9% uz lenvatinib naspram 1,5% uz placebo) i bilirubina u krvi (1,9% uz lenvatinib naspram 0 uz placebo). U bolesnika liječenih lenvatinibom medijan vremena do nastupa nuspojava povezanih s jetrom iznosio je 12,1 tjedan. Nuspojave povezane s jetrom 3. ili višeg stupnja (uključujući 1 slučaj zatajenja jetre 5. stupnja) razvilo je 5,4% bolesnika liječena lenvatinibom u usporedbi s 0,8% bolesnika liječenih placebom. Nuspojave povezane s jetrom dovele su do privremenog prekida primjene u 4,6%, smanjenja doze u 2,7% bolesnika te do trajnog prestanka liječenja u 0,4% bolesnika.

Među 1166 bolesnika liječenih lenvatinibom bila su 3 slučaja (0,3%) zatajenja jetre, svi sa smrtnim ishodom. Jedan se dogodio u bolesnika bez jetrenih metastaza. Bio je i jedan slučaj akutnog hepatitisa u bolesnika bez jetrenih metastaza.

Arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1), događaji arterijske tromboembolije zabilježeni su u 1,6% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom. Vrijeme do nastupa događaja bilo je 69,6 tjedana. U skupini liječenoj samo everolimusom, arterijska tromboembolija zabilježena je u 6,0% bolesnika (4,0% slučajeva bilo je ≥3. stupnja). U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu), događaji arterijske tromboembolije zabilježeni su u 5,4% bolesnika liječena lenvatinibom i 2,3% bolesnika iz skupine koja je primala placebo.

Među 1166 bolesnika liječenih lenvatinibom, bilo je 5 slučajeva (0,4%) arterijske tromboembolije (3 slučaja infarkta miokarda i 2 slučaja cerebrovaskularnog inzulta) sa smrtnim ishodom.

Krvarenje (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1) krvarenje je bilo zabilježeno u 38,7% (8,1% bilo je ≥3. stupnja) bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom. Nuspojave s incidencijom nastanka ≥2,0% bile su: epistaksa (22,6%), hematurija (4,8%), hematom (3,2%) i krvarenje iz želuca (3,2%). U skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom, medijan vremena do prvog nastupa krvarenja iznosio je 10,2 tjedna (bilo kojeg stupnja) i 7,6 tjedana (≥3. stupnja). Incidencija ozbiljnog krvarenja iznosila je 4,8% (cerebralno krvarenje, krvarenje iz želuca i hemartroza). Zbog događaja krvarenja liječenje je prekinuto u 3,2% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom. U toj skupini zabilježen je jedan slučaj cerebralnog krvarenja sa

smrtnim ishodom, a u skupini liječenoj samo lenvatinibom zabilježen je jedan slučaj intrakranijalnog krvarenja sa smrtnim ishodom.

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu), krvarenje je zabilježeno u 34,9% (1,9% bilo je ≥3. stupnja) bolesnika liječenih lenvatinibom naspram 18,3% (3,1% bio je ≥3. stupnja) bolesnika liječena placebom. Nuspojave za koje je incidencija bila ≥0,75% veća od one za placebo bile su: epistaksa (11,9%), hematurija (6,5%), kontuzija (4,6%), krvarenje desni (2,3%), hematohezija (2,3%), rektalno krvarenje (1,5%), hematom (1,1%), hemoroidalno krvarenje (1,1%), laringealno krvarenje (1,1%), petehije (1,1%), i krvarenje intrakranijalnog tumora (0,8%). U ovom je ispitivanju zabilježen 1 slučaj intrakranijalnog krvarenja sa smrtnim ishodom među 16 bolesnika koji su primali lenvatinib i imali metastaze u SŽS-u na početku ispitivanja.

Medijan vremena do prvog nastupa krvarenja iznosio je 10,1 tjedan u bolesnika liječenih lenvatinibom. Nisu opažene razlike između bolesnika liječenih lenvatinibom i placebom s obzirom na incidenciju ozbiljnih nuspojava (3,4% naspram 3,8%), nuspojava koje su dovele do prijevremenog prestanka primjene (1,1% naspram 1,5%) ili onih koje su dovele do privremenog prekida primjene (3,4% naspram 3,8%) ili smanjenja doze (0,4% naspram 0).

Među 1166 bolesnika liječenih lenvatinibom, krvarenje 3. ili višeg stupnja zabilježeno je u

2% bolesnika, 3 bolesnika (0,3%) imala su krvarenje 4. stupnja, a 5 bolesnika (0,4%) nuspojavu 5. stupnja, uključujući arterijsko krvarenje, hemoragijski moždani udar, krvarenje intrakranijalnog tumora, hemoptizu i krvarenje tumora.

Hipokalcemija (vidjeti dio 4.4 Produljenje QT intervala)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1) hipokalcemija je bila zabilježena u 8,1% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom (3,2% s hipokalcemijom ≥3. stupnja) i 4,0% bolesnika u skupini liječenoj samo everolimusom (nijedan slučaj ≥3. stupnja). Medijan vremena do nastupa hipokalcemije u u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom iznosio je 28,3 tjedna (bilo kojeg stupnja) i 45,9 tjedana (≥3. stupnja). Zabilježen je i jedan slučaj štetnog događaja nastalog tijekom liječenja 4. stupnja. Nijedan događaj hipokalcemije nije zahtijevao sniženje doze ili privremeni prekid primjene i niti jedan bolesnik nije zbog hipokalcemije trajno prestao s liječenjem.

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu), hipokalcemija je zabilježena u 12,6% bolesnika liječenih lenvatinibom, dok u skupini koja je primala placebo nije bilo nijednog takvog slučaja. Medijan vremena do nastupa hipokalcemije iznosio je 11,1 tjedan u bolesnika liječenih lenvatinibom. Nuspojave težine 3. ili 4. stupnja razvile su se u 5,0% bolesnika liječenih lenvatinibom naspram 0 slučajeva u bolesnika liječenih placebom. Većina nuspojava povukla se nakon potpornog liječenja bez privremenog prekida primjene u 1,5% bolesnika ili smanjenja doze u 1,1% bolesnika; 1 bolesnik s hipokalcemijom 4. stupnja trajno je prekinuo liječenje.

Gastrointestinalna perforacija i stvaranje fistule (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1), u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom zabilježeno je 1,6% slučajeva perforacija apendiksa (3. stupnja), dok takvih događaja nije bilo u skupini liječenoj samo lenvatinibom ili samo everolimusom.

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače, događaji gastrointestinalne perforacije ili fistule zabilježeni su u 1,9% bolesnika liječenih lenvatinibom i 0,8% bolesnika iz skupine koja je primala placebo.

Fistule koje nisu gastrointestinalne (vidjeti dio 4.4)

Primjena lenvatiniba bila je povezana sa slučajevima fistule uključujući reakcije koje su imale smrtni ishod. Izvješća o fistulama koje zahvaćaju druga područja osim želuca ili crijeva zabilježena su za različite indikacije. Reakcije su zabilježene u različitim vremenskim točkama tijekom liječenja, u rasponu od dva tjedna do dulje od 1 godine od početka primjene lenvatiniba, s medijanom latencije od otprilike 3 mjeseca.

Produljenje QT intervala (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1), produljenje QTc intervala za više od 60 ms zabilježeno je u 11% bolesnika iz skupine liječene lenvatinibom i everolimusom. Incidencija

QTc intervala duljeg od 500 ms iznosila je 6% u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom. U skupini liječenoj samo everolimusom, nije zabilježeno produljenje QTc intervala dulje od 500 ms ili produljenje za više od 60 ms.

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu), produljenje QT/QTc intervala zabilježeno je u 8,8% bolesnika liječenih lenvatinibom i 1,5% bolesnika iz skupine koja je primala placebo. Incidencija QT intervala duljeg od 500 ms bila je 2% u bolesnika liječenih lenvatinibom, u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo u kojoj nije bilo produljenja.

Povišen tireotropin u krvi (vidjeti dio 4.4 Narušena supresija tireotropina / poremećaj funkcije štitnjače) (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1) hipotireoza se javila u 24% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom i 2% bolesnika u skupini liječenoj everolimusom. Svi događaji hipotireoze u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom bili su 1. ili 2. stupnja. U bolesnika s normalnim TSH-om na početku, povišenje razine TSH-a opaženo je nakon početka ispitivanja u 60,5% bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom, ali ni u jednog bolesnika liječenog samo everolimusom.

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu), 88% svih bolesnika imalo je razinu TSH-a na početku ispitivanja manju ili jednaku 0,5 mU/l. U tih bolesnika s normalnim TSH-om na početku, povišenje razine TSH-a iznad 0,5 mU/l opaženo je poslije početka ispitivanja u 57% bolesnika liječenih lenvatinibom u usporedbi s 14% bolesnika liječenih placebom.

Proljev (vidjeti dio 4.4)

U ispitivanju karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1), proljev je zabilježen u 80,6% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom (21,0% slučajeva bilo je ≥3. stupnja) i u 34,0% bolesnika u skupini liječenoj samo everolimusom (2,0% slučajeva bilo je ≥3. stupnja). U skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom medijan vremena do nastupa iznosio je 4,1 tjedan (bilo kojeg stupnja) i 8,1 tjedan (≥3. stupnja). Proljev je bio najčešći uzrok privremenog prekida/smanjenja doze i ponavljao se unatoč smanjenju doze. U jednog bolesnika proljev je doveo do prestanka primjene lijeka.

U ispitivanju diferenciranog karcinoma štitnjače (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Lenvimu) proljev je zabilježen u 67,4% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom (9,2% imalo je ≥3. stupnja) i u 16,8% bolesnika iz skupine koja je primala placebo (nije bilo slučaja ≥3. stupnja).

Pedijatrijska populacija

Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Druge posebne populacije

Starije osobe

Ograničeni su podaci o bolesnicima s karcinomom bubrežnih stanica u dobi od ≥75 godina. Međutim, za bolesnike s diferenciranim karcinomom štitnjače u dobi od ≥75 godina postojala je veća vjerojatnost razvoja 3. ili 4. stupnja hipertenzije, proteinurije, smanjenog apetita i dehidracije.

Spol

Među bolesnicima s diferenciranim karcinomom štitnjače žene su imale višu incidenciju hipertenzije (uključujući hipertenziju 3. ili 4. stupnja), proteinurije i PPE-a, dok su muškarci imali višu incidenciju smanjene ejekcijske frakcije i gastrointestinalne perforacije te stvaranja fistule.

Etničko porijeklo

Ograničeni su podaci o azijatskim bolesnicima s karcinomom bubrežnih stanica. Međutim, u slučaju diferenciranog karcinoma štitnjače, azijatski bolesnici imali su u usporedbi s bijelcima višu incidenciju perifernog edema, hipertenzije, umora, PPE-a, proteinurije, trombocitopenije i povišenog tireotropina u krvi.

Hipertenzija na početku liječenja

Kod diferenciranog karcinoma štitnjače bolesnici s hipertenzijom na početku liječenja imali su višu incidenciju 3. ili 4. stupnja hipertenzije, proteinurije, proljeva i dehidracije te su imali ozbiljnije slučajeve dehidracije, hipotenzije, plućne embolije, malignog pleuralnog izljeva, atrijske fibrilacije i gastrointestinalnih simptoma (abdominalni bol, proljev, povraćanje). U bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica, bolesnici s hipertenzijom na početku liječenja imali su višu incidenciju 3. ili

4. stupnja dehidracije, umora i hipertenzije.

Dijabetes na početku liječenja

Kod karcinoma bubrežnih stanica bolesnici s dijabetesom na početku liječenja imali su višu incidenciju 3. ili 4. stupnja hipertenzije, hipertrigliceridemije i akutnog zatajenja bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Ograničeni su podaci o bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre i karcinomom bubrežnih stanica. Međutim, u slučaju diferenciranog karcinoma štitnjače, bolesnici s oštećenjem funkcije jetre na početku liječenja imali su višu incidenciju hipertenzije i PPE-a, kao i višu incidenciju 3. ili 4. stupnja hipertenzije, astenije, umora i hipokalcemije u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod diferenciranog karcinoma štitnjače, bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega na početku liječenja imali su višu incidenciju 3. ili 4. stupnja hipertenzije, proteinurije, umora, stomatitisa, perifernog edema, trombocitopenije, dehidracije, produljenog QT intervala na elektrokardiogramu, hipotireoze, hiponatremije, povišenog tireotropina u krvi i pneumonije u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Ti su bolesnici također imali višu incidenciju bubrežnih nuspojava i sklonost višoj incidenciji jetrenih nuspojava. Kod karcinoma bubrežnih stanica bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega na početku liječenja imali su višu incidenciju umora 3. stupnja.

Bolesnici tjelesne težine <60 kg

Ograničeni su podaci o bolesnicima s karcinomom bubrežnih stanica i tjelesnom težinom <60 kg. Međutim, u slučaju diferenciranog karcinoma štitnjače, bolesnici male tjelesne težine (<60 kg) imali su višu incidenciju PPE-a, proteinurije, 3. ili 4. stupnja hipokalcemije i hiponatremije te sklonost prema višoj incidenciji smanjenog apetita 3. ili 4. stupnja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Najviše klinički ispitane doze lenvatiniba bile su 32 mg i 40 mg na dan. U kliničkim su se ispitivanjima dogodile i slučajne medikacijske pogreške kada su primijenjene pojedinačne doze od 40 do 48 mg. Najčešće opažene nuspojave pri tim dozama bile su hipertenzija, mučnina, proljev, umor, stomatitis, proteinurija, glavobolja i pogoršanje PPE-a. Također su zabilježeni slučajevi predoziranja lenvatinibom koji su uključivali primjenu pojedinačne doze 6 do 10 puta veće od preporučene dnevne doze. Ti su slučajevi bili povezani s nuspojavama koje su bile u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lenvatiniba (tj. zatajenje bubrega i srca) ili nije bilo nuspojava.

Ne postoji posebni antidot za predoziranje lenvatinibom. U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je obustaviti primjenu lenvatiniba i po potrebi primijeniti odgovarajuću potpornu njegu.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01XE29

Mehanizam djelovanja

Lenvatinib je inhibitor receptora tirozin kinaze (RTK) koji selektivno inhibira kinaznu aktivnost receptora za vaskularni endotelni čimbenik rasta (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) i VEGFR3 (FLT4), kao i drugih RTK-ova povezanih s proangiogenim i onkogenim putevima uključujući receptore za fibroblastni čimbenik rasta (FGF) FGFR1, 2, 3 i 4, receptor za trombocitni čimbenik rasta (PDGF) PDGFRα, KIT i RET. Kombinacija lenvatiniba i everolimusa pokazala je protuangiogenu i protutumorsku aktivnost veću nego što je za svaki lijek zasebno, što je dokazano smanjenom proliferacijom endotelnih stanica u ljudi, stvaranjem vaskularnih kanala i signalizacijom VEGF-om in vitro te volumenom tumora u mišjim modelima ksenografta ljudskog karcinoma stanica bubrega.

Iako nije izravno ispitan, pretpostavlja se da je mehanizam djelovanja lenvatiniba kod hipertenzije posredovan inhibicijom VEGFR2 u vaskularnim endotelnim stanicama. Slično tome, iako nije izravno ispitan, pretpostavlja se da je mehanizam djelovanja kod proteinurije posredovan smanjenjem broja VEGFR1 i VEGFR2 u podocitima glomerula.

Mehanizam djelovanja za hipotireozu nije u potpunosti razjašnjen.

Mehanizam djelovanja kod pogoršanja hiperkolesterolemije uz primjenu kombinacije lijekova nije bio izravno ispitan i nije potpuno razjašnjen.

Iako nije izravno ispitan, pretpostavlja se da je mehanizam djelovanja kod pogoršanja proljeva uz kombinaciju lijekova posredovan oštećenjem funkcije crijeva povezanim s mehanizmom djelovanja svakog lijeka pojedinačno – lenvatinib inhibira VEGF/VEGFR i c-KIT u sprezi s everolimusom koji inhibira mTOR/NHE3.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Kako bi se odredila sigurnost i djelotvornost lenvatiniba primjenjivanog samog ili u kombinaciji s everolimusom u ispitanika s neoperabilnim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom bubrežnih stanica, provedeno je multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje. Ispitivanje se sastojalo od faze 1b za određivanje doze i dijela faze 2. Faza 1b uključila je 11 bolesnika koji su primali kombinaciju od 18 mg lenvatiniba i 5 mg everolimusa. Faza 2 uključila je ukupno 153 bolesnika s neoperabilnim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom bubrežnih stanica nakon jednog prethodnog liječenja terapijom koja djeluje ciljano na VEGF. Ukupno 62 bolesnika primala su kombinaciju lenvatiniba i everolimusa u preporučenoj dozi. Bolesnici su između ostalog morali imati histološki potvrđen karcinom pretežno svijetlih stanica, radiografski dokaz napredovanja bolesti prema Kriterijima za procjenu terapijskog odgovora kod solidnih tumora 1.1 (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST 1.1), jednu prethodnu terapiju koja djeluje ciljano na VEGF i funkcionalno stanje (PS) prema ECOG-u (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ili 1.

Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1:1 u jednu od 3 skupine: 18 mg lenvatiniba plus 5 mg everolimusa, 24 mg lenvatiniba ili 10 mg everolimusa. Stratificirani su prema razini hemoglobina (≤13 g/dl naspram >13 g/dl za muškarce i ≤11,5 g/dl naspram >11,5 g/dl za žene) i korigiranom kalciju u serumu (≥10 mg/dl naspram <10 mg/dl). Medijan prosječne dnevne doze po ispitaniku u skupini koja je primala kombinaciju lijekova bio je 13,5 mg lenvatiniba (75,0% od namjeravane doze od 18 mg) i 4,7 mg everolimusa (93,6% od namjeravane doze od 5 mg). Konačna razina doze u skupini koja je primala kombinaciju lijekova bila je 18 mg za 29% bolesnika, 14 mg za 31% bolesnika, 10 mg za 23% bolesnika, 8 mg za 16% bolesnika i 4 mg za 2% bolesnika.

Od 153 randomizirana bolesnika, 73% bili su muškarci s medijanom dobi od 61 godine,

37% bolesnika bilo je u dobi od 65 godina ili stariji, 7% je imalo 75 ili više godina, a 97% bolesnika bili su bijelci. Metastaze su bile prisutne u 95% bolesnika, a neoperabilna uznapredovala bolest postojala je u 5% bolesnika. Svi bolesnici imali su na početku ispitivanja ECOG PS od 0 (55%) ili

1 (45%) uz sličnu raspodijeljenost u sve 3 terapijske skupine. Prema kriterijima prognostičke skupine Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) lošu prognozu imalo je 39% bolesnika u skupini koja je primala lenvatinib i everolimus, 44% u skupini koja je primala samo lenvatinib i 38% u skupini koja je primala samo everolimus. Prema bazi podataka međunarodnog konzorcija International mRCC Database Consortium (IMDC) lošu prognozu imalo je 20% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom, 23% u skupini koja je primala lenvatinib i 24% u onoj koja je primala everolimus. Medijan vremena od postavljanja dijagnoze do prve doze bio je 32 mjeseca u skupini koja je primala lenvatinib i everolimus, 33 mjeseca u skupini koja je primala lenvatinib i 26 mjeseci u skupini koja je primala everolimus. Svi bolesnici prethodno su primali 1 inhibitor VEGF-a; 65% sunitinib, 23% pazopanib, 4% tivozanib, 3% bevacizumab i po 2% sorafenib ili aksitinib.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti na temelju ispitivačeve procjene odgovora tumora bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) u skupini koja je primala lenvatinib i everolimus u usporedbi sa skupinom koja je primala samo everolimus, i u skupini koja je primala samo lenvatinib u usporedbi sa skupinom koja je primala samo everolimus. Druge mjere ishoda djelotvornosti uključivale su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) i stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema procjeni ispitivača. Procjena tumora provodila se prema RECIST 1.1.

Skupina koja je primala lenvatinib i everolimus pokazala je statistički značajno i klinički važno poboljšanje u PFS-u u usporedbi sa skupinom koja je primala samo everolimus (vidjeti tablicu 5 i sliku 1). Na temelju rezultata post hoc eksploratorne analize provedene na ograničenom broju bolesnika po podskupini, pozitivni učinak na PFS opažen je bez obzira na to koja je VEGF-ciljana terapija bila prethodno primijenjena: sunitinib (omjer hazarda [engl. hazard ratio, HR] = 0,356 [95% CI: 0,188; 0,674] ili druge terapije (HR = 0,350 [95% CI: 0,148; 0,828]). Skupina koja je primala lenvatinib također je pokazala poboljšanje PFS-a u usporedbi sa skupinom koja je primala everolimus. Ukupno preživljenje bilo je duže u skupini koja je primala lenvatinib i everolimus (vidjeti tablicu 5 i sliku 2). Ispitivanje nije imalo snagu za analizu ukupnog preživljenja.

Terapijski učinak kombinacije lijekova na PFS i ORR potkrijepljen je također neovisnim post hoc retrospektivnim maskiranim pregledom snimaka. Skupina koja je primala lenvatinib i everolimus pokazala je statistički značajno i klinički važno poboljšanje PFS-a u usporedbi sa skupinom koja je primala everolimus. Rezultati za ORR podudarali su se s rezultatima procjene ispitivača, 35,3% u skupini koja je primala lenvatinib i everolimus, s jednim potpunim odgovorom i 17 djelomičnih odgovora; nijedan ispitanik nije imao objektivan odgovor u skupini liječenoj everolimusom

(P < 0,0001) što govori u prilog skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom.

Tablica 5

Rezultati djelotvornosti kod karcinoma bubrežnih stanica

 

 

 

lenvatinib 18 mg +

 

lenvatinib 24 mg

everolimus 10 mg

 

 

everolimus 5 mg

 

 

 

 

 

(N = 51)

 

(N = 52)

(N = 50)

Preživljenje bez progresije bolesti (PFS)a prema procjeni ispitivača

 

 

Medijan PFS u mjesecima (95% CI)

14,6 (5,9; 20,1)

 

7.4 (5,6; 10,2)

5,5 (3,5; 7,1)

Omjer hazarda (95% CI)b

0,40 (0,24; 0,67)

 

-

-

lenvatinib + everolimus naspram samo

 

 

 

 

everolimus

 

 

 

 

 

P-vrijednost

 

0,0005

 

-

-

lenvatinib + everolimus naspram samo

 

 

 

 

everolimus

 

 

 

 

 

Tablica 5

Rezultati djelotvornosti kod karcinoma bubrežnih stanica

 

 

 

lenvatinib 18 mg +

lenvatinib 24 mg

 

everolimus 10 mg

 

 

everolimus 5 mg

 

 

 

 

 

(N = 51)

(N = 52)

 

(N = 50)

Preživljenje bez progresije bolesti (PFS)a prema post hoc retrospektivnoj neovisnoj analizi

 

Medijan PFS u mjesecima (95% CI)

12,8 (7,4; 17,5)

9,0 (5,6; 10,2)

 

5,6 (3,6; 9,3)

Omjer hazarda (95% CI)b

0,45 (0,26; 0,79)

-

 

-

lenvatinib + everolimus naspram samo

 

 

 

 

everolimus

 

 

 

 

 

P-vrijednost

 

0,003

-

 

-

lenvatinib + everolimus naspram samo

 

 

 

 

everolimus

 

 

 

 

 

Ukupno preživljenjec

 

 

 

 

Broj smrtnih slučajeva, n (%)

32 (63)

34 (65)

 

37 (74)

Medijan OS u mjesecima (95% CI)

25,5 (16,4; 32,1)

19,1 (13,6; 26,2)

 

15,4 (11,8; 20,6)

Omjer hazarda (95% CI)b

0,59 (0,36; 0,97)

-

 

-

lenvatinib + everolimus naspram samo

 

 

 

 

everolimus

 

 

 

 

 

Stopa objektivnog odgovora n (%) prema procjeni ispitivača

 

 

 

Broj potpunih odgovora

1 (2)

 

Broj djelomičnih odgovora

21 (41)

14 (27)

 

3 (6)

Stopa objektivnog odgovora

22 (43)

14 (27)

 

3 (6)

Stabilna bolest

 

21 (41)

27 (52)

 

31 (62)

Trajanje odgovora, mjeseci, medijan

13,0 (3,7; NP)

7,5 (3,8; NP)

 

8,5 (7,5; 9,4)

(95% CI)

 

 

 

 

 

Procjena tumora temeljila se na kriterijima RECIST 1.1. Datum zaključavanja baze podataka = 13. lipnja 2014.

Vrijednosti postotaka dobivene su na temelju ukupnog broja ispitanika u cijeloj analiziranoj skupini bolesnika unutar određene terapijske skupine.

CI = interval pouzdanosti, NP = ne može se procijeniti

aTočkovne procjene temelje se na Kaplan-Meierovoj metodi, a vrijednosti 95% CI na Greenwoodovoj formuli primjenom log-log transformacije.

bStratificirani omjer hazarda temelji se na stratificiranom Coxovom regresijskom modelu uključujući liječenje kao kovarijantni faktor, a hemoglobin i korigirani kalcij u serumu kao stratum. Za korekciju vezanih događaja primijenjena je Efronova metoda. cDatum zaključavanja baze podataka = 31. srpnja 2015.

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (procjena ispitivača)

Preživljenje bez progresije bolesti

Medijan (mjeseci) (95% CI)

Lenvatinib (18 mg + everolimus (5 mg) vs everolimus (10 mg):

HR (95% CI: 0,40 (0,24; 0,67)

Log-rang test: P = 0,0005

Vrijeme (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom:

Datum zaključavanja baze podataka: 13. lipnja 2014.

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja

Medijan (mjeseci) (95% CI)

Vjerojatnost preživljenja

Lenvatinib (18 mg + everolimus (5 mg) vs everolimus (10 mg):

HR (95% CI: 0,59 (0,36; 0,97)

Vrijeme (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom:

Datum zaključavanja baze podataka: 31. srpnja 2015.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka lenvatinib u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje karcinoma bubrežnih stanica (RCC).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetički parametri lenvatiniba ispitani su u zdravih odraslih ispitanika, odraslih ispitanika s oštećenjem funkcije jetre, oštećenjem funkcije bubrega i solidnim tumorima.

Apsorpcija

Lenvatinib se brzo apsorbira nakon peroralne primjene, s tmax obično primijećenim od 1 do 4 sata nakon doze. Hrana ne utječe na opseg apsorpcije, ali usporava brzinu apsorpcije. Kad se u zdravih ispitanika primjenjuje s hranom, vršne koncentracije u plazmi postižu se 2 sata kasnije. Apsolutna bioraspoloživost nije utvrđena u ljudi; međutim, podaci iz ispitivanja masene bilance ukazuju na to da se nalazi u redu veličine od 85%.

Distribucija

In vitro, lenvatinib se u visokom postotku veže za proteine ljudske plazme i to u rasponu od 98% do 99% (0,3 - 30 μg/ml, mesilat). Uglavnom se veže za albumin, a u manjoj mjeri za α1-kiseli glikoprotein i γ-globulin.

In vitro, omjer koncentracije lenvatiniba u krvi i plazmi bio je u rasponu od 0,589 do 0,608 (0,1 - 10 μg/ml, mesilat).

In vitro ispitivanja pokazuju da je lenvatinib supstrat P-gp-a i BCRP-a. Lenvatinib pokazuje minimalne ili nikakve inhibitorne aktivnosti prema transportnim aktivnostima posredovanim P-gp-om i BCRP-om. Slično tomu, nije opažena indukcija P-gp mRNA ekspresije. Lenvatinib nije supstrat OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 ili BSEP-a. U citosolu ljudske jetre lenvatinib nije inhibirao aktivnost aldehid oksidaze.

U bolesnika se medijan prividnog volumena distribucije (Vz/F) prve doze kretao u rasponu od 50,5 l do 92 l i većinom je bio dosljedan u svim doznim skupinama od 3,2 mg do 32 mg. Analogni medijan prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vz/Fss) također je većinom bio dosljedan i kretao se u rasponu od 43,2 l do 121 l.

Biotransformacija

In vitro, citokrom P450 3A4 pokazao se kao prevladavajući (>80%) izooblik uključen u metabolizam lenvatiniba koji se odvija putem P450. Međutim, in vivo podaci pokazali su da putevi koji se ne odvijaju putem P450 pridonose značajnom dijelu ukupnog metabolizma lenvatiniba. Posljedično tome, induktori i inhibitori CYP 3A4 imali su in vivo minimalni učinak na izloženost lenvatinibu (vidjeti

dio 4.5).

Demetilirani oblik lenvatiniba (M2) bio je utvrđen kao glavni metabolit u mikrosomima ljudske jetre. M2’ i M3’, glavni metaboliti u ljudskoj stolici, nastali su iz M2 odnosno lenvatiniba djelovanjem aldehid oksidaze.

U uzorcima plazme prikupljenima do 24 sata nakon primjene, lenvatinib je činio 97% radioaktivnosti u radiokromatogramima plazme, dok je metabolit M2 činio dodatnih 2,5%. Na temelju vrijednosti AUC(0 – inf), na lenvatinib je otpalo 60% ukupne radioaktivnosti u plazmi i 64% ukupne radioaktivnosti u krvi.

Podaci iz ispitivanja masene bilance/izlučivanja u ljudi pokazuju da se lenvatinib u ljudi opsežno metabolizira. Kao glavni metabolički putevi u ljudi, utvrđene su oksidacija aldehid oksidazom, demetilacija putem CYP3A4, konjugacija s glutationom uz eliminaciju O-arilne skupine (klorbenzilna skupina) i kombinacija ovih puteva nakon čega slijedi daljnja biotransformacija (npr. glukuronidacija, hidroliza glutationske skupine, razgradnja cisteinske skupine i intramolekularno premještanje cisteinilglicina i konjugata cisteina daljnjom dimerizacijom). Ovi in vivo metabolički putevi sukladni su podacima dobivenima in vitro u ispitivanjima na ljudskom biološkom materijalu.

Ispitivanje transportera in vitro

Vidjeti pod naslovom Distribucija.

Eliminacija

Koncentracije u plazmi opadaju bieksponencijalno nakon Cmax. Srednja vrijednost terminalnog eksponencijalnog poluvijeka lenvatiniba je približno 28 sati.

Nakon primjene radioaktivno označenog lenvatiniba u 6 bolesnika sa solidnim tumorima, približno je dvije trećine radioaktivno označene tvari bilo eliminirano stolicom, a jedna četvrtina mokraćom. Metabolit M3 bio je prevladavajući analit u stolici i mokraći (~17% doze), a nakon njega M2' (~11% doze) te M2 (~4,4% doze).

Linearnost/nelinearnost

Proporcionalnost dozi i akumulacija doze

U bolesnika sa solidnim tumorima koji su primali jednu i više doza lenvatiniba jedanput na dan, izloženost lenvatinibu (Cmax i AUC) povećavala se izravno proporcionalno primijenjenoj dozi u rasponu od 3,2 do 32 mg jedanput na dan.

Lenvatinib se minimalno nakuplja u stanju dinamičke ravnoteže. U tom se rasponu medijan indeksa akumulacije (Rac) kretao od 0,96 (20 mg) do 1,54 (6,4 mg).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika lenvatiniba nakon jedne doze od 10 mg bila je procijenjena u 6 ispitanika koji su imali blago odnosno umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A odnosno Child-Pugh B). Doza od 5 mg bila je procijenjena u 6 ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C). Osam zdravih ispitanika sličnih demografskih karakteristika služilo je kao kontrola i primilo dozu od 10 mg. Medijan poluvijeka bio je usporediv u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, kao i u onih s normalnom funkcijom jetre, i kretao se u rasponu od 26 sati do 31 sat. Postotak doze lenvatiniba izlučen mokraćom bio je nizak u svim kohortama (<2,16% u svakoj terapijskoj kohorti).

Izloženost lenvatinibu, temeljena na podacima za AUC0-t i AUC0-inf prilagođenima dozi, u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre bila je 119%, 107% odnosno 180% normalne izloženosti. Nije poznato je li vezanje za proteine plazme promijenjeno u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre. Vidjeti dio 4.2 za preporuke o doziranju.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lenvatiniba nakon jedne doze od 24 mg bila je procijenjena u 6 ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s 8 zdravih ispitanika sličnih demografskih karakteristika. Ispitanici sa završnim stadijem bubrežne bolesti nisu bili ispitani.

Izloženost lenvatinibu, temeljena na podacima o AUC0-inf, u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega iznosila je 101%, 90% odnosno 122% normalne izloženosti. Nije poznato je li vezanje za proteine plazme promijenjeno u ispitanika s oštećenjem funkcije bubrega. Vidjeti

dio 4.2 za preporuke o doziranju.

Dob, spol, tjelesna težina, rasa

Na temelju analize populacijske farmakokinetike u bolesnika koji su primali do 24 mg lenvatiniba jedanput na dan, dob, spol, tjelesna težina i rasa (Japanci naspram drugih, bijelci naspram drugih) nisu imali značajne učinke na klirens (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici nisu ispitani.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza (do 39 tjedana) lenvatinib je uzrokovao toksikološke promjene u raznim organima i tkivima povezane s očekivanim farmakološkim učincima lenvatiniba, a one su uključivale glomerulopatiju, testikularnu hipocelularnost, atreziju folikula jajnika, gastrointestinalne promjene, promjene na kostima, promjene u nadbubrežnim žlijezdama (štakori i psi) i arterijske (arterijska fibrinoidna nekroza, degeneracija medije ili krvarenje) lezije u štakora, pasa i makaki majmuna. Povišene razine transaminaza povezane sa znakovima hepatotoksičnosti također su

bile opažene u štakora, pasa i majmuna. Reverzibilnost toksikoloških promjena bila je opažena na kraju četverotjednog razdoblja oporavka u svih ispitanih životinjskih vrsta.

Genotoksičnost

Lenvatinib nije bio genotoksičan.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti lenvatiniba.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Nisu provedena posebna ispitivanja lenvatiniba na životinjama da bi se procijenio njegov učinak na plodnost. Međutim, u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na životinjama bile su opažene promjene na testisima (hipocelularnost sjemenskog epitela) i jajnicima (folikularna atrezija) pri izloženostima 11 do 15 puta (štakor) ili 0,6 do 7 puta (majmun) većim od očekivane kliničke izloženosti (na temelju AUC-a) kod maksimalne podnošljive doze za ljude. Ovi su nalazi bili reverzibilni na kraju četverotjednog razdoblja oporavka.

Primjena lenvatiniba tijekom organogeneze rezultirala je embrioletalnim i teratogenim učincima kod štakora (vanjske i skeletne anomalije u fetusa) pri izloženostima manjim od kliničke izloženosti (na temelju AUC-a) pri maksimalnoj podnošljivoj dozi za ljude, a u kunića (vanjske, visceralne i skeletne anomalije u fetusa) na temelju površine tijela; mg/m2 pri maksimalnoj podnošljivoj dozi za ljude. Ovi nalazi pokazuju da lenvatinib ima teratogeni potencijal, što je vjerojatno povezano s farmakološkom aktivnošću lenvatiniba kao antiangiogene tvari.

Lenvatinib i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeku štakora.

Ispitivanja toksičnosti na mladim životinjama

Mortalitet je bila toksičnost koja je ograničavala dozu u mladih štakora u kojih je doziranje započelo 7. ili 21. postnatalnog dana i bio je opažen pri izloženostima 125 ili 12 puta manjim u usporedbi s izloženošću pri kojoj je mortalitet bio opažen u odraslih štakora, što ukazuje na to da je osjetljivost na toksičnost to veća što je dob manja. Stoga se mortalitet može pripisati komplikacijama povezanima s primarnim duodenalnim lezijama uz mogući doprinos dodatnih toksičnih učinaka na nezrele ciljne organe.

Toksičnost lenvatiniba bila je izraženija u mlađih štakora (doziranje započeto 7. postnatalnog dana) u usporedbi s onima u kojih je doziranje započelo 21. postnatalnog dana i mortalitet i neke toksičnosti bile su ranije opažene u mladih štakora pri 10 mg/kg u usporedbi s odraslim štakorima kojima se primijenila ista razina doze. U mladih štakora također su bili opaženi zastoj u rastu, posljedično usporen fizički razvoj i lezije koje su se mogle pripisati farmakološkim učincima (sjekutići, femur [epifizna ploča rasta], bubrezi, nadbubrežne žlijezde i duodenum).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule kalcijev karbonat manitol

mikrokristalična celuloza hidroksipropilceluloza

nisko supstituirana hidroksipropilceluloza talk

Ovojnica kapsule hipromeloza

titanijev dioksid (E171) žuti željezov oksid (E172)

crveni željezov oksid (E172)

Tinta za označavanje šelak

crni željezov oksid (E172) kalijev hidroksid propilenglikol

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

4 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Poliamid/aluminij/PVC/aluminij blisteri koji sadrže 10 kapsula. Jedna kutija sadrži 30 kapsula.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Osobe koje skrbe o bolesniku ne smiju otvarati kapsulu, kako bi izbjegle ponavljano izlaganje sadržaju kapsule.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Eisai Europe Ltd.

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Herts AL10 9SN

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1128/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. kolovoza 2016.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept