Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kivexa (abacavir / lamivudine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AR02

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaKivexa
ATK šifraJ05AR02
Tvarabacavir / lamivudine
ProizvođačViiV Healthcare UK Limited 

1.NAZIV LIJEKA

Kivexa 600 mg/300 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 600 mg abakavira (u obliku abakavirsulfata) i 300 mg lamivudina.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: sunset yellow FCF (E110) 1,7 mg po tableti.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Narančaste filmom obložene tablete oblika kapsule s utisnutom oznakom GS FC2 na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Kivexa je indicirana za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) u odraslih, adolescenata i djece tjelesne težine od najmanje 25 kg kao dio kombinacijske antiretrovirusne terapije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Prije započinjanja liječenja abakavirom, za svakog bolesnika zaraženog virusom HIV-a, bez obzira na rasno podrijetlo, mora se odrediti je li nositelj alela HLA-B*5701 (vidjeti dio 4.4). Abakavir se ne smije primijeniti u bolesnika koji su nositelji alela HLA-B*5701.

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju mora propisati liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Odrasli, adolescenti i djeca tjelesne težine od najmanje 25 kg:

Preporučena doza lijeka Kivexa je jedna tableta jedanput na dan.

Djeca tjelesne težine manje od 25 kg:

Kivexa se ne smije primijeniti u djece tjelesne težine manje od 25 kg jer je kombinacija doza u jednoj tableti fiksna i ne može se smanjiti.

Kivexa je kombinacija fiksnih doza i ne smije se propisivati bolesnicima kojima je potrebno prilagođavanje doze. Postoje odvojeni pripravci lamivudina i abakavira za slučajeve kada je potrebno ukidanje ili prilagođavanje doze jedne od djelatnih tvari. U tim slučajevima liječnik mora proučiti individualne sažetke opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Posebne populacije

Starije osobe:

Trenutno nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za bolesnike starije od 65 godina. Zbog promjena povezanih s dobi, poput smanjenja bubrežne funkcije i promjena hematoloških parametara, preporučuje se poseban oprez u ovoj dobnoj skupini.

Oštećenje bubrega:

Ne preporučuje se primjena lijeka Kivexa u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min jer se ne može provesti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre:

Abakavir se metabolizira primarno u jetri. Nema kliničkih podataka za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre, stoga se ne preporučuje primjena lijeka Kivexa osim ako se procijeni da je neophodna. Bolesnike s blagim oštećenjem jetre koji koriste abakavir (Child-Pugh vrijednosti 5-6 ) potrebno je pažljivo pratiti, uključujući praćenje razine abakavira u plazmi, ako je moguće (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija:

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kivexa u djece tjelesne težine manje od 25 kg nisu još ustanovljene.

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1. i 5.2, međutim ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Način primjene

Peroralna primjena.

Kivexa se može uzimati s hranom ili bez nje.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Vidjeti dijelove 4.4 i 4.8.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

U ovom poglavlju navedena su posebna upozorenja i mjere opreza koje se odnose na abakavir i lamivudin. Nema dodatnih mjera opreza i upozorenja relevantnih za lijek Kivexa.

Iako je dokazano da učinkovita supresija virusa antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti moraju se poduzeti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Reakcije preosjetljivosti (vidjeti također dio 4.8)

Abakavir se povezuje s rizikom od reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8), koje karakteriziraju vrućica i/ili osip praćeni drugim simptomima koji upućuju na zahvaćenost većeg broja organa. Kod primjene abakavira primijećene su reakcije preosjetljivosti. Neke od njih bile su opasne po život, a u rijetkim su slučajevima imale i smrtni ishod ako nisu bile adekvatno zbrinute.

Rizik od pojave reakcija preosjetljivosti na abakavir je visok u bolesnika s pozitivnim nalazom na alel HLA-B*5701. Međutim, reakcije preosjetljivosti na abakavir prijavljene su s nižom učestalošću i u bolesnika koji nisu nositelji tog alela.

Stoga se uvijek treba pridržavati sljedećih smjernica:

Status HLA-B*5701 mora se uvijek dokumentirati prije početka liječenja.

Liječenje lijekom Kivexa ne smije se nikada započeti u bolesnika s pozitivnim HLA-B*5701 statusom, niti u bolesnika s negativnim HLA-B*5701 statusom za koje se sumnja da su imali reakciju preosjetljivosti na abakavir tijekom prethodnog liječenja režimom koji je sadržavao abakavir (npr. Ziagen, Trizivir, Triumeq).

Liječenje lijekom Kivexa mora se bez odlaganja prekinuti, čak i u odsustvu alela

HLA-B*5701, ako se posumnja na reakciju preosjetljivosti. Odgađanje prekida liječenja lijekom Kivexa nakon nastupa preosjetljivosti može uzrokovati trenutačnu i po život opasnu reakciju.

Nakon prekida liječenja lijekom Kivexa zbog suspektne reakcije preosjetljivosti, nikada se ne smije ponovno započeti liječenje lijekom Kivexa niti bilo kojim drugim lijekom koji sadrži abakavir (npr. Ziagen, Trizivir, Triumeq).

Ponovno uvođenje lijekova koji sadrže abakavir nakon suspektne reakcije preosjetljivosti na abakavir može dovesti do brzog povratka simptoma unutar svega nekoliko sati. Ponovna reakcija obično je još teža nego prvotna, a može uključivati po život opasnu hipotenziju i smrt.

Kako bi se izbjeglo ponovno uzimanje abakavira, bolesnike koji su imali suspektnu reakciju preosjetljivosti mora se uputiti da zbrinu preostale Kivexa tablete.

Klinički opis reakcije preosjetljivosti na abakavir

Reakcije preosjetljivosti na abakavir temeljito su okarakterizirane tijekom kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Simptomi su se obično javljali unutar prvih šest tjedana (medijan vremena do nastupa iznosio je 11 dana) nakon početka liječenja abakavirom, iako se te reakcije mogu pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja.

Gotovo sve reakcije preosjetljivosti na abakavir bit će praćene vrućicom i/ili osipom. Drugi znakovi i simptomi primijećeni kao dio reakcija preosjetljivosti na abakavir detaljno su opisani u dijelu 4.8 (Opis odabranih nuspojava), uključujući respiratorne i gastrointestinalne simptome. Važno je napomenuti da takvi simptomi mogu dovesti do pogrešne dijagnoze reakcije preosjetljivosti kao bolesti dišnog sustava (pneumonije, bronhitisa, faringitisa) ili gastroenteritisa.

Simptomi povezani s reakcijom preosjetljivosti pogoršavaju se s nastavkom terapije i mogu ugroziti

život bolesnika. Ti se simptomi obično povlače nakon prekida liječenja abakavirom.

U rijetkim su slučajevima po život opasne reakcije zabilježene unutar svega nekoliko sati nakon ponovnog uvođenja abakavira u bolesnika koji su liječenje abakavirom prekinuli zbog drugih razloga, a ne zbog simptoma reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8 “Opis odabranih nuspojava”). U tih se bolesnika ponovno liječenje abakavirom smije započeti samo u okruženju u kojem je odmah dostupna liječnička pomoć.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i povišene razine lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Pankreatitis

Zabilježen je pankreatitis, ali nije sigurna uzročna povezanost s liječenjem lamivudinom i abakavirom.

Rizik od izostanka virološkog odgovora

-Liječenje kombinacijom tri nukleozida: Pri kombiniranoj primjeni abakavira i lamivudina s tenofovir dizoproksilfumaratom jedanput na dan, zabilježena je visoka stopa izostanka virološkog odgovora te nastup rezistencije u ranoj fazi liječenja.

-Rizik od izostanka virološkog odgovora može biti viši u liječenju lijekom Kivexa nego u drugim opcijama liječenja (vidjeti dio 5.1).

Bolest jetre

U bolesnika s ozbiljnom podležećom bolesti jetre nije ustanovljena sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Kivexa. Kivexa se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

U bolesnika koji već boluju od poremećaja funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, češće su zabilježene abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombiniranog antiretrovirusnog liječenja te se takve bolesnike mora pratiti prema uobičajenoj praksi. Ako postoje dokazi o pogoršanju bolesti jetre u tih bolesnika, treba razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Bolesnici s istodobnom kroničnom infekcijom virusom hepatitisa B ili C

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji su na kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji imaju povećani rizik od nastupa teških i potencijalno fatalnih nuspojava jetre. U slučaju da bolesnik istodobno prima neki antivirusni lijek za liječenje hepatitisa B ili C, treba proučiti Sažetke opisa svojstava lijeka i za te lijekove.

Ako se lamivudin istodobno koristi za liječenje infekcije HIV-om i virusom hepatitisa B (HBV), dodatne informacije o uporabi lamivudina u liječenju hepatitisa B dostupne su u Sažetku opisa svojstava lijeka za lijekove koji sadrže lamivudin i indicirani su za liječenje HBV-a.

Ako se ukida liječenje lijekom Kivexa u bolesnika istodobno zaraženih HBV-om, preporučuje se periodičko praćenje testova funkcije jetre i markera HBV replikacije budući da prestanak uzimanja lamivudina može izazvati egzacerbaciju hepatitisa (vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za lijekove koji sadrže lamivudin i indicirani su za liječenje HBV-a).

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izložnosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV- negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje).

Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih virusom HIV-a, koji u trenutku započinjanja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja imaju teški imunološki deficit, može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve reakcije su tipično zabilježene u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja. Relevantni primjeri uključuju citomegalovirusom izazvani retinitis, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumoniju izazvanu s Pneumocystis carinii. Svaki simptom upale se mora procijeniti i po potrebi započeti liječenje. Zabilježeno je da se autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest) javljaju kod imune reaktivacije, međutim, zabilježeno vrijeme početka je varijabilno te se ovi događaji mogu javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da postoji više uzroka (uključujući primjenu kortikosteroida, uživanje alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom i/ili onih koji su dugo vremena izloženi kombiniranom antiretrovirusnom liječenju. Bolesnicima treba savjetovati da se jave liječniku ako primijete bolove u zglobovima, ukrućenost zglobova ili poteškoće prilikom kretanja.

Oportunističke infekcije

Bolesnici koji uzimaju lijek Kivexa ili bilo koju drugu antiretrovirusnu terapiju, mogu i dalje razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije. Stoga te bolesnike mora pažljivo nadzirati liječnik koji ima iskustva u liječenju bolesti povezanih s HIV infekcijom.

Infarkt miokarda

Opservacijske studije su pokazale povezanost infarkta miokarda s uporabom abakavira. Te su studije najvećim dijelom promatrale bolesnike koji su do tada primali antiretrovirusnu terapiju. Podaci kliničkih istraživanja su pokazali ograničen broj infarkta miokarda u tih pacijenata, stoga se nije mogao isključiti mali porast rizika. Sveukupni dostupni podaci iz opservacijskih kohorti i randomiziranih ispitivanja ukazali su na određenu nedosljednost zbog čega se ne može do kraja isključiti ili povezati razvoj infarkta miokarda s uporabom abakavira. Do danas nije razjašnjen biološki mehanizam koji bi objasnio potencijalno povećani rizik od primjene lijeka. Stoga, kada se propisuje Kivexa, potrebno je poduzeti akcije kako bi se smanjili svi potencijalni čimbenici rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Interakcije s drugim lijekovima

Kivexa se ne smije uzimati sa drugim lijekovima koji sadrže lamivudin ili emtricitabin.

Ne preporučuje se uzimanje lamivudina sa kladribinom (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari

Kivexa sadrži narančastožuto azo-bojilo „sunset yellow“, koje može prouzročiti alergijsku reakciju.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Budući da Kivexa sadrži abakavir i lamivudin, bilo koja interakcija koja je ustanovljena s ovim lijekovima pojedinačno relevantna je za lijek Kivexa. Klinička ispitivanja pokazala su da nema klinički značajnih interakcija između abakavira i lamivudina.

Abakavir se metabolizira putem enzima UDP-glukoroniltransferaze (UGT) i alkoholdehidrogenaze; istodobna primjena s induktorima ili inhibitorima UGT enzima ili spojeva koji se eliminiraju putem alkoholdehidrogenaze može promijeniti izloženost abakaviru. Lamivudin se eliminira bubregom.

Aktivna renalna sekrecija lamivudina u urin je posredovana putem transportera organskog kationa (OCT); istodobna primjena lamivudina sa OCT inhibitorima može povisiti izloženost lamivudinu.

Abakavir i lamivudin se ne metaboliziraju u značajnoj mjeri putem enzima citokroma P450 (poput CYP 3A4, CYP 2C9 ili CYP 2D6) niti pokazuju utjecaj na inhibiciju ili indukciju tog sustava enzima. Stoga postoji mala mogućnost za interakcije lijeka s antiretrovirusnim inhibitorima proteaze, nenukleozidima te drugim lijekovima koji se metaboliziraju pomoću glavnih P450 enzima.

Kivexa se ne smije uzimati niti s jednim drugim lijekom koji sadrži lamivudin (vidjeti dio 4.4).

Niže navedena lista ne bi trebala označavati i krajnji popis, već ona predstavlja reprezentativan popis prema klasama studija.

Lijekovi prema terapijskom

 

Interakcija

Preporuke za istodobnu

području

 

geometrijska sredina

primjenu

 

 

promjene (%)

 

 

 

(Mogući mehanizam)

 

ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI

 

didanozin/abakavir

 

Nema studija interakcije.

Nije potrebno prilagođavanje

 

 

 

doze.

didanozin/ lamivudin

 

Nema studija interakcije.

 

zidovudin/abakavir

 

Nema studija interakcije.

 

zidovudin/lamivudin

 

lamivudin: AUC ↔

 

zidovudin 300 mg jedna doza

 

zidovudin: AUC ↔

 

lamivudin 150 mg jedna doza

 

 

 

emtricitabin/lamivudin

 

Nema studija interakcije.

Kivexa se zbog sličnosti ne

 

 

 

smije primjenjivati istodobno s

 

 

 

drugim analozima citidina,

 

 

 

poput emtricitabina.

ANTIINFEKTIVNI LIJEKOVI

 

 

 

trimetoprim/sulfametoksazol

 

Nema studija interakcije.

Nije potrebno prilagođavanje

(kotrimoksazol)/abakavir

 

 

doze lijeka Kivexa.

trimetoprim/sulfametoksazol

 

lamivudin: AUC ↑40%

Kada je neizbježna istodobna

(kotrimoksazol)/lamivudin

 

 

(160 mg/800 mg jedanput

 

trimetoprim: AUC ↔

terapija s kotrimoksazolom

dnevno tijekom 5 dana

 

sulfametoksazol: AUC ↔

bolesnik bi se morao klinički

/300 mg jednokratna doza)

 

 

nadzirati.

 

 

(inhibicija transportera

Visoke doze trimetoprima/

 

 

organskog kationa)

sulfametoksazola za liječenje

 

 

 

pneumonije uzrokovane

 

 

 

Pneumocystis jirovecii (PCP) i

 

 

 

toksoplazmoze nisu do sada

 

 

 

proučavane, te bi ih svakako

 

 

 

trebalo izbjegavati.

ANTIMIKOBAKTERICI

 

 

 

rifampicin/abakavir

 

Nema studija interakcije.

Nedostatni podatci na osnovu

 

 

Potencijalno do neznatno

koji bi se preporučila prilagodba

 

 

doze.

 

 

smanjivanje koncentracije

 

 

 

abakavira u plazmi zbog UGT

 

 

 

indukcije

 

rifampicin/lamivudin

 

Nema studija interakcije.

 

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke za istodobnu

području

geometrijska sredina

primjenu

 

promjene (%)

 

 

(Mogući mehanizam)

 

ANTIEPILEPTICI

 

 

fenobarbital/abakavir

Nema studija interakcije.

Nedostatni podatci na osnovu

 

 

kojih bi se preporučila

 

Potencijalno do neznatno

prilagodba doze

 

smanjivanje koncentracije

 

 

abakavira u plazmi zbog UGT

 

 

indukcije

 

fenobarbital/lamivudin

Nema studija interakcije.

 

fenitoin/abakavir

Nema studija interakcije.

Nedostatni podaci koji bi

 

Potencijalno lagano smanjivanje

preporučili prilagodbu doze.

 

 

 

koncentracije abakavira u

Nadzor nad koncentracijama

 

plazmi zbog UGT indukcije

fenitoina.

fenitoin/lamivudin

Nema studija interakcije.

 

ANTIHISTAMINICI (ANTAGONISTI HISTAMINSKIH H2 RECEPTORA)

ranitidin/abakavir

Nema studija interakcije.

Nije potrebno prilagođavanje

ranitidin/lamivudin

Nema studija interakcije.

doze

 

Klinički značajna interakcija je

 

 

malo vjerojatna. Ranitidin se

 

 

samo djelomično eliminira

 

 

putem renalnog organsko

 

 

kationskog transportnog

 

 

sustava.

 

cimetidin/abakavir

Nema studije interakcije.

Nije potrebno prilagođavanje

cimetidin/lamivudin

Nema studija interakcije.

doze.

 

Klinički značajna interakcija je

 

 

malo vjerojatna. Cimetidin se

 

 

samo djelomično eliminira

 

 

putem renalnog organsko

 

 

kationskog transportnog

 

 

sustava.

 

CITOTOKSICI

 

 

kladribin/lamivudin

Nema studija interakcije.

Stoga se ne preporučuje

 

In vitro lamivudin inhibira

istodobna primjena kladribina i

 

lamivudina (vidjeti dio 4.4).

 

unutarstaničnu fosforilaciju

 

 

kladribina što dovodi do

 

 

potencijalne opasnosti gubitka

 

 

djelotvornosti kladribina u

 

 

slučaju kombinacije u kliničkom

 

 

okruženju..Neki klinički nalazi

 

 

također ukazuju na moguću

 

 

interakciju između lamivudina i

 

 

kladribina.

 

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke za istodobnu

području

geometrijska sredina

primjenu

 

promjene (%)

 

 

(Mogući mehanizam)

 

OPIOIDI

 

 

metadon/abakavir

abakavir: AUC ↔

(40 do 90 mg jedanput dnevno

Cmax ↓35%

tijekom 14 dana/

 

600 mg jednokratna doza, zatim

metadon: CL/F ↑22%

600 mg dva puta dnevno

 

tijekom 14 dana)

 

metadon/lamivudin

Nema studija interakcije.

 

 

Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Kivexa.

Potreba za prilagođavanjem doze za metadon je malo vjerojatna kod većine bolesnika; povremeno je potrebna retitracija metadona.

RETINOIDI

spojevi retinoida (npr.

Nema studija interakcije.

isotretinoin) /abakavir

Moguća interakcija zbog

 

 

zajedničkog puta eliminacije

 

alkoholdehidrogenazom.

spojevi retinoida (npr.

Nema studija interakcije.

isotretinoin) /lamivudin

 

Nema studija interakcije

 

lijekova.

 

Nedostatni podaci na osnovu kojih bi se preporučila prilagodba doze

OSTALO

etanol/abakavir

abakavir: AUC ↑41%

Nije potrebno prilagođavanje

(0,7 g/kg jednokratna

etanol: AUC ↔

doze.

doza/600mg jednokratna doza)

(inhibicija

 

 

 

 

alkoholdehidrogenaze)

 

etanol/lamivudin

Nema studija interakcije.

 

Skraćenice: ↑ = povišenje; ↓ = sniženje; ↔ = bez značajne promjene; AUC =p odručje ispod krivulje koja označava omjer koncentracije u odnosu na vrijeme; Cmax = maksimalna promatrana koncentracija; CL/F = prividni oralni klirens

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Opće pravilo je, da se kod odluke za primjenom antiretrovirusnih lijekova za liječenje infekcije HIV-a u trudnica i posljedično tome za smanjenje rizika vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenčad, trebaju uzeti u obzir i podaci dobiveni na životinjama kao i klinička iskustva na trudnicama.

Ispitivanja abakavira na životinjama pokazala su toksičnost za razvoj embrija i fetusa u štakora, ali ne i u kunića. Ispitivanja lamivudina na životinjama pokazala su povećanu ranu smrtnost embrija u kunića, ali ne i u štakora (vidjeti dio 5.3). Djelatne tvari lijeka Kivexa mogu inhibirati replikaciju stanične DNK i abakavir se pokazao kancerogenim u životinjskim modelima (vidjeti dio 5.3). Klinička značajnost ovih nalaza nije poznata. Pokazalo se da abakavir i lamivudin prolaze kroz placentu u ljudi.

U trudnica liječenih abakavirom, više od 800 ishoda trudnoća nakon izlaganja lijeku u prvom tromjesečju te više od 1000 ishoda nakon izlaganja lijeku u drugom i trećem tromjesečju trudnoće ukazuju da abakavir ne uzrokuje malformacije i da nema feto/neonatalni učinak. U trudnica liječenih lamivudinom, više od 1000 ishoda trudnoća nakon izlaganja lijeku u prvom tromjesečju te više od 1000 ishoda nakon izlaganja lijeku u drugom i trećem tromjesečju trudnoće ukazuju da lamivudin ne

uzrokuje malformacije i da nema feto/neonatalni učinak. Nema podataka o primjeni lijeka Kivexa u trudnica, ali na temelju ovih podataka rizik malformacija u ljudi nije vjerojatan.

Za bolesnice istodobno zaražene virusom hepatitisa, a koje su liječene s lijekovima koji sadrže lamivudin, kao što je Kivexa te u međuvremenu zatrudne, mora se razmotriti mogućnost recidiva hepatitisa prilikom obustave terapije lamivudinom.

Mitohondrijska disfunkcija

Nukleozidni i nukleotidni analozi su do sada pokazali u in vitro i in vivo studijama da uzrokuju promjenjiv stupanj oštećenja mitohondrija. Postoje izvješća o mitohondrijskoj disfunkciji u HIV- negativne dojenčadi izložene in utero i/ili postnatalno nukleozidnim analozima (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Abakavir i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko ženki štakora u laktaciji. Abakavir se izlučuje i u majčino mlijeko ljudi.

Na temelju više od 200 parova majka /dijete liječenih zbog HIV infekcije, serumske koncentracije lamivudina u dojenčadi čije su majke liječene zbog HIV infekcije su vrlo niske (< 4% serumskih koncentracija u majke) i progresivno se smanjuju do nemjerljivih razina nakon što dojenče navrši 24 tjedna. Nisu dostupni podaci o sigurnosti abakavira i lamivudina primijenjenih bebama mlađim od 3 mjeseca.

Preporučuje se da žene zaražene HIV-om ni pod kojim okolnostima ne doje svoju djecu, kako bi se spriječio prijenos HIV-a.

Plodnost

Studije na životinjama su pokazale da niti abakavir niti lamivudin nemaju nikakav učinak na fertilitet (vidjeti dio 5.3)

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o učincima abakavira i lamivudina na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kad se razmatra sposobnost bolesnika da vozi ili upravlja strojem, treba imati na umu njegov klinički status i profil nuspojava lijeka Kivexa.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave zabilježene kod primjene lijeka Kivexa u skladu su s poznatim profilima sigurnosti abakavira i lamivudina kad se daju kao zasebni lijekovi. U mnogim slučajevima nije sasvim jasno jesu li one povezane s djelatnim tvarima, velikim brojem lijekova koji se koriste u liječenju HIV infekcije ili su posljedica podležeće bolesti.

Mnoge od nuspojava navedenih u tablici u nastavku javljaju se često (mučnina, povraćanje, proljev, vrućica, letargija, osip) u bolesnika preosjetljivih na abakavir. Stoga u bolesnika s bilo kojim od tih simptoma treba pažljivo procijeniti eventualnu prisutnost preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4). Vrlo su rijetko prijavljeni slučajevi multiformnog eritema, Stevens-Johnsonova sindroma ili toksične epidermalne nekrolize kod kojih se nije mogla isključiti preosjetljivost na abakavir. U takvim se slučajevima mora trajno obustaviti liječenje lijekovima koji sadrže abakavir.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave za koje se smatra da bi mogle biti povezane s abakavirom ili lamivudinom navedene su prema organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti pojavljivanja definiranoj kao: vrlo česte (>1/10), česte (>1/100 i <1/10), manje česte (>1/1000 i <1/100), rijetke (>1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetke (<1/10 000).

Organski sustav

Abakavir

Lamivudin

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

 

Manje često: neutropenija i

sustava

 

anemija (obje ponekad teške),

 

 

trombocitopenija

 

 

Vrlo rijetko: izolirana aplazija

 

 

crvenih krvnih stanica

 

 

 

Poremećaji imunološkog

Često: preosjetljivost

 

sustava

 

 

Poremećaji metabolizma i

Često: anoreksija

Vrlo rijetko: laktacidoza

prehrane

Vrlo rijetko: laktacidoza

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Često: glavobolja

Često: glavobolja, nesanica.

 

 

Vrlo rijetko: zabilježeni su

 

 

slučajevi periferne neuropatije

 

 

(ili parestezije)

Poremećaji dišnog sustava,

 

Često: kašalj, nazalni simptomi

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Često: mučnina, povraćanje,

Često: mučnina, povraćanje, bol

 

proljev

u abdomenu ili grčevi, proljev

 

Rijetko: zabilježen je

Rijetko: porast serumskih

 

pankreatitis, ali uzročna

amilaza. Zabilježeni su slučajevi

 

povezanost s liječenjem

pankreatitisa

 

abakavirom nije sigurna

 

Poremećaji jetre i žuči

 

Manje često: prolazni porast

 

 

razina jetrenih enzima (AST,

 

 

ALT),

 

 

Rijetko: hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog

Često: osip (bez sustavnih

Često: osip, alopecija

tkiva

simptoma)

Rijetko: angioedem

 

Vrlo rijetko: multiformni eritem,

 

 

Stevens-Johnsonov sindrom i

 

 

toksična epidermalna nekroliza

 

Poremećaji mišićno-koštanog

 

Često: artralgija, mišićni

sustava i vezivnog tkiva

 

poremećaji

 

 

Rijetko: rabdomioliza

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Često: vrućica, letargija, umor

Često: umor, malaksalost,

mjestu primjene

 

vrućica

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Preosjetljivost na abakavir

Znakovi i simptomi te reakcije preosjetljivosti navedeni su u nastavku, a utvrđeni su ili u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet. Znakovi i simptomi prijavljeni u najmanje 10% bolesnika s reakcijom preosjetljivosti otisnuti su masnim slovima.

Gotovo svi bolesnici koji razviju reakcije preosjetljivosti imat će vrućicu i/ili osip (obično makulopapularni ili urtikarijski) kao dio sindroma, međutim reakcije su se javljale i bez osipa ili vrućice. Drugi glavni simptomi uključuju gastrointestinalne, respiratorne ili opće simptome poput letargije i malaksalosti.

Koža

osip (obično makulopapularni ili urtikarijski)

 

 

Probavni sustav

mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu, ulceracija u ustima

Dišni sustav

dispneja, kašalj, grlobolja, sindrom respiratornog distresa u odraslih,

 

zatajenje disanja

Razno

vrućica, letargija, malaksalost, edem, limfadenopatija, hipotenzija,

 

konjunktivitis, anafilaksija

Neurološki/psihijatrijski

glavobolja, parestezija

simptomi

 

Hematološki simptomi

limfopenija

Jetra/gušterača

povišene razine jetrenih enzima, hepatitis, zatajenje jetre

Mišićno-koštani sustav

mialgija, rijetko mioliza, artralgija, povišene razine kreatin

 

fosfokinaze

Mokraćni sustav

povišene razine kreatinina, zatajenje bubrega

Simptomi povezani s tom reakcijom preosjetljivosti pogoršavaju se s nastavkom liječenja i mogu ugroziti život, a u rijetkim su slučajevima imali smrtni ishod.

Ponovno uvođenje abakavira nakon reakcije preosjetljivosti na abakavir dovodi do brzog povratka simptoma unutar nekoliko sati. Ta ponovna reakcija preosjetljivosti obično je još teža nego prvotna, a može uključivati po život opasnu hipotenziju i smrt. Slične su se reakcije povremeno javljale i nakon ponovnog uvođenja abakavira u bolesnika koji su prije prekida liječenja abakavirom imali samo jedan od ključnih simptoma preosjetljivosti (vidjeti gore), a u vrlo rijetkim su se slučajevima takve reakcije pojavile i nakon ponovnog uvođenja terapije u bolesnika koji prethodno nisu imali simptome reakcije preosjetljivosti (tj. bolesnika za koje se prethodno smatralo da dobro podnose abakavir).

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškim imunološkim deficitom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije, može nastupiti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Zabilježeno je da se autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest) javljaju kod imune reaktivacije, međutim, zabilježeno vrijeme početka je varijabilno te se ovi događaji mogu javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s opće priznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili onih koji su dugo vremena primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju. Učestalost ove pojave nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Baza podataka o sigurnosti koja podržava doziranje jedanput na dan u pedijatrijskih bolesnika dolazi iz ispitivanja ARROW (COL105677) u kojem je 669 pedijatrijskih ispitanika zaraženih s HIV-1 (u dobi od 12 mjeseci do ≤17 godina) primalo abakavir i lamivudin jedanput ili dvaput na dan (vidjeti dio 5.1). Unutar te populacije 104 pedijatrijskih ispitanika zaraženih s HIV-1, tjelesne težine od najmanje 25 kg, primalo je abakavir i lamivudin kao lijek Kivexa jedanput na dan. Nisu identificirana dodatna sigurnosna pitanja u pedijatrijskih ispitanika koji su primali dozu jedanput ili dvaput na dan u usporedbi s odraslim osobama.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nisu uočeni nikakvi specifični simptomi niti znakovi kao posljedica akutnog predoziranja abakavirom ili lamivudinom, osim onih navedenih u dijelu o nuspojavama.

Ukoliko dođe do predoziranja, potrebno je nadzirati bolesnika kako bi se uočili znakovi toksičnosti (vidjeti dio 4.8), kao i primijeniti uobičajene mjere suportivnog liječenja ukoliko se za to ukaže potreba. Budući da se lamivudin može ukloniti dijalizom, predoziranje se može liječiti kontinuiranom hemodijalizom iako ta mjera do sada nije bila ispitivana. Nije poznato može li se abakavir izlučiti peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sistemsko liječenje, antivirotici za terapiju HIV-a, kombinacije. ATK šifra: J05AR02

Mehanizam djelovanja: Abakavir i lamivudin su inhibitori nukleozid reverzne transkriptaze (NRTI), te su snažni selektivni inhibitori replikacije HIV-1 i HIV-2 (LAV2 i EHO). I abakavir i lamivudin se metaboliziraju dosljedno intrastaničnom kinazom u svoje aktivne metabolite, 5'-trifosfate (TP) koji su aktivni spojevi. Lamivudin-TP i karbovir-TP (aktivni trifosfatni oblik abakavira) su supstrati i kompetitivni inhibitori HIV reverzne transkriptaze (RT). Međutim, njihovo glavno protuvirusno djelovanje odvija se kroz inkorporiranje monofosfatnog oblika u lanac virusne DNK, što rezultira prekidom tog lanca. Trifosfati abakavira i lamivudina pokazuju značajno manji afinitet za DNK polimeraze stanice domaćina.

Nisu primijećeni antagonistički učinci in vitro s primjenom lamivudina i ostalih antiretrovirotika (testirani lijekovi: didanozin, nevirapin i zidovudin). Antivirusna aktivnost abakavira u kulturi stanica nije bila antagonizirana kad se primjenjivao u kombinaciji s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI) didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirom ili zidovudinom, s nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze (NNRTI) nevirapinom ili inhibitorom proteaze (PI) amprenavirom.

Antivirusna aktivnost in vitro

Pokazalo se da i abakavir i lamivudin inhibiraju replikaciju laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIVa kod različitih vrsta stanica, uključujući transformirane stanične linije T limfocita, stanične linije nastale od monocita/makrofaga i primarne kulture aktiviranih limfocita iz periferne krvi (PBLs) i

monocita/makrofaga. Koncentracija lijeka potrebna za učinak na virusnu replikaciju za 50% (EC50) ili 50% inhibitornu koncentraciju (IC50) ovisio je o vrsti virusa i stanica.

Srednja vrijednost EC50 za abakavir protiv laboratorijskih sojeva HIV-1IIIB i HIV-1HXB2 kretala se u rasponu od 1,4 do 5,8 µM. Medijan ili srednje vrijednosti EC50 za lamivudin protiv laboratorijskih sojeva HIV-1 kretale su se u rasponu od 0,007 do 2,3 µM. Srednje vrijednosti EC50 protiv laboratorijskih sojeva HIV-2 (LAV2 i EHO) kretale su se u rasponu od 1,57 do 7,5 µM za abakavir i od 0,16 do 0,51 µM za lamivudin.

Vrijednosti EC50 za abakavir protiv HIV-1 grupe M, podtipova (A-G) kretale su se od 0,002 do 1,179 µM, protiv grupe O od 0,022 do 1,21 µM, i protiv HIV-2 izolatu, od 0,024 do 0,49 µM. Za lamivudin, vrijednosti EC50 protiv HIV-1 podtipovima (A-G) kretale su se od 0,001 do 0,170 µM, protiv grupe O od 0,030 do 0,160 µM i protiv HIV-2 izolata od 0,002 do 0,120 µM u perifernoj krvi mononuklearnih stanica.

Procjena početnih uzoraka HIV-1 neliječenih bolesnika koji nisu povezani sa supstitucijom aminokiselina povezane s rezistencijom vršila se ili više ciklusnim Virco Antivirogram testom (eng. multi-cycle Virco Antivirogram™ assay) (n=92 u ispitivanju COL40263) ili testom sa jednim ciklusom (Monogram Biosciences PhenoSense™ assay) (n=138 u ispitivanju ESS30009). To je rezultiralo medijanom vrijednosti EC50 od 0,912 µM (raspon: 0,493 do 5,017 µM) i 1,26 µM (raspon 0,72 do 1,91 µM) za abakavir, i vrijednost medijana EC50 od 0,429 µM (raspon: 0,200 do 2,007 µM) i 2,38 µM (1,37 do 3,68 µM) za lamivudin.

Analize fenotipske osjetljivosti kliničkih izolata od bolesnika sa HIV-1 grupe M, ne-B podtipova a koji nisu primili antiretrovirusne lijekove, u tri ispitivanja pokazale su da su svi virusi bili u potpunosti osjetljivi na abakavir i lamivudin; jedno ispitivanje sa 104 izolata koji su uključivali podtipove A i A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) i cirkulirajuće rekombinantne oblike (CRFa) AD (n=9), CD (n=1), i kompleksne rekombinantne_cpx između podtipova (n=1), drugo ispitivanje sa 18 izolata uključujući podtip G (n=14) i CRF_AG (n=4) iz Nigerije, i treće ispitivanje sa šest izolata (n=4 CRF_AG, n=1 A i n=1 neodređeno) iz Abidjana (Obala Bjelokosti).

HIV-1 izolati (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; i podtip C ili CRF_AC, n=13) od 37 neliječenih bolesnika iz Afrike i Azije bili su osjetljivi na abakavir (IC50 promjena <2,5 puta), i lamivudin (IC50 promjena<3,0 puta), osim u slučaju dva CRF02_AG izolata u kojih je promjena za abakavir bila 2,9 i 3,4 puta. Izolati skupine O koji su dobiveni od bolesnika koji nisu primali antivirusnu terapiju bili su visoko osjetljivi na ispitivanu aktivnost lamivudina.

Kombinacija abakavira i lamivudina pokazala je ekvivalentno antivirusno djelovanje u staničnim kulturama prema izolatima koji nisu pripadali podtipu B kao i prema HIV-2 izolatima sa ekvivalentnom antiviralnom aktivnošću kao prema onima samog podtipa B.

Rezistencija

In vivo rezistencija

Odabrani su izolati HIV-1 koji su bili rezistentni na abakavir in-vitro u divljim sojevima HIV-1

(HXB2) i povezalo ih se sa specifičnim genotipskim promjenama RT kodirajuće regije (kodoni

M184V, K65R, L74V i Y115). Prvo se dogodila selekcija M184V mutacije koja je rezultirala sa dvostruki povećanjem IC50. Daljnji prolazak sa povećavanjem koncentracije lijeka rezultirao je selekcijom dvostrukih RT mutacija 65R/184V i 74V/184V ili trostrukih mutacija 74V/115Y/184V. Dvije mutacije su doprinijele promjeni osjetljivosti na abakavir 7 do 8 puta, a u kombinacija od tri mutacije je bila potrebna za promjenu osjetljivosti na abakavir veću od 8 puta. Prolaskom kliničkog izolata RTMC koji je rezistentan na zidovudin također se došlo do 184V mutacije.

Rezistencija HIV-1 na lamivudin uključuje promjenu aminokiseline M184I ili češće M184V u blizini aktivnog mjesta virusne RT.

Prolaz HIV-1 (HXB2) kroz postupno povećavanu 3TC koncentraciju rezultiralo je virusima koji su rezistentni na lamivudin u visokoj razini (>100 do >500-puta) s brzim odabirom mutacije RT M184I ili V mutacije. IC50 za divlji soj HXB2 bila je 0,24 do 0,6 µM, dok je IC50 za M184V koja sadrži HXB2 bila >100 do 500 µM.

Antivirusna terapija prema genotipskoj/fenotipskoj otpornosti

Rezistencija in vivo (prethodno neliječeni bolesnici)

U bolesnika zaraženih HIV-1, koji su primali antiretrovirusnu terapiju koja uključuje lamivudin, dolazi do stvaranja varijanti M184V ili M184I.

Izolati većine bolesnika iz ključnih kliničkih ispitivanja, u kojih je uz terapiju koja sadrži abakavir izostao virološki odgovor, pokazali su ili nikakav pomak od početnih vrijednosti povezan s NRTI (45%) ili samo selekciju M184V ili M184I (45%). Ukupna učestalost selekcije M184V ili M184I je bila visoka (54%) dok su manje česte bile selekcije L74V (5%), K65R (1%) i Y115F (1%) (vidjeti Tablicu u tekstu koji slijedi).

Ustanovljeno je da uključenje zidovudina u terapiju smanjuje učestalost selekcije L74V i K65R u prisustvu abakavira (sa zidovudinom: 0/40, bez zidovudina: 15/192, 8%).

 

 

Abakavir +

Abakavir +

 

 

 

 

lamivudin + PI

Ukupno

Liječenje

Abakavir +

lamivudin +

 

(ili

 

Combivir1

NNRTI

 

 

 

 

 

 

 

PI/ritonavir)

 

 

Broj bolesnika

 

Broj izostanaka

 

 

 

virološkog

 

 

 

odgovora

 

 

 

 

 

 

 

Broj genotipova

40 (100%)

51 (100%)2

(100%)

(100%)

tijekom liječenja

 

 

 

 

 

 

 

K65R

(2%)

(1%)

(1%)

 

 

 

 

 

 

L74V

9 (18%)

(2%)

12 (5%)

Y115F

(4%)

 

(1%)

M184V/I

34 (85%)

(43%)

(50%)

126 (54%)

TAMs3

3 (8%)

(4%)

(3%)

(4%)

1.Combivir je fiksna kombinacija lamivudina i zidovudina

2.Uključujući tri neuspjeha nevirusnog karaktera i 4 nepotvrđena izostanka virološkog odgovora.

3.Broj bolesnika s ≥1 mutacijom analoga timidina (TAMs, "Thymidine Analogue Mutations").

Do selekcije mutacije analoga timidina (TAMs) može doći kad su analozi timidina povezani s abakavirom. U meta analizi 6 kliničkih ispitivanja, selekcije mutacija analoga timidina nisu utvrđene u režimima liječenja koji su uključivali abakavir bez zidovudina (0/127), ali jesu u režimima liječenja koji su uključivali abakavir i analog timidina zidovudin (22/86, 26%).

Rezistencija in vivo (prethodno liječeni bolesnici)

U bolesnika zaraženih HIV-1 koji su primali antiretrovirusnu terapiju koja uključuje lamivudin i koji pokazuju visoku rezistenciju na lamivudin, dolazi do stvaranja varijanti M184V ili M184I. Podaci in vitro ukazuju da bi se nastavkom primjene lamivudina unatoč razvoju M184V moglo osigurati rezidualno antiretrovirusno djelovanje (vjerojatno zbog oštećenja virusa). Klinički značaj ovih nalaza nije ustanovljen. Štoviše, dostupni klinički podaci su vrlo ograničeni i ne dozvoljavaju nikakav pouzdan zaključak. U svakom slučaju, uvođenje osjetljivih NRTI-a treba uvijek imati prednost nad nastavkom liječenja lamivudinom. Stoga nastavak liječenja lamivudinom unatoč pojavi mutacije M184V treba razmotriti samo u slučajevima kad nisu dostupni drugi aktivni NRTI-i.

U kliničkim izolatima bolesnika s nekontroliranom replikacijom virusa koji su prethodno liječeni drugim inhibitorima nukleozida i rezistentni su na njih, zabilježeno je klinički značajno smanjenje osjetljivosti na abakavir. U meta analizi 5 kliničkih ispitivanja u kojima je abakavir dodan kako bi se pojačala terapija, od ukupnog broja od 166 bolesnika, 123 (74%) je imalo M184V/I, 50 (30%) je imalo

T215Y/F, 45 (27%) je imalo M41L, 30 (18%) je imalo K70R, a 25 (15%) je imalo D67N. Nije ustanovljen K65R, dok su se L74V i Y115F javili manje često (≤3%). Model logističke regresije prediktivne vrijednosti za genotip (prilagođen za početnu plazmatsku vrijednost HIV-1RNK [vRNK], broj CD4+ stanica, broj i trajanje prethodnih antiretrovirusnih terapija) pokazao je da je prisustvo 3 ili više mutacija povezanih s rezistencijom na NRTI povezano sa smanjenim odgovorom u 4. tjednu liječenja (p=0.015), a prisustvo 4 ili više mutacija prosječno u 24. tjednu (p≤0.012). Osim toga, insercijski kompleks na mjestu 69 ili mutacija Q151M, koja se obično nalazi u kombinaciji s A62V, V75I, F77L i F116Y, uzrokuju visoku razinu rezistencije na abakavir.

 

 

 

 

 

4. tjedan

 

 

Početna mutacija reverzne

 

 

 

(n = 166)

 

 

transkriptaze

 

 

Medijan

 

Postotak s <400 kopija/mL

 

 

n

 

promjene vRNK

 

 

 

 

vRNA

 

 

 

 

(log10 c/mL)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bez mutacije

 

-0.96

 

 

40%

 

Samo M184V

 

-0.74

 

 

64%

 

Bilo koja pojedinačna

 

-0.72

 

 

65%

 

mutacija NRTI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bilo koje dvije mutacije

 

-0.82

 

 

32%

 

povezane s NRTI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bilo koje tri mutacije

 

-0.30

 

 

5%

 

povezane s NRTI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Četiri ili više mutacija

 

-0.07

 

 

11%

 

povezanih s NRTI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fenotipska rezistencija i križna rezistencija

 

 

 

 

Za fenotipsku rezistenciju na abakavir potrebna je mutacija M184V uz najmanje još jednu abakavirom uzrokovanu mutaciju ili mutacija M184V s višestrukim mutacijama analoga timidina. Fenotipska križna rezistencija s drugim NRTI u prisustvu samo M184V ili samo M184I je ograničena. Zidovudin, didanozin, stavudin i tenofovir održavaju antiretrovirusnu aktivnost protiv takvih varijanti HIV-1. Prisustvo M184V s K65R uzrokuje križnu rezistenciju između abakavira, tenofovira, didanozina i lamivudina, a prisustvo M184V s L74V uzrokuje križnu rezistenciju između abakavira, didanozina i lamivudina. Prisustvo M184V s Y115F uzrokuje križnu rezistenciju između abakavira i lamivudina. Dostupni algoritmi za interpretaciju genotipske rezistencije lijekova kao i komercijalno dostupni testovi osjetljivosti utvrdili su kliničke kriterije za smanjenu aktivnost abakavira i lamivudina kao odvojenih entiteta lijekova za predviđanje osjetljivosti, djelomične osjetljivosti ili rezistencije temeljem bilo izravnog mjerenja osjetljivosti, ili izračuna HIV-1 rezistencijskog fenotipa iz virusnog genotipa. Za pravilnu primjenu abakavira i lamivudina potrebno je slijediti važeće algoritme rezistencije.

Križna rezistencija između abakavira ili lamivudina i antiretrovirusnih lijekova iz drugih skupina (npr. PI ili NNRTI) nije vjerojatna.

Kliničko iskustvo

Kliničko iskustvo sa kombinacijom abakavira i lamivudina u jednodnevnom režimu se većinom bazira na četiri ispitivanja na prethodno neliječenim bolesnicima, CNA30021, EPZ104057 (HEAT ispitivanje), ACTG5202, te CNA109586 (ASSERT ispitivanje) i dva ispitivanja u prethodno liječenim bolesnicima CAL30001 i ESS30008.

Prethodno neliječeni bolesnici

Režim doziranja kombinacije abakavir/lamivudin jedanput na dan podupire multicentrično, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje (CNA30021) u trajanju od 48 tjedana, provedeno na 770 prethodno neliječenih odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-a. To su pretežno bili asimptomatski bolesnici s HIV infekcijom (CDC stadij A). Oni su randomizirani u dvije skupine koje su primale ili abakavir (ABC) 600 mg jedanput na dan ili abakavir 300 mg dvaput na dan u kombinaciji s lamivudinom 300 mg jedanput na dan i efavirenzom 600 mg jedanput na dan. Rezultati su sažeti prema podgrupama u tablici:

Ishod djelotvornosti u 48 tjednu u ispitivanju oznake CNA30021 prema početnim HIV-1 RNA i CD4 skupinama (ispitanici koji nisu primali terapiju ITTe TLOVR ART).

 

ABC QD

ABC BID +3TC+EFV

 

+3TC+EFV

(n=386)

 

(n=384)

 

 

 

 

ITT-E Populacija

Udio sa HIV-1 RNA <50 kopija/ml

TLOVR analiza

 

 

 

 

 

Svi ispitanici

253/384 (66%)

261/386 (68%)

 

 

 

Početna RNA kategorija <100

141/217 (65%)

145/217 (67%)

000 kopija/mL

 

 

 

 

 

Početna RNA kategorija >=100

112/167 (67%)

116/169 (69%)

000 kopija/mL

 

 

 

 

 

Početna CD4 kategorija <50

3/6 (50%)

4/6 (67%)

 

 

 

Početna CD4 kategorija 50-100

21/40 (53%)

23/37 (62%)

 

 

 

Početna CD4 kategorija 101-200

57/85 (67%)

43/67 (64%)

 

 

 

Početna CD4 kategorija 201-350

101/143 (71%)

114/170 (67%)

 

 

 

Početna CD4 kategorija >350

71/109 (65%)

76/105 (72%)

 

 

 

>1 log smanjenje HIV RNA ili

372/384 (97%)

373/386 (97%)

<50 cp/mL

 

 

Svi bolesnici

 

 

U oba režima liječenja zabilježen je sličan klinički uspjeh (ocijenjena razlika u razlici liječenja: -1,7; 95% CI –8,4; 4,9). Iz tih rezultata može se zaključiti s 95%-tnom vjerojatnošću (CI) da stvarna razlika nije veća od 8,4% u korist doziranja dvaput na dan. Ta potencijalna razlika je dovoljno mala da se može donijeti konačan zaključak kako je doziranje abakavira jednom na dan jednakovrijedno doziranju dvaput na dan.

Zabilježena je mala ukupna incidencija izostanka virološkog odgovora (virusno opterećenje > 50 kopija/ml), slična u obje skupine (10% u skupini liječenoj jedanput na dan i 8% u skupini liječenoj dvaput na dan). U malom uzorku za genotipsku analizu zabilježen je trend prema povećanoj stopi mutacija povezanih s NRTI pri doziranju abakavira jedanput na dan u odnosu na doziranje dvaput na dan. Zbog ograničenih podataka iz ovog ispitivanja ne mogu se izvući čvrsti zaključci.

Postoje proturječni podaci u nekim komparativnim ispitivanjima za lijek Kivexa na primjer HEAT, ACTG5202 i ASSERT:

EPZ104057 (HEAT ispitivanje) je randomizirana, dvostruko slijepa, placebo povezana, 96-tjedna, multicentrično ispitivanje s primarnim ciljem procjene relativne djelotvornosti abakavira/lamivudina (ABC/3TC, 600mg/300mg) i tenofovira/emtricitabina (TDF/FTC, 300mg/200mg), pojedini davan jednom dnevno u kombinaciji s lopinavirom/ritonavirom (LPV/r, 800mg/200mg) kod HIV inficiranih, prethodno neliječenih odraslih bolesnika. Analiza primarne djelotvornosti je provedena u 48. tjednu s nastavkom ispitivanja do 96. tjedna te se nije pokazala inferiornom. Rezultati su prikazani ispod:

Virološki odgovor na temelju plazmatskih razina HIV-1 RNK < 50 kopija/ml ITT- izložena populacija M=F pomak uključen

 

ABC/3TC +LPV/r

TDF/FTC + LPV/r

Virološki odgovor

(N = 343)

(N = 345)

 

Tjedan 48

Tjedan 96

Tjedan 48

Tjedan 96

Ukupan odgovor (odijeljen na osnovu

231/343

205/343

232/345

200/345

HIV-1 RNK)

(68%)

(60%)

(67%)

(58%)

Odgovor na osnovu HIV-1 RNA <100

134/188

118/188

141/205

119/205

000 c/ml

(71%)

(63%)

(69%)

(58%)

Odgovor na osnovu HIV-1 RNA 100

97/155

87/155

91/140

81/140

000 c/ml

(63%)

(56%)

(65%)

(58%)

Sličan virološki odgovor zapažen je za oba režima (točna procijenjena razlika liječenja u 48. tjednu:

0,39%; 95% CI: -6,63; 7,40).

ACTG 5202 ispitivanje je multicentrično, komparativno, randomizirano dvostruko slijepo ispitivanje abakavir/lamivudin ili emtricitabin/tenofovir u kombinaciji s otvorenom studijom efavirenza ili atazanavir/ritonavira u liječenju prethodno neliječenih HIV-1 zaraženih bolesnika. Bolesnici su odabrani na temelju probira temeljenog na razini HIV-1 RNK <100 000 i ≥100 000 kopija/ml u plazmi.

Privremena analiza iz ACTG 5202 studije otkrila je da je abakavir/lamivudin bio povezan sa statistički značajno višim rizikom od izostanka virološkog odgovora u usporedbi s emtricitabin/tenofovirom

(definiran kao virološko opterećenje >1000 kopija/ml u 16. ili poslije 16. tjedna i prije 24. tjedna ili kao HIV-RNK razina >200 kopija/ml u 24. ili posije 24. tjedna) kod odabranih bolesnika s virološkim opterećenjem ≥100 000 kopija/ml (procijenjeni omjer rizika 2,33; 95% Cl: 1,46; 3,72; p=0,0003). S obzirom na uočene razlike u djelotvornosti, Odbor za sigurnost podataka i nadzor (eng. Data Safety Monitoring Board - DSMB) preporučio je da se razmotri promjena u liječenju kod svih bolesnika s visokim viralnim opterećenjem. Bolesnici s niskim viralnim opterećenjem ostavljeni su u ispitivanju kao slijepa proba.

Analiza podataka o bolesnicima s niskim viralnim opterećenjem nije pokazala značajne razlike između nukleozidnih osnova u odnosu na bolesnike bez izostanka virološkog odgovora u 96. tjednu.

Rezultati su prikazani ispod:

- 88,3% s ABC/3TC u odnosu na 90,3% s TDF/FTC kada se primjenjuju s atazanavir/ritonovirom kao trećim lijekom, razlika u liječenju – 2,0% (95% Cl – 7,5%; 3,4%), - 87,4% s ABC/3TC u odnosu na 89,2% s TDF/FTC kada se primjenjuju s efavirenzom kao trećim lijekom, razlika u liječenju – 1,8% (95% Cl – 7,5%; 3,9%).

CNA109586 (ASSERT ispitivanje) je multicentrično, otvoreno, randomizirano ispitivanje o abakavir/lamivudinu (ABC/3TC, 600mg/300mg) i tenofovir/emtricitabinu (TDF/FTC, 300mg/200mg), svaki lijek davan jednom dnevno s efavirenzom (EFV, 600mg), antiretrovirusno neliječenim, HLA- B*5701 negativnim, HIV-1 zaraženim odraslim bolesnicima. Virološki rezultati su prikazani u tablici ispod:

Virološki odgovor u 48. tjednu ITT -Izložena populacija < 50 kopija/ml TLOVR

 

ABC/3TC + EFV

TDF/FTC + EFV

 

(N =192)

(N =193)

 

 

 

Ukupni odgovor

114/192

137/193

 

(59%)

(71%)

Odgovor na osnovu

61/95

62/83

HIV-1 RNA <100 000

(64%)

(75%)

c/mL

 

 

Odgovor na osnovu

53/97

75/110

HIV-1 RNA 100 000

(55%)

(68%)

c/mL

 

 

U 48 tjednu, niža stopa virološkog odgovora je uočena kod ABC/3TC u usporedbi s TDF/FTC (točna procijenjena razlika u liječenju: 11,6%; 95% Cl: 2,2; 21,1).

Prethodno liječeni bolesnici

Podaci iz dva ispitivanja, CAL30001 i ESS30008 pokazali su da je Kivexa jedan put na dan, u bolesnika koji su ranije primali terapiju, slične virusne djelotvornosti poput abakavira od 300 mg dva puta na dan plus lamivudin 300 mg jedan put na dan ili 150 mg dva puta na dan.

U ispitivanju CAL30001, 182 bolesnika koji pri prethodnom liječenju nisu imali virološki odgovor randomizirani su tako da su tijekom 48 tjedana dobivali ili lijek Kivexa jedanput na dan ili abakavir u dozi od 300 mg dvaput na dan uz lamivudin 300 mg jedanput na dan, u oba slučaja u kombinaciji s tenofovirom i nekim inhibitorom proteaze ili nekim nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze. Podjednako smanjenje HIV-1 RNK, određeno prema prosječnoj površini pod krivuljom umanjenoj za početne vrijednosti, pokazuju da je skupina koja je primala lijek Kivexa jednako vrijedna kao skupina koja je primala abakavir plus lamivudin dvaput na dan (AAUCMB; -1,65 log10 kopija/ml naspram -1,83 log10 kopija/ml, 95% CI; -0,13; 0,38). U obje skupine (uključena populacija) bio je sličan i udio bolesnika s HIV-1 RNK < 50 kopija/ml (50% prema 47%,) te onih s < 400 kopija/ml (54% prema 57%) u 48 tjednu. Međutim, budući da su u ispitivanje bili uključeni bolesnici koji su prethodno samo umjereno liječeni te da početno virusno opterećenje u dvije ispitivane skupine nije bilo uravnoteženo, pri interpretaciji ovih rezultata potreban je oprez.

U studiji ESS30008, 260 bolesnika u kojih je pri prethodnom liječenju abakavirom u dozi od 300 mg dvaput na dan i lamivudinom u dozi od 150 mg dvaput na dan uz inhibitor proteaze (IP) ili nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze došlo do supresije virusa, randomizirani su tako da su

48 tjedana ili nastavili s tim režimom ili prešli na liječenje lijekom Kivexa i nekim inhibitorom proteaze ili nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze. Rezultati u 48. tjednu pokazuju da je u skupini koja je primala lijek Kivexa virološki odgovor bio podjednak (neinferioran) odgovoru u skupini koja je primala abakavir i lamivudin, na temelju postotka osoba s HIV-1 RNK < 50 kopija/ml (90%, odnosno 85%, 95% CI; -2,7; 13,5).

Indeks genotipske osjetljivosti (GSS) nije utvrđen putem MAH-a za kombinaciju abakavir/lamivudin. Udio ranije liječenih bolesnika u ispitivanju CAL30001 koji su imali HIV-RNA <50 kopija/mL u 48. tjednu, prema indeksu genotipske osjetljivosti u optimiziranom osnovnom liječenju (eng. optimized background therapy) (OBT) je tablično prikazan. Procjenjivao se i utjecaj glavnih mutacija definiranih prema IAS-USA na abakavir ili lamivudin, te mutacija povezanih s višestrukom-NRTI rezistencijom prema broju početnih mutacija tijekom odgovora. GSS dobiven je iz Monogramskih izvještaja na način da se osjetljivim virusima temeljem broja lijekova u režimu dodijelila vrijednost "1-4", a virusima sa smanjenom osjetljivošću dodijeljena je vrijednost "0". Indeks genotipske osjetljivosti nije rađen za sve bolesnike na samom početku. Slični udjeli bolesnika u skupinama koje su primale abakavir jednom ili dva puta dnevno u ispitivanju CAL30001 imali su GSS indekse <2 ili >2 te su uspješno do 48. tjedna postigli supresiju na <50 kopija/mL.

Udio bolesnika u ispitivanju CAL30001 s <50 kopija/mL u 48. tjednu prema indeksu genotipske osjetljivosti u OBT i broju početnih mutacija

 

 

ABC/3TC FDC QD

 

ABC BID

 

 

(n=94)

 

+3TC QD

 

 

Broj početnih mutacija 1

 

(n=88)

 

 

 

 

Genotipska

Svi

6+

Svi

SS u OBT

 

 

 

 

 

<2

10/24 (42%)

3/24 (13%)

7/24 (29%)

12/26 (46%)

>2

29/56 (52%)

21/56 (38%)

8/56 (14%)

27/56 (48%)

Nepoznato

8/14 (57%)

6/14 (43%)

2/14 (14%)

2/6 (33%)

Svi

47/94 (50%)

30/94 (32%)

17/94 (18%)

41/88 (47%)

1 Glavne IAS-USA mutacije na abakavir ili lamivudin i mutacije povezane s višestrukom-NRTI rezistencijom

U ispitivanjima CNA109586 (ASSERT) i CNA30021 koja su provedene na neliječenim bolesnicima, genotipski podaci dobiveni su samo kod podskupine bolesnika pri probiru ili pri početku ispitivanja kao i za one bolesnike koji su udovoljavali kriterijima izostanka virološkog odgovora. Djelomična podskupina podataka o bolesnicima iz CNA30021 je tablično prikazana, no mora ih se interpretirati s oprezom. Indeksi osjetljivosti lijeka dodijeljeni su svakom virusnom genotipu bolesnika pomoću

ANRS 2009 HIV-1 algoritma za genotipsku rezistenciju lijekova. Svakom lijeku u režimu koji je osjetljiv, dodijeljen je indeks 1, a lijekovi za koje ANRS algoritam predviđa rezistenciju dobili su vrijednost "0".

Udio bolesnika u ispitivanju CNA30021 koji su u 48. tjednu imali <50 kopija/ml prema indeksu genotipske osjetljivosti u OBT i broju početnih mutacija

 

 

ABC QD + 3TC QD + EFV QD

 

ABC BID+

 

 

 

(N=384)

 

 

3TC QD +

 

 

 

Broj početnih mutacija 1

 

EFV QD

 

 

 

 

 

 

 

(N=386)

Genotipska

Svi

 

 

6+

Svi

SS u OBT

 

 

 

 

 

 

 

<2

2/6 (33%)

 

2/6 (33%)

 

3/6 (50%)

>2

58/119 (49%)

 

57/119 (48%)

 

1/119 (<1%)

57/114 (50%)

Svi

60/125 (48%)

 

59/125 (47%)

 

1/125 (<1%)

60/120 (50%)

1 Glavne IAS-USA (Prosinac 2009) mutacije na abakavir ili lamivudin

Pedijatrijska populacija

Usporedba režima primjene abakavira i lamivudina jedanput na dan u odnosu na primjenu dvaput na dan provedena je u sklopu randomiziranog, multicentričnog, kontroliranog ispitivanja pedijatrijskih bolesnika zaraženih HIV-om. U ispitivanje ARROW (COL105677) bilo je uključeno

1206 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 17 godina, kojima su se lijekovi dozirali sukladno preporukama za doziranje prema tjelesnoj težini, objavljenima u smjernicama za liječenje Svjetske zdravstvene organizacije (Antiretrovirusna terapija za dojenčad i djecu zaraženu HIV-om, 2006).

Nakon 36 tjedana liječenja režimom koji je uključivao primjenu abakavira i lamivudina dvaput na dan, 669 za to prikladnih ispitanika bilo je randomizirano ili za nastavak liječenja uz doziranje dvaput na dan ili za prelazak na liječenje abakavirom i lamivudinom jedanput na dan tijekom najmanje

96 tjedana. Unutar te populacije 104 bolesnika, tjelesne težine od najmanje 25 kg, primilo je 600 mg abakavira i 300 mg lamivudina jedanput na dan kao lijek Kivexa, sa medijanom trajanja izloženosti lijeku od 596 dana.

Od 669 ispitanika randomiziranih u tom ispitivanju (u dobi od 12 mjeseci do ≤ 17 godina), skupina koja je primala abakavir/lamivudin jedanput na dan bila je neinferiorna skupini koja je primala te lijekove dvaput na dan, prema unaprijed određenoj granici neinferiornosti od -12% za primarnu mjeru ishoda od <80 kopija/ml u 48. tjednu, kao i u 96. tjednu (sekundarna mjera ishoda), i za sve ostale ispitivane granične vrijednosti (<200 kopija/ml, <400 kopija/ml, <1000 kopija/ml), koje su se sve nalazile značajno unutar spomenute granice neinferiornosti. Analize podskupina u kojima se ispitivala heterogenost doziranja jedanput na dan naspram doziranja dvaput na dan nisu pokazale značajan učinak spola, dobi ni virusnog opterećenja pri randomizaciji. Zaključci su potvrdili neinferiornost neovisno o metodi analize.

U 104 bolesnika koji su primili lijek Kivexa, uključujući one s tjelesnom težinom između 40 i 25 kg supresija virusa je bila slična.

5.2Farmakokinetička svojstva

Dokazano je kako je fiksna kombinacija abakavir/lamivudin (FDC) bioekvivalentna odvojenoj primjeni lamivudina i abakavira. To je dokazano u trosmjernoj križanoj studiji bioekvivalencije s jednom dozom FDC-a uzetom na tašte nasuprot 2 x 300 mg abakavira i 2 x 150 mg lamivudina tableta (natašte) nasuprot FDC uz visokokalorični obrok u zdravih dragovoljaca (n=30). Na temelju površine pod krivuljom koncentracije u plazmi u ovisnosti o vremenu (AUC) i maksimalne koncentracije (Cmax) zaključeno je da natašte nema značajne razlike u opsegu apsorpcije svake komponente. Također nisu zapaženi klinički značajni učinci hrane na primjenu fiksne kombinacije natašte ili uz obrok. Ovi rezultati ukazuju da se fiksna kombinacija može uzimati neovisno o obroku. Farmakokinetička svojstva lamivudina i abakavira opisana su u daljnjem tekstu.

Apsorpcija

Abakavir i lamivudin se brzo i dobro apsorbiraju iz gastrointestinalnog sustava nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost oralnog oblika abakavira u odraslih iznosi oko 83%, a lamivudina 80-85%. Srednje vrijeme (tmax) u kojem se postiže maksimalna koncentracija u serumu je oko 1,5 sati za abakavir i 1 sat za lamivudin. Nakon pojedinačne doze od 600 mg abakavira, srednji Cmax iznosi

4,26 µg/ml (koeficijent varijacije (CV) 28%), a srednji AUC11,95 µg.h/ml (CV 21%). Nakon višekratne peroralne primjene lamivudina u dozi od 300 mg jedanput na dan tijekom 7 dana srednji Cmax u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 2,04 µg/ml (CV 26%), a srednji AUC24 8,87 µg.h/ml (CV 21%).

Distribucija

Intravenska ispitivanja s abakavirom i lamivudinom pokazale su da prividni volumen distribucije iznosi oko 0,8 l/kg odnosno 1,3 l/kg. Ispitivanja o vezanju na proteine plazme in vitro pokazuju da se abakavir u terapijskim koncentracijama veže slabo do umjereno ( 49%) na proteine ljudske plazme.

Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza i ograničeno se veže za proteine u plazmi in vitro (< 36%). To ukazuje na malu vjerojatnost interakcije s drugim lijekovima zbog potiskivanja s mjesta vezanja na proteine plazme.

Podaci pokazuju da abakavir i lamivudin penetriraju u središnji živčani sustav (SŽS) i ulaze u cerebrospinalnu tekućinu (CST). Ispitivanja s abakavirom pokazuju omjer CST-a u odnosu na plazmatsku AUC između 30 do 44%. Opažene vrijednosti vršnih koncentracija su 9 puta veće nego

IC50 abakavira od 0,08 g/ml ili 0,26 M kad se abakavir daje u dozi od 600 mg dvaput na dan. Srednji omjer koncentracija lamivudina u likvoru i serumu 2-4 sata nakon peroralne primjene iznosi oko 12%. Stvarni opseg prodiranja lamivudina u središnji živčani sustav i povezanost s kliničkom djelotvornošću nije poznat.

Biotransformacija

Abakavir se primarno metabolizira u jetri, a manje od 2% primijenjene doze izlučuje se renalnim putem u nepromijenjenom obliku. Glavni putevi metabolizma u čovjeka odvijaju se pomoću alkohol dehidrogenaze i glukuronidacije te se pri tome stvaraju 5’-karboksilna kiselina i 5’-glukuronid, koji

čine oko 66% primijenjene doze. Ti se metaboliti izlučuju u urinu.

Metabolizam predstavlja manje važan put eliminacije lamivudina. Lamivudin se najvećim dijelom uklanja izlučivanjem putem bubrega u nepromijenjenom obliku. Vjerojatnost metaboličkih interakcija lamivudina s drugim lijekovima je mala zbog malog opsega metabolizma u jetri (5 - 10%).

Eliminacija

Srednji poluvijek abakavira je oko 1,5 sati. Nakon višestrukih oralnih doza abakavira od 300 mg dva puta na dan nije bilo značajnog nakupljanja lijeka. Eliminacija abakavira odvija se putem jetrenog metabolizma s kasnijom ekskrecijom metabolita primarno putem urina. Metaboliti i nepromijenjeni abakavir čine oko 83% ukupne primijenjene doze koja se izlučuje urinom. Ostatak se eliminira fecesom.

Zabilježeno poluvrijeme eliminacije lamivudina iznosi 5 - 7 sati. Srednja vrijednost sistemskog klirensa lamivudina iznosi oko 0,32 l/h/kg, najvećim dijelom bubrežnim klirensom (>70%) preko organskog kationskog transportnog sistema. Studije u bolesnika s oštećenjem bubrega pokazuju da disfunkcija bubrega utječe na eliminaciju lamivudina. Ne preporučuje se primjena lijeka Kivexa u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min jer se ne može provesti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Unutarstanična farmakokinetika

U ispitivanju 20 bolesnika zaraženih virusom HIV-a, koji su primali abakavir u dozi od 300 mg dvaput na dan pri čemu su jednu dozu od 300 mg uzeli prije 24-satnog razdoblja uzimanja uzoraka, geometrijska sredina terminalnog unutarstaničnog poluvijeka karbovir-TP-a u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 20,6 sati u usporedbi s geometrijskom sredinom poluvijeka abakavira u plazmi od 2,6 sati.

U križnoj studiji 27 bolesnika zaraženih virusom HIV-a, unutarstanična izloženost karbovir-TP-u bila

je veća pri doziranju od 600 mg abakavira jedanput na dan (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % and Ctrough + 18 %) u usporedbi s 300 mg dvaput na dan. Za bolesnike koji dobivaju lamivudin u dozi od 300 mg jedanput na dan, terminalni unutarstanični poluvijek lamivudin-TP-a bio je produljen na 16-

19 sati u usporedbi s poluvijekom lamivudina u plazmi od 5-7 sati. U križnom ispitivanju na 60 zdravih dobrovoljaca, unutarstanični farmakokinetski parametri lamivudina-TP bili su slični (AUC24,ss

i Cmax24,ss) ili niži (Ctrough – 24 %) kad je lamivudin primijenjen u dozi od 300 mg jedanput na dan u odnosu na doziranje 150 mg dvaput na dan. Općenito, ovi podaci podupiru primjenu lamivudina u

dozi od 300 mg i abakavira u dozi od 600 mg jedanput na dan u liječenju bolesnika s HIV infekcijom.

Osim toga, djelotvornost i neškodljivost ove kombinacije primijenjene jedanput na dan dokazana je i u pivotalnoj kliničkoj studiji (CNA30021- vidjeti Kliničko iskustvo).

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje jetre

Farmakokinetički podaci su dobiveni odvojeno za abakavir i lamivudin.

Abakavir se primarno metabolizira u jetri. Farmakokinetika abakavira ispitivana je u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh vrijednosti 5-6) koji su primili jednokratnu dozu od 600 mg; medijan (raspon) AUC vrijednosti bio je 24,1 (10,4 do 54,8) ug.h/ml. Rezultati su pokazali prosječan (90% CI) porast AUC-a abakavira za 1,89 puta [1,32; 2,70] te produljenje poluvremena eliminacije za 1,58 puta [1,22; 2,04]. Ne može se dati konačna preporuka za redukciju doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetre zbog znatnih varijacija u izloženosti abakaviru.

Podaci dobiveni u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetre pokazuju da oštećenje jetrene funkcije ne utječe značajno na farmakokinetiku lamivudina.

Na temelju podataka dobivenih za abakavir, Kivexa se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre

Oštećenje bubrega

Farmakokinetski podaci dostupni su pojedinačno za abakavir i lamivudin. Abakavir se primarno metabolizira putem jetre, a manje od 2% se izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku. Farmakokinetika abakavira u bolesnika s krajnjim stadijem bubrežne bolesti slična je kao u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Ispitivanja s lamivudinom pokazuju da su zbog smanjenog klirensa koncentracije u plazmi povećane (AUC) u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. Ne preporučuje se primjena lijeka Kivexa u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min jer se ne može provesti potrebna prilagodba doze.

Starije osobe

Nisu dostupni farmakokinetski podaci u bolesnika starijih od 65 godina.

Djeca

Abakavir se brzo i dobro apsorbira iz oralnih formulacija kad se primjenjuje djeci. Ispitivanja pedijatrijske farmakokinetike pokazala su da doziranje jedanput na dan daje AUC24 ekvivalentan doziranju dvaput na dan pri istoj sveukupoj dnevnoj dozi i za formulaciju oralne otopine i za formulaciju tablete.

Apsolutna bioraspoloživost lamivudina (oko 58 do 66%) bila je niža i varijabilnija u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina. Međutim, ispitivanja pedijatrijske farmakokinetike s formulacijom tablete pokazala su da doziranje jedanput na dan daje AUC24 ekvivalentan doziranju dvaput na dan za istu sveukupnu dnevnu dozu.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

S izuzetkom negativnog mikronukleusnog testa u štakora in vivo, nema dostupnih podataka o učincima kombinacije abakavira i lamivudina u životinja.

Mutagenost i kancerogenost

Ni abakavir ni lamivudin nisu bili mutageni u bakterijskim testovima, ali poput mnogih analoga nukleozida, oni inhibiraju replikaciju stanične DNK u testovima na sisavcima in vitro npr. na stanicama limfoma miša. Rezultati mikronukleusnog testa u štakora in vivo s kombinacijom abakavira i lamivudina bili su negativni.

Lamivudin nije pokazao nikakvu genotoksičnu aktivnost u studijama in vivo pri dozama koje uzrokuju koncentracije u plazmi do 40-50 puta više od kliničkih koncentracija. Ispitivanja su pokazala da visoke koncentracije abakavira danih in vitro i in vivo imaju slabi potencijal za izazivanje kromosomskih oštećenja.

Kancerogeni potencijal kombinacije abakavira i lamivudina nije ispitivan. U ispitivanjima kancerogenosti pri dugotrajnoj primjeni oralnih doza u štakora i miševa, lamivudin nije pokazao nikakav kancerogeni potencijal. Ispitivanja kancerogenosti oralno primijenjenog abakavira u miševa i štakora pokazala su porast incidencije malignih i nemalignih tumora. Maligni tumori javljali su se na prepucijskoj žlijezdi u mužjaka i klitoralnoj žlijezdi u ženki obje vrste, te u štakora na štitnoj žlijezdi u mužjaka te u jetri, mokraćnom mjehuru, limfnim čvorovima i potkožnom tkivu u ženki.

Većina tih tumora nastala je pri najvišim dozama abakavira od 330 mg/kg/dan u miševa i

600 mg/kg/dan u štakora. Izuzetak je tumor prepucijske žlijezde koji se javljao pri dozi od 110 mg/kg u miševa. Sistemska izloženost pri kojoj nije bilo nikakvog učinka u miševa i štakora bila je do 3 i 7 puta veća od sistemske izloženosti u ljudi tijekom terapije. Iako klinički značaj ovih rezultata nije poznat, ovi podaci ukazuju da potencijalna klinička dobrobit nadmašuje kancerogeni rizik za ljude.

Toksičnost višekratnih doza

U toksikološkim ispitivanjima pokazalo se da abakavir povećava težinu jetre u štakora i majmuna. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Nema dokaza iz kliničkih ispitivanja koji bi ukazivali da je abakavir hepatotoksičan. Osim toga, u ljudi nije zabilježena autoindukcija metabolizma abakavira niti indukcija metabolizma drugih lijekova koji se metaboliziraju u jetri.

Nakon dvogodišnje primjene abakavira primijećena je blaga degeneracija miokarda u miševa i štakora. Sistemska izloženost bila je 7 do 24 puta veća od predviđene sistemske izloženosti u ljudi. Klinički značaj ovog nalaza nije određen.

Reproduktivna toksičnost

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti na životinjama pokazalo se da lamivudin i abakavir prolaze placentarnu barijeru.

Lamivudin nije pokazao teratogeni učinak u ispitivanjima na životinjama, ali bilo je znakova koji su ukazivali na porast rane smrtnosti embrija u zečeva pri relativno niskoj sistemskoj izloženosti usporedivoj s onom koja se postiže u ljudi. Sličan učinak nije uočen u štakora čak niti pri izuzetno visokoj sistemskoj izloženosti.

Abakavir je pokazao toksičnost za razvoj embrija i fetusa u štakora, ali ne i u zečeva. Ovi nalazi uključuju smanjenu fetalnu tjelesnu težinu, fetalni edem i porast varijacija/malformacija kostura, rane intrauterine smrtnosti i mrtvorođenčadi. Iz tih podataka o embriofetalnoj toksičnosti ne mogu se izvući zaključci o teratogenom potencijalu abakavira.

Ispitivanja o fertilnosti u štakora pokazuju da abakavir i lamivudin nisu imali učinaka na fertilnost mužjaka ni ženki.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: magnezijev stearat celuloza, mikrokristalična natrijev škroboglikolat.

Ovojnica tablete:

Opadry Orange YS-1-13065-A koja sadrži: hipromelozu

titanijev dioksid makrogol 400 polisorbat 80

“sunset yellow FCF ” (E110)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati pri temperaturi do 30°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

30 tableta u neprozirnom bijelom (PVC/PVDC-Al/papir) blister pakiranju sa sigurnosnom folijom za djecu.

Višestruko pakiranje sadrži 90 (3 pakiranja od 30) tableta u u neprozirnom bijelom (PVC/PVDC- Al/papir) blister pakiranju sa sigurnosnom folijom za djecu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/04/298/002

EU/1/04/298/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 17. prosinca 2004.

Datum posljednje obnove: 17. studenog 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept