Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Kolbam (cholic acid) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A05AA03

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaKolbam
ATK šifraA05AA03
Tvarcholic acid
ProizvođačRetrophin Europe Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Kolbam 50 mg tvrde kapsule.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tvrda kapsula sadrži 50 mg kolatne kiseline.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

50 mg kapsula: kapsula veličine broj 2 s tamnonarančastom kapicom (s crnim natpisom "ASK001") i tijelom (s crnim natipsom "50 mg"). Kapsule sadrže bijeli prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Kolbam je indiciran za liječenje prirođenih grešaka u sintezi primarne žučne kiseline uslijed deficijencije sterol 27-hidroksilaze (manifestira se kao cerebrotendinozna ksantomatoza, CTX), deficijencije 2- (ili α-) metilacil-CoA racemaze (AMACR) ili deficijencije kolesterol 7α- hidroksilaze (CYP7A1) u dojenčadi, djece i adolescenata u dobi od jednog mjeseca do 18 godina te odraslih osoba.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje moraju započeti i nadzirati liječnici, uključujući pedijatre, iskusni u liječenju konkretnih deficijencija.

Doziranje

Preporučena doza kolatne kiseline za liječenje prirođenih grešaka u sintezi primarne žučne kiseline iznosi 10-15 mg/kg na dan, bilo kao jedna dnevna doza ili podijeljeno u nekoliko doza kako kod odraslih bolesnika tako i kod pedijatrijskih bolesnika. Naknadno se doza treba titrirati do željenog učinka, no ne smije se premašiti maksimalna doza od 15 mg/kg/dan.

U slučaju kada izračunata doza nije višekratnik od 50, treba odabrati najbližu dozu manju od maksimalnih 15 mg/kg/dan, koja će omogućiti dostatnu supresiju žučne kiseline u urinu. Ako se to nije postiglo, treba odabrati prvu sljedeću veću dozu.

Na početku bolesnike treba kontrolirati svaka 3 mjeseca tijekom prve godine, zatim svakih 6 mjeseci iduće tri godine, zatim jednom godišnje. U slučaju dugotrajnog izostanka terapijskog odgovora na monoterapiju kolatnom kiselinom treba uzeti u obzir druge mogućnosti liječenja, vidjeti dio 4.4.

U početnoj fazi liječenja i fazi prilagodbe doze, koncentracije žučne kiseline u serumu i urinu treba intenzivno kontrolirati pomoću prikladnih analitičkih tehnika. Treba utvrditi koncentracije

abnormalnih metabolita žučne kiseline koji se naknadno sintetiziraju. Treba odabrati najmanju dozu kolatne kiseline koja učinkovito smanjuje metabolite žučne kiseline na vrijednost što je moguće bliže nuli.

Bolesnike koji su prethodno liječeni drugim žučnim kiselinama ili drugim pripravcima kolatne kiseline treba pažljivo kontrolirati na isti način tijekom početne faze liječenja s lijekom Kolbam. Doza se mora prilagoditi, kako je opisano ranije u tekstu.

Potrebno je kontrolirati i jetrene parametre. Istodobno povišene vrijednosti serumske gama glutamiltransferaze (GGT), alanin aminotransferaze (ALT) i/ili žučnih kiselina u serumu iznad normalnih razina može biti pokazatelj predoziranja. Uočena su prolazna povišenja vrijednosti transaminaza u početnoj fazi liječenja kolatnom kiselinom, ali to nije indikacija za smanjivanje doze ako razina GGT-a nije povišena i ako se razine žučne kiseline u serumu smanjuju ili se nalaze u rasponu normalnih vrijednosti.

Po završetku početne faze liječenja žučne kiseline u serumu i urinu (korištenjem prikladnih analitičkih tehnika) i jetreni parametri trebaju se određivati najmanje jednom godišnje, te se doze moraju prema tome i uskladiti. Dodatne ili češće pretrage trebaju se provoditi tijekom razdoblja brzoga rasta, istodobne bolesti i trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Posebne populacije

Bolesnici s obiteljskom hipertrigliceridemijom

Kod bolesnika s novodijagnosticiranom ili s pozitivnom obiteljskom anamnezom obiteljske hipertrigliceridemije očekuje se slaba apsorpcija kolatne kiseline u crijevima. Dozu kolatne kiseline za bolesnike s obiteljskom hipertrigliceridemijom treba utvrditi i prilagoditi prema potrebi. Može biti potrebna povećana doza kako bi se suprimirale žučne kiseline u urinu (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost kolatne kiseline u novorođenčadi mlađoj od mjesec dana nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Stariji bolesnici (stariji od 65 godina)

Sigurnost i djelotvornost kolatne kiseline u starijih bolesnika nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Oštećenje funkcije bubrega

Nema dostupnih podataka za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega. No, ove bolesnike treba pažljivo kontrolirati te se doza kolatne kiseline treba individualno titrirati.

Oštećenje funkcije jetre

Većina bolesnika s prirođenim greškama metabolizma žučne kiseline ima određeni stupanj oštećenja funkcije jetre prilikom postavljanja dijagnoze. Kod većine bolesnika ovo se oštećenje jetre poboljšava ili povlači liječenjem. Doza kolatne kiseline treba se individualno prilagoditi.

Nema dostupnih podataka u vezi liječenja kolatnom kiselinom kod bolesnika s prirođenim greškama metabolizma žučne kiseline s oštećenjem jetrene funkcije koje nije povezano s primarnom bolesti. Zbog nedostatka kliničkog iskustva u liječenju ove populacije bolesnika nije moguće dati preporuke za prilagodbu doziranja. Bolesnike s oštećenjem jetrene funkcije koje nije povezano s primarnom bolesti, a koji primaju terapiju kolatnom kiselinom, treba pažljivo kontrolirati.

Način primjene

Preporučuje se uzimanje kolatne kiseline s hranom (vidjeti dio 4.5) otprilike u isto vrijeme svaki dan, ujutro i/ili navečer. Kapsule se moraju progutati cijele s vodom.

Za dojenčad i djecu koja ne mogu progutati kapsule, kapsule se mogu otvoriti te se sadržaj može dodati u adaptirano mlijeko ili sok. Za dodatne informacije vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna uporaba s fenobarbitalom (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Liječenje kolatnom kiselinom mora se prekinuti u slučaju abnormalne hepatocelularne funkcije, mjerene protrombinskim vremenom, koje se ne poboljšava unutar 3 mjeseca od početka liječenja kolatnom kiselinom. Treba promatrati istodobno smanjivanje ukupnih žučnih kiselina u urinu.

Liječenje treba prekinuti ranije ako postoje jasni indikatori teškog zatajenja jetre.

Obiteljska hipertrigliceridemija

Kod bolesnika s novodijagnosticiranom ili s pozitivnom obiteljskom anamnezom obiteljske hipertrigliceridemije moguća je slaba apsorpcija kolatne kiseline u crijevima. Dozu kolatne kiseline kod bolesnika s obiteljskom trigliceridemijom treba utvrditi i prilagoditi prema potrebi (vidjeti dio 4.2).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja o interakciji kolatne kiseline i istovremene primjene drugih lijekova ili hrane.

Utvrđeno je da fenobarbital povećava veličinu rezervoara i metaboličku izmjenu kolatne kiseline te stoga ima antagonistički učinak na željeno djelovanje kolatne kiseline kod bolesnika. Stoga je primjena fenobarbitala kontraindicirana kod bolesnika liječenih kolatnom kiselinom (vidjeti dio 4.3).

Interakcija lijekova s kolatnom kiselinom uglavnom je povezana s lijekovima sposobnima za prekidanje enterohepatičke cirkulacije žučnih kiselina, kao što su tvari koje vežu žučne kiseline poput kolestiramina, kolestipola ili kolesevalema. Utvrđeno je da antacidi bazirani na aluminiju adsorbiraju žučne kiseline in vitro te se može očekivati smanjenje razina žučne kiseline na isti način kao i kod tvari koje vežu žučne kiseline. Ako će primjena pripravka koji sadrži jednu od ovih tvari biti neophodna, isti se mora uzeti najmanje 5 sati prije ili nakon kolatne kiseline.

Ciklosporin mijenja farmakokinetiku kolatne kiseline tako što inhibira jetreni unos i jetreno-žučnu sekreciju žučnih kiselina, kao i putem svoje farmakodinamike inhibirajući kolesterol 7α-hidroksilazu. Treba izbjegavati njihovu istodobnu primjenu. Ako se primjena ciklosporina smatra neophodnom, razine žučne kiseline u serumu i urinu trebaju se pozorno kontrolirati te se doza kolatne kiseline treba prilagoditi prema potrebi.

Estrogeni, oralni kontraceptivi i klofibrat (te eventualno i druga sredstva koja snižavaju lipide) povećavaju sekreciju kolesterola u jetri i potiču formiranje kolesterolnih žučnih kamenaca, te stoga mogu djelovati protivno djelovanju kolatne kiseline. Bilo koji lijek uključen u kolestazu induciranu lijekom zbog inhibicije transportera može rezultirati smanjenom učinkovitošću liječenja kolatnom kiselinom tijekom istovremene primjene. U ovim se slučajevima razine žučne kiseline u serumu/žuči moraju pozorno kontrolirati te se doza kolatne kiseline treba prilagoditi prema potrebi.

Nije ispitan učinak hrane na bioraspoloživost kolatne kiseline. Postoji teorijska mogućnost da primjena lijeka s hranom može povećati bioraspoloživost kolatne kiseline te poboljšati podnošljivost. Preporučuje se uzimanje kolatne kiseline s hranom (vidjeti dio 4.2).

4.6Plodnost, trudnoća i laktacija

Trudnoća

Sigurnosni podaci o primjeni kolatne kiseline u trudnica su ograničeni. Kod žena koje su uzimale kolatnu kiselinu prijavljene su trudnoće s normalnim ishodima.

Ograničeni podaci ispitivanja na životinjama ne upućuju na izravnu reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Primjena kolatne kiseline tijekom trudnoće može se uzeti u razmatranje, ako liječnik smatra da koristi za bolesnika nadmašuju mogući rizik.

Dojenje

Ne postoji dovoljno podataka o izlučivanju kolatne kiseline i njezinih metabolita u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni podaci iz ispitivanja na životinjama dokazuju izlučivanje kolatne kiseline u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne očekuju se nikakvi učinci kod novorođene djece koja se hrane majčinim mlijekom pri primjeni terapijskih doza, s obzirom na to da je sistemska izloženost kolatnoj kiselini majke koja doji zanemariva (vidjeti dio 5.2). Kolatna kiselina se može primjenjivati tijekom dojenja, ako liječnik smatra da koristi za bolesnika nadmašuju mogući rizik.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o utjecaju kolatne kiseline na plodnost. Ne očekuju se nikakvi učinci na plodnost pri primjeni terapijskih doza.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kolatna kiselina ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave kod bolesnika (odraslih i djece) koji primaju kolatnu kiselinu su načelno blage do umjerene u svojoj težini. Glavne uočene nuspojave navedene su u tablici niže u tekstu. Nuspojave su bile prolazne i općenito nisu interferirale s terapijom.

Tablični prikaz nuspojava

Na temelju podataka kliničkog ispitivanja, nuspojave kod bolesnika (odraslih i djece) koji primaju kolatnu kiselinu načelno su blage do umjerene u svojoj težini i prikazane u slijedećoj tablici. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava primjenom sljedeće konvencije: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Nuspojave prijavljene u literaturi s nepoznatom učestalošću također su navedene u tablici.

Klasifikaciji organskih sustava

Preporučeni pojam

 

Učestalost

prema MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Blaga periferna neuropatija

 

Često

Gastrointestinalni poremećaji

Proljev

 

Često

 

Blaga mučnina

 

Često

 

Blagi refluks

 

Često

 

Umjeren proljev

 

Često

 

Refluksni ezofagitis

 

Često

 

 

 

 

 

 

Klasifikaciji organskih sustava

Preporučeni pojam

Učestalost

prema MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Žutica

Često

 

Povišene transaminaze u

Nije poznato

 

serumu

 

 

Žučni kamenci

Nije poznato

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Lezija kože

Često

 

Svrbež

Nije poznato

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

Malaksalost

Često

primjene

 

 

Opis odabranih nuspojava

Nuspojave prijavljene u literaturi su svrbež i povišene transaminaze u serumu kod jedno ili dvoje djece liječenih visokim dozama kolatne kiseline. No ove nuspojave su nestale smanjenjem doze. U slučaju prekomjerne doze kolatne kiseline može nastupiti i proljev. Nakon dugotrajne terapije prijavljeni su žučni kamenci.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Prijavljene su epizode simptomatskog predoziranja (ili prekomjernog režima doziranja), uključujući i slučajno predoziranje. Kliničke karakteristike ograničene su na svrbež i proljev. Laboratorijski testovi pokazali su povećanje serumske gama glutamiltransferaze (GGT), transaminaza i koncentracija žučne kiseline u serumu. Smanjenje doze rezultiralo je povlačenjem kliničkih znakova i normalizacijom poremećenih laboratorijskih parametara.

U slučaju predoziranja, bolesnik se mora nadzirati i simptomatski liječiti.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje žuči i jetre, pripravci žučne kiseline, ATK oznaka: A05AA03

Mehanizam djelovanja

Nakon primjene kolatne kiseline nastupa prilagodba naniže sinteze žučne kiseline te nastupa značajno snižavanje ili gotovo potpuno nestajanje abnormalnih žučnih kiselina. Istovremeno s nestajanjem atipičnih metabolita žučne kiseline, nastupa i konzistentno smanjenje i normalizacija jetrenih enzima u serumu. Liječenje oralnom kolatnom kiselinom stimulira protok i sekreciju žuči, inhibira stvaranje i nakupljanje hepatotoksičnih i kolestatskih prekursora žučne kiseline, te olakšava apsorpciju masti bez toksičnih nuspojava u terapijskim dozama.

Farmakodinamički učinci

Prirođene greške sinteze primarne žučne kiseline uključuju prirođene defekte u primarnim enzimima odgovornima za kataliziranje ključnih reakcija u sintezi kolatne i kenodeoksikolatne kiseline. U

literaturi su opisani defekti nekoliko enzima. Neki od primarnih defekata uključuju ali nisu ograničeni na:

deficijenciju sterol 27-hidroksilaze (manifestira se kao cerebrotendinozna ksantomatoza, CTX)

deficijenciju 2- (ili α-) metilacil-CoA racemaze (AMACR)

deficijenciju kolesterol 7α-hidroksilaze (CYP7A1)

Liječenje egzogenom kolatnom kiselinom namijenjeno je kao zamjena fiziološke žučne kiseline u slučaju prirođenih grešaka sinteze žučne kiseline. Kolatna kiselina je jedna od primarnih žučnih kiselina u čovjeka, o kojoj ovise esencijalne fiziološke funkcije. Svrha zamjene kolatne kiseline koja nedostaje jest ponovno uspostavljanje glavnih funkcija ove žučne kiseline koje se sastoje od prijenosa lipida u obliku miješanih micela, aktiviranja ko-lipaze te probave i apsorpcije masti, apsorpcije vitamina topivih u masti, te poticanje protoka žuči čime se sprječava kolestaza.

Farmakodinamičko djelovanje kolatne kiseline je povratna inhibicija sinteze toksičnih djelomičnih biosintetskih produkata žučne kiseline koji nastaju zbog blokada u normalnom putu sinteze žučne kiseline. Kolatna kiselina djeluje supresivno na biosintezu žučne kiseline putem aktiviranja farnezoid X receptora, koji suzbija transkripciju CYP7A1 gena koji kodira kolesterol 7α-hidroksilazu, enzim koji ograničava brzinu sinteze žučne kiseline. U svakom nedostatku primarne žučne kiseline zbog manjka enzima u biosintetskom putu, izostanak primarne žučne kiseline uzrokuje kolestazu i nereguliranu akumulaciju toksičnih prekursora žučne kiseline. Razlog za terapiju kolatnom kiselinom je poboljšanje protoka žuči i apsorpcije masti te ponovna uspostava fiziološke povratne inhibicije sinteze žučne kiseline, smanjujući proizvodnju toksičnih prekursora žučne kiseline.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanje CAC-91-10-10 (istraživanje u patogenezi bolesti jetre kod bolesnika s prirođenim greškama metabolizma žučne kiseline) provedeno je od 1992.-2009. sa ciljem evaluacije terapijske djelotvornosti i sigurnosti kolatne kiseline za liječenje bolesnika s identificiranim prirođenim greškama metabolizma žučne kiseline. Ispitivanje je bilo otvorenog, nerandomiziranog dizajna provedeno na jednoj skupini. Ukupno je 85 bolesnika sudjelovalo u kliničkom ispitivanju. Od ovih 85 bolesnika, 52 bolesnika imalo je poremećaje u sintezi primarne žučne kiseline uključujući sljedeća 3 pojedinačna enzima:

deficijencija sterol 27-hidroksilaze (manifestira se kao cerebrotendinozna ksantomatoza, CTX) (n=5)

deficijencija 2- (ili α-) metilakil-CoA racemaze (AMACR) (n=1)

deficijencija kolesterol 7α-hidroksilaze (CYP7A1) (n=1).

Ukupno 79 bolesnika primilo je liječenje kolatnom kiselinom, od kojih je 49 imalo primarni defekt enzima.

Ispitivanje CAC-002-01 (otvoreno, monocentrično, nerandomizirano nastavljajuće ispitivanje kapsula kolatne kiseline u ispitanika s prirođenim greškama u sintezi žučne kiseline) predstavlja nastavak ispitivanja CAC-91-10-10 i započeto je na 1. siječnja 2010. godine. Ovo ispitivanje je otvorenog , nerandomiziranog dizajna, na jednoj skupini ispitanika i uključilo je prihvatljive ispitanike koji su prethodno primili kolatnu kiselinu tijekom CAC-91-10-10 kao i novodijagnosticirane ispitanike. Ocijenjene su terapijska djelotvornost i sigurnost liječenja kolatnom kiselinom kod bolesnika s prirođenim greškama metabolizma žučne kiseline. Ukupno je 41 bolesnik sudjelovao u kliničkom ispitivanju i primio je najmanje jednu dozu kolatne kiseline. Od ovih 41 bolesnika, njih 29 imalo je poremećaje u sintezi primarne žučne kiseline, uključujući deficijenciju sterol 27-hidroksilaze (manifestira se kao cerebrotendinozna ksantomatoza, CTX) (n=4).

U svim ispitivanjima primijenjena je doza od 10-15 mg/kg/dan.

Djelotvornost je pokazana na dva načina:

(a)liječenje kolatnom kiselinom rezultiralo je poboljšanjem jetrene funkcije što je vidljivo iz poboljšanja vrijednosti nalaza jetrenih funkcija,

(b)FAB-MS podaci dokazali su djelotvornost pokazujući da je liječenje kolatnom kiselinom rezultiralo supresijom abnormalnih žučnih kiselina u urinu koje su prvotno i dovele do dijagnoze.

Od svih bolesnika liječenih u ispitivanju CAC-91-10-10, 49 bolesnika imalo je defekte na jednom enzimu. U ovoj skupini bolesnika, otprilike jedna četvrtina bila je mlađa ili najviše u dobi od 6 mjeseci u trenutku dijagnoze, a otprilike jedna trećina je bila u dobi između 7 i 36 mjeseci. Prosječno, bolesnici u ovoj podgrupi imali su 3 godine u trenutku započinjanja liječenja, a minimalna i maksimalna dob iznosile su 0 odnosno 14 godina.

U ispitivanju CAC-002-01, prosječna dob bolesnika na početku iznosila je 9,0 godina, pri čemu je raspon godina iznosio od 0,3 do 35 godina. Zahvaćeni bolesnici često su imali značajne komorbiditete, uključujući oštećenje CNS-a, koje nije bilo liječeno uklanjanjem učinaka manjka žučne kiseline.

Od 49 bolesnika s defektom jednog enzima liječenih u ispitivanju CAC-91-10-10 i uključenih u sigurnosnu analizu, 42 bolesnika imalo je najmanje jednu procjenu prije i jednu poslije liječenja za žučne kiseline u urinu, testove funkcije jetre, visinu i težinu, te su uključeni u analizu primarne djelotvornosti.

Od 52 prethodno opisana bolesnika koji su uključeni u ispitivanje CAC-91-10-10 tijekom 17- godišnjeg razdoblja ispitivanja, 6 ih je preminulo, 3 nije imalo dokaza o liječenju, 4 je završilo ispitivanje, 10 je izgubljeno iz praćenja, a za 1 bolesnika nisu uspješno prikupljeni podaci.

Od 29 prethodno opisanih bolesnika koji su liječeni u sklopu ispitivanja CAC-002-01, 3 bolesnika prekinulo je ispitivanje (svi zbog nuspojava), a jedan je bolesnik preminuo.

U ispitivanju CAC-91-10-10, analizom djelotvornosti utvrđeno je da je liječenje kolatnom kiselinom značajno poboljšalo, odnosno smanjilo, izlučivanje žučne kiseline u urinu kod bolesnika s defektima pojedinačnog enzima. Općenita poboljšanja u stupnju razina atipičnih žučnih kiselina u urinu uočene su također u grupama s pojedinačnim defektom.

Analiza djelotvornosti također je pokazala da je liječenje kolatnom kiselinom značajno poboljšalo vrijednosti ALT-a i AST-a kod bolesnika stratificiranih prema defektima pojedinačnog enzima. Vezano uz primarnu dijagnozu, pomak prema poboljšanju vrijednosti ALT-a i AST-a uočen je u grupama s pojedinačnim defektom.

U privremenoj analizi studije CAC-002-01, analiza djelotvornosti žučnih kiselina u urinu i transaminaza primjenom usporedbe od početne vrijednosti do najlošije vrijednosti nakon početne vrijednosti za cjelokupnu populaciju koja je uključivala bolesnike koji su na početku ispitivanja liječeni kolatnom kiselinom i bolesnike koji nisu liječeni nije pokazala statistički značajne promjene. Slični rezultati su utvrđeni za analizu visine i težine. Srednje vrijednosti ukupnog bilirubina ostale su stabilne i u analizi od početne vrijednosti do najlošije vrijednosti nakon početne.

Pedijatrijska populacija

Prijavljeno kliničko iskustvo prikupljeno je iz populacije bolesnika s poremećajem primarne sinteze žuči, koja obuhvaća uglavnom dojenčad u dobi od jednog mjeseca, djecu i adolescente.

Druge informacije

Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima”. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti i zbog etičkih razloga nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će svake godine procjenjivati nove informacije o lijeku te će se tekst Sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi

5.2Farmakokinetička svojstva

Distribucija i farmakološko djelovanje žučnih kiselina, poput kolatne kiseline, ograničeno je većinom na enterohepatičku cirkulaciju, što uključuje crijevo, portalnu venu, jetru i žučni trakt.

Peroralno primijenjena kolatna kiselina apsorbira se pasivnom difuzijom cijelom dužinom gastrointestinalnog trakta. Nakon što se apsorbira, egzogena kolatna kiselina ulazi u tjelesni rezervoar žučne kiseline i podvrgava se višestrukim ciklusima enterohepatičke cirkulacije. Kolatna kiselina prelazi u jetru u portalnoj krvi, u kojoj je umjereno vezana na albumin. U jetri se kolatna kiselina izdvaja iz portalne krvi višestrukim mehanizmima, uključujući pasivnu difuziju i transportere. Unutar jetre, kolatna kiselina se amidira u omjerima specifičnim za pojedinu vrstu, s glicinom i/ili taurinom, u hidrofilniji, konjugirani oblik. Konjugirana kolatna kiselina se izlučuje u žuč te prelazi u tanko crijevo, gdje, s drugim komponentama žuči, obavlja svoju primarnu probavnu funkciju. Konjugirana kolatna kiselina apsorbira se u ileumu putem transportera, vraća se natrag u jetru i ulazi u drugi ciklus enterohepatičke cirkulacije.

Konjugirana kolatna kiselina koja nije apsorbirana u ileumu odlazi u debelo crijevo, gdje ju mogu metabolizirati bakterije, prvenstveno dekonjugacijom i 7-dehidroksilacijom. Dekonjugirana kolatna kiselina i deoksikolatna kiselina, produkt 7-dehidroksilacije, pasivno se apsorbiraju u debelom crijevu i prenose se portalnom krvlju natrag u jetru, gdje nastupa ponovna konjugacija. Na ovaj način većina se rezervoara žučne kiseline sačuva i cirkulira više puta tijekom hranjenja. Sva kolatna kiselina koja se ne apsorbira, izlučuje se u feces, bilo u nepromijenjenom obliku ili nakon dehidroksilacije putem bakterijskog metaboliziranja.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nisu provedena formalna pretklinička ispitivanja o sigurnosti primjene, no podaci u literaturi ne upućuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne toksičnosti.

Postoji ograničeni broj ispitivanja na životinjama kojima je utvrđeno da je kolatna kiselina primijenjena peroralno u trajanju do 26 tjedana u dozama značajno većima od terapijskih doza dobro podnošena bez mortaliteta, bez učinaka na tjelesnu težinu ili unos hrane i bez dokaza značajnih makroskopskih ili mikroskopskih nalaza u jetri. U ispitivanju ponovljenih doza, često prijavljeni učinci kolatne kiseline uključivali su smanjenje tjelesne težine, proljev i oštećenje jetre s povišenim transaminazama iako se smatra da su povezani s farmakološkim učincima metabolizma žučne kiseline. Povećana masa jetre i žučni kamenci također su prijavljeni u ispitivanjima ponovljenih doza, u kojima je kolatna kiselina primijenjena istovremeno s kolesterolom.

Blago povišen krvni tlak uočen je u štakora nakon 30-dnevne primjene kolatne kiseline u otprilike četverostrukoj terapijskoj dozi s povišenim vazokonstrikcijskim odgovorima na noradrenalin istovremeno sa smanjenim razinama aldosterona i povišenim kortikosteronom, no štetni klinički znakovi nisu uočeni.

Kolatna kiselina nije mutagena, no utvrđeno je da istovremena primjena kolatne kiseline s poznatim karcinogenima povećava nastanak tumora u usporedbi sa samim poznatim karcinogenom. Ovo je rezultiralo identifikacijom kolatne kiseline kao promotora tumora, smatra se putem hiperproliferacije kolorektalnog epitela u prisutnosti sekundarnih žučnih kiselina.

Primjena jedne doze kolatne kiseline intravenozno kod gravidnih ovaca u kasnoj gestaciji pokazala je sistemsku izloženost kolatnoj kiselini u fetusa bez drugih učinka na majku ili fetus, izuzev povećanja broja ranih poroda. Relevantnost životinjskih podataka na sigurnost terapije kolatnom kiselinom je nepouzdana zbog poznate visoke varijabilnosti među životinjama u homeostazi žučne kiseline. Bilijarni žučni alkoholi i žučne kiseline pokazuju značajnu strukturalnu raznolikost diljem životinjskih vrsta.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

celuloza, mikrokristalična silicirana magnezijev stearat

Ovojnica kapsule od 50 mg želatina

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172)

Tinta

šelak glazura (E904) Propilenglikol (E1520)

Jaka otopina amonijaka (E527)

Kalijev hidroksid (E525) željezov oksid, crni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

Nakon što se boca otvori, lijek se mora iskoristiti u roku od 3 mjeseca.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bijela boca od 185 ml, od polietilena visoke gustoće (HDPE) indukcijski zatvorena s 38 mm bijelim poklopcem sa sigurnosnim zatvaračem za djecu koji se sastoji od navojnog zatvarača od HDPE i zalijepljene zaštitne folije (karton, vosak i aluminijska folija).

Veličina pakiranja: 90 kapsula.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Primjena u pedijatrijskoj populaciji

Za dojenčad i djecu koja ne mogu progutati kapsule, kapsula se može pažljivo otvoriti te sadržaj pomiješati s hranom. Za malu dojenčad sadržaj se može pomiješati s adaptiranim mlijekom, izdojenim majčinim mlijekom ili voćnom kašicom, a za dojenčad i djecu mlađu od 6 godina može se odmah pomiješati s mekanom hranom poput pire krumpira ili pirea od jabuke. Mješavina se mora konzumirati odmah nakon pripreme. Miješanje sadržaja kapsule osmišljeno je kako bi se prikrio neugodan okus sadržaja kapsule nakon što se otvori, no nisu dostupni podaci o kompatibilnosti ili palatabilnosti. Sadržaj kapsula ostaje u obliku finih granula u mlijeku ili hrani.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Retrophin Europe Limited, Palmerston House, Fenian Street

Dublin 2, Irska

8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/895/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA

20.studenog 2015

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

<{MM/GGGG}>

<{DD/MM/GGGG}> <{DD mjesec GGGG}>

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Kolbam 250 mg tvrde kapsule.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tvrda kapsula sadrži 250 mg kolatne kiseline.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

250 mg kapsula: kapsula veličine broj 0 s tamnonarančastom kapicom (s crnim natpisom "ASK002") i tijelom (s crnim natipsom "250 mg"). Kapsule sadrže bijeli prašak.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Kolbam je indiciran za liječenje prirođenih grešaka u sintezi primarne žučne kiseline uslijed deficijencije sterol 27-hidroksilaze (manifestira se kao cerebrotendinozna ksantomatoza, CTX), deficijencije 2- (ili α-) metilacil-CoA racemaze (AMACR) ili deficijencije kolesterol 7α- hidroksilaze (CYP7A1) u dojenčadi, djece i adolescenata u dobi od jednog mjeseca do 18 godina te odraslih osoba.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje moraju započeti i nadzirati liječnici, uključujući pedijatre, iskusni u liječenju konkretnih deficijencija.

Doziranje

Preporučena doza kolatne kiseline za liječenje prirođenih grešaka u sintezi primarne žučne kiseline iznosi 10-15 mg/kg na dan, bilo kao jedna dnevna doza ili podijeljeno u nekoliko doza kako kod odraslih bolesnika tako i kod pedijatrijskih bolesnika. Naknadno se doza treba titrirati do željenog učinka, no ne smije se premašiti maksimalna doza od 15 mg/kg/dan.

U slučaju kada izračunata doza nije višekratnik od 50, treba odabrati najbližu dozu manju od maksimalnih 15 mg/kg/dan, koja će omogućiti dostatnu supresiju žučne kiseline u urinu. Ako se to nije postiglo, treba odabrati prvu sljedeću veću dozu.

Na početku bolesnike treba kontrolirati svaka 3 mjeseca tijekom prve godine, zatim svakih 6 mjeseci iduće tri godine, zatim jednom godišnje. U slučaju dugotrajnog izostanka terapijskog odgovora na monoterapiju kolatnom kiselinom treba uzeti u obzir druge mogućnosti liječenja, vidjeti dio 4.4.

U početnoj fazi liječenja i fazi prilagodbe doze, koncentracije žučne kiseline u serumu i urinu treba intenzivno kontrolirati pomoću prikladnih analitičkih tehnika. Treba utvrditi koncentracije abnormalnih metabolita žučne kiseline koji se naknadno sintetiziraju. Treba odabrati najmanju dozu

kolatne kiseline koja učinkovito smanjuje metabolite žučne kiseline na vrijednost što je moguće bliže nuli.

Bolesnike koji su prethodno liječeni drugim žučnim kiselinama ili drugim pripravcima kolatne kiseline treba pažljivo kontrolirati na isti način tijekom početne faze liječenja s lijekom Kolbam. Doza se mora prilagoditi, kako je opisano ranije u tekstu.

Potrebno je kontrolirati i jetrene parametre. Istodobno povišene vrijednosti serumske gama glutamiltransferaze (GGT), alanin aminotransferaze (ALT) i/ili žučnih kiselina u serumu iznad normalnih razina može biti pokazatelj predoziranja. Uočena su prolazna povišenja vrijednosti transaminaza u početnoj fazi liječenja kolatnom kiselinom, ali to nije indikacija za smanjivanje doze ako razina GGT-a nije povišena i ako se razine žučne kiseline u serumu smanjuju ili se nalaze u rasponu normalnih vrijednosti.

Po završetku početne faze liječenja žučne kiseline u serumu i urinu (korištenjem prikladnih analitičkih tehnika) i jetreni parametri trebaju se određivati najmanje jednom godišnje, te se doze moraju prema tome i uskladiti. Dodatne ili češće pretrage trebaju se provoditi tijekom razdoblja brzoga rasta, istodobne bolesti i trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Posebne populacije

Bolesnici s obiteljskom hipertrigliceridemijom

Kod bolesnika s novodijagnosticiranom ili s pozitivnom obiteljskom anamnezom obiteljske hipertrigliceridemije očekuje se slaba apsorpcija kolatne kiseline u crijevima. Dozu kolatne kiseline za bolesnike s obiteljskom hipertrigliceridemijom treba utvrditi i prilagoditi prema potrebi. Može biti potrebna povećana doza kako bi se suprimirale žučne kiseline u urinu (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost kolatne kiseline u novorođenčadi mlađoj od mjesec dana nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Stariji bolesnici (stariji od 65 godina)

Sigurnost i djelotvornost kolatne kiseline u starijih bolesnika nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Oštećenje funkcije bubrega

Nema dostupnih podataka za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega. No, ove bolesnike treba pažljivo kontrolirati te se doza kolatne kiseline treba individualno titrirati.

Oštećenje funkcije jetre

Većina bolesnika s prirođenim greškama metabolizma žučne kiseline ima određeni stupanj oštećenja funkcije jetre prilikom postavljanja dijagnoze. Kod većine bolesnika ovo se oštećenje jetre poboljšava ili povlači liječenjem. Doza kolatne kiseline treba se individualno prilagoditi.

Nema dostupnih podataka u vezi liječenja kolatnom kiselinom kod bolesnika s prirođenim greškama metabolizma žučne kiseline s oštećenjem jetrene funkcije koje nije povezano s primarnom bolesti. Zbog nedostatka kliničkog iskustva u liječenju ove populacije bolesnika nije moguće dati preporuke za prilagodbu doziranja. Bolesnike s oštećenjem jetrene funkcije koje nije povezano s primarnom bolesti, a koji primaju terapiju kolatnom kiselinom, treba pažljivo kontrolirati.

Način primjene

Preporučuje se uzimanje kolatne kiseline s hranom (vidjeti dio 4.5) otprilike u isto vrijeme svaki dan, ujutro i/ili navečer. Kapsule se moraju progutati cijele s vodom. Za dojenčad i djecu koja ne mogu progutati kapsule, kapsule se mogu otvoriti te se sadržaj može dodati u adaptirano mlijeko ili sok. Za dodatne informacije vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna uporaba s fenobarbitalom (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Liječenje kolatnom kiselinom mora se prekinuti u slučaju abnormalne hepatocelularne funkcije, mjerene protrombinskim vremenom, koje se ne poboljšava unutar 3 mjeseca od početka liječenja kolatnom kiselinom. Treba promatrati istodobno smanjivanje ukupnih žučnih kiselina u urinu.

Liječenje treba prekinuti ranije ako postoje jasni indikatori teškog zatajenja jetre.

Obiteljska hipertrigliceridemija

Kod bolesnika s novodijagnosticiranom ili s pozitivnom obiteljskom anamnezom obiteljske hipertrigliceridemije moguća je slaba apsorpcija kolatne kiseline u crijevima. Dozu kolatne kiseline kod bolesnika s obiteljskom trigliceridemijom treba utvrditi i prilagoditi prema potrebi (vidjeti dio 4.2).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja o interakciji kolatne kiseline i istovremene primjene drugih lijekova ili hrane.

Utvrđeno je da fenobarbital povećava veličinu rezervoara i metaboličku izmjenu kolatne kiseline te stoga ima antagonistički učinak na željeno djelovanje kolatne kiseline kod bolesnika. Stoga je primjena fenobarbitala kontraindicirana kod bolesnika liječenih kolatnom kiselinom (vidjeti dio 4.3).

Interakcija lijekova s kolatnom kiselinom uglavnom je povezana s lijekovima sposobnima za prekidanje enterohepatičke cirkulacije žučnih kiselina, kao što su tvari koje vežu žučne kiseline poput kolestiramina, kolestipola ili kolesevalema. Utvrđeno je da antacidi bazirani na aluminiju adsorbiraju žučne kiseline in vitro te se može očekivati smanjenje razina žučne kiseline na isti način kao i kod tvari koje vežu žučne kiseline. Ako će primjena pripravka koji sadrži jednu od ovih tvari biti neophodna, isti se mora uzeti najmanje 5 sati prije ili nakon kolatne kiseline.

Ciklosporin mijenja farmakokinetiku kolatne kiseline tako što inhibira jetreni unos i jetreno-žučnu sekreciju žučnih kiselina, kao i putem svoje farmakodinamike inhibirajući kolesterol 7α-hidroksilazu. Treba izbjegavati njihovu istodobnu primjenu. Ako se primjena ciklosporina smatra neophodnom, razine žučne kiseline u serumu i urinu trebaju se pozorno kontrolirati te se doza kolatne kiseline treba prilagoditi prema potrebi.

Estrogeni, oralni kontraceptivi i klofibrat (te eventualno i druga sredstva koja snižavaju lipide) povećavaju sekreciju kolesterola u jetri i potiču formiranje kolesterolnih žučnih kamenaca, te stoga mogu djelovati protivno djelovanju kolatne kiseline. Bilo koji lijek uključen u kolestazu induciranu lijekom zbog inhibicije transportera može rezultirati smanjenom učinkovitošću liječenja kolatnom kiselinom tijekom istovremene primjene. U ovim se slučajevima razine žučne kiseline u serumu/žuči moraju pozorno kontrolirati te se doza kolatne kiseline treba prilagoditi prema potrebi.

Nije ispitan učinak hrane na bioraspoloživost kolatne kiseline. Postoji teorijska mogućnost da primjena lijeka s hranom može povećati bioraspoloživost kolatne kiseline te poboljšati podnošljivost. Preporučuje se uzimanje kolatne kiseline s hranom (vidjeti dio 4.2).

4.6 Plodnost, trudnoća i laktacija

Trudnoća

Sigurnosni podaci o primjeni kolatne kiseline u trudnica su ograničeni. Kod žena koje su uzimale kolatnu kiselinu prijavljene su trudnoće s normalnim ishodima.

Ograničeni podaci ispitivanja na životinjama ne upućuju na izravnu reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Primjena kolatne kiseline tijekom trudnoće može se uzeti u razmatranje, ako liječnik smatra da koristi za bolesnika nadmašuju mogući rizik.

Dojenje

Ne postoji dovoljno podataka o izlučivanju kolatne kiseline i njezinih metabolita u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni podaci iz ispitivanja na životinjama dokazuju izlučivanje kolatne kiseline u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne očekuju se nikakvi učinci kod novorođene djece koja se hrane majčinim mlijekom pri primjeni terapijskih doza, s obzirom na to da je sistemska izloženost kolatnoj kiselini majke koja doji zanemariva (vidjeti dio 5.2). Kolatna kiselina se može primjenjivati tijekom dojenja, ako liječnik smatra da koristi za bolesnika nadmašuju mogući rizik.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o utjecaju kolatne kiseline na plodnost. Ne očekuju se nikakvi učinci na plodnost pri primjeni terapijskih doza.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kolatna kiselina ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave kod bolesnika (odraslih i djece) koji primaju kolatnu kiselinu su načelno blage do umjerene u svojoj težini. Glavne uočene nuspojave navedene su u tablici niže u tekstu. Nuspojave su bile prolazne i općenito nisu interferirale s terapijom.

Tablični prikaz nuspojava

Na temelju podataka kliničkog ispitivanja, nuspojave kod bolesnika (odraslih i djece) koji primaju kolatnu kiselinu načelno su blage do umjerene u svojoj težini i prikazane u slijedećoj tablici. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava primjenom sljedeće konvencije: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do

< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Nuspojave prijavljene u literaturi s nepoznatom učestalošću također su navedene u tablici.

Klasifikaciji organskih sustava

Preporučeni pojam

 

Učestalost

prema MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Blaga periferna neuropatija

 

Često

Gastrointestinalni poremećaji

Proljev

 

Često

 

Blaga mučnina

 

Često

 

 

 

Blagi refluks

 

Često

 

Umjeren proljev

 

Često

 

Refluksni ezofagitis

 

Često

 

 

 

 

Klasifikaciji organskih sustava

Preporučeni pojam

Učestalost

prema MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Žutica

Često

 

Povišene transaminaze u

Nije poznato

 

serumu

 

 

Žučni kamenci

Nije poznato

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Lezija kože

Često

 

Svrbež

Nije poznato

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

Malaksalost

Često

primjene

 

 

Opis odabranih nuspojava

Nuspojave prijavljene u literaturi su svrbež i povišene transaminaze u serumu kod jedno ili dvoje djece liječenih visokim dozama kolatne kiseline. No ove nuspojave su nestale smanjenjem doze. U slučaju prekomjerne doze kolatne kiseline može nastupiti i proljev. Nakon dugotrajne terapije prijavljeni su žučni kamenci.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Prijavljene su epizode simptomatskog predoziranja (ili prekomjernog režima doziranja), uključujući i slučajno predoziranje. Kliničke karakteristike ograničene su na svrbež i proljev. Laboratorijski testovi pokazali su povećanje serumske gama glutamiltransferaze (GGT), transaminaza i koncentracija žučne kiseline u serumu. Smanjenje doze rezultiralo je povlačenjem kliničkih znakova i normalizacijom poremećenih laboratorijskih parametara.

U slučaju predoziranja, bolesnik se mora nadzirati i simptomatski liječiti.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje žuči i jetre, pripravci žučne kiseline, ATK oznaka: A05AA03

Mehanizam djelovanja

Nakon primjene kolatne kiseline nastupa prilagodba naniže sinteze žučne kiseline te nastupa značajno snižavanje ili gotovo potpuno nestajanje abnormalnih žučnih kiselina. Istovremeno s nestajanjem atipičnih metabolita žučne kiseline, nastupa i konzistentno smanjenje i normalizacija jetrenih enzima u serumu. Liječenje oralnom kolatnom kiselinom stimulira protok i sekreciju žuči, inhibira stvaranje i nakupljanje hepatotoksičnih i kolestatskih prekursora žučne kiseline, te olakšava apsorpciju masti bez toksičnih nuspojava u terapijskim dozama.

Farmakodinamički učinci

Prirođene greške sinteze primarne žučne kiseline uključuju prirođene defekte u primarnim enzimima odgovornima za kataliziranje ključnih reakcija u sintezi kolatne i kenodeoksikolatne kiseline. U

literaturi su opisani defekti nekoliko enzima. Neki od primarnih defekata uključuju ali nisu ograničeni na:

deficijenciju sterol 27-hidroksilaze (manifestira se kao cerebrotendinozna ksantomatoza, CTX)

deficijenciju 2- (ili α-) metilacil-CoA racemaze (AMACR)

deficijenciju kolesterol 7α-hidroksilaze (CYP7A1)

Liječenje egzogenom kolatnom kiselinom namijenjeno je kao zamjena fiziološke žučne kiseline u slučaju prirođenih grešaka sinteze žučne kiseline. Kolatna kiselina je jedna od primarnih žučnih kiselina u čovjeka, o kojoj ovise esencijalne fiziološke funkcije. Svrha zamjene kolatne kiseline koja nedostaje jest ponovno uspostavljanje glavnih funkcija ove žučne kiseline koje se sastoje od prijenosa lipida u obliku miješanih micela, aktiviranja ko-lipaze te probave i apsorpcije masti, apsorpcije vitamina topivih u masti, te poticanje protoka žuči čime se sprječava kolestaza.

Farmakodinamičko djelovanje kolatne kiseline je povratna inhibicija sinteze toksičnih djelomičnih biosintetskih produkata žučne kiseline koji nastaju zbog blokada u normalnom putu sinteze žučne kiseline. Kolatna kiselina djeluje supresivno na biosintezu žučne kiseline putem aktiviranja farnezoid X receptora, koji suzbija transkripciju CYP7A1 gena koji kodira kolesterol 7α-hidroksilazu, enzim koji ograničava brzinu sinteze žučne kiseline. U svakom nedostatku primarne žučne kiseline zbog manjka enzima u biosintetskom putu, izostanak primarne žučne kiseline uzrokuje kolestazu i nereguliranu akumulaciju toksičnih prekursora žučne kiseline. Razlog za terapiju kolatnom kiselinom je poboljšanje protoka žuči i apsorpcije masti te ponovna uspostava fiziološke povratne inhibicije sinteze žučne kiseline, smanjujući proizvodnju toksičnih prekursora žučne kiseline.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanje CAC-91-10-10 (istraživanje u patogenezi bolesti jetre kod bolesnika s prirođenim greškama metabolizma žučne kiseline) provedeno je od 1992.-2009. sa ciljem evaluacije terapijske djelotvornosti i sigurnosti kolatne kiseline za liječenje bolesnika s identificiranim prirođenim greškama metabolizma žučne kiseline. Ispitivanje je bilo otvorenog, nerandomiziranog dizajna provedeno na jednoj skupini. Ukupno je 85 bolesnika sudjelovalo u kliničkom ispitivanju. Od ovih 85 bolesnika, 52 bolesnika imalo je poremećaje u sintezi primarne žučne kiseline uključujući sljedeća 3 pojedinačna enzima:

deficijencija sterol 27-hidroksilaze (manifestira se kao cerebrotendinozna ksantomatoza, CTX) (n=5)

deficijencija 2- (ili α-) metilakil-CoA racemaze (AMACR) (n=1)

deficijencija kolesterol 7α-hidroksilaze (CYP7A1) (n=1).

Ukupno 79 bolesnika primilo je liječenje kolatnom kiselinom, od kojih je 49 imalo primarni defekt enzima.

Ispitivanje CAC-002-01 (otvoreno, monocentrično, nerandomizirano nastavljajuće ispitivanje kapsula kolatne kiseline u ispitanika s prirođenim greškama u sintezi žučne kiseline) predstavlja nastavak ispitivanja CAC-91-10-10 i započeto je na 1. siječnja 2010. godine. Ovo ispitivanje je otvorenog , nerandomiziranog dizajna, na jednoj skupini ispitanika i uključilo je prihvatljive ispitanike koji su prethodno primili kolatnu kiselinu tijekom CAC-91-10-10 kao i novodijagnosticirane ispitanike. Ocijenjene su terapijska djelotvornost i sigurnost liječenja kolatnom kiselinom kod bolesnika s prirođenim greškama metabolizma žučne kiseline. Ukupno je 41 bolesnik sudjelovao u kliničkom ispitivanju i primio je najmanje jednu dozu kolatne kiseline. Od ovih 41 bolesnika, njih 29 imalo je poremećaje u sintezi primarne žučne kiseline, uključujući deficijenciju sterol 27-hidroksilaze (manifestira se kao cerebrotendinozna ksantomatoza, CTX) (n=4).

U svim ispitivanjima primijenjena je doza od 10-15 mg/kg/dan.

Djelotvornost je pokazana na dva načina:

(c)liječenje kolatnom kiselinom rezultiralo je poboljšanjem jetrene funkcije što je vidljivo iz poboljšanja vrijednosti nalaza jetrenih funkcija,

(d)FAB-MS podaci dokazali su djelotvornost pokazujući da je liječenje kolatnom kiselinom rezultiralo supresijom abnormalnih žučnih kiselina u urinu koje su prvotno i dovele do dijagnoze.

Od svih bolesnika liječenih u ispitivanju CAC-91-10-10, 49 bolesnika imalo je defekte na jednom enzimu. U ovoj skupini bolesnika, otprilike jedna četvrtina bila je mlađa ili najviše u dobi od 6 mjeseci u trenutku dijagnoze, a otprilike jedna trećina je bila u dobi između 7 i 36 mjeseci. Prosječno, bolesnici u ovoj podgrupi imali su 3 godine u trenutku započinjanja liječenja, a minimalna i maksimalna dob iznosile su 0 odnosno 14 godina.

U ispitivanju CAC-002-01, prosječna dob bolesnika na početku iznosila je 9,0 godina, pri čemu je raspon godina iznosio od 0,3 do 35 godina. Zahvaćeni bolesnici često su imali značajne komorbiditete, uključujući oštećenje CNS-a, koje nije bilo liječeno uklanjanjem učinaka manjka žučne kiseline.

Od 49 bolesnika s defektom jednog enzima liječenih u ispitivanju CAC-91-10-10 i uključenih u sigurnosnu analizu, 42 bolesnika imalo je najmanje jednu procjenu prije i jednu poslije liječenja za žučne kiseline u urinu, testove funkcije jetre, visinu i težinu, te su uključeni u analizu primarne djelotvornosti.

Od 52 prethodno opisana bolesnika koji su uključeni u ispitivanje CAC-91-10-10 tijekom 17- godišnjeg razdoblja ispitivanja, 6 ih je preminulo, 3 nije imalo dokaza o liječenju, 4 je završilo ispitivanje, 10 je izgubljeno iz praćenja, a za 1 bolesnika nisu uspješno prikupljeni podaci.

Od 29 prethodno opisanih bolesnika koji su liječeni u sklopu ispitivanja CAC-002-01, 3 bolesnika prekinulo je ispitivanje (svi zbog nuspojava), a jedan je bolesnik preminuo.

U ispitivanju CAC-91-10-10, analizom djelotvornosti utvrđeno je da je liječenje kolatnom kiselinom značajno poboljšalo, odnosno smanjilo, izlučivanje žučne kiseline u urinu kod bolesnika s defektima pojedinačnog enzima. Općenita poboljšanja u stupnju razina atipičnih žučnih kiselina u urinu uočene su također u grupama s pojedinačnim defektom.

Analiza djelotvornosti također je pokazala da je liječenje kolatnom kiselinom značajno poboljšalo vrijednosti ALT-a i AST-a kod bolesnika stratificiranih prema defektima pojedinačnog enzima. Vezano uz primarnu dijagnozu, pomak prema poboljšanju vrijednosti ALT-a i AST-a uočen je u grupama s pojedinačnim defektom.

U privremenoj analizi studije CAC-002-01, analiza djelotvornosti žučnih kiselina u urinu i transaminaza primjenom usporedbe od početne vrijednosti do najlošije vrijednosti nakon početne vrijednosti za cjelokupnu populaciju koja je uključivala bolesnike koji su na početku ispitivanja liječeni kolatnom kiselinom i bolesnike koji nisu liječeni nije pokazala statistički značajne promjene. Slični rezultati su utvrđeni za analizu visine i težine. Srednje vrijednosti ukupnog bilirubina ostale su stabilne i u analizi od početne vrijednosti do najlošije vrijednosti nakon početne.

Pedijatrijska populacija

Prijavljeno kliničko iskustvo prikupljeno je iz populacije bolesnika s poremećajem primarne sinteze žuči, koja obuhvaća uglavnom dojenčad u dobi od jednog mjeseca, djecu i adolescente.

Druge informacije

Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima”. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti i zbog etičkih razloga nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će svake godine procjenjivati nove informacije o lijeku te će se tekst Sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Distribucija i farmakološko djelovanje žučnih kiselina, poput kolatne kiseline, ograničeno je većinom na enterohepatičku cirkulaciju, što uključuje crijevo, portalnu venu, jetru i žučni trakt.

Peroralno primijenjena kolatna kiselina apsorbira se pasivnom difuzijom cijelom dužinom gastrointestinalnog trakta. Nakon što se apsorbira, egzogena kolatna kiselina ulazi u tjelesni rezervoar žučne kiseline i podvrgava se višestrukim ciklusima enterohepatičke cirkulacije. Kolatna kiselina prelazi u jetru u portalnoj krvi, u kojoj je umjereno vezana na albumin. U jetri se kolatna kiselina izdvaja iz portalne krvi višestrukim mehanizmima, uključujući pasivnu difuziju i transportere. Unutar jetre, kolatna kiselina se amidira u omjerima specifičnim za pojedinu vrstu, s glicinom i/ili taurinom, u hidrofilniji, konjugirani oblik. Konjugirana kolatna kiselina se izlučuje u žuč te prelazi u tanko crijevo, gdje, s drugim komponentama žuči, obavlja svoju primarnu probavnu funkciju. Konjugirana kolatna kiselina apsorbira se u ileumu putem transportera, vraća se natrag u jetru i ulazi u drugi ciklus enterohepatičke cirkulacije.

Konjugirana kolatna kiselina koja nije apsorbirana u ileumu odlazi u debelo crijevo, gdje ju mogu metabolizirati bakterije, prvenstveno dekonjugacijom i 7-dehidroksilacijom. Dekonjugirana kolatna kiselina i deoksikolatna kiselina, produkt 7-dehidroksilacije, pasivno se apsorbiraju u debelom crijevu i prenose se portalnom krvlju natrag u jetru, gdje nastupa ponovna konjugacija. Na ovaj način većina se rezervoara žučne kiseline sačuva i cirkulira više puta tijekom hranjenja. Sva kolatna kiselina koja se ne apsorbira, izlučuje se u feces, bilo u nepromijenjenom obliku ili nakon dehidroksilacije putem bakterijskog metaboliziranja.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nisu provedena formalna pretklinička ispitivanja o sigurnosti primjene, no podaci u literaturi ne upućuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne toksičnosti.

Postoji ograničeni broj ispitivanja na životinjama kojima je utvrđeno da je kolatna kiselina primijenjena peroralno u trajanju do 26 tjedana u dozama značajno većima od terapijskih doza dobro podnošena bez mortaliteta, bez učinaka na tjelesnu težinu ili unos hrane i bez dokaza značajnih makroskopskih ili mikroskopskih nalaza u jetri. U ispitivanju ponovljenih doza, često prijavljeni učinci kolatne kiseline uključivali su smanjenje tjelesne težine, proljev i oštećenje jetre s povišenim transaminazama iako se smatra da su povezani s farmakološkim učincima metabolizma žučne kiseline. Povećana masa jetre i žučni kamenci također su prijavljeni u ispitivanjima ponovljenih doza, u kojima je kolatna kiselina primijenjena istovremeno s kolesterolom.

Blago povišen krvni tlak uočen je u štakora nakon 30-dnevne primjene kolatne kiseline u otprilike četverostrukoj terapijskoj dozi s povišenim vazokonstrikcijskim odgovorima na noradrenalin istovremeno sa smanjenim razinama aldosterona i povišenim kortikosteronom, no štetni klinički znakovi nisu uočeni.

Kolatna kiselina nije mutagena, no utvrđeno je da istovremena primjena kolatne kiseline s poznatim karcinogenima povećava nastanak tumora u usporedbi sa samim poznatim karcinogenom. Ovo je rezultiralo identifikacijom kolatne kiseline kao promotora tumora, smatra se putem hiperproliferacije kolorektalnog epitela u prisutnosti sekundarnih žučnih kiselina.

Primjena jedne doze kolatne kiseline intravenozno kod gravidnih ovaca u kasnoj gestaciji pokazala je sistemsku izloženost kolatnoj kiselini u fetusa bez drugih učinka na majku ili fetus, izuzev povećanja broja ranih poroda. Relevantnost životinjskih podataka na sigurnost terapije kolatnom kiselinom je nepouzdana zbog poznate visoke varijabilnosti među životinjama u homeostazi žučne kiseline. Bilijarni žučni alkoholi i žučne kiseline pokazuju značajnu strukturalnu raznolikost diljem životinjskih vrsta.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

celuloza, mikrokristalična silicirana magnezijev stearat

Ovojnica kapsule od 250 mg želatina

titanijev dioksid (E171)

Tinta

šelak glazura (E904) Propilenglikol (E1520)

Jaka otopina amonijaka (E527) Kalijev hidroksid (E525) željezov oksid, crni (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

Nakon što se boca otvori, lijek se mora iskoristiti u roku od 3 mjeseca.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bijela boca od 185 ml, od polietilena visoke gustoće (HDPE) indukcijski zatvorena s 38 mm bijelim poklopcem sa sigurnosnim zatvaračem za djecu koji se sastoji od navojnog zatvarača od HDPE i zalijepljene zaštitne folije (karton, vosak i aluminijska folija).

Veličina pakiranja: 90 kapsula.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Primjena u pedijatrijskoj populaciji

Za dojenčad i djecu koja ne mogu progutati kapsule, kapsula se može pažljivo otvoriti te sadržaj pomiješati s hranom. Za malu dojenčad sadržaj se može pomiješati s adaptiranim mlijekom, izdojenim majčinim mlijekom ili voćnom kašicom, a za dojenčad i djecu mlađu od 6 godina može se odmah pomiješati s mekanom hranom poput pire krumpira ili pirea od jabuke. Mješavina se mora konzumirati odmah nakon pripreme. Miješanje sadržaja kapsule osmišljeno je kako bi se prikrio neugodan okus sadržaja kapsule nakon što se otvori, no nisu dostupni podaci o kompatibilnosti ili palatabilnosti. Sadržaj kapsula ostaje u obliku finih granula u mlijeku ili hrani.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Retrophin Europe Limited, Palmerston House, Fenian Street

Dublin 2, Irska

8. BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/895/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA

20. studenog 2015

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

<{MM/GGGG}>

<{DD/MM/GGGG}> <{DD mjesec GGGG}>

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept