Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Komboglyze (metformin hydrochloride /saxagliptin...) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A10BD10

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaKomboglyze
ATK šifraA10BD10
Tvarmetformin hydrochloride /saxagliptin hydrochloride
ProizvođačAstraZeneca AB 

1.NAZIV LIJEKA

Komboglyze 2,5 mg/850 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 2,5 mg saksagliptina (u obliku saksagliptinklorida) i 850 mg metforminklorida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Svijetlosmeđe do smeđe, bikonveksne, okrugle, filmom obložene tablete koje imaju plavom tintom otisnutu oznaku „2.5/850“ na jednoj i „4246“ na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Komboglyze je indiciran u odraslih sa šećernom bolesti tipa 2 kao dodatak dijeti i tjelovježbi za poboljšanje kontrole glikemije:

u bolesnika u kojih glikemija nije odgovarajuće kontrolirana najvećom podnošljivom dozom samog metformina

u kombinaciji sa ostalim lijekovima za liječenje šećerne bolesti, uključujući inzulin, u bolesnika koji nisu odovarajuće kontrolirani metforminom i tim lijekovima (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke različitim kombinacijama.

u bolesnika koji se već liječe kombinacijom odvojenih tableta saksagliptina i metformina

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli s normalnom funkcijom bubrega (GFR≥90 ml/min)

Za bolesnike u kojih je glikemija neodgovarajuće kontrolirana monoterapijom najvišom podnošljivom dozom metformina

Bolesnici u kojih je glikemija neodgovarajuće kontrolirana samim metforminom moraju primati dozu ovog lijeka istovjetnu ukupnoj dnevnoj dozi od 5 mg saksagliptina, primijenjenoj u dozi od 2,5 mg dvaput na dan, uz dotadašnju dozu metformina.

Za bolesnike koji su do sada uzimali zasebne tablete saksagliptina i metformina

Bolesnici koji su do sada uzimali zasebne tablete saksagliptina i metformina trebaju primati dotadašnje doze saksagliptina i metformina.

Za bolesnike u kojih je glikemija neodgovarajuće kontrolirana dvojnom kombiniranom terapijom inzulinom i metforminom ili za bolesnike u kojih je glikemija kontrolirana trojnom kombiniranom terapijom inzulinom te metforminom i saksagliptinom u zasebnim tabletama

Doza ovog lijeka mora biti 2,5 mg saksagliptina dvaput na dan (ukupna dnevna doza od 5 mg) uz dozu metformina sličnu dotadašnjoj. Kad se ovaj lijek uzima u kombinaciji s inzulinom, možda će biti

potrebno smanjiti dozu inzulina kako bi se umanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Za bolesnike u kojih je glikemija neodgovarajuće kontrolirana dvojnom kombiniranom terapijom sulfonilurejom i metforminom ili za bolesnike koji prelaze s trojne kombinirane terapije saksagliptinom, metforminom i sulfonilurejom u zasebnim tabletama.

Doza ovog lijeka treba biti 2,5 mg saksagliptina dvaput na dan (ukupna dnevna doza od 5 mg) uz dozu metformina sličnu dotadašnjoj. Kad se ovaj lijek uzima u kombinaciji sa sulfonilurejom, možda će biti potrebno smanjiti dozu sulfonilureje kako bi se umanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Za bolesnike u kojih je glikemija neodgovarajuće kontrolirana dvojnom kombiniranom terapijom dapagliflozinom i metforminom ili za bolesnike koji prelaze s trojne kombinirane terapije saksagliptinom, metforminom i dapagliflozinom u zasebnim tabletama.

Doza ovog lijeka treba biti 2,5 mg saksagliptina dvaput na dan (ukupna dnevna doza od 5 mg) uz dozu metformina sličnu dotadašnjoj.

Posebne populacije bolesnika Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (GFR 60-89 ml/min).

GFR treba procijeniti prije početka liječenja lijekovima koji sadrže metformin te najmanje jedanput godišnje nakon toga. U bolesnika s povećanim rizikom od daljnje progresije oštećenja funkcije bubrega i u starijih osoba, funkciju bubrega treba procjenjivati češće, npr. svakih 3-6 mjeseci.

Maksimalnu dnevnu dozu metformina treba po mogućnosti podijeliti u 2-3 dnevne doze. Čimbenike koji mogu povećati rizik od laktacidoze (vidjeti dio 4.4) potrebno je provjeriti prije nego što se počne razmatrati uvođenje metformina u bolesnika s GFR<60 ml/min.

Ako nije dostupna odgovarajuća jačina lijeka Komboglyze, potrebno je primijeniti pojedinačne komponente zasebno umjesto fiksne kombinacije.

Tablica 1. Doziranje u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega

GFR ml/min

metformin

saksagliptin

 

Maksimalna dnevna doza je 3000 mg

Maksimalna ukupna dnevna

60-89

Može se razmotriti sniženje doze s

doza je 5 mg.

 

obzirom na slabljenje funkcije bubrega.

 

 

Maksimalna dnevna doza je 2000 mg

Maksimalna ukupna dnevna

45-59

Početna doza iznosi najviše polovicu

doza je 2,5 mg.

 

maksimalne doze.

 

 

Maksimalna dnevna doza je 1000 mg.

Maksimalna ukupna dnevna

30-44

Početna doza iznosi najviše polovicu

doza je 2,5 mg.

 

maksimalne doze.

 

<30

Metformin je kontraindiciran

saksagliptin je kontraindiciran

 

 

 

Oštećenje funkcije jetre

Ovaj lijek se ne smije primjenjivati u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Starije osobe (≥ 65 godina)

Budući da se metformin i saksagliptin izlučuju putem bubrega, ovaj lijek se mora primjenjivati uz oprez u starijih bolesnika. Potrebno je kontrolirati bubrežnu funkciju radi sprječavanja laktacidoze povezane s metforminom, pogotovo u starijih osoba (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost ovog lijeka u djece i adolescenata od rođenja do < 18 godina starosti nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Komboglyze se mora uzimati dvaput na dan s obrokom kako bi se ublažile gastrointestinalne nuspojave povezane s metforminom.

4.3Kontraindikacije

-preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1, ili onih koji u anamnezi imaju tešku reakciju preosjetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok ili angioedem na neki od inhibitora dipeptidil peptidaze-4 (DPP4) (vidjeti dijelove 4.4

i 4.8);

-bilo koja vrsta akutne metaboličke acidoze (kao što je laktacidoza, dijabetička ketoacidoza);

-dijabetička pretkoma;

-teško zatajenje bubrega (GFR<30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2);

-akutna stanja koja mogu utjecati na funkciju bubrega kao što su:

-dehidracija,

-teška infekcija,

-šok;

-akutna ili kronična bolest koja može izazvati hipoksiju tkiva kao što je:

-zatajenje srca ili dišnog sustava,

-nedavni infarkt miokarda,

-šok;

-oštećenje funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5);

-akutno trovanje alkoholom, alkoholizam (vidjeti dio 4.5);

-u vrijeme dojenja (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Komboglyze se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 niti za liječenje dijabetičke ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Primjena DPP-4 inhibitora povezuje se s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Bolesnike treba informirati o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa: uporni jaki bolovi u abdomenu. Posumnja li se na pankreatitis, treba prestati uzimati ovaj lijek; ako je akutni pankreatitis potvrđen, ovaj lijek se ne smije ponovno početi uzimati. Potreban je oprez kod bolesnika s pankreatitisom u povijesti bolesti.

Nakon stavljanja saksagliptina u promet, među spontano prijavljenim nuspojavama zabilježen je akutni pankreatitis.

Laktacidoza

Laktacidoza, vrlo rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešće nastaje pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega ili kardiorespiratornoj bolesti ili sepsi. Pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina, što povećava rizik od laktacidoze.

U slučaju dehidracije (teški proljev ili povraćanje, vrućica ili smanjen unos tekućine), potrebno je privremeno prekinuti primjenu lijeka Komboglyze i preporučuje se obratiti se zdravstvenom radniku.

U bolesnika liječenih metforminom potreban je oprez kad se započinje s primjenom lijekova koji mogu akutno oštetiti funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL-ovi). Drugi

čimbenici rizika za laktacidozu su prekomjerni unos alkohola, insuficijencija jetre, neodgovarajuće kontrolirana šećerna bolest, ketoza, dugotrajno gladovanje i svako stanje povezano s hipoksijom, kao i istodobna primjena lijekova koji mogu uzrokovati laktacidozu (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Bolesnici i/ili njegovatelji moraju biti informirani o riziku od laktacidoze. Značajke laktacidoze su acidozna dispneja, bol u abdomenu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija nakon koje slijedi koma. U slučaju sumnje na simptome, bolesnik treba prestati uzimati lijek Komboglyze i odmah potražiti pomoć liječnika. Dijagnostički laboratorijski nalazi su sniženi pH krvi (<7,35), povišene razine laktata u plazmi (>5 mmol/l) i povećan anionski procjep i omjer laktata/piruvata.

Bubrežna funkcija

Budući da se metformin izlučuje putem bubrega, bubrežnu funkciju treba procijeniti:

-prije početka liječenja i redovito nakon toga (vidjeti dijelove 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).

-barem 2 do 4 puta godišnje u bolesnika čija je razina brzine glomerularne filtracije (GFR) blizu razine umjerenog oštećenja funkcije, te u starijih bolesnika.

-u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, GFR 59 do 30 ml/min, kada nisu prisutna druga stanja koja mogu povećati rizik od laktacidoze, doza je 2,5 mg/1000 mg ili 2,5 mg/850 mg jedanput dnevno. Ne preporučuje se započinjanje liječenja u tih bolesnika. Liječenje se može nastaviti u dobro informiranih bolesnika uz pomno praćenje.

-Metformin je kontraindiciran u bolesnika s GFR<30 ml/min i njegovu je primjenu potrebno privremeno prekinuti ako su prisutna stanja koja mijenjaju funkciju bubrega, vidjeti dio 4.3).

U starijih osoba smanjena bubrežna funkcija je česta i nema simptoma. Poseban oprez nužan je u situacijama u kojima bi bubrežna funkcija mogla biti oslabljena, primjerice kada se uvodi liječenje antihipertenzivima ili diureticima, odnosno započinje s primjenom NSAIL-a.

Kirurški zahvat

Lijek Komboglyze se mora prekinuti u vrijeme kirurškog zahvata pod općom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. S terapijom se smije ponovno započeti tek nakon što je od kirurškog zahvata ili ponovne uspostave peroralne prehrane prošlo najmanje 48 sati i pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna.

Primjena jodiranih kontrastnih sredstava

Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanja rizika od laktacidoze. Lijek Komboglyze se treba prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna, vidjeti dijelove 4.2 i 4.5.

Poremećaji kože

U nekliničkim toksikološkim ispitivanjima saksagliptina prijavljene su ulcerozne i nekrotične lezije kože na ekstremitetima majmuna (vidjeti dio 5.3). U kliničkim ispitivanjima nije opažena povećana učestalost kožnih lezija. Nakon stavljanja u promet lijekova iz skupine inhibitora DPP4 prijavljen je osip. Osip je zabilježen i kao nuspojava saksagliptina (vidjeti dio 4.8). Stoga se u sklopu redovite skrbi o bolesniku sa šećernom bolešću preporučuje pratiti eventualne poremećaje kože, poput mjehurića, ulceracija ili osipa.

Reakcije preosjetljivosti

Budući da ovaj lijek sadrži saksagliptin, ne smije se primjenjivati u bolesnika koji su prethodno imali ozbiljnu reakciju preosjetljivosti na neki od inhibitora dipeptidil peptidaze 4 (DPP4).

Nakon stavljanja lijeka u promet, uključujući spontane prijave i klinička ispitivanja, prijavljene su sljedeće nuspojave kod primjene saksagliptina: ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem. Posumnja li se na ozbiljnu reakciju preosjetljivosti na saksagliptin, treba obustaviti primjenu ovog lijeka, ispitati druge moguće uzroke nuspojave te uvesti zamjensko liječenje za šećernu bolest (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Promjene u kliničkom statusu bolesnika s prethodno kontroliranom šećernom bolešću tipa 2 Budući da ovaj lijek sadrži metformin, u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 u kojeg je glikemija

ranije bila dobro kontrolirana ovim lijekom, a u kojeg se razviju odstupanja laboratorijskih nalaza ili klinička bolest (a posebice nejasna ili slabo definirana), moraju se odmah procijeniti znakovi ketoacidoze ili laktacidoze. Laboratorijske pretrage trebaju obuhvatiti određivanje vrijednosti elektrolita i ketona u serumu, glukoze u krvi te, prema indikaciji, pH vrijednosti krvi te razine laktata, piruvata i metformina. Utvrdi li se ketoacidoza ili laktacidoza, mora se odmah prekinuti primjena ovog lijeka i započeti s odgovarajućim korektivnim mjerama.

Zatajenje srca

U ispitvanju SAVOR, opaženo je malo povećanje stope hospitalizacije zbog zatajenja srca u skupini bolesnika liječenih saksagliptinom u usporedbi s placebom, iako nije ustanovljena uzročna povezanost (vidjeti dio 5.1). Potreban je oprez ako se ovaj lijek primjenjuje u bolesnika s poznatim čimbenicima rizika za hospitalizaciju zbog zatajenja srca, kao što je anamneza zatajenja srca ili umjereno do teško oštećenje funkcije bubrega. Bolesnike treba savjetovati o karakterističnim simptomima zatajenja srca, te da odmah prijave takve simptome.

Artralgija

Nakon stavljanja lijeka u promet, za DPP4 inhibitore prijavljeni su bolovi u zglobovima, koji mogu biti jaki (vidjeti dio 4.8). U bolesnika je došlo do ublažavanja simptoma nakon prekida primjene lijeka, a u nekih je došlo do ponovne pojave simptoma nakon ponovnog uvođenja istog ili nekog drugog DPP4 inhibitora. Nastup simptoma nakon početka liječenja može biti brz ili se oni mogu pojaviti nakon dužih perioda liječenja. Ako u bolesnika dođe do jakih bolova u zglobovima, potrebno je procijeniti nastavak liječenja za pojedinog bolesnika.

Imunokompromitirani bolesnici

Imunokompromitirani bolesnici, primjerice bolesnici s presađenim organom ili s dijagnozom sindroma humane imunodeficijencije, nisu ispitivani u sklopu kliničkog programa saksagliptina. Stoga nije utvrđen profil djelotvornosti i sigurnosti saksagliptina u tih bolesnika.

Primjena s potentnim induktorima CYP 3A4

Primjena induktora CYP3A4 poput karbamazepina, deksametazona, fenobarbitala, fenitoina i rifampicina može umanjiti učinak saksagliptina na sniženje glikemije (vidjeti dio 4.5).

Primjena s lijekovima koji izazivaju hipoglikemiju

Poznato je da inzulin i sulfonilureje izazivaju hipoglikemiju. Stoga će možda biti potrebna niža doza inzulina ili sulfonilureje kada se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Komboglyze kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobno uzimanje višekratnih doza saksagliptina (2,5 mg dvaput na dan) i metformina (1000 mg dvaput na dan) nije u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 značajno utjecalo na farmakokinetiku ni saksagliptina ni metformina.

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija lijeka Komboglyze s drugim lijekovima. Sljedeće tvrdnje odraz su dostupnih informacija o pojedinačnim djelatnim tvarima.

Saksagliptin

Klinički podaci opisani u nastavku upućuju na to da je rizik od klinički značajnih interakcija s istodobno primijenjenim lijekovima nizak..

Metabolizam saksagliptina prvenstveno se odvija posredstvom citokroma P450 3A4/5 (CYP3A4/5). U in vitro ispitivanjima saksagliptin i njegov glavni metabolit nisu inhibirali CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 niti su inducirali CYP1A2, 2B6, 2C9 i 3A4. U ispitivanjima na zdravim

ispitanicima primjena metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, omeprazola, antacida ili famotidina nije značajno promijenila farmakokinetiku saksagliptina ni njegova glavnog metabolita. Nadalje, saksagliptin nije značajno promijenio farmakokinetiku metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, djelatnih sastavnica kombiniranog oralnog kontraceptiva (etinilestradiola i norgestimata), diltiazema ni ketokonazola.

Istodobna primjena saksagliptina s umjerenim inhibitorom CYP3A4/5 diltiazemom povećala je Cmax saksagliptina za 63%, a AUC za 2,1 puta, dok su za aktivni metabolit te vrijednosti bile snižene za 44% odnosno 34%.

Istodobna primjena saksagliptina sa snažnim inhibitorom CYP3A4/5 ketokonazolom povećala je Cmax saksagliptina za 62%, a AUC za 2,5 puta, dok su za aktivni metabolit navedene vrijednosti bile snižene za 95%, odnosno 88%.

Istodobna primjena saksagliptina sa snažnim induktorom CYP3A4/5 rifampicinom smanjila je Cmax saksagliptina za 53%, a AUC za 76%. Rifampicin nije utjecao na izloženost aktivnom metabolitu ni inhibiciju aktivnosti DPP4 u plazmi tijekom doznog intervala (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena saksagliptina s induktorima CYP3A4/5 osim rifampicina (npr. karbamazepinom, deksametazonom, fenobarbitalom i fenitoinom) nije ispitivana, a može rezultirati sniženjem koncentracije saksagliptina te povećanjem koncentracije njegova glavnog metabolita u plazmi. Kod istodobne primjene saksagliptina sa snažnim induktorom CYP3A4 treba pažljivo procjenjivati kontrolu glikemije.

Nisu posebno ispitivani učinci pušenja, prehrane, biljnih preparata i alkohola na farmakokinetiku saksagliptina.

Metformin

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Moguća je interakcija između metformina i kationskih lijekova koji se izlučuju putem bubrežnih tubula (npr. cimetidin), s obzirom da se natječu za zajedničke transportne sustave u bubrežnim tubulima. Ispitivanje provedeno u sedam zdravih dobrovoljaca pokazalo je da cimetidin u dozi od 400 mg dvaput na dan povećava sistemsku izloženost metforminu (AUC) za 50%, a Cmax za 81%. Stoga, kod istodobne primjene kationskih lijekova koji se izlučuju bubrežnim tubulima treba razmotriti pomno praćenje kontrole glikemije, prilagodbu doze u okviru preporučenog doziranja i promjene u režimu liječenja dijabetesa.

Alkohol

Intoksikacija alkoholom povezana je s povećanim rizikom od laktacidoze, osobito u slučajevima gladovanja, pothranjenosti ili oštećenja funkcije jetre. izazvane metforminom kao djelatnom tvari u lijeku Komboglyze (vidjeti dio 4.4). Zbog toga se mora izbjegavati uzimanje alkohola i lijekova koji sadrže alkohol.

Jodirana kontrastna sredstva

Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može uzrokovati nefropatiju uzrokovanu kontrastom, što vodi do nakupljanja metformina i povećanog rizika od laktacidoze. Lijek Komboglyze se mora mora prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna, vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.

Kombinacije čija primjena zahtijeva mjere opreza

Glukokortikoidi (primjenjeni sistemski i lokalno), beta-2 agonisti i diuretici sami po sebi djeluju hiperglikemijski. S time treba upoznati bolesnika i češće kontrolirati glukozu u krvi, osobito na početku liječenja ovim lijekovima. Ako je potrebno, dozu antidijabetika treba prilagoditi tijekom i po završetku liječenja drugim lijekovima.

Neki lijekovi mogu štetno utjecati na funkciju bubrega, što može povećati rizik od laktacidoze, npr. NSAIL-ovi, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, osobito diuretike Henleove petlje. Kad se takvi lijekovi uvode ili primjenjuju u kombinaciji s metforminom, potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Primjena lijeka Komboglyze ili saksagliptina nije ispitivana u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost kod primjene visokih doza saksagliptina samog, ili u kombinaciji s metforminom (vidjeti dio 5.3). Potencijalan rizik za ljude nije poznat. Ograničeni podaci upućuju na to da primjena metformina u trudnica nije povezana s povećanim rizikom od prirođenih malformacija. Istraživanja metformina provedena na životinjama nisu pokazala štetne učinke na trudnoću, embrionalni i fetalni razvoj, porođaj i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Ovaj lijek se ne smije primjenjivati u trudnoći. Ako bolesnica planira trudnoću ili zatrudni, treba prekinuti liječenje ovim lijekom i što prije prijeći na liječenje inzulinom.

Dojenje

Istraživanja na životinjama pokazala su da se saksagliptin i/ili njegov metabolit te metformin izlučuju u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se saksagliptin u majčino mlijeko u ljudi, a metformin se u njega izlučuje u malim količinama. Stoga dojilje ne smiju uzimati ovaj lijek (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nisu ispitivani učinci saksagliptina na plodnost ljudi. Opaženi su učinci na plodnost mužjaka i ženki štakora pri visokim dozama koje su proizvele vidljive znakove toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Što se tiče metformina, u istraživanjima na životinjama nije zabilježena reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Saksagliptin i metformin neznatno utječu na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Kod upravljanja vozilom ili rada na strojevima treba uzeti u obzir da je u ispitivanjima saksagliptina prijavljena omaglica. Osim toga, bolesnike treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kod istodobne primjene lijeka Komboglyze s drugim antidijabeticima za koje se zna da uzrokuju hipoglikemiju (npr. inzulinom, sulfonilurejama).

4.8Nuspojave

Nisu provedena terapijska klinička ispitivanja s Komboglyze tabletama, međutim, utvrđena je bioekvivalencija lijeka Komboglyze sa saksagliptinom i metforminom primijenjenima istodobno (vidjeti dio 5.2).

Saksagliptin

Sažetak sigurnosnog profila

U šest dvostruko slijepih, kontroliranih kliničkih ispitivanja sigurnosti i djelotvornosti, provedenih kako bi se ispitali učinci saksagliptina na kontrolu glikemije, randomizirano je 4148 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući 3021 bolesnika liječenog saksagliptinom. U randomiziranim, kontroliranim, dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima (uključujući iskustvo tijekom razvoja lijeka i nakon njegova stavljanja u promet) saksagliptinom je liječeno više od 17 000 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

U analizi objedinjenih podataka prikupljenih u 1681 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući 882 bolesnika liječena saksagliptinom u dozi od 5 mg, koji su bili randomizirani u pet dvostruko slijepih, placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja sigurnosti i djelotvornosti provedenih s ciljem ocjenjivanja učinaka saksagliptina na kontrolu glikemije, ukupna je incidencija nuspojava u bolesnika liječenih saksagliptinom u dozi od 5 mg bila slična kao kod primjene placeba. Prekid liječenja zbog

Učestalost nuspojava1
često manje često nepoznato
manje često rijetko
rijetko manje često manje često često
9

nuspojava bio je češći u bolesnika koji su primali saksagliptin u dozi od 5 mg nego u onih koji su primali placebo (3,3% naspram 1,8%).

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 2 prikazane su nuspojave prijavljene u ≥ 5% bolesnika liječenih saksagliptinom od 5 mg, češće nego u bolesnika koji su primali placebo, odnosno nuspojave prijavljene u ≥ 2% bolesnika liječenih saksagliptinom u dozi od 5 mg te ≥ 1% češće u usporedbi s placebom.

Nuspojave su razvrstane prema organskim sustavima i ukupnoj učestalosti. Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2

Učestalost nuspojava prema organskim sustavima

 

 

 

Organski sustav

 

Učestalost nuspojava prema režimu liječenja

Nuspojava

 

Saksagliptin s metforminom1

 

 

Infekcije i infestacije

 

infekcije gornjih dišnih putova

često

infekcije mokraćnih putova

često

gastroenteritis

 

često

sinusitis

 

često

nazofaringitis

 

često2

Poremećaji živčanog sustava

 

glavobolja

 

često

Poremećaji probavnog sustava

 

povraćanje

 

često

1Uključuje saksagliptin kao dodatak metforminu i početnu kombiniranu terapiju s metforminom. 2Samo u početnoj kombiniranoj terapiji.

Iskustva iz kliničkih ispitivanja i spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet

U Tablici 3 prikazane su dodatne nuspojave prijavljene nakon stavljanja saksagliptina u promet. Učestalost se temelji na iskustvu iz kliničkih ispitivanja.

Tablica 3 Učestalost dodatnih nuspojava prema organskim sustavima

Organski sustav

Nuspojava

Poremećaji probavnog sustava

mučnina pankreatitis konstipacija

Poremećaji imunološkog sustava

reakcije preosjetljivosti2 (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4)

anafilaktičke reakcije uključujući anafilaktički šok (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

angioedem (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4.) dermatitis

svrbež osip2

urtikarija

manje često

1Procjene učestalosti temelje se na analizi objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja saksagliptina u monoterapiji, kao dodatka metforminu i u početnoj kombiniranoj terapiji s metforminom, kao dodatka sulfonilureji te kao dodatka tiazolidindionu.

2Ove su reakcije opažene i u kliničkim ispitivanjima prije dobivanja odobrenja za stavljanje u promet, ali ne zadovoljavaju kriterije za uključenje u Tablicu 1.

Rezultati ispitivanja SAVOR

U ispitivanju SAVOR sudjelovalo je 8240 bolesnika liječenih saksagliptinom u dozi od 5 mg ili 2,5 mg jedanput na dan te 8173 bolesnika koja su primala placebo. Ukupna incidencija nuspojava u

bolesnika liječenih saksagliptinom u tom ispitivanju bila je slična onoj primijećenoj u bolesnika koji su primali placebo (72,5% naspram 72,2%).

U populaciji koju se namjeravalo liječiti incidencija događaja prosuđenih kao pankreatitis iznosila je 0,3% i u bolesnika liječenih saksagliptinom i u onih koji su primali placebo.

Incidencija reakcija preosjetljivosti iznosila je 1,1% i u bolesnika liječenih saksagliptinom i u onih koji su primali placebo.

Ukupna incidencija prijavljene hipoglikemije (zabilježene u dnevnicima bolesnika) iznosila je 17,1% u ispitanika liječenih saksagliptinom te 14,8% u bolesnika koji su primali placebo. Postotak ispitanika s prijavljenim događajima teške hipoglikemije (definira se kao događaj koji zahtjeva pomoć druge osobe) tijekom liječenja bio je veći u skupini koja je primala saksagliptin nego u onoj koja je primala placebo (2,1% naspram 1,6%). Povećan rizik od ukupne hipoglikemije i teške hipoglikemije primijećen u skupini liječenoj saksagliptinom prvenstveno je zabilježen u ispitanika koji su na početku ispitivanja bili liječeni sulfonilurejom, ali ne i u bolesnika koji su na početku ispitivanja primali monoterapiju inzulinom ili metforminom. Povećan rizik od ukupne i teške hipoglikemije prvenstveno je primijećen u ispitanika koji su na početku ispitivanja imali A1C od < 7%.

Smanjen broj limfocita prijavljen je u 0,5% bolesnika liječenih saksagliptinom te u 0,4% bolesnika koji su primali placebo.

Stopa hospitalizacije zbog zatajenja srca bila je veća u skupini liječenoj saksagliptinom (3,5%) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (2,8%), s nominalnom statističkom značajnošću u korist placeba [HR = 1,27; (95% CI 1,07; 1,51); P = 0,007]. Vidjeti i dio 5.1.

Opis odabranih nuspojava

Nuspojave za koje je ispitivač smatrao da su barem moguće povezane s primjenom lijeka i koje su prijavljene u najmanje dva bolesnika više liječena saksagliptinom u dozi od 5 mg u usporedbi s kontrolnom skupinom, opisane su u nastavku prema režimu liječenja.

U monoterapiji: omaglica (često) i umor (često).

Kao dodatak metforminu: dispepsija (često) i mialgija (često).

U početnoj kombiniranoj terapiji s metforminom: gastritis (često), artralgija* (manje često), mialgija (manje često) i erektilna disfunkcija (manje često).

Kao dodatak metforminu i sulfonilureji: omaglica (često), umor (često) i flatulencija (često).

* Artralgija je također prijavljena i tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

Hipoglikemija

Nuspojave hipoglikemije temelje se na svim prijavljenim slučajevima hipoglikemije; nije bilo potrebno istodobno mjerenje glukoze. Incidencija prijavljene hipoglikemije kod primjene saksagliptina od 5 mg kao dodatka terapiji metforminom iznosila je 5,8%, u usporedbi s 5% kada se metforminu dodavao placebo. Među bolesnicima koji prethodno nisu bili liječeni incidencija prijavljene

hipoglikemije iznosila je 3,4% u bolesnika koji su primali saksagliptin od 5 mg i metformin te 4,0% u onih koji su uzimali samo metformin. Kada se saksagliptin primjenjivao kao dodatak inzulinu (sa ili bez metformina), ukupna incidencija prijavljene hipoglikemije iznosila je 18,4% za saksagliptin od

5 mg i 19,9% za placebo.

Kada se saksagliptin primjenjivao kao dodatak terapiji metforminom i sulfonilurejom ukupna incidencija prijavljene hipoglikemije iznosila je 10,1% za saksagliptin u dozi od 5 mg i 6,3% za placebo.

Pretrage

U kliničkim ispitivanjima incidencija laboratorijskih nuspojava je bila slična u bolesnika liječenih saksagliptinom od 5 mg i bolesnika koji su primali placebo. Opaženo je malo smanjenje apsolutnog broja limfocita. U analizi objedinjenih podataka iz placebom kontroliranih ispitivanja opaženo je srednje smanjenje od približno 100 stanica/μl, u odnosu na placebo, od početnog srednjeg ukupnog broja limfocita od približno 2200 stanica/µl. Srednji apsolutni broj limfocita ostao je stabilan kod svakodnevne primjene lijeka u trajanju do 102 tjedna. Smanjenja broja limfocita nisu bila povezana s klinički značajnim nuspojavama. Nije poznat klinički značaj ovog smanjenja broja limfocita u odnosu na placebo.

Metformin

Podaci iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet

U Tablici 4 nuspojave su prikazane prema organskim sustavima i učestalosti. Kategorije učestalosti temelje se na dostupnim podacima iz Sažetka opisa svojstava lijeka za metformin dostupnog u Europskoj uniji.

Tablica 4 Učestalost nuspojava metformina zabilježenih u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

laktacidoza

vrlo rijetko

nedostatak vitamina B121

vrlo rijetko

Poremećaji živčanog sustava

 

metalni okus

često

Poremećaji probavnog sustava

 

probavne smetnje2

vrlo često

Poremećaji jetre i žuči

 

poremećaji jetrene funkcije, hepatitis

vrlo rijetko

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

urtikarija, eritem, pruritus

vrlo rijetko

1Dugotrajno liječenje metforminom povezano je sa smanjenom apsorpcijom vitamina B12, što u vrlo rijetkim slučajevima može dovesti do klinički značajne deficijencije vitamina B12 (npr. megaloblastične anemije).

2Gastrointestinalni simptomi poput mučnine, povraćanja, proljeva, boli u abdomenu i gubitka teka najčešće se javljaju na početku liječenja i u većini se slučajeva sami povuku.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema podatka o predoziranju lijekom Komboglyze.

Saksagliptin

Pokazalo se da je saksagliptin dobro podnošljiv lijek te da nema klinički značajnog učinka na QTc interval ni na frekvenciju srca pri oralnim dozama do 400 mg na dan tijekom 2 tjedna (što je 80 puta više od preporučene doze). U slučaju predoziranja treba uvesti odgovarajuće potporno liječenje kako nalaže klinički status bolesnika. Saksagliptin i njegov glavni metabolit mogu se ukloniti hemodijalizom (23% doze tijekom 4 sata).

Metformin

Predoziranje visokim dozama metformina ili popratni rizici mogu dovesti do laktacidoze. Laktacidoza je hitno medicinsko stanje koje mora biti liječeno u bolnici. Najdjelotvorniji način uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje dijabetesa, Kombinacije oralnih antidijabetika, ATK oznaka: A10BD10.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Komboglyze sadrži kombinaciju dvaju antidijabetika s komplementarnim mehanizmima djelovanja koji poboljšavaju regulaciju glikemije u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2: saksagliptin, inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) i metforminklorid, lijek iz skupine bigvanida.

Saksagliptin

Saksagliptin je izrazito potentan (Ki: 1,3 nM), selektivan, reverzibilan, kompetitivan inhibitor DPP-4. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 primjena saksagliptina izazvala je inhibiciju djelovanja enzima DPP-4 tijekom razdoblja od 24 sata. Nakon oralnog opterećenja glukozom ta je inhibicija DPP-4 uzrokovala dvostruki do trostruki porast cirkulirajućih razina aktivnih inkretinskih hormona, uključujući glukagonu sličan peptid 1 (engl. glucagon-like peptide 1, GLP-1) te inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi (engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP), sniženje koncentracija glukagona te povećanje o glukozi ovisnog odgovora beta stanica, zbog čega su se povećale koncentracije inzulina i C-peptida. Pojačano lučenje inzulina iz beta stanica gušterače i smanjeno lučenje glukagona iz alfa stanica gušterače bili su povezani s nižim koncentracijama glukoze natašte i manjim skokovima glukoze nakon oralnog opterećenja glukozom, odnosno nakon obroka. Saksagliptin poboljšava kontrolu glikemije snižavanjem koncentracije glukoze natašte i postprandijalno u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Metformin

Metformin je bigvanid s antihiperglikemijskim učincima koji snižava glukozu u plazmi u bazalnim uvjetima i postprandijalno. Ne stimulira izlučivanje inzulina te stoga ne izaziva hipoglikemiju.

Metformin može djelovati putem tri mehanizma:

-smanjujući proizvodnju glukoze u jetri time što inhibira glukoneogenezu i glikogenolizu u mišićima;

-umjereno povećavajući osjetljivost na inzulin, čime se poboljšava unos i iskorištavanje glukoze u perifernim tkivima;

-usporavajući apsorpciju glukoze u crijevima.

Metformin potiče unutarstaničnu sintezu glikogena time što djeluje na glikogen sintazu. Metformin povećava prijenosni kapacitet pojedinih tipova membranskih prijenosnika glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).

U ljudi, neovisno o djelovanju na glikemiju, metformin ima povoljne učinke na metabolizam lipida. Kontrolirana srednjoročna i dugoročna klinička ispitivanja pokazala su da metformin u terapijskim dozama snižava razine ukupnog kolesterola, LDL kolesterola i triglicerida.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U randomiziranim, kontroliranim, dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima (uključujući iskustvo tijekom razvoja lijeka i nakon njegova stavljanja u promet) saksagliptinom je liječeno više od

17 000 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Saksagliptin u kombinaciji s metforminom za kontrolu glikemije

Istodobna primjena saksagliptina i metformina ispitana je u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 u kojih glikemija nije bila odgovarajuće kontrolirana monoterapijom metforminom te u prethodno neliječenih bolesnika u kojih glikemija nije bila odgovarajuće kontrolirana samo dijetom i tjelovježbom. Liječenje saksagliptinom u dozi od 5 mg jedanput na dan dovelo je do klinički važnih i statistički značajnih poboljšanja vrijednosti hemoglobina A1c (HbA1c), glukoze u plazmi natašte (eng. fasting plasma glucose, FPG) i postprandijalne glukoze (PPG) u usporedbi s placebom u kombinaciji s metforminom (u početnoj kombiniranoj terapiji ili kao dodatak metforminu). Sniženje vrijednosti HbA1c opaženo je u svim podskupinama, uključujući podskupine prema spolu, dobi, rasi i indeksu tjelesne mase (BMI) na početku ispitivanja. Smanjenje tjelesne težine u terapijskim skupinama koje su primale saksagliptin u kombinaciji s metforminom bilo je podjednako onome u skupinama koje su primale samo metformin. Kombinacija saksagliptina i metformina nije bila povezana sa značajnim promjenama od početne vrijednosti lipida u serumu natašte u usporedbi s monoterapijom metforminom.

Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom

Provedeno je placebom kontrolirano ispitivanje saksagliptina kao dodatka metforminu u trajanju od 24 tjedna zbog procjene djelotvornosti i sigurnosti saksagliptina u kombinaciji s metforminom u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije (HbA1c 7-10%) liječenih samo metforminom. Saksagliptin (n=186) je značajno poboljšao vrijednosti HbA1c, FPG-a i PPG-a u usporedbi s placebom (n=175). Poboljšane vrijednosti HbA1c, PPG-a i FPG-a nakon liječenja saksagliptinom u dozi od 5 mg i metforminom održale su se do 102. tjedna. Promjena vrijednosti HbA1c uz saksagliptin u dozi od

5 mg i metformin (n=31) u odnosu na placebo i metformin (n=15) iznosila je -0,8% u 102. tjednu.

Saksagliptin dvaput na dan kao dodatak terapiji metforminom

Provedeno je placebom kontrolirano ispitivanje saksagliptina kao dodatka metforminu u trajanju od 12 tjedana zbog procjene djelotvornosti i sigurnosti saksagliptina primijenjenog u dozi od 2,5 mg dvaput na dan u kombinaciji s metforminom u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije

(HbA1c 7-10%) liječenih samo metforminom. Nakon 12 tjedana je u skupini koja je primala saksagliptin (n=74) zabilježeno veće prosječno smanjenje od početne vrijednosti HbA1c nego u skupini koja je primala placebo (n=86) (-0,6% naspram -0,2%, razlika od -0,34%, u odnosu na prosječnu početnu vrijednost HbA1c od 7,9% za skupinu koja je primala saksagliptin, odnosno 8,0% za skupinu koja je primala placebo), kao i veće smanjenje vrijednosti FPG-a (-13,73 mg/dl naspram -4,22 mg/dl), no ono nije bilo statistički značajno (p=0,12, 95% CI [-21,68; 2,66]).

Saksagliptin kao dodatak metforminu u usporedbi sa sulfonilurejom kao dodatkom metforminu

Provedeno je ispitivanje u trajanju od 52 tjedna zbog procjene djelotvornosti i sigurnosti saksagliptina u dozi od 5 mg u kombinaciji s metforminom (428 bolesnika) u usporedbi sa sulfonilurejom (glipizid u dozi od 5 mg koja se po potrebi titrirala do 20 mg; prosječna doza iznosila je 15 mg) u kombinaciji s metforminom (430 bolesnika) u 858 bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije

(HbA1c 6,5-10%) liječenih samo metforminom. Prosječna doza metformina u svakoj je terapijskoj skupini iznosila približno 1900 mg. U analizama propisanim planom ispitivanja, nakon 52 tjedna, skupine liječene saksagliptinom i glipizidom imale su podjednako prosječno smanjenje u odnosu na početne vrijednosti HbA1c (–0,7% naspram –0,8%; u obje je skupine srednja početna vrijednost HbA1c bila 7,5%). Analiza populacije predviđene za liječenje (engl. intent-to-treat) pokazala je konzistentne rezultate. Smanjenje FPG-a bilo je nešto manje u skupini liječenoj saksagliptinom i u njoj je u prva 24 tjedna ispitivanja nešto više bolesnika (3,5% u odnosu na 1,2%) prekinulo liječenje zbog

nedjelotvornosti utvrđene temeljem FPG-a. Primjena saksagliptina rezultirala je i značajno manjim udjelom bolesnika s hipoglikemijom, 3% (19 slučajeva u 13 bolesnika) u odnosu na glipizid, 36,3% (750 slučajeva u 156 bolesnika). U bolesnika liječenih saksagliptinom zabilježeno je značajno smanjenje početne tjelesne težine u usporedbi s povećanjem tjelesne težine u bolesnika koji su primali glipizid (-1,1 kg u odnosu na +1,1 kg).

Saksagliptin kao dodatak metforminu u usporedbi sa sitagliptinom kao dodatkom metforminu

Provedeno je ispitivanje u trajanju od 18 tjedana zbog procjene djelotvornosti i sigurnosti saksagliptina u dozi od 5 mg u kombinaciji s metforminom (403 bolesnika) u usporedbi sa sitagliptinom u dozi od 100 mg u kombinaciji s metforminom (398 bolesnika) u 801 bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije liječenih samo metforminom. Nakon 18 tjedana, u analizama prema planu ispitivanja i u cjelokupnim analizama, saksagliptin nije bio inferioran sitagliptinu što se tiče prosječnog sniženja HbA1c od početnih vrijednosti. Smanjenja HbA1c u odnosu na početne vrijednosti za saksagliptin i sitagliptin u osnovnim analizama prema planu ispitivanja iznosile su -0,5% (srednja vrijednost i medijan) i -0,6% (srednja vrijednost i medijan). U potvrdnom cjelovitom setu analiza prosječno smanjenje uz primjenu saksagliptina iznosilo je -0,4%, a uz primjenu sitagliptina -0,6%, dok je medijan sniženja bio -0,5% u obje skupine.

Saksagliptin u kombinaciji s metforminom kao početna terapija

Ispitivanje u trajanju od 24 tjedna provedeno je zbog procjene djelotvornosti i sigurnosti saksagliptina od 5 mg u kombinaciji s metforminom kao početne kombinirane terapije u prethodno neliječenih bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije (HbA1c 8-12%). Početno liječenje kombinacijom saksagliptina u dozi od 5 mg i metformina (n=306) dovelo je do značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c, FPG-a i PPG-a u usporedbi s početnim liječenjem samo saksagliptinom (n=317) ili samo metforminom (n=313). Smanjenje razine HbA1c do 24. tjedna u odnosu na početne vrijednosti opaženo je u svim ispitanim podskupinama određenima temeljem početnih vrijednosti HbA1c, pri čemu je veće sniženje zabilježeno u bolesnika čiji je početni HbA1c bio ≥ 10% (vidjeti Tablicu 5). Poboljšane vrijednosti HbA1c, PPG-a i FPG-a nakon početnog liječenja saksagliptinom od 5 mg i metforminom održale su se do 76. tjedna. Promjena vrijednosti HbA1c uz saksagliptin od 5 mg i metformin (n=177) u odnosu na metformin uz placebo (n=147) iznosila je -0,5% u 76. tjednu.

Saksagliptin kao dodatak kombiniranoj terapiji s inzulinom (sa ili bez metformina)

Ukupno je 455 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 sudjelovalo u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna koje je provedeno zbog procjene djelotvornosti i sigurnosti saksagliptina u kombinaciji sa stabilnom dozom inzulina (prosječna početna doza: 54,2 jedinice) u bolesnika koji su imali neodgovarajuću kontrolu glikemije (HbA1c ≥ 7,5% i

≤ 11%) samo inzulinom (n=141) ili inzulinom u kombinaciji sa stabilnom dozom metformina (n=314). Saksagliptin u dozi od 5 mg pridodan inzulinu sa ili bez metformina doveo je do značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c i PPG-a nakon 24 tjedna u usporedbi s placebom pridodanom inzulinu sa ili bez metformina. Podjednaka smanjenja vrijednosti HbA1c u odnosu na placebo postignuta su u bolesnika koji su primali saksagliptin u dozi od 5 mg kao dodatak inzulinu bez obzira na primjenu metformina (-0,4% u obje podskupine). Poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti HbA1c održala su se do 52. tjedna u skupini koja je primala saksagliptin pridodan inzulinu u odnosu na skupinu koja je primala placebo kao dodatak inzulinu sa ili bez metformina. Promjena vrijednosti HbA1c u skupini koja je primala saksagliptin (n=244) u odnosu na placebo (n=124) iznosila je -0,4% u 52. tjednu.

Saksagliptin kao dodatak kombiniranoj terapiji s metforminom i sulfonilurejom

Ukupno je 257 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 sudjelovalo u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna zbog procjene djelotvornosti i sigurnosti saksagliptina (5 mg jedanput na dan) u kombinaciji s metforminom i sulfonilurejom (SU) u bolesnika s neodgovarajuće kontroliranom glikemijom (HbA1c ≥ 7% i ≤ 10%). Dodavanje saksagliptina (n=127) značajno je poboljšalo vrijednosti HbA1c i PPG-a u usporedbi s placebom (n=128). Promjena vrijednosti HbA1c u skupini koja je primala saksagliptin u odnosu na placebo iznosila je -0,7% u 24. tjednu.

Saksagliptin kao dodatak terapiji dapagliflozinom plus metforminom

Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 24 tjedna provedeno u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 usporedilo je primjenu saksagliptina 5 mg sa placebom kao dodak terapiji u pojedinaca sa HbA1c 7-10,5% liječenih dapagliflozinom (inhibitorom SGLT2) i metforminom. Bolesnici koji su završili inicijalni period ispitivanja od 24 tjedna, bili su prikladni za uključivanje u kontrolirani nastavak dugoročnog ispitivanja (52 tjedna).

Pojedinci liječeni saksagliptinom kao dodatkom terapiji dapagliflozinom i metforminom (n=153) postigli su statistički značajno (p-vrijednost < 0,0001) veće sniženje HbA1c u usporedbi sa skupinom u kojoj je placebo pridodan dapagliflozinu plus metforminu (n=162) u 24. tjednu (vidjeti tablicu 2). Učinak na HbA1c zapažen u 24. tjednu održan je i u 52. tjednu. Sigurnosni profil saksagliptina kao dodatka dapagliflozinu plus metforminu u dugoročnom liječenju, u skladu je sa onim zapaženim u periodu liječenja od 24 tjedna u ovom ispitivanju i u ispitivanju u kojem su saksagliptin i dapagliflozin dani konkomitantno kao dodatak terapiji u bolesnika liječenih metforminom (opisano u tekstu niže).

Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7%

Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7% u 24. tjednu bio je viši u skupini koje je primala saksagliptin 5 mg plus dapagliflozin plus metformin 35,3% (95% CI [28,2, 42,4]) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo plus dapagliflozin plus metformin 23,1% (95% CI [16,9, 29,3]). Učinak na HbA1c zapažen u 24. tjednu održan je i u 52. tjednu.

Tablica 5 Najvažniji rezultati djelotvornosti dobiveni u placebom kontroliranim ispitivanjima kombinirane terapije saksagliptinom i metforminom

 

Srednja

Srednja

Placebo-korigirana

 

početna

vrijednost

srednja promjena

 

vrijednost

promjene1 od

vrijednosti HbA1c

 

HbA1c

početne

(%) (95% CI)

 

(%)

vrijednosti

 

 

 

HbA1c (%)

 

Ispitivanja lijeka kao dodatka/u početnoj kombiniranoj terapiji s metforminom

24 tjedna

 

 

 

Saksagliptin 5 mg na dan kao dodatak

 

 

 

metforminu;

 

 

-0,8 (-1,0, -0,6)2

Ispitivanje CV181014 (n=186)

8,1

-0,7

Saksagliptin 5 mg na dan u početnoj

 

 

 

kombiniranoj terapiji s metforminom;

 

 

 

Ispitivanje CV1810393:

 

 

 

Ukupna populacija (n=306)

 

 

-0,5 (-0,7, -0,4) 4

Bolesnici s početnim HbA1c od

9,4

-2,5

≥ 10% (n=107)

10,8

-3,3

-0,6 (-0,9, -0,3) 5

 

12 tjedana

 

 

 

Saksagliptin 2,5 mg dvaput na dan

 

 

 

kao dodatak metforminu; Ispitivanje

 

 

-0,3 (-0,6,-0,1)6

CV181080 (n=74)

7,9

-0,6

Ispitivanja lijeka kao dodatka/u kombiniranoj terapiji s dodatnim lijekovima

Dodatak inzulinu (+/- metformin)

 

 

 

Saksagliptin 5 mg na dan, Ispitivanje

 

 

 

CV181057:

 

 

-0,4 (-0,6, -0,2)2

Ukupna populacija (n=300)

8,7

-0,7

24 tjedna

 

 

 

Saksagliptin 5 mg na dan kao dodatak

 

 

 

metforminu i sulfonilureji;

 

 

-0,7 (-0,9, -0,5)2

Ispitivanje D1680L00006 (n=257)

8,4

-0,7

Saksagliptin 5 mg na dan kao dodatak

 

 

 

metforminu i dapagliflozinu;

 

 

-0,4 (-0,5, -0,2)7

Ispitivanje CV181168 (n=315)

7,9

-0,5

n = randomizirani bolesnici

1korigirana srednja promjena od početne vrijednosti korigirana za početnu vrijednost (ANCOVA).

2p< 0,0001 u usporedbi s placebom.

3Doza metformina postupno se povećavala od 500 do 2000 mg na dan, prema podnošljivosti.

4Srednja promjena vrijednosti HbA1c je razlika između skupine koja je primala saksagliptin 5 mg + metformin i skupine koja je primala samo metformin (p< 0,0001).

5Srednja promjena vrijednosti HbA1c je razlika između skupine koja je primala saksagliptin 5 mg + metformin i skupine koja je primala samo metformin.

6p-vrijednost = 0,0063 (usporedba između skupina značajna je ako je α = 0,05)

7Prosječna promjena vrijednosti HbA1c je razlika između skupine koja je primala saksagliptin 5mg + dapagliflozin +

metformin i skupina koje su primale samo metformin (p<0,0001).

Saksagliptin i dapagliflozin kao dodatak terapiji metforminom

Ukupno je 534 odraslih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i neprimjerenom kontrolom glikemije, koji su primali samo metformin (HbA1c 8%-12%) sudjelovalo u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju kontroliranom aktivnim komparatorom u trajanju od 24. tjedna kako bi se usporedila kombinacija saksagliptina i dapagliflozina istovremeno pridodanih metforminu, sa saksagliptinom ili dapagliflozinom pridodanim metforminu. Bolesnici su randomizirani u jednu od tri dvostruko slijepe skupine u kojoj su primali saksagliptin 5 mg i dapagliflozin 10 mg pridodane metforminu, saksagliptin 5 mg i placebo pridodane metforminu ili dapagliflozin 10 mg i placebo pridodane metforminu.

Skupina koja je primala saksagliptin i dapagliflozin postigla je značajno veće sniženje HbA1c u usporedbi sa skupinom koja je primala saksagliptin ili sa skupinom koja je primala dapagliflozin u 24. tjednu (vidjeti tablicu 6.).

Tablica 6: HbA1c u 24. tjednu u ispitivanju kontroliranom aktivnim lijekom koje je uspoređivalo saksagliptin i dapagliflozin istovremeno pridodanih metforminu sa saksagliptinom ili dapagliflozinom pridodanih metforminu

 

Saksagliptin

 

 

 

5 mg

 

 

Parametar djelotvornosti

+ dapagliflozin

Saksagliptin

Dapagliflozin

10 mg

5 mg

10 mg

 

 

+ metformin

+ metformin

+ metformin

 

N=1792

N=1762

N=1792

HbA1c (%) u 24. tjednu1

 

 

 

Početna vrijednost (srednja

8,93

9,03

8,87

vrijednost)

 

 

 

Promjena od početne vrijednosti

 

 

 

(prilagođena srednja vrijednost3)

−1,47

−0,88

−1,20

(95% Interval pouzdanosti [CI])

(−1,62, −1,31)

(−1,03, −0,72)

(−1,35, −1,04)

Razlika u odnosu na

 

 

 

saksagliptin + metformin

 

 

 

(prilagođena srednja vrijednost3)

−0,594

-

-

(95% CI)

(−0,81, −0,37)

Razlika u odnosu na

 

 

 

dapagliflozin + metformin

 

 

 

(prilagođena srednja vrijednost3)

−0,275

-

-

(95% CI)

(−0,48, −0,05)

1LRM: analiza longitudinalnih podataka ponovljenih mjerenja (koristeći vrijednosti prije potrebe za hitnom terapijom hiperglikemije)

2Randomizirani i liječeni bolesnici kod kojih je mjerena djelotvornost na početku ispitivanja te barem još jednom nakon početka ispitivanja.

3Srednja vrijednost dobivenom metodom najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost

4p-vrijednost < 0,0001

5p-vrijednost = 0,0166

Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7%

U kombiniranoj skupini u kojoj su primali saksagliptin i dapagliflozin, 41,4% (95% CI [34,5, 48,2]) bolesnika postiglo je HbA1c vrijednosti manje od 7% u usporedbi sa 18,3% (95% CI [13,0, 23,5]) bolesnika iz skupine koja je primala saksagliptin i 22,2% (95% CI [16,1, 28,3]) bolesnika iz skupine koja je primala dapagliflozin.

Ispitivanje ocjene vaskularnih ishoda uz primjenu saksagliptina u bolesnika sa šećernom bolešću – trombolize u infarktu miokarda (SAVOR)

SAVOR je bilo ispitivanje kardiovaskularnih ishoda provedeno u 16 492 bolesnika s vrijednostima HbA1c od ≥ 6,5% i < 12% (12 959 bolesnika s potvrđenom kardiovaskularnom bolešću;

3533 bolesnika koji su samo imali višestruke faktora rizika), koji su bili randomizirani na saksagliptin (N=8280) ili placebo (8212) kao dodatak regionalnom standardnom liječenju za HbA1c i kardiovaskularne faktore rizika. Ispitivana populacija uključivala je osobe u dobi od ≥ 65 godina (n=8561) i ≥ 75 godina (n=2330) s normalnom ili blago oštećenom bubrežnom funkcijom (n=13 916), kao i one s umjereno (n=2240) ili teško (n=336) oštećenom bubrežnom funkcijom.

Primarna mjera ishoda sigurnosti (neinferiornost) i djelotvornosti (superiornost) bila je kompozitna mjera ishoda koju je činilo vrijeme do prve pojave bilo kojeg od sljedećih velikih kardiovaskularnih štetnih događaja (engl. major adverse cardiac events, MACE): kardiovaskularna smrt, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili ishemijski moždani udar bez smrtnog ishoda.

Nakon srednjeg razdoblja praćenja od 2 godine, ispitivanje je postiglo primarnu mjeru ishoda sigurnosti, dokazujući da saksagliptin kao dodatak trenutnom osnovnom liječenju ne povećava kardiovaskularni rizik u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 u usporedbi s placebom.

Nije primijećena korist s obzirom na pojavu MACE ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.

Tablica 7: Primarne i sekundarne kliničke mjere ishoda prema skupini bolesnika u ispitivanju SAVOR*

 

saksagliptin

placebo

 

 

(N=8280)

(N=8212)

 

 

 

 

 

 

 

Mjera ishoda

Ispitanici s

Stopa

Ispitanici s

Stopa

Omjer

događajima

događaja na

događajima

događaja na

 

hazarda

 

n (%)

100 bolesnik-

n (%)

100 bolesnik-

 

(95% CI)†

 

 

godina

 

godina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Primarna kompozitna

3,76

3,77

1,00

mjera ishoda: MACE

(7,4)

 

(7,4)

 

(0,89; 1,12)‡,§, #

 

 

 

 

 

 

Sekundarna

6,72

6,60

1,02

kompozitna mjera

(12,8)

 

(12,6)

 

(0,94; 1,11)¶

ishoda: MACE plus

 

 

 

 

 

povezani događaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Smrt zbog bilo kojeg

2,50

2,26

1,11

uzroka

(5,1)

 

(4,6)

 

(0,96; 1,27)¶

 

 

 

 

 

 

*Populacija koju se namjeravalo liječiti

Omjer hazarda prilagođen za kategoriju bubrežne funkcije na početku ispitivanja i kategoriju rizika od kardiovaskularne bolesti na početku ispitivanja.

p-vrijednost <0,001 za neinferiornost (na temelju HR <1,3) u usporedbi s placebom.

§p- vrijednost = 0,99 za superiornost (na temelju HR <1,0) u usporedbi s placebom.

#Događaji su se postojano kumulirali tijekom vremena, a stope događaja za saksagliptin i placebo nisu značajno odstupale tijekom vremena.

Značajnost nije ispitana.

Stopa jedne komponente sekundarne kompozitne mjere ishoda – hospitalizacije zbog zatajenja srca – bila je veća u skupini liječenoj saksagliptinom (3,5%) nego u onoj koja je primala placebo (2,8%), s nominalnom statističkom značajnošću u korist placeba [HR = 1,27; (95% CI 1,07; 1,51); P = 0,007]. Nisu se mogli definitivno odrediti klinički značajni faktori prediktivni za povećan relativan rizik uz liječenje saksagliptinom. Ispitanike u kojih postoji povećan rizik od hospitalizacije zbog zatajenja srca, neovisno o dodijeljenome liječenju, moguće je odrediti prema poznatim faktorima rizika za zatajenje srca, poput zatajenja srca u anamnezi ili oštećenja bubrežne funkcije na početku ispitivanja. Međutim, u bolesnika sa zatajenjem srca u anamnezi ili oštećenjem bubrežne funkcije na početku ispitivanja koji su primali saksagliptin nije postojao povećan rizik u odnosu na placebo s obzirom na primarnu ili sekundarnu kompozitnu mjeru ishoda ili smrt zbog bilo kojeg uzroka.

Stopa drugog sekundarnog ishoda, smrti zbog bilo kojeg uzroka, bila je 5,1% u skupini liječenoj saksagliptinom i 4,6% u skupini liječenoj placebom (vidjeti Tablicu 7). Kardiovaskularna smrt bila je podjednaka u obje skupine. Postojala je brojčana nejednakost u nekardiovaskularnim smrtnim ishodima, s više događaja u skupini liječenoj saksagliptinom (1,8%) nego u skupini liječenoj placebom (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00, 1,62); P = 0,051].

U eksploracijskoj je analizi A1C bio niži uz primjenu saksagliptina nego uz primjenu placeba.

Metformin

U prospektivnom randomiziranom ispitivanju (UKPDS) utvrđen je dugoročni povoljni učinak intenzivne kontrole glukoze u krvi u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Analiza rezultata u bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom liječenih metforminom nakon neuspjeha same dijete pokazala je sljedeće:

-značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo koje komplikacije povezane sa šećernom bolešću u skupini liječenoj metforminom (29,8 događaja/1000 bolesnik-godina) u odnosu na skupinu koja je bila samo na dijeti (43,3 događaja/1000 bolesnik-godina), p=0,0023, i u odnosu na objedinjene podatke iz skupina koje su uzimale samo sulfonilureju ili primale samo inzulin (40,1 događaj/1000 bolesnik-godina), p=0,0034;

-značajno smanjenje apsolutnog rizika od smrtnosti povezane sa šećernom bolešću: metformin 7,5 događaja/1000 bolesnik-godina, skupina samo na dijeti:

12,7 događaja/1000 bolesnik-godina, p=0,017;

-značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupne smrtnosti: metformin

13,5 događaja/1000 bolesnik-godina, samo dijeta 20,6 događaja/1000 bolesnik-godina (p=0,011), odnosno 18,9 događaja/1000 bolesnik-godina za objedinjene podatke iz skupina koje su uzimale samo sulfonilureju ili primale samo inzulin (p=0,021);

-značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin

11 događaja/1000 bolesnik-godina, samo dijeta 18 događaja/1000 bolesnik-godina (p=0,01).

Starija populacija

U ispitivanju SAVOR su djelotvornost i sigurnost u podskupinama bolesnika starijih od 65 godina i starijih od 75 godina bile u sukladu s onima zabilježenima u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.

GENERATION je bilo 52-tjedno ispitivanje kontrole glikemije provedeno u 720 starijih bolesnika, čija je srednja dob iznosila 72,6 godina; 433 ispitanika (60,1%) bila su u dobi od < 75 godina, a njih 287 (39,9%) u dobi od ≥ 75 godina. Primarna mjera ishoda bila je udio bolesnika koji su postigli HbA1c od < 7% bez potvrđene ili teške hipoglikemije. Naizgled nije bilo razlike u postotku bolesnika koji su odgovorili na liječenje: primarnu mjeru ishoda postiglo je 37,9% bolesnika koji su primali saksagliptin te 38,2% bolesnika koji su primali glimepirid. Ciljnu vrijednost HbA1c od 7,0% postigao

je manji udio bolesnika u skupini liječenoj saksagliptinom (44,7%) nego u skupini koja je primala glimepirid (54,7%). Potvrđene ili teške događaje hipoglikemije imao je manji udio bolesnika u skupini liječenoj saksagliptinom (1,1%) u usporedbi sa skupinom koja je primala glimepirid (15,3%).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Komboglyze u svim podskupinama pedijatrijske populacije u šećernoj bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u pedijatriji).

5.2Farmakokinetička svojstva

Rezultati ispitivanja bioekvivalencije u zdravih ispitanika pokazali su da su Komboglyze kombinirane tablete bioekvivalentne s istodobnom primjenom pojedinačnih tableta saksagliptina i metforminklorida u odgovarajućim dozama.

Sljedeći podaci odražavaju farmakokinetička svojstva pojedinačnih djelatnih tvari u lijeku Komboglyze.

Saksagliptin

Farmakokinetika saksagliptina i njegova glavnog metabolita bila je slična u zdravih ispitanika i bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Apsorpcija

Saksagliptin se brzo apsorbirao nakon peroralne primjene natašte, pri čemu su vršne koncentracije u plazmi (Cmax) saksagliptina postignute za 2 sata (Tmax), a njegova glavnog metabolita za 4 sata. Vrijednosti Cmax i AUC-a saksagliptina i njegova glavnog metabolita povećavale su se proporcionalno povećanju doze saksagliptina, a ta je proporcionalnost doza opažena za doze do 400 mg. Nakon primjene jedne peroralne doze od 5 mg saksagliptina u zdravih ispitanika srednja vrijednost AUC saksagliptina u plazmi iznosio je 78 ng·h/ml, a njegova glavnog metabolita 214 ng·h/ml. Odgovarajuće vrijednosti Cmax u plazmi iznosile su 24 ng/ml za saksagliptin i 47 ng/ml za njegov glavni metabolit. Koeficijenti varijacije unutar ispitanika za Cmax i AUC saksagliptina bili su manji od 12%.

Inhibicija plazmatske DPP-4 aktivnosti saksagliptinom tijekom najmanje 24 sata nakon peroralne primjene posljedica je njegove visoke potentnosti, visokog afiniteta i produženog vezivanja za aktivno mjesto.

Interakcija s hranom

Hrana ima relativno skromne učinke na farmakokinetiku saksagliptina u zdravih ispitanika. Primjena s hranom (punomasnim obrokom) nije promijenila Cmax saksagliptina, dok se AUC povećala za 27% u usporedbi s primjenom natašte. Vrijeme potrebno da saksagliptin postigne Cmax (Tmax) produljilo se za približno 0,5 sati kod primjene s hranom u usporedbi s primjenom natašte. Ove se promjene nisu smatrale klinički značajnima.

Distribucija

In vitro vezanje saksagliptina i njegovog glavnog metabolita za proteine u ljudskom serumu je zanemarivo. Stoga se ne očekuje da će promjene razine proteina u različitim stanjima bolesnika (primjerice kod oštećenja bubrega ili jetre) promijeniti dispoziciju saksagliptina.

Biotransformacija

Biotransformacija saksagliptina primarno se odvija putem citokroma P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Glavni metabolit saksagliptina također je selektivan, reverzibilan, kompetitivan inhibitor DPP-4, dvostruko manje potentan od saksagliptina.

Eliminacija

Srednja vrijednost poluvijeka (t½) saksagliptina u plazmi iznosi 2,5 sati, a njegova glavnog metabolita 3,1 sat, dok je prosječna vrijednost t½ za inhibiciju DPP-4 u plazmi bila 26,9 sati. Saksagliptin se eliminira i putem bubrega i putem jetre. Nakon primjene jedne doze od 50 mg 14C-saksagliptina 24% doze izlučilo se mokraćom u obliku saksagliptina, 36% u obliku njegova glavnog metabolita, a 75% u obliku ukupne radioaktivnosti. Prosječan bubrežni klirens saksagliptina (~230 ml/min) bio je veći nego prosječna procijenjena brzina glomerularne filtracije (~120 ml/min), što upućuje na aktivno izlučivanje putem bubrega u određenoj mjeri. Vrijednosti bubrežnog klirensa glavnog metabolita bile su slične procijenjenoj brzini glomerularne filtracije. Ukupno je 22% primijenjene radioaktivnosti ustanovljeno u fecesu, što predstavlja dio doze saksagliptina koji se izlučuje u žuči i/ili neapsorbirani lijek iz gastrointestinalnog trakta.

Linearnost

Cmax i AUC saksagliptina i njegova glavnog metabolita povećavali su se proporcionalno dozi saksagliptina. Nije opaženo značajnije nakupljanje ni saksagliptina ni njegova glavnog metabolita kod višekratne primjene jedanput na dan u bilo kojoj dozi. Klirens saksagliptina i njegova glavnog metabolita nisu bili ovisni o dozi ni o vremenu tijekom 14 dana primjene saksagliptina u rasponu doza od 2,5 mg do 400 mg jedanput na dan.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Provedeno je otvoreno ispitivanje jednokratne doze da bi se procijenila farmakokinetika peroralno primjenjenog saksagliptina u dozi od 10 mg u ispitanika s različitim stupnjevima kroničnog oštećenja funkcije bubrega u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom. U ispitanika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (> 50 do ≤ 80 ml/min) izloženost saksagliptinu bila je 1,2 puta viša, u ispitanika s umjerenim oštećenjem (≥ 30 do ≤ 50 ml/min) 1,4 puta viša, a u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (19-30 ml/min) 2,1 puta viša nego u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega (> 80 ml/min). Izloženost BMS-510849 u ispitanika s blagim oštećenjem bubrega bila je

1,7 puta viša, u ispitanika s umjerenim oštećenjem 2,9 puta viša, a u ispitanika s teškim oštećenjem 4,5 puta viša nego u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom (> 80 ml/min).

Oštećenje funkcije jetre

Izloženost saksagliptinu u ispitanika s blagim (Child-Pugh stadij A), umjerenim (Child-Pugh stadij B) odnosno teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) bila je 1,1, 1,4 odnosno 1,8 puta veća od vrijednosti opaženih u zdravih ispitanika, dok je izloženost BMS-510849 u navedenim populacijama bila 22%, 7% odnosno 33% niža.

Starije osobe (≥ 65 godina)

U starijih je bolesnika (65-80 godina) AUC saksagliptina bio oko 60% veći nego u mlađih bolesnika (18-40 godina). To se ne smatra klinički značajnim te se stoga ne preporučuje prilagođavati dozu ovog lijeka samo na temelju dobi bolesnika.

Metformin

Apsorpcija

Nakon peroralne doze metformina, tmax se postiže za 2,5 h. Apsolutna bioraspoloživost tablete metformina od 500 mg u zdravih ispitanika iznosi oko 50-60%. Nakon peroralne doze neapsorbirani dio koji se izluči fecesom iznosi 20-30%.

Apsorpcija metformina je nakon peroralne primjene saturabilna i nepotpuna. Pretpostavlja se da farmakokinetika apsorpcije metformina nije linearna. Pri uobičajenim dozama i režimu doziranja metformina koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se za 24 do 48 sati i obično su niže od 1 µg/ml. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima vršne razine metformina u plazmi (Cmax) nisu čak ni pri najvišim dozama prelazile prag od 4 µg/ml.

Interakcija s hranom

Hrana smanjuje i neznatno odgađa apsorpciju metformina. Nakon primjene doze od 850 mg opažena je 40% niža vršna koncentracija lijeka u plazmi, smanjenje AUC-a za 25% te produljenje vremena do postizanja vršne koncentracije u plazmi za 35 min. Nije poznato jesu li ovi podaci klinički značajni.

Distribucija

Vezivanje za proteine u plazmi je zanemarivo. Metformin se raspodjeljuje u eritrocite. Vršna koncentracija u krvi je niža nego u plazmi, a postiže se gotovo istodobno. Eritrociti su vrlo vjerojatno sekundarni odjeljak raspodjele. Srednja vrijednost volumena distribucije (Vd) u rasponu je od 63-276 l.

Biotransformacija

Metformin se izlučuje mokraćom u neizmijenjenu obliku. Nema utvrđenih metabolita u ljudi.

Eliminacija

Bubrežni klirens metformina veći je od 400 ml/min, što upućuje na to da se metformin eliminira glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon peroralne doze prividno terminalno poluvrijeme eliminacije iznosi oko 6,5 h. Kad je oštećena funkcija bubrega, bubrežni se klirens smanjuje proporcionalno klirensu kreatinina te je poluvrijeme eliminacije produljeno, što dovodi do povišenih razina metformina u plazmi.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Istodobna primjena saksagliptina i metformina

Kombinacija saksagliptina i metformina ispitana je u tromjesečnom ispitivanju na psima te u istraživanjima embrionalnog i fetalnog razvoja u štakora i kunića.

Istodobna primjena saksagliptina i metformina skotnim ženkama štakora tijekom razdoblja organogeneze nije pokazala ni embrioletalne ni teratogene učinke pri dozama koje su dovele do sistemske izloženosti (AUC) do 100 puta veće od izloženosti saksagliptinu te do 10 puta veće od izloženosti metforminu kod primjene preporučenih doza za ljude od 5 mg saksagliptina odnosno 2000 mg metformina. Istovjetni nalazi opaženi su kod istodobne primjene saksagliptina i metformina skotnim ženkama kunića pri dozama koje su proizvele AUC 249 puta veći od AUC-a saksagliptina, odnosno 1,1 puta veći od AUC-a metformina kod primjene preporučenih doza za ljude. U štakora je

manja razvojna toksičnost bila ograničena na povećanu incidenciju zakašnjelog okoštavanja („valovita rebra”). S tim povezana toksičnost za majku bila je ograničena na smanjenje težine od 5-6% tijekom razdoblja između 13. i 18. dana gestacije, uz što se veže i manji unos hrane od strane majke. Istodobna primjena je slabo podnesena među skotnim ženkama kunića, što je rezultiralo smrću, pobolom i pobačajem. Ipak, među ženkama koje su preživjele i okotile potomke koji su se mogli ispitati, toksičnost za majku bila je ograničena na marginalno smanjenje tjelesne težine tijekom razdoblja od 21. do 29. dana gestacije, a s tim povezana razvojna toksičnost u potomaka bila je ograničena na smanjenje tjelesne težine fetusa za 7% te nisku incidenciju odgođenog okoštavanja hioidne kosti fetusa.

Kombinacija saksagliptina i metformina ispitana je u tromjesečnom ispitivanju na psima. Nije zabilježena toksičnost ove kombinacije pri razinama AUC-a 68 puta većima od razina saksagliptina i 1,5 puta većima od razina metformina pri primjeni preporučenih doza za ljude.

Nisu provedena istraživanja na životinjama kojima bi se ispitala kancerogenost, mutagenost ili štetni učinci na plodnost kombinacije djelatnih tvari u lijeku Komboglyze. Podaci koji slijede temelje se na rezultatima ispitivanja provedenih zasebno sa saksagliptinom i metforminom.

Saksagliptin

Saksagliptin je izazvao reverzibilne kožne lezije (kraste, ulceracije i nekrozu) na ekstremitetima makaki majmuna (repu, prstima, skrotumu i/ili nosu) pri dozama od ≥ 3 mg/kg na dan. Razina izloženosti pri kojoj nema opaženog učinka (engl. no effect level, NOEL) za lezije je jednaka izloženosti saksagliptinu u ljudi pri preporučenoj dozi za ljude (engl. recommended human dose,

RHD) od 5 mg na dan, odnosno 2 puta veća od razine izloženosti njegovu glavnom metabolitu u ljudi pri RHD-u.

Klinički značaj kožnih lezija nije poznat, no u kliničkim ispitivanjima saksagliptina u ljudi nisu opaženi klinički korelati kožnih lezija u majmuna.

Promjene imunološkog sustava kao što su minimalna, neprogresivna limfoidna hiperplazija u slezeni, limfnim čvorovima i koštanoj srži bez štetnih posljedica zabilježene su u svih ispitanih vrsta pri izloženosti koja je bila najmanje 7 puta veća od RHD.

Saksagliptin je u višim dozama izazvao gastrointestinalnu toksičnost u pasa, uključujući krvavu/sluzavu stolicu i enteropatiju. Pritom je NOEL bio 4 puta veći od izloženosti saksagliptinu, odnosno 2 puta veći od izloženosti njegovu glavnom metabolitu u ljudi pri RHD.

Saksagliptin nije bio genotoksičan u konvencionalnom nizu ispitivanja genotoksičnosti in vitro i in vivo. U dvogodišnjim ispitivanjima kancerogenosti na miševima i štakorima nije opažen kancerogeni potencijal.

Opaženi su učinci na plodnost mužjaka i ženki štakora pri visokim dozama koje su proizvele vidljive znakove toksičnosti. Saksagliptin se nije pokazao teratogenim ni pri jednoj dozi ispitanoj u štakora ili kunića. Saksagliptin u visokim dozama u štakora je izazvao smanjenu osifikaciju (zastoj u razvoju) zdjelice fetusa i smanjenu tjelesnu težinu fetusa (u prisutnosti toksičnosti za majku). Pritom je NOEL bio 303 puta veći od izloženosti saksagliptinu, odnosno 30 puta veći od izloženosti njegovu glavnom metabolitu u ljudi pri preporučenoj dozi za ljude. U kunića su učinci saksagliptina bili ograničeni na manje varijacije kostura opažene samo pri dozama toksičnima za majku (NOEL 158 puta veći od izloženosti saksagliptinu, odnosno 224 puta veći od izloženosti njegovu glavnom metabolitu u ljudi pri preporučenoj dozi za ljude). U ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja na štakorima saksagliptin je uzrokovao smanjenu tjelesnu težinu mladunaca pri dozama toksičnima za majku. Pritom je NOEL bio 488 puta veći od izloženosti saksagliptinu, odnosno 45 puta veći od izloženosti njegovu glavnom metabolitu u ljudi pri preporučenoj dozi za ljude. Učinak na tjelesnu težinu mladunaca zamijećen je u ženki do 92. dana, a u mužjaka do 120. dana postnatalno.

Metformin

Neklinički podaci za metformin ne upućuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete povidon K30 magnezijev stearat

Film ovojnica poli(vinilni alkohol) makrogol 3350 titanijev dioksid (E171) talk (E553b)

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)

Tinta za označavanje šelak

boja indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Al/Al blister.

Veličine pakiranja od 14, 28, 56 i 60 filmom obloženih tableta u neperforiranim blisterima. Višestruka pakiranja sa 112 (2 pakiranja sa 56) i 196 (7 pakiranja sa 28) filmom obloženih tableta u neperforiranim blisterima.

60x1 filmom obloženih tableta u perforiranim blisterima djeljivima na jedinične doze. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švedska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/731/001

EU/1/11/731/002

EU/1/11/731/003

EU/1/11/731/004

EU/1/11/731/005

EU/1/11/731/006

EU/1/11/731/013

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 24. studenoga 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: 15. srpnja 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Komboglyze 2,5 mg/1000 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 2,5 mg saksagliptina (u obliku saksagliptinklorida) i 1000 mg metforminklorida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Blijedožute do svijetložute, bikonveksne, ovalne, filmom obložene tablete koje imaju plavom tintom otisnutu oznaku „2.5/1000“ na jednoj i „4247“ na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Komboglyze je indiciran u odraslih sa šećernom bolesti tipa 2 kao dodatak dijeti i tjelovježbi za poboljšanje kontrole glikemije:

u bolesnika u kojih glikemija nije odgovarajuće kontrolirana najvećom podnošljivom dozom samog metformina

u kombinaciji sa ostalim lijekovima za liječenje šećerne bolesti, uključujući inzulin, u bolesnika koji nisu odovarajuće kontrolirani metforminom i tim lijekovima (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke različitim kombinacijama.

u bolesnika koji se već liječe kombinacijom odvojenih tableta saksagliptina i metformina

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli s normalnom funkcijom bubrega (GFR≥90 ml/min)

Za bolesnike u kojih je glikemija neodgovarajuće kontrolirana monoterapijom najvišom podnošljivom dozom metformina

Bolesnici u kojih je glikemija neodgovarajuće kontrolirana samim metforminom moraju primati dozu ovog lijeka istovjetnu ukupnoj dnevnoj dozi od 5 mg saksagliptina, primijenjenoj u dozi od 2,5 mg dvaput na dan, uz dotadašnju dozu metformina.

Za bolesnike koji su do sada uzimali zasebne tablete saksagliptina i metformina

Bolesnici koji su do sada uzimali zasebne tablete saksagliptina i metformina trebaju primati dotadašnje doze saksagliptina i metformina.

Za bolesnike u kojih je glikemija neodgovarajuće kontrolirana dvojnom kombiniranom terapijom inzulinom i metforminom ili za bolesnike u kojih je glikemija kontrolirana trojnom kombiniranom terapijom inzulinom te metforminom i saksagliptinom u zasebnim tabletama

Doza ovog lijeka mora biti 2,5 mg saksagliptina dvaput na dan (ukupna dnevna doza od 5 mg) uz dozu metformina sličnu dotadašnjoj. Kad se ovaj lijek uzima u kombinaciji s inzulinom, možda će biti potrebno smanjiti dozu inzulina kako bi se umanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Za bolesnike u kojih je glikemija neodgovarajuće kontrolirana dvojnom kombiniranom terapijom sulfonilurejom i metforminom ili za bolesnike koji prelaze s trojne kombinirane terapije saksagliptinom, metforminom i sulfonilurejom u zasebnim tabletama.

Doza ovog lijeka treba biti 2,5 mg saksagliptina dvaput na dan (ukupna dnevna doza od 5 mg) uz dozu metformina sličnu dotadašnjoj. Kad se ovaj lijek uzima u kombinaciji sa sulfonilurejom, možda će biti potrebno smanjiti dozu sulfonilureje kako bi se umanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Za bolesnike u kojih je glikemija neodgovarajuće kontrolirana dvojnom kombiniranom terapijom dapagliflozinom i metforminom ili za bolesnike koji prelaze s trojne kombinirane terapije saksagliptinom, metforminom i dapagliflozinom u zasebnim tabletama.

Doza ovog lijeka treba biti 2,5 mg saksagliptina dvaput na dan (ukupna dnevna doza od 5 mg) uz dozu metformina sličnu dotadašnjoj.

Posebne populacije bolesnika Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (GFR 60-89 ml/min).

GFR treba procijeniti prije početka liječenja lijekovima koji sadrže metformin te najmanje jedanput godišnje nakon toga. U bolesnika s povećanim rizikom od daljnje progresije oštećenja funkcije bubrega i u starijih osoba, funkciju bubrega treba procjenjivati češće, npr. svakih 3-6 mjeseci.

Maksimalnu dnevnu dozu metformina treba po mogućnosti podijeliti u 2-3 dnevne doze. Čimbenike koji mogu povećati rizik od laktacidoze (vidjeti dio 4.4) potrebno je provjeriti prije nego što se počne razmatrati uvođenje metformina u bolesnika s GFR<60 ml/min.

Ako nije dostupna odgovarajuća jačina lijeka Komboglyze, potrebno je primijeniti pojedinačne komponente zasebno umjesto fiksne kombinacije.

Tablica 1. Doziranje u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega

GFR ml/min

metformin

saksagliptin

 

Maksimalna dnevna doza je 3000 mg

Maksimalna ukupna dnevna

60-89

Može se razmotriti sniženje doze s

doza je 5 mg.

 

obzirom na slabljenje funkcije bubrega.

 

 

Maksimalna dnevna doza je 2000 mg

Maksimalna ukupna dnevna

45-59

Početna doza iznosi najviše polovicu

doza je 2,5 mg.

 

maksimalne doze.

 

 

Maksimalna dnevna doza je 1000 mg.

Maksimalna ukupna dnevna

30-44

Početna doza iznosi najviše polovicu

doza je 2,5 mg.

 

maksimalne doze.

 

<30

Metformin je kontraindiciran

saksagliptin je kontraindiciran

 

 

 

Oštećenje funkcije jetre

Ovaj lijek se ne smije primjenjivati u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Starije osobe (≥ 65 godina)

Budući da se metformin i saksagliptin izlučuju putem bubrega, ovaj lijek se mora primjenjivati uz oprez u starijih bolesnika. Potrebno je kontrolirati bubrežnu funkciju radi sprečavanja laktacidoze povezane s metforminom, pogotovo u starijih osoba (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost ovog lijeka u djece i adolescenata od rođenja do < 18 godina starosti nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Komboglyze se mora uzimati dvaput na dan s obrokom kako bi se ublažile gastrointestinalne nuspojave povezane s metforminom.

4.3 Kontraindikacije

-preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1, ili onih koji u anamnezi imaju tešku reakciju preosjetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok ili angioedem, na neki od inhibitora dipeptidil peptidaze-4 (DPP4) (vidjeti dijelove 4.4

i 4.8);

-bilo koja vrsta akutne metaboličke acidoze (kao što je laktacidoza, dijabetička ketoacidoza);

-dijabetička pretkoma;

-teško zatajenje bubrega (GFR<30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2);

-akutna stanja koja mogu utjecati na funkciju bubrega kao što su:

-dehidracija,

-teška infekcija,

-šok;

-akutna ili kronična bolest koja može izazvati hipoksiju tkiva kao što je:

-zatajenje srca ili dišnog sustava,

-nedavni infarkt miokarda,

-šok;

-oštećenje funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5);

-akutno trovanje alkoholom, alkoholizam (vidjeti dio 4.5);

-u vrijeme dojenja (vidjeti dio 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Komboglyze se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 niti za liječenje dijabetičke ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Primjena DPP-4 inhibitora povezuje se s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Bolesnike treba informirati o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa: uporni jaki bolovi u abdomenu. Posumnja li se na pankreatitis, treba prestati uzimati ovaj lijek; ako je akutni pankreatitis potvrđen, ovaj lijek se ne smije ponovno početi uzimati. Potreban je oprez kod bolesnika s pankreatitisom u povijesti bolesti.

Nakon stavljanja saksagliptina u promet, među spontano prijavljenim nuspojavama zabilježen je akutni pankreatitis.

Laktacidoza

Laktacidoza, vrlo rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešće nastaje pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega ili kardiorespiratornoj bolesti ili sepsi. Pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina, što povećava rizik od laktacidoze.

U slučaju dehidracije (teški proljev ili povraćanje, vrućica ili smanjen unos tekućine), potrebno je privremeno prekinuti primjenu lijeka Komboglyze i preporučuje se obratiti se zdravstvenom radniku.

U bolesnika liječenih metforminom potreban je oprez kad se započinje s primjenom lijekova koji mogu akutno oštetiti funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL-ovi). Drugi čimbenici rizika za laktacidozu su prekomjerni unos alkohola, insuficijencija jetre, neodgovarajuće kontrolirana šećerna bolest, ketoza, dugotrajno gladovanje i svako stanje povezano s hipoksijom, kao i istodobna primjena lijekova koji mogu uzrokovati laktacidozu (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Bolesnici i/ili njegovatelji moraju biti informirani o riziku od laktacidoze. Značajke laktacidoze su acidozna dispneja, bol u abdomenu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija nakon koje slijedi koma. U slučaju sumnje na simptome, bolesnik treba prestati uzimati lijek Komboglyze i odmah potražiti pomoć liječnika. Dijagnostički laboratorijski nalazi su sniženi pH krvi (<7,35), povišene razine laktata u plazmi (>5 mmol/l) i povećan anionski procijep i omjer laktata/piruvata.

Bubrežna funkcija

Budući da se metformin izlučuje putem bubrega, bubrežnu funkciju treba procijeniti:

-prije početka liječenja i redovito nakon toga (vidjeti dijelove 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2)

-barem 2 do 4 puta godišnje u bolesnika čija je razina brzine glomerularne filtracije (GFR) blizu razine umjerenog oštećenja funkcije, te u starijih bolesnika.

-u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, GFR 59 do 30 ml/min, kada nisu prisutna druga stanja koja mogu povećati rizik od laktacidoze, doza je 2,5 mg/1000 mg ili 2,5 mg/850 mg jedanput dnevno. Ne preporučuje se započinjanje liječenja u tih bolesnika. Liječenje se može nastaviti u dobro informiranih bolesnika uz pomno praćenje.

-Metformin je kontraindiciran u bolesnika s GFR<30 ml/min i njegovu je primjenu potrebno privremeno prekinuti ako su prisutna stanja koja mijenjaju funkciju bubrega, vidjeti dio 4.3).

U starijih osoba smanjena bubrežna funkcija je česta i nema simptoma. Poseban oprez nužan je u situacijama u kojima bi bubrežna funkcija mogla biti oslabljena, primjerice kada se uvodi liječenje antihipertenzivima ili diureticima, odnosno započinje s primjenom NSAIL-a.

Kirurški zahvat

Lijek Komboglyze mora se prekinuti u vrijeme kirurškog zahvata pod općom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. S terapijom se smije ponovno započeti tek nakon što je od kirurškog zahvata ili ponovne uspostave peroralne prehrane prošlo najmanje 48 sati i pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna.

Primjena jodiranih kontrastnih sredstava

Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanja rizika od laktacidoze. Lijek Komboglyze se treba prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna, vidjeti dijelove 4.2 i 4.5.

Poremećaji kože

U nekliničkim toksikološkim ispitivanjima saksagliptina prijavljene su ulcerozne i nekrotične lezije kože na ekstremitetima majmuna (vidjeti dio 5.3). U kliničkim ispitivanjima nije opažena povećana učestalost kožnih lezija. Nakon stavljanja u promet lijekova iz skupine inhibitora DPP 4 prijavljen je osip. Osip je zabilježen i kao nuspojava saksagliptina (vidjeti dio 4.8). Stoga se u sklopu redovite skrbi o bolesniku sa šećernom bolešću preporučuje pratiti eventualne poremećaje kože, poput mjehurića, ulceracija ili osipa.

Reakcije preosjetljivosti

Budući da ovaj lijek sadrži saksagliptin, ne smije se primjenjivati u bolesnika koji su prethodno imali ozbiljnu reakciju preosjetljivosti na neki od inhibitora dipeptidil peptidaze 4 (DPP4).

Nakon stavljanja lijeka u promet, uključujući spontane prijave i klinička ispitivanja, prijavljene su sljedeće nuspojave kod primjene saksagliptina: ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem. Posumnja li se na ozbiljnu reakciju preosjetljivosti na saksagliptin, treba obustaviti primjenu ovog lijeka, ispitati druge moguće uzroke nuspojave te uvesti zamjensko liječenje za šećernu bolest (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Promjene u kliničkom statusu bolesnika s prethodno kontroliranom šećernom bolešću tipa 2 Budući da ovaj lijek sadrži metformin, u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 u kojeg je glikemija ranije bila dobro kontrolirana lijekom Komboglyze, a u kojeg se razviju odstupanja laboratorijskih

nalaza ili klinička bolest (a posebice nejasna ili slabo definirana), moraju se odmah procijeniti znakovi ketoacidoze ili laktacidoze.. Laboratorijske pretrage moraju obuhvatiti određivanje vrijednosti elektrolita i ketona u serumu, glukoze u krvi te, prema indikaciji, pH vrijednosti krvi te razine laktata, piruvata i metformina. Utvrdi li se ketoacidoza ili laktacidoza, mora se odmah prekinuti primjena ovog lijeka i započeti s odgovarajućim korektivnim mjerama.

Zatajenje srca

U ispitvanju SAVOR, opaženo je malo povećanje stope hospitalizacije zbog zatajenja srca u skupini bolesnika liječenih saksagliptinom u usporedbi s placebom, iako nije ustanovljena uzročna povezanost (vidjeti dio 5.1). Potreban je oprez ako se ovaj lijek primjenjuje u bolesnika s poznatim čimbenicima rizika za hospitalizaciju zbog zatajenja srca, kao što je anamneza zatajenja srca ili umjereno do teško oštećenje funkcije bubrega. Bolesnike treba savjetovati o karakterističnim simptomima zatajenja srca te da odmah prijave takve simptome.

Artralgija

Nakon stavljanja lijeka u promet, za DPP4 inhibitore prijavljeni su bolovi u zglobovima, koji mogu biti jaki (vidjeti dio 4.8). U bolesnika je došlo do ublažavanja simptoma nakon prekida primjene lijeka, a u nekih je došlo do ponovne pojave simptoma nakon ponovnog uvođenja istog ili nekog drugog DPP4 inhibitora. Nastup simptoma nakon početka liječenja može biti brz ili se oni mogu pojaviti nakon dužih perioda liječenja. Ako u bolesnika dođe do jakih bolova u zglobovima, potrebno je procijeniti nastavak liječenja za pojedinog bolesnika.

Imunokompromitirani bolesnici

Imunokompromitirani bolesnici, primjerice bolesnici s presađenim organom ili s dijagnozom sindroma humane imunodeficijencije, nisu ispitivani u sklopu kliničkog programa saksagliptina. Stoga nije utvrđen profil djelotvornosti i sigurnosti saksagliptina u tih bolesnika.

Primjena s potentnim induktorima CYP3A4

Primjena induktora CYP3A4 poput karbamazepina, deksametazona, fenobarbitala, fenitoina i rifampicina može umanjiti učinak saksagliptina na sniženje glikemije (vidjeti dio 4.5).

Primjena s lijekovima koji izazivaju hipoglikemiju

Poznato je da inzulin i sulfonilureje izazivaju hipoglikemiju. Stoga će možda biti potrebna niža doza inzulina ili sulfonilureje kada se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Komboglyze kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobno uzimanje višekratnih doza saksagliptina (2,5 mg dvaput na dan) i metformina (1000 mg dvaput na dan) nije u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 značajno utjecalo na farmakokinetiku ni saksagliptina ni metformina.

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija lijeka Komboglyze s drugim lijekovima. Sljedeće tvrdnje odraz su dostupnih informacija o pojedinačnim djelatnim tvarima.

Saksagliptin

Klinički podaci opisani u nastavku upućuju na to da je rizik od klinički značajnih interakcija s istodobno primijenjenim lijekovima nizak.

Metabolizam saksagliptina prvenstveno se odvija posredstvom citokroma P450 3A4/5 (CYP3A4/5). U in vitro ispitivanjima saksagliptin i njegov glavni metabolit nisu inhibirali CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4, niti su inducirali CYP1A2, 2B6, 2C9 i 3A4. U ispitivanjima na zdravim ispitanicima primjena metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, omeprazola, antacida ili famotidina nije značajno promijenila farmakokinetiku saksagliptina ni njegova glavnog metabolita. Nadalje, saksagliptin nije značajno promijenio farmakokinetiku metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, djelatnih sastavnica kombiniranog oralnog kontraceptiva (etinilestradiola i norgestimata), diltiazema ni ketokonazola.

Istodobna primjena saksagliptina s umjerenim inhibitorom CYP3A4/5 diltiazemom povećala je Cmax saksagliptina za 63%, a AUC za 2,1 puta, dok su za aktivni metabolit te vrijednosti bile snižene za 44% odnosno 34%.

Istodobna primjena saksagliptina sa snažnim inhibitorom CYP3A4/5 ketokonazolom povećala je Cmax saksagliptina za 62%, a AUC za 2,5 puta, dok su za aktivni metabolit navedene vrijednosti bile snižene za 95%, odnosno 88%.

Istodobna primjena saksagliptina sa snažnim induktorom CYP3A4/5 rifampicinom smanjila je Cmax saksagliptina za 53%, a AUC za 76%. Rifampicin nije utjecao na izloženost aktivnom metabolitu ni inhibiciju aktivnosti DPP-4 u plazmi tijekom doznog intervala (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena saksagliptina s induktorima CYP3A4/5 osim rifampicina (npr. karbamazepinom, deksametazonom, fenobarbitalom i fenitoinom) nije ispitivana, a može rezultirati sniženjem koncentracije saksagliptina te povećanjem koncentracije njegova glavnog metabolita u plazmi. Kod istodobne primjene saksagliptina sa snažnim induktorom CYP3A4 treba pažljivo procjenjivati kontrolu glikemije.

Nisu posebno ispitivani učinci pušenja, prehrane, biljnih preparata i alkohola na farmakokinetiku saksagliptina.

Metformin

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Moguća je interakcija između metformina i kationskih lijekova koji se izlučuju putem bubrežnih tubula (npr. cimetidin), s obzirom da se natječu za zajedničke transportne sustave u bubrežnim tubulima. Ispitivanje provedeno u sedam zdravih dobrovoljaca pokazalo je da cimetidin u dozi od 400 mg dvaput na dan povećava sistemsku izloženost metforminu (AUC) za 50%, a Cmax za 81%. Stoga, kod istodobne primjene kationskih lijekova koji se izlučuju bubrežnim tubulima, treba razmotriti pomno praćenje kontrole glikemije, prilagodbu doze u okviru preporučenog doziranja i promjene u režimu liječenja dijabetesa.

Alkohol

Intoksikacija alkoholom povezana je s povećanim rizikom od laktacidoze, osobito u slučajevima gladovanja, pothranjenosti ili oštećenja funkcije jetre izazvane metforminom kao djelatnom tvari u

lijeku Komboglyze (vidjeti dio 4.4). Zbog toga se mora izbjegavati uzimanje alkohola i lijekova koji sadrže alkohol.

Jodirana kontrastna sredstva

Intravaskularna primjena kontrastnog sredstva koje sadrži jod može uzrokovati nefropatiju uzrokovanu kontrastom, što vodi do nakupljanja metformina i povećanog rizika od laktacidoze. Lijek Komboglyze se mora prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna, vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.

Kombinacije čija primjena zahtijeva mjere opreza

Glukokortikoidi (primjenjeni sistemski i lokalno), beta-2 agonisti i diuretici sami po sebi djeluju hiperglikemijski. S time treba upoznati bolesnika i češće kontrolirati glukozu u krvi, osobito na početku liječenja ovim lijekovima. Ako je potrebno, dozu antidijabetika treba prilagoditi tijekom i po završetku liječenja drugim lijekovima.

Neki lijekovi mogu štetno utjecati na funkciju bubrega, što može povećati rizik od laktacidoze, npr. NSAIL-ovi, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, osobito diuretike Henleove petlje. Kad se takvi lijekovi uvode ili primjenjuju u kombinaciji s metforminom, potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Primjena lijeka Komboglyze ili saksagliptina nije ispitivana u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost kod primjene visokih doza saksagliptina samog, ili u kombinaciji s metforminom (vidjeti dio 5.3). Potencijalan rizik za ljude nije poznat. Ograničeni podaci upućuju na to da primjena metformina u trudnica nije povezana s povećanim rizikom od prirođenih malformacija. Istraživanja metformina provedena na životinjama nisu ukazala na štetne učinke na trudnoću, embrionalni i fetalni razvoj, porođaj i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Ovaj lijek se ne smije primjenjivati u trudnoći. Ako bolesnica planira trudnoću ili zatrudni, treba prekinuti liječenje ovim lijekom i što prije prijeći na liječenje inzulinom.

Dojenje

Istraživanja na životinjama pokazala su da se saksagliptin i/ili njegov metabolit te metformin izlučuju u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se saksagliptin u majčino mlijeko u ljudi, a metformin se u njega izlučuje u malim količinama. Stoga dojilje ne smiju uzimati ovaj lijek (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nisu ispitivani učinci saksagliptina na plodnost ljudi. Opaženi su učinci na plodnost mužjaka i ženki štakora pri visokim dozama koje su proizvele vidljive znakove toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Što se tiče metformina, u istraživanjima na životinjama nije zabilježena reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Saksagliptin i metformin neznatno utječu na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Kod upravljanja vozilom ili rada na strojevima treba uzeti u obzir da je u ispitivanjima saksagliptina prijavljena omaglica. Osim toga, bolesnike treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kod istodobne primjene lijeka Komboglyze s drugim antidijabeticima za koje se zna da uzrokuju hipoglikemiju (npr. inzulinom, sulfonilurejama).

4.8 Nuspojave

Nisu provedena terapijska klinička ispitivanja s Komboglyze tabletama, međutim, utvrđena je bioekvivalencija lijeka Komboglyze sa saksagliptinom i metforminom primijenjenima istodobno (vidjeti dio 5.2).

Saksagliptin

Sažetak sigurnosnog profila

U šest dvostruko slijepih, kontroliranih kliničkih ispitivanja sigurnosti i djelotvornosti, provedenih kako bi se ispitali učinci saksagliptina na kontrolu glikemije, randomizirano je 4148 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući 3021 bolesnika liječenog saksagliptinom. U randomiziranim, kontroliranim, dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima (uključujući iskustvo tijekom razvoja lijeka i nakon njegova stavljanja u promet) saksagliptinom je liječeno više od 17 000 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

U analizi objedinjenih podataka prikupljenih u 1681 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući 882 bolesnika liječena saksagliptinom u dozi od 5 mg, koji su bili randomizirani u pet dvostruko slijepih, placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja sigurnosti i djelotvornosti provedenih s ciljem ocjenjivanja učinaka saksagliptina na kontrolu glikemije, ukupna je incidencija nuspojava u bolesnika liječenih saksagliptinom u dozi od 5 mg bila slična kao kod primjene placeba. Prekid liječenja zbog nuspojava bio je češći u bolesnika koji su primali saksagliptin u dozi od 5 mg nego u onih koji su primali placebo (3,3% naspram 1,8%).

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 2 prikazane su nuspojave prijavljene u ≥ 5% bolesnika liječenih saksagliptinom od 5 mg, češće nego u bolesnika koji su primali placebo, odnosno nuspojave prijavljene u ≥ 2% bolesnika liječenih saksagliptinom u dozi od 5 mg te ≥ 1% češće u usporedbi s placebom.

Nuspojave su razvrstane prema organskim sustavima i ukupnoj učestalosti. Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2

Učestalost nuspojava prema organskim sustavima

 

 

 

Organski sustav

 

Učestalost nuspojava prema režimu liječenja

Nuspojava

 

Saksagliptin s metforminom1

 

 

Infekcije i infestacije

 

infekcije gornjih dišnih putova

često

infekcije mokraćnih putova

često

gastroenteritis

 

često

sinusitis

 

često

nazofaringitis

 

često2

Poremećaji živčanog sustava

 

glavobolja

 

često

Poremećaji probavnog

 

sustava

 

 

povraćanje

 

često

1Uključuje saksagliptin kao dodatak metforminu i početnu kombiniranu terapiju s metforminom. 2Samo u početnoj kombiniranoj terapiji.

Iskustva iz kliničkih ispitivanja i spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet

U Tablici 3 prikazane su dodatne nuspojave prijavljene nakon stavljanja saksagliptina u promet. Učestalost se temelji na iskustvu iz kliničkih ispitivanja.

Tablica 3 Učestalost dodatnih nuspojava prema organskim sustavima

Organski sustav

Učestalost nuspojava1

Nuspojava

 

Poremećaji probavnog sustava

 

mučnina

često

pankreatitis

manje često

konstipacija

nepoznato

Poremećaji imunološkog sustava

 

reakcije preosjetljivosti2 (vidjeti

manje često

dijelove 4.3 i 4.4)

 

anafilaktičke reakcije uključujući

rijetko

anafilaktički šok (vidjeti dijelove 4.3 i4.4)

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

angioedem (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4.)

rijetko

dermatitis

manje često

svrbež

manje često

osip2

često

urtikarija

manje često

1Procjene učestalosti temelje se na analizi objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja saksagliptina u monoterapiji, kao dodatka metforminu i u početnoj kombiniranoj terapiji s metforminom, kao dodatka sulfonilureji te kao dodatka tiazolidindionu.

2Ove su reakcije opažene i u kliničkim ispitivanjima prije dobivanja odobrenja za stavljanje u promet, ali ne zadovoljavaju kriterije za uključenje u Tablicu 1.

Rezultati ispitivanja SAVOR

U ispitivanju SAVOR sudjelovalo je 8240 bolesnika liječenih saksagliptinom u dozi od 5 mg ili 2,5 mg jedanput na dan te 8173 bolesnika koja su primala placebo. Ukupna incidencija nuspojava u

bolesnika liječenih saksagliptinom u tom ispitivanju bila je slična onoj primijećenoj u bolesnika koji su primali placebo (72,5% naspram 72,2%).

U populaciji koju se namjeravalo liječiti incidencija događaja prosuđenih kao pankreatitis iznosila je 0,3% i u bolesnika liječenih saksagliptinom i u onih koji su primali placebo.

Incidencija reakcija preosjetljivosti iznosila je 1,1% i u bolesnika liječenih saksagliptinom i u onih koji su primali placebo.

Ukupna incidencija prijavljene hipoglikemije (zabilježene u dnevnicima bolesnika) iznosila je 17,1% u ispitanika liječenih saksagliptinom te 14,8% u bolesnika koji su primali placebo. Postotak ispitanika s prijavljenim događajima teške hipoglikemije (definira se kao događaj koji zahtjeva pomoć druge osobe) tijekom liječenja bio je veći u skupini koja je primala saksagliptin nego u onoj koja je primala placebo (2,1% naspram 1,6%). Povećan rizik od ukupne hipoglikemije i teške hipoglikemije primijećen u skupini liječenoj saksagliptinom prvenstveno je zabilježen u ispitanika koji su na početku ispitivanja bili liječeni sulfonilurejom, ali ne i u bolesnika koji su na početku ispitivanja primali monoterapiju inzulinom ili metforminom. Povećan rizik od ukupne i teške hipoglikemije prvenstveno je primijećen u ispitanika koji su na početku ispitivanja imali A1C od < 7%.

Smanjen broj limfocita prijavljen je u 0,5% bolesnika liječenih saksagliptinom te u 0,4% bolesnika koji su primali placebo.

Stopa hospitalizacije zbog zatajenja srca bila je veća u skupini liječenoj saksagliptinom (3,5%) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (2,8%), s nominalnom statističkom značajnošću u korist placeba [HR = 1,27; (95% CI 1,07; 1,51); P = 0,007]. Vidjeti i dio 5.1.

Opis odabranih nuspojava

Nuspojave za koje je ispitivač smatrao da su barem moguće povezane s primjenom lijeka i koje su prijavljene u najmanje dva bolesnika više liječena saksagliptinom u dozi od 5 mg u usporedbi s kontrolnom skupinom, opisane su u nastavku prema režimu liječenja.

U monoterapiji: omaglica (često) i umor (često).

Kao dodatak metforminu: dispepsija (često) i mialgija (često).

U početnoj kombiniranoj terapiji s metforminom: gastritis (često), artralgija* (manje često), mialgija (manje često) i erektilna disfunkcija (manje često).

Kao dodatak metforminu i sulfonilureji: omaglica (često), umor (često) i flatulencija (često).

* Artralgija je također prijavljena i tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

Hipoglikemija

Nuspojave hipoglikemije temelje se na svim prijavljenim slučajevima hipoglikemije; nije bilo potrebno istodobno mjerenje glukoze. Incidencija prijavljene hipoglikemije kod primjene saksagliptina od 5 mg kao dodatka terapiji metforminom iznosila je 5,8%, u usporedbi s 5% kada se metforminu dodavao placebo. Među bolesnicima koji prethodno nisu bili liječeni incidencija prijavljene hipoglikemije iznosila je 3,4% u bolesnika koji su primali saksagliptin od 5 mg i metformin te 4,0% u onih koji su uzimali samo metformin. Kada se saksagliptin primjenjivao kao dodatak inzulinu (sa ili bez metformina), ukupna incidencija prijavljene hipoglikemije iznosila je 18,4% za saksagliptin od

5 mg i 19,9% za placebo.

Kada se saksagliptin primjenjivao kao dodatak terapiji metforminom i sulfonilurejom, ukupna incidencija prijavljene hipoglikemije iznosila je 10,1% za saksagliptin u dozi od 5 mg i 6,3% za placebo.

Pretrage

U kliničkim ispitivanjima incidencija laboratorijskih nuspojava je bila slična u bolesnika liječenih saksagliptinom od 5 mg i bolesnika koji su primali placebo. Opaženo je malo smanjenje apsolutnog broja limfocita. U analizi objedinjenih podataka iz placebom kontroliranih ispitivanja opaženo je srednje smanjenje od približno 100 stanica/μl, u odnosu na placebo, od početnog srednjeg ukupnog broja limfocita od približno 2200 stanica/µl.. Srednji apsolutni broj limfocita ostao je stabilan kod svakodnevne primjene lijeka u trajanju do 102 tjedna. Smanjenja broja limfocita nisu bila povezana s klinički značajnim nuspojavama. Nije poznat klinički značaj ovog smanjenja broja limfocita u odnosu na placebo.

Metformin

Podaci iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet

U Tablici 4 nuspojave su prikazane prema organskim sustavima i učestalosti. Kategorije učestalosti temelje se na dostupnim podacima iz Sažetka opisa svojstava lijeka za metformin, dostupnog u Europskoj uniji.

Tablica 4 Učestalost nuspojava metformina zabilježenih u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

laktacidoza

vrlo rijetko

nedostatak vitamina B121

vrlo rijetko

Poremećaji živčanog sustava

 

metalni okus

često

Poremećaji probavnog sustava

 

probavne smetnje2

vrlo često

Poremećaji jetre i žuči

 

poremećaji jetrene funkcije, hepatitis

vrlo rijetko

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

urtikarija, eritem, pruritus

vrlo rijetko

1Dugotrajno liječenje metforminom povezano je sa smanjenom apsorpcijom vitamina B12, što u vrlo rijetkim slučajevima može dovesti do klinički značajne deficijencije vitamina B12 (npr. megaloblastične anemije).

2Gastrointestinalni simptomi poput mučnine, povraćanja, proljeva, boli u abdomenu i gubitka teka najčešće se javljaju na početku liječenja i u većini se slučajeva sami povuku.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nema podatka o predoziranju lijekom Komboglyze.

Saksagliptin

Pokazalo se da je saksagliptin dobro podnošljiv lijek te da nema klinički značajnog učinka na QTc interval ni na frekvenciju srca pri oralnim dozama do 400 mg na dan tijekom 2 tjedna (što je 80 puta više od preporučene doze). U slučaju predoziranja treba uvesti odgovarajuće potporno liječenje kako nalaže klinički status bolesnika. Saksagliptin i njegov glavni metabolit mogu se ukloniti hemodijalizom (23% doze tijekom 4 sata).

Metformin

Predoziranje visokim dozama metformina ili popratni rizici mogu dovesti do laktacidoze. Laktacidoza je hitno medicinsko stanje koje mora biti liječeno u bolnici. Najdjelotvorniji način uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje dijabetesa, Kombinacije oralnih antidijabetika, ATK oznaka: A10BD10.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Komboglyze sadrži kombinaciju dvaju antidijabetika s komplementarnim mehanizmima djelovanja koji poboljšavaju regulaciju glikemije u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2: saksagliptin, inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) i metforminklorid, lijek iz skupine bigvanida.

Saksagliptin

Saksagliptin je izrazito potentan (Ki: 1,3 nM), selektivan, reverzibilan, kompetitivan inhibitor DPP-4. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 primjena saksagliptina izazvala je inhibiciju djelovanja enzima DPP-4 tijekom razdoblja od 24 sata. Nakon oralnog opterećenja glukozom ta je inhibicija DPP-4 uzrokovala dvostruki do trostruki porast cirkulirajućih razina aktivnih inkretinskih hormona, uključujući glukagonu sličan peptid 1 (engl. glucagon-like peptide 1, GLP-1) te inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi (engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP), sniženje koncentracija glukagona te povećanje o glukozi ovisnog odgovora beta stanica, zbog čega su se povećale koncentracije inzulina i C-peptida. Pojačano lučenje inzulina iz beta stanica gušterače i smanjeno lučenje glukagona iz alfa stanica gušterače bili su povezani s nižim koncentracijama glukoze natašte i manjim skokovima glukoze nakon oralnog opterećenja glukozom odnosno nakon obroka. Saksagliptin poboljšava kontrolu glikemije snižavanjem koncentracije glukoze natašte i postprandijalno u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Metformin

Metformin je bigvanid s antihiperglikemijskim učincima koji snižava glukozu u plazmi u bazalnim uvjetima i postprandijalno. Ne stimulira izlučivanje inzulina te stoga ne izaziva hipoglikemiju.

Metformin može djelovati putem tri mehanizma:

-smanjujući proizvodnju glukoze u jetri time što inhibira glukoneogenezu i glikogenolizu u mišićima;

-umjereno povećavajući osjetljivost na inzulin, čime se poboljšava unos i iskorištavanje glukoze u perifernim tkivima;

-usporavajući apsorpciju glukoze u crijevima.

Metformin potiče unutarstaničnu sintezu glikogena time što djeluje na glikogen sintazu. Metformin povećava prijenosni kapacitet pojedinih tipova membranskih prijenosnika glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).

U ljudi, neovisno o djelovanju na glikemiju, metformin ima povoljne učinke na metabolizam lipida. Kontrolirana srednjoročna i dugoročna klinička ispitivanja pokazala su da metformin u terapijskim dozama snižava razine ukupnog kolesterola, LDL kolesterola te triglicerida.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U randomiziranim, kontroliranim, dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima (uključujući iskustvo tijekom razvoja lijeka i nakon njegova stavljanja u promet) saksagliptinom je bilo liječeno više od 17 000 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Saksagliptin u kombinaciji s metforminom za kontrolu glikemije

Istodobna primjena saksagliptina i metformina ispitana je u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 u kojih glikemija nije bila odgovarajuće kontrolirana monoterapijom metforminom te u prethodno neliječenih bolesnika u kojih glikemija nije bila odgovarajuće kontrolirana samo dijetom i tjelovježbom. Liječenje saksagliptinom u dozi od 5 mg jedanput na dan dovelo je do klinički važnih i statistički značajnih poboljšanja vrijednosti hemoglobina A1c (HbA1c), glukoze u plazmi natašte (eng. fasting plasma glucose, FPG) i postprandijalne glukoze (PPG) u usporedbi s placebom u kombinaciji s metforminom (u početnoj kombiniranoj terapiji ili kao dodatak metforminu). Sniženje vrijednosti HbA1c opaženo je u svim podskupinama, uključujući podskupine prema spolu, dobi, rasi i indeksu tjelesne mase (BMI) na početku ispitivanja. Smanjenje tjelesne težine u terapijskim skupinama koje su primale saksagliptin u kombinaciji s metforminom bilo je podjednako onome u skupinama koje su primale samo metformin. Kombinacija saksagliptina i metformina nije bila povezana sa značajnim promjenama od početne vrijednosti lipida u serumu natašte u usporedbi s monoterapijom metforminom.

Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom

Provedeno je placebom kontrolirano ispitivanje saksagliptina kao dodatka metforminu u trajanju od 24 tjedna zbog procjene djelotvornosti i sigurnosti saksagliptina u kombinaciji s metforminom u

bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije (HbA1c 7-10%) liječenih samo metforminom. Saksagliptin (n=186) je značajno poboljšao vrijednosti HbA1c, FPG-a i PPG-a u usporedbi s placebom (n=175). Poboljšane vrijednosti HbA1c, PPG-a i FPG-a nakon liječenja saksagliptinom u dozi od 5 mg i metforminom održale su se do 102. tjedna. Promjena vrijednosti HbA1c uz saksagliptin u dozi od

5 mg i metformin (n=31) u odnosu na placebo i metformin (n=15) iznosila je -0,8% u 102. tjednu.

Saksagliptin dvaput na dan kao dodatak terapiji metforminom

Provedeno je placebom kontrolirano ispitivanje saksagliptina kao dodatka metforminu u trajanju od 12 tjedana zbog procjene djelotvornosti i sigurnosti saksagliptina primijenjenog u dozi od 2,5 mg dvaput na dan u kombinaciji s metforminom u bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije

(HbA1c 7-10%) liječenih samo metforminom. Nakon 12 tjedana je u skupini koja je primala saksagliptin (n=74) zabilježeno veće prosječno smanjenje od početne vrijednosti HbA1c nego u skupini koja je primala placebo (n=86) (-0,6% naspram -0,2%, razlika od 0,34%, u odnosu na prosječnu početnu vrijednost HbA1c od 7,9% za skupinu koja je primala saksagliptin, odnosno 8,0% za skupinu koja je primala placebo), kao i veće smanjenje vrijednosti FPG-a (-13,73 mg/dl naspram -4,22 mg/dl), no ono nije bilo statistički značajno (p=0,12, 95% CI [-21,68; 2,66]).

Saksagliptin kao dodatak metforminu u usporedbi sa sulfonilurejom kao dodatkom metforminu

Provedeno je ispitivanje u trajanju od 52 tjedna zbog procjene djelotvornosti i sigurnosti saksagliptina u dozi od 5 mg u kombinaciji s metforminom (428 bolesnika) u usporedbi sa sulfonilurejom (glipizid u dozi od 5 mg koja se po potrebi titrirala do 20 mg; prosječna doza iznosila je 15 mg) u kombinaciji s metforminom (430 bolesnika) u 858 bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije

(HbA1c 6,5-10%) liječenih samo metforminom. Prosječna doza metformina u svakoj je terapijskoj skupini iznosila približno 1900 mg. U analizama propisanim planom ispitivanja, nakon 52 tjedna, skupine liječene saksagliptinom i glipizidom imale su podjednako prosječno smanjenje u odnosu na početne vrijednosti HbA1c (–0,7% naspram –0,8%; u obje je skupine srednja početna vrijednost HbA1c bila 7,5%). Analiza populacije predviđene za liječenje (engl. intent-to-treat) pokazala je konzistentne rezultate. Smanjenje FPG-a bilo je nešto manje u skupini liječenoj saksagliptinom i u njoj je u prva 24 tjedna ispitivanja nešto više bolesnika (3,5% u odnosu na 1,2%) prekinulo liječenje zbog nedjelotvornosti utvrđene temeljem FPG-a. Primjena saksagliptina rezultirala je i značajno manjim udjelom bolesnika s hipoglikemijom, 3% (19 slučajeva u 13 bolesnika) u odnosu na glipizid, 36,3% (750 slučajeva u 156 bolesnika). U bolesnika liječenih saksagliptinom zabilježeno je značajno smanjenje početne tjelesne težine u usporedbi s povećanjem tjelesne težine u bolesnika koji su primali glipizid (-1,1 kg u odnosu na +1,1 kg).

Saksagliptin kao dodatak metforminu u usporedbi sa sitagliptinom kao dodatkom metforminu

Provedeno je ispitivanje u trajanju od 18 tjedana zbog procjene djelotvornosti i sigurnosti saksagliptina u dozi od 5 mg u kombinaciji s metforminom (403 bolesnika) u usporedbi sa sitagliptinom u dozi od 100 mg u kombinaciji s metforminom (398 bolesnika) u 801 bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije liječenih samo metforminom. Nakon 18 tjedana, u analizama prema planu ispitivanja i u cjelokupnim analizama, saksagliptin nije bio inferioran sitagliptinu što se tiče prosječnog sniženja HbA1c od početnih vrijednosti.

Smanjenja HbA1c u odnosu na početne vrijednosti za saksagliptin i sitagliptin u osnovnim analizama prema planu ispitivanjaiznosile su -0,5% (srednja vrijednost i medijan) i -0,6% (srednja vrijednost i medijan). U potvrdnom cjelovitom setu analiza prosječno smanjenje uz primjenu saksagliptina iznosilo je -0,4%, a uz primjenu sitagliptina -0,6%, dok je medijan sniženja bio -0,5% u obje skupine.

Saksagliptin u kombinaciji s metforminom kao početna terapija

Ispitivanje u trajanju od 24 tjedna provedeno je zbog procjene djelotvornosti i sigurnosti saksagliptina od 5 mg u kombinaciji s metforminom kao početne kombinirane terapije u prethodno neliječenih bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije (HbA1c 8-12%). Početno liječenje kombinacijom saksagliptina u dozi od 5 mg i metformina (n=306) dovelo je do značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c, FPG-a i PPG-a u usporedbi s početnim liječenjem samo saksagliptinom (n=317) ili samo metforminom (n=313). Smanjenje razine HbA1c do 24. tjedna u odnosu na početne vrijednosti opaženo je u svim ispitanim podskupinama određenima temeljem početnih vrijednosti HbA1c, pri čemu je veće sniženje zabilježeno u bolesnika čiji je početni HbA1c bio ≥ 10% (vidjeti Tablicu 5).

Poboljšane vrijednosti HbA1c, PPG-a i FPG-a nakon početnog liječenja saksagliptinom od 5 mg i metforminom održale su se do 76. tjedna. Promjena vrijednosti HbA1c uz saksagliptin od 5 mg i metformin (n=177) u odnosu na metformin uzplacebo (n=147) iznosila je -0,5% u 76. tjednu.

Saksagliptin kao dodatak kombiniranoj terapiji s inzulinom (sa ili bez metformina)

Ukupno je 455 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 sudjelovalo u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna koje je provedeno zbog procjene djelotvornosti i sigurnosti saksagliptina u kombinaciji sa stabilnom dozom inzulina (prosječna početna doza: 54,2 jedinice) u bolesnika koji su imali neodgovarajuću kontrolu glikemije (HbA1c ≥ 7,5% i

≤ 11%) samo inzulinom (n=141) ili inzulinom u kombinaciji sa stabilnom dozom metformina (n=314). Saksagliptin u dozi od 5 mg pridodan inzulinu sa ili bez metformina doveo je do značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c i PPG-a nakon 24 tjedna u usporedbi s placebom pridodanom inzulinu sa ili bez metformina. Podjednaka smanjenja vrijednosti HbA1c u odnosu na placebo postignuta su u bolesnika koji su primali saksagliptin u dozi od 5 mg kao dodatak inzulinu bez obzira na primjenu metformina (-0,4% u obje podskupine). Poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti HbA1c održala su se do 52. tjedna u skupini koja je primala saksagliptin pridodan inzulinu u odnosu na skupinu koja je primala placebo kao dodatak inzulinu sa ili bez metformina. Promjena vrijednosti HbA1c u skupini koja je primala saksagliptin (n=244) u odnosu na placebo (n=124) iznosila je -0,4% u 52. tjednu.

Saksagliptin kao dodatak kombiniranoj terapiji s metforminom i sulfonilurejom

Ukupno je 257 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 sudjelovalo u, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna zbog procjene djelotvornosti i sigurnosti saksagliptina (5 mg jedanput na dan) u kombinaciji s metforminom i sulfonilurejom (SU) u bolesnika s neodgovarajuće kontroliranom glikemijom (HbA1c ≥ 7% i ≤ 10%). Dodavanje saksagliptina (n=127) značajno je poboljšalo vrijednosti HbA1c i PPG-a u usporedbi s placebom (n=128). Promjena vrijednosti HbA1c u skupini koja je primala saksagliptin u odnosu na placebo iznosila je -0,7% u 24. tjednu.

Saksagliptin kao dodatak terapiji dapagliflozinom plus metforminom

Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 24 tjedna provedeno u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 usporedilo je primjenu saksagliptina 5 mg sa placebom kao dodatak terapiji u pojedinaca sa HbA1c 7-10,5% liječenih dapagliflozinom (inhibitorom SGLT2) i metforminom. Bolesnici koji su završili inicijalni period ispitivanja od 24 tjedna, bili su prikladni za uključivanje u kontrolirani nastavak dugoročnog ispitivanja (52 tjedna).

Pojedinci liječeni saksagliptinom kao dodatkom terapiji dapagliflozinom i metforminom (n=153) postigli su statistički značajno (p-vrijednost < 0,0001) veće sniženje HbA1c u usporedbi sa skupinom u kojoj je placebo pridodan dapagliflozinu plus metforminu (n=162) u 24. tjednu (vidjeti tablicu 2). Učinak na HbA1c zapažen u 24. tjednu održan je i u 52. tjednu. Sigurnosni profil saksagliptina kao dodatka dapagliflozinu plus metforminu u dugoročnom liječenju, u skladu je sa onim zapaženim u periodu liječenja od 24 tjedna u ovom ispitivanju i u ispitivanju u kojem su saksagliptin i dapagliflozin dani konkomitantno kao dodatak terapiji u bolesnika liječenih metforminom (opisano u tekstu niže).

Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7%

Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7% u 24. tjednu bio je viši u skupini koje je primala saksagliptin 5 mg plus dapagliflozin plus metformin 35,3% (95% CI [28,2, 42,4]) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo plus dapagliflozin plus metformin 23,1% (95% CI [16,9, 29,3]). Učinak na HbA1c zapažen u 24. tjednu održan je i u 52. tjednu.

Tablica 5 Najvažniji rezultati djelotvornosti dobiveni u placebom kontroliranim ispitivanjima kombinirane terapije saksagliptinom i metforminom

 

Srednja početna

Srednja

Placebo-korigirana

 

vrijednost HbA1c

vrijednost

srednja promjena

 

(%)

promjene1

vrijednosti HbA1c

 

 

od početne

(%) (95% CI)

 

 

vrijednosti

 

 

 

HbA1c (%)

 

Ispitivanja lijeka kao dodatka/u početnoj kombiniranoj terapiji s metforminom

24 tjedna

 

 

 

Saksagliptin 5 mg na dan kao

 

 

 

dodatak metforminu;

 

 

-0,8 (-1,0, -0,6)2

Ispitivanje CV181014 (n=186)

8,1

-0,7

Saksagliptin 5 mg na dan u

 

 

 

početnoj kombiniranoj terapiji s

 

 

 

metforminom; Ispitivanje

 

 

 

CV1810393:

 

 

-0,5 (-0,7, -0,4) 4

Ukupna populacija (n=306)

9,4

-2,5

Bolesnici s početnim HbA1c

 

 

-0,6 (-0,9, -0,3) 5

od ≥ 10% (n=107)

10,8

-3,3

12 tjedana

 

 

 

Saksagliptin 2,5 mg dvaput na

 

 

 

dan kao dodatak metforminu;

 

 

-0,3 (-0,6,-0,1)6

Ispitivanje CV181080 (n=74)

7,9

-0,6

Ispitivanja lijeka kao dodatka/u kombiniranoj terapiji s dodatnim lijekovima

 

Dodatak inzulinu (+/- metformin)

 

 

 

Saksagliptin 5 mg na dan,

 

 

 

Ispitivanje CV181057:

 

 

-0,4 (-0,6, -0,2)2

Ukupna populacija (n=300)

8,7

-0,7

24 tjedna

 

 

 

Saksagliptin 5 mg na dan kao

 

 

 

dodatak metforminu i sulfonilureji;

 

 

-0,7 (-0,9, -0,5)2

Ispitivanje D1680L00006 (n=257)

8,4

-0,7

Saksagliptin 5 mg na dan kao

 

 

 

dodatak metforminu i

 

 

 

dapagliflozinu;

 

 

-0,4 (-0,5, -0,2)7

Ispitivanje CV181168 (n=315)

7,9

-0,5

n = randomizirani bolesnici

1korigirana srednja promjena od početne vrijednosti korigirana za početnu vrijednost (ANCOVA).

2p< 0,0001 u usporedbi s placebom.

3Doza metformina postupno se povećavala od 500 do 2000 mg na dan, prema podnošljivosti.

4Srednja promjena vrijednosti HbA1c je razlika između skupine koja je primala saksagliptin 5 mg + metformin i skupine koja je primala samo metformin (p< 0,0001).

5Srednja promjena vrijednosti HbA1c je razlika između skupine koja je primala saksagliptin 5 mg + metformin i skupine koja je primala samo metformin.

6p-vrijednost = 0,0063 (usporedba između skupina značajna je ako je α = 0,05)

7Prosječna promjena vrijednosti HbA1c je razlika između skupine koja je primala saksagliptin 5mg + dapagliflozin + metformin i skupina koje su primale samo metformin (p<0,0001).

Saksagliptin i dapagliflozin kao dodatak terapiji metforminom

Ukupno je 534 odraslih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i neprimjerenom kontrolom glikemije, koji su primali samo metformin (HbA1c 8%-12%) sudjelovalo u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju kontroliranom aktivnim komparatorom u trajanju od 24 tjedna kako bi se usporedila kombinacija saksagliptina i dapagliflozina istovremeno pridodanih metforminu, sa saksagliptinom ili

dapagliflozinom pridodanim metforminu. Bolesnici su randomizirani u jednu od tri dvostruko slijepe skupine u kojoj su primali saksagliptin 5 mg i dapagliflozin 10 mg pridodane metforminu, saksagliptin 5 mg i placebo pridodane metforminu ili dapagliflozin 10 mg i placebo pridodane metforminu.

Skupina koja je primala saksagliptin i dapagliflozin postigla je značajno veće sniženje HbA1c u usporedbi sa skupinom koja je primala saksagliptin ili sa skupinom koja je primala dapagliflozin u 24. tjednu (vidjeti tablicu 6.).

Tablica 6: HbA1c u 24. tjednu u ispitivanju kontroliranom aktivnim lijekom koje je uspoređivalo saksagliptin i dapagliflozin istovremeno pridodanih metforminu sa saksagliptinom ili dapagliflozinom pridodanih metforminu

 

Saksagliptin

 

 

 

5 mg

 

 

Parametar djelotvornosti

+ dapagliflozin

Saksagliptin

Dapagliflozin

10 mg

5 mg

10 mg

 

 

+ metformin

+ metformin

+ metformin

 

N=1792

N=1762

N=1792

HbA1c (%) u 24. tjednu1

 

 

 

Početna vrijednost (srednja

8,93

9,03

8,87

vrijednost)

 

 

 

Promjena od početne vrijednosti

 

 

 

(prilagođena srednja vrijednost3)

−1,47

−0,88

−1,20

(95% Interval pouzdanosti [CI])

(−1,62, −1,31)

(−1,03, −0,72)

(−1,35, −1,04)

Razlika u odnosu na

 

 

 

saksagliptin + metformin

 

 

 

(prilagođena srednja vrijednost3)

−0,594

-

-

(95% CI)

(−0,81, −0,37)

Razlika u odnosu na

 

 

 

dapagliflozin + metformin

 

 

 

(prilagođena srednja vrijednost3)

−0,275

-

-

(95% CI)

(−0,48, −0,05)

1LRM: analiza longitudinalnih podataka ponovljenih mjerenja (koristeći vrijednosti prije potrebe za hitnom terapijom hiperglikemije)

2Randomizirani i liječeni bolesnici kod kojih je mjerena djelotvornost na početku ispitivanja te barem još jednom nakon početka ispitivanja.

3Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrijednost

4p-vrijednost < 0,0001

5p-vrijednost = 0,0166

Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 7%

U kombiniranoj skupini u kojoj su primali saksagliptin i dapagliflozin, 41,4% (95% CI [34,5, 48,2]) bolesnika postiglo je HbA1c vrijednosti manje od 7% u usporedbi sa 18,3% (95% CI [13,0, 23,5]) bolesnika iz skupine koja je primala saksagliptin i 22,2% (95% CI [16,1, 28,3]) bolesnika iz skupine koja je primala dapagliflozin.

Ispitivanje ocjene vaskularnih ishoda uz primjenu saksagliptina u bolesnika sa šećernom bolešću – trombolize u infarktu miokarda (SAVOR)

SAVOR je bilo ispitivanje kardiovaskularnih ishoda provedeno u 16 492 bolesnika s vrijednostima HbA1c od ≥ 6,5% i < 12% (12 959 bolesnika s potvrđenom kardiovaskularnom bolešću;

3533 bolesnika koji su samo imali višestruke faktora rizika), koji su bili randomizirani na saksagliptin (N=8280) ili placebo (8212) kao dodatak regionalnom standardnom liječenju za HbA1c i kardiovaskularne faktore rizika. Ispitivana populacija uključivala je osobe u dobi od ≥ 65 godina (n=8561) i ≥ 75 godina (n=2330) s normalnom ili blago oštećenom bubrežnom funkcijom (n=13 916), kao i one s umjereno (n=2240) ili teško (n=336) oštećenom bubrežnom funkcijom.

Primarna mjera ishoda sigurnosti (neinferiornost) i djelotvornosti (superiornost) bila je kompozitna mjera ishoda koju je činilo vrijeme do prve pojave bilo kojeg od sljedećih velikih kardiovaskularnih štetnih događaja (engl. major adverse cardiac events, MACE): kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda ili ishemijski moždani udarbez smrtnog ishoda.

Nakon srednjeg razdoblja praćenja od 2 godine, ispitivanje je postiglo primarnu mjeru ishoda za sigurnosti, dokazujući da saksagliptin kao dodatak trenutnom osnovnom liječenju ne povećava kardiovaskularni rizik u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 u usporedbi s placebom.

Nije primijećena korist s obzirom na pojavu MACE ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.

Tablica 7: Primarne i sekundarne kliničke mjere ishoda prema skupini bolesnika u ispitivanju SAVOR*

 

saksagliptin

placebo

 

 

(N=8280)

(N=8212)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ispitanici s

Stopa

Ispitanici s

Stopa

Omjer

 

događajima

događaja na

događajima

događaja na

 

hazarda

Mjera ishoda

n (%)

100 bolesnik-

n (%)

100 bolesnik-

(95% CI)†

 

godina

 

godina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Primarna kompozitna

3,76

3,77

1,00

mjera ishoda: MACE

(7,4)

 

(7,4)

 

(0,89; 1,12)‡,§, #

 

 

 

 

 

 

Sekundarna

6,72

6,60

1,02

kompozitna mjera

(12,8)

 

(12,6)

 

(0,94; 1,11)¶

ishoda: MACE plus

 

 

 

 

 

povezani događaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Smrt zbog bilo kojeg

2,50

2,26

1,11

uzroka

(5,1)

 

(4,6)

 

(0,96; 1,27)¶

 

 

 

 

 

 

*Populacija koju se namjeravalo liječiti

Omjer hazarda prilagođen za kategoriju bubrežne funkcije na početku ispitivanja i kategoriju rizika od kardiovaskularne bolesti na početku ispitivanja.

p-vrijednost <0,001 za neinferiornost (na temelju HR <1,3) u usporedbi s placebom.

§p- vrijednost = 0,99 za superiornost (na temelju HR <1,0) u usporedbi s placebom.

#Događaji su se postojano kumulirali tijekom vremena, a stope događaja za Onglyzu i placebo nisu značajno odstupale tijekom vremena.

Značajnost nije ispitana.

Stopa jedne komponente sekundarne kompozitne mjere ishoda – hospitalizacije zbog zatajenja srca – bila je veća u skupini liječenoj saksagliptinom (3,5%) nego u onoj koja je primala placebo (2,8%), s nominalnom statističkom značajnošću u korist placeba [HR = 1,27; (95% CI 1,07; 1,51); P = 0,007]. Nisu se mogli definitivno odrediti klinički značajni faktori prediktivni za povećan relativan rizik uz liječenje saksagliptinom. Ispitanike u kojih postoji povećan rizik od hospitalizacije zbog zatajenja srca, neovisno o dodijeljenome liječenju, moguće je odrediti prema poznatim faktorima rizika za zatajenje srca, poput zatajenja srca u anamnezi ili oštećenja bubrežne funkcije na početku ispitivanja. Međutim, u bolesnika sa zatajenjem srca u anamnezi ili oštećenjem bubrežne funkcije na početku ispitivanja koji su primali saksagliptin nije postojao povećan rizik u odnosu na placebo s obzirom na primarnu ili sekundarnu kompozitnu mjeru ishoda ili smrt zbog bilo kojeg uzroka.

Stopa drugog sekundarnog ishoda, smrti zbog bilo kojeg uzroka, bila je 5,1% u skupini liječenoj saksagliptinom i 4,6% u skupini liječenoj placebom (vidjeti Tablicu 7). Kardiovaskularna smrt bila je

podjednaka u obje skupine. Postojala je brojčana nejednakost u nekardiovaskularnim smrtnim ishodima, s više događaja u skupini liječenoj saksagliptinom (1,8%) nego u skupini liječenoj placebom (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00, 1,62); P = 0,051].

U eksploracijskoj je analizi A1C bio niži uz primjenu saksagliptina nego uz primjenu placeba.

Metformin

U prospektivnom randomiziranom ispitivanju (UKPDS) utvrđen je dugoročni povoljni učinak intenzivne kontrole glukoze u krvi u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Analiza rezultata u bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom liječenih metforminom nakon neuspjeha same dijete pokazala je sljedeće:

-značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo koje komplikacije povezane sa šećernom bolešću u skupini liječenoj metforminom (29,8 događaja/1000 bolesnik-godina) u odnosu na skupinu koja je bila samo na dijeti (43,3 događaja/1000 bolesnik-godina), p=0,0023, i u odnosu na objedinjene podatke iz skupina koje su uzimale samo sulfonilureju ili primale samo inzulin (40,1 događaj/1000 bolesnik-godina), p=0,0034;

-značajno smanjenje apsolutnog rizika od smrtnosti povezane sa šećernom bolešću: metformin: 7,5 događaja/1000 bolesnik-godina; skupina samo na dijeti:

12,7 događaja/1000 bolesnik-godina, p=0,017;

-značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupne smrtnosti: metformin

13,5 događaja/1000 bolesnik-godina, samo dijeta 20,6 događaja na 1000 bolesnik-godina (p=0,011), odnosno 18,9 događaja/1000 bolesnik-godina za objedinjene podatke iz skupina koje su uzimale samo sulfonilureju ili primale samo inzulin (p=0,021);

-značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin

11 događaja/1000 bolesnik-godina, samo dijeta 18 događaja/1000 bolesnik-godina (p=0,01).

Starija populacija

U ispitivanju SAVOR su djelotvornost i sigurnost u podskupinama bolesnika starijih od 65 godina i starijih od 75 godina bile u skladu s onima zabilježenima u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.

GENERATION je bilo 52-tjedno ispitivanje kontrole glikemije provedeno u 720 starijih bolesnika, čija je srednja dob iznosila 72,6 godina; 433 ispitanika (60,1%) bila su u dobi od < 75 godina, a njih 287 (39,9%) u dobi od ≥ 75 godina. Primarna mjera ishoda bila je udio bolesnika koji su postigli HbA1c od < 7% bez potvrđene ili teške hipoglikemije. Naizgled nije bilo razlike u postotku bolesnika koji su odgovorili na liječenje: primarnu mjeru ishoda postiglo je 37,9% bolesnika koji su primali saksagliptin te 38,2% bolesnika koji su primali glimepirid. Ciljnu vrijednost HbA1c od 7,0% postigao je manji udio bolesnika u skupini liječenoj saksagliptinom (44,7%) nego u skupini koja je primala glimepirid (54,7%). Potvrđene ili teške događaje hipoglikemije imao je manji udio bolesnika u skupini liječenoj saksagliptinom (1,1%) u usporedbi sa skupinom koja je primala glimepirid (15,3%).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Komboglyze u svim podskupinama pedijatrijske populacije u šećernoj bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u pedijatriji).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Rezultati ispitivanja bioekvivalencije u zdravih ispitanika pokazali su da su Komboglyze kombinirane tablete bioekvivalentne s istodobnom primjenom pojedinačnih tableta saksagliptina i metforminklorida u odgovarajućim dozama.

Sljedeći podaci odražavaju farmakokinetička svojstva pojedinačnih djelatnih tvari u lijeku Komboglyze.

Saksagliptin

Farmakokinetika saksagliptina i njegova glavnog metabolita bila je slična u zdravih ispitanika i bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Apsorpcija

Saksagliptin se brzo apsorbirao nakon peroralne primjene natašte, pri čemu su vršne koncentracije u plazmi (Cmax) saksagliptina postignute za 2 sata (Tmax), a njegova glavnog metabolita za 4 sata. Vrijednosti Cmax i AUC-a saksagliptina i njegova glavnog metabolita povećavale su se proporcionalno povećanju doze saksagliptina. a ta je proporcionalnost doza opažena za doze do 400 mg. Nakon primjene jedne peroralne doze od 5 mg saksagliptina u zdravih ispitanika srednja vrijednost AUC saksagliptina u plazmi iznosio je 78 ng·h/ml, a njegova glavnog metabolita 214 ng·h/ml. Odgovarajuće vrijednosti Cmax u plazmi iznosile su 24 ng/ml za saksagliptin i 47 ng/ml za njegov glavni metabolit. Koeficijenti varijacije unutar ispitanika za Cmax i AUC saksagliptina bili su manji od 12%.

Inhibicija plazmatske DPP-4 aktivnosti saksagliptinom tijekom najmanje 24 sata nakon peroralne primjene posljedica je njegove visoke potentnosti, visokog afiniteta i produženog vezivanja za aktivno mjesto.

Interakcija s hranom

Hrana ima relativno skromne učinke na farmakokinetiku saksagliptina u zdravih ispitanika. Primjena s hranom (punomasnim obrokom) nije promijenila Cmax saksagliptina, dok se AUC povećala za 27% u usporedbi s primjenom natašte. Vrijeme potrebno da saksagliptin postigne Cmax (Tmax) produljilo se za približno 0,5 sati kod primjene s hranom u usporedbi s primjenom natašte. Ove se promjene nisu smatrale klinički značajnima.

Distribucija

In vitro vezanje saksagliptina i njegovog glavnog metabolita za proteine u ljudskom serumu je zanemarivo. Stoga se ne očekuje da će promjene razine proteina u različitim stanjima bolesnika (primjerice kod oštećenja bubrega ili jetre) promijeniti dispoziciju saksagliptina.

Biotransformacija

Biotransformacija saksagliptina primarno se odvija putem citokroma P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Glavni metabolit saksagliptina također je selektivan, reverzibilan, kompetitivan inhibitor DPP-4, dvostruko manje potentan od saksagliptina.

Eliminacija

Srednja vrijednost poluvijeka (t½) saksagliptina u plazmi iznosi 2,5 sati, a njegova glavnog metabolita 3,1 sat, dok je prosječna vrijednost t½ za inhibiciju DPP-4 u plazmi bila 26,9 sati. Saksagliptin se eliminira i putem bubrega i putem jetre.. Nakon primjene jedne doze od 50 mg 14C-saksagliptina 24% doze izlučilo se mokraćom u obliku saksagliptina, 36% u obliku njegova glavnog metabolita, a 75% u obliku ukupne radioaktivnosti. Prosječan bubrežni klirens saksagliptina (~230 ml/min) bio je veći nego prosječna procijenjena brzina glomerularne filtracije (~120 ml/min), što upućuje na aktivno izlučivanje putem bubrega u određenoj mjeri. Vrijednosti bubrežnog klirensa glavnog metabolita bile su slične procijenjenoj brzini glomerularne filtracije. Ukupno je 22% primijenjene radioaktivnosti ustanovljeno u fecesu, što predstavlja dio doze saksagliptina koji se izlučuje u žuči i/ili neapsorbirani lijek iz gastrointestinalnog trakta.

Linearnost

Cmax i AUC saksagliptina i njegova glavnog metabolita povećavali su se proporcionalno dozi saksagliptina. Nije opaženo značajnije nakupljanje ni saksagliptina ni njegova glavnog metabolita kod višekratne primjene jedanput na dan u bilo kojoj dozi. Klirens saksagliptina i njegova glavnog metabolita nisu bili ovisni o dozi ni o vremenu tijekom 14 dana primjene saksagliptina u rasponu doza od 2,5 mg do 400 mg jedanput na dan.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Provedeno je otvoreno ispitivanje jednokratne doze da bi se procijenila farmakokinetika peroralno primjenjenog saksagliptina u dozi od 10 mg u ispitanika s različitim stupnjevima kroničnog oštećenja funkcije bubrega u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom. U ispitanika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (> 50 do ≤ 80 ml/min) izloženost saksagliptinu bila je 1,2 puta viša, u ispitanika s umjerenim oštećenjem (≥ 30 do ≤ 50 ml/min) 1,4 puta viša, a u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (19-30 ml/min) 2,1 puta viša nego u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega (> 80 ml/min). Izloženost BMS-510849 u ispitanika s blagim oštećenjem bubrega bila je

1,7 puta viša, u ispitanika s umjerenim oštećenjem 2,9 puta viša, a u ispitanika s teškim oštećenjem 4,5 puta viša nego u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom (> 80 ml/min).

Oštećenje funkcije jetre

Izloženost saksagliptinu u ispitanika s blagim (Child-Pugh stadij A), umjerenim (Child-Pugh stadij B) odnosno teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) bila je 1,1, 1,4 odnosno 1,8 puta veća od vrijednosti opaženih u zdravih ispitanika, dok je izloženost BMS-510849 u navedenim populacijama bila 22%, 7% odnosno 33% niža.

Starije osobe (≥ 65 godina)

U starijih je bolesnika (65-80 godina) AUC saksagliptina bio oko 60% veći nego u mlađih bolesnika (18-40 godina). To se ne smatra klinički značajnim te se stoga ne preporučuje prilagođavati dozu ovog lijeka samo na temelju dobi bolesnika.

Metformin

Apsorpcija

Nakon peroralne doze metformina, tmax se postiže za 2,5 h. Apsolutna bioraspoloživost tablete metformina od 500 mg u zdravih ispitanika iznosi oko 50-60%. Nakon peroralne doze neapsorbirani dio koji se izluči fecesom iznosi 20-30%.

Apsorpcija metformina je nakon peroralne primjene saturabilna i nepotpuna. Pretpostavlja se da farmakokinetika apsorpcije metformina nije linearna. Pri uobičajenim dozama i režimu doziranja metformina koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se za 24 do 48 sati i obično su niže od 1 µg/ml. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima vršne razine metformina u plazmi (Cmax) nisu čak ni pri najvišim dozama prelazile prag od 4 µg/ml.

Interakcija s hranom

Hrana smanjuje i neznatno odgađa apsorpciju metformina. Nakon primjene doze od 850 mg opažena je 40% niža vršna koncentracija lijeka u plazmi, smanjenje AUC-a za 25% te produljenje vremena do postizanja vršne koncentracije u plazmi za 35 min. Nije poznato jesu li ovi podaci klinički značajni.

Distribucija

Vezivanje za proteine u plazmi je zanemarivo. Metformin se raspodjeljuje u eritrocite. Vršna koncentracija u krvi je niža nego u plazmi, a postiže se gotovo istodobno. Eritrociti su vrlo vjerojatno sekundarni odjeljak raspodjele. Srednja vrijednost volumena distribucije (Vd) u rasponu je od 63-276 l.

Biotransformacija

Metformin se izlučuje mokraćom u neizmijenjenu obliku. Nema utvrđenih metabolita u ljudi.

Eliminacija

Bubrežni klirens metformina veći je od 400 ml/min, što upućuje na to da se metformin eliminira glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon peroralne doze prividno terminalno poluvrijeme eliminacije iznosi oko 6,5 h. Kad je oštećena funkcija bubrega, bubrežni se klirens smanjuje proporcionalno klirensu kreatinina te je poluvrijeme eliminacije produljeno, što dovodi do povišenih razina metformina u plazmi.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Istodobna primjena saksagliptina i metformina

Kombinacija saksagliptina i metformina ispitana je u tromjesečnom ispitivanju na psima te u istraživanjima embrionalnog i fetalnog razvoja u štakora i kunića.

Istodobna primjena saksagliptina i metformina skotnim ženkama štakora tijekom razdoblja organogeneze nije pokazala ni embrioletalne ni teratogene učinke pri dozama koje su dovele do sistemske izloženosti (AUC) do 100 puta veće od izloženosti saksagliptinu te do 10 puta veće od izloženosti metforminu kod primjene preporučenih doza za ljude od 5 mg saksagliptina odnosno 2000 mg metformina. Istovjetni nalazi opaženi su kod istodobne primjene saksagliptina i metformina skotnim ženkama kunića pri dozama koje su proizvele AUC 249 puta veći od AUC-a saksagliptina, odnosno 1,1 puta veći od AUC-a metformina kod primjene preporučenih doza za ljude. U štakora je

manja razvojna toksičnost bila ograničena na povećanu incidenciju zakašnjelog okoštavanja („valovita rebra”). S tim povezana toksičnost za majku bila je ograničena na smanjenje težine od 5-6% tijekom razdoblja između 13. i 18. dana gestacije, uz što se veže i manji unos hrane od strane majke. Istodobna primjena je slabo podnesena među skotnim ženkama kunića, što je rezultiralo smrću, pobolom i pobačajem. Ipak, među ženkama koje su preživjele i okotile potomke koji su se mogli ispitati, toksičnost za majku bila je ograničena na marginalno smanjenje tjelesne težine tijekom razdoblja

od 21. do 29. dana gestacije, a s tim povezana razvojna toksičnost u potomaka bila je ograničena na smanjenje tjelesne težine fetusa za 7% te nisku incidenciju odgođenog okoštavanja hioidne kosti fetusa.

Kombinacija saksagliptina i metformina ispitana je u tromjesečnom ispitivanju na psima. Nije zabilježena toksičnost ove kombinacije pri razinama AUC-a 68 puta većima od razina saksagliptina i 1,5 puta većima od razina metformina pri primjeni preporučenih doza za ljude.

Nisu provedena istraživanja na životinjama kojima bi se ispitala kancerogenost, mutagenost ili štetni učinci na plodnost kombinacije djelatnih tvari u lijeku Komboglyze. Podaci koji slijede temelje se na rezultatima ispitivanja provedenih zasebno sa saksagliptinom i metforminom.

Saksagliptin

Saksagliptin je izazvao reverzibilne kožne lezije (kraste, ulceracije i nekrozu) na ekstremitetima makaki majmuna (repu, prstima, skrotumu i/ili nosu) pri dozama od ≥ 3 mg/kg na dan. Razina izloženosti pri kojoj nema opaženog učinka (engl. no effect level, NOEL) za lezije je jednaka izloženosti saksagliptinu u ljudi pri preporučenoj dozi za ljude (engl. recommended human dose, RHD) od 5 mg na dan, odnosno 2 puta veća od razine izloženosti njegovu glavnom metabolitu u ljudi pri RHD-u.

Klinički značaj kožnih lezija nije poznat, no u kliničkim ispitivanjima saksagliptina u ljudi nisu opaženi klinički korelati kožnih lezija u majmuna.

Promjene imunološkog sustava kao što su minimalna, neprogresivna limfoidna hiperplazija u slezeni, limfnim čvorovima i koštanoj srži, bez štetnih posljedica zabilježene su u svih ispitanih vrsta pri izloženosti koja je bila najmanje 7 puta veća od RHD.

Saksagliptin je u višim dozama izazvao gastrointestinalnu toksičnost u probavnom sustavu u pasa, uključujući krvavu/sluzavu stolicu i enteropatiju. Pritom je NOEL bio 4 puta veći od izloženosti saksagliptinu, odnosno 2 puta veći od izloženosti njegovu glavnom metabolitu u ljudi pri RHD.

Saksagliptin nije bio genotoksičan u konvencionalnom nizu ispitivanja genotoksičnosti in vitro i in vivo. U dvogodišnjim ispitivanjima kancerogenosti na miševima i štakorima nije opažen kancerogeni potencijal.

Opaženi su učinci na plodnost mužjaka i ženki štakora pri visokim dozama koje su proizvele vidljive znakove toksičnosti. Saksagliptin se nije pokazao teratogenim ni pri jednoj dozi ispitanoj u štakora ili

kunića. Saksagliptin u visokim dozama u štakora je izazvao smanjenu osifikaciju (zastoj u razvoju) zdjelice fetusa i smanjenu tjelesnu težinu fetusa (u prisutnosti toksičnosti za majku). Pritom je NOEL bio 303 puta veći od izloženosti saksagliptinu, odnosno 30 puta veći od izloženosti njegovu glavnom metabolitu u ljudi pri preporučenoj dozi za ljude. U kunića su učinci saksagliptina bili ograničeni na manje varijacije kostura opažene samo pri dozama toksičnima za majku (NOEL 158 puta veći od izloženosti saksagliptinu, odnosno 224 puta veći od izloženosti njegovu glavnom metabolitu u ljudi pri preporučenoj dozi za ljude). U ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja na štakorima saksagliptin je uzrokovao smanjenu tjelesnu težinu mladunaca pri dozama toksičnima za majku. Pritom je NOEL bio 488 puta veći od izloženosti saksagliptinu, odnosno 45 puta veći od izloženosti njegovu glavnom metabolitu u ljudi pri preporučenoj dozi za ljude. Učinak na tjelesnu težinu mladunaca zamijećen je u ženki do 92. dana, a u mužjaka do 120. dana postnatalno.

Metformin

Neklinički podaci za metformin ne upućuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete povidon K30 magnezijev stearat

Film ovojnica poli(vinilni alkohol) makrogol 3350 titanijev dioksid (E171) talk (E553b)

željezov oksid, žuti (E172)

Tinta za označavanje šelak

boja indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Al/Al blister.

Veličine pakiranja od 14, 28, 56 i 60 filmom obloženih tableta u neperforiranim blisterima. Višestruka pakiranja sa 112 (2 pakiranja sa 56) i 196 (7 pakiranja sa 28) filmom obloženih tableta u neperforiranim blisterima.

60x1 filmom obloženih tableta u perforiranim blisterima djeljivima na jedinične doze. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švedska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/731/007

EU/1/11/731/008

EU/1/11/731/009

EU/1/11/731/010

EU/1/11/731/011

EU/1/11/731/012

EU/1/11/731/014

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 24. studenoga 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: 15. srpnja 2016.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept