Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kovaltry (octocog alfa) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B02BD02

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaKovaltry
ATK šifraB02BD02
Tvaroctocog alfa
ProizvođačBayer Pharma AG

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Kovaltry 250 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Kovaltry 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Kovaltry 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Kovaltry 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Kovaltry 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica nominalno sadrži 250/500/1000/2000/3000 IU ljudskog koagulacijskog faktora VIII.

Jedan ml lijeka Kovaltry 250 IU nakon rekonstitucije s vodom za injekcije sadrži približno 100 IU (250 IU / 2,5 ml) rekombinantog ljudskog koagulacijskog faktora VIII (INN: oktokog alfa).

Jedan ml lijeka Kovaltry 500 IU nakon rekonstitucije s vodom za injekcije sadrži približno 200 IU (500 IU / 2,5 ml) rekombinantog ljudskog koagulacijskog faktora VIII (INN: oktokog alfa).

Jedan ml lijeka Kovaltry 1000 IU nakon rekonstitucije s vodom za injekcije sadrži približno 400 IU (1000 IU / 2,5 ml) rekombinantog ljudskog koagulacijskog faktora VIII (INN: oktokog alfa).

Jedan ml lijeka Kovaltry 2000 IU nakon rekonstitucije s vodom za injekcije sadrži približno 400 IU (2000 IU / 5 ml) rekombinantog ljudskog koagulacijskog faktora VIII (INN: oktokog alfa).

Jedan ml lijeka Kovaltry 3000 IU nakon rekonstitucije s vodom za injekcije sadrži približno 600 IU (3000 IU / 5 ml) rekombinantog ljudskog koagulacijskog faktora VIII (INN: oktokog alfa).

Potentnost (IU) je određena pomoću kromogenog testa prema Europskoj farmakopeji. Specifična aktivnost lijeka Kovaltry je približno 4000 IU/mg proteina.

Oktokog alfa (rekombinantni ljudski koagulacijski faktor VIII pune duljine (rDNK)) je pročišćeni protein od 2332 aminokiseline. Proizvodi se tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama bubrega mladog hrčka (engl. baby hamster kidney, BHK) u koju je uveden gen za ljudski faktor VIII. Kovaltry je pripremljen bez dodavanja bilo kojeg proteina ljudskog ili životinjskog porijekla tijekom dobivanja u staničnoj kulturi, pročišćavanja ili završne formulacije.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju (Bio-Set sustav)

Prašak: čvrst, bijel do žućkast.

Otapalo: voda za injekcije, bistra otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika oboljelih od hemofilije A (nasljedni nedostatak faktora VIII). Kovaltry se može primjenjivati u bolesnika svih dobnih skupina.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje se treba provoditi biti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije.

Doziranje

Doza i trajanje nadomjesne terapije ovisi o težini nedostatka faktora VIII, o mjestu i opsegu krvarenja te o kliničkom statusu bolesnika.

Broj primijenjenih jedinica faktora VIII izražava se u međunarodnim jedinicama (IU) u skladu s važećim standardom Svjetske zdravstvene organizacije za lijekove koji sadrže faktor VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se ili kao postotak (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili u međunarodnim jedinicama (u odnosu na međunarodni standard za faktor VIII u plazmi).

Jedna međunarodna jedinica (IU) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Liječenje kod krvarenja

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskim nalazima da 1 međunarodna jedinica (IU) faktora VIII po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 1,5% do 2,5% normalne aktivnosti.

Potrebna doza određuje se sljedećom formulom:

Potreban broj jedinica = tjelesna težina (kg) x željeni porast faktora VIII (% ili IU/dl) x recipročna vrijednost vidljivog oporavka (npr. 0,5 za oporavak od 2,0%).

Količinu koju treba primijeniti i učestalost primjene uvijek treba prilagoditi postizanju ciljne kliničke učinkovitosti potrebne u pojedinom slučaju.

U slučaju sljedećih događaja krvarenja aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod zadane razine (u % od normalne vrijednosti) tijekom odgovarajućeg razdoblja. Sljedeća tablica može poslužiti kao vodič za doziranje u epizodama krvarenja te kirurgiji:

Tablica 1: Vodič za doziranje u epizodama krvarenja te kirurgiji

Stupanj krvarenja / vrsta

Potrebna razina

Učestalost doziranja (sati) /

kirurškog zahvata

faktora VIII (%)

trajanje liječenja (dani)

 

(IU/dl)

 

Krvarenje

 

Ponoviti svakih 12 do 24 sata. Najmanje

 

20 – 40

jedan dan dok se ne zaustavi krvarenje

Početna hemartroza, krvarenje

na koje upućuje bol ili do zacjeljenja.

u mišiću ili usnoj šupljini

 

 

Jača hemartroza, krvarenje u

30 – 60

Ponoviti infuziju svakih 12 – 24 sata

mišiću ili hematom

 

tijekom 3 – 4 dana ili dulje do prestanka

 

 

boli i akutne onesposobljnosti.

Krvarenja opasna po život

60 – 100

Ponoviti infuziju svakih 8 do 24 sata dok

 

 

se ne ukloni opasnost

Kirurški zahvat

 

Svaka 24 sata, tijekom najmanje jednog

 

30 – 60

Manji kirurški zahvat

dana, do zacjeljivanja.

uključujući vađenje zuba

 

 

Veliki kirurški zahvat

80 – 100

Ponoviti infuziju svakih 8 – 24 sata do

 

(prije i poslije

odgovarajućeg zacjeljivanja rane, zatim

 

operacije)

terapija još najmanje 7 dana kako bi se

 

 

aktivnost faktora VIII održala na razini

 

 

od 30% do 60% (IU/dl).

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s teškom hemofilijom A uobičajene doze za adolescente (≥ 12 godina starosti) i odrasle bolesnike su 20 do 40 IU lijeka Kovaltry po kilogramu tjelesne težine dva do tri puta tjedno.

U nekim slučajevima, posebno u mlađih bolesnika, mogu biti potrebni kraći vremenski razmaci između doza ili veće doze.

Prethodno neliječeni bolesnici

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kovaltry u bolesnika koji prethodno nisu liječeni nisu još ustanovljene. Dostupni podaci su ograničeni.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje sigurnosti i djelotvornosti provedeno je u djece u dobi 0-12 godina (vidjeti dio 5.1). Dostupni su ograničeni podaci za djecu mlađu od 1 godine.

Preporučene doze za profilaksu su 20-50 IU/kg dva puta tjedno, tri puta tjedno ili svaki drugi dan prema potrebama bolesnika. Za pedijatrijske bolesnike starije od 12 godina preporučene doze su iste kao za odrasle.

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Kovaltry se injicira intravenski tijekom 2 do 5 minuta, ovisno o ukupnom volumenu. Brzina primjene određuje se prema razini podnošljivosti bolesnika (maksimalna je brzina infuzije 2 ml/min).

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6 i uputu o lijeku.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Poznate alergijske reakcije na proteine miša ili hrčka.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Na lijek Kovaltry moguće su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa.

Ako se jave simptomi preosjetljivosti, bolesnike se treba savjetovati da odmah prekinu primjenu ovog lijeka i obrate se svom liječniku.

Bolesnike se mora informirati o ranim znakovima reakcija preosjetljivosti uključujući koprivnjaču, mučninu, generaliziranu urtikariju, stezanje u prsištu, piskanje pri disanju, hipotenziju i anafilaksiju.

U slučaju pojave šoka potrebno je provesti standardno medicinsko liječenje šoka.

Inhibitori

Stvaranje neutralizirajućih protutijela (inhibitora) faktora VIII poznata je komplikacija prilikom liječenja oboljelih od hemofilije A. Ti su inhibitori najčešće IgG imunoglobulini usmjereni na prokoagulacijsku aktivnost faktora VIII i izražavaju se u Bethesda jedinicama (BU) na ml plazme primjenom izmijenjenog testa. Rizik razvoja inhibitora u korelaciji je, između ostalog, s izloženošću faktoru VIII i genetskim faktorima, a rizik je najveći tijekom prvih 20 dana izloženosti. Inhibitori se u rijetkim slučajevima mogu razviti nakon prvih 100 dana izloženosti.

Zabilježeni su slučajevi ponovnog razvoja inhibitora (niskog titra) nakon promjene terapije s jednog lijeka koji sadrži faktor VIII na drugi u prethodno liječenih bolesnika u kojih je izloženost dulja od 100 dana i u kojih su se već razvijali inhibitori. Stoga se preporučuje pomno pratiti sve bolesnike na pojavu inhibitora nakon bilo koje promjene lijeka.

Općenito, u svih bolesnika liječenih lijekovima koji sadrže koagulacijski faktor VIII potrebno je pomno nadzirati mogući razvoj inhibitora odgovarajućim kliničkim metodama praćenja i laboratorijskim testovima.

Ako se ne postignu očekivane razine aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako se krvarenje ne može kontrolirati odgovarajućom dozom, potrebno je provesti pretragu na prisutnost inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokim razinama inhibitora, terapija faktorom VIII ne mora biti učinkovita pa se moraju razmotriti druge terapijske mogućnosti. Liječenje takvih bolesnika moraju voditi liječnici

s iskustvom u liječenju hemofilije i inhibitora faktora VIII.

Kardiovaskularni događaji

Bolesnici s hemofilijom i kardiovaskularnim faktorima rizika ili bolestima mogu imati isti rizik od razvoja kardiovaskularnih događaja kao i bolesnici koji nemaju hemofiliju kad se koagulacija krvi normalizira liječenjem s FVIII. Povišenje razine FVIII nakon primjene, posebice u bolesnika s postojećim kardiovaskularnim faktorima rizika, može u bolesnika uzrokovati jednaki rizik za začepljenje krvne žile ili infarkt miokarda kao u populacije koja nema hemofiliju. Posljedično, u bolesnika je potrebno procijeniti kardiološke faktore rizika.

Komplikacije povezane s kateterom

Ako je potreban centralni venski kateter, treba uzeti u obzir rizik od komplikacija povezanih s centralnim venskim kateterom, uključujući lokalne infekcije, bakterijemiju i trombozu na mjestu uvođenja katetera. Ove komplikacije nisu povezane sa samim lijekom.

Dokumentiranje

Snažno se preporučuje da se pri svakoj primjeni lijeka Kovaltry zabilježi naziv i broj serije lijeka kako bi se održala veza između bolesnika i serije lijeka.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza vrijede kako za odrasle, tako i za djecu.

Sadržaj natrija

Za jačinu 250/500/1000 IU:

Nakon rekonstitucije ovaj lijek sadrži 0,081 mmol natrija po bočici rekonstituirane otopine (što odgovara 1,86 mg po bočici). Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Za jačinu 2000/3000 IU:

Nakon rekonstitucije ovaj lijek sadrži 0,156 mmol natrija po bočici rekonstituirane otopine (što odgovara 3,59 mg po bočici). Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu zabilježene interakcije lijekova s ljudskim koagulacijskim faktorom VIII (rDNA) s drugim lijekovima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Zbog rijetke pojave hemofilije A u žena, nema iskustava s primjenom faktora VIII tijekom trudnoće. Ispitivanja reprodukcije na životinjama s faktorom VIII nisu provedena.

Stoga se faktor VIII u trudnoći smije koristiti samo ako za to postoje jasne indikacije.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Kovaltry u majčino mlijeko. Izlučivanje u životinja nije ispitivano. Stoga se faktor VIII tijekom dojenja smije koristiti samo ako za to postoje jasne indikacije.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja plodnosti s lijekom Kovaltry u životinja i njegov učinak na plodnost u ljudi nije ustanovljen u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Budući da je Kovaltry protein koji nadomješta endogeni faktor VIII, ne očekuju se štetni učinci na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ako bolesnici imaju vrtoglavicu ili druge simptome koji utječu na njihovu sposobnost koncentracije i reagiranja, preporuča se da ne upravljaju vozilima niti ne rade sa strojevima dok se reakcija ne povuče.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Opažene su preosjetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i peckanje na mjestu infuzije, zimicu, navale crvenila, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsištu, trnce, povraćanje, piskanje pri disanju) koje u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaksije (uključujući šok).

Može doći do razvoja protutijela na proteine miša ili hrčka s posljedičnim reakcijama preosjetljivosti.

Bolesnici s hemofilijom A mogu razviti neutralizirajuća protutijela (inhibitore) na faktor VIII. Ako se razviju takvi inhibitori, to će se stanje očitovati kao nedostatan klinički odgovor. U takvim slučajevima preporučuje se kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju.

Tablični popis nuspojava

Sljedeća tablica prikazana je prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava (organski sustavi i preporučeni izrazi za nuspojave). Učestalost je procijenjena prema sljedećoj konvenciji: često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100).

U svakoj skupini učestalosti, nuspojave su navedene od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Tablica 2: Učestalost nuspojava lijeka u kliničkim ispitivanjima

MedDRA standardna

Nuspojave

Učestalost

klasifikacija organskih sustava

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Limfadenopatija

često

 

 

 

Srčani poremećaji

Palpitacije, sinusna

često

 

tahikardija

 

Poremećaji probavnog sustava

Bol u abdomenu,

često

 

nelagoda u abdomenu,

 

 

dispepsija

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

Pireksija, nelagoda u

često

primjene

prsištu, reakcije na

 

 

mjestu injekcije*

 

Poremećaji imunološkog sustava

Preosjetljivost

manje često

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja, omaglica

često

 

 

 

 

Disgeuzija

manje često

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Nesanica

često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Svrbež, osip**,

često

 

alergijski dermatitis

 

 

Urtikarija

manje često

Krvožilni poremećaji

Navale crvenila

manje često

*uključuje ekstravazaciju na mjestu injekcije, hematom, bol na mjestu infuzije, svrbež, oticanje

**osip, eritematozni osip, osip praćen svrbežom

Opis odabranih nuspojava

Imunogenost

Imunogenost lijeka Kovaltry procijenjena je u prethodno liječenih bolesnika. Tijekom kliničkih ispitivanja s lijekom Kovaltry u otprilike 200 pedijatrijskih i odraslih bolesnika kojima je dijagnosticirana teška hemofilija A (FVIII < 1%) s prethodnom izloženošću koncentratima faktora VIII ≥ 50 dana izloženosti nije došlo do pojave inhibitora.

Pedijatrijska populacija

U dovršenim kliničkim ispitivanjima sa 71 prethodno liječenim pedijatrijskim bolesnikom, utvrđeno je da su učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece slične onima u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nisu zabilježeni simptomi predoziranja rekombinantnim ljudskim koagulacijskim faktorom VIII.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici: krvni koagulacijski faktor VIII, ATK oznaka: B02BD02

Mehanizam djelovanja

Kompleks faktora VIII/von Willebrandova faktora (vWF-a) sastoji se od dvije molekule (faktora VIII i vWF-a) različitih fizioloških funkcija. Kada se infuzijom primijeni u bolesnika s hemofilijom,

faktor VIII vezuje se s vWF-om u bolesnikovu krvotoku. Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX te pospješuje pretvaranje faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin zatim pretvara fibrinogen u fibrin i omogućuje stvaranje ugruška. Hemofilija A spolno je vezani nasljedni poremećaj koagulacije krvi zbog smanjene razine faktora VIII:C te uzrokuje obilno krvarenje u zglobovima, mišićima i unutrašnjim organima, bilo spontano ili uzrokovano slučajnom ili kirurškom traumom. Nadomjesnom terapijom povećava se razina faktora VIII u plazmi i tako omogućuje privremena korekcija nedostatka faktora te korekcija sklonosti krvarenju.

Kovaltry ne sadrži von Willebrandov faktor.

Farmakodinamički učinci

U osoba s hemofilijom aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV) je produljeno. Određivanje aPTV-a je uobičajen in vitro test određivanja biološke aktivnosti faktora VIII. Liječenje rFVIII-om normalizira aPTV slično kao i primjena faktora VIII dobivenog iz plazme.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Kontrola i prevencija krvarenja

Provedena su dva multicentrična otvorena, ukrižena, nekontrolirana, randomizirana ispitivanja u prethodno liječenih odraslih osoba/adolescenata s teškom hemofilijom A (< 1%) i jedno multicentrično, otvoreno, nekontrolirano ispitivanje u prethodno liječene djece < 12 godina s teškom hemofilijom A.

Ukupno su u program kliničkih ispitivanja uključena 204 ispitanika, 153 ispitanika ≥ 12 godina i

51 ispitanik < 12 godina. 140 ispitanika liječeno je najmanje 12 mjeseci, a 55 od njih tijekom medijana od 24 mjeseca.

Tablica 3: Utrošak i ukupne stope uspjeha (bolesnici liječeni samo profilaktički)

 

 

Mlađa

Starija

Adolescenti i odrasli

Ukupno

 

djeca

djeca

 

12-65 godina

 

 

 

(0 < 6

(6 < 12

 

 

 

 

 

godina)

godina)

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje

Ispitivanje

Ispitivanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

doziranje

doziranje

 

 

 

 

 

2 x tjedno

3 x tjedno

 

Ispitanici

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doza/

36 IU/kg

32 IU/kg

31 IU/kg

30 IU/kg

37 IU/kg

32 IU/kg

profilaktička

(21;

(22;

(21;

(21;

(30;

(21;

injekcija,

58 IU/kg)

50 IU/kg)

43 IU/kg)

34 IU/kg)

42 IU/kg)

58 IU/kg)

IU/kg TT

 

 

 

 

 

 

medijan

 

 

 

 

 

 

(min; maks)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ABR – sva

2,0

0,9

1,0

4,0

2,0

2,0

krvarenja

(0,0; 6,0)

(0,0; 5,8)

(0,0; 5,1)

(0,0; 8,0)

(0,0; 4,9)

(0,0; 6,1)

(medijan, Q1,Q3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doza/injekcija za

39 IU/kg

32 IU/kg

29 IU/kg

28 IU/kg

31 IU/kg

31 IU/kg

liječenje

(21;72 IU

(22;

(13;

(19;

(21;

(13;

krvarenja

/kg)

50 IU/kg)

54 IU/kg)

39 IU/kg)

49 IU/kg)

72 IU/kg)

medijan

 

 

 

 

 

 

(min; maks)

 

 

 

 

 

 

Stopa uspjeha*

92,4%

86,7%

86,3%

95,0%

97,7%

91,4%

ABR, engl. annualized bleed rate = stopa krvarenja na godišnjoj razini

Q1 prva kvartila; Q3 treća kvartila

TT: tjelesna težina

*Stopa uspjeha definirana kao % uspješno izliječenih krvarenja s =/< 2 infuzije

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetički (PK) profil lijeka Kovaltry procijenjen je u prethodno liječenih bolesnika s teškom hemofilijom A nakon primjene 50 IU/kg u 21 ispitanika ≥ 18 godina, 5 ispitanika ≥ 12 godina i

< 18 godina te 19 ispitanika < 12 godina.

Populacijski PK model razvijen je na temelju svih dostupnih mjerenja FVIII (iz učestalog uzorkovanja za PK analizu i svih uzoraka u kojih je došlo do prirasta (engl. recovery samples)) tijekom 3 klinička ispitivanja što je omogućilo izračun PK parametara za ispitanike u različitim ispitivanjima. Tablica 4 sadrži PK parametre temeljene na populacijskom PK modelu.

Tablica 4: PK parametri (geometrijska srednja vrijednost (% CV)) temeljeno na kromogenom testu*

PK parametar

18 godina

12-<18 godina

6-<12 godina

0-<6 godina

 

N=109

N=23

N=27

N=24

T1/2 (h)

14,8 (34)

13,3 (24)

14,1 (31)

13,3 (24)

AUC (IU.h/dl)**

1858 (38)

1523 (27)

1242 (35)

970 (25)

CL (dl/h/kg)

0,03 (38)

0,03 (27)

0,04 (35)

0,05 (25)

Vss (dl/kg)

0,56 (14)

0,61 (14)

0,77 (15)

0,92 (11)

* Temeljeno na procjenama populacijske PK **AUC izračunata za dozu od 50 IU/kg

Ponovljena PK mjerenja nakon 6 do 12 mjeseci profilaktičkog liječenja lijekom Kovaltry nisu ukazivala na nikakve značajne promjene PK obilježja nakon dugotrajnog liječenja.

U internacionalnom ispitivanju u kojem je sudjelovao 41 klinički laboratorij procijenjena je učinkovitost lijeka Kovaltry pri korištenju FVIII:C testova te je uspoređena s lijekom na tržištu koji sadrži rFVIII pune duljine. Dobiveni su dosljedni podaci za oba lijeka. FVIII:C za lijek Kovaltry može se mjeriti u plazmi jednostupanjskim testom koagulacije kao i kromogenim testom primjenom rutinskih metoda u laboratoriju.

Analiza svih zabilježenih prirasta po jedinici doze u prethodno liječenih bolesnika pokazala je da prilikom korištenja lijeka Kovaltry dolazi do medijana porasta od > 2% (> 2 IU/dl) po IU/kg tjelesne težine. Ti su rezultati slični zabilježenim vrijednostima prilikom primjene faktora VIII dobivenog iz ljudske plazme. Nije bilo značajne promjene tijekom razdoblja liječenja od 6 do 12 mjeseci.

Tablica 5: Rezultati prirasta po jedinici doze u fazi III

 

Ispitanici

N=115

Rezultati kromogenog testa

2,3 (1,8; 2,6)

medijan; (Q1; Q3) (IU/dl / IU/kg)

 

Rezultati jednostupanjskog testa

2,2 (1,8; 2,4)

medijan; (Q1; Q3) (IU/dl / IU/kg)

 

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

 

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju sigurnosne farmakologije, in vitro genotoksičnosti i kratkotrajnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza. Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza dulja od 5 dana, ispitivanja reproduktivne toksičnosti i ispitivanja kancerogenosti nisu provedena. Takva se ispitivanja ne smatraju značajnima zbog stvaranja protutijela na heterologne ljudske proteine u životinja. Također, FVIII je intrinzični protein za koji nije poznato da ima bilo kakve reproduktivne ili kancerogene učinke.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak saharoza histidin glicin natrijev klorid

kalcijev klorid polisorbat 80

Otapalo

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Za rekonstituciju i injiciranje smiju se koristiti samo priloženi infuzijski setovi jer zbog adsorpcije ljudskog rekombinantnog koagulacijskog faktora VIII na unutrašnje površine određene infuzijske opreme liječenje može biti neuspješno.

6.3Rok valjanosti

30 mjeseci

Kemijska i fizikalna stabilnost tijekom primjene nakon rekonstitucije dokazana je za razdoblje od 3 sata pri sobnoj temperaturi.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se nakon rekonstitucije treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja lijeka u primjeni i uvjeti prije primjene odgovornost su korisnika.

Nakon rekonstitucije ne odlagati u hladnjak.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu i napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Unutar ukupnog roka valjanosti od 30 mjeseci i kad se čuva u vanjskom pakiranju, lijek se može čuvati na temperaturi do 25 °C u ograničenom razdoblju od 12 mjeseci. Rok valjanosti lijeka u tom slučaju ističe nakon tog razdoblja od 12 mjeseci ili nakon datuma isteka roka valjanosti navedenog na bočici s lijekom, ovisno o tome koji nastupi ranije. Na vanjskom pakiranju mora se naznačiti novi datum isteka roka valjanosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika i posebna oprema za uporabu, primjenu ili ugradnju

Pakiranje lijeka Kovaltry sadrži:

jednu bočicu sa zatvaračem za rekonstituciju (Bio-Set sustav) koja sadrži prašak (bočica od 10 ml od prozirnog stakla tipa 1 sa sivim čepom od halogenobutilne gume i zatvaračem za rekonstituciju)

jednu napunjenu štrcaljku s 2,5 ml (za 250 IU, 500 IU i 1000 IU) ili 5 ml (za 2000 IU i 3000 IU) otapala (tijelo od prozirnog stakla tipa 1 sa sivim čepom od bromobutilne gume)

potisnik klipa štrcaljke

jedan set za venepunkciju

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Detaljne upute za pripremu i primjenu lijeka navedene su u uputi o lijeku koja je priložena uz Kovaltry.

Rekonstituirani lijek je bistra i bezbojna otopina.

Kovaltry prašak smije se rekonstituirati samo otapalom (2,5 ml ili 5 ml vode za injekcije) priloženim u napunjenoj štrcaljki i pomoću integriranog zaštitnog zatvarača i pribora za prijenos tekućine. Lijek se za infuziju mora pripremiti u aseptičkim uvjetima. Ako je bilo koji dio sadržan u pakiranju otvoren ili oštećen, nemojte ga uporabiti.

Nakon rekonstitucije otopina je bistra. Lijekove za parenteralnu primjenu prije primjene treba vizualno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje. Kovaltry nemojte koristiti ako zamijetite vidljive čestice ili zamućenje.

Otopina se nakon rekonstitucije uvlači nazad u štrcaljku. Kovaltry treba rekonstituirati i primijeniti pomoću pribora (napunjena štrcaljka, set za venepunkciju) priloženog u pakiranju.

Rekonstituirani lijek se prije primjene mora filtrirati kako bi se iz otopine uklonile moguće čestice. Filtriranje se može postići tako da se slijede koraci za rekonstituciju i/ili primjenu kako je opisano u uputi o lijeku priloženoj uz Kovaltry. Za primjenu je važno uporabiti set za venepunkciju priložen uz lijek, jer je u njega ugrađen filter.

U situacijama kada se priloženi set za venepunkciju ne može uporabiti (npr. kad se infuzija daje u periferni ili centralni venski put), potrebno je uporabiti zaseban filter kompatibilan s lijekom Kovaltry. Ovi su kompatibilni filteri tipa luer-nastavak s poliakrilnim kućištem i ugrađenim filterom, od poliamidne mrežice veličine pora od 5 – 20 mikrometara.

Set za venepunkciju priložen uz lijek ne smije se koristiti za uzimanje krvi zato što sadrži ugrađeni filter. Kad se prije infuzije mora uzeti krv, uporabite set za primjenu bez filtera, a potom Kovaltry primijenite infuzijom kroz injekcijski filter.

Ako imate dodatnih pitanja o lijeku Kovaltry i kompatibilnim zasebnim filterima, obratite se tvrtki Bayer Pharma AG.

Samo za jednokratnu upotrebu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1076/001 - Kovaltry 250 IU

EU/1/15/1076/011 - Kovaltry 250 IU

EU/1/15/1076//003 - Kovaltry 500 IU

EU/1/15/1076//013 - Kovaltry 500 IU

EU/1/15/1076//005 - Kovaltry 1000 IU

EU/1/15/1076//015 - Kovaltry 1000 IU

EU/1/15/1076//007 - Kovaltry 2000 IU

EU/1/15/1076//009 - Kovaltry 3000 IU

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Kovaltry 250 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Kovaltry 500 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Kovaltry 1000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Kovaltry 2000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Kovaltry 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica nominalno sadrži 250/500/1000/2000/3000 IU ljudskog koagulacijskog faktora VIII.

Jedan ml lijeka Kovaltry 250 IU nakon rekonstitucije s vodom za injekcije sadrži približno 100 IU (250 IU / 2,5 ml) rekombinantnog ljudskog koagulacijskog faktora VIII (INN: oktokog alfa).

Jedan ml lijeka Kovaltry 500 IU nakon rekonstitucije s vodom za injekcije sadrži približno 200 IU (500 IU / 2,5 ml) rekombinantnog ljudskog koagulacijskog faktora VIII (INN: oktokog alfa).

Jedan ml lijeka Kovaltry 1000 IU nakon rekonstitucije s vodom za injekcije sadrži približno 400 IU (1000 IU / 2,5 ml) rekombinantnog ljudskog koagulacijskog faktora VIII (INN: oktokog alfa).

Jedan ml lijeka Kovaltry 2000 IU nakon rekonstitucije s vodom za injekcije sadrži približno 400 IU (2000 IU / 5 ml) rekombinantnog ljudskog koagulacijskog faktora VIII (INN: oktokog alfa).

Jedan ml lijeka Kovaltry 3000 IU nakon rekonstitucije s vodom za injekcije sadrži približno 600 IU (3000 IU / 5 ml) rekombinantnog ljudskog koagulacijskog faktora VIII (INN: oktokog alfa).

Potentnost (IU) je određena pomoću kromogenog testa prema Europskoj farmakopeji. Specifična aktivnost lijeka Kovaltry je približno 4000 IU/mg proteina.

Oktokog alfa (rekombinantni ljudski koagulacijski faktor VIII pune duljine (rDNK)) je pročišćeni protein od 2332 aminokiseline. Proizvodi se tehnologijom rekombinantne DNK u stanicama bubrega mladog hrčka (eng. baby hamster kidney, BHK) u koju je uveden gen za ljudski faktor VIII. Kovaltry je pripremljen bez dodavanja bilo kojeg proteina ljudskog ili životinjskog porijekla tijekom dobivanja u staničnoj kulturi, pročišćavanja ili završne formulacije.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju (nastavak za bočicu)

Prašak: čvrst, bijel do žućkast.

Otapalo: voda za injekcije, bistra otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika oboljelih od hemofilije A (nasljedni nedostatak faktora VIII). Kovaltry se može primjenjivati u bolesnika svih dobnih skupina.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje se treba provoditi pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije.

Doziranje

Doza i trajanje nadomjesne terapije ovisi o težini nedostatka faktora VIII, o mjestu i opsegu krvarenja te o kliničkom statusu bolesnika.

Broj primijenjenih jedinica faktora VIII izražava se u međunarodnim jedinicama (IU) u skladu s važećim standardom Svjetske zdravstvene organizacije za lijekove koji sadrže faktor VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se ili kao postotak (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili u međunarodnim jedinicama (u odnosu na međunarodni standard za faktor VIII u plazmi).

Jedna međunarodna jedinica (IU) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Liječenje kod krvarenja

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskim nalazima da 1 međunarodna jedinica (IU) faktora VIII po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 1,5% do 2,5% normalne aktivnosti.

Potrebna doza određuje se sljedećom formulom:

Potreban broj jedinica = tjelesna težina (kg) x željeni porast faktora VIII (% ili IU/dl) x recipročna vrijednost vidljivog oporavka (npr. 0,5 za oporavak od 2,0%).

Količinu koju treba primijeniti i učestalost primjene uvijek treba prilagoditi postizanju ciljne kliničke učinkovitosti potrebne u pojedinom slučaju.

U slučaju sljedećih događaja krvarenja aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod zadane razine (u % od normalne vrijednosti) tijekom odgovarajućeg razdoblja. Sljedeća tablica može poslužiti kao vodič za doziranje tijekom u epizodama krvarenja te kirurgiji:

Tablica 1: Vodič za doziranje u epizodama krvarenja te kirurgiji

 

 

Stupanj krvarenja / vrsta

Potrebna razina

Učestalost doziranja (sati) /

 

 

kirurškog zahvata

faktora VIII (%)

trajanje liječenja (dani)

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

Krvarenje

 

Ponoviti svakih 12 do 24 sata. Najmanje

 

 

20 – 40

jedan dan dok se ne zaustavi krvarenje

 

Početna hemartroza, krvarenje

na koje upućuje bol ili do zacjeljenja.

 

u mišiću ili usnoj šupljini

 

 

 

 

Jača hemartroza, krvarenje u

30 – 60

Ponoviti infuziju svakih 12 – 24 sata

 

mišiću ili hematom

 

tijekom 3 – 4 dana ili dulje do prestanka

 

 

 

boli i akutne onesposobljenosti.

 

 

Krvarenja opasna po život

60 – 100

Ponoviti infuziju svakih 8 do 24 sata dok

 

 

 

se ne ukloni opasnost

 

 

Kirurški zahvat

 

Svaka 24 sata, tijekom najmanje jednog

 

 

30 – 60

 

Manji kirurški zahvat

dana, do zacjeljivanja.

 

 

uključujući vađenje zuba

 

 

 

 

Veliki kirurški zahvat

80 – 100

Ponoviti infuziju svakih 8 – 24 sata do

 

 

(prije i poslije

odgovarajućeg zacjeljivanja rane,

zatim

 

 

operacije)

terapija još najmanje 7 dana kako

bi se

 

 

 

aktivnost faktora VIII održala na razini

 

 

 

od 30% do 60% (IU/dl).

 

Profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s teškom hemofilijom A uobičajene doze za adolescente (≥ 12 godina starosti) i odrasle bolesnike su 20 do 40 IU lijeka Kovaltry po kilogramu tjelesne težine dva do tri puta tjedno.

U nekim slučajevima, posebno u mlađih bolesnika, mogu biti potrebni kraći vremenski razmaci između doza ili veće doze.

Prethodno neliječeni bolesnici

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kovaltry u bolesnika koji prethodno nisu liječeni nisu još ustanovljene. Dostupni podaci su ograničeni.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje sigurnosti i djelotvornosti provedeno je u djece u dobi 0-12 godina (vidjeti dio 5.1). Dostupni su ograničeni podaci za djecu mlađu od 1 godine.

Preporučene doze za profilaksu su 20-50 IU/kg dva puta tjedno, tri puta tjedno ili svaki drugi dan prema potrebama bolesnika. Za pedijatrijske bolesnike starije od 12 godina preporučene doze su iste kao za odrasle.

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Kovaltry se injicira intravenski tijekom 2 do 5 minuta, ovisno o ukupnom volumenu. Brzina primjene određuje se prema razini podnišljivosti bolesnika (maksimalna je brzina infuzije 2 ml/min).

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6 i uputu o lijeku.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Poznate alergijske reakcije na proteine miša ili hrčka.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Preosjetljivost

Na lijek Kovaltry moguće su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa.

Ako se jave simptomi preosjetljivosti, bolesnike se treba savjetovati da odmah prekinu primjenu ovog lijeka i obrate se svom liječniku.

Bolesnike se mora informirati o ranim znakovima reakcija preosjetljivosti uključujući koprivnjaču, mučninu, generaliziranu urtikariju, stezanje u prsištu, piskanje pri disanju, hipotenziju i anafilaksiju.

U slučaju pojave šoka potrebno je provesti standardno medicinsko liječenje šoka.

Inhibitori

Stvaranje neutralizirajućih protutijela (inhibitora) faktora VIII poznata je komplikacija prilikom liječenja oboljelih od hemofilije A. Ti su inhibitori najčešće IgG imunoglobulini usmjereni na prokoagulacijsku aktivnost faktora VIII i izražavaju se u Bethesda jedinicama (BU) na ml plazme primjenom izmijenjenog testa. Rizik razvoja inhibitora u korelaciji je, između ostalog, s izloženošću faktoru VIII i genetskim faktorima, a rizik je najveći tijekom prvih 20 dana izloženosti. Inhibitori se u rijetkim slučajevima mogu razviti nakon prvih 100 dana izloženosti.

Zabilježeni su slučajevi ponovnog razvoja inhibitora (niskog titra) nakon promjene terapije s jednog lijeka koji sadrži faktor VIII na drugi u prethodno liječenih bolesnika u kojih je izloženost dulja od 100 dana i u kojih su se već razvijali inhibitori. Stoga se preporučuje pomno pratiti sve bolesnike na pojavu inhibitora nakon bilo koje promjene lijeka.

Općenito, u svih bolesnika liječenih lijekovima koji sadrže koagulacijski faktor VIII potrebno je pomno nadzirati mogući razvoj inhibitora odgovarajućim kliničkim metodama praćenja i laboratorijskim testovima.

Ako se ne postignu očekivane razine aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako se krvarenje ne može kontrolirati odgovarajućom dozom, potrebno je provesti pretragu na prisutnost inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokim razinama inhibitora, terapija faktorom VIII ne mora biti učinkovita pa se moraju razmotriti druge terapijske mogućnosti. Liječenje takvih bolesnika moraju voditi liječnici

s iskustvom u liječenju hemofilije i inhibitora faktora VIII.

Kardiovaskularni događaji

Bolesnici s hemofilijom i kardiovaskularnim faktorima rizika ili bolestima mogu imati isti rizik od razvoja kardiovaskularnih događaja kao i bolesnici koji nemaju hemofiliju kad se koagulacija krvi normalizira liječenjem s FVIII. Povišenje razine FVIII nakon primjene, posebice u bolesnika s postojećim kardiovaskularnim faktorima rizika, može u bolesnika uzrokovati jednaki rizik za začepljenje krvne žile ili infarkt miokarda kao u populacije koje nema hemofiliju. Posljedično, u bolesnika je potrebno procijeniti kardiološke faktore rizika.

Komplikacije povezane s kateterom

Ako je potreban centralni venski kateter, treba uzeti u obzir rizik od komplikacija povezanih s centralnim venskim kateterom, uključujući lokalne infekcije, bakterijemiju i trombozu na mjestu uvođenja katetera. Ove komplikacije nisu povezane sa samim lijekom.

Dokumentiranje

Snažno se preporučuje da se pri svakoj primjeni lijeka Kovaltry zabilježi naziv i broj serije lijeka kako bi se održala veza između bolesnika i serije lijeka.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza vrijede kako za odrasle, tako i za djecu.

Sadržaj natrija

Za jačinu 250/500/1000 IU:

Nakon rekonstitucije ovaj lijek sadrži 0,081 mmol natrija po bočici rekonstituirane otopine (što odgovara 1,86 mg po bočici). Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Za jačinu 2000/3000 IU:

Nakon rekonstitucije ovaj lijek sadrži 0,156 mmol natrija po bočici rekonstituirane otopine (što odgovara 3,59 mg po bočici). Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu zabilježene interakcije lijekova s ljudskim koagulacijskim faktorom VIII (rDNA) s drugim lijekovima.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Zbog rijetke pojave hemofilije A u žena, nema iskustava s primjenom faktora VIII tijekom trudnoće. Ispitivanja reprodukcije na životinjama s faktorom VIII nisu provedena.

Stoga se faktor VIII u trudnoći smije koristiti samo ako za to postoje jasne indikacije.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Kovaltry u majčino mlijeko. Izlučivanje u životinja nije ispitivano. Stoga se faktor VIII tijekom dojenja smije koristiti samo ako za to postoje jasne indikacije.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja plodnosti s lijekom Kovaltry u životinja i njegov učinak na plodnost u ljudi nije ustanovljen u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Budući da je Kovaltry protein koji nadomješta endogeni faktor VIII, ne očekuju se štetni učinci na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ako bolesnici imaju vrtoglavicu ili druge simptome koji utječu na njihovu sposobnost koncentracije i reagiranja, preporuča se da ne upravljaju vozilima niti ne rade sa strojevima dok se reakcija ne povuče.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Opažene su preosjetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, žarenje i peckanje na mjestu infuzije, zimicu, navale crvenila, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsištu, trnce, povraćanje, piskanje pri disanju) koje u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaksije (uključujući šok).

Može doći do razvoja protutijela na proteine miša ili hrčka s posljedičnim reakcijama preosjetljivosti.

Bolesnici s hemofilijom A mogu razviti neutralizirajuća protutijela (inhibitore) na faktor VIII. Ako se razviju takvi inhibitori, to će se stanje očitovati kao nedostatan klinički odgovor. U takvim slučajevima, preporučuje se kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju.

Tablični popis nuspojava

Sljedeća tablica prikazana je prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava (organski sustavi i preporučeni izrazi za nuspojave). Učestalost je procijenjena prema sljedećoj konvenciji: često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100).

U svakoj skupini učestalosti, nuspojave su navedene od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Tablica 2: Učestalost nuspojava lijeka u kliničkim ispitivanjima

MedDRA standardna

Nuspojave

Učestalost

klasifikacija organskih sustava

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Limfadenopatija

često

 

 

 

Srčani poremećaji

Palpitacije, sinusna

često

 

tahikardija

 

Poremećaji probavnog sustava

Bol u abdomenu,

često

 

nelagoda u abdomenu,

 

 

dispepsija

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

Pireksija, nelagoda u

često

primjene

prsištu, reakcije na

 

 

mjestu injekcije*

 

Poremećaji imunološkog sustava

Preosjetljivost

manje često

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja, omaglica

često

 

 

 

 

Disgeuzija

manje često

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Nesanica

često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Svrbež, osip**,

često

 

alergijski dermatitis

 

 

Urtikarija

manje često

Krvožilni poremećaji

Navale crvenila

manje često

*uključuje ekstravazaciju na mjestu injekcije, hematom, bol na mjestu infuzije, svrbež, oticanje

**osip, eritematozni osip, osip praćen svrbežom

Opis odabranih nuspojava

Imunogenost

Imunogenost lijeka Kovaltry procijenjena je u prethodno liječenih bolesnika. Tijekom kliničkih ispitivanja s lijekom Kovaltry u otprilike 200 pedijatrijskih i odraslih bolesnika kojima je dijagnosticirana teška hemofilija A (FVIII < 1%) s prethodnom izloženošću koncentratima faktora VIII ≥ 50 dana izloženosti nije došlo do pojave inhibitora.

Pedijatrijska populacija

U dovršenim kliničkim ispitivanjima sa 71 prethodno liječenim pedijatrijskim bolesnikom, utvrđeno je da su učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece slične onima u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nisu zabilježeni simptomi predoziranja rekombinantnim ljudskim koagulacijskim faktorom VIII.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici: krvni koagulacijski faktor VIII, ATK oznaka: B02BD02

Mehanizam djelovanja

Kompleks faktora VIII/von Willebrandova faktora (vWF-a) sastoji se od dvije molekule (faktora VIII i vWF-a) različitih fizioloških funkcija. Kada se infuzijom primijeni u bolesnika s hemofilijom,

faktor VIII vezuje se s vWF-om u bolesnikovu krvotoku. Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX te pospješuje pretvaranje faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin zatim pretvara fibrinogen u fibrin i omogućuje stvaranje ugruška. Hemofilija A spolno je vezani nasljedni poremećaj koagulacije krvi zbog smanjene razine faktora VIII:C te uzrokuje obilno krvarenje u zglobovima, mišićima i unutrašnjim organima, bilo spontano ili uzrokovano slučajnom ili kirurškom traumom. Nadomjesnom terapijom povećava se razina faktora VIII u plazmi i tako omogućuje privremena korekcija nedostatka faktora te korekcija sklonosti krvarenju.

Kovaltry ne sadrži von Willebrandov faktor.

Farmakodinamički učinci

U osoba s hemofilijom aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV) je produljeno. Određivanje aPTV-a je uobičajen in vitro test određivanja biološke aktivnosti faktora VIII. Liječenje rFVIII-om normalizira aPTV slično kao i primjena faktora VIII dobivenog iz plazme.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Kontrola i prevencija krvarenja

Provedena su dva multicentrična otvorena, ukrižena, nekontrolirana, randomizirana ispitivanja u prethodno liječenih odraslih osoba/adolescenata s teškom hemofilijom A (< 1%) i jedno multicentrično, otvoreno nekontrolirano ispitivanje u prethodno liječene djece < 12 godina s teškom hemofilijom A.

Ukupno su u program kliničkih ispitivanja uključena 204 ispitanika, 153 ispitanika ≥ 12 godina i

51 ispitanik < 12 godina. 140 ispitanika liječeno je najmanje 12 mjeseci, a 55 od njih tijekom medijana od 24 mjeseca.

Tablica 3: Utrošak i ukupne stope uspjeha (bolesnici liječeni samo profilaktički)

 

 

Mlađa

Starija

Adolescenti i odrasli

Ukupno

 

djeca

djeca

 

12-65 godina

 

 

 

(0 <6

(6 <12

 

 

 

 

 

godina)

godina)

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje

Ispitivanje

Ispitivanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

doziranje

doziranje

 

 

 

 

 

2 x tjedno

3 x tjedno

 

Ispitanici

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doza/

36 IU/kg

32 IU/kg

31 IU/kg

30 IU/kg

37 IU/kg

32 IU/kg

profilaktička

(21;

(22;

(21-43 IU/k

(21-34 IU/k

(30-42 IU/k

(21-58 IU/

injekcija,

58 IU/kg)

50 IU/kg)

g)

g)

g)

kg)

IU/kg TT

 

 

 

 

 

 

medijan

 

 

 

 

 

 

(min; maks)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ABR – sva

2,0

0,9

1,0

4,0

2,0

2,0

krvarenja

(0,0; 6,0)

(0,0; 5,8)

(0,0; 5,1)

(0,0; 8,0)

(0,0; 4,9)

(0,0; 6,1)

(medijan, Q1,Q3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doza/injekcija za

39 IU/kg

32 IU/kg

29 IU/kg

28 IU/kg

31 IU/kg

31 IU/kg

liječenje

(21;72 IU

(22;

(13;

(19;

(21;

(13;

krvarenja

/kg)

50 IU/kg)

54 IU/kg)

39 IU/kg)

49 IU/kg)

72 IU/kg)

medijan

 

 

 

 

 

 

(min; maks)

 

 

 

 

 

 

Stopa uspjeha*

92,4%

86,7%

86,3%

95,0%

97,7%

91,4%

ABR, engl. annualized bleed rate = stopa krvarenja na godišnjoj razini

Q1 prva kvartila; Q3 treća kvartila

TT: tjelesna težina

*Stopa uspjeha definirana kao % uspješno izliječenih krvarenja s =/< 2 infuzije

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetički (PK) profil lijeka Kovaltry procijenjen je u prethodno liječenih bolesnika s teškom hemofilijom A nakon primjene 50 IU/kg u 21 ispitanika ≥ 18 godina, 5 ispitanika ≥ 12 godina i

< 18 godina te 19 ispitanika < 12 godina.

Populacijski PK model razvijen je na temelju svih dostupnih mjerenja FVIII (iz učestalog uzorkovanja za PK analizu i svih uzoraka u kojihje došlo do prirasta (engl. recovery samples) ) tijekom 3 klinička ispitivanja što je omogućilo izračun PK parametara za ispitanike u različitim ispitivanjima. Tablica 4 sadrži PK parametre temeljene na populacijskom PK modelu.

Tablica 4: PK parametri (geometrijska srednja vrijednost (% CV)) temeljeno na kromogenom testu*

PK parametar

18 godina

12-<18 godina

6-<12 godina

0-<6 godina

 

N=109

N=23

N=27

N=24

T1/2 (h)

14,8 (34)

13,3 (24)

14,1 (31)

13,3 (24)

AUC (IU.h/dl)**

1858 (38)

1523 (27)

1242 (35)

970 (25)

CL (dl/h/kg)

0,03 (38)

0,03 (27)

0,04 (35)

0,05 (25)

Vss (dl/kg)

0,56 (14)

0,61 (14)

0,77 (15)

0,92 (11)

* Temeljeno na procjenama populacijske PK **AUC izračunata za dozu od 50 IU/kg

Ponovljena PK mjerenja nakon 6 do 12 mjeseci profilaktičkog liječenja lijekom Kovaltry nisu ukazivala na nikakve značajne promjene PK obilježja nakon dugotrajnog liječenja.

U internacionalnom ispitivanju u kojem je sudjelovao 41 klinički laboratorij procijenjena je učinkovitost lijeka Kovaltry pri korištenju FVIII:C testova te je uspoređena s lijekom na tržištu koji sadrži rFVIII pune duljine. Dobiveni su dosljedni podaci za oba lijeka. FVIII:C za lijek Kovaltry može se mjeriti u plazmi jednostupanjskim testom koagulacije kao i kromogenim testom primjenom rutinskih metoda u laboratoriju.

Analiza svih zabilježenih prirasta po jedinici doze u prethodno liječenih bolesnika pokazala je da prilikom korištenja lijeka Kovaltry dolazi do medijana porasta od > 2% (> 2 IU/dl) po IU/kg tjelesne težine. Ti su rezultati slični zabilježenim vrijednostima prilikom primjene faktora VIII dobivenog iz ljudske plazme. Nije bilo značajne promjene tijekom razdoblja liječenja od 6 do 12 mjeseci.

Tablica 5: Rezultati prirasta po jedinici doze u fazi III

 

Ispitanici

N=115

Rezultati kromogenog testa

2,3 (1,8; 2,6)

medijan; (Q1; Q3) (IU/dl / IU/kg)

 

Rezultati jednostupanjskog testa

2,2 (1,8; 2,4)

medijan; (Q1; Q3) (IU/dl / IU/kg)

 

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

 

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju sigurnosne farmakologije, in vitro genotoksičnosti i kratkotrajnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza. Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza dulja od 5 dana, ispitivanja reproduktivne toksičnosti i ispitivanja kancerogenosti nisu provedena. Takva se ispitivanja ne smatraju značajnima zbog stvaranja protutijela na heterologne ljudske proteine u životinja. Također, FVIII je intrinzični protein za koji nije poznato da ima bilo kakve reproduktivne ili kancerogene učinke.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak saharoza histidin glicin natrijev klorid

kalcijev klorid polisorbat 80

Otapalo

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Za rekonstituciju i injiciranje smiju se koristiti samo priloženi infuzijski setovi jer zbog adsorpcije ljudskog rekombinantnog koagulacijskog faktora VIII na unutrašnje površine određene infuzijske opreme liječenje može biti neuspješno.

6.3 Rok valjanosti

30 mjeseci

Kemijska i fizikalna stabilnost tijekom primjene nakon rekonstitucije dokazana je za razdoblje od 3 sata pri sobnoj temperaturi.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se nakon rekonstitucije treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja lijeka u primjeni i uvjeti prije primjene odgovornost su korisnika.

Nakon rekonstitucije ne odlagati u hladnjak.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu i napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Unutar ukupnog roka valjanosti od 30 mjeseci i kad se čuva u vanjskom pakiranju, lijek se može čuvati na temperaturi do 25 °C u ograničenom razdoblju od 12 mjeseci. Rok valjanosti lijeka u tom slučaju ističe nakon tog razdoblja od 12 mjeseci ili nakon datuma isteka roka valjanosti navedenog na bočici s lijekom, ovisno o tome koji nastupi ranije. Na vanjskom pakiranju mora se naznačiti novi datum isteka roka valjanosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika i posebna oprema za uporabu, primjenu ili ugradnju

Pakiranje lijeka Kovaltry sadrži:

jednu bočicu koja sadrži prašak (bočica od 10 ml od prozirnog stakla tipa 1 sa sivim čepom od halogenobutilne gume i aluminijskim zatvaračem)

jednu napunjenu štrcaljku s 2,5 ml (za 250 IU, 500 IU i 1000 IU) ili 5 ml (za 2000 IU i 3000 IU) otapala (tijelo od prozirnog stakla tipa 1 sa sivim čepom od bromobutilne gume)

potisnik klipa štrcaljke

nastavak za bočicu

jedan set za venepunkciju

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Detaljne upute za pripremu i primjenu lijeka navedene su u uputi o lijeku koja je priložena uz Kovaltry.

Rekonstituirani lijek je bistra i bezbojna otopina.

Kovaltry prašak smije se rekonstituirati samo s otapalom (2,5 ml ili 5 ml vode za injekcije) priloženim u napunjenoj štrcaljki i pomoću nastavka za bočicu. Lijek se za infuziju mora pripremiti u aseptičkim uvjetima. Ako je bilo koji dio sadržan u pakiranju otvoren ili oštećen, nemojte ga uporabiti.

Nakon rekostitucije otopina je bistra. Rekonstituirane lijekove za parenteralnu primjenu prije primjene treba vizualno pregledati na prisutnost čestica i promjenu boje. Kovaltry nemojte koristiti ako zamijetite vidljive čestice ili zamućenje.

Otopina se nakon rekostitucije uvlači nazad u štrcaljku. Kovaltry treba rekonstituirati i primijeniti pomoću pribora (nastavak za bočicu, napunjena štrcaljka, set za venepunkciju) priloženog u pakiranju.

Rekonstituirani lijek se prije primjene mora filtrirati kako bi se iz otopine uklonile moguće čestice. Filtriranje se postiže uporabom nastavka za bočicu.

Set za venepunkciju priložen uz lijek ne smije se koristiti za uzimanje krvi zato što sadrži ugrađeni filter.

Samo za jednokratnu upotrebu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bayer AG

51368 Leverkusen

Njemačka

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1076/002 - Kovaltry 250 IU

EU/1/15/1076/012 - Kovaltry 250 IU

EU/1/15/1076/004 - Kovaltry 500 IU

EU/1/15/1076/014 - Kovaltry 500 IU

EU/1/15/1076/006 - Kovaltry 1000 IU

EU/1/15/1076/016 - Kovaltry 1000 IU

EU/1/15/1076/008 - Kovaltry 2000 IU

EU/1/15/1076/010 - Kovaltry 3000 IU

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept