Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kuvan (sapropterin dihydrochloride) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A16AX07

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaKuvan
ATK šifraA16AX07
Tvarsapropterin dihydrochloride
ProizvođačBioMarin International Limited

1.NAZIV LIJEKA

Kuvan 100 mg tablete za oralnu otopinu

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta za oralnu otopinu sadrži 100 mg sapropterindiklorida (što odgovara 77 mg sapropterina).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta za oralnu otopinu

Gotovo bijela do svijetložuta tableta za oralnu otopinu s utisnutom oznakom „177“ na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Kuvan je indiciran za liječenje hiperfenilalaninemije (HPA) u odraslih i pedijatrijskih bolesnika svih dobi s fenilketonurijom (PKU) kod kojih se pokazalo da odgovaraju na ovakvo liječenje (vidjeti

dio 4.2).

Kuvan je također indiciran za liječenje hiperfenilalaninemije (HPA) u odraslih i pedijatrijskih bolesnika svih dobi s nedostatkom tetrahidrobiopterina (BH4) kod kojih se pokazalo da odgovaraju na ovakvo liječenje (vidjeti dio 4.2).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje Kuvanom mora započeti i nadzirati liječnik iskusan u liječenju PKU i nedostatka BH4.

Kako bi se tijekom uzimanja Kuvana osigurala odgovarajuća kontrola koncentracije fenilalanina u krvi i nutritivna ravnoteža, neophodna je aktivna kontrola unosa fenilalanina i sveukupnog unosa proteina hranom.

Budući da je HPA, uzrokovana PKU ili nedostatkom BH4, kronično stanje, ovaj je lijek namijenjen dugoročnoj primjeni kod bolesnika koji pokažu pozitivan odgovor na Kuvan. Ipak, podaci o dugoročnom korištenju lijeka Kuvan su ograničeni.

Doziranje

Kuvan je dostupan u obliku tableta od 100 mg. Izračun dnevne doze na bazi tjelesne težine treba zaokružiti na najbliži višekratnik broja 100. Na primjer, izračunatu dozu od 401 do 450 mg treba zaokružiti na 400 mg, što odgovara količini od 4 tablete. Izračunatu dozu od 451 do 499 mg treba zaokružiti na 500 mg, što odgovara količini od 5 tableta.

PKU

Početna doza lijeka Kuvan kod odraslih i pedijatrijskih bolesnika s PKU je 10 mg/kg tjelesne težine, jednom dnevno. Doza se po potrebi prilagođava, obično između 5 i 20 mg/kg/dnevno, kako bi se dostigle i održale odgovarajuće koncentracije fenilalanina u krvi koje odredi liječnik.

Nedostatak BH4

Početna doza lijeka Kuvan kod odraslih i pedijatrijskih bolesnika s nedostatkom BH4 je 2 do 5 mg/kg tjelesne težine, jednom dnevno. Doze se mogu prilagođavati do 20 mg/kg/dnevno. Kako bi se postigao

optimalan terapijski učinak, ukupnu dnevnu dozu će možda biti potrebno podijeliti na 2 ili 3 pojedinačne primjene tijekom dana.

Pedijatrijska populacija

Doziranje u odraslih i djece je isto.

Stariji bolesnici

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kuvan u bolesnika u dobi iznad 65 godina nisu ustanovljene. Nužan je oprez kod propisivanja lijeka Kuvan starijim bolesnicima.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega i jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kuvan kod bolesnika s insuficijencijom bubrega ili jetre nisu ustanovljene. Potreban je oprez kod propisivanja lijeka Kuvan takvim bolesnicima.

Procjena odgovora

Od primarne je važnosti započeti liječenje lijekom Kuvan što je ranije moguće kako bi se izbjegla pojava nereverzibilnih kliničkih manifestacija neuroloških poremećaja kod pedijatrijskih bolesnika te kognitivni nedostaci i psihijatrijski poremećaji kod odraslih, uzrokovani trajnim povećanjem koncentracije fenilalanina u krvi.

Odgovor na Kuvan određuje se smanjenjem koncentracije fenilalanina u krvi.

Koncentracije fenilalanina u krvi moraju se provjeriti prije početka primjene lijeka Kuvan te nakon tjedan dana primjene lijeka Kuvan u preporučenoj početnoj dozi. Ako se koncentracija fenilalanina u krvi ne smanji u zadovoljavajućoj mjeri, doza lijeka Kuvan može se u tjednim razmacima postupno povećati do maksimalno 20 mg/kg/na dan, uz nastavak praćenja koncentracije fenilalanina u krvi jednom tjedno tijekom mjesec dana. Tijekom tog razdoblja unos fenilalanina hranom mora se održavati na konstantnoj razini.

Zadovoljavajući odgovor definira se kao smanjenje koncentracije fenilalanina u krvi za ≥ 30 posto ili postizanje terapijskih koncentracija fenilalalnina u krvi, koje je za individualnog bolesnika odredio njegov liječnik. Smatra se da na lijek ne odgovaraju oni bolesnici koji tijekom opisanog jednomjesečnog pokusnog razdoblja liječenja ne uspiju postići ovu razinu odgovora te ove bolesnike ne treba liječiti lijekom Kuvan i primjenu lijeka Kuvan treba prekinuti.

Kada se jednom ustanovi pozitivan odgovor na Kuvan, doza se može podesiti u rasponu od 5 do 20 mg/kg/na dan, ovisno o odgovoru na terapiju.

Preporučuje se da se koncentracije fenilalanina i tirozina u krvi provjere jedan ili dva tjedna nakon svake prilagodbe doze te da se često prate i nakon toga prema nalogu nadležnog liječnika.

Bolesnici koji se liječe lijekom Kuvan moraju nastaviti s prehranom s ograničenim unosom fenilalanina i podvrgavati se redovitim kliničkim kontrolama (kao što su praćenje koncentracije fenilalanina i tirozina u krvi, unosa nutrijenata i psihomotoričkog razvoja).

Prilagodba doze

Liječenje lijekom Kuvan može smanjiti koncentraciju fenilalanina u krvi ispod željene terapijske koncentracije. Kako bi se postiglo i održalo koncentraciju fenilalanina unutar željenog terapijskog raspona, može biti potrebno prilagođavanje doze sapropterina ili promjena količine fenilalanina koji se unosi hranom.

Koncentraciju fenilalanina i tirozina u krvi potrebno je kontrolirati, posebno kod djece, tjedan ili dva nakon svakog prilagođavanja doze te provoditi česte kontrole nakon toga, u skladu s uputama nadležnog liječnika.

Ako se tijekom liječenja lijekom Kuvan uoči neodgovarajuća kontrola koncentracija fenilalanina u krvi, prije razmatranja prilagodbe doze treba ispitati pridržava li se bolesnik propisane terapije i načina ishrane.

Prekid liječenja lijekom Kuvan smije se učiniti samo pod nadzorom liječnika. Budući da koncentracija fenilalanina u krvi može porasti, mogu biti potrebne učestalije kontrole. Kako bi se koncentracija fenilalanina u krvi održala unutar željenog terapijskog raspona, može biti potrebna modifikacija prehrane.

Način primjene

Tablete se uzimaju jednom dnevno, za vrijeme jela kako bi se povećala apsorpcija, svakog dana u isto vrijeme, poželjno ujutro.

Bolesnike treba upozoriti da ne progutaju spremnik sa sredstvom za sušenje koji se nalazi u boci.

Propisani broj tableta treba staviti u čašu ili šalicu vode i miješati sve dok se ne otope. Otapanje tableta može potrajati nekoliko minuta. Kako bi se otapanje ubrzalo, tablete se smiju izmrviti. Male čestice koje se mogu vidjeti u otopini, ne smetaju i ne umanjuju učinkovitost lijeka. Otopinu treba popiti unutar 15 do 20 minuta.

Odrasli

Propisani broj tableta treba staviti u čašu ili šalicu sa 120 do 240 ml vode i miješati sve dok se tablete ne otope.

Pedijatrijska populacija

Djeca tjelesne težine iznad 20 kg

Propisani broj tableta treba staviti u čašu ili šalicu do 120 ml vode i miješati sve dok se tablete ne otope.

Djeca tjelesne težine do 20 kg

Pribor potreban za doziranje u djece tjelesne težine do 20 kg (npr. čašica za lijek s mjernim oznakama za 20, 40, 60, 80 ml; oralne štrcaljke za doziranje od 10 ml i 20 ml graduirane po 1 ml) nije uključen u pakiranje Kuvana. Taj pribor nabavljaju pedijatrijski centri specijalizirani za urođene poremećaje metabolizma te njime opskrbljuju njegovatelje ovih bolesnika.

Ovisno o dozi (u mg/kg na dan), potrebno je otopiti odgovarajući broj tableta u volumenu vode kako je prikazano u tablicama 1-4, a volumen otopine koji će se primijeniti izračunava se prema propisanoj dnevnoj dozi. Propisani broj tableta za dozu od 2, 5, 10 i 20 mg/kg na dan treba staviti u čašicu za lijek (s odgovarajućim mjernim oznakama za 20, 40, 60 i 80 ml) s određenom količinom vode kako je prikazano u tablicama 1-4, te miješati do otapanja.

Ako se, sukladno propisanoj dnevnoj dozi, treba primijeniti dio te otopine, oralnom štrcaljkom za doziranje treba iz čašice za lijek izvući volumen otopine koji će se primijeniti i prenijeti ga u čašu ili šalicu za primjenu lijeka. Za malu dojenčad koja ne mogu piti iz čaše ili šalice, otopina koja odgovara propisanoj dnevnoj dozi može se primijeniti u usta pomoću oralne štrcaljke za doziranje. Za primjenu volumena ≤10 ml treba koristiti oralnu štrcaljku za doziranje od 10 ml, a za primjenu volumena

>10 ml treba koristiti oralnu štrcaljku za doziranje od 20 ml.

U tablici 1 su informacije za primjenu doze od 2 mg/kg na dan u djece tjelesne težine do 20 kg; u tablici 2 su informacije za primjenu doze od 5 mg/kg na dan, u tablici 3 su informacije za primjenu doze od 10 mg/kg na dan, a u tablici 4 su informacije za primjenu doze od 20 mg/kg na dan.

Tablica 1: Tablica doziranja za dozu od 2 mg/kg na dan za djecu tjelesne težine do 20 kg

Tjelesna

Ukupna doza

Broj tableta

Volumen

Volumen otopine

težina (kg)

(mg/dan)

koje treba

otopine (ml)

koji će se

 

 

otopiti

 

primijeniti (ml)

 

 

 

 

(zaokruženo)

Tablica 2: Tablica doziranja za dozu od 5 mg/kg na dan za djecu tjelesne težine do 20 kg

Tjelesna

Ukupna doza

Broj tableta

Volumen

Volumen otopine

težina (kg)

(mg/dan)

koje treba

otopine (ml)

koji će se

 

 

otopiti

 

primijeniti (ml)

Tablica 3: Tablica doziranja za dozu od 10 mg/kg na dan za djecu tjelesne težine do 20 kg

Tjelesna težina

Ukupna doza

Broj tableta

Volumen

Volumen otopine

(kg)

(mg/dan)

koje treba

otopine (ml)

koji će se primijeniti

 

 

otopiti

 

(ml)

Tablica 4: Tablica doziranja za dozu od 20 mg/kg na dan za djecu tjelesne težine do 20 kg

Tjelesna

Ukupna doza

Broj tableta

Volumen

Volumen otopine

težina (kg)

(mg/dan)

koje treba

otopine (ml)

koji će se primijeniti

 

 

otopiti

 

(ml)

Nakon primjene: Svu preostalu otopinu treba baciti jer se ne smije primijeniti nakon što protekne 20 minuta.

Pri čišćenju treba izvaditi klip iz tijela oralne štrcaljke za doziranje. Oba dijela oralne štrcaljke za doziranje i čašicu za lijek treba isprati toplom vodom i ostaviti ih da se osuše na zraku. Kad oralna štrcaljka za doziranje bude suha, klip treba vratiti u cilindar štrcaljke. Oralnu štrcaljku za doziranje i

čašicu za lijek treba spremiti za sljedeću uporabu.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Unos hranom

Bolesnici koji se liječe lijekom Kuvan moraju nastaviti s dijetom s ograničenom količinom fenilalanina i redovito se podvrgavati kliničkim kontrolama (npr. nadzoru koncentracija fenilalanina i tirozina u krvi, unosa nutrijenata i psihomotoričkog razvoja).

Niske koncentracije fenilalanina i tirozina u krvi

Produljeni ili ponavljajući poremećaj u metaboličkom putu fenilalanin-tirozin-dihidroksi-L-fenilalanin (DOPA) može rezultirati nedostatnom sintezom tjelesnih proteina i neurotransmitera. Produljena izloženost niskim koncentracijama fenilalanina i tirozina u krvi u ranom djetinjstvu povezuje se s neurorazvojnim oštećenjima. Kako bi se tijekom uzimanja lijeka Kuvan osigurala adekvatna kontrola koncentracije fenilalanina i tirozina u krvi te nutritivna ravnoteža, potrebna je aktivna kontrola unosa fenilalanina i sveukupnog unosa proteina hranom.

Zdravstvene tegobe

Preporučuje se konzultirati liječnika ako ste bolesni, budući da se tada koncentracije fenilalanina u krvi mogu povećati.

Konvulzije

Potreban je oprez prilikom propisivanja lijeka Kuvan bolesnicima koji se istodobno liječe levodopom. Slučajevi konvulzija, pogoršanja konvulzija, povećane podražljivosti i iritabilnosti zamijećeni su tijekom istovremene primjene levodope i sapropterina kod pacijenata s manjkom BH4 (vidjeti

dio 4.5).

Prekid liječenja

Po prestanku liječenja može doći do povećanja (rebound) koncentracije fenilalanina u krvi na vrijednosti više od onih prije početka liječenja.

Podaci o dugoročnoj primjeni lijeka Kuvan su ograničeni.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Premda istodobna primjena inhibitora dihidrofolat reduktaze (npr. metotreksata, trimetoprima) nije ispitivana, takvi lijekovi mogu interferirati s metabolizmom BH4. Preporučuje se oprez kod primjene ovakvih lijekova zajedno s Kuvanom.

BH4 je kofaktor sintetaze dušičnog oksida. Preporučuje se oprez tijekom istodobne primjene lijeka Kuvan i svih lijekova koji uzrokuju vazodilataciju, uključujući i one koji se primjenjuju topikalno, djelovanjem na metabolizam ili aktivnost dušičnog oksida (NO). Među tim lijekovima su klasični donori dušičnog oksida (npr. gliceriltrinitrat (GTN), izosorbid dinitrat (ISDN), natrijev nitroprusid (SNP), molsidomin), inhibitori fosfodiesteraze tipa 5(PDE-5) i minoksidil.

Potreban je oprez prilikom propisivanja lijeka Kuvan bolesnicima koji se istodobno liječe levodopom. Slučajevi konvulzija, pogoršanja konvulzija, povećane podražljivosti i iritabilnosti zamijećeni su tijekom istovremene primjene levodope i sapropterina kod pacijenata s manjkom BH4.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni lijeka Kuvan u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na trudnoću, embrionalni ili fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj.

Podaci o maternalnom i/ili embriofetalnom riziku povezanom s bolešću dostupni iz Kolaborativnog ispitivanja fenilketonurije u majki (Maternal Phenylketonuria Collaborative Study), koje je uključilo umjeren broj trudnoća i živorođene djece (između 300-1000) u žena s PKU, pokazali su da su nekontrolirane razine fenilalanina iznad 600 μmol/l povezane s vrlo visokom incidencijom neuroloških i srčanih anomalija, dismorfije lica i anomalija rasta.

Majčine koncentracije fenilalanina u krvi moraju se stoga strogo kontrolirati prije i tijekom trudnoće. Ako se majčine koncentracije fenilalanina u krvi ne kontroliraju strogo prije i tijekom trudnoće, može doći do štetnog utjecaja na majku i fetus. Ograničeni unos fenilalanina hranom, pod kontrolom liječnika, prije i tijekom trudnoće, prvi je izbor u liječenju ove skupine bolesnika.

Liječenje lijekom Kuvan dolazi u obzir samo ako se strogo određenom prehranom ne uspije koncentraciju fenilalanina u krvi sniziti do željenih granica. Nužan je oprez kod propisivanja trudnicama.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se sapropterin/metaboliti u majčino mlijeko. Kuvan se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima nisu opaženi učinci sapropterina na mušku i žensku plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Kuvan ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Otprilike 35% bolesnika od njih 579 u dobi od 4 godine i više koji su liječeni sapropterindikloridom (5 do 20 mg/kg na dan) tijekom kliničkih ispitivanja lijeka Kuvan imalo je nuspojave. Najčešće prijavljene nuspojave bile su glavobolja i rinoreja.

U sljedećem kliničkom ispitivanju, od 27 djece u dobi ispod 4 godine koja su bila liječena sapropterindikloridom (10 ili 20 mg/kg na dan) približno je 30% imalo nuspojave. Najčešće prijavljene nuspojave bile su „snižena razina aminokiseline“ (hipofenilalaninemija), povraćanje i rinitis.

Tablični popis nuspojava

U ključnim kliničkim ispitivanjima lijeka Kuvan uočene su sljedeće nuspojave.

Za opis učestalosti koji se koristi u daljnjem tekstu primjenjuju se sljedeće definicije:

Vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane po redoslijedu opadanja ozbiljnosti.

Poremećaji imunološkog sustava:

Nepoznato: reakcije preosjetljivosti (uključujući ozbiljne alergijske reakcije) i osip

Poremećaji metabolizma i prehrane:

Često: hipofenilalaninemija

Poremećaji živčanog sustava:

Vrlo često: glavobolja

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja:

Vrlo često: rinoreja

Često: bolovi u farinksu i larinksu, kongestija nosa, kašalj

Poremećaji probavnog sustava:

Često: proljev, povraćanje, bol u abdomenu

Pedijatrijska populacija

Učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece bile su u biti slične onima u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nakon primjene sapropterindiklorida u dozi većoj od preporučene maksimalne doze od 20 mg/kg na dan, zabilježene su glavobolja i omaglica. Liječenje predoziranja treba biti simptomatsko.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Drugi lijekovi koji djeluju na probavni sustav i metabolizam, različiti lijekovi koji djeluju na probavni sustav i metabolizam, ATK oznaka: A16AX07

Mehanizam djelovanja

Hiperfenilalaninemija (HPA) se dijagnosticira kao abnormalno povećanje koncentracije fenilalanina u krvi, a obično je uzrokovana autosomno recesivnim mutacijama gena za kodiranje enzima fenilalanin hidroksilazu (u slučaju fenilketonurije PKU) ili za enzime uključene u biosintezu ili regeneraciju 6R-tetrahidrobiopterina (6R-BH4) (u slučaju nedostatka BH4). Nedostatak BH4 je skupina poremećaja uzrokovanih mutacijama ili delecijama gena koji kodiraju jedan od pet enzima uključenih u biosintezu ili recikliranje BH4. U oba slučaja fenilalanin se ne može učinkovito pretvoriti u aminokiselinu tirozin, što dovodi do povećanih koncentracija fenilalanina u krvi.

Sapropterin je sintetička verzija prirodnog 6R-BH4, koji je kofaktor hidroksilaza za fenilalanin, tirozin i triptofan.

Smisao primjene Kuvana bolesnicima koji imaju PKU s pozitivnim odgovorom na BH4 je u poticanju aktivnosti defektne fenilalanin hidroksilaze čime se povećava ili ponovo uspostavlja oksidativni metabolizam fenilalanina, dovoljan da smanji ili održi koncentracije fenilalanina u krvi, spriječi ili smanji daljnje nakupljanje fenilalanina te poveća toleranciju na unos fenilalanina hranom. Smisao primjene Kuvana bolesnicima koji imaju nedostatak BH4 je u nadomještanju nedovoljnih koncentracija BH4 čime se ponovo uspostavlja aktivnost fenilalanin hidroksilaze.

Klinička djelotvornost

Faza III kliničkog razvojnog programa za Kuvan uključuje 2 randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja kod bolesnika s PKU. Rezultati tih ispitivanja pokazuju djelotvornost Kuvana u smanjivanju koncentracija fenilalanina u krvi i povećanju tolerancije unosa fenilalanina hranom.

Kod 88 ispitanika s loše kontroliranom PKU, koji su pri probiru imali povišenu koncentraciju fenilalanina, sapropterindiklorid u dozi od 10 mg/kg/dnevno značajno je smanjio koncentraciju fenilalanina u usporedbi s placebom. Početne koncentracije fenilalanina u krvi za skupinu liječenu Kuvanom i za placebo skupinu bile su slične, sa srednjom vrijednošću ± SD početnih koncentracija fenilalanina od 843 ± 300 μmol/l, odnosno 888 ± 323 μmol/l. Srednja vrijednost sniženja ± SD od početne koncentracije fenilalanina u krvi nakon 6 tjedana ispitivanja bilo je 236 ± 257 µmol/l za skupinu liječenu sapropterinom (n=41) u odnosu na povećanje od 2,9 ± 240 µmol/l u placebo skupini (n=47) (p<0,001). Među bolesnicima s početnim koncentracijama fenilalanina u krvi ≥600 µmol/l,

41,9% (13/31) od onih koji su liječeni sapropterinom i 13,2% (5/38) od onih kojima je davan placebo, imali su na kraju 6 tjedana ispitivanja koncentracije fenilalanina u krvi manje od 600 µmol/l (p=0,012).

U odvojenom, 10-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju, 45 PKU bolesnika s koncentracijama fenilalanina u krvi kontroliranima pri prehrani sa stalno jednakim ograničenjem unosa fenilalanina hranom (fenilalanin u krvi ≤480 µmol/l na početku istraživanja), randomizirano je u omjeru 3:1, za liječenje dozom od 20 mg/kg/dnevno sapropterindiklorida (n=33) ili placebom (n=12). Nakon 3 tjedna liječenja dozom od 20 mg/kg/dnevno sapropterindiklorida, koncentracije fenilalanina u krvi su se značajno smanjile; srednja vrijednost ± SD smanjenja od početne koncentracije fenilalanina u krvi za tu skupinu bilo je 149 ± 134 μmol/l (p<0,001). Nakon 3 tjedna, ispitanici iz obje skupine, oni koji su liječeni sapropterinom i oni koji su dobivali placebo, nastavili su s prehranom siromašnom fenilalaninom, a unos fenilalanina hranom je povećan ili smanjen pomoću standardnih obroka s poznatom količinom fenilalanina, s ciljem da se koncentracije fenilalanina u krvi održe ispod

360 μmol/l. U skupini liječenoj sapropterinom uočena je značajna razlika u toleranciji unosa fenilalanina hranom u odnosu na skupinu koja je dobivala placebo. Srednja vrijednost ± SD povećanja tolerancije fenilalanina u prehrani je bilo 17,5 ± 13,3 mg/kg/dnevno za skupinu liječenu dozom sapropterindiklorida od 20 mg/kg/dnevno, u odnosu na 3,3 ± 5,3 mg/kg/dnevno za placebo skupinu

(p=0,006). Za skupinu liječenu sapropterinom srednja vrijednost ± SD ukupne tolerancije na fenilalanin u prehrani bila je 38,4 ± 21,6 mg/kg/dnevno tijekom liječenja dozom sapropterindiklorida od 20 mg/kg/dnevno, u usporedbi s 15,7 ± 7,2 mg/kg/dnevno prije liječenja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost, djelotvornost i populacijska farmakokinetika Kuvana bile su ispitane u multicentričnom otvorenom, randomiziranom, kontroliranom ispitivanju u djece u dobi <4 godine s potvrđenom dijagnozom PKU.

56 pedijatrijskih bolesnika s PKU u dobi <4 godine bilo je randomizirano u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala Kuvan u dozi od 10 mg/kg na dan uz prehranu siromašnu fenilalaninom (n=27) ili skupinu koja je bila samo na prehrani siromašnoj fenilalaninom (n=29) tijekom 26 tjedana ispitivanja.

Namjera je bila da se u svih bolesnika koncentracija fenilalanina u krvi održava unutar raspona od 120-360 µmol/l (definiranog kao raspon ≥120 do <360 µmol/l) tijekom 26 tjedana ispitivanja nadzorom unosa putem hrane. Ako se nakon približno 4 tjedna bolesnikova tolerancija na fenilalanin

nije poboljšala za >20% u odnosu na početnu, doza Kuvana povisila se u jednom koraku na 20 mg/kg na dan.

Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da je svakodnevno davanje Kuvana u dozi od 10 ili 20 mg/kg na dan uz prehranu siromašnu fenilalaninom dovelo do statistički značajnog poboljšanja u toleranciji na fenilalanin unesen hranom u usporedbi sa samo prehranom siromašnom fenilalaninom, pri čemu je koncentracija fenilalanina u krvi bila održana unutar ciljnog raspona (od ≥120 do <360 µmol/l). Prilagođena srednja vrijednost tolerancije na fenilalanin u prehrani u skupini koja je primala Kuvan uz prehranu siromašnu fenilalaninom iznosila je 80,6 mg/kg na dan i bila je statistički značajno veća (p<0,001) od prilagođene srednje vrijednosti tolerancije na fenilalanin u prehrani u skupini čija je terapija bila samo prehrana siromašna fenilalaninom (50,1 mg/kg na dan).

Ograničen broj ispitivanja proveden je kod bolesnika s nedostatkom BH4 mlađih od 4 godine drugačijom formulacijom iste djelatne tvari (sapropterin) ili nekim drugim neregistriranim pripravkom BH4.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Sapropterin se apsorbira nakon oralne primjene otopljene tablete, a maksimalna koncentracija u krvi (Cmax) postiže se 3 do 4 sata nakon uzimanja natašte. Hrana ima utjecaj na brzinu i stupanj apsorpcije sapropterina. Apsorpcija sapropterina je veća nakon jako masnog, visoko kaloričnog obroka nego nakon gladovanja, što u prosjeku rezultira s 40-85% većom maksimalnom koncentracijom u krvi, postignutom 4 do 5 sati nakon uzimanja lijeka.

Apsolutna bioraspoloživost ili bioraspoloživost kod ljudi nakon oralne primjene nije poznata.

Distribucija

U nekliničkim ispitivanjima sapropterin se primarno distribuirao u bubrege, nadbubrežne žlijezde i jetru, što je procijenjeno mjerenjem koncentracija ukupnog i reduciranog biopterina. Kod štakora, nakon intravenskog davanja radioaktivno označenog sapropterina, pokazalo se da se radioaktivnost distribuira u fetusima. Izlučivanje ukupnog biopterina u mlijeko pokazano je kod štakora intravenskim putem. Nakon peroralne primjene 10 mg/kg sapropterindiklorida kod štakora, nije zamijećeno povećanje koncentracije ukupnog biopterina niti kod fetusa, niti u mlijeku.

Biotransformacija

Sapropterindiklorid se primarno metabolizira u jetri u dihidrobiopterin i biopterin. Budući da je sapropterindiklorid sintetička verzija prirodnog 6R-BH4, razumno je očekivati da će imati isti metabolizam, uključujući i regeneraciju 6R-BH4.

Eliminacija

Nakon intravenske primjene kod štakora sapropterindiklorid uglavnom se izlučuje u urin. Nakon peroralne primjene uglavnom se eliminira fecesom, a u manjem udjelu urinom.

Populacijska farmakokinetika

Analiza populacijske farmakokinetike sapropterina u bolesnika u dobi od rođenja do 49 godina pokazala je da je tjelesna težina jedina kovarijanca koja znatno utječe na njegov klirens ili volumen distribucije.

Interakcije lijeka

Na temelju in vitro ispitivanja, postoji potencijal da Kuvan inhibira p-glikoprotein (P-gp) i protein rezistencije raka dojke (BCRP) u crijevima pri terapijskim dozama. Kliničke implikacije ovih nalaza nisu poznate. Istodobna primjena lijeka Kuvan može povećati sistemsku izloženost lijekovima koji su supstrati za P-gp ili BCRP. In vitro, sapropterin nije inhibirao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4/5, niti inducirao CYP1A2, 2B6 ili 3A4/5.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije (CNS, respiratorni, kardiovaskularni i genitourinarni sustav) i reproduktivne toksičnosti.

Nakon kronične peroralne primjene sapropterindiklorida u maksimalnim dozama preporučenim za ljude ili malo većima, kod štakora je zabilježena povećana incidencija mikroskopskih morfoloških promjena bubrega (bazofilija sabirnih tubula).

Primijećeno je da je sapropterin blago mutagen u bakterijskim stanicama, a također je zabilježeno povećanje aberacija kromosoma stanica pluća i jajnika kineskog hrčka. Međutim, kod in vitro testiranja na humanim limfocitima, kao i kod in vivo mikronukleusnih testiranja na miševima, sapropterin nije pokazao genotoksičnost.

Nije primijećena tumorogena aktivnost prilikom istraživanja oralne karcinogeneze kod miševa pri dozama do 250 mg/kg/dnevno (12,5 do 50 puta veće od raspona terapijske doze za ljude).

Povraćanje je primijećeno u ispitivanjima sigurnosne farmakologije kao i u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze. Smatra se da je povraćanje povezano s pH otopine koja sadrži sapropterin.

Nisu nađeni jasni pokazatelji teratogene aktivnosti kod štakora i zečeva pri dozama približno 3 do 10 puta većim od maksimalno preporučenih doza za ljude, prema tjelesnoj površini.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

manitol (E421)

kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni krospovidon tip A

askorbatna kiselina (E300) natrijev stearilfumarat riboflavin (E101)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 25 °C.

Bocu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem za djecu. Boce su zatvorene aluminijskim pokrovom. Svaka boca sadrži mali plastični spremnik sa sredstvom za sušenje (silikagel).

Svaka boca sadrži 30, 120 ili 240 tableta.

Svaka kartonska kutija sadrži po 1 bocu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

Rukovanje

Bolesnike treba upozoriti da ne progutaju spremnik sa sredstvom za sušenje koji se nalazi u boci.

Upute za uporabu vidjeti u dijelu 4.2: Doziranje i način primjene.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy

County Cork

Irska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/481/001

EU/1/08/481/002

EU/1/08/481/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 2. prosinca 2008.

Datum posljednje obnove: 2. prosinca 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Datum revizije teksta: {MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept