Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kyntheum (brodalumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AC12

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaKyntheum
ATK šifraL04AC12
Tvarbrodalumab
ProizvođačLEO Pharma A/S

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Kyntheum 210 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 210 mg brodalumaba u otopini od 1,5 ml. 1 ml otopine sadrži 140 mg brodalumaba.

Brodalumab je rekombinantno ljudsko monoklonsko protutijelo proizvedeno u stanicama jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary, CHO).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Otopina je bistra do blago opalescentna, bezbojna do žućkasta i bez vidljivih čestica.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Kyntheum je indiciran za liječenje umjerene do teške plak psorijaze u odraslih koji su kandidati za sistemsku terapiju.

4.2Doziranje i način primjene

Kyntheum je namijenjen za primjenu pod vodstvom i nadzorom liječnika koji ima iskustva u dijagnosticiranju i liječenju psorijaze.

Doziranje

Preporučena doza je 210 mg primijenjena supkutanom injekcijom u 0., 1. i 2. tjednu, a zatim 210 mg svaka 2 tjedna.

U bolesnika koji ne ostvare nikakav odgovor nakon 12 do 16 tjedana liječenja treba razmotriti prekid liječenja. Nekim bolesnicima koji na početku ostvare djelomičan odgovor stanje se može naknadno poboljšati nastavkom liječenja nakon 16 tjedana.

Posebne populacije

Starije osobe (u dobi od 65 godina i više)

Ne preporučuje se prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Kyntheum nije ispitivan u tim populacijama bolesnika. Nije moguće dati preporuku o doziranju.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kyntheum u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Kyntheum se primjenjuje supkutanom injekcijom. Jedna napunjena štrcaljka namijenjena je samo za jednokratnu uporabu. Kyntheum se ne smije injicirati u područja na kojima je koža osjetljiva na dodir, prekrivena modricama, crvena, tvrda, debela, ljuskasta ili zahvaćena psorijazom. Napunjena štrcaljka ne smije se tresti.

Nakon odgovarajuće obuke o tehnici potkožnog injiciranja, bolesnici mogu sami injicirati Kyntheum ako liječnik smatra da je to prikladno. Bolesnike je potrebno uputiti da injiciraju cijelu količinu lijeka Kyntheum prema uputama u uputi o lijeku. Opsežne upute za primjenu navedene su u uputi o lijeku.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivna Crohnova bolest.

Klinički važne aktivne infekcije (npr. aktivna tuberkuloza, vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka treba jasno evidentirati.

Crohnova bolest

Postoje ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s poviješću Crohnove bolesti. Potreban je oprez pri propisivanju lijeka Kyntheum bolesnicima s poviješću Crohnove bolesti. Kod bolesnika s poviješću Crohnove bolesti potrebno je nadzirati pojavu znakova i simptoma aktivne Crohnove bolesti. Ako bolesnici razviju aktivnu Crohnovu bolest, liječenje je potrebno trajno prekinuti.

Suicidalne misli i ponašanje

Suicidalne misli i ponašanje, uključujući izvršeni suicid, prijavljeni su u bolesnika liječenih lijekom Kyntheum. Većina bolesnika sa suicidalnim ponašanjem imala je u anamnezi depresiju i/ili suicidalne misli ili ponašanje. Nije utvrđena uzročna veza između liječenja lijekom Kyntheum i povećanog rizika od suicidalnih misli i ponašanja.

Rizik i korist od liječenja lijekom Kyntheum treba pažljivo procijeniti u bolesnika koji boluju od depresije i/ili imaju suicidalne misli ili ponašanje, ili bolesnika koji razviju takve simptome. Bolesnike, njegovatelje i obitelji treba upozoriti da pripaze na pojavu ili pogoršanje depresije, suicidalnih misli, anksioznosti ili drugih promjena raspoloženja te da obavijeste svog liječnika u slučaju pojave takvih događaja. Ako bolesnik pati od novih ili pogoršanih simptoma depresije i/ili su utvrđene suicidalne misli ili ponašanje, preporučuje se prekinuti liječenje lijekom Kyntheum.

Infekcije

Kyntheum može povećati rizik infekcija.

Tijekom 12-tjednog placebom kontroliranog kliničkog istraživanja u bolesnika s psorijazom opažene su ozbiljne infekcije u 0,5% bolesnika koji primaju Kyntheum (vidjeti dio 4.8).

Potreban je oprez pri razmatranju primjene lijeka Kyntheum u bolesnika s kroničnom infekcijom ili poviješću opetovane infekcije. Bolesnike je potrebno uputiti da se posavjetuju s liječnikom u slučaju pojave znakova ili simptoma koji upućuju na infekciju. Ako se u bolesnika razvije ozbiljna infekcija, potrebno ga je pažljivo nadzirati i prekinuti liječenje lijekom Kyntheum dok se infekcija ne povuče.

U kliničkim ispitivanjima nisu prijavljeni slučajevi aktivne tuberkuloze. No Kyntheum se ne smije davati bolesnicima s aktivnom tuberkulozom. U bolesnika s latentnom tuberkulozom treba razmotriti primjenu terapije za tuberkulozu prije početka liječenja lijekom Kyntheum.

Smanjeni apsolutni broj neutrofila

Tijekom 12-tjednog placebom kontroliranog kliničkog istraživanja na bolesnicima s psorijazom u 5,6% bolesnika koji su primali Kyntheum opaženo je općenito prolazno i reverzibilno smanjenje apsolutnog broja neutrofila (ANC). Povremeno su opaženi stupanj 3 i 4. Nijedno od smanjenja ANC-a stupnja 3 i 4 u bolesnika s psorijazom nije bilo povezano s ozbiljnom infekcijom (vidjeti i dio 4.8).

Imunizacije

Prije početka liječenja lijekom Kyntheum preporučuje se izvršiti sva potrebna cijepljenja u skladu s lokalnim smjernicama za imunizaciju. Živa se cjepiva ne smiju davati istodobno s lijekom Kyntheum (vidjeti dio 4.5). Nema dostupnih podataka o odgovoru na živa cjepiva ili riziku infekcije, ili prijenosu infekcije nakon primjene živih cjepiva u bolesnika koji primaju Kyntheum.

Imunizacija dojenčadi

O imunizaciji dojenčadi živim cjepivima nakon izlaganja lijeku Kyntheum u trećem trimestru potrebno je raspraviti s liječnikom (vidjeti i dio 4.6).

Istodobna imunosupresivna terapija

Nije procijenjena sigurnost i učinkovitost lijeka Kyntheum u kombinaciji s imunosupresivima, uključujući biološke lijekove, ili fototerapijom.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Živa se cjepiva ne smiju davati istodobno s lijekom Kyntheum (vidjeti dio 4.4).

Povišene razine određenih citokina (npr. IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) tijekom kronične upale mogu promijeniti stvaranje enzima CYP450. Iako nije prijavljena uloga interleukina (IL)-17A i IL-17RA u reguliranju enzima CYP450, učinak brodalumaba na aktivnost enzima CYP3A4/3A5 procijenjena je u ispitivanju interakcija bolest-lijek-lijek.

U bolesnika s umjerenom do ozbiljnom plak psorijazom jedna potkožna doza od 210 mg brodalumaba povećala je izloženost midazolamu, supstratu CYP3A4/3A5, za 24%. Na temelju veličine promjene u izloženosti midazolamu, nije potrebno prilagođavanje doze supstrata CYP3A4/3A5 kada se primjenjuje istodobno s lijekom Kyntheum.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 12 tjedana nakon liječenja.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni brodalumaba u trudnica ograničeni.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Poznato je da ljudski IgG2 prolazi kroz placentu, a brodalumab je ljudski IgG2, što znači da se brodalumab može prenijeti s majke na plod u razvoju. Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Kyntheum tijekom trudnoće.

S obzirom na to da nije poznat metabolizam brodalumaba u dojenčadi, potrebno je s liječnikom raspraviti o koristi i riziku izlaganja dojenčeta živim cjepivima nakon izlaganja lijeku Kyntheum u trećem tromjesečju.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se brodalumab u majčino mlijeko. Brodalumab je monoklonsko protutijelo i očekuje se da će biti prisutno u prvom mlijeku i u malim količinama nakon toga.

Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.

Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Kyntheum uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku brodalumaba na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakav učinak na muške i ženske reproduktivne organe, na broj spermija, njihovu pokretljivost ni morfologiju (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Kyntheum ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave u svih bolesnika liječenih lijekom Kyntheum bile su artralgija (4,6%), glavobolja (4,3%), umor (2,6%), proljev (2,2%) i orofaringealna bol (2,1%).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja (Tablica 1) navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su razvrstane prema učestalosti, na način da se prvo navode najčešće nuspojave. Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000).

Tablica 1: Popis nuspojava iz kliničkih ispitivanja

Klasa organskog sustava

Učestalost

Nuspojava

Infekcije i infestacije

Često

gripa

 

 

tinea infekcije (uključujući tinea pedis, tinea

 

 

versicolor, tinea cruris)

 

Manje često

kandidijaze (uključujući oralne, genitalne i

 

 

ezofagealne infekcije)

Poremećaji krvi i limfnog

Često

neutropenija

sustava

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Često

glavobolja

Poremećaji oka

Manje često

konjunktivitis

Poremećaji dišnog sustava,

Često

orofaringealna bol

prsišta i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Često

proljev

 

 

mučnina

Poremećaji mišićno-koštanog

Često

artralgija

sustava i vezivnog tkiva

 

mialgija

Opći poremećaji i reakcije na

Često

umor

mjestu primjene

 

reakcije na mjestu injiciranja (uključujući

 

 

eritem, bol, pruritus, stvaranje modrica,

 

 

krvarenje na mjestu injiciranja)

Opis odabranih nuspojava

 

 

Infekcije

Tijekom 12-tjednog placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja u bolesnika s plak psorijazom, prijavljene su infekcije u 25,4% bolesnika koji su primali Kyntheum u usporedbi sa 23,4% bolesnika koji su primali placebo. Većinu su infekcija činili nazofaringitis, infekcija gornjih dišnih putova, faringitis, infekcije urinarnog trakta, bronhitis i gripa zbog kojih nije bilo potrebno prekinuti liječenje. Ozbiljne infekcije pojavile su se u 0,5% bolesnika koji su primali Kyntheum i 0,2% bolesnika koji su primali placebo. Viši postoci gljivičnih infekcija, prvenstveno blaže kandidijaze kože i sluznice, opaženi su u bolesnika koji su primali Kyntheum u usporedbi s bolesnicima koji su primali

placebo, 1,8% u odnosu na 0,9%. U kliničkim istraživanjima opažen je jedan ozbiljan slučaj kriptokoknog meningitisa i jedan ozbiljan slučaj infekcije kokcidijama (vidjeti dio 4.4).

Do 52. tjedna stope događaja prilagođene izloženosti (na 100 bolesnika-godina) za infekcije bile su 114,6 za bolesnike koji su primali Kyntheum i 118,1 za bolesnike koji su primali ustekinumab.

Stope događaja prilagođene izloženosti (na 100 bolesnika-godina) za ozbiljne infekcije bile su 1,3 za bolesnike koji su primali Kyntheum i 1,0 za bolesnike koji su primali ustekinumab.

Neutropenija

Tijekom 12-tjednog razdoblja placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja prijavljena je neutropenija u 0,8% bolesnika koji su primali Kyntheum u usporedbi s 0,5% bolesnika koji su primali placebo. Većina nuspojava neutropenije povezane s lijekom Kyntheum bila je blaga, prolazna i reverzibilna.

Neutropenija stupnja 3 i 4 prijavljena je u 0,4% bolesnika koji su primali Kyntheum u usporedbi s 0,2% bolesnika koji su primali ustekinumab i nijednim bolesnikom koji je primao placebo. Nema ozbiljnih infekcija povezanih sa slučajevima neutropenije.

Imunogenost

Protutijela na brodalumab razvila su se u 2,7% (122/4461) bolesnika koji su primali Kyntheum do 52 tjedna u kliničkim ispitivanjima psorijaze (0,3% tih bolesnika imalo je protutijela protiv brodalumaba na samom početku). Niti jedan od tih bolesnika nije imao neutralizirajuća protutijela.

Nema dokaza o promijenjenom farmakokinetičkom profilu, kliničkom odgovoru ili sigurnosnom profilu povezanom s razvojem protutijela protiv brodalumaba.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim su ispitivanjima intravenski primjenjivane doze do 700 mg bez dokaza o toksičnosti ograničenoj dozom. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje znakova ili simptoma nuspojava u bolesnika kako bi se moglo odmah primijeniti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC12

Mehanizam djelovanja

Brodalumab je rekombinantno, potpuno ljudsko monoklonsko IgG2 protutijelo koje se s visokim afinitetom veže za ljudski IL-17RA i blokira biološke aktivnosti proinflamatornih citokina IL-17A, IL-17F, IL-17A/F heterodimera i IL-25, čime inhibira upalu i kliničke simptome povezane s psorijazom. IL-17RA je bjelančevina izražena na površini stanica i nužni dio receptorskih kompleksa koje koristi više citokina iz obitelji IL-17. Koncentracije citokina iz obitelji IL-17 povećane su kod psorijaze. IL-17A, IL-17F i IL-17A/F heterodimer imaju pleiotropne aktivnosti, uključujući indukciju proinflamatornih posrednika kao što su IL-6, GROα i G-CSF iz epitelnih stanica, endotelnih stanica i fibroblasta koji potiču upalu tkiva. Blokiranjem IL-17RA inhibiraju se odgovori izazvani citokinom IL-17, čime se normalizira upala kože.

Farmakodinamički učinci

U psorijatičnim plakovima pronađene su povišene razine ekspresije gena IL-17A, IL-17C i IL-17F. U psorijatičnim plakovima pronađene su i povišene razine ekspresije za IL-12B i IL-23A, gena za dvije podjedinice IL-23, uzvodnog aktivatora ekspresije za IL-17A i IL-17F. Pokazalo se da liječenje bolesnika oboljelih od psorijaze lijekom Kyntheum smanjuje razine IL-17A i biljega proliferacije stanica i epidermalnu debljinu pri biopsijama kože s lezijama do razina biopsija kože bez lezija

do 12 tjedana nakon liječenja.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost lijeka Kyntheum ocjenjivala se u 4373 odrasla bolesnika s plak psorijazom u tri višenacionalna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze III (AMAGINE-1, AMAGINE-2 i AMAGINE-3). AMAGINE-2 i AMAGINE-3 kontrolirani su i aktivnim komparatorom (ustekinumabom). Sva tri ispitivanja uključivala su 12-tjednu placebom kontroliranu fazu indukcije, dvostruko slijepo ispitivanje u trajanju od 52 tjedna i dugoročni nastavak ispitivanja kao otvorenog ispitivanja.

Uključeni bolesnici bili su kandidati za sistemsku terapiju, uključujući fototerapiju, biološke i nebiološke sistemske terapije. Približno 21% ispitanika imalo je psorijatični artritis u povijesti bolesti. Približno 30% ispitanika prethodno je primalo biološku terapiju, a u 12% ispitanika biološka terapija nije bila uspješna.

Bolesnici su bili pretežno muškarci (69%) i bijelci (91%), prosječne starosti od 45 godina

(18 do 86 godina), od čega ih je 6,1% bilo starije od 65 godina, a 0,3% starije od 75 godina. Bolesnici u liječenim skupinama imali su indeks težine i proširenosti psorijaze (eng. Psoriasis Area Severity Index, PASI) od 9,4 do 72 (medijan: 17,4), a početna vrijednost zahvaćene površine kože (eng. body surface area, BSA) bila je u rasponu od 10 do 97 (medijan: 21). Početni rezultat prema statičkoj općoj

procjeni liječnika (eng. static Physician's Global Assessment, sPGA) bio je u rasponu od "3 (umjereno)" (58%) do "5 (vrlo teško)" (5%).

AMAGINE-1 je proveden na 661 bolesniku. Ispitivanje je uključivalo 12-tjednu, dvostruko slijepu, placebom kontroliranu fazu indukcije, nakon koje je slijedila dvostruko slijepa faza ukidanja liječenja i ponovnog liječenja do 52 tjedna. Bolesnici randomizirani za liječenje lijekom Kyntheum primali

su 210 mg ili 140 mg u 0. tjednu (1. dan), 1. tjednu i 2. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svaka 2 tjedna. Bolesnici izvorno randomizirani za liječenje lijekom Kyntheum koji su u 12. tjednu ostvarili prolazni sPGA rezultat (0 ili 1) bili su ponovno randomizirani za primanje placeba ili su

nastavili primati Kyntheum pri indukcijskoj dozi. Bolesnici koji su izvorno randomizirani za primanje placeba ili oni koji nisu ispunili kriterije za ponovnu randomizaciju primali su 210 mg lijeka Kyntheum svaka dva tjedna, počevši od 12. tjedna. Ponovno liječenje bilo je dostupno u 16. tjednu ili nakon njega za bolesnike kod kojih se bolest vratila, a simptomatsko liječenje bilo je dostupno

nakon 12 tjedana ponovnog liječenja.

AMAGINE-2 i AMAGINE-3 bile su identična placebom, odnosno ustekinumabom kontrolirana ispitivanja, provedena na 1831, odnosno 1881 bolesniku. Oba su ispitivanja uključivala 12-tjednu, dvostruko slijepu, placebom, odnosno ustekinumabom kontroliranu fazu indukcije nakon koje je slijedila dvostruko slijepa faza održavanja do 52 tjedna. Bolesnici randomizirani za liječenje lijekom Kyntheum primali su u indukcijskoj fazi 210 mg ili 140 mg u 0. tjednu (1. dan), 1. tjednu i 2. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svaka 2 tjedna. Bolesnici randomizirani za liječenje ustekinumabom primali su 45 mg za bolesnike ≤100 kg i 90 mg za bolesnike >100 kg u 0., 4. i 16. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakih 12 tjedana. U 12. su tjednu bolesnici izvorno randomizirani za liječenje lijekom Kyntheum ponovno randomizirani za primanje 210 mg ili 140 mg svaka dva tjedna,

ili 140 mg svaka četiri tjedna, ili 140 mg svakih osam tjedana tijekom faze održavanja. Bolesnici koji su izvorno bili randomizirani za primanje placeba primali su Kyntheum 210 mg svaka 2 tjedna, počevši od 12. tjedna. U 12. tjednu bolesnici u skupini ustekinumab nastavili su primati ustekinumab, a zatim su u 52. tjednu počeli primati Kyntheum 210 mg svaka 2 tjedna. Simptomatsko liječenje bilo je dostupno u 16. tjednu ili nakon njega za bolesnike s nedostatnim odgovorom za pojedinačni sPGA ≥3 ili trajnim odgovorom sPGA od 2 tijekom razdoblja od najmanje četiri tjedna.

Tablica 2: Pregled glavnih rezultata djelotvornosti

 

AMAGINE-1

AMAGINE-2 i AMAGINE-3

 

Placebo

Kyntheum

Placebo

Kyntheum

Ustekinumab

 

 

210 mg Q2W

 

210 mg Q2W

 

n-randomizirano

n-navršen 12. tjedan

n-u fazi održavanja

n-navršen 52. tjedan

 

 

 

 

 

 

PASI

 

 

 

 

 

PASI Osnovni rezultat

19,7±7,7

19,4±6,6

20,2±8,4

20,3±8,3

20,0±8,4

(prosjek±SD)

 

 

 

 

 

PASI 75 u 12. tjednu (%)

83*

86*

70*

PASI 75 u 52. tjednu (%)

87*

 

 

 

 

 

 

sPGA (%)

 

 

 

 

 

sPGA 0 ili 1 u 12. tjednu

76*

79*

59*

sPGA 0 ili 1 u 52. tjednu

83*

 

 

 

 

 

 

PSI

 

 

 

 

 

PSIOsnovni rezultat (prosjek±SD)

19,0±6,7

18,9±6,7

18,8±6,9

18,7±7,0

18,8±6,9

PSIispitanik u 12. tjednu (%)

61*

64*

54*

Q2W = svaka 2 tjedna

 

 

 

 

 

PSI (Psoriasis Symptom Inventory) = upitnik za simptome psorijaze. PSI ispitanik: ukupan rezultat ≤8 pri čemu nijedan rezultat nije bio >1; SD: standardna devijacija.

Dodavanje bolesnika bez odgovora upotrebljava se kako bi se uveli podaci koji nedostaju.

Uslijed ponovnog randomiziranja za druge istraživane režime doziranja, broj n u fazi održavanja je u nekoliko skupina značajno manji od broja n pri randomiziranju. Faza održavanja u ispitivanju AMAGINE-2 i -3 nije obuhvaćala placebo.

*p-vrijednost u odnosu na odgovarajući placebo, prilagođena za faktore stratifikacije <0,001

Odgovor PASI 75 nakon dva tjedna bio je u rasponu od 20% do 25% u ispitivanjima 3. faze u usporedbi s placebom (0% do 0,6%) i ustekinumabom (3% do 3,5%).

Slika 1: PASI 100 tijekom indukcijske faze i faze održavanja za Kyntheum i ustekinumab (AMAGINE-2 i AMAGINE-3, zbirno)

N = broj bolesnika na početku, u 12. tjednu i 52. tjednu Q2W = svaka 2 tjedna

*Bolesnici su primali ustekinumab u indukcijskoj fazi i nastavili primati ustekinumab u fazi održavanja **Bolesnici su primali Kyntheum 210 mg svaka dva tjedna u indukcijskoj fazi i bili su ponovno randomizirani za liječenje lijekom Kyntheum od 210 mg svaka dva tjedna u fazi održavanja

NRI (Non-responder imputation) = dodavanje bolesnika bez odgovora

U sva tri klinička ispitivanja pregled dobi, spola, rase, prethodne sistemske terapije ili fototerapije, prethodne uporabe bioloških lijekova ili neuspješnih bioloških terapija nije među tim podgrupama otkrio razlike u odgovoru u svim ključnim mjerama ishoda [PASI 75, PASI 100, prolazni sPGA (0 ili 1) i sPGA bez znakova (0)] na Kyntheum.

Osim mjera primarnog ishoda djelotvornosti, opažena su klinički važna poboljšanja indeksa težine psorijaze vlasišta (eng. Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) u 12. tjednu (AMAGINE-1) te indeksa težine psorijaze noktiju (eng. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) u 12. i 52. tjednu (AMAGINE-1, - 2 i -3).

Kvaliteta života/ishodi koje prijavljuju bolesnici

Omjer bolesnika koji su prema upitniku za simptom psorijaze (PSI) imali rezultat 0 (bez simptoma) ili 1 (blago) za svaku stavku (svrbež, žarenje, peckanje, bol, crvenilo, ljuštenje, pucanje i ljuskanje) u 12. tjednu prikazani su u Tablici 2.

Postotak bolesnika koji su u 12. tjednu imali rezultat dermatološkog indeksa kvalitete života (eng. Dermatology Life Quality Index, DLQI) 0 ili 1 bio je 56%, 61%, 59% u skupini Kyntheum 210 mg te 5%, 5%, 7% u skupini placeba za AMAGINE-1, -2 i -3, redom (korigirana p-vrijednost <0,001) te 44% u skupinama ustekinumaba (AMAGINE-2 i -3).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Kyntheum u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s plak psorijazom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modeliranja procjenjuje se da se omjer nakupljanja nakon 20 tjedana doziranja povećao 2,5 puta. U bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom nakon jedne supkutane primjene lijeka Kyntheum od 210 mg, srednja maksimalna koncentracija u serumu (Cmax) bila je 13,4 mcg/ml (standardno odstupanje [eng. standard deviation, SD]

= 7,29 mcg/ml). Srednje vrijeme do maksimalne koncentracije (Tmax) bilo je 3,0 dana

(raspon: 2,0 do 4,0 dana), a srednja površina ispod krivulje vremenske koncentracije do posljednje mjerljive koncentracije (AUCzadnje) bila je 111 mcg*dan/ml (SD = 64,4 mcg*dan/ml). Potkožna bioraspoloživost brodalumaba procijenjena uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modeliranja bila je 54,7% (relativna standardna pogreška [RSE] = 4,25%).

Opaženi farmakokinetički parametri tijekom stanja dinamičke ravnoteže (od 10. do 12. tjedna) su sljedeći: srednja površina ispod krivulje vremenske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u intervalu doziranja (AUCtau) bila je 227,4 mcg*dan/ml (SD = 191,7 mcg*dan/ml), što odgovara prosječnoj koncentraciji (Cav,ss) od 16,2 mcg/ml, srednji Cmax bio je 20,9 mcg/ml (SD = 17,0 mcg/ml), a srednja minimalna koncentracija u serumu u 12. tjednu (Ctrough) 9,8 mcg/ml (SD = 11,2 mcg/ml).

Distribucija

Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modeliranja procijenjena srednja vrijednost volumena distribucije brodalumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 7,24 l.

Biotransformacija

Budući da je brodalumab IgG2 ljudsko monoklonsko protutijelo, očekuje se da će se kataboličkim putevima razgraditi na male peptide i aminokiseline na sličan način kao endogeni IgG.

Eliminacija

Nakon potkožne primjene 210 mg, brodalumab pokazuje nelinearnu farmakokinetiku tipičnu za monoklonsko protutijelo koje se veže za ciljno mjesto.

Klirens brodalumaba smanjuje se kako se povećava doza, a izloženost se povećava više nego proporcionalno u odnosu na dozu. Pri trostrukom povećanju doze SC brodalumaba sa 70 na 210 mg, Cmax i AUC0-t serumskog brodalumaba u stanju dinamičke ravnoteže povećali su se približno 18, odnosno 25 puta.

Nakon pojedinačne potkožne primjene 210 mg brodalumaba u bolesnika s plak psorijazom prividni klirens (CL/F) iznosi 2,95 l/dan.

Populacijsko farmakokinetičko modeliranje predvidjelo je da koncentracije brodalumaba u serumu padaju ispod granice kvantifikacije (0,05 mcg/ml) 63 dana nakon prekida doziranja 210 mg brodalumaba u stanju dinamičke ravnoteže svaka dva tjedna u 95% bolesnika. No koncentracije brodalumaba ispod donjeg limita kvantifikacije (eng. Lower Limit of Quantification, LLOQ) povezane su sa zauzetošću receptora IL-17 do 81%.

Poluvrijeme brodalumaba procijenjeno na temelju populacijskog farmakokinetičkog modeliranja iznosilo je 10,9 dana u stanju dinamičke ravnoteže nakon supkutane doze od 210 mg svakog drugog tjedna.

Učinak tjelesne težine na farmakokinetiku

Populacijsko farmakokinetičko modeliranje pokazalo je da se izloženost smanjuje kako se tjelesna težina povećava. Ne preporučuje se prilagođavati dozu.

Stariji bolesnici

Populacijsko farmakokinetičko modeliranje pokazalo je da dob nije utjecala na farmakokinetiku brodalumaba, što se temeljilo na 259 (6%) bolesnika u dobi od 65 do 74 godine i na 14 (0,3%) bolesnika u dobi od 75 godina i više, unutar ukupne PK populacije od 4271 bolesnika s plak psorijazom.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Očekuje se da će bubrežna eliminacija nepromijenjenog brodalumaba, koji je IgG monoklonsko protutijelo, biti niska i od neznatne važnosti. Očekuje se da će se brodalumab uglavnom eliminirati katabolički, pa se ne očekuje da će oštećenje funkcije jetre utjecati na klirens.

Ostale populacije

Farmakokinetika brodalumaba bila je slična u japanskih i drugih bolesnika s psorijazom.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da spol nema učinak na farmakokinetiku brodalumaba.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

Populacijski farmakokinetički/farmakodinamički model razvijen uz pomoć svih dostupnih podataka pokazao je da bi pri dozi od 210 mg svaka 2 tjedna 90% svih bolesnika zadržalo najnižu koncentraciju lijeka veću od procijenjene IC90 vrijednosti od 1,51 mcg/ml. Na temelju eksploratorne deskriptivne analize nije opažen odnos između izloženosti i incidencije ozbiljnih infekcija i infestacije, kandidijaza, virusnih infekcija i suicidalnih misli i ponašanja. Analiza izloženosti-odgovora pokazuje da su više koncentracije brodalumaba povezane s boljim PASI i sPGA odgovorom.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza (uključujući mjere ishoda sigurnosne farmakologije i procjenu mjera ishoda u vezi s plodnošću) te ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Nisu provedena ispitivanja za ocjenjivanje kancerogenog potencijala. No primjena brodalumaba

u supkutanim dozama od 90 mg/kg jednom tjedno tijekom 6 mjeseci u makaki majmuna nije izazvala promjene u proliferaciji (AUC izloženost 47 puta veća nego u ljudskih bolesnika koji primaju Kyntheum od 210 mg svaka dva tjedna). Nije procijenjen mutageni potencijal brodalumaba, no ne očekuje se da bi monoklonska protutijela mogla promijeniti DNK ili kromosome.

U makaki majmuna nije bilo učinka na muške ili ženske reproduktivne organe i broj spermija, njihovu pokretljivost i morfologiju nakon primjene brodalumaba u dozama do 90 mg/kg jedanput tjedno tijekom 6 mjeseci (AUC izloženost do 47 puta veća nego u ljudskih bolesnika koji primaju Kyntheum od 210 mg svaka dva tjedna).

U makaki majmuna nisu opaženi učinci na embrijsko-fetalni ili postnatalni (do dobi od 6 mjeseci) razvoj pri supkutanom doziranju brodalumaba u cijeloj trudnoći uz razine izloženosti do 27 puta veće od onih u ljudskih bolesnika koji primaju Kyntheum od 210 mg svaka dva tjedna na temelju površine ispod krivulje (AUC). Koncentracije u serumu u dojenčadi majmuna i fetusima kunića pokazale su značajan prelazak brodalumaba s majke na plod na kraju trudnoće.

U makaki majmuna, nakon tjednih supkutanih doziranja brodalumaba u dozama do 90 mg/kg tijekom 6 mjeseci, učinci povezani s brodalumabom bili su ograničeni na reakcije na mjestu injektiranja i mukokutane upale u skladu s farmakološkom modulacijom nadzora komenzalne mikroflore nositelja. Nije bilo učinaka na imunofenotipizaciju periferne krvi i analizu odgovora protutijela ovisnih o limfocitima T. U lokalnom testiranju podnošljivosti u kunića opažen je umjeren do težak edem nakon potkožne injekcije formulacije koja sadrži brodalumab u kliničkoj koncentraciji od 140 mg/ml.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

prolin glutamat polisorbat 20

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

4 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Kyntheum se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) jedanput, u vanjskom pakiranju, tijekom maksimalnog jednokratnog razdoblja od 14 dana. Nakon što se Kyntheum izvadi iz hladnjaka i dosegne sobnu temperaturu (do 25°C) mora se iskoristiti u roku od 14 dana ili baciti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

1,5 ml otopine u napunjenoj štrcaljki od stakla tipa I s iglom 27G x (12,7 mm) od nehrđajućeg čelika, pokrivenom zatvaračem igle od elastomera.

Svako pakiranje sadrži 2 napunjene štrcaljke.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Kyntheum je sterilna otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki. Jedna napunjena štrcaljka namijenjena je samo za jednokratnu uporabu. U "Uputama za uporabu" potražite detaljne upute o primjeni lijeka Kyntheum.

Da bi se izbjegla nelagoda na mjestu injiciranja, napunjenu štrcaljku potrebno je ostaviti

najmanje 30 minuta da dosegne sobnu temperaturu prije injiciranja. Napunjena štrcaljka ne smije se ni na koji drugi način zagrijavati. Napunjena štrcaljka ne smije se tresti. Dok čekate da napunjena štrcaljka dosegne sobnu temperaturu, ne smije se uklanjati sivi zatvarač s igle.

Prije primjene potrebno je vizualno provjeriti ima li u lijeku Kyntheum čestica te je li promijenio boju. Kyntheum je bistra do blago opalescentna, bezbojna do žućkasta otopina koja ne sadrži čestice. Lijek se ne smije upotrebljavati ako primijetite da je otopina zamućena, ako je promijenila boju ili sadrži grudice, komadiće ili čestice.

Napunjena štrcaljka ne smije se upotrijebiti ako je pala na tvrdu površinu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Danska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1155/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept