Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kyprolis (carfilzomib) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XX45

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaKyprolis
ATK šifraL01XX45
Tvarcarfilzomib
ProizvođačAmgen Europe B.V.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Kyprolis 10 mg prašak za otopinu za infuziju

Kyprolis 30 mg prašak za otopinu za infuziju

Kyprolis 60 mg prašak za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Kyprolis 10 mg prašak za otopinu za infuziju

Svaka bočica sadrži 10 mg karfilzomiba.

Kyprolis 30 mg prašak za otopinu za infuziju

Svaka bočica sadrži 30 mg karfilzomiba.

Kyprolis 60 mg prašak za otopinu za infuziju

Svaka bočica sadrži 60 mg karfilzomiba.

Nakon rekonstitucije, 1 ml otopine sadrži 2 mg karfilzomiba.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Svaki ml rekonstituirane otopine sadrži 7 mg natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za otopinu za infuziju.

Bijeli do prljavo bijeli liofilizirani prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Kyprolis u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom ili u kombinaciji samo s deksametazonom indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Kyprolis treba nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova protiv raka.

Doziranje

Doza se računa prema površini tijela bolesnika (BSA, od engl. body surface area). U bolesnika s BSA većom od 2,2 m2 treba se primijeniti doza koja odgovara BSA od 2,2 m2. Nisu potrebne prilagodbe doze za promjene tjelesne težine koje su manje ili jednake 20%.

Kyprolis u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom

U kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom, Kyprolis se primjenjuje intravenski kao infuzija u trajanju od 10 minuta, tijekom dva uzastopna dana, svaki tjedan kroz period od tri tjedna (1., 2., 8., 9., 15. i 16. dan), nakon čega slijedi period mirovanja od 12 dana (17. do 28. dan), kako je prikazano u tablici 1. Svaki period od 28 dana smatra se jednim terapijskim ciklusom.

Kyprolis se primjenjuje u početnoj dozi od 20 mg/m2 (maksimalna doza 44 mg) u 1. ciklusu 1. i 2. dana. Ako se doza podnosi treba ju 8. dana 1. ciklusa povećati do 27 mg/m2 (maksimalna doza 60 mg). Od 13. ciklusa se izostavljaju doze lijeka Kyprolis 8. i 9. dana.

Liječenje se može nastaviti do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Kombinirano liječenje lijekom Kyprolis te lenalidomidom i deksametazonom u trajanju duljem od 18 ciklusa treba se zasnivati na pojedinačnoj procjeni omjera koristi i rizika, s obzirom na ograničene podatke o toksičnosti i podnošljivosti nakon 18 ciklusa (vidjeti dio 5.1).

U kombinaciji s lijekom Kyprolis, lenalidomid se primjenjuje peroralno u dozi od 25 mg od 1. – 21. dana, a deksametazon se primjenjuje peroralno ili intravenski u dozi od 40 mg, 1., 8., 15. i 22. dana ciklusa od 28 dana. Treba razmotriti odgovarajuće smanjenje početne doze lenalidomida, u skladu s preporukama u važećem Sažetku opisa svojstava lijeka za lenalidomid, na primjer za bolesnike koji na početku terapije imaju oštećenje funkcije bubrega. Deksametazon se treba primjenjivati 30 minuta do 4 sata prije primjene lijeka Kyprolis.

Tablica 1. Kyprolis u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonoma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ciklus 1.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tjedan 1.

 

 

Tjedan 2.

 

 

 

Tjedan 3.

 

Tjedan 4.

 

Dan

 

Dan

 

Dani

Dan

 

 

Dan

 

Dani

 

Dan

 

Dan

 

Dani

Dan

Dani

 

 

 

3–7

 

 

10-14

 

 

 

17-21

23-28

Kyprolis

 

 

-

 

 

-

 

 

 

-

-

-

(mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Deksametazon

 

-

 

-

 

-

 

-

 

 

-

 

-

-

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lenalidomid

 

 

 

 

 

 

25 mg dnevno

 

 

 

 

 

-

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ciklusi 2. – 12.

 

 

 

 

 

 

 

 

Tjedan 1.

 

 

Tjedan 2.

 

 

 

Tjedan 3.

 

Tjedan 4.

 

Dan

 

Dan

 

Dani

Dan

 

 

Dan

 

Dani

 

Dan

 

Dan

 

Dani

Dan

Dani

 

 

 

3–7

 

 

10-14

 

 

 

17-21

23-28

Kyprolis

 

 

-

 

 

 

-

 

 

 

-

-

-

(mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Deksametazon

 

-

 

-

 

 

-

 

-

 

 

-

 

-

-

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lenalidomid

 

 

 

 

 

 

25 mg dnevno

 

 

 

 

 

-

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ciklus 13. i nadalje

 

 

 

 

 

 

 

 

Tjedan 1.

 

 

Tjedan 2.

 

 

 

Tjedan 3.

 

Tjedan 4.

 

Dan

 

Dan

 

Dani

Dan

 

 

Dan

 

Dani

 

Dan

 

Dan

 

Dani

Dan

Dani

 

 

 

3–7

 

 

10-14

 

 

 

17-21

23-28

Kyprolis

 

 

-

-

 

 

-

 

-

 

 

 

-

-

-

(mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Deksametazon

 

-

 

-

 

 

-

 

-

 

 

-

 

-

-

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lenalidomid

 

 

 

 

 

 

25 mg dnevno

 

 

 

 

 

-

-

a Trajanje infuzije je 10 minuta i ne mijenja se tijekom režima

 

 

 

 

 

 

 

Kyprolis u kombinaciji s deksametazonom

U kombinaciji s deksametazonom, Kyprolis se primjenjuje intravenski kao infuzija u trajanju od 30 minuta, tijekom dva uzastopna dana, svaki tjedan kroz period od tri tjedna (1., 2., 8., 9., 15. i 16.

dan), nakon čega slijedi period mirovanja od 12 dana (17. do 28. dan), kako je prikazano u tablici 2. Svaki period od 28 dana smatra se jednim terapijskim ciklusom.

Kyprolis se primjenjuje u početnoj dozi od 20 mg/m2 (maksimalna doza 44 mg) u 1. ciklusu 1. i 2. dana. Ako se doza podnosi treba ju 8. dana 1. ciklusa povećati do 56 mg/m2 (maksimalna doza 123 mg).

Liječenje se može nastaviti do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

U slučaju kombinacije lijeka Kyprolis i samo deksametazona, deksametazon se primjenjuje peroralno ili intravenski u dozi od 20 mg 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. i 23. dan ciklusa od 28 dana. Deksametazon se treba primijeniti 30 minuta do 4 sata prije lijeka Kyprolis.

Tablica 2. Kyprolis u kombinaciji samo s deksametazonoma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ciklus 1.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tjedan 1.

 

 

Tjedan 2.

 

 

Tjedan 3.

 

 

Tjedan 4.

 

 

Dan

 

Dan

 

Dani

Dan

 

 

Dan

 

Dani

Dan

 

Dan

 

Dani

Dan

 

Dan

 

Dani

 

 

 

3–7

 

 

10-14

 

 

17-21

 

 

24-28

Kyprolis

 

 

-

 

 

-

 

 

-

-

 

-

 

-

(mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Deksametazon

 

 

-

 

 

-

 

 

-

 

 

-

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ciklus 2. i nadalje

 

 

 

 

 

 

 

 

Tjedan 1.

 

 

Tjedan 2.

 

 

Tjedan 3.

 

 

Tjedan 4.

 

 

Dan

 

Dan

 

Dani

Dan

 

 

Dan

 

Dani

Dan

 

Dan

 

Dani

Dan

 

Dan

 

Dani

 

 

 

3–7

 

 

10-14

 

 

17-21

 

 

24-28

Kyprolis

 

 

-

 

 

 

-

 

 

-

-

 

-

 

-

(mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Deksametazon

 

 

-

 

 

 

-

 

 

-

 

 

-

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a Trajanje infuzije je 30 minuta i ne mijenja se tijekom režima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Istodobno primjenjivani lijekovi

U bolesnika koji se liječe lijekom Kyprolis treba razmotriti antivirusno profilaktičko liječenje kako bi se smanjio rizik od reaktivacije virusa herpes zoster. Većina bolesnika uključenih u ispitivanja s lijekom Kyprolis primila je antivirusno profilaktičko liječenje; zbog toga nije moguće izračunati stvarnu incidenciju infekcije virusom herpes zoster u bolesnika liječenih lijekom Kyprolis.

U bolesnika koji se liječe kombinacijom lijeka Kyprolis s deksametazonom ili s lenalidomidom i deksametazonom preporučuje se primjena antitrombotskog profilaktičkog liječenja koje se treba temeljiti na procjeni podležećih rizika i kliničkog statusa pojedinog bolesnika. Za informacije o drugim istodobno primjenjivanim lijekovima koji bi mogli biti potrebni, poput antacidnog profilaktičkog liječenja, provjerite važeće Sažetke opisa svojstava lijeka za lenalidomid i deksametazon.

Hidracija, praćenje tjelesnih tekućina i elektrolita

Prije primjene doze u 1. ciklusu potrebna je odgovarajuća hidracija, posebno u bolesnika s visokim rizikom od sindroma lize tumora ili bubrežne toksičnosti. Sve bolesnike treba pratiti zbog utvrđivanja volumnog preopterećenja, a zahtjeve za tekućinom potrebno je prilagoditi potrebama pojedinog bolesnika. U bolesnika koji na početku terapije imaju zatajenje srca ili onih s rizikom od zatajenja srca, ukupni volumen tekućina može se prilagoditi kako je klinički indicirano (vidjeti dio 4.4).

Preporučena hidracija uključuje i peroralni unos tekućina (30 ml/kg/dan tijekom 48 sati prije 1. dana, 1. ciklusa) i intravenski unos tekućina (250 ml do 500 ml odgovarajuće intravenske tekućine prije svake doze u 1. ciklusu). Nakon primjene lijeka Kyprolis u 1. ciklusu, prema potrebi intravenski primijenite dodatnih 250 ml ili 500 ml tekućine. Prema potrebi treba nastaviti s peroralnom i/ili intravenskom hidracijom u sljedećim ciklusima.

Tijekom liječenja lijekom Kyprolis potrebno je pratiti razinu kalija u serumu na mjesečnoj razini ili češće, kako je klinički indicirano, što će ovisiti o razinama kalija izmjerenima prije početka liječenja, istodobno primjenjivanim lijekovima (npr. lijekovi za koje je poznato da povećavaju rizik od hipokalijemije) i povezanim komorbiditetima.

Preporučene prilagodbe doze

Dozu treba prilagoditi s obzirom na toksičnost lijeka Kyprolis. Preporučeni postupci i prilagodba doze prikazani su u Tablici 3. Smanjenja razine doze prikazana su u tablici 4.

Tablica 3. Prilagodba doze pri liječenju lijekom Kyprolis

 

Hematološka toksičnost

 

 

Preporučeni postupci

 

 

 

 

 

Apsolutni broj neutrofila < 0,5 x 109/l

 

Prekinite liječenje

 

(vidjeti dio 4.4)

 

-

Ako se vrati na vrijednosti

 

 

 

 

≥ 0,5 x 109/l, nastavite s jednakom

 

 

 

 

dozom

 

 

 

Za naknadna smanjenja na vrijednosti

 

 

 

< 0,5 x 109/l slijedite iste preporuke kao

 

 

 

što je gore opisano i razmotrite smanjenje

 

 

 

doze za 1 razinu prilikom ponovnog

 

 

 

uvođenja lijeka Kyprolisa

 

Febrilna neutropenija

 

Prekinite liječenje

 

Apsolutni broj neutrofila < 0,5 x 109/l i

 

Ako se apsolutni broj neutrofila vrati na

 

oralna temperatura > 38,5°C ili u dva

 

početnu vrijednost i vrućica se povuče,

 

uzastopna mjerenja kroz 2 sata > 38,0°C

 

nastavite liječenje jednakom dozom

 

Broj trombocita < 10 x 109/l ili dokaz

 

Prekinite liječenje

 

krvarenja uz trombocitopeniju (vidjeti

 

-

Ako se vrati na vrijednosti

 

dio 4.4)

 

 

≥ 10 x 109/l i/ili je krvarenje pod

 

 

 

 

kontrolom, nastavite jednakom

 

 

 

 

dozom

 

 

 

Za naknadna smanjenja na vrijednosti

 

 

 

< 10 x 109/l slijedite iste preporuke kao

 

 

 

što je gore opisano i razmotrite smanjenje

 

 

 

doze za 1 razinu prilikom ponovnog

 

 

 

uvođenja lijeka Kyprolisa

 

Nehematološka toksičnost (bubrežna)

 

 

Preporučeni postupci

 

 

 

 

 

Kreatinin u serumu jednak ili veći od

 

Prekinite liječenje i nastavite pratiti

 

2 x početne vrijednosti; ili

 

bubrežnu funkciju (kreatinin u serumu ili

 

Klirens kreatinina < 15 ml/min (ili klirens

 

klirens kreatinina)

 

kreatinina smanjen na ≤ 50% od početne

 

-

Nastavite liječenje lijekom Kyprolis

 

vrijednosti) ili potreba za dijalizom

 

 

kada se bubrežna funkcija oporavi

 

(vidjeti dio 4.4)

 

 

na 25% početne vrijednosti;

 

 

 

 

razmotrite nastavak liječenja

 

 

 

 

smanjenjem doze za 1 razinua

 

 

 

Za bolesnike na dijalizi koji primaju

 

 

 

Kyprolis, doza se treba primijeniti nakon

 

 

 

postupka dijalize

 

 

 

 

 

Druge nehematološke toksičnosti

 

Preporučeni postupci

 

 

 

 

 

Sve druge nehematološke toksičnosti 3.

 

Prekinite liječenje do oporavka ili

 

ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.4)

 

povratka na početno stanje

 

 

 

Razmotrite sljedeće planirano liječenje

 

 

 

započeti dozom smanjenom za 1 razinua

a Vidjeti tablicu 4 za smanjenja razine doze

Tablica 4. Smanjenja razine doze za lijek Kyprolis

 

 

Prvo smanjenje

Drugo

Treće

 

Doza lijeka

doze lijeka

smanjenje doze

smanjenje doze

Režim

Kyprolis

Kyprolis

lijeka Kyprolis

lijeka Kyprolis

Kyprolis, lenalidomid i

27 mg/m2

20 mg/m2

15 mg/m2 a

deksametazon

 

 

 

 

Kyprolis i

56 mg/m2

45 mg/m2

36 mg/m2

27 mg/m2 a

deksametazon

 

 

 

 

Napomena: Trajanje infuzije lijeka Kyprolis ostaje nepromijenjeno tijekom smanjenja doze a Ako se simptomi ne povuku, prekinuti liječenje lijekom Kyprolis

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Bolesnici s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega bili su uključeni u ispitivanje kombinacije Kyprolis-deksametazon, ali isključeni iz ispitivanja kombinacije Kyprolis-lenalidomid. Stoga, su podaci o primjeni lijeka Kyprolis u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom u bolesnika s klirensom kreatinina (CrCL < 50 ml/min) ograničeni. Potrebno je razmotriti odgovarajuće smanjenje početne doze lenalidomida u bolesnika koji na početku terapije imaju oštećenje bubrega, u skladu s preporukama u Sažetku opisa svojstava lijeka za lenalidomid.

Na temelju dostupnih farmakokinetičkih podataka, ne preporučuje se prilagodba početne doze za Kyprolis u bolesnika koji na početku terapije imaju blago, umjereno ili teško oštećenje bubrega ili u bolesnika na kroničnoj dijalizi (vidjeti dio 5.2). Međutim, u kliničkim ispitivanjima faze 3, incidencija štetnih događaja akutnog zatajenja bubrega bila je veća u bolesnika s nižim početnim klirensom kreatinina nego među bolesnicima s višim početnim klirensom kreatinina.

Funkciju bubrega potrebno je procijeniti prilikom započinjanja liječenja i pratiti najmanje na mjesečnoj razini ili u skladu s prihvaćenim smjernicama kliničke prakse, posebno u bolesnika s nižim početnim klirensom kreatinina (CrCL < 30 ml/min). Potrebno je provesti odgovarajuće prilagodbe doze na temelju toksičnosti (vidjeti Tablicu 3). Podaci o djelotvornosti i sigurnosti u bolesnika s početnom vrijednosti klirensa kreatitina < 30 ml/min su ograničeni.

Budući da nije ispitivan klirens koncentracije lijeka Kyprolis dijalizom, lijek treba primijeniti nakon dijalize.

Oštećenje jetre

Bolesnici s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre bili su isključeni iz ispitivanja kombinacije lijeka

Kyprolis bilo s lenalidomidom i deksametazonom bilo samo s deksametazonom.

Farmakokinetika lijeka Kyprolis nije procijenjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Na temelju dostupnih farmakokinetičkih podataka, ne preporučuje se prilagodba početne doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre. Međutim, u bolesnika s blagim ili umjerenim početnim oštećenjem jetre prijavljena je veća incidencija abnormalnosti jetrene funkcije, nuspojava stupnja ≥ 3 i ozbiljnih nuspojava, u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.4 i 5.2). Bez obzira na početne vrijednosti, enzimi jetre i bilirubin trebaju se procijeniti prilikom započinjanja

liječenja i pratiti tijekom liječenja karfilzomibom na mjesečnoj razini, te je potrebno provesti odgovarajuće prilagodbe doze na temelju toksičnosti (vidjeti Tablicu 3). Bolesnicima s umjerenim i teškim oštećenjem jetre treba posvetiti posebnu pozornost, zbog toga što su podaci o djelotvornosti i sigurnosti u ovoj populaciji vrlo ograničeni.

Stariji bolesnici

Sveukupno, u kliničkim ispitivanjima je incidencija pojedinih štetnih događaja po ispitaniku (uključujući zatajenje srca) bila viša u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina u usporedbi s bolesnicima u dobi od < 75 godina (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kyprolis u pedijatrijskih bolesnika nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Kyprolis se primjenjuje intravenskom infuzijom. Doza od 20/27 mg/m2 primjenjuje se tijekom 10 minuta. Doza od 20/56 mg/m2 mora se primijeniti tijekom 30 minuta.

Kyprolis se ne smije primijeniti kao bolus injekcija.

Cjevčica za intravensku primjenu treba se isprati fiziološkom otopinom natrijevog klorida ili 5%-tnom otopinom glukoze za injekciju neposredno prije i nakon primjene lijeka Kyprolis.

Kyprolis se ne smije miješati niti primjenjivati zajedno s drugim lijekovima u infuziji.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Žene koje doje (vidjeti dio 4.6).

S obzirom da se Kyprolis primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, provjerite njihove Sažetke opisa svojstava lijeka za informacije o dodatnim kontraindikacijama.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

S obzirom da se Kyprolis primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, Sažetci opisa svojstava lijeka tih drugih lijekova moraju se proučiti prije započinjanja liječenja lijekom Kyprolis. S obzirom da se lenalidomid može primjenjivati u kombinaciji s lijekom Kyprolis, potrebno je posebnu pozornost obratiti na zahtjeve za testiranje na trudnoću i prevenciju trudnoće kod primjene lenalidomida. (vidjeti dio 4.6).

Poremećaji srca

Nakon primjene lijeka Kyprolis pojavili su se novo ili pogoršanje postojećeg zatajenja srca (npr. kongestivno zatajenje srca, edem pluća, smanjena istisna frakcija), ishemija te infarkt miokarda. Do smrti uzrokovane zastojem srca došlo je unutar jednog dana od primjene lijeka Kyprolis i prijavljeni su smrtni ishodi uz zatajenje srca i infarkt miokarda.

S obzirom da je prije doziranja u 1. ciklusu potrebna odgovarajuća hidracija, sve bolesnike mora se pratiti zbog utvrđivanja volumnog preopterećenja, posebno bolesnike s rizikom zatajenja srca. U bolesnika koji na početku terapije imaju zatajenje srca ili onih s rizikom od zatajenja srca, ukupni volumen tekućina može se podesiti kako je klinički indicirano (vidjeti dio 4.2).

U slučaju srčanih događaja 3. ili 4. stupnja prekinite primjenu lijeka Kyprolis do oporavka i razmotrite ponovno uvođenje lijeka Kyprolis uz smanjenje doze za 1 razinu, ovisno o procjeni koristi i rizika (vidjeti dio 4.2).

Rizik zatajenja srca veći je u starijih bolesnika (≥ 75 godina). Bolesnici sa zatajenjem srca NYHA (od engl. New York Heart Association) klase III i IV, nedavnim infarktom miokarda i abnormalnostima provodljivosti koje se ne drže pod kontrolom lijekovima nisu bili podobni za sudjelovanje u kliničkim ispitivanjima. U ovih bolesnika može biti povećan rizik od srčanih komplikacija. U bolesnika sa znakovima ili simptomima zatajenja srca NYHA klase III ili IV, nedavnom povijesti infarkta miokarda (u posljednja 4 mjeseca) te bolesnika s nekontroliranom anginom ili aritmijama treba se provesti sveobuhvatna medicinska procjena prije početka primjene lijeka Kyprolis. Ta procjena bi trebala optimizirati status bolesnika, uz posebnu pozornost usmjerenu na krvni tlak i tjelesne tekućine. Posljedično, u liječenju bolesnika potreban je oprez i pomno praćenje.

Elektrokardiografske promjene

U kliničkim su ispitivanjima prijavljeni slučajevi produljenja QT intervala. Ne može se isključiti učinak lijeka Kyprolis na produljenje QT intervala (vidjeti dio 5.1).

Plućna toksičnost

U bolesnika liječenih lijekom Kyprolis bilo je pojava akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS), akutnog respiratornog zatajenja te akutne difuzne infiltrativne plućne bolesti poput pneumonitisa i intersticijske bolesti pluća. Neki od ovih događaja imali su smrtan ishod. Procijenite bolesnika i prekinite primjenu lijeka Kyprolis do oporavka te razmotritie ponovnu primjenu lijeka Kyprolis s obzirom na procjenu omjera koristi i rizika (vidjeti dio 4.2).

Plućna hipertenzija

U bolesnika liječenih lijekom Kyprolis prijavljeni su slučajevi plućne hipertenzije. Neki od tih slučajeva imali su smrtni ishod. Procijenite bolesnika prema potrebi. Prekinite primjenu lijeka Kyprolis u slučaju plućne hipertenzije do oporavka ili povratka na početno stanje i razmotrite ponovnu primjenu lijeka Kyprolis s obzirom na procjenu omjera koristi i rizika (vidjeti dio 4.2).

Dispneja

U bolesnika liječenih lijekom Kyprolis često su bili prijavljivani slučajevi dispneje. Procijenite dispneju kako biste isključili poremećaje srca i pluća, uključujući zatajenje srca i plućne sindrome. Prekinite primjenu lijeka Kyprolis u slučaju dispneje 3. ili 4. stupnja do oporavka ili povratka na početno stanje i razmotrite ponovnu primjenu lijeka Kyprolis s obzirom na procjenu omjera koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Hipertenzija

Prilikom primjene lijeka Kyprolis bila je opažena hipertenzija, uključujući hipertenzivnu krizu i hitnost. Neki od tih događaja imali su smrtan ishod. Sve bolesnike potrebno je rutinski procijeniti za hipertenziju i prema potrebi ih liječiti. Ako se hipertenzija ne može kontrolirati, dozu lijeka Kyprolis treba smanjiti. U slučaju hipertenzivne krize, prekinite primjenu lijeka Kyprolis do oporavka ili povratka na početno stanje i razmotrite ponovnu primjenu lijeka Kyprolis s obzirom na procjenu omjera koristi i rizika (vidjeti dio 4.2).

Akutno zatajenje bubrega

U bolesnika koji su primali lijek Kyprolis prijavljeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega. Akutno zatajenje bubrega češće je prijavljivano u bolesnika s uznapredovalim recidivirajućim i refraktornim multiplim mijelomom koji su primali monoterapiju lijekom Kyprolis. U kliničkim ispitivanjima faze 3,

incidencija štetnih događaja akutnog zatajenja bubrega bila je veća u ispitanika s nižim početnim klirensom kreatinina nego među ispitanicima s višim početnim klirensom kreatinina. U većine bolesnika, klirens kreatinina je bio stabilan tijekom vremena. Funkciju bubrega potrebno je pratiti najmanje na mjesečnoj razini ili u skladu s prihvaćenim smjernicama kliničke prakse, posebno u bolesnika s nižim početnim klirensom kreatinina. Prema potrebi smanjite dozu ili prekinite primjenu (vidjeti dio 4.2).

Sindrom lize tumora

U bolesnika u kojih je primjenjivan lijek Kyprolis prijavljeni su slučajevi sindroma lize tumora (TLS, od engl. tumour lysis syndrome), uključujući one sa smrtnim ishodom. Potrebno je uzeti u obzir da su bolesnici s velikim tumorskim opterećenjem pod većim rizikom za nastanak TLS-a. Osigurajte dovoljnu hidraciju bolesnika prije primjene lijeka Kyprolis u 1. ciklusu, te u sljedećim ciklusima prema potrebi (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s visokim rizikom od TLS-a treba razmotriti primjenu lijekova za sniženje mokraćne kiseline. Tijekom liječenja, bolesnika je potrebno pratiti radi dokaza TLS-a, što uključuje redovita mjerenja elektrolita u serumu, te žurno liječiti. Prekinite primjenu lijeka Kyprolis dok se TLS ne razriješi (vidjeti dio 4.2).

Reakcije povezane s infuzijom

Reakcije povezane s infuzijom, uključujući i po život opasne reakcije, prijavljene su u bolesnika u kojih je primjenjivan lijek Kyprolis. Simptomi mogu uključivati vrućicu, zimicu, artralgiju, mijalgiju, navala crvenila lica, edem lica, povraćanje, slabost, nedostatak zraka, hipotenziju, sinkopu, stezanje u prsištu ili anginu. Ove reakcije se mogu pojaviti neposredno nakon ili do 24 sata nakon primjene lijeka Kyprolis. Deksametazon je potrebno primijeniti prije lijeka Kyprolis kako bi se smanjila incidencija i težina reakcija (vidjeti dio 4.2).

Krvarenje i trombocitopenija

U bolesnika liječenih lijekom Kyprolis prijavljeni su slučajevi krvarenja (npr. gastrointestinalno, pulmonalno ili intrakranijalno krvarenje), često povezani s trombocitopenijom. Neki od tih događaja imali su smrtan ishod (vidjeti dio 4.8).

Kyprolis uzrokuje trombocitopeniju s najnižim vrijednostima trombocita opaženima 8. ili 15. dana u svakom 28-dnevnom ciklusu uz oporavak na početne vrijednosti broja trombocita do početka sljedećeg ciklusa (vidjeti dio 4.8). Broj trombocita potrebno je često pratiti tijekom primjene lijeka Kyprolis. Prema potrebi smanjite dozu ili prekinite primjenu (vidjeti dio 4.2).

Venska tromboza

Slučajevi venske tromboembolije, uključujući duboku vensku trombozu i plućnu emboliju sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika u kojih je primjenjivan lijek Kyprolis.

Bolesnike s poznatim čimbenicima rizika za tromboemboliju – uključujući prethodnu trombozu – potrebno je pomno pratiti. Potrebno je poduzeti mjere kako bi se svi promjenjivi čimbenici rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija) sveli na najmanju moguću razinu. Potreban je oprez prilikom istodobne primjene drugih lijekova koji mogu povećati rizik od tromboze (npr. lijekovi koji stimuliraju eritropoezu ili hormonska nadomjesna terapija). Bolesnike i liječnike se upućuje da obrate pozornost na znakove i simptome tromboembolije. Bolesnike je potrebno uputiti da potraže liječničku pomoć ako se razviju simptomi poput nedostatka zraka, boli u prsištu, hemoptize te boli ili oticanja ruku ili nogu.

Tromboprofilaksu je potrebno razmotriti na temelju procjene koristi i rizika za pojedinog bolesnika.

Hepatotoksičnost

Prijavljeni su slučajevi zatajenja jetre, uključujući i one sa smrtnim ishodom. Kyprolis može uzrokovati povišenje vrijednosti serumskih transaminaza (vidjeti dio 4.8). Prema potrebi smanjite dozu ili prekinite primjenu (vidjeti dio 4.2). Bez obzira na početne vrijednosti, jetreni enzimi i bilirubin trebaju se pratiti na početku liječenja i tijekom liječenja karfilzomibom na mjesečnoj razini.

Trombotička mikroangiopatija

U bolesnika u kojih je primjenjivan lijek Kyprolis prijavljeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije, uključujuči trombotičku trombocitopeničnu purpuru i hemolitično-uremični sindrom (TTP/HUS). Neki od tih događaja imali su smrtan ishod. Bolesnika je potrebno pratiti radi znakova i simptoma TTP-a/HUS-a. Ako se sumnja na tu dijagnozu, prekinite primjenu lijeka Kyprolis i procijenite bolesnika za mogući TTP/HUS. Ako se isključi dijagnoza TTP-a/HUS-a, može se ponovo započeti s primjenom lijeka Kyprolis. Nije poznata sigurnost ponovne primjene lijeka Kyprolis u bolesnika u kojih je prethodno došlo do TTP-a/HUS-a.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

U bolesnika liječenih lijekom Kyprolis prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, od engl. posterior reversible encephalopathy syndrome). PRES, ranije zvan i sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS, od engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), rijedak je neurološki poremećaj u kojem se mogu javiti napadaji, glavobolja, letargija, konfuzija, sljepoća, poremećaji svijesti i drugi poremećaji vida i neurološki poremećaji, zajedno s hipertenzijom, a dijagnoza se potvrđuje slikovnim neuro-radiološkim oslikavanjem. Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Kyprolis ako se sumnja na PRES. Nije poznata sigurnost ponovne primjene lijeka Kyprolis u bolesnika u kojih je prethodno došlo do PRES-a.

Kontracepcija

Bolesnice reproduktivne dobi (i/ili njihovi partneri) moraju primjenjivati učinkovite mjere kontracepcije tijekom i jedan mjesec nakon liječenja. Muški bolesnici moraju primjenjivati učinkovite mjere kontracepcije tijekom i 3 mjeseca nakon liječenja, ako je njihova partnerica trudna ili reproduktivne dobi, a ne koristi učinkovitu kontracepciju (pogledajte dio 4.6). Karfilzomib može smanjiti djelotvornost oralnih kontraceptiva (pogledajte dio 4.5).

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži 0,3 mmol (7 mg) natrija po ml rekonstituirane otopine. To treba uzeti u obzir kod bolesnika na prehrani s kontroliranim unosom natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Karfilzomib se primarno metabolizira putem aktivnosti peptidaze i epoksid hidrolaze, a kao rezultat toga, nije vjerojatno da će na farmakokinetički profil karfilzomiba utjecati istodobna primjena inhibitora i induktora citokroma P450.

In vitro ispitivanja upućuju na to da karfilzomib nije inducirao humani CYP3A4 u kulturi humanih hepatocita. Kliničko ispitivanje u kojem je kao CYP3A proba korišten oralno primijenjen midazolam, provedeno s karfilzomibom u dozi od 27 mg/m2 (infuzija u trajanju od 2 do 10 minuta), pokazalo je da na farmakokinetiku midazolama ne utječe istodobna primjena karfilzomiba, ukazujući da se ne očekuje da će karfilzomib inhibirati metabolizam CYP3A4/5 supstrata te da nije induktor CYP3A4 u ljudi. Nije provedeno kliničko ispitivanje s dozom od 56 mg/m2. Međutim, nije poznato inducira li karfilzomib pri terapijskim koncentracijama CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2B6. Potreban je oprez kada se karfilzomib primjenjuje u kombinaciji s lijekovima koji su supstrati ovih enzima, kao što su oralni kontraceptivi. Trebaju se poduzeti učinkovite mjere za prevenciju trudnoće (vidjeti dio 4.6 i važeći

Sažetak opisa svojstava lijeka za lenalidomid), a u slučaju da bolesnica uzima oralne kontraceptive trebaju se primijeniti alternativne učinkovite metode kontracepcije.

Karfilzomib ne inhibira CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2D6 in vitro te se prema tome ne očekuje da će, kao posljedica inhibicije, utjecati na izloženost lijekovima koji su supstrati ovih enzima.

Karfilzomib je supstrat P-glikoproteina (P-gp), ali ne i BCRP-a. Međutim, s obzirom da se Kyprolis primjenjuje intravenski i opsežno se metabolizira, nije vjerojatno da će na farmakokinetički profil karfilzomiba utjecati inhibitori ili induktori P-gp-a ili BCRP-a. In vitro, pri koncentracijama (3 µM) koje su niže od onih očekivanih za terapijske doze, karfilzomib je inhibirao efluksni transport digoksina, supstrata P-gp-a, za 25%. Potreban je oprez kada se karfilzomib primjenjuje u kombinaciji sa supstratima P-gp-a (npr. digoksin, kolhicin).

In vitro, karfilzomib inhibira OATP1B1 uz IC50 = 2,01 µM, dok nije poznato može li ili ne karfilzomib na sustavnom nivou inhibirati i druge transportere OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 i BSEP. Karfilzomib ne inhibira humani UGT2B7, ali inhibira humani UGT1A1 uz IC50 vrijednosti od 5,5 µM. Ipak, uzimajući u obzir brzu eliminaciju karfilzomiba, posebno brz pad sistemske koncentracije 5 minuta nakon završetka infuzije, rizik od klinički relevantnih interakcija sa supstratima OATP1B1 i UGT1A1 vjerojatno je nizak.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena

Bolesnice reproduktivne dobi (i/ili njihovi partneri) moraju primjenjivati učinkovite mjere kontracepcije tijekom i jedan mjesec nakon liječenja.

Ne može se isključiti mogućnost smanjenja djelotvornosti oralnih kontraceptiva tijekom liječenja karfilzomibom (vidjeti dio 4.5). Dodatno, zbog povećanog rizika od venskih tromboemboličkih događaja povezanih s primjenom karfilzomiba, žene bi trebale izbjegavati primjenu hormonskih kontraceptiva povezanih s rizikom od tromboze tijekom liječenja karfilzomibom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ako bolesnica trenutno primjenjuje oralne kontraceptive ili hormonsku metodu kontracepcije povezanu s rizikom od tromboze, bolesnica bi trebala prijeći na alternativne učinkovite metode kontracepcije.

Muški bolesnici moraju primjenjivati učinkovite mjere kontracepcije tijekom i 3 mjeseca nakon liječenja, ako je njihova partnerica trudna ili reproduktivne dobi i ne koristi učinkovitu kontracepciju.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni karfilzomiba u trudnica.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Na temelju mehanizma djelovanja i rezultata iz ispitivanja na životinjama, Kyprolis može naštetiti fetusu kada se primjenjuje u trudnica. Kyprolis se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako potencijalna korist nadilazi potencijalni rizik za fetus. Ako se Kyprolis primjenjuje tijekom trudnoće ili ako bolesnica postane trudna tijekom primjene ovog lijeka, bolesnicu treba upoznati s potencijalnim opasnostima za fetus.

Lenalidomid je strukturno povezan s talidomidom. Talidomid je djelatna tvar poznato teratogena u ljudi, koja uzrokuje teške urođene mane opasne po život. Ako se lenalidomid primjenjuje tijekom trudnoće, očekuje se teratogeni učinak lenalidomida u ljudi. Uvjeti Programa prevencije trudnoće za lenalidomid moraju se ispuniti za sve bolesnice, osim za one za koje postoje pouzdani dokazi da nemaju reproduktivnog potencijala. Molimo, pogledajte važeći Sažetak opisa svojstava lijeka za lenalidomid.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se karfilzomib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. S obzirom na njegova farmakološka svojstva, ne može se isključiti rizik za dojenče. Stoga je, kao mjera predostrožnosti, dojenje kontraindicirano tijekom i najmanje 2 dana nakon liječenja lijekom Kyprolis.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja plodnosti u životinja (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Kyprolis malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

U kliničkim ispitivanjima opaženi su umor, omaglica, nesvjestica, zamagljen vid, somnolencija i/ili smanjenje krvnog tlaka. U slučaju da se u bolesnika liječenih lijekom Kyprolis javi bilo koji od ovih simptoma, treba ih savjetovati da ne upravljaju vozilima ili strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije nuspojave koje se mogu javiti tijekom primjene lijeka Kyprolis uključuju: kardiološku toksičnost, plućnu toksičnost, plućnu hipertenziju, dispneju, hipertenziju uključujući hipertenzivnu krizu, akutno zatajenje bubrega, sindrom lize tumora, reakcije povezane s infuzijom, trombocitopeniju, hepatotoksičnost, PRES i TTP/HUS. U kliničkim ispitivanjima lijeka Kyprolis kardiološka toksičnost i dispneja obično su se javile rano u tijeku liječenja lijekom Kyprolis (vidjeti dio 4.4). Najčešće nuspojave (javljaju se u > 20% ispitanika) bile su: anemija, umor, proljev, trombocitopenija, mučnina, pireksija, dispneja, infekcije dišnog sustava, kašalj i periferni edem.

Nakon početnih doza karfilzomiba od 20 mg/m2, doza je povećana na 27 mg/m2 u ispitivanju PX-171-009 te na 56 mg/m2 u ispitivanju 2011-003 (vidjeti dio 5.1). Usporedbom ispitivanja s obzirom na nuspojave koje su se dogodile u Kd (Kyprolis i deksametazon) skupini ispitivanja 2011-003 naspram KRd (Kyprolis, lenalidomid i deksametazon) skupine u ispitivanju PX-171-009 ukazuje na moguću povezanost doze sa sljedećim nuspojavama: zatajenje srca (Kd 8,2%, KRd 6,4%), dispneja (Kd 30,9%, KRd 22,7%), hipertenzija (Kd 25,9%, KRd 15,8%) i plućna hipertenzija (Kd

1,3%, KRd 0,8%).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su prikazane niže prema klasifikaciji organskih sustava i prema kategoriji učestalosti (Tablica 5). Kategorije učestalosti određene su prema gruboj stopi incidencije prijavljene za svaku nuspojavu u združenom skupu podataka iz kliničkih ispitivanja (n = 2044). Unutar svake klasifikacije organskog sustava i kategorije učestalosti, nuspojave su navedene slijedom smanjenja ozbiljnosti.

Tablica 5. Tablični prikaz nuspojava

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

organskog

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 do

(≥ 1/1000 do

(≥ 1/10 000 do

sustava

 

< 1/10)

< 1/100)

< 1/1000)

(MedDRA)

 

 

 

 

Infekcije i

Pneumonija

Sepsa

Infekcija pluća

 

infestacije

Infekcija dišnog

Gripa

 

 

 

sustava

Infekcija

 

 

 

Nazofaringitis

mokraćnog sustava

 

 

 

 

Bronhitis

 

 

 

 

Virusna infekcija

 

 

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

organskog

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 do

(≥ 1/1000 do

(≥ 1/10 000 do

sustava

 

< 1/10)

< 1/100)

< 1/1000)

(MedDRA)

 

 

 

 

 

 

Rinitis

 

 

Poremećaji

 

 

Preosjetljivost na

 

imunološkog

 

 

lijek

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

Trombocitopenija

Febrilna

HUS

TTP

krvi i limfnog

Neutropenija

neutropenija

 

Trombotička

sustava

Anemija

Leukopenija

 

mikroangiopatija

 

Limfopenija

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

Hipokalijemija

Dehidracija

Sindrom lize

 

metabolizma i

Hiperglikemija

Hiperkalijemija

tumora

 

prehrane

Smanjen apetit

Hipomagnezijemija

 

 

 

 

Hiponatremija

 

 

 

 

Hiperkalcemija

 

 

 

 

Hipokalcemija

 

 

 

 

Hipofosfatemija

 

 

 

 

Hiperuricemija

 

 

 

 

Hipoalbuminemija

 

 

Psihijatrijski

Nesanica

Anksioznost

 

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji

Omaglica

Parestezija

Intrakranijalno

PRES

živčanog

Periferna

Hipoestezija

krvarenje

 

sustava

neuropatija

 

Cerebro-

 

 

Glavobolja

 

vaskularni inzult

 

Poremećaji

 

Katarakta

 

 

oka

 

Zamagljen vid

 

 

Srčani

 

Zatajenje srca

Srčani zastoj

 

poremećaji

 

Fibrilacija atrija

Infarkt miokarda

 

 

 

Tahikardija

Ishemija miokarda

 

 

 

Palpitacije

Smanjena istisna

 

 

 

 

frakcija

 

 

 

 

Perikarditis

 

 

 

 

Perikardni izljev

 

Krvožilni

Hipertenzija

Duboka venska

Hipertenzivna

Hipertenzivna

poremećaji

 

tromboza

kriza

hitnost

 

 

Hipotenzija

Krvarenje

 

 

 

Navala crvenila

 

 

Poremećaji

Dispneja

Plućna embolija

ARDS

 

dišnog

Kašalj

Edem pluća

Akutno

 

sustava,

 

Epistaksa

respiratorno

 

prsišta i

 

Orofaringealna bol

zatajenje

 

sredoprsja

 

Disfonija

Pulmonalno

 

 

 

Piskanje

krvarenje

 

 

 

Plućna hipertenzija

Intersticijska

 

 

 

 

bolest puća

 

 

 

 

Pneumonitis

 

Poremećaji

Povraćanje

Dispepsija

Gastrointestinalno

 

probavnog

Proljev

Zubobolja

krvarenje

 

sustava

Konstipacija

 

Perforacija u

 

 

Bol u abdomenu

 

probavnom

 

 

Mučnina

 

sustavu

 

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

organskog

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 do

(≥ 1/1000 do

(≥ 1/10 000 do

sustava

 

< 1/10)

< 1/100)

< 1/1000)

(MedDRA)

 

 

 

 

Poremećaji

 

Povišena vrijednost

Zatajenje jetre

 

jetre i žuči

 

alanin

Kolestaza

 

 

 

aminotransferaze

 

 

 

 

Povišena vrijednost

 

 

 

 

aspartat

 

 

 

 

aminotransferaze

 

 

 

 

Povišena vrijednost

 

 

 

 

gama-glutamil

 

 

 

 

transferaze

 

 

 

 

Hiperbilirubinemija

 

 

Poremećaji

 

Osip

 

 

kože i

 

Pruritus

 

 

potkožnog

 

Eritem

 

 

tkiva

 

Hiperhidroza

 

 

Poremećaji

Bol u leđima

Mišićno-koštana

 

 

mišićno-

Artralgija

bol

 

 

koštanog

Bol u

Mišićno-koštana

 

 

sustava i

ektremitetima

bol u prsištu

 

 

vezivnog tkiva

Mišićni spazam

Kostobolja

 

 

 

 

Mijalgija

 

 

 

 

Mišićna slabost

 

 

Poremećaji

Povišen kreatinin

Akutno zatajenje

 

 

bubrega i

u krvi

bubrega

 

 

mokraćnog

 

Zatajenje bubrega

 

 

sustava

 

Oštećenje bubrega

 

 

 

 

Smanjen bubrežni

 

 

 

 

klirens kreatinina

 

 

Opći

Reakcije

Bol u prsištu

Višestruko

 

poremećaji i

povezane s

Bol

zatajenje organa

 

reakcije na

infuzijom

Reakcije na mjestu

 

 

mjestu

Pireksija

primjene infuzije

 

 

primjene

Periferni edem

Zimica

 

 

 

Astenija

 

 

 

 

Umor

 

 

 

Pretrage

 

Povišena razina c-

 

 

 

 

reaktivnog proteina

 

 

 

 

Povišena razina

 

 

 

 

mokraćne kiseline

 

 

 

 

u krvi

 

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

 

Zatajenje srca, infarkt miokarda i ishemija miokarda

U kliničkim ispitivanjima lijeka Kyprolis, zatajenje srca je bilo prijavljeno u otprilike 7% ispitanika

(< 5% ispitanika imalo je događaj 3. ili višeg stupnja), infarkt miokarda je bio prijavljen u otprilike 2% ispitanika (< 1,5% ispitanika imalo je događaj 3. ili višeg stupnja), a ishemija miokarda je bila prijavljena u otprilike 1% ispitanika (< 1% ispitanika imalo je događaj 3. ili višeg stupnja). Ovi su se događaji obično javljali rano u tijeku liječenja lijekom Kyprolis (< 5 ciklusa). Za kliničko liječenje srčanih poremećaja tijekom primjene lijeka Kyprolis, vidjeti dio 4.4.

Dispneja

U kliničkim ispitivanjima lijeka Kyprolis dispneja je prijavljena u otprilike 30% ispitanika. Većina nuspojava dispneje nije bila ozbiljna (< 5% ispitanika imalo je događaj 3. ili višeg stupnja), povukle su se i rijetko su rezultirale prekidom liječenja, a javljale su se rano u tijeku ispitivanja (< 3 ciklusa). Za kliničko liječenje dispneje tijekom primjene lijeka Kyprolis, vidjeti dio 4.4.

Hipertenzija, uključujući hipertenzivnu krizu

Nakon primjene lijeka Kyprolis bilo je pojava hipertenzivne krize (hipertenzivne urgencije ili hipertenzivne hitnosti). Neki od tih događaja imali su smrtan ishod. U kliničkim ispitivanjima, hipertenzivni štetni događaji javili su se u otprilike 20% ispitanika i otprilike 6% ispitanika imalo je događaj hipertenzije 3. ili višeg stupnja, dok se hipertenzivna kriza javila u < 0,5% ispitanika. Incidencija hipertenzivnih štetnih događaja bila je slična u bolesnika sa ili bez prethodne anamneze hipertenzije. Za informacije o liječenju hipertenzije tijekom primjene lijeka Kyprolis, vidjeti dio 4.4.

Trombocitopenija

U kliničkim ispitivanjima lijeka Kyprolis trombocitopenija je prijavljena u otprilike 40% ispitanika, a otprilike 20% ispitanika imalo je događaj 3. ili višeg stupnja. Kyprolis uzrokuje trombocitopeniju inhibirajući pupanje trombocita iz megakariocita, što je rezultiralo klasičnom cikličkom trombocitopenijom s najnižim vrijednostima trombocita 8. ili 15. dana u svakom 28-dnevnom ciklusu i obično je povezana s oporavkom na početne vrijednosti do početka sljedećeg ciklusa. Za kliničko liječenje trombocitopenije tijekom primjene lijeka Kyprolis, vidjeti dio 4.4.

Događaji venske tromboembolije

Slučajevi venske tromboembolije, uključujući duboku vensku trombozu i plućnu emboliju sa smrtnim ishodima, prijavljeni su u bolesnika koji su primali lijek Kyprolis (vidjeti dio 4.4). Sveukupna incidencija događaja venske tromboembolije bila je viša u skupinama koje su primale Kyprolis u dva ispitivanja faze 3. U ispitivanju PX-171-009, incidencija događaja venske tromboembolije bila je

15,3% u KRd skupini te 9,0% u Rd skupini. Događaji venske tromboembolije 3. ili višeg stupnja prijavljeni su u 5,6% bolesnika u KRd skupini i u 3,9% bolesnika u Rd skupini. U ispitivanju 2011-003, incidencija događaja venske tromboembolije bila je 10,6% u Kd skupini te 3,1% u skupini liječenoj bortezomibom i deksametazonom (Vd skupina). Događaji venske tromboembolije 3. ili višeg stupnja prijavljeni su u 3,0% bolesnika u Kd skupini i 1,5% bolesnika u Vd skupini.

Zatajenje jetre

Slučajevi zatajenja jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljeni su u < 1% ispitanika u kliničkim ispitivanjima lijeka Kyprolis. Za kliničko liječenje hepatotoksičnosti tijekom primjene lijeka Kyprolis, vidjeti dio 4.4.

Periferna neuropatija

U randomiziranom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju u bolesnika koji su primali lijek Kyprolis u dozi od 20/56 mg/m2 primijenjen infuzijom u trajanju od 30 minuta, u kombinaciji s deksametazonom (Kd skupina, n = 464), naspram kombinacije bortezomiba i deksametazona (Vd skupina, n = 465), slučajevi periferne neuropatije 2. i višeg stupnja prijavljeni su u 6% bolesnika s recidivirajućim multiplim mijelomom u Kd skupini u usporedbi s 32% bolesnika u Vd skupini.

Druge posebne populacije

Stariji bolesnici (u dobi od ≥ 75 godina)

Sveukupno, incidencija određenih štetnih događaja u ispitanika (uključujući srčane aritmije, zatajenje srca (vidjeti dio 4.4), dispneju, leukopeniju i trombocitopeniju) u kliničkim ispitivanjima lijeka

Kyprolis bila je viša za bolesnike u dobi od ≥ 75 godina u usporedbi s bolesnicima u dobi od < 75 godina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Trenutno nema dovoljno informacija za donošenje zaključaka o sigurnosti doza viših od onih procijenjenih u kliničkim ispitivanjima. Akutna pojava zimice, hipotenzija, insuficijencija bubrega, trombocitopenija i limfopenija prijavljeni su nakon što je greškom primijenjena doza lijeka Kyprolis od 200 mg.

Ne postoji poznati specifični antidot za predoziranje karfilzomibom. U slučaju predoziranja, bolesnika treba pratiti, posebno za nuspojave na lijek Kyprolis navedene u dijelu 4.8.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastični lijekovi, ATK oznaka: L01XX45

Mehanizam djelovanja

Karfilzomib je tetrapeptidni epoksiketonski inhibitor proteasoma koji se selektivno i ireverzibilno veže na aktivno mjesto 20S proteasoma koje sadrži N-terminalni treonin, središnju proteolitičku česticu unutar 26S proteasoma, dok spram drugih razreda proteaza pokazuje nikakvu ili vrlo malu aktivnost. Karfilzomib je imao antiproliferativno i proapoptotičko djelovanje u pretkliničkim modelima hematoloških tumora. U životinja, karfilzomib je inhibirao aktivnost proteasoma u krvi i tkivima i odgodio rast tumora u modelima multiplog mijeloma. In vitro, pokazalo se da je karfilzomib minimalno neurotoksičan i da ima minimalnu reakciju na ne-proteasomske proteaze.

Farmakodinamički učinci

Intravenska primjena karfilzomiba rezultirala je supresijom proteasomske aktivnosti nalik kimotripsinu (CT-L, od eng. chymotrypsin-like), mjereno u krvi jedan sat nakon prve doze. Doze od ≥ 15 mg/m2 dosljedno su dovodile do (≥ 80%) inhibicije proteasomske CT-L aktivnosti. Dodatno, primjena karfilzomiba u dozi od 20 mg/m2 rezultirala je inhibicijom latentnog membranskog proteina 2 (LMP2, od eng. latent membrane protein 2), odnosno inhibicijom multikatalitičnih endopeptidaza kompleksu sličnih (MECL1, od eng. multicatalytic endopeptidase complex-like 1) podjedinica imuno-proteasoma u rasponu od 26% do 32%, odnosno 41% do 49%. Inhibicija proteasoma održala se tijekom ≥ 48 sati nakon prve doze karfilzomiba u svakom tjednu doziranja. Kombinirana primjena s lenalidomidom i deksametazonom nije utjecala na inhibiciju proteasoma.

Pri višoj dozi od 56 mg/m2, ne samo da je u usporedbi s dozama od 15 do 20 mg/m2 postojala veća inhibicija CT-L podjedinica (≥ 90%), već je postojala i veća inhibicija drugih proteasomskih podjedinica (LMP7, MECL1, i LMP2). Pri dozi od 56 mg/m2, u usporedbi s dozama od 15 do

20 mg/m2, povećanje inhibicije iznosilo je približno 8% za podjedinicu LMP7, 23% za podjedinicu MECL1 i 34% za podjedinicu LMP2. Slična inhibicija proteasoma karfilzomibom postignuta je primjenom 2- do 10-minutne i 30-minutne infuzije za 2 doze (20 i 36 mg/m2) pri kojima je lijek testiran.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Kyprolis u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom u liječenju bolesnika s recidivirajućim multiplim mijelomom – ispitivanje PX-171-009 (ASPIRE)

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kyprolis procijenjene su u randomiziranom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju na 792 bolesnika s recidivirajućim multiplim mijelomom. U ispitivanju je procijenjeno kombinirano liječenje lijekom Kyprolis, lenalidomidom i deksametazonom naspram liječenja samo lenalidomidom i deksametazonom, uz randomizaciju 1:1.

Ovo ispitivanje procjenjivalo je lijek Kyprolis u početnoj dozi od 20 mg/m2, koja je povišena na

27 mg/m2 8. dana 1. ciklusa, primijenjena infuzijom u trajanju od 10 minuta, dvaput tjedno tijekom 3 od 4 tjedna. Kyprolis je primjenjivan maksimalno 18 ciklusa, osim ako primjena nije prekinuta ranije zbog progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primjena lenalidomida i deksametazona mogla se nastaviti do progresije ili neprihvatljive toksičnosti.

Iz ispitivanja su bili isključeni bolesnici sa sljedećim: brzina klirensa kreatinina < 50 ml/min, kongestivno zatajenje srca NYHA razreda III do IV ili infarkt miokarda unutar posljednja 4 mjeseca, progresija bolesti tijekom liječenja režimom koji sadrži bortezomib, ili progresija bolesti tijekom prva tri mjeseca od inicijacije liječenja lenalidomidom i deksametazonom, ili progresija bolesti u bilo kojem trenutku liječenja lenalidomidom ili deksametazonom ako je to bila posljednja linija liječenja. Kriteriji podobnosti za ispitivanje omogućili su uključivanje u ispitivanje maloj podskupini bolesnika s mijelomom otpornim na bortezomib (n = 118) ili lenalidomid (n = 57). Uključeni ispitanici bili su definirani kao otporni na liječenje ako su ispunjavali jedan od sljedeća tri kriterija: izostanak odgovora (< minimalni odgovor) na bilo koji režim; progresija bolesti tijekom bilo kojeg režima; ili progresija bolesti unutar 60 dana od završetka bilo kojeg režima. Ovim ispitivanjem se nije procijenio omjer koristi i rizika u široj refraktornoj populaciji.

Status bolesti i ostale početne karakteristike bile su dobro uravnotežene između dvije skupine, uključujući dob (64 godine, u rasponu 31 – 91 godinu), spol (56% žena), ECOG izvedbeni status (48% s izvedbenim statusom 1), visokorizične genetičke mutacije koje uključuju genetičke podtipove t(4;14), t(14;16) ili delecija 17p u ≥ 60% plazma stanica (13%), genetičke mutacije nepoznatog rizika, što je uključivalo ispitanike s rezultatima koji nisu prikupljeni ili nisu analizirani (47%) i početni ISS stadij bolesti III (20%). Ispitanici su primili 1 do 3 prethodne linije liječenja (medijan 2), uključujući prethodno liječenje bortezomibom (66%), talidomidom (44%) i lenalidomidom (20%).

Rezultati ispitivanja PX-171-009 sažeti su u tablici 6 i na slici 1 i slici 2.

Tablica 6. Sažetak analize djelotvornosti u ispitivanju recidivirajućeg multiplog mijeloma PX- 171-009

 

Kombinirano liječenje KRd

 

KRd skupinaa

 

Rd skupinaa

 

(N = 396)

 

(N = 396)

PFS u mjesecima, medijan (95% CI)

26,3 (23,3, 30,5)

 

17,6 (15,0, 20,6)

HR (95% CI); jednostrana p-vrijednostb

0,69 (0,57, 0,83); < 0,0001

OS u mjesecima, medijan (95% CI)

NP (NP, NP)

 

NP (32,1, NP)

HR (95% CI); jednostrana p-vrijednostc

0,79 (0,63, 0,99); 0,0182

 

ORR n (%)

345 (87,1)

 

(66,7)

sCR

56 (14,1)

 

(4,3)

CR

70 (17,7)

 

(5,1)

VGPR

151 (38,1)

 

(31,1)

PR

68 (17,2)

 

(26,3)

95% CI od ORR

83,4, 90,3

 

61,8, 71,3

Jednostrana p-vrijednostc

 

< 0,0001

 

KRd = Kyprolis, lenalidomid i deksametazon; Rd = lenalidomid i deksametazon; PFS = preživljenje bez progresije bolesti; HR = omjer hazarda; CI = interval pouzdanosti; OS = ukupno preživljenje; ORR = ukupna stopa odgovora; NP = nije procjenjivo; sCR = striktni potpuni odgovor; CR = potpuni odgovor; VGPR = vrlo dobar djelomični odgovor; PR = djelomični odgovor; IMWG = Međunarodna radna skupina za multipli mijelom; EBMT = Europska grupa za transplantaciju krvi i koštane srži

aKako je određeno od strane Neovisnog Nadzornog Odbora primjenom standardnih objektivnih IMWG/EBMT (od eng. International Myeloma Working Group/European Blood and Marrow Transplantation) kriterija odgovora

bStatistički značajno

cInterim analiza OS-a nije dosegla granice OS-a specificirane protokolom za rani prekid (p = 0,0051); stoga su, radi hijerarhijske prirode dizajna ispitivanja, sve sljedeće p-vrijednosti prikazane samo u opisne svrhe

U bolesnika unutar KRd (kombinacija lijeka Kyprolis, lenalidomida i deksametazona) skupine došlo je do poboljšanja u preživljenju bez progresije bolesti (PFS, od eng. progression-free survival) u usporedbi s onima u Rd (kombinacija lenalidomida i deksametazona) skupini (HR = 0,69 uz jednostranu p-vrijednost < 0,0001), što predstavlja poboljšanje od 45% za PFS ili 31%-tno smanjenje rizika od događaja određeno od strane Neovisnog Nadzornog Odbora (IRC, od eng. Independent Review Committee) primjenom standardnih objektivnih IMWG/EBMT kriterija odgovora.

Korist KRd liječenja je za PFS dosljedno primijećena u svim podskupinama, uključujući i bolesnike u dobi od ≥ 75 godina (n = 96) , bolesnike s genetičkim mutacijama visokog (n = 100) ili nepoznatog (n = 375) rizika i bolesnike s početnim klirensom kreatinina od 30 do < 50 ml/min (n = 56).

Slika 1. Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti kod recidivirajućeg multiplog mijelomaa

KRd = Kyprolis, lenalidomid i deksametazon; Rd = lenalidomid i deksametazon; PFS = preživljenje bez progresije bolesti; HR = omjer hazarda; CI = interval pouzdanosti; IMWG = Međunarodna radna skupina za multipli mijelom; EBMT = Europska grupa za transplantaciju krvi i koštane srži

Napomena: Odgovor i PD ishodi su određeni primjenom standardnih objektivnih IMWG/EBMT kriterija odgovora

a Ispitivanje PX-171-009

Stopa ukupnog preživljenja bez događaja prema Kaplan-Meierovu iznosila je, u 24. mjesecu, 73,3% (95% CI: 68,6% do 77,5%) za KRd skupinu i 65,0% (95% CI: 59,9% do 69,5%) za Rd skupinu.

Slika 2. Kaplan-Meierova krivulja sveukupnog preživljenja dobivenog interim analizom kod recidivirajućeg multiplog mijelomaa

KRd = Kyprolis, lenalidomid i deksametazon; Rd = lenalidomid i deksametazon; OS = sveukupno preživljenje; NP = nije procjenjivo; HR = omjer hazarda; CI = interval pouzdanosti

Napomena: Interim analiza OS-a nije dosegla protokolom specificirane granice ranog prekida za OS (p = 0,0051).

a Ispitivanje PX-171-009

Bolesnici liječeni s KRd prijavili su poboljšanje općeg zdravstvenog statusa (od eng. Global Health Status), uz više vrijednosti rezultata općeg zdravstvenog statusa i kvalitete života (GHS/QoL, od eng. Quality of Life) u usporedbi s Rd liječenjem kroz 18 ciklusa liječenja (jednostrana p-vrijednost bez korekcije za multiplicitet = 0,0001), kako je izmjereno pomoću EORTC QLQ-C30, upitnika koji je validiran za multipli mijelom. P-vrijednosti za ORR i rezultat općeg zdravstvenog statusa i kvalitete života (GHS/QoL) su deskriptivne, temeljeno na prethodno specificiranom planu korekcije za multiplicitet.

Kyprolis u kombinaciji s deksametazonom u liječenju bolesnika s recidivirajućim multiplim mijelomom – ispitivanje 2011-003 (ENDEAVOR)

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kyprolis procijenjene su u randomiziranom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 3 kombinacije lijeka Kyprolis i deksametazona (Kd) naspram kombinacije bortezomiba i deksametazona (Vd). Ukupno 929 bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1 do 3 linije liječenja uključeno je u ispitivanje i randomizirano (464 u Kd skupini; 465 u Vd skupini).

Ovo ispitivanje procijenilo je lijek Kyprolis u početnoj dozi od 20 mg/m2, koja je povišena na

56 mg/m2 8. dana 1. ciklusa, primijenjena infuzijom u trajanju od 30 minuta, dvaput tjedno tijekom 3 od 4 tjedna, do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Bolesnici koji su randomizirani u Vd skupinu bortezomib su mogli primiti ili intravenskim (n = 108) ili supkutanim (n = 357) putem. Iz ispitivanja su bili isključeni bolesnici sa sljedećim: brzina klirensa kreatinina < 15 ml/min, kongestivno zatajenje srca NYHA razreda III do IV, infarkt miokarda unutar posljednja 4 mjeseca ili oni s istisnom frakcijom lijevog ventrikula < 40%. Kriteriji podobnosti za ispitivanje omogućili su i uključivanje bolesnika koji su prethodno liječeni karfilzomibom (n = 3) ili

bortezomibom (n = 502), uz uvjet da su bolesnici imali barem djelomičan odgovor na prethodno liječenje inhibitorom proteasoma, da liječenje inhibitorom proteasoma nije bilo prekinuto zbog toksičnosti i da je od posljednje doze prošlo razdoblje od najmanje 6 mjeseci u kojem nisu primali inhibitor proteasoma.

Demografske i početne karakteristike u ispitivanju 2011-003 bile su dobro uravnotežene između dvije skupine, uključujući prethodno liječenje bortezomibom (54%), prethodno liječenje lenalidomidom

(38%), bez odgovora na liječenje lenalidomidom (25%), dob (65 godina, raspon od 30 – 89 godina), spol (51% muškarci), ECOG izvedbeni status (45% s izvedbenim statusom 1), visokorizične genetičke mutacije koje uključuju genetičke podtipove t(4;14), t(14;16) ili delecija 17p u ≥ 60% plazma stanica (23%), genetičke mutacije nepoznatog rizika što je uključivalo ispitanike s rezultatima koji nisu prikupljeni ili nisu analizirani (9%) i početni ISS stadij bolesti III (24%).

Rezultati ispitivanja 2011-003 sažeti su u tablici 7.

Tablica 7. Sažetak analize djelotvornosti u ispitivanju recidivirajućeg multiplog mijeloma

2011-003

 

Kd skupina

 

Vd skupina

 

(N = 464)

 

(N = 465)

PFS u mjesecima, medijan (95% CI)a

18,7 (15,6, NP)

 

9,4 (8,4, 10,4)

HR (95% CI); jednostrana p-vrijednostb

0,533 (0,44, 0,65); < 0,0001

 

ORR n (%)a, c

357 (76,9)

 

(62,6)

≥ CRd

58 (12,5)

 

(6,2)

≥ VGPRe

252 (54,3)

 

(28,6)

95% CI od ORR

72,8, 80,7

 

58,0, 67,0

Jednostrana p-vrijednostb

 

< 0,0001

 

Kd = Kyprolis i deksametazon; Vd = bortezomib i deksametazon; CI = interval pouzdanosti; NP = nije procjenjivo; HR = omjer hazarda; ORR = ukupna stopa odgovora; CR = potpuni odgovor; VGPR = vrlo dobar djelomični odgovor

aTe krajnje vrijednosti odredio je Neovisni Nadzorni Odbor

bStatistički značajno

cUkupni odgovor definiran je kao postizanje najboljeg ukupnog odgovora za PR, VGPR, CR ili sCR

dStatistički značajno, jednostrana p-vrijednost = 0,0005

eStatistički značajno, jednostrana p-vrijednost = 0,0001

Ispitivanje je pokazalo značajno poboljšanje PFS-a u bolesnika u Kd skupini u usporedbi s onima u Vd skupini (HR: 0,53, 95% CI: 0,44, 0,65 [p-vrijednost < 0,0001]) (vidjeti sliku 3).

Slični rezultati PFS-a opaženi su u bolesnika koji su bili prethodno liječeni bortezomibom (HR 0,56, 95% CI: 0,44, 0,73) i bolesnika koji nisu bili prethodno liječeni bortezomibom (HR 0,48, 95% CI: 0,36, 0,66).

Korist Kd liječenja je za PFS dosljedno primijećena u svim podskupinama, uključujući i bolesnike u dobi od ≥ 75 godina (n = 143) , bolesnike s genetičkim mutacijama visokog rizika (n = 210) i bolesnike s početnim klirensom kreatinina od 30 do < 50 ml/min (n = 128).

U bolesnika koji su prethodno liječeni bortezomibom (54%), medijan PFS-a bio je 15,6 mjeseci za Kd skupinu naspram 8,1 mjeseci za Vd skupinu (HR = 0,56, 95% CI: 0,44, 0,73), vrijednost ORR bila je 71,2% naspram 60,3%.

U bolesnika koji su prethodno liječeni lenalidomidom (38%), medijan PFS-a bio je 12,9 mjeseci za Kd skupinu naspram 7,3 mjeseci za Vd skupinu (HR = 0,69, 95% CI: 0,52, 0,92), vrijednost ORR bila je 70,1% naspram 59,3%. U bolesnika koji nisu odgovorili na liječenje lenalidomidom (25%), medijan PFS-a bio je 8,6 mjeseci za Kd skupinu naspram 6,6 mjeseci za Vd skupinu (HR = 0,80, 95% CI: 0,57, 1,11), vrijednost ORR bila je 61,9% naspram 54,9%.

Slika 3. Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti određenog od strane Neovisnog Nadzornog Odbora (populacija s namjerom liječenja) u ispitivanju 2011-003

Kd = Kyprolis i deksametazon; Vd = bortezomib i deksametazon; PFS = preživljenje bez progresije bolesti; mj = mjeseci; HR = omjer hazarda; CI = interval pouzdanosti

Od zaključnog datuma prikupljanja podataka za interim analizu, 75 (16,2%) ispitanika u Kd skupini i 88 (18,9%) ispitanika u Vd skupini je umrlo, što odgovara 33% od ukupnih 496 događaja potrebnih za konačnu analizu (HR = 0,786, 95% CI: 0,575, 1,075) (vidjeti sliku 4).

Slika 4. Kaplan-Meierova krivulja sveukupnog preživljenja dobivenog interim analizom kod recidivirajućeg multiplog mijeloma u ispitivanju 2011-003

Kd = Kyprolis i deksametazon; Vd = bortezomib i deksametazon; OS = sveukupno preživljenje; mj = mjeseci; NP = nije procjenjivo; HR = omjer hazarda; CI = interval pouzdanosti

Monoterapija lijekom Kyprolis u bolesnika s recidivirajućim i refraktornim multiplim mijelomom

U bolesnika s recidivirajućim i refraktornim multiplim mijelomom ostvareno je dodatno kliničko iskustvo u monoterapiji lijekom Kyprolis. Ispitivanje PX-171-011 je bilo otvoreno randomizirano ispitivanje faze 3 (N = 315; potrebna izloženost do ≥ 3 prethodna liječenja). Bolesnici koji su bili uključeni u ispitivanje PX-171-011 bili su prethodno pod jačim liječenjem i imali su slabiju funkciju organa i koštane srži u usporedbi s bolesnicima uključenima u ispitivanje PX-171-009. U ispitivanju PX-171-011 procijenjena je monoterapija lijekom Kyprolis u odnosu na kontrolnu skupinu (kortikosteridi i ciklofosfamid). Ispitivanje nije postiglo svoj primarni ishod djelotvornosti dokazivanja superiornosti monoterapije lijekom Kyprolis u odnosu na aktivnu kontrolnu skupinu s obzirom na sveukupno preživljenje (HR = 0,975 [95% CI: 0,760 – 1,249]). Ispitivanje PX-171-003A1 bilo je ispitivanje faze 2 s jednom skupinom (N = 266; potrebna izloženost do ≥ 2 prethodna liječenja), koje je postiglo svoj primarni ishod djelotvornosti IRC-procijenjenog ORR-a (22,9%).

Elektrofiziologija srca

Procjena mogućih učinaka karfilzomiba na funkciju srca provedena je analizom centralnog slijepog očitanja trostrukog EKG-a u 154 ispitanika s uznapredovalom malignom bolesti, uključujući multipli mijelom. Učinak karfilzomiba na repolarizaciju srca, koristeći QT interval s Fridericia korekcijom

(QTcF interval) i analiza povezanosti koncentracije i QTc intervala ne pokazuje jasan signal bilo kojeg učinka povezanog s dozom. Gornja granica jednostranog 95 postotnog intervala pouzdanosti (CI, od eng. confidence interval) za predviđeni učinak na QTcF pri Cmax bila je 4,8 msec. Uz Bazettovu korekciju (QTcB interval), gornja granica jednostranog intervala pouzdanosti od 95% za predviđeni učinak na QTcB na Cmax bila je 5,9 msec.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Kyprolis u svim podskupinama pedijatrijske populacije u multiplom mijelomu (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Vrijednosti Cmax odnosno AUC su, nakon 2 do 10 minutne intravenske infuzije doze od 27 mg/m2 iznosile 4232 ng/ml odnosno 379 ng•hr/ml. Nakon opetovane primjene lijeka Kyprolis u dozama od 15 i 20 mg/m2, sistemska izloženost (AUC) i poluživot su bili slični na dane 1 i 15 ili 16 u 1. ciklusu, što upućuje da nije bilo sistemske akumulacije karfilzomiba. Pri dozama između 20 i 56 mg/m2 došlo je do povećanja izloženosti ovisnog o dozi.

Infuzija u trajanju od 30 minuta rezultirala je sličnim vrijednostima poluvijeka i AUC, ali 2 do 3 puta nižom vrijednosti Cmax u usporedbi s onom opaženom za 2- do 10-minutnu infuziju iste doze. Nakon 30-minutne infuzije doze od 56 mg/m2, vrijednost AUC (948 ng•hr/ml) bila je približno 2,5 puta veća od one opažene za dozu od 27 mg/m2, dok je vrijednost Cmax (2079 ng/ml) bila niža u usporedbi s onom za dozu od 27 mg/m2 tijekom 2- do 10-minutne infuzije.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže za karfilzomib u dozi od

20 mg/m2 bila je 28 l. U in vitro testovima, vezanje karfilzomiba na proteine u humanoj plazmi bilo je u prosjeku 97% za koncentracije u rasponu od 0,4 do 4 mikromola.

Biotransformacija

Karfilzomib se brzo i opsežno metabolizirao. Prevladavajući razgradni produkti mjereni u humanoj plazmi i urinu te nastali in vitro putem aktivnosti ljudskih hepatocita bili su peptidni fragmenti i diol

karfilzomiba, što upućuje na to da su glavni putevi metabolizma cijepanje peptidazama i hidroliza epoksida. Mehanizmi posredovani citokromom P450 imali su neznatnu ulogu u sveukupnom metabolizmu karfilzomiba. Razgradni produkti nemaju nikakvu poznatu biološku aktivnost.

Eliminacija

Nakon intravenske primjene doza od ≥ 15 mg/m2, karfilzomib se brzo eliminirao iz sistemske cirkulacije, s poluživotom od ≤ 1 sat na 1. dan 1. ciklusa. Sistemski klirens bio je u rasponu od 151 do 263 l/sat i nadilazio je protok krvi u jetri, što upućuje da se karfilzomib uvelike eliminira van jetre. Karfilzomib se primarno eliminira metaboličkim putevima uz naknadnu ekskreciju razgradnih produkata u urinu.

Posebne populacije

Analize populacijske farmakokinetike ukazuju da ne postoji utjecaj dobi, spola ili rase na farmakokinetiku karfilzomiba.

Oštećenje jetre

Farmakokinetičko ispitivanje procijenilo je 33 bolesnika s recidivirajućim ili progresivnim uznapredovalim malignim oboljenjima (solidni tumori: n = 31 ili hematološke maligne bolesti: n = 2) koji su imali normalnu funkciju jetre (bilirubin ≤ gornje granice normale [GGN]; aspartat aminotransferaza [AST] ≤ GGN, n = 10), blago oštećenje jetre (bilirubin > 1 - 1,5 x GGN ili

AST > GGN ali bilirubin ≤ GGN, n = 14) ili umjereno oštećenje jetre (bilirubin > 1,5 - 3 x GGN, bilo koja vrijednost AST, n = 9). Farmakokinetika karfilzomiba nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (bilirubin > 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST). Kyprolis je, kao monoterapija, primijenjen intravenski tijekom 30 minuta u dozi od 20 mg/m2 1. i 2. dan, te u dozi od 27 mg/m2 8., 9., 15. i 16. dan 1. ciklusa. Ako su to podnosili, bolesnici su na početku 2. ciklusa primili dozu od

56 mg/m2. Početni status funkcije jetre nije imao znatan utjecaj na ukupnu sistemsku izloženost (AUClast) karfilzomiba nakon jednokratne ili opetovane primjene (omjer geometrijskih sredina za AUClast pri dozi od 27 mg/m2 16. dan u 1. ciklusu iznosio je 144,4% za blago oštećenje jetre naspram normalne funkcije jetre odnosno 126,1% za umjereno oštećenje jetre naspram normalne funkcije jetre; dok je pri dozi od 56 mg/m2 1. dan 2. ciklusa iznosio 144,7% odnosno 121,1%). Međutim, u bolesnika s blagim ili umjerenim početnim oštećenjem jetre, koji su svi imali solidne tumore, postojala je veća incidencija abnormalnosti jetrene funkcije, nuspojava stupnja ≥ 3 i ozbiljnih nuspojava, u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika karfilzomiba ispitivana je u dva ciljana ispitivanja oštećenja funkcije bubrega.

Prvo ispitivanje provedeno je na 50 bolesnika s multiplim mijelomom koji su imali normalnu funkciju bubrega (CrCL > 80 ml/min, n = 12), blago (CrCL 50 – 80 ml/min, n = 12), umjereno (CrCL 30 –

49 ml/min, n = 10) ili teško oštećenje bubrega (CrCL < 30 ml/min, n = 8), te koji su bili na kroničnoj dijalizi (n = 8). Kyprolis je, kao monoterapija, primijenjen intravenski tijekom 2 do 10 minuta u dozama do 20 mg/m2. Farmakokinetički podaci su od bolesnika prikupljeni nakon primjene doze od

15 mg/m2 u 1. ciklusu i nakon primjene doze od 20 mg/m2 u 2. ciklusu. Drugo ispitivanje provedeno je na 23 bolesnika s recidivirajućim multiplim mijelomom koji su imali klirens kreatinina ≥75 ml/min

(n = 13) i bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega (ZSBB) kojima je potrebna dijaliza (n = 10). Farmakokinetički podaci su od bolesnika prikupljeni nakon primjene doze od 27 mg/m2 u obliku 30 minutne infuzije 16. dan 1. ciklusa i nakon primjene doze od 56 mg/m2 1. dan 2. ciklusa.

Rezultati iz oba ispitivanja pokazuju da status funkcije bubrega nije imao znatan utjecaj na izloženost karfilzomiba nakon jednokratne ili opetovane primjene. Omjer geometrijskih sredina za AUClast pri dozi od 15 mg/m2 1. dana 1. ciklusa iznosio je 124,36% za blago, 111,07% za umjereno i 84,73% za teško oštećenje bubrega, te 121,72% za kroničnu dijalizu, naspram normalne funkcije bubrega. Omjer geometrijskih sredina za AUClast iznosio je 139,72% pri dozi od 27 mg/m2 16. dana 1. ciklusa odnosno

132,75% pri dozi od 56 mg/m2 1. dana 2. ciklusa za ZSBB naspram normalne funkcije bubrega. U prvom ispitivanju M14 metabolit, peptidni fragment i najobilniji metabolit u cirkulaciji, povećao se dvaput u bolesnika s umjerenim i triput u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, i sedam puta u bolesnika kojima je bila potrebna dijaliza (temeljeno na AUClast). U drugom ispitivanju, izloženost za M14 je bila veća (otprilike četiri puta više) u ispitanika sa ZSBB-om nego u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega. Ovaj metabolit nema poznate biološke aktivnosti. Ozbiljni štetni događaji povezani s pogoršanjem funkcije bubrega bili su češći u ispitanika s početnim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Karfilzomib je bio klastogen u in vitro testu kromosomskih aberacija u limfocitima periferne krvi. Karfilzomib nije bio mutagen u in vitro testu reverznih mutacija kod bakterija (Amesov test) i nije bio klastogen u in vivo mikronukleus testu na stanicama koštane srži miševa.

U majmuna u kojih je primijenjena jednokratna intravenska bolus doza karfilzomiba od 3 mg/kg (što odgovara 36 mg/m2 i slično je preporučenoj dozi od 27 mg/m2 u ljudi, koja se temelji na BSA) došlo je do hipotenzije, ubrzanog rada srca i povišene razine troponina T u serumu. Opetovana intravenska bolus primjena karfilzomiba pri ≥ 2 mg/kg/dozi u štakora i pri 2 mg/kg/dozi u majmuna, uz raspored doziranja sličan onome koji se koristi i klinički, rezultirala je smrtnim ishodima koji su bili posljedica toksičnosti u kardiovaskularnom (zatajenje srca, fibroza srca, nakupljanje tekućine u perikardu, krvarenje/degeneracija srca), probavnom (nekroza/krvarenje), bubrežnom (glomerulonefropatija, nekroza tubula, oštećenje funkcije) i plućnom (krvarenje/upala) sustavu. Doza od 2 mg/kg/dozi u štakora odgovara otprilike polovici preporučene doze od 27 mg/m2 u ljudi, koja se temelji na BSA.

Najviša doza koja nije bila teško toksična, od 0,5 mg/kg, u majmuna je rezultirala intersticijskom upalom u bubrezima, uz blagu glomerulopatiju i blagu upalu srca. Ovi su rezultati prijavljeni pri dozi od 6 mg/m2, što je manje od preporučene doze od 27 mg/m2 u ljudi.

Nisu provedena ispitivanja plodnosti s karfilzomibom. Nije zapažen učinak na reproduktivna tkiva tijekom ispitivanja toksičnosti uz opetovano doziranje u štakora i majmuna kroz period od 28 dana ili u ispitivanjima kronične toksičnosti u štakora u trajanju od 6 te u majmuna u trajanju od 9 mjeseci. Karfilzomib je uzrokovao embrio-fetalnu toksičnost u gravidnih ženki zečeva pri dozama koje su bile niže nego u bolesnika koji su primali preporučenu dozu. Karfilzomib primijenjen u gravidnih ženki štakora tijekom perioda organogeneze nije bio teratogen pri dozama do 2 mg/kg/dan, što je otprilike polovica preporučene doze od 27 mg/m2 u ljudi, koja se temelji na BSA.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Natrijev sulfobutileter betadeks

Bezvodna citratna kiselina (E330)

Natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Kyprolis prašak za otopinu za infuziju se ne smije miješati s 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijevog klorida za injekcije.

6.3Rok valjanosti

Bočica s praškom

3 godine.

Rekonstituirana otopina

Kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituiranih otopina za primjenu u bočici, štrcaljki ili vrećici za infuziju dokazana je tijekom 24 sata na temperaturi od 2°C – 8°C ili tijekom 4 sata na temperaturi od 25°C. Vrijeme proteklo između rekonstitucije i primjene ne smije biti duže od 24 h.

S mikrobiološkog gledišta, lijek se treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka za primjenu odgovornost su korisnika i ne bi smjeli prelaziti 24 sata pri 2°C – 8°C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Kyprolis 10 mg prašak za otopinu za infuziju

Prozirna staklena bočica (staklo tipa I) od 10 ml, zatvorena čepom (elastomer obložen fluoropolimerom) i zatvaračem (aluminij) sa svijetloplavim plastičnim poklopcem.

Kyprolis 30 mg prašak za otopinu za infuziju

Prozirna staklena bočica (staklo tipa I) od 30 ml, zatvorena čepom (elastomer obložen fluoropolimerom) i zatvaračem (aluminij) s narančastim plastičnim poklopcem.

Kyprolis 60 mg prašak za otopinu za infuziju

Prozirna staklena bočica (staklo tipa I) od 50 ml, zatvorena čepom (elastomer obložen fluoropolimerom) i zatvaračem (aluminij) s ljubičastim plastičnim poklopcem.

Veličina pakiranja od jedne bočice.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Rekonstitucija i priprema za intravensku primjenu

Bočice lijeka Kyprolis ne sadrže antimikrobne konzervanse i namijenjene su isključivo za jednokratnu primjenu. Nužno je pridržavati se odgovarajuće aseptičke tehnike.

Rekonstituirana otopina sadrži karfilzomib u koncentraciji od 2 mg/ml. Prije rekonstitucije pročitajte potpune upute za pripremu.

1.Neposredno prije primjene izvadite bočicu iz hladnjaka.

2.Izračunajte dozu (mg/m2) i broj potrebnih bočica lijeka Kyprolis temeljem površine tijela bolesnika prije početka liječenja. U bolesnika čija je površina tijela veća od 2,2 m2 treba se primijeniti doza koja odgovara površini tijela od 2,2 m2. Prilagodba doze nije potrebna za promjene tjelesne težine ≤ 20%.

3.Upotrijebite samo iglu veličine 21G ili više G (0,8 mm ili manjeg vanjskog promjera igle) da rekonstituirate svaku bočicu u aseptičkim uvjetima sporim ubrizgavanjem 5 ml (za bočicu od

10 mg), 15 ml (za bočicu od 30 mg) ili 29 ml (za bočicu od 60 mg) sterilne vode za injekcije kroz čep i usmjeravajući otopinu na UNUTRAŠNJU STIJENKU BOČICE kako biste minimizirali stvaranje pjene.

4.Nježno vrtite i/ili sporo preokrećite bočicu otprilike 1 minutu ili do potpunog otapanja. NE TRESITE. Ako se stvori pjena, pustite otopinu da se slegne u bočici do nestanka pjene (oko 5 minuta) i dok otopina ne postane bistra.

5.Prije primjene vizualno provjerite ima li čestica ili promjene boje. Rekonstituirani lijek bi trebao biti bistra, bezbojna do žućkasta otopina i ne smije se primijeniti ako opazite bilo kakvu promjenu boje ili prisutnost čestica.

6.Bacite neiskorišteni dio lijeka zaostao u bočici.

7.Opcionalno, Kyprolis se može primijeniti i u vrećici za infuziju.

8.Kada se primjenjuje u vrećici za infuziju, upotrijebite samo iglu veličine 21G ili više G (0,8 mm ili manjeg vanjskog promjera igle) da izvučete izračunatu dozu iz bočice i razrijedite u vrećici za infuziju od 50 ili 100 ml u kojoj se nalazi 5%-tna otopina glukoze za injekcije.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1060/002

EU/1/15/1060/003

EU/1/15/1060/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. studenog 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept