Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lartruvo (olaratumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XC27

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaLartruvo
ATK šifraL01XC27
Tvarolaratumab
ProizvođačEli Lilly Nederland B.V.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Lartruvo 10 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 10 mg olaratumaba.

Jedna bočica od 19 ml sadrži 190 mg olaratumaba.

Jedna bočica od 50 ml sadrži 500 mg olaratumaba.

Olaratumab je humano IgG1 monoklonsko protutijelo proizvedeno u mišjim (NS0) stanicama tehnologijom rekombinantne DNK.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna bočica od 19 ml sadrži približno 22 mg (1 mmol) natrija.

Jedna bočica od 50 ml sadrži približno 57 mg (2,5 mmol) natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat).

Koncentrat je bistra do blago opalescentna i bezbojna do bljedožuta otopina koja ne sadrži vidljive

čestice.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Lartruvo je indiciran u kombinaciji s doksorubicinom za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim sarkomom mekog tkiva koji nisu pogodni za kurativno kirurško ili radioterapijsko liječenje i koji prethodno nisu bili liječeni doksorubicinom (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju olaratumabom moraju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom na području onkologije. Bolesnike treba nadzirati tijekom infuzije zbog moguće pojave znakova i simptoma reakcija na infuziju, u okruženju u kojem je dostupna oprema za oživljavanje (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Preporučena doza olaratumaba je 15 mg/kg, a primjenjuje se intravenskom infuzijom 1. i 8. dana svakog 3-tjednog ciklusa do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Lartruvo se primjenjuje u kombinaciji s doksorubicinom tijekom najviše 8 ciklusa liječenja, nakon čega se Lartruvo primjenjuje u monoterapiji u bolesnika u kojih bolest nije uznapredovala. Doksorubicin se primjenjuje 1. dana svakog ciklusa, nakon infuzije lijeka Lartruvo.

Stupanj toksičnostia
1. – 2. stupanj
3. – 4. stupanj

Premedikacija

U svih bolesnika treba intravenski primijeniti premedikaciju antagonistom H1 receptora (npr. difenhidraminom) i deksametazonom (ili ekvivalentnim lijekovima), 30 – 60 minuta prije doze olaratumaba 1. i 8. dana 1. ciklusa. U sljedećim ciklusima treba intravenski primijeniti premedikaciju antagonistom H1 receptora (npr. difenhidraminom) 30 – 60 minuta prije svake doze olaratumaba.

U bolesnika u kojih nastupi reakcija na infuziju 1. ili 2. stupnja potrebno je privremeno prekinuti infuziju te prema potrebi primijeniti paracetamol, antagonist H1 receptora i deksametazon (ili ekvivalentne lijekove). Kod svih sljedećih infuzija treba primijeniti premedikaciju sljedećim (ili ekvivalentnim) lijekovima: difenhidraminkloridom (intravenski), paracetamolom i deksametazonom.

U slučaju da nije moguće intravenski primijeniti antagonist H1 receptora, treba dati neki drugi ekvivalentan lijek (npr. oralni difenhidraminklorid najmanje 90 minuta prije infuzije).

Prilagodba doze olaratumaba

Za preporuke za prilagodbu doze doksorubicina vidjeti trenutno odobrene informacije o lijeku za doksorubicin.

Reakcije na infuziju

Preporuke za zbrinjavanje reakcija na infuziju kod primjene olaratumaba navedene su u Tablici 1.

Tablica 1 – Preporuke za zbrinjavanje reakcija na infuziju

Preporuke za zbrinjavanje

(svi događaji)

• Prekinuti infuziju

Prema potrebi primijeniti paracetamol, antagonist H1 receptora i deksametazon (vidjeti odlomak o premedikaciji)

Nakon što se reakcije povuče, nastaviti infuziju 50% manjom brzinom.b

Nadzirati bolesnika zbog mogućeg pogoršanja stanja.

Za daljnje infuzije vidjeti odlomak o premedikaciji.

• Odmah trajno obustaviti liječenje olaratumabom (vidjeti dio 4.4).

aStupanj prema verziji 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE)

bNakon što se brzina infuzije smanji zbog reakcije na infuziju 1. ili 2. stupnja, preporučuje se i sve sljedeće infuzije primjenjivati tom smanjenom brzinom. Infuzija ne smije trajati dulje od 2 sata.

Druge nehematološke toksičnosti

U slučaju ozbiljne nehematološke toksičnosti ≥ 3. stupnja koja se smatra povezanom s olaratumabom, primjenu doze olaratumaba treba odgoditi dok se toksičnost ne ublaži na ≤ 1. stupanj ili vrati na početnu vrijednost prije liječenja. Kod svih sljedećih infuzija, dozu treba smanjiti na 12 mg/kg za ozbiljne toksičnosti 3. stupnja te na 10 mg/kg za toksičnosti 4. stupnja. Ako se unatoč smanjenju doze ponovno pojavi toksičnost 3. stupnja, dozu treba dodatno smanjiti na 10 mg/kg. U slučaju ponovne pojave toksičnosti 4. stupnja, liječenje olaratumabom mora se trajno obustaviti.

Neutropenija

Ako se pojavi neutropenijska vrućica/infekcija ili neutropenija 4. stupnja koja traje dulje od 1 tjedna, treba privremeno prekinuti primjenu olaratumaba dok apsolutni broj neutrofila ne dosegne vrijednost od 1000/µl ili više, a zatim nastaviti liječenje olaratumabom smanjenom dozom od 12 mg/kg. Ako se neutropenijska vrućica/infekcija ili neutropenija 4. stupnja koja traje dulje od 1 tjedna ponovno jave unatoč smanjenju doze, dozu treba dodatno smanjiti na 10 mg/kg.

Posebne populacije

Starije osobe (> 65 godina)

Podaci o primjeni u znatno starijih bolesnika (> 75 godina) vrlo su ograničeni (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Nisu potrebna druga sniženja doze osim onih koja se preporučuju za opću populaciju bolesnika.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena formalna ispitivanja olaratumaba u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Podaci iz populacijske farmakokinetičke analize ukazuju na to da nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka o primjeni olaratumaba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (izračunati klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena formalna ispitivanja olaratumaba u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Podaci iz populacijske farmakokinetičke analize ukazuju na to da nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Postoje vrlo ograničeni podaci o primjeni olaratumaba u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema podataka o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost olaratumaba u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Nakon razrjeđivanja u otopini natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%), olaratumab se primjenjuje kao intravenska infuzija tijekom približno 60 minuta. Kako bi se prilagodilo većim infuzijskim volumenima koji bi mogli biti potrebni za bolesnike kojima trebaju veće doze, trajanje infuzije treba produljiti tako da maksimalna brzina infuzije ne prelazi 25 mg/min.

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Reakcije na infuziju

U kliničkim ispitivanjima olaratumaba prijavljene su reakcije na infuziju, uključujući anafilaktičke reakcije. Većina tih reakcija nastupila je tijekom ili nakon prve infuzije olaratumaba. Simptomi reakcija na infuziju uključivali su navale crvenila, nedostatak zraka, bronhospazam ili vrućicu/zimicu, a u nekim su se slučajevima manifestirale kao teška hipotenzija, anafilaktički šok ili smrtonosan srčani zastoj. Teške reakcije na infuziju, poput anafilaktičkih reakcija, mogu nastupiti unatoč primjeni premedikacije. Bolesnike treba nadzirati tijekom infuzije zbog moguće pojave znakova i simptoma reakcija na infuziju, u okruženju u kojem je dostupna oprema za oživljavanje. Za zbrinjavanje i prilagodbu doze u bolesnika u kojih tijekom infuzije nastupi reakcija na infuziju 1. ili 2. stupnja, vidjeti dio 4.2. U bolesnika koji su prethodno doživjeli reakciju na infuziju 1. ili 2. stupnja preporučuje se premedikacija difenhidraminkloridom (intravenski), paracetamolom i deksametazonom. Liječenje olaratumabom mora se odmah trajno obustaviti bolesnika u kojih dođe do reakcije na infuziju

3. ili 4. stupnja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Neutropenija

U bolesnika koji primaju olaratumab i doksorubicin postoji rizik od neutropenije (vidjeti dio 4.8). Prije primjene olaratumaba 1. i 8. dana svakog ciklusa potrebno je odrediti broj neutrofila. Tijekom liječenja olaratumabom i doksorubicinom treba kontrolirati broj neutrofila te primijeniti potporno liječenje, poput antibiotika ili G-CSF-a, u skladu s nacionalnim smjernicama. Za prilagodbu doze u slučaju neutropenije, vidjeti dio 4.2.

Događaji krvarenja

U bolesnika koji primaju olaratumab i doksorubicin postoji rizik od događaja krvarenja (vidjeti

dio 4.8). Prije primjene olaratumaba 1. i 8. dana svakog ciklusa potrebno je odrediti broj trombocita. Potrebno je kontrolirati parametre koagulacije u bolesnika sa stanjima koja predstavljaju predispoziciju za krvarenje, kao što je primjena antikoagulansa. U ispitivanju olaratumaba u kombinaciji s liposomskim doksorubicinom zabilježen je jedan slučaj smrtonosnog intrakranijalnog krvarenja u bolesnika koji je doživio pad tijekom liječenja.

Bolesnici prethodno liječeni antraciklinima

Rizik od srčane toksičnosti povećava se s povećanjem kumulativnih doza antraciklina, uključujući doksorubicin. Nema podataka o primjeni kombinacije olaratumaba i doksorubicina u bolesnika prethodno liječenih antraciklinima, uključujući one prethodno liječene doksorubicinom (vidjeti dio 4.1).

Dijeta s ograničenim unosom natrija

Ovaj lijek sadrži 22 mg natrija u svakoj bočici od 19 ml odnosno 57 mg natrija u svakoj bočici od 50 ml. To treba uzeti u obzir u bolesnika na dijeti s ograničenim unosom natrija.

Toksičnost za srce

Doksorubicin može uzrokovati kardiotoksičnost. Rizik od toksičnosti povećava se s povećanjem kumulativnih doza te je veći u osoba koje u anamnezi imaju kardiomiopatiju, zračenje sredoprsja ili otprije postojeću srčanu bolest. Da bi se minimizirala kardiotoksičnost povezana s doksorubicinom, u svih bolesnika treba razmotriti i isplanirati primjenu odgovarajućih kardioprotektivnih mjera

(određivanje ejekcijske frakcije lijeve klijetke [engl. left ventricular ejection fraction, LVEF], npr. ehokardiografijom ili radionuklidnom ventrikulografijom (MUGA), kontrola EKG-a i/ili primjena kardioprotektivnih lijekova) prije početka i tijekom trajanja liječenja.

Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za doksorubicin za preporuke za praćenje srčane funkcije.

U ispitivanju faze 2, bolesnici u obje liječene skupine koji su primili 5 ili više ciklusa doksorubicina primali su deksrazoksan prije svake doze doksorubicina od 5. ciklusa nadalje kako bi se minimizirao rizik od kardiotoksičnosti povezane s doksorubicinom (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Oštećenje funkcije jetre

Budući da se doksorubicin brzo metabolizira i prvenstveno eliminira putem žučnog sustava, toksičnost doksorubicina pojačana je u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za doksorubicin za odgovarajuće praćenje funkcije jetre i prilagodbu doze doksorubicina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Olaratumab je humano monoklonsko protutijelo. U posebnom ispitivanju interakcije između lijekova, u bolesnika nisu primijećene farmakokinetičke interakcije između olaratumaba i doksorubicina.

Nisu provedena druga formalna ispitivanja interakcija između olaratumaba i lijekova koji se često koriste u bolesnika oboljelih od raka, uključujući one sa sarkomom mekog tkiva (npr. antiemetici, analgetici, antidijaroici, oralni kontraceptivi itd.).

Budući da monoklonska protutijela ne metaboliziraju enzimi citokroma P450 (CYP) ni drugi enzimi koji metaboliziraju lijekove, ne očekuje se da će inhibicija ili indukcija tih enzima uzrokovana

istodobnom primjenom drugih lijekova utjecati na farmakokinetiku olaratumaba. Isto tako, ne očekuje se da će olaratumab utjecati na farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova.

Primjena živih ili živih atenuiranih cjepiva u bolesnika imunokompromitiranih kemoterapeuticima, uključujući doksorubicin, može dovesti do ozbiljnih ili smrtonosnih infekcija. Cijepljenje živim cjepivom treba izbjegavati u bolesnika koji primaju olaratumab u kombinaciji s doksorubicinom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u žena

Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja olaratumabom te ih treba upozoriti na mogući rizik za trudnoću i plod. Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze olaratumaba.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni olaratumaba u trudnica ograničeni. Ispitivanje reproduktivne i razvojne toksičnosti provedeno u miševa korištenjem protutijela na mišji PDGFR-α pokazalo je malformacije ploda i skeletne promjene (vidjeti dio 5.3).

S obzirom na mehanizam djelovanja (vidjeti dio 5.1), olaratumab može naškoditi plodu. Ne preporučuje se koristiti olaratumab tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju, osim u slučajevima kada moguća korist opravdava mogući rizik za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se olaratumab u majčino mlijeko. Budući da se humani IgG izlučuje u majčino mlijeko, ne preporučuje se dojenje tijekom liječenja olaratumabom i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze.

Plodnost

Nema podataka o učinku olaratumaba na plodnost u ljudi.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Olaratumab može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog česte pojave umora, bolesnicima treba savjetovati da budu oprezni pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Bolesnici liječeni olaratumabom iz ispitivanja faze 2

U skupini liječenoj olaratumabom plus doksorubicinom, najozbiljnije primijećene nuspojave lijeka (≥ 3. stupnja) bile su neutropenija (54,7%) te mišićno-koštana bol (7,8%).

Najčešće nuspojave lijeka bile su mučnina, mišićno-koštana bol, neutropenija i mukozitis.

Najčešće nuspojave lijeka povezane s trajnom obustavom liječenja nastupile su u 3 (4,7%) bolesnika, a najčešće među njima bile u reakcije na infuziju (3,1%) i mukozitis (1,6%).

Poznate toksičnosti prijavljene kod primjene doksorubicina i primijećene kod liječenja kombinacijom olaratumaba i doksorubicina uključuju umor, anemiju, trombocitopeniju i alopeciju. Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za doksorubicin za cjelovit opis svih nuspojava povezanih s liječenjem doksorubicinom.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave lijeka prijavljene u bolesnika sa sarkomom mekog tkiva liječenih olaratumabom u kombinaciji s doksorubicinom u ispitivanju faze 2 navedene su u sljedećoj Tablici 2 prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava, učestalosti i stupnju težine. Za određivanje učestalosti korištene su sljedeće kategorije:

vrlo često (≥ 1/10)

često (≥ 1/100 i < 1/10)

manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) vrlo rijetko (≥ 1/10 000)

Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2: Nuspojave u bolesnika koji su primali olaratumab plus doksorubicin za liječenje sarkoma mekog tkiva tijekom faze 2 u ispitivanju faze 1b/2

Organski sustav

Nuspojavaa

Ukupna učestalost

Učestalost slučajeva

 

 

3./4. stupnja

 

 

 

Poremećaji krvi i

neutropenija

vrlo često

vrlo često

limfnog sustava

limfopenija

vrlo često

često

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

glavobolja

vrlo često

nijedan prijavljen slučaj

sustava

 

 

 

Poremećaji probavnog

proljev

vrlo često

često

sustava

mukozitis

vrlo često

često

 

mučnina

vrlo često

često

 

povraćanje

vrlo često

nijedan prijavljen slučaj

Poremećaji mišićno-

mišićno-koštana bolb

vrlo često

često

koštanog sustava i

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

Opći poremećaji i

reakcije na infuziju

vrlo često

često

reakcije na mjestu

 

 

 

primjene

 

 

 

aVidjeti NCI CTCAE kriterije (verzija 4.03) za svaki stupanj toksičnosti

bMišićno-koštana bol uključuje artralgiju, bol u leđima, bol u kostima, bol u slabinama, bol u preponama, bol u mišićima i kostima prsišta, bol u mišićima i kostima, mialgiju, grčeve u mišićima, bol u vratu i bol u ekstremitetu

Opisa odabranih nuspojava

Reakcije na infuziju

Reakcije na infuziju prijavljene su u 12,5% bolesnika, a uglavnom se manifestiraju kao zimica, vrućica ili dispneja. Teške reakcije na infuziju, uključujući jedan slučaj sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4), prijavljene su u 3,1% bolesnika, a uglavnom su se manifestirale kao nedostatak zraka, gubitak svijesti i hipotenzija. Sve teške reakcije na infuziju nastupile su tijekom ili neposredno nakon prve primjene olaratumaba.

Neutropenija

U ispitivanju faze 2, incidencija neutropenije iznosila je 59,4% (svi stupnjevi) i 54,7% (3. stupanj) u skupini liječenoj olaratumabom plus doksorubicinom te 38,5% (svi stupnjevi) i 33,8% (3. stupanj) u skupini liječenoj samo doksorubicinom. Stopa febrilne neutropenije iznosila je 12,5% u skupini liječenoj olaratumabom plus doksorubicinom te 13,8% u skupini liječenoj samo doksorubicinom. Za prilagodbu doze vidjeti dio 4.2.

Mišićno-koštana bol

U ispitivanju faze 2, incidencija mišićno-koštane boli iznosila je 64,1% (svi stupnjevi) i

7,8% (3. stupanj) u skupini liječenoj olaratumabom plus doksorubicinom te 24,6% (svi stupnjevi) i 1,5% (3. stupanj) u skupini liječenoj samo doksorubicinom. U većine je bolesnika bol bila povezana s podležećim rakom ili metastazama ili otprije postojećim ili popratnim bolestima. Većina tih događaja nastupila je tijekom prva 4 ciklusa. Bol može potrajati od nekoliko dana do 200 dana. U nekih se bolesnika bol ponovno pojavila. Bol se nije pogoršala ni s vremenom ni kada se ponovno pojavila.

Toksičnost za srce

Nije primijećena klinički značajna razlika u kardiotoksičnosti povezanoj s doksorubicinom između dviju liječenih skupina u ispitivanju. Stopa srčanih aritmija bila je slična u obje skupine (15,6% u ispitivanoj skupini te 15,4% u kontrolnoj skupini). Stopa srčane disfunkcije koja je nastupila tijekom liječenja bila je usporediva u obje liječene skupine (7,8% u ispitivanoj skupini te 6,2% u kontrolnoj skupini).

Događaji krvarenja

U ispitivanju faze 2, učestalost događaja krvarenja za koje se smatralo da su povezani s bilo kojim lijekom koji se primjenjivao u ispitivanju iznosila je 3,1% u svakoj liječenoj skupini. Svi ti događaji bili su 1./2. stupnja težine, a njihovo prepoznavanje otežavao je veći broj faktora. U programu kliničkog razvoja olaratumaba prijavljena su tri događaja ≥ 3. stupnja, uključujući jedan sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Toksičnost u starijih osoba

U populaciji starijih bolesnika primijećena je viša incidencija nuspojava ≥ 3. stupnja i nuspojava koje su dovele do obustave liječenja te viša stopa hematološke toksičnosti u odnosu na cjelokupnu ispitivanu populaciju (vidjeti dio 4.2). Stope obustave liječenja bile su usporedive među liječenim skupinama u svim dobnim skupinama.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema iskustva s predoziranjem lijekom Lartruvo iz kliničkih ispitivanja. Lartruvo se primjenjivao u ispitivanju faze 1 u dozama do 20 mg/kg 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa a da se nije dosegla maksimalna podnošljiva doza. U slučaju predoziranja, uvesti potporno liječenje. Nema poznatog protulijeka za predoziranje lijekom Lartruvo.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01XC27

Mehanizam djelovanja

Olaratumab je antagonist α receptora za faktor rasta koji potječe od trombocita (engl. platelet-derived growth factor receptor-α, PDGFR-α), koji se eksprimira na tumorskim i stromalnim stanicama.

Olaratumab je ciljano, rekombinantno, potpuno humano monoklonsko protutijelo iz skupine imunoglobulina G podtipa 1 (IgG1), koje se specifično vezuje za PDGFR-α, blokirajući vezivanje faktora PDGF-AA, PDGF-BB i PDGF-CC te aktivaciju receptora. Zahvaljujući tome, olaratumab in vitro inhibira signalizaciju putem PDGFR-α u tumorskim i stromalnim stanicama. Osim toga, pokazalo se da olaratumab in vivo ometa signalizaciju putem PDGFR-α u tumorskim stanicama te inhibira rast tumora.

Imunogenost

Kao i svi terapijski proteini, ovaj lijek može imati imunogene učinke.

Sveukupno je u uzorcima iz kliničkog ispitivanja utvrđena niska incidencija i protutijela na lijek i neutralizirajućih protutijela nastalih tijekom liječenja.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost olaratumaba ocjenjivale su se u multicentričnom ispitivanju faze 1b/2 provedenom u bolesnika s histološki ili citološki potvrđenim uznapredovalim sarkomom mekog tkiva prethodno neliječenih antraciklinom koji nisu bili pogodni za kurativno kirurško ili radioterapijsko liječenje. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST) ni Kaposijevim sarkomom. Dio ispitivanja faze 2 bilo je randomizirano, otvoreno ispitivanje olaratumaba plus doksorubicina u odnosu na liječenje samo doksorubicinom. Ukupno su randomizirana 133 bolesnika, od kojih je njih 129 primilo najmanje jednu dozu ispitivanog liječenja (64 u skupini liječenoj olaratumabom plus doksorubicinom i 65 u skupini liječenoj doksorubicinom). Bolesnici su morali imati histološki ili citološki potvrđen uznapredovali sarkom mekog tkiva i funkcionalni ECOG status 0 – 2. Randomizacija je bila stratificirana prema ekspresiji PDGFR-α (pozitivan naspram negativnog nalaza), broju prethodnih linija liječenja (0 naspram 1 ili više linija), histološkom tipu tumora (lejomiosarkom, sinovijalni sarkom i drugi) te funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1 naspram 2).

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primanje olaratumaba (15 mg/kg) 1. i 8. dana plus doksorubicina (75 mg/m2) 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom najviše 8 ciklusa ili za primanje samo doksorubicina (75 mg/m2) 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa, također tijekom najviše 8 ciklusa. Olaratumab i doksorubicin primjenjivali se se intravenskom infuzijom. Od 5. do 8. ciklusa, u obje se skupine prema odluci ispitivača mogao primijeniti deksrazoksan (doziran u omjeru 10:1 u odnosu na primijenjenu dozu doksorubicina) 1. dana svakog ciklusa, radi smanjenja potencijalne kardiotoksičnosti povezane s doksorubicinom. Svi bolesnici koji su primili više od 4 ciklusa doksorubicina primili su deksrazoksan. Bolesnici u skupini liječenoj olaratumabom plus doksorubicinom mogli su nastaviti liječenje monoterapijom olaratumabom do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili nastupa bilo kojeg drugog razloga za obustavu liječenja.

Demografske i početne značajke u dijelu kliničkog ispitivanja faze 2 bile su prilično slične među liječenim skupinama. Medijan dobi iznosio je 58 godina, a 42 bolesnika bila su u dobi od ≥ 65 godina. 86,4% bolesnika bili su bijelci. U tom je ispitivanju bilo zastupljeno više od 25 različitih podvrsta sarkoma mekog tkiva, od kojih su najčešći bili lejomiosarkom (38,4%), nediferencirani pleomorfni sarkom (18,1%) i liposarkom (17,3%). Ostale podvrste nisu bile često zastupljene. Bolesnici su prethodno primili od 0 do 4 linije liječenja za uznapredovalu bolest, no nisu prethodno bili liječeni antraciklinima. Broj bolesnika koji su nakon ispitivanja primili sistemsku terapiju bio je sličan u obje skupine. Deset bolesnika u skupini liječenoj olaratumabom plus doksorubicinom i 5 bolesnika u skupini liječenoj doksorubicinom je nakon ispitivanja primilo samo radioterapiju. U 3 bolesnika u skupini liječenoj olaratumabom plus doksorubicinom i 1 bolesnika u skupini liječenoj doksorubicinom je nakon ispitivanja izvršen samo kirurški zahvat. I radioterapiju i kirurško liječenje su nakon ispitivanja primila 2 bolesnika u skupini liječenoj olaratumabom plus doksorubicinom, a nijedan bolesnik u skupini liječenoj doksorubicinom.

Medijan kumulativne doze doksorubicina iznosio je 487,6 mg/m2 u skupini liječenoj olaratumabom plus doksorubicinom te 299,6 mg/m2 u skupini liječenoj samo doksorubicinom. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) prema ocjeni ispitivača. Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ukupno preživljenje

(engl. overall survival, OS) i stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) (vidjeti Tablicu 3). Ispitivanje je postiglo primarnu mjeru ishoda (PFS). PFS prema post-hoc ocjeni zaslijepljenog neovisnog povjerenstva iznosio je 8,2 mjeseca naspram 4,4 mjeseca; HR = 0,670;

p = 0,1208. U cjelokupnoj je populaciji primijećeno statistički značajno poboljšanje OS-a u skupini liječenoj olaratumabom plus doksorubicinom u odnosu na liječenje samo doksorubicinom. Glavna

analiza provedena je u sljedeće dvije podskupine: lejomiosarkom (LMS) i ne-LMS (ostalo). Analiza OS-a prema podskupinama prikazana je na Slici 2. Razlika u stopi objektivnog odgovora (potpun odgovor [engl. complete response, CR] + djelomičan odgovor [engl. partial response, PR]) prema ocjeni ispitivača nije bila statistički značajna (18,2% u bolesnika randomiziranih za liječenje olaratumabom plus doksorubicinom naspram 11,9% u bolesnika randomiziranih za liječenje doksorubicinom).

Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 3 te na Slikama 1 i 2.

Tablica 3. Sažetak podataka o preživljenju – populacija predviđena za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT)

 

Lartruvo plus

Samo doksorubicin

 

doksorubicin

(n = 67)

 

(n = 66)

 

Preživljenje bez progresije bolesti, mjeseci*

 

Medijan (95% CI)

6,6 (4,1; 8,3)

4,1 (2,8; 5,4)

Omjer hazarda (95% CI)

0,672 (0,442; 1,021)

 

p-vrijednost

0,0615**

 

Ukupno preživljenje, mjeseci

 

 

Medijan (95 % CI)

26,5 (20,9; 31,7)

14,7 (9,2; 17,1)

Omjer hazarda (95% CI)

0,463 (0,301; 0,710)

 

p-vrijednost

0,0003

 

Kratice: CI = interval pouzdanosti

*Prema ocjeni ispitivača

**Postigla razinu značajnosti od 0,19 definiranu u protokolu za fazu 2

Slika 1. Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja za Lartruvo plus doksorubicin u odnosu na samo doksorubicin

Slika 2. Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za analizu ukupnog preživljenja po podskupinama (ITT populacija)

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja olaratumaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje sarkoma mekog tkiva (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog 'uvjetnog odobrenja'. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Olaratumab se primjenjuje isključivo intravenskom infuzijom.

Distribucija

Srednja vrijednost (CV%) volumena distribucije olaratumaba u stanju dinamičke ravnoteže (VSS) prema populacijskom farmakokinetičkom modelu iznosila je 7,7 l (16%).

Eliminacija

Srednja vrijednost (CV%) klirensa olaratumaba prema populacijskom farmakokinetičkom modelu iznosila je 0,56 l/dan (33%). To odgovara srednjoj vrijednosti terminalnog poluvijeka od približno 11 dana.

Posebne populacije

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, dob, spol i rasa nisu imali klinički značajnog učinka na farmakokinetiku olaratumaba. Klirens i volumen distribucije bili su u pozitivnoj korelaciji s tjelesnom težinom.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena formalna ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku olaratumaba. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nisu primijećene klinički značajne razlike u klirensu olaratumaba između bolesnika s blagim (izračunati klirens kreatinina

[CLcr] 60 – 89 ml/min, n = 43) ili umjerenim (CLcr 30 – 59 ml/min, n = 15) oštećenjem funkcije bubrega i bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (CLcr ≥ 90 ml/min, n = 85). Nije bilo dostupnih podataka o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 15 - 29 ml/min).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena formalna ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku olaratumaba. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nisu primijećene klinički značajne razlike u klirensu olaratumaba između bolesnika s blagim (ukupni bilirubin unutar gornje granice normale [GGN] i AST > GGN ili ukupni bilirubin > 1,0 – 1,5 puta iznad GGN-a i bilo koja vrijednost AST-a, n = 16) ili umjerenim (ukupni bilirubin > 1,5 – 3,0 puta iznad GGN-a, n = 1) oštećenjem funkcije jetre i bolesnika s normalnom funkcijom jetre (ukupni bilirubin i AST ≤ GGN,

n = 126). Nije bilo dostupnih podataka o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 3,0 puta iznad GGN-a i bilo koja vrijednost AST-a).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u majmuna.

Nisu provedena ispitivanja na životinjama kojima bi se ispitao kancerogeni i genotoksični potencijal olaratumaba ili njegovi mogući štetni učinci na plodnost. Primjena zamjenskog protutijela na mišji

PDGFR-α u skotnih ženki miševa tijekom organogeneze u dozama od 50 i 150 mg/kg dovela je do povećanja malformacija (abnormalan razvoj očnih vjeđa) i skeletnih promjena (dodatno mjesto okoštavanja na frontalnoj/parijetalnoj kosti). Učinci na plod u ženki miševa kojima je primijenjeno zamjensko protutijelo nastupili su pri razinama izloženosti koje su bile niže od razine izloženosti koja se postiže maksimalnom preporučenom dozom olaratumaba za ljude od 15 mg/kg (na temelju AUC-a).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

manitol (E421) glicin (E640) natrijev klorid L-histidinklorid hidrat L-histidin

polisorbat 20 (E432) voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije primjenjivati niti miješati s otopinama koje sadrže glukozu.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica

2 godine.

Nakon razrjeđivanja

Ovaj lijek ne sadrži konzervanse i stoga pripremljenu otopinu treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, otopinu treba čuvati u hladnjaku do najviše 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C te

do najviše dodatnih 8 sati na sobnoj temperaturi (do 25°C), pod uvjetom da je razrjeđivanje provedeno korištenjem prihvatljivih aseptičnih tehnika. Vrijeme čuvanja uključuje i trajanje infuzije.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

19 ml otopine u bočici (staklo tipa I) s čepom od klorbutilnog elastomera, aluminijskim zaštitnim zatvaračem i polipropilenskim zatvaračem.

50 ml otopine u bočici (staklo tipa I) s čepom od klorbutilnog elastomera, aluminijskim zaštitnim zatvaračem i polipropilenskim zatvaračem.

Pakiranje s 1 bočicom od 19 ml.

Pakiranje s 2 bočice od 19 ml.

Pakiranje s 1 bočicom od 50 ml.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Otopinu za infuziju potrebno je pripremiti korištenjem aseptične tehnike kako bi se osigurala sterilnost pripremljene otopine.

Svaka je bočica namijenjena samo za jednokratnu uporabu. Nemojte tresti bočicu. Prije primjene potrebno je pregledati sadržaj bočica kako bi se utvrdilo sadrži li čestice i je li promijenio boju

(koncentrat za otopinu za infuziju mora biti bistar do blago opalescentan te bezbojan do bljedožut, bez vidljivih čestica). Ako se utvrdi prisutnost čestica ili promjena boje, bočica se mora baciti. Potrebno je izračunati potrebnu dozu i volumen olaratumaba kako bi se mogla pripremiti otopina za infuziju.

Bočice sadrže 190 mg ili 500 mg olaratumaba u obliku otopine koncentracije 10 mg/ml. Kao sredstvo za razrjeđivanje smije se koristiti samo otopina natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%).

Ako se koristi napunjeni spremnik za intravensku infuziju

Na temelju izračunatog volumena olaratumaba, potrebno je izvaditi odgovarajući volumen otopine natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) iz napunjenog spremnika za intravensku infuziju volumena 250 ml. Izračunati volumen olaratumaba treba aseptičnom tehnikom prenijeti u spremnik za intravensku primjenu. Konačan ukupni volumen u spremniku mora biti 250 ml. Spremnik treba nježno preokrenuti kako bi se osiguralo pravilno miješanje. Otopina za infuziju NE SMIJE SE ZAMRZAVATI NI TRESTI.

Ako se koristi prazan spremnik za intravensku infuziju

Izračunati volumen olaratumaba potrebno je aseptičnom tehnikom prenijeti u prazan spremnik za intravensku infuziju. U spremnik treba dodati dovoljnu količinu otopine natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) da bi se dobio ukupan volumen od 250 ml. Spremnik treba nježno preokrenuti kako bi se osiguralo pravilno miješanje. Otopina za infuziju NE SMIJE SE ZAMRZAVATI NI TRESTI.

Otopinu olaratumaba za infuziju treba primijeniti intravenskom linijom tijekom 60 minuta koristeći zasebnu infuzijsku liniju. Nakon završene infuzije liniju treba isprati otopinom natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%).

Sav neupotrijebljen olaratumab preostao u bočici mora se baciti jer lijek ne sadrži antimikrobne konzervanse.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83

3528 BJ Utrecht

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1143/001-003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 9. studeni 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept