Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Latuda (lurasidone) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N05AE05

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaLatuda
ATK šifraN05AE05
Tvarlurasidone
ProizvođačSunovion Pharmaceuticals Europe Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Latuda 18,5 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži lurasidonklorid što odgovara 18,6 mg lurasidona.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Latuda 18,5 mg filmom obložene tablete: bijele do gotovo bijele, filmom obložene okrugle tablete promjera 6 mm s utisnutim „LA“

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Latuda je indicirana za liječenje shizofrenije u odraslih u dobi od 18 godina i starijih.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena početna doza lurasidona je 37 mg jednom dnevno. Nije potrebna početna titracija doze. Lijek je učinkovit u rasponu doza od 37 do 148 mg jednom dnevno. Povećanje doze treba se zasnivati na liječničkoj procjeni i vidljivom kliničkom odgovoru. Ne smije se prekoračiti maksimalna dnevna doza od 148 mg.

U bolesnika koji uzimaju dozu veću od 111 mg jednom dnevno i prekinu liječenje na dulje od 3 dana, liječenje treba ponovno započeti dozom od 111 mg jednom dnevno i titrirati na više do optimalne doze. Za sve ostale doze liječenje se može nastaviti prethodnom dozom bez potrebe titracije na više doze.

Starije osobe

Preporučeno doziranje za starije bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl) ≥ 80 ml/min) isto je kao i za odrasle s normalnom bubrežnom funkcijom. Međutim, budući da stariji bolesnici mogu imati smanjenu bubrežnu funkciju, može biti potrebno prilagođavanje doze ovisno o funkcionalnom stanju njihovih bubrega (vidjeti pod „Oštećenje bubrega“ u nastavku).

Podaci o liječenju starijih osoba višim dozama lurasidona su ograničeni. Nema podataka o liječenju starijih osoba Latudom 148 mg. Potreban je oprez ako se bolesnici u dobi ≥65 godina liječe višim dozama lijeka Latuda.

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu lurasidona u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega.

U bolesnika s umjerenim (klirens kreatinina (CrCl) ≥ 30 i < 50 ml/min), teškim bubrežnim oštećenjem (CrCl > 15 i < 30 ml/min) i završnim stadijem bubrežne bolesti kod kojih je CrCl < 15 ml/min), preporučena početna doza je 18,5 mg, dok najviša doza ne smije prelaziti 74 mg jednom dnevno. Latuda se ne smije koristiti u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti, osim ako potencijana korist ne nadjačava potencijalni rizik. Ako se koristi kod završnog stadija bubrežne bolesti, savjetuje se kliničko praćenje ovih bolesnika.

Oštećenje jetre

Nije potrebna prilagodba doze lurasidona u bolesnika s blagim oštećenjem jetre. Prilagodba doze preporučuje se u bolesnika s umjerenim (Child Pugh stadij B) i teškim

(Child Pugh stadij C) oštećenjem jetre. Preporučena početna doza je 18,5 mg. Najviša dnevna doza u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre ne smije prekoračiti 74 mg dnevno, a u bolesnika s teškim oštećenjem jetre ne smije prekoračiti 37 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lurasidona u djece mlađe od 18 godina nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci navedeni su u dijelu 5.2, ali ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Prilagodba doze zbog interakcija

Preporučuje se početna doza od 18,5 mg, a najviša doza lurasidona ne smije prijeći 74 mg jednom dnevno u kombinaciji s umjerenim CYP3A4 inhibitorima. Prilagodba doze lurasidona može biti neophodna u kombinaciji s blagim ili umjerenim CYP3A4 induktorima (vidjeti dio 4.5). Za jake inhibitore i induktore CYP3A4 vidjeti dio 4.3.

Zamjena jednog antipsihotičkog lijeka drugim

Zbog razlika u farmakodinamičkim i farmakokinetičkim profilima među lijekovima s antipsihotičkim učinkom, potreban je nadzor kliničara kad se prijelaz na drugi antipsihotički lijek smatra medicinski prikladnim.

Način primjene

Latuda filmom obložene tablete primjenjuju se peroralno, uzimanjem jednom dnevno uz obrok. Ako se uzimaju bez hrane, očekuje se da će izloženost lurasidonu biti značajno niža u usporedbi s onom kada se uzima s hranom (vidjeti dio 5.2).

Latuda tablete trebaju se progutati cijele, kako bi se prikrio gorki okus. Latuda tablete trebaju se uzimati svaki dan u isto vrijeme radi bolje suradljivosti.

4.3. Kontraindikacije

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- Istovremena primjena jakih CYP3A4 inhibitora (npr. boceprevira, klaritromicina, kobicistata, indinavira, itrakonazola, ketokonazola, nefazodona, nelfinavira, posakonazola, ritonavira, sakvinavira, telaprevira, telitromicina, vorikonazola) i jakih CYP3A4 induktora (npr. karbamazepina, fenobarbitala, fenitoina, rifampicina, gospine trave (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.5).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Tijekom liječenja antipsihoticima, do poboljšanja bolesnikovog kliničkog stanja može proći od par dana do nekoliko tjedana. Bolesnici trebaju biti pažljivo praćeni tijekom ovog razdoblja.

Suicidalnost

Pojava suicidalnog ponašanja svojstvena je psihičkim bolestima i u nekim slučajevima zabilježena je rano nakon započinjanja ili promjene antipsihotika u terapiji. Uz liječenje antipsihoticima, visokorizične bolesnike treba pažljivo nadgledati.

Parkinsonova bolest

Ako se propisuju bolesnicima s Parkinsonovom bolešću, antipsihotici mogu pogoršati osnovne simptome postojećeg parkinsonizma. Liječnici stoga trebaju procijeniti odnos rizika naspram koristi kada lijek Latuda propisuju bolesnicima s Parkinsonovom bolešću.

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

Lijekovi s osobinama antagonista dopaminskih receptora povezani su s ekstrapiramidnim nuspojavama uključujući rigidnost, tremor, lice poput maske, distoniju, curenje sline, pognuto držanje tijela i promijenjeni hod. U placebo kontroliranim kliničkim ispitivanjima u odraslih bolesnika sa shizofrenijom, nastanak ekstrapiramidnih simptoma bio je povećan kod bolesnika liječenih lurasidonom u usporedbi s placebom.

Tardivna diskinezija

Lijekovi s osobinama antagonista dopaminskih receptora povezani su s indukcijom tardivne diskinezije koju karakteriziraju ritmički nevoljni pokreti, naročito jezika i/ili lica. Ukoliko se pojave simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti prestanak davanja svih antipsihotika, uključujući i lurasidon.

Kardiovaskularni poremećaji/produženje QT intervala

Potreban je povećani oprez kad se lurasidon propisuje bolesnicima koji boluju od kardiovaskularnih bolesti ili s obiteljskom anamnezom produženog QT intervala, hipokalemijom i u istovremenoj primjeni s drugim lijekovima za koje se smatra da produžuju QT interval.

Epileptički napadaji

U bolesnika s anamnezom epileptičkih napadaja ili drugih stanja koja mogu potencijalno smanjiti konvulzivni prag, lurasidon treba koristiti oprezno.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

Uz primjenu antipsihotika, uključujući lurasidon, zabilježen je nastanak neuroleptičkog malignog sindroma, karakteriziran hipertermijom, rigidnošću mišića, autonomnom nestabilnošću, promijenjenom sviješću i povišenim razinama serumske kreatin fosfokinaze. Dodatni simptomi mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. U ovom slučaju, liječenje svim antipsihoticima, uključujući lurasidon, mora biti prekinuto.

Stariji bolesnici s demencijom

Lurasidon nije ispitivan na starijim bolesnicima s demencijom.

Ukupni mortalitet

U meta-analizi 17 kontroliranih kliničkih ispitivanja, stariji bolesnici s demencijom liječeni s drugim atipičnim antipsihoticima, uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i kvetiapin, imali su povećani rizik smrtnosti u usporedbi s placebom.

Cerebrovaskularni incidenti

Približno 3 puta veći rizik cerebrovaskularnih nuspojava viđen je u randomiziranim placebo-kontroliranim kliničkim istraživanjima u populaciji s demencijom s nekim od atipičnih antipsihotika, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Mehanizam ovog povećanog rizika nije poznat. Povećani rizik ne može se isključiti ni kod drugih antipsihotika ili drugih populacija bolesnika. Lurasidon treba koristiti s oprezom u starijih bolesnika s demencijom koji imaju rizične faktore za moždani udar.

Venska tromboembolija

Slučajevi venske tromboembolije (VTE) zabilježeni su s antipsihoticima. Budući da se bolesnici liječeni antipsihoticima često prikazuju sa stečenim rizičnim faktorima za VTE, svi mogući rizični faktori za VTE moraju biti identificirani prije i tijekom liječenja lurasidonom, kao i poduzete odgovarajuće preventivne mjere.

Hiperprolaktinemija

Lurasidon povećava razinu prolaktina zbog antagonističkog djelovanja na dopaminske D2 receptore.

Povećanje tjelesne težine

Kod korištenja atipičnih antipsihotika zabilježeno je povećanje tjelesne težine. Preporučuje se kliničko praćenje tjelesne težine.

Hiperglikemija

U kliničkim istraživanjima s lurasidonom prijavljeni su rijetki slučajevi nuspojava povezani s glukozom, npr. povećanje glukoze u krvi. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje u bolesnika s dijabetesom kao i u bolesnika s faktorima rizika za razvoj diabetes mellitusa.

Ortostatska hipotenzija/sinkopa

Lurasidon može uzrokovati ortostatsku hipotenziju, moguće zbog njegovog antagonističkog djelovanja na α1-adrenergičke receptore. Kod bolesnika osjetljivih na hipotenziju potrebno je praćenje vitalnih ortostatskih znakova.

Oštećenje bubrega

Preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrežne funkcije i u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega. Upotreba lurasidona nije ispitivana u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega i zbog toga se u tih bolesnika ne smije koristiti, osim ako potencijalna korist ne nadilazi potencijalni rizik. Ako se daje bolesnicima sa završnim stadijem bolesti bubrega, preporučuje se kliničko praćenje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetre

Prilagodba doze preporučuje se u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B i C) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Oprez se preporučuje u bolesnika s teško oštećenom jetrenom funkcijom.

Interakcije sa sokom od grejpa

Tijekom liječenja lijekom Latuda treba izbjegavati sok od grejpa (vidjeti dio 4.5).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakodinamičke interakcije

Kao lijek koji djeluje prvenstveno na središnji živčani sustav, lurasidon treba koristiti s oprezom u kombinaciji s drugim lijekovima koji djeluju centralno i s alkoholom.

Oprez se preporučuje kada se lurasidon propisuje s lijekovima za koje se zna da produžuju QT interval, npr. skupina IA antiaritmika (npr. kinidin, dizopiramid) i skupina III antiaritmika (npr. amiodaron, sotalol), neki antihistaminici, neki drugi antipsihotici i neki antimalarici (npr. meflokin).

Farmakokinetičke interakcije

Istovremena primjena lurasidona i soka od grejpa nije ispitana. Sok od grejpa inhibira CYP3A4 i može povećati serumsku koncentraciju lurasidona. Sok od grejpa treba izbjegavati tijekom liječenja lurasidonom.

Potencijal drugih lijekova za utjecaj na lurasidon

Lurasidon i njegov aktivni metabolit ID-14283 oboje pridonose farmakodinamičkom djelovanju putem dopaminergijskih i serotoninergičkih receptora. Lurasidon i njegov aktivni metabolit ID-14283 se primarno metaboliziraju preko CYP3A4.

CYP3A4 inhibitori

Lurasidon je kontraindiciran s jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. boceprevir, klaritromicin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena lurasidona s jakim CYP3A4 inhibitorom ketokonazolom rezultira 9 puta većom izloženosti lurasidonu i 6 puta njegovom aktivnom metabolitu ID-14283.

Istovremena primjena lurasidona s lijekovima koji umjereno inhibiraju CYP3A4 (npr. diltiazem, eritromicin, flukonazol, verapamil) može povećati izloženost lurasidonu. Procjenjuje se da umjereni CYP3A4 inhibitori rezultiraju s 2-5 puta povećanom izloženošću CYP3A4 supstrata.

Istovremena primjena lurasidona s diltiazemom (formulacija sa sporim oslobađanjem), umjerenim inhibitorom CYP3A4, rezultira 2,2 puta većom izloženošću lurasidonu i 2,4 puta ID-14283 (vidjeti dio 4.2). Primjena diltiazema u formulaciji s trenutnim oslobađanjem može rezultirati većim povećanjem izloženosti lurasidonu.

CYP3A4 induktori

Lurasidon je kontraindiciran s jakim CYP3A4 induktorima (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, gospina trava (Hypericum perforatum)) (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena lurasidona s jakim CYP3A4 induktorom rifampicinom rezultirala je 6 puta manjom izloženošću lurasidonu.

Može se očekivati da će istovremena primjena lurasidona s blagim CYP3A4 induktorima (npr. armodafinil, amprenavir, aprepitant, prednison, rufinamid) ili umjerenim CYP3A4 induktorima (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) izazvati < 2 puta smanjenu izloženost lurasidonu tijekom istovremene primjene, kao i do 2 tjedna nakon što se iz liječenja isključe blagi ili umjereni induktori CYP3A4.

Kad se lurasidon primjenjuje s blagim ili umjerenim CYP3A4 induktorima, potrebno je pomno nadzirati djelotvornost lurasidona i može biti potrebno prilagoditi dozu.

Transporteri

Lurasidon je in vitro supstrat za P-gp i BCRP, a nejasno je kakvo je značenje toga in vivo. Istovremena primjena lurasidona s P-gp i BCRP inhibitorima može povećati izloženost lurasidonu.

Potencijal lurasidona za djelovanje na druge lijekove

Istovremena primjena lurasidona s midazolamom, osjetljivim supstratom za CYP3A4, rezultirala je

< 1,5 puta povećanjem u izloženosti midazolamu. Preporučuje se praćenje kada se lurasidon i supstrati za CYP3A4 poznati po uskom terapijskom indeksu (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) primjenjuju zajedno.

Istovremena primjena lurasidona s digoksinom (P-gp supstratom) nije povećavala izloženost digoksinu i tek je blago povećavala Cmax (1,3 puta) pa se zbog toga smatra da se lurasidon može davati istovremeno s digoksinom. Lurasidon in vitro inhibira efluks transporter P-gp te se kliničko značanje inhibicije crijevnog P-gp ne može isključiti. Istovremena primjena P-gp supstrata dabigatran eteksilata može rezultirati povećanim koncentracijama dabigatrana u plazmi.

Lurasidon in vitro inhibira efluks transporter BCRP te se kliničko značenje inhibicije crijevnog BCRP ne može isključiti. Istovremena primjena BCRP supstrata može rezultirati povećanjem koncentracije tih supstrata u plazmi.

Istovremena primjena lurasidona s litijem upućuje na klinički zanemariv utjecaj litija na farmakokinetiku lurasidona, stoga nije potrebna prilagodba doze lurasidona kada se daje istovremeno s litijem. Lurasidon ne utječe na koncentraciju litija.

Kliničko ispitivanje interakcija lijeka istraživalo je učinak lurasidona kod bolesnika koji su uzimali oralne kombinirane kontraceptive uključujući norgestimat i etinilestradiol, indicirajući da lurasidon nije imao klinički ni statistički značajne učinke na farmakokinetiku kontraceptiva ili razinu globulina na kojeg se vežu spolni hormoni (SHBG; sex hormone binding globulin). Stoga se lurasidon može primjenjivati istovremeno s oralnim kontraceptivima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni lurasidona u trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća). Ispitivanja na životinjama su nedovoljna za procjenu učinaka na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Lurasidon se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako je to izričito neophodno.

Novorođenčad izložena antipsihoticima (uključujući lurasidon) tijekom trećeg trimestra trudnoće ima rizik nuspojava uključujući ekstrapiramidne i/ili simptome apstinencije koji mogu varirati u težini i trajanju nakon poroda. Zabilježeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, pospanost, poremećaji disanja ili poremećaj hranjenja. Zbog toga, novorođenačad treba pažljivo pratiti.

Dojenje

Lurasidon se izlučuje u mlijeku štakorica tijekom laktacije (vidjeti dio 5.3). Nije poznato izlučuju li se lurasidon ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Kod žena koje uzimaju lijek Latuda, dojenje se preporučuje samo ako potencijalna korist liječenja nadmašuje potencijalni rizik za dijete.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su brojne učinke na plodnost, većinom povezane s povišenjem prolaktina, što se ne smatra bitnim za reprodukciju kod ljudi (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lurasidon ima mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti da ne koriste opasne strojeve, uključujući motorna vozila, dok se ne uvjere da lurasidon ne utječe negativno na njih (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost lurasidona procjenjivana je s dozama od 18,5-148 mg u kliničkim ispitivanjima u bolesnika sa shizofrenijom liječenih do 52 tjedna i nakon stavljanja lijeka u promet. Najčešće nuspojave lijeka (≥ 10%) bile su akatizija i pospanost, koje su ovisile o dozi do 111 mg dnevno.

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave na lijek temeljene na udruženim podacima prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i preporučenim izrazima su niže navedene. Incidencija nuspojava na lijek prijavljenih u kliničkim ispitivanjima tabelirana je prema kategoriji učestalosti. Koriste se sljedeći pojmovi i učestalosti:

vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom smanjivanja ozbiljnosti.

Tablica 1

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznata učestalost

organskog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

 

 

nazofaringitis

 

 

infestacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

 

eozinofilija

leukopenija****

limfnog sustava

 

 

 

 

neutropenija****

 

 

 

 

 

anemija****

Poremećaji

 

 

 

 

preosjetljivost#

imunološkog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

povećanje tjelesne

smanjenje teka

 

 

metabolizma i

 

težine

povećanje

 

 

prehrane

 

 

glukoze u krvi

 

 

Psihijatrijski

 

nesanica

noćne more

 

suicidalno

poremećaji

 

agitacija

katatonija

 

ponašanje****

 

 

anksioznost

 

 

napad panike****

 

 

nemir

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

spavanja****

Poremećaji

akatizija

parkinsonizam**

letargija

neuroleptički

konvulzije****

živčanog sustava

pospanost*

omaglica

dizartrija

maligni

 

 

 

distonija***

tardivna

sindrom

 

 

 

diskinezija

diskinezija

(NMS)

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

zamagljen vid

 

 

Poremećaji uha i

 

 

 

 

vrtoglavica****

labirinta

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

tahikardija

 

angina****

 

 

 

 

 

AV blok prvog

 

 

 

 

 

stupnja****

 

 

 

 

 

bradikardija****

Krvožilni

 

 

hipertenzija

 

 

poremećaji

 

 

hipotenzija

 

 

 

 

 

ortostatska

 

 

 

 

 

hipotenzija

 

 

 

 

 

navale vrućine

 

 

 

 

 

povećanje krvnog

 

 

 

 

 

tlaka

 

 

Poremećaji

 

mučnina

flatulencija

 

dijareja****

probavnog sustava

 

povraćanje

 

 

disfagija****

 

 

dispepsija

 

 

gastritis****

 

 

povećano lučenje

 

 

 

 

 

sline

 

 

 

 

 

suha usta

 

 

 

 

 

bol u gornjem

 

 

 

 

 

dijelu trbuha

 

 

 

 

 

želučana nelagoda

 

 

 

Poremećaji jetre i

 

 

povećanje alanin

 

 

žuči

 

 

aminotransferaze

 

 

Poremećaji kože i

 

 

hiperhidroza

 

osip****

potkožnog tkiva

 

 

 

 

pruritus****

 

 

 

 

 

angioedem****

 

 

 

 

 

Stevens-Johnsonov

 

 

 

 

 

sindrom

Poremećaji

 

ukočenost

ukočenost

rabdomioliza

 

mišićno-koštanog

 

mišićno-koštanog

zglobova

 

 

sustava i vezivnog

 

sustava

mialgija

 

 

tkiva

 

povećanje

bol u vratu

 

 

 

 

kreatin-fosfokinaze

bol u leđima

 

 

 

 

u krvi

 

 

 

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznata učestalost

organskog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji bubrega

 

Porast serumskog

dizurija

 

zatajenje bubrega****

i mokraćnog

 

kreatinina

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Stanja vezana uz

 

 

 

 

apstinencijski sindrom

trudnoću, babinje i

 

 

 

 

kod novorođenčeta

perinatalno

 

 

 

 

(vidjeti 4.6)

razdoblje

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

povećanje

 

povećanje dojki****

reproduktivnog

 

 

prolaktina u krvi

 

bol u dojkama****

sustava i dojki

 

 

 

 

galaktoreja****

 

 

 

 

 

erektilna

 

 

 

 

 

disfunkcija****

 

 

 

 

 

amenoreja****

 

 

 

 

 

dismenoreja****

Opći poremećaji i

 

umor

smetnje hoda

 

iznenadna smrt

reakcije na mjestu

 

 

 

 

pripisana podležećoj

primjene

 

 

 

 

kardiovaskularnoj

 

 

 

 

 

bolesti uočena tijekom

 

 

 

 

 

kliničkog razvojnog

 

 

 

 

 

programa****

*Pospanost obuhvaća nuspojave pod sljedećim nazivima: hipersomnija, hipersomnolencija, sedacija i somnolencija. **Parkinsonizam obuhvaća nuspojave pod sljedećim nazivima: bradikinezija, „zupčasta ukočenost“, slinjenje, ekstrapiramidni poremećaji, hipokinezija, mišićna ukočenost, parkinsonizam, psihomotorna retardacija i tremor.

***Distonija obuhvaća nuspojave pod sljedećim nazivima: distonija, okulogirna kriza, oromandibularna distonija, spazam jezika, tortikolis i trizmus.

****Nuspojave zabilježene u Fazi 2 i 3 kontroliranih i nekontroliranih ispitivanja; incidencija pojavljivanja ovih nuspojava je preniska za procjenu učestalosti.

# Preosjetljivost može uključivati simptome kao što su oticanje grla, oticanje jezika, urtikarija, ili simptome angioedema, osip ili svrbež (koji su u tablici 1 navedeni u klasifikaciji Poremećaji kože i potkožnog tkiva).

Opis odabranih nuspojava

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su klinički ozbiljni slučajevi kožnih i drugih reakcija preosjetljivosti povezanih s liječenjem lurasidonom, uključujući i slučajeve Stevens-Johnsonovog sindroma.

Događaji od važnosti za skupinu lijeka

Ekstrapiramidni simptomi (EPS): U kratkotrajnim placebo kontroliranim ispitivanjima, incidencija prijavljenih događaja povezanih s EPS, ne ubrajajući akatiziju i nemir, bila je 13,5% u ispitanika liječenih lurasidonom, naspram 5,8% onih liječenih placebom. Incidencija akatizije u ispitanika liječenih lurasidonom bila je 12,9%, prema 3,0% u ispitanika na placebu.

Distonija: Simptomi distonije, produženih abnormalnih kontrakcija mišićnih skupina, mogu se pojaviti u osjetljivih pojedinaca tijekom prvih par dana liječenja. Simptomi distonije uključuju: spazam vratnih mišića, koji ponekad napreduje do stezanja grla, otežanog gutanja, otežanog disanja i/ili protruzije jezika. Premda se ovi simptomi mogu javiti pri malim dozama, oni se događaju puno češće i s većom težinom, većom potencijom i u većim dozama prve generacije antipsihotika. Povećani rizik akutne distonije uočen je u muškaraca i u mlađim dobnim skupinama.

Venska tromboembolija: Slučajevi venske tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i slučajeve duboke venske tromboze prijavljeni su s antipsihoticima. Frekvencija je nepoznata.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno prijavljivanje sumnji na njegove nuspojaveTime. se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijekaputem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Zbrinjavanje predoziranja

Nema specifičnog antidota za lurasidon, stoga treba započeti s odgovarajućim potpornim mjerama, a pažljivi nadzor i praćenje treba nastaviti sve dok se bolesnik ne oporavi. Kardiovaskularno praćenje treba započeti odmah, uključujući kontinuirano EKG praćenje zbog mogućih aritmija. Ako se primjenjuje antiaritmijska terapija, dizopiramid, prokainamid i kinidin nose teoretski rizik produženja QT intervala ukoliko se primjene u bolesnika koji su akutno predozirani lurasidonom. Slično, alfa-blokirajuće djelovanje bretilijuma može biti aditivno onom lurasidona, rezultirajući problemima s hipotenzijom.

Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba liječiti odgovarajućim mjerama. Ne smiju se koristiti adrenalin i dopamin, kao ni drugi simpatomimetici s beta agonističkim djelovanjem, budući da beta stimulacija može pogoršati hipotenziju u slučaju alfa blokade inducirane lurasidonom. U slučaju teških ekstrapiramidnih simptoma, treba primijeniti antikolinergike.

Preporučuje se ispiranje želuca (nakon intubacije ukoliko je bolesnik bez svijesti) i primjena aktivnog ugljena zajedno s laksativom.

Mogućnost stanja smanjene svijesti, epileptičkih napadaja ili distoničke reakcije glave i vrata nakon predoziranja mogu izazvati rizik od aspiracije kod induciranog povraćanja.

5.FARMKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1.Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Psiholeptici, antipsihotici. ATK oznaka: N05AE05

Mehanizam djelovanja

Lurasidon je selektivni blokator učinaka dopamina i monoamina. Lurasidon se veže snažno na dopaminske D2- i serotoninske 5-HT2A i 5-HT7-receptore s visokim afinitetom vezanja od 0,994; 0,47; odnosno 0,495 nM. On također blokira α2c-adrenergičke receptore i α2a-adrenergičke receptore s afinitetom vezanja od 10,8; odnosno 40,7 nM. Lurasidon također pokazuje djelomični agonizam na 5HT-1A receptore s afinitetom vezanja od 6,38 nM. Lurasidon se ne vezuje na histaminergičke ili muskarinske receptore.

Mehanizam djelovanja manje aktivnog metabolita lurasidona ID-14283 sličan je onom lurasidona.

Pozitronskom emisijskom tomografijom detektirano je da je lurasidon, primijenjen u dozama u rasponu od 9 do 74 mg (10-80 mg lurasidonklorida) u zdravih ispitanika, izazvao o dozi ovisno smanjenje vezanja 11C-rakloprida, liganda D2/D3 receptora, u kaudatumu, putamenu i ventralnom strijatumu.

Farmakodinamički učinci

U glavnim kliničkim ispitivanjima djelotvornosti, lurasidon je primjenjivan u dozama od 37-148 mg lurasidona (što odgovara 40-160 mg lurasidonklorida).

Klinička djelotvornost

Djelotvornost lurasidona u liječenju shizofrenije dokazana je u pet multicentričnih, placebo kontroliranih, dvostruko slijepih, 6-tjednih ispitivanja u ispitanika koji su zadovoljili kriterije za shizofreniju iz Dijagnostičkog i statističkog priručnika mentalnih poremećaja, četvrto izdanje (DSM-IV). Doze lurasidona, koje su varirale unutar pet ispitivanja, bile su u rasponu od 37 do 148 mg

lurasidona (što odgovara 40-160 mg lurasidonklorida) jednom dnevno. U kratkotrajnim ispitivanjima, primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je definirana kao srednja promjena od početne vrijednosti do Tjedna 6 u ukupnom zbroju prema ljestvici pozitivnih i negativnih simptoma (PANSS), validiranoj višedjelnoj ljestvici sastavljenoj od pet čimbenika za procjenu pozitivnih simptoma, negativnih simptoma, dezorganiziranih misli, nekontrolirane agresije/uzbuđenosti i anksioznosti/depresije. Lurasidon je pokazao superiornost djelotvornosti u usporedbi s placebom tijekom Faze 3 ispitivanja (vidjeti tablicu 2). Lurasidon je pokazao značajnu razliku u odnosu na placebo već od Dana 4. Nadalje, lurasidon je bio superioran u odnosu na placebo na predefiniranoj drugoj mjeri ishoda ljestvice Opći klinički dojam – Težina (Clinical Global Impression – Severity (CGI-S)). Djelotvornost je također potvrđena i u drugom ispitivanju odgovora na liječenje (definirano kao ≥ 30% smanjenje od početne vrijednosti ukupnih PANSS bodova).

Tablica 2

Ispitivanja kod shizofrenije: Ukupan rezultat prema ljestvici pozitivnih i negativnih simptoma za shizofreniju (PANSS) - Promjena od početne vrijednosti do Tjedna 6 - MMRM za Ispitivanja D1050229, D1050231 i D1050233: prema Intent-to-Treat analizi

Statistika

Placebo

 

Doza lurasidona (b) (c)

 

Aktivna

ispitivanja

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

kontrola (a)

Ispitivanje D1050229

N=124

N=121

N=118

N=123

--

--

Srednja početna

96,8 (11,1)

96,5 (11,6)

96,0 (10,8)

96,0 (9,7)

--

--

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

 

LS srednja vrijednost

-17,0 (1,8)

-19,2 (1,7)

-23,4 (1,8)

-20,5 (1.8)

--

--

promjene (SE)

 

 

 

 

 

 

Razlika Liječeni naspram

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

Procjena (SE)

--

-2,1 (2,5)

-6,4 (2,5)

-3,5 (2,5)

--

--

p-vrijednost

--

0,591

0,034

0,391

--

--

Ispitivanje D1050231

N=114

N=118

--

N=118

--

N=121

Srednja početna

95,8 (10,8)

96,6 (10,7)

--

97,9 (11,3)

--

96,3 (12,2)

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

 

LS srednja vrijednost

-16,0 (2,1)

-25,7 (2,0)

--

-23,6 (2,1)

--

-28,7 (1,9)

promjene (SE)

 

 

 

 

 

 

Razlika Liječeni naspram

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

Procjena (SE)

--

-9,7 (2,9)

--

-7,5 (3,0)

--

-12,6 (2,8)

p-vrijednost

--

0,002

--

0,022

--

< 0,001

Ispitivanje D1050233

N=120

--

N=125

--

N=121

N=116

Srednja početna

96,6 (10,2)

--

97,7 (9,7)

--

97,9 (11,8)

97,7 (10,2)

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

 

LS srednja vrijednost

-10,3 (1,8)

--

-22,2 (1,8)

--

-26,5 (1,8)

-27,8 (1,8)

promjene (SE)

 

 

 

 

 

 

Razlika Liječeni naspram

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

Procjena (SE)

--

--

-11,9 (2,6)

--

-16,2 (2,5)

-17,5 (2,6)

p-vrijednost

--

--

< 0,001

--

< 0,001

< 0,001

(a)Olanzapin 15 mg in Ispitivanju D1050231, kvetiapin s produljenim oslobađanjem (XR) 600 mg u ispitivanju D1050233. N je broj ispitanika za procjenu modela.

(b)p-vrijednosti za lurasidon naspram placebo bile su prilagođene za višestruke usporedbe. P-vrijednosti za olanzapin i kvetiapin XR naspram placebo nisu bile prilagođene.

(c)Doze lurasidona od 37, 74, 111 i 148 mg odgovaraju količini od 40, 80, 120 i 160 mg lurasidonklorida.

U kratkotrajnim ispitivanima nije bilo sustavne korelacije odgovora s obzirom na dozu.

Djelotvornost lurasidona kod dugotrajne terapije održavanja (37 do 148 mg lurasidona (što odgovara 40-160 mg lurasidonklorida) pokazana je u 12 mjesečnom ispitivanju neinferiornosti s kvetiapinom s produljenim djelovanjem (XR) (200 do 800 mg jednom dnevno). Lurasidon nije bio inferioran kvetiapinu XR u vremenu relapsa shizofrenije. Lurasidon je imao u Mjesecu 12, u odnosu na početnu vrijednost, mali porast tjelesne težine i indeksa tjelesne mase (srednja vrijednost (SD): 0,73 (3,36) kg, odnosno 0,28 (1,17) kg/m2) u usporedbi s kvetiapinom XR (1,23 (4,56) kg, odnosno 0,45

(1,63) kg/m2). Sve u svemu, lurasidon je imao beznačajan utjecaj na tjelesnu težinu i druge metaboličke parametre uključujući totalni kolesterol, trigliceride i razinu glukoze.

Udugotrajnom ispitivanju sigurnosti klinički stabilni bolesnici liječeni su lurasidonom 37-111 mg (što odgovara 40-120 mg lurasidonklorida) ili risperidonom 2-6 mg. U tom ispitivanju stopa relapsa u razdoblju od 12 mjeseci bila je 20% za lurasidon i 16% za risperidon. Ta razlika se približila statistički značajnoj, ali ju nije dosegla.

Udugotrajnom ispitivanju dizajniranom za ocjenu trajanja odgovora, lurasidon je bio učinkovitiji od placeba u održavanju kontrole simptoma i odlaganju relapsa shizofrenije. Nakon liječenja akutne epizode i stabilizacije od barem 12 tjedana sa lurasidonom, bolesnici su randomizirani na dvostruko-slijepi način u skupine koje su nastavile ili s lurasidonom ili s placebom sve do ponovne pojave simptoma shizofrenije. U primarnoj analizi vremena do relapsa u kojoj su bolesnici koji su prekinuli ispitivanje bez relapsa cenzurirani u vrijeme prekida, bolesnici na lurasidonu imali su značajno dulje vrijeme do relapsa u usporedbi s bolesnicima na placebu (p=0,039). Kaplan-Meierova procjena vjerojatnosti relapsa u 28. tjednu bila je 42,2% za lurasidon i 51,2% za placebo. Vjerojatnost prekida terapije zbog bilo kojeg razloga u 28. tjednu bila je 58,2% za lurasidon i 69,9% za placebo (p=0,072).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lurasidona u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u shizofreniji (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Lurasidon dostiže vršnu serumsku koncentraciju za otprilike 1-3 sata.

U ispitivanju djelovanja hrane, srednje vrijednosti Cmax i AUC lurasidona povećavaju se 2-3 puta, odnosno 1,5-2 puta, ukoliko se primjenjuje s hranom, u usporedbi s razinama zabilježenim kada se primjenjuje natašte.

Distribucija

Nakon primjene 37 mg lurasidona (što odgovara 40 mg lurasidonklorida), približna srednja vrijednost prividnog volumena distribucije bila je 6000 L. Lurasidon se u velikoj mjeri veže (~99%) na serumske proteine.

Biotransformacija

Lurasidon se metabolizira uglavnom preko CYP3A4. Glavni biotransformacijski putovi su oksidativna N-dealkilacija, hidroksilacija norbornanskog prstena i S-oksidacija.

Lurasidon se metabolizira u dva aktivna metabolita (ID-14283 i ID-14326) i dva neaktivna metabolita (ID-20219 i ID-20220). Lurasidon i njegovi metaboliti ID-14283, ID-14326, ID-20219 i ID-20220 odgovaraju za približno 11,4; 4,1; 0,4; 24 odnosno 11% serumske radioaktivnosti.

CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam aktivnog metabolita ID-14283. Lurasidon i njegov aktivni metabolit ID-14283 zajedno pridonose farmakodinamskom djelovanju na dopaminergičke i serotoninergičke receptore.

Zasnovano na ispitivanjima in vitro, lurasidon nije supstrat CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP2E1 enzima.

In vitro, lurasidon nije pokazao izravnu, ili slabu inhibiciju (izravnu ili ovisnu o vremenu) (IC50>5,9 μM) citokrom P450 enzima (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4. Temeljem tih podataka, ne očekuje se utjecaj lurasidona na

farmakokinetiku lijekova koji su supstrati za CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1. Za primjenu lijekova koji su supstrati za CYP3A4 s uskom terapijskom širinom, vidjeti dio 4.5.

Lurasidon je in vitro supstrat P-gp transportnog glikoproteina i BCRP. Lurasidon nije podložan aktivnom transportu unosa preko OATP1B1 ili OATP1B3.

Lurasidon je in vitro inhibitor P-gp, BRCP i OCT1 (vidjeti dio 4.5). Na temelju in vitro podataka, ne očekuje se da lurasidon ima klinički značajan inhibicijski potencijal za transportere OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K ili BSEP.

Eliminacija

Nakon primjene lurasidona, poluvrijeme eliminacije bilo je 20-40 sati. Nakon peroralne primjene radiooznačene doze, približno 67% doze pojavilo se u fecesu, a 19% u urinu. Urin je sadržavao uglavnom brojne metabolite s minimalnim renalnim izlučivanjem početne tvari.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika lurasidona proporcionalna je dozi u ukupnom dnevnom rasponu doza od 18,5 mg do 148 mg (što odgovara 20 do 160 mg lurasidonklorida). Stanje dinamičke ravnoteže koncentracija postiže se unutar 7 dana od početka uzimanja lurasidona.

Farmakokinetika u posebnih skupina bolesnika

Starije osobe

Ograničeni podaci prikupljeni su u zdravih osoba ≥ 65 godina. U prikupljenim podacima, slično je bilo i u usporedbi s osobama < 65 godina. U svakom slučaju, povećanje u izloženosti kod starijih osoba može se očekivati za bolesnike ukoliko imaju smanjenu bubrežnu ili jetrenu funkciju.

Oštećenje jetre

Serumska koncentracija lurasidona bila je povećana u zdravih ispitanika s oštećenjem jetre po Child-Pugh ljestvici tipa A, B i C. Porast izloženosti lurasidonu povećavao se 1,5; 1,7; odnosno 3 puta.

Oštećenje bubrega

Serumska koncentracija lurasidona bila je povećana u zdravih ispitanika s blagim,umjerenim i teškim oštećenjem bubrega s povećanjem izloženosti od 1,5; 1,9; odnosno 2 puta. Ispitanici s završnim stadijem bolesti bubrega (CrCl < 15 ml/min) nisu bili ispitivani.

Spol

Nije bilo klinički relevantnih razlika među spolovima u farmakokinetici lurasidona u populaciji bolesnika sa shizofrenijom kod kojih je ispitivana farmakokinetika.

Rasa

Nije bilo klinički relevantnih razlika u farmakokinetici lurasidona u populaciji bolesnika sa shizofrenijom kod kojih je ispitivana farmakokinetika. Zabilježeno je da je azijska rasa bolesnika imala 1,5 puta povećanu izloženost lurasidonu u usporedbi s bijelom rasom bolesnika.

Pušenje

Zasnovano na in vitro ispitivanjima korištenjem ljudskih jetrenih enzima, lurasidon nije supstrat za CYP1A2; stoga pušenje ne bi trebalo utjecati na farmakokinetiku lurasidona.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika lurasidona u pedijatrijskih bolesnika ispitana je u 49 djece u dobi od 6 do 12 godina i 56 adolescenata u dobi od 13 do 17 godina. Lurasidon je bio primijenjen u obliku lurasidonklorida u dnevnim dozama od 20, 40, 80 ili 120 mg (6-17 godina) ili 160 mg (samo 10-17 godina) tijekom

7 dana. Nije bilo jasne korelacije između postignute plazmatske izloženosti i dobi ili tjelesne težine.

Farmakokinetika lurasidona u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina općenito je bila usporediva s onom opaženom u odraslih.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti. Glavno otkriće ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza lurasidona bile su centralno posredovane endokrine promjene što je rezultiralo povišenjem serumskog prolaktina u štakora, pasa i majmuna. U ispitivanjima dugotrajnih ponovljenih doza u ženki štakora, visoka razina serumskog prolaktina bila je povezana s djelovanjem na kosti, nadbubrežne žlijezde i reproduktivna tkiva. U ispitivanju dugotrajnih uzastopnih doza u pasa, visoki serumski prolaktin bio je povezan s učincima na muška i ženska reproduktivna tkiva.

U štakora, lurasidon nije imao učinak na mušku ni na žensku reprodukciju u oralnoj dozi od 150, odnosno 0,1 mg/kg/dan lurasidonklorida, ili na rani embrionalni razvoj u oralnoj dozi od 15 mg/kg/dan lurasidonklorida.

Ispitivanja plodnosti u ženki štakora pokazala su produljeno razdoblje estrusa i usporenu kopulaciju pri ≥ 1,5 mg/kg/dan lurasidonklorida, dok su se pri 150 mg/kg/dan lurasidonklorida indikatori kopulacije i plodnosti, te broj corpus luteuma, implantacija i živih fetusa smanjili. Ovo djelovanje bilo je povezano s hiperprolaktinemijom nakon liječenja lurasidonom, djelujući na ciklus estrusa i kopulacijsko ponašanje kao i na održavanje corpus luteuma ženki štakora, uzrokujući smanjenje implantacija i broj živih fetusa. Ovo djelovanje povezano s prolaktinom ne smatra se relevantnim u humanoj reprodukciji.

Jednokratna doza od 10 mg/kg lurasidonklorida u skotnih štakora uzrokovala je fetalnu izloženost. U ispitivanju određivanja doza u skotnih štakorica, 150 mg/kg/dan lurasidonklorida uzrokovalo je zastoj u fetalnom rastu bez znakova teratogeneze. Lurasidon nije bio teratogen u štakora ili kunića prilikom izloženosti dozi sličnoj ili onoj ispod maksimalne preporučene doze za ljude (148 mg lurasidona, što odgovara 160 mg lurasidonklorida).

Lurasidon se izlučuje u mlijeku štakorica tijekom laktacije.

Lurasidon nije bio genotoksičan u nizu testova. U ispitivanjima kancerogenosti u miševa i štakora zabilježeni su tumori dojki i/ili hipofize, najvjerojatnije uslijed povećanja razine prolaktina u krvi. Ovi nalazi uobičajeni su za glodavce tretirane antipsihoticima s dopaminskim D2 blokirajućim djelovanjem i smatraju se specifičnim za glodavce.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra

manitol (E 421)

škrob, prethodno geliran karmelozanatrij, umrežena (E 468) hipromeloza 2910 (E 464) magnezijev stearat (E 470b)

Ovojnica tablete hipromeloza 2910 (E 464) titanijev dioksid (E 171) makrogol 8000

karnauba vosak (E 903)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3.Rok valjanosti

5 godina

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Kutija sadrži 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 ili 98 x 1 tabletu u aluminij/aluminij perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.

First Floor

Southside

97-105 Victoria Street

London

SW1E 6QT

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/913/001-007

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. ožujka 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Latuda 37 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži lurasidonklorid što odgovara 37,2 mg lurasidona.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Latuda 37 mg filmom obložene tablete: bijele do gotovo bijele, filmom obložene okrugle tablete promjera 8 mm s utisnutim „LB“

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Latuda je indicirana za liječenje shizofrenije u odraslih u dobi od 18 godina i starijih.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena početna doza lurasidona je 37 mg jednom dnevno. Nije potrebna početna titracija doze. Lijek je učinkovit u rasponu doza od 37 do 148 mg jednom dnevno. Povećanje doze treba se zasnivati na liječničkoj procjeni i vidljivom kliničkom odgovoru. Ne smije se prekoračiti maksimalna dnevna doza od 148 mg.

U bolesnika koji uzimaju dozu veću od 111 mg jednom dnevno i prekinu liječenje na dulje od 3 dana, liječenje treba ponovno započeti dozom od 111 mg jednom dnevno i titrirati na više do optimalne doze. Za sve ostale doze liječenje se može nastaviti prethodnom dozom bez potrebe titracije na više doze.

Starije osobe

Preporučeno doziranje za starije bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl) ≥ 80 ml/min) isto je kao i za odrasle s normalnom bubrežnom funkcijom. Međutim, budući da stariji bolesnici mogu imati smanjenu bubrežnu funkciju, može biti potrebno prilagođavanje doze ovisno o funkcionalnom stanju njihovih bubrega (vidjeti pod „Oštećenje bubrega“ u nastavku).

Podaci o liječenju starijih osoba višim dozama lurasidona su ograničeni. Nema podataka o liječenju starijih osoba Latudom 148 mg. Potreban je oprez ako se bolesnici u dobi ≥65 godina liječe višim dozama lijeka Latuda.

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu lurasidona u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega.

U bolesnika s umjerenim (klirens kreatinina (CrCl) ≥ 30 i < 50 ml/min), teškim bubrežnim oštećenjem (CrCl > 15 i < 30 ml/min) i završnim stadijem bubrežne bolesti kod kojih je CrCl < 15 ml/min), preporučena početna doza je 18,5 mg, dok najviša doza ne smije prelaziti 74 mg jednom dnevno. Latuda se ne smije koristiti u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti, osim ako potencijana korist ne nadjačava potencijalni rizik. Ako se koristi kod završnog stadija bubrežne bolesti, savjetuje se kliničko praćenje ovih bolesnika.

Oštećenje jetre

Nije potrebna prilagodba doze lurasidona u bolesnika s blagim oštećenjem jetre. Prilagodba doze preporučuje se u bolesnika s umjerenim (Child Pugh stadij B) i teškim

(Child Pugh stadij C) oštećenjem jetre. Preporučena početna doza je 18,5 mg. Najviša dnevna doza u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre ne smije prekoračiti 74 mg dnevno, a u bolesnika s teškim oštećenjem jetre ne smije prekoračiti 37 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lurasidona u djece mlađe od 18 godina nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci navedeni su u dijelu 5.2, ali ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Prilagodba doze zbog interakcija

Preporučuje se početna doza od 18,5 mg, a najviša doza lurasidona ne smije prijeći 74 mg jednom dnevno u kombinaciji s umjerenim CYP3A4 inhibitorima. Prilagodba doze lurasidona može biti neophodna u kombinaciji s blagim ili umjerenim CYP3A4 induktorima (vidjeti dio 4.5). Za jake inhibitore i induktore CYP3A4 vidjeti dio 4.3.

Zamjena jednog antipsihotičkog lijeka drugim

Zbog razlika u farmakodinamičkim i farmakokinetičkim profilima među lijekovima s antipsihotičkim učinkom, potreban je nadzor kliničara kad se prijelaz na drugi antipsihotički lijek smatra medicinski prikladnim.

Način primjene

Latuda filmom obložene tablete primjenjuju se peroralno, uzimanjem jednom dnevno uz obrok. Ako se uzimaju bez hrane, očekuje se da će izloženost lurasidonu biti značajno niža u usporedbi s onom kada se uzima s hranom (vidjeti dio 5.2).

Latuda tablete trebaju se progutati cijele, kako bi se prikrio gorki okus. Latuda tablete trebaju se uzimati svaki dan u isto vrijeme radi bolje suradljivosti.

4.3. Kontraindikacije

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- Istovremena primjena jakih CYP3A4 inhibitora (npr. boceprevira, klaritromicina, kobicistata, indinavira, itrakonazola, ketokonazola, nefazodona, nelfinavira, posakonazola, ritonavira, sakvinavira, telaprevira, telitromicina, vorikonazola) i jakih CYP3A4 induktora (npr. karbamazepina, fenobarbitala, fenitoina, rifampicina, gospine trave (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.5).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Tijekom liječenja antipsihoticima, do poboljšanja bolesnikovog kliničkog stanja može proći od par dana do nekoliko tjedana. Bolesnici trebaju biti pažljivo praćeni tijekom ovog razdoblja.

Suicidalnost

Pojava suicidalnog ponašanja svojstvena je psihičkim bolestima i u nekim slučajevima zabilježena je rano nakon započinjanja ili promjene antipsihotika u terapiji. Uz liječenje antipsihoticima, visokorizične bolesnike treba pažljivo nadgledati.

Parkinsonova bolest

Ako se propisuju bolesnicima s Parkinsonovom bolešću, antipsihotici mogu pogoršati osnovne simptome postojećeg parkinsonizma. Liječnici stoga trebaju procijeniti odnos rizika naspram koristi kada lijek Latuda propisuju bolesnicima s Parkinsonovom bolešću.

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

Lijekovi s osobinama antagonista dopaminskih receptora povezani su s ekstrapiramidnim nuspojavama uključujući rigidnost, tremor, lice poput maske, distoniju, curenje sline, pognuto držanje tijela i promijenjeni hod. U placebo kontroliranim kliničkim ispitivanjima u odraslih bolesnika sa shizofrenijom, nastanak ekstrapiramidnih simptoma bio je povećan kod bolesnika liječenih lurasidonom u usporedbi s placebom.

Tardivna diskinezija

Lijekovi s osobinama antagonista dopaminskih receptora povezani su s indukcijom tardivne diskinezije koju karakteriziraju ritmički nevoljni pokreti, naročito jezika i/ili lica. Ukoliko se pojave simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti prestanak davanja svih antipsihotika, uključujući i lurasidon.

Kardiovaskularni poremećaji/produženje QT intervala

Potreban je povećani oprez kad se lurasidon propisuje bolesnicima koji boluju odkardiovaskularnih bolesti ili s obiteljskom anamnezom produženog QT intervala, hipokalemijom i u istovremenoj primjeni s drugim lijekovima za koje se smatra da produžuju QT interval.

Epileptički napadaji

U bolesnika s anamnezom epileptičkih napadaja ili drugih stanja koja mogu potencijalno smanjiti konvulzivni prag, lurasidon treba koristiti oprezno.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

Uz primjenu antipsihotika, uključujući lurasidon, zabilježen je nastanak neuroleptičkog malignog sindroma, karakteriziran hipertermijom, rigidnošću mišića, autonomnom nestabilnošću, promijenjenom sviješću i povišenim razinama serumske kreatin fosfokinaze. Dodatni simptomi mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. U ovom slučaju, liječenje svim antipsihoticima, uključujući lurasidon, mora biti prekinuto.

Stariji bolesnici s demencijom

Lurasidon nije ispitivan na starijim bolesnicima s demencijom.

Ukupni mortalitet

U meta-analizi 17 kontroliranih kliničkih ispitivanja, stariji bolesnici s demencijom liječeni s drugim atipičnim antipsihoticima, uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i kvetiapin, imali su povećani rizik smrtnosti u usporedbi s placebom.

Cerebrovaskularni incidenti

Približno 3 puta veći rizik cerebrovaskularnih nuspojava viđen je u randomiziranim placebo-kontroliranim kliničkim istraživanjima u populaciji s demencijom s nekim od atipičnih antipsihotika, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Mehanizam ovog povećanog rizika nije poznat. Povećani rizik ne može se isključiti ni kod drugih antipsihotika ili drugih populacija bolesnika. Lurasidon treba koristiti s oprezom u starijih bolesnika s demencijom koji imaju rizične faktore za moždani udar.

Venska tromboembolija

Slučajevi venske tromboembolije (VTE) zabilježeni su s antipsihoticima. Budući da se bolesnici liječeni antipsihoticima često prikazuju sa stečenim rizičnim faktorima za VTE, svi mogući rizični faktori za VTE moraju biti identificirani prije i tijekom liječenja lurasidonom, kao i poduzete odgovarajuće preventivne mjere.

Hiperprolaktinemija

Lurasidon povećava razinu prolaktina zbog antagonističkog djelovanja na dopaminske D2 receptore.

Povećanje tjelesne težine

Kod korištenja atipičnih antipsihotika zabilježeno je povećanje tjelesne težine. Preporučuje se kliničko praćenje tjelesne težine.

Hiperglikemija

U kliničkim istraživanjima s lurasidonom prijavljeni su rijetki slučajevi nuspojava povezani s glukozom, npr. povećanje glukoze u krvi. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje u bolesnika s dijabetesom kao i u bolesnika s faktorima rizika za razvoj diabetes mellitusa.

Ortostatska hipotenzija/sinkopa

Lurasidon može uzrokovati ortostatsku hipotenziju, moguće zbog njegovog antagonističkog djelovanja na α1-adrenergičke receptore. Kod bolesnika osjetljivih na hipotenziju potrebno je praćenje vitalnih ortostatskih znakova.

Oštećenje bubrega

Preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrežne funkcije i u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega. Upotreba lurasidona nije ispitivana u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega i zbog toga se u tih bolesnika ne smije koristiti, osim ako potencijalna korist ne nadilazi potencijalni rizik. Ako se daje bolesnicima sa završnim stadijem bolesti bubrega, preporučuje se kliničko praćenje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetre

Prilagodba doze preporučuje se u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B i C) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Oprez se preporučuje u bolesnika s teško oštećenom jetrenom funkcijom.

Interakcije sa sokom od grejpa

Tijekom liječenja lijekom Latuda treba izbjegavati sok od grejpa (vidjeti dio 4.5).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakodinamičke interakcije

Kao lijek koji djeluje prvenstveno na središnji živčani sustav, lurasidon treba koristiti s oprezom u kombinaciji s drugim lijekovima koji djeluju centralno i s alkoholom.

Oprez se preporučuje kada se lurasidon propisuje s lijekovima za koje se zna da produžuju QT interval, npr. skupina IA antiaritmika (npr. kinidin, dizopiramid) i skupina III antiaritmika (npr. amiodaron, sotalol), neki antihistaminici, neki drugi antipsihotici i neki antimalarici (npr. meflokin).

Farmakokinetičke interakcije

Istovremena primjena lurasidona i soka od grejpa nije ispitana. Sok od grejpa inhibira CYP3A4 i može povećati serumsku koncentraciju lurasidona. Sok od grejpa treba izbjegavati tijekom liječenja lurasidonom.

Potencijal drugih lijekova za utjecaj na lurasidon

Lurasidon i njegov aktivni metabolit ID-14283 oboje pridonose farmakodinamičkom djelovanju putem dopaminergijskih i serotoninergičkih receptora. Lurasidon i njegov aktivni metabolit ID-14283 se primarno metaboliziraju preko CYP3A4.

CYP3A4 inhibitori

Lurasidon je kontraindiciran s jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. boceprevir, klaritromicin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena lurasidona s jakim CYP3A4 inhibitorom ketokonazolom rezultira 9 puta većom izloženosti lurasidonu i 6 puta njegovom aktivnom metabolitu ID-14283.

Istovremena primjena lurasidona s lijekovima koji umjereno inhibiraju CYP3A4 (npr. diltiazem, eritromicin, flukonazol, verapamil) može povećati izloženost lurasidonu. Procjenjuje se da umjereni CYP3A4 inhibitori rezultiraju s 2-5 puta povećanom izloženošću CYP3A4 supstrata.

Istovremena primjena lurasidona s diltiazemom (formulacija sa sporim oslobađanjem), umjerenim inhibitorom CYP3A4, rezultira 2,2 puta većom izloženošću lurasidonu i 2, 4 puta ID-14283 (vidjeti dio 4.2). Primjena diltiazema u formulaciji s trenutnim oslobađanjem može rezultirati većim povećanjem izloženosti lurasidonu.

CYP3A4 induktori

Lurasidon je kontraindiciran s jakim CYP3A4 induktorima (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, gospina trava (Hypericum perforatum)) (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena lurasidona s jakim CYP3A4 induktorom rifampicinom rezultirala je 6 puta manjom izloženošću lurasidonu.

Može se očekivati da će istovremena primjena lurasidona s blagim CYP3A4 induktorima (npr. armodafinil, amprenavir, aprepitant, prednison, rufinamid) ili umjerenim CYP3A4 induktorima (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) izazvati < 2 puta smanjenu izloženost lurasidonu tijekom istovremene primjene, kao i do 2 tjedna nakon što se iz liječenja isključe blagi ili umjereni induktori CYP3A4.

Kad se lurasidon primjenjuje s blagim ili umjerenim CYP3A4 induktorima, potrebno je pomno nadzirati djelotvornost lurasidona i može biti potrebnoprilagoditi dozu.

Transporteri

Lurasidon je in vitro supstrat za P-gp i BCRP, a nejasno je kakvo je značenje toga in vivo. Istovremena primjena lurasidona s P-gp i BCRP inhibitorima može povećati izloženost lurasidonu.

Potencijal lurasidona za djelovanje na druge lijekove

Istovremena primjena lurasidona s midazolamom, osjetljivim supstratom za CYP3A4, rezultirala je

< 1,5 puta povećanjem u izloženosti midazolamu. Preporučuje se praćenje kada se lurasidon i supstrati za CYP3A4 poznati po uskom terapijskom indeksu (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) primjenjuju zajedno.

Istovremena primjena lurasidona s digoksinom (P-gp supstratom) nije povećavala izloženost digoksinu i tek je blago povećavala Cmax (1,3 puta) pa se zbog toga smatra da se lurasidon može davati istovremeno s digoksinom. Lurasidon in vitro inhibira efluks transporter P-gp te se kliničko značanje inhibicije crijevnog P-gp ne može isključiti.Istovremena primjena P-gp supstrata dabigatran eteksilata može rezultirati povećanim koncentracijama dabigatrana u plazmi.

Lurasidon in vitro inhibira efluks transporter BCRP te se kliničko značenje inhibicije crijevnog BCRP ne može isključiti. Istovremena primjena BCRP supstrata može rezultirati povećanjem koncentracije tih supstrata u plazmi.

Istovremena primjena lurasidona s litijem upućuje na klinički zanemariv utjecaj litija na farmakokinetiku lurasidona, stoga nije potrebna prilagodba doze lurasidona kada se daje istovremeno s litijem. Lurasidon ne utječe na koncentraciju litija.

Kliničko ispitivanje interakcija lijeka istraživalo je učinak lurasidona kod bolesnika koji su uzimali oralne kombinirane kontraceptive uključujući norgestimat i etinilestradiol, indicirajući da lurasidon nije imao klinički ni statistički značajne učinke na farmakokinetiku kontraceptiva ili razinu globulina na kojeg se vežu spolni hormoni (SHBG: sex hormone binding globulin). Stoga se lurasidon može primjenjivati istovremeno s oralnim kontraceptivima.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni lurasidona u trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća). Ispitivanja na životinjama su nedovoljna za procjenu učinaka na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Lurasidon se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako je to izričito neophodno.

Novorođenčad izložena antipsihoticima (uključujući lurasidon) tijekom trećeg trimestra trudnoće ima rizik nuspojava uključujući ekstrapiramidne i/ili simptome apstinencije koji mogu varirati u težini i trajanju nakon poroda. Zabilježeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, pospanost, poremećaji disanja ili poremećaj hranjenja. Zbog toga, novorođenačad treba pažljivo pratiti.

Dojenje

Lurasidon se izlučuje u mlijeku štakorica tijekom laktacije (vidjeti dio 5.3). Nije poznato izlučuju li se lurasidon ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Kod žena koje uzimaju lijek Latuda, dojenje se preporučuje samo ako potencijalna korist liječenja nadmašuje potencijalni rizik za dijete.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su brojne učinke na plodnost, većinom povezane s povišenjem prolaktina, što se ne smatra bitnim za reprodukciju kod ljudi (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lurasidon ima mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti da ne koriste opasne strojeve, uključujući motorna vozila, dok se ne uvjere da lurasidon ne utječe negativno na njih (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost lurasidona procjenjivana je s dozama od 18,5-148 mg u kliničkim ispitivanjima u bolesnika sa shizofrenijom liječenih do 52 tjedna i nakon stavljanja lijeka u promet. Najčešće nuspojave lijeka (≥ 10%) bile su akatizija i pospanost, koje su ovisile o dozi do 111 mg dnevno.

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave na lijek temeljene na udruženim podacima prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i preporučenim izrazima su niže navedene. Incidencija nuspojava na lijek prijavljenih u kliničkim ispitivanjima tabelirana je prema kategoriji učestalosti. Koriste se sljedeći pojmovi i učestalosti:

vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom smanjivanja ozbiljnosti.

Tablica 1

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznata učestalost

organskog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

 

 

nazofaringitis

 

 

infestacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

 

eozinofilija

leukopenija****

limfnog sustava

 

 

 

 

neutropenija****

 

 

 

 

 

anemija****

Poremećaji

 

 

 

 

preosjetljivost#

imunološkog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

povećanje tjelesne

smanjenje teka

 

 

metabolizma i

 

težine

povećanje

 

 

prehrane

 

 

glukoze u krvi

 

 

Psihijatrijski

 

nesanica

noćne more

 

suicidalno

poremećaji

 

agitacija

katatonija

 

ponašanje****

 

 

anksioznost

 

 

napad panike****

 

 

nemir

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

spavanja****

Poremećaji

akatizija

parkinsonizam**

letargija

neuroleptički

konvulzije****

živčanog sustava

pospanost*

omaglica

dizartrija

maligni

 

 

 

distonija***

tardivna

sindrom

 

 

 

diskinezija

diskinezija

(NMS)

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

zamagljen vid

 

 

Poremećaji uha i

 

 

 

 

vrtoglavica****

labirinta

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

tahikardija

 

angina****

 

 

 

 

 

AV blok prvog

 

 

 

 

 

stupnja****

 

 

 

 

 

bradikardija****

Krvožilni

 

 

hipertenzija

 

 

poremećaji

 

 

hipotenzija

 

 

 

 

 

ortostatska

 

 

 

 

 

hipotenzija

 

 

 

 

 

navale vrućine

 

 

 

 

 

povećanje krvnog

 

 

 

 

 

tlaka

 

 

Poremećaji

 

mučnina

flatulencija

 

dijareja****

probavnog sustava

 

povraćanje

 

 

disfagija****

 

 

dispepsija

 

 

gastritis****

 

 

povećano lučenje

 

 

 

 

 

sline

 

 

 

 

 

suha usta

 

 

 

 

 

bol u gornjem

 

 

 

 

 

dijelu trbuha

 

 

 

 

 

želučana nelagoda

 

 

 

Poremećaji jetre i

 

 

povećanje alanin

 

 

žuči

 

 

aminotransferaze

 

 

Poremećaji kože i

 

 

hiperhidroza

 

osip****

potkožnog tkiva

 

 

 

 

pruritus****

 

 

 

 

 

angioedem****

 

 

 

 

 

Stevens-Johnsonov

 

 

 

 

 

sindrom

Poremećaji

 

ukočenost

ukočenost

rabdomioliza

 

mišićno-koštanog

 

mišićno-koštanog

zglobova

 

 

sustava i vezivnog

 

sustava

mialgija

 

 

tkiva

 

povećanje

bol u vratu

 

 

 

 

kreatin-fosfokinaze

bol u leđima

 

 

 

 

u krvi

 

 

 

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznata učestalost

organskog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji bubrega

 

Porast serumskog

dizurija

 

zatajenje bubrega****

i mokraćnog

 

kreatinina

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Stanja vezana uz

 

 

 

 

apstinencijski sindrom

trudnoću, babinje i

 

 

 

 

kod novorođenčeta

perinatalno

 

 

 

 

(vidjeti 4.6)

razdoblje

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

povećanje

 

povećanje dojki****

reproduktivnog

 

 

prolaktina u krvi

 

bol u dojkama****

sustava i dojki

 

 

 

 

galaktoreja****

 

 

 

 

 

erektilna

 

 

 

 

 

disfunkcija****

 

 

 

 

 

amenoreja****

 

 

 

 

 

dismenoreja****

Opći poremećaji i

 

umor

smetnje hoda

 

iznenadna smrt

reakcije na mjestu

 

 

 

 

pripisana podležećoj

primjene

 

 

 

 

kardiovaskularnoj

 

 

 

 

 

bolesti uočena tijekom

 

 

 

 

 

kliničkog razvojnog

 

 

 

 

 

programa****

*Pospanost obuhvaća nuspojave pod sljedećim nazivima: hipersomnija, hipersomnolencija, sedacija i somnolencija. **Parkinsonizam obuhvaća nuspojave pod sljedećim nazivima: bradikinezija, „zupčasta ukočenost“, slinjenje, ekstrapiramidni poremećaji, hipokinezija, mišićna ukočenost, parkinsonizam, psihomotorna retardacija i tremor.

***Distonija obuhvaća nuspojave pod sljedećim nazivima: distonija, okulogirna kriza, oromandibularna distonija, spazam jezika, tortikolis i trizmus.

****Nuspojave zabilježene u Fazi 2 i 3 kontroliranih i nekontroliranih ispitivanja; incidencija pojavljivanja ovih nuspojava je preniska za procjenu učestalosti.

# Preosjetljivost može uključivati simptome kao što su oticanje grla, oticanje jezika, urtikarija, ili simptome angioedema, osip ili svrbež (koji su u tablici 1 navedeni u klasifikaciji Poremećaji kože i potkožnog tkiva).

Opis odabranih nuspojava

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su klinički ozbiljni slučajevi kožnih i drugih reakcija preosjetljivosti povezanih s liječenjem lurasidonom, uključujući i slučajeve Stevens-Johnsonovog sindroma.

Događaji od važnosti za skupinu lijeka

Ekstrapiramidni simptomi (EPS): U kratkotrajnim placebo kontroliranim ispitivanjima, incidencija prijavljenih događaja povezanih s EPS, ne ubrajajući akatiziju i nemir, bila je 13,5% u ispitanika liječenih lurasidonom, naspram 5,8% onih liječenih placebom. Incidencija akatizije u ispitanika liječenih lurasidonom bila je 12,9%, prema 3,0% u ispitanika na placebu.

Distonija: Simptomi distonije, produženih abnormalnih kontrakcija mišićnih skupina, mogu se pojaviti u osjetljivih pojedinaca tijekom prvih par dana liječenja. Simptomi distonije uključuju: spazam vratnih mišića, koji ponekad napreduje do stezanja grla, otežanog gutanja, otežanog disanja i/ili protruzije jezika. Premda se ovi simptomi mogu javiti pri malim dozama, oni se događaju puno češće i s većom težinom, većom potencijom i u većim dozama prve generacije antipsihotika. Povećani rizik akutne distonije uočen je u muškaraca i u mlađim dobnim skupinama.

Venska tromboembolija: Slučajevi venske tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i slučajeve duboke venske tromboze prijavljeni su s antipsihoticima. Frekvencija je nepoznata.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojaveTime. se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijekaputem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Zbrinjavanje predoziranja

Nema specifičnog antidota za lurasidon, stoga treba započeti s odgovarajućim potpornim mjerama, a pažljivi nadzor i praćenje treba nastaviti sve dok se bolesnik ne oporavi. Kardiovaskularno praćenje treba započeti odmah, uključujući kontinuirano EKG praćenje zbog mogućih aritmija. Ako se primjenjuje antiaritmijska terapija, dizopiramid, prokainamid i kinidin nose teoretski rizik produženja QT intervala ukoliko se primjene u bolesnika koji su akutno predozirani lurasidonom. Slično, alfa-blokirajuće djelovanje bretilijuma može biti aditivno onom lurasidona, rezultirajući problemima s hipotenzijom.

Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba liječiti odgovarajućim mjerama. Ne smiju se koristiti adrenalin i dopamin, kao ni drugi simpatomimetici s beta agonističkim djelovanjem, budući da beta stimulacija može pogoršati hipotenziju u slučaju alfa blokade inducirane lurasidonom. U slučaju teških ekstrapiramidnih simptoma, treba primijeniti antikolinergike.

Preporučuje se ispiranje želuca (nakon intubacije ukoliko je bolesnik bez svijesti) i primjena aktivnog ugljena zajedno s laksativom.

Mogućnost stanja smanjene svijesti, epileptičkih napadaja ili distoničke reakcije glave i vrata nakon predoziranja mogu izazvati rizik od aspiracije kod induciranog povraćanja.

5. FARMKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1.Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Psiholeptici, antipsihotici. ATK oznaka: N05AE05

Mehanizam djelovanja

Lurasidon je selektivni blokator učinaka dopamina i monoamina. Lurasidon se veže snažno na dopaminske D2- i serotoninske 5-HT2A i 5-HT7-receptore s visokim afinitetom vezanja od 0,994; 0,47; odnosno 0,495 nM. On također blokira α2c-adrenergičke receptore i α2a-adrenergičke receptore s afinitetom vezanja od 10,8; odnosno 40,7 nM. Lurasidon također pokazuje djelomični agonizam na 5HT-1A receptore s afinitetom vezanja od 6,38 nM. Lurasidon se ne vezuje na histaminergičke ili muskarinske receptore.

Mehanizam djelovanja manje aktivnog metabolita lurasidona ID-14283 sličan je onom lurasidona.

Pozitronskom emisijskom tomografijom detektirano je da je lurasidon, primijenjen u dozama u rasponu od 9 do 74 mg (10-80 mg lurasidonklorida) u zdravih ispitanika, izazvao o dozi ovisno smanjenje vezanja 11C-rakloprida, liganda D2/D3 receptora, u kaudatumu, putamenu i ventralnom strijatumu.

Farmakodinamički učinci

U glavnim kliničkim ispitivanjima djelotvornosti, lurasidon je primjenjivan u dozama od 37-148 mg lurasidona (što odgovara 40-160 mg lurasidonklorida).

Klinička djelotvornost

Djelotvornost lurasidona u liječenju shizofrenije dokazana je u pet multicentričnih, placebo kontroliranih, dvostruko slijepih, 6-tjednih ispitivanja u ispitanika koji su zadovoljili kriterije za shizofreniju iz Dijagnostičkog i statističkog priručnika mentalnih poremećaja, četvrto izdanje (DSM-IV). Doze lurasidona, koje su varirale unutar pet ispitivanja, bile su u rasponu od 37 do 148 mg

lurasidona (što odgovara 40-160 mg lurasidonklorida) jednom dnevno. U kratkotrajnim ispitivanjima, primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je definirana kao srednja promjena od početne vrijednosti do Tjedna 6 u ukupnom zbroju prema ljestvici pozitivnih i negativnih simptoma (PANSS), validiranoj višedjelnoj ljestvici sastavljenoj od pet čimbenika za procjenu pozitivnih simptoma, negativnih simptoma, dezorganiziranih misli, nekontrolirane agresije/uzbuđenosti i anksioznosti/depresije. Lurasidon je pokazao superiornost djelotvornosti u usporedbi s placebom tijekom Faze 3 ispitivanja (vidjeti tablicu 2). Lurasidon je pokazao značajnu razliku u odnosu na placebo već od Dana 4. Nadalje, lurasidon je bio superioran u odnosu na placebo na predefiniranoj drugoj mjeri ishoda ljestvice Opći klinički dojam – Težina (Clinical Global Impression – Severity (CGI-S)). Djelotvornost je također potvrđena i u drugom ispitivanju odgovora na liječenje (definirano kao ≥ 30% smanjenje od početne vrijednosti ukupnih PANSS bodova).

Tablica 2

Ispitivanja kod shizofrenije: Ukupan rezultat prema ljestvici pozitivnih i negativnih simptoma za shizofreniju (PANSS) - Promjena od početne vrijednosti do Tjedna 6 - MMRM za Ispitivanja D1050229, D1050231 i D1050233: premaIntent-to-Treat analizi

Statistika

Placebo

 

Doza lurasidona (b) (c)

 

Aktivna

ispitivanja

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

kontrola (a)

Ispitivanje D1050229

N=124

N=121

N=118

N=123

--

--

Srednja početna

96,8 (11,1)

96,5 (11,6)

96,0 (10,8)

96,0 (9,7)

--

--

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

 

LS srednja vrijednost

-17,0 (1,8)

-19,2 (1,7)

-23,4 (1,8)

-20,5 (1.8)

--

--

promjene (SE)

 

 

 

 

 

 

Razlika Liječeninaspram

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

Procjena (SE)

--

-2,1 (2,5)

-6,4 (2,5)

-3,5 (2,5)

--

--

p-vrijednost

--

0,591

0,034

0,391

--

--

Ispitivanje D1050231

N=114

N=118

--

N=118

--

N=121

Srednja početna

95,8 (10,8)

96,6 (10,7)

--

97,9 (11,3)

--

96,3 (12,2)

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

 

LS srednja vrijednost

-16,0 (2,1)

-25,7 (2,0)

--

-23,6 (2,1)

--

-28,7 (1,9)

promjene (SE)

 

 

 

 

 

 

Razlika Liječeninaspram

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

Procjena (SE)

--

-9,7 (2,9)

--

-7,5 (3,0)

--

-12,6 (2,8)

p-vrijednost

--

0,002

--

0,022

--

< 0,001

Ispitivanje D1050233

N=120

--

N=125

--

N=121

N=116

Srednja početna

96,6 (10,2)

--

97,7 (9,7)

--

97,9 (11,8)

97,7 (10,2)

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

 

LS srednja vrijednost

-10,3 (1,8)

--

-22,2 (1,8)

--

-26,5 (1,8)

-27,8 (1,8)

promjene (SE)

 

 

 

 

 

 

Razlika Liječeni naspram

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

Procjena (SE)

--

--

-11,9 (2,6)

--

-16,2 (2,5)

-17,5 (2,6)

p-vrijednost

--

--

< 0,001

--

< 0,001

< 0,001

(a)Olanzapin 15 mg in Ispitivanju D1050231, kvetiapin s produljenim oslobađanjem (XR) 600 mg u ispitivanju D1050233. N je broj ispitanika za procjenu modela.

(b)p-vrijednosti za lurasidon naspram placebo bile su prilagođene za višestruke usporedbe. P-vrijednosti za olanzapin i kvetiapin XR naspram placebo nisu bile prilagođene.

(c)Doze lurasidona od 37, 74, 111 i 148 mg odgovaraju količini od 40, 80, 120 i 160 mg lurasidonklorida.

U kratkotrajnim ispitivanima nije bilo sustavne korelacije odgovora s obzirom na dozu.

Djelotvornost lurasidona kod dugotrajne terapije održavanja (37 do 148 mg lurasidona (što odgovara 40-160 mg lurasidonklorida) pokazana je u 12 mjesečnom ispitivanju neinferiornosti s kvetiapinom s produljenim djelovanjem (XR) (200 do 800 mg jednom dnevno). Lurasidon nije bio inferioran kvetiapinu XR u vremenu relapsa shizofrenije. Lurasidon je imao u Mjesecu 12, u odnosu na početnu vrijednost, mali porast tjelesne težine i indeksa tjelesne mase (srednja vrijednost (SD): 0,73 (3,36) kg, odnosno 0,28 (1,17) kg/m2) u usporedbi s kvetiapinom XR (1,23 (4,56) kg, odnosno 0,45

(1,63) kg/m2). Sve u svemu, lurasidon je imao beznačajan utjecaj na tjelesnu težinu i druge metaboličke parametre uključujući totalni kolesterol, trigliceride i razinu glukoze.

Udugotrajnom ispitivanju sigurnosti klinički stabilni bolesnici liječeni su lurasidonom 37-111 mg (što odgovara 40-120 mg lurasidonklorida) ili risperidonom 2-6 mg. U tom ispitivanju stopa relapsa u razdoblju od 12 mjeseci bila je 20% za lurasidon i 16% za risperidon. Ta razlika se približila statistički značajnoj, ali ju nije dosegla.

Udugotrajnom ispitivanju dizajniranom za ocjenu trajanja odgovora, lurasidon je bio učinkovitiji od placeba u održavanju kontrole simptoma i odlaganju relapsa shizofrenije. Nakon liječenja akutne epizode i stabilizacije od barem 12 tjedana sa lurasidonom, bolesnici su randomizirani na dvostruko-slijepi način u skupine koje su nastavile ili s lurasidonom ili s placebom sve do ponovne pojave simptoma shizofrenije. U primarnoj analizi vremena do relapsa u kojoj su bolesnici koji su prekinuli ispitivanje bez relapsa cenzurirani u vrijeme prekida, bolesnici na lurasidonu imali su značajno dulje vrijeme do relapsa u usporedbi s bolesnicima na placebu (p=0,039). Kaplan-Meierova procjena vjerojatnosti relapsa u 28. tjednu bila je 42,2% za lurasidon i 51,2% za placebo. Vjerojatnost prekida terapije zbog bilo kojeg razloga u 28. tjednu bila je 58,2% za lurasidon i 69,9% za placebo (p=0,072).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lurasidona u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u shizofreniji (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Lurasidon dostiže vršnu serumsku koncentraciju za otprilike 1-3 sata.

U ispitivanju djelovanja hrane, srednje vrijednosti Cmax i AUC lurasidona povećavaju se 2-3 puta, odnosno 1,5-2 puta, ukoliko se primjenjuje s hranom, u usporedbi s razinama zabilježenim kada se primjenjuje natašte.

Distribucija

Nakon primjene 37 mg lurasidona (što odgovara 40 mg lurasidonklorida), približna srednja vrijednost prividnog volumena distribucije bila je 6000 L. Lurasidon se u velikoj mjeri veže (~99%) na serumske proteine.

Biotransformacija

Lurasidon se metabolizira uglavnom preko CYP3A4. Glavni biotransformacijski putovi su oksidativna N-dealkilacija, hidroksilacija norbornanskog prstena i S-oksidacija.

Lurasidon se metabolizira u dva aktivna metabolita (ID-14283 i ID-14326) i dva neaktivna metabolita (ID-20219 i ID-20220). Lurasidon i njegovi metaboliti ID-14283, ID-14326, ID-20219 i ID-20220 odgovaraju za približno 11,4; 4,1; 0,4; 24 odnosno 11% serumske radioaktivnosti.

CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam aktivnog metabolita ID-14283. Lurasidon i njegov aktivni metabolit ID-14283 zajedno pridonose farmakodinamskom djelovanju na dopaminergičke i serotoninergičke receptore.

Zasnovano na ispitivanjima in vitro, lurasidon nije supstrat CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP2E1 enzima.

In vitro, lurasidon nije pokazao izravnu, ili slabu inhibiciju (izravnu ili ovisnu o vremenu) (IC50>5,9 μM) citokrom P450 enzima (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4. Temeljem tih podataka, ne očekuje se utjecaj lurasidona na

farmakokinetiku lijekova koji su supstrati za CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1. Za primjenu lijekova koji su supstrati za CYP3A4 s uskom terapijskom širinom, vidjeti dio 4.5.

Lurasidon je in vitro supstrat P-gp transportnog glikoproteina i BCRP. Lurasidon nije podložan aktivnom transportu unosa preko OATP1B1 ili OATP1B3.

Lurasidon je in vitro inhibitor P-gp, BRCP i OCT1 (vidjeti dio 4.5). Na temelju in vitro podataka, ne očekuje se da lurasidon ima klinički značajan inhibicijski potencijal za transportere OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K ili BSEP.

Eliminacija

Nakon primjene lurasidona, poluvrijeme eliminacije bilo je 20-40 sati. Nakon peroralne primjene radiooznačene doze, približno 67% doze pojavilo se u fecesu, a 19% u urinu. Urin je sadržavao uglavnom brojne metabolite s minimalnim renalnim izlučivanjem početne tvari.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika lurasidona proporcionalna je dozi u ukupnom dnevnom rasponu doza od 18,5 mg do 148 mg (što odgovara 20 do 160 mg lurasidonklorida). Stanje dinamičkeravnoteže koncentracija postiže se unutar 7 dana od početka uzimanja lurasidona.

Farmakokinetika u posebnih skupina bolesnika

Starije osobe

Ograničeni podaci prikupljeni su u zdravih osoba ≥ 65 godina. U prikupljenim podacima, slično je bilo i u usporedbi s osobama < 65 godina. U svakom slučaju, povećanje u izloženosti kod starijih osoba može se očekivati za bolesnike ukoliko imaju smanjenu bubrežnu ili jetrenu funkciju.

Oštećenje jetre

Serumska koncentracija lurasidona bila je povećana u zdravih ispitanika s oštećenjem jetre po Child-Pugh ljestvici tipa A, B i C. Porast izloženosti lurasidonu povećavao se 1,5; 1,7; odnosno 3 puta.

Oštećenje bubrega

Serumska koncentracija lurasidona bila je povećana u zdravih ispitanika s blagim,umjerenim i teškim oštećenjem bubrega s povećanjem izloženosti od 1,5; 1,9; odnosno 2 puta. Ispitanici s završnim stadijem bolesti bubrega (CrCl < 15 ml/min) nisu bili ispitivani.

Spol

Nije bilo klinički relevantnih razlika među spolovima u farmakokinetici lurasidona u populaciji bolesnika sa shizofrenijom kod kojih je ispitivana farmakokinetika.

Rasa

Nije bilo klinički relevantnih razlika u farmakokinetici lurasidona u populaciji bolesnika sa shizofrenijom kod kojih je ispitivana farmakokinetika. Zabilježeno je da je azijska rasa bolesnika imala 1,5 puta povećanu izloženost lurasidonu u usporedbi s bijelom rasom bolesnika.

Pušenje

Zasnovano na in vitro ispitivanjima korištenjem ljudskih jetrenih enzima, lurasidon nije supstrat za CYP1A2; stoga pušenje ne bi trebalo utjecati na farmakokinetiku lurasidona.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika lurasidona u pedijatrijskih bolesnika ispitana je u 49 djece u dobi od 6 do 12 godina i 56 adolescenata u dobi od 13 do 17 godina. Lurasidon je bio primijenjen u obliku lurasidon klorida u dnevnim dozama od 20, 40, 80 ili 120 mg (6-17 godina) ili 160 mg (samo 10-17 godina) tijekom

7 dana. Nije bilo jasne korelacije između postignute plazmatske izloženosti i dobi ili tjelesne težine.

Farmakokinetika lurasidona u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina općenito je bila usporediva s onom opaženom u odraslih.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti. Glavno otkriće ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza lurasidona bile su centralno posredovane endokrine promjene što je rezultiralo povišenjem serumskog prolaktina u štakora, pasa i majmuna. U ispitivanjima dugotrajnih ponovljenih doza u ženki štakora, visoka razina serumskog prolaktina bila je povezana s djelovanjem na kosti, nadbubrežne žlijezde i reproduktivna tkiva. U ispitivanju dugotrajnih uzastopnih doza u pasa, visoki serumski prolaktin bio je povezan s učincimana muška i ženska reproduktivna tkiva.

U štakora, lurasidon nije imao učinak na mušku ni na žensku reprodukciju u oralnoj dozi od 150, odnosno 0,1 mg/kg/dan lurasidonklorida, ili na rani embrionalni razvoj u oralnoj dozi od 15 mg/kg/dan lurasidonklorida.

Ispitivanja plodnosti u ženki štakora pokazala su produljeno razdoblje estrusa i usporenu kopulaciju pri ≥ 1,5 mg/kg/dan lurasidonklorida, dok su se pri 150 mg/kg/dan lurasidonklorida indikatori kopulacije i plodnosti, te broj corpus luteuma, implantacija i živih fetusa smanjili. Ovo djelovanje bilo je povezano s hiperprolaktinemijom nakon liječenja lurasidonom, djelujući na ciklus estrusa i kopulacijsko ponašanje kao i na održavanje corpus luteuma ženki štakora, uzrokujući smanjenje implantacija i broj živih fetusa. Ovo djelovanje povezano s prolaktinom ne smatra se relevantnim u humanoj reprodukciji.

Jednokratna doza od 10 mg/kg lurasidonklorida u skotnih štakora uzrokovala je fetalnu izloženost. U ispitivanju određivanja doza u skotnih štakorica, 150 mg/kg/dan lurasidonklorida uzrokovalo je zastoj u fetalnom rastu bez znakova teratogeneze. Lurasidon nije bio teratogen u štakora ili kunića prilikom izloženosti dozi sličnoj ili onoj ispod maksimalne preporučene doze za ljude (148 mg lurasidona, što odgovara 160 mg lurasidonklorida).

Lurasidon se izlučuje u mlijeku štakorica tijekom laktacije.

Lurasidon nije bio genotoksičan u nizu testova. U ispitivanjima kancerogenosti u miševa i štakora zabilježeni su tumori dojki i/ili hipofize, najvjerojatnije uslijed povećanja razine prolaktina u krvi. Ovi nalazi uobičajeni su za glodavce tretirane antipsihoticima s dopaminskim D2 blokirajućim djelovanjem i smatraju se specifičnim za glodavce.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra

manitol (E 421)

škrob, prethodno geliran karmelozanatrij, umrežena (E 468) hipromeloza 2910 (E 464) magnezijev stearat (E 470b)

Ovojnica tablete hipromeloza 2910 (E 464) titanijev dioksid (E 171) makrogol 8000

karnauba vosak (E 903)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3.Rok valjanosti

5 godina

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Kutija sadrži 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 ili 98 x 1 tabletu u aluminij/aluminij perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.

First Floor

Southside

97-105 Victoria Street

London

SW1E 6QT

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/913/008-014

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. ožujka 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Latuda 74 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži lurasidonklorid što odgovara 74,5 mg lurasidona.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Latuda 74 mg filmom obložene tablete: blijedo zelene, filmom obložene ovalne tablete veličine 12 mm x 7 mm s utisnutim „LD“

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Latuda je indicirana za liječenje shizofrenije u odraslih u dobi od 18 godina i starijih.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena početna doza lurasidona je 37 mg jednom dnevno. Nije potrebna početna titracija doze. Lijek je učinkovit u rasponu doza od 37 do 148 mg jednom dnevno. Povećanje doze treba se zasnivati na liječničkoj procjeni i vidljivom kliničkom odgovoru. Ne smije se prekoračiti maksimalna dnevna doza od 148 mg.

U bolesnika koji uzimaju dozu veću od 111 mg jednom dnevno i prekinu liječenje na dulje od 3 dana, liječenje treba ponovno započeti dozom od 111 mg jednom dnevno i titrirati na više do optimalne doze. Za sve ostale doze liječenje se može nastaviti prethodnom dozom bez potrebe titracije na više doze.

Starije osobe

Preporučeno doziranje za starije bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl) ≥ 80 ml/min) isto je kao i za odrasle s normalnom bubrežnom funkcijom. Međutim, budući da stariji bolesnici mogu imati smanjenu bubrežnu funkciju, može biti potrebno prilagođavanje doze ovisno o funkcionalnom stanju njihovih bubrega (vidjeti pod „Oštećenje bubrega“ u nastavku).

Podaci o liječenju starijih osoba višim dozama lurasidona su ograničeni. Nema podataka o liječenju starijih osoba Latudom 148 mg. Potreban je oprez ako se bolesnici u dobi ≥65 godina liječe višim dozama lijeka Latuda.

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu lurasidona u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega.

U bolesnika s umjerenim (klirens kreatinina (CrCl) ≥ 30 i < 50 ml/min), teškim bubrežnim oštećenjem (CrCl > 15 i < 30 ml/min) i završnim stadijem bubrežne bolesti kod kojih je CrCl < 15 ml/min), preporučena početna doza je 18,5 mg, dok najviša doza ne smije prelaziti 74 mg jednom dnevno. Latuda se ne smije koristiti u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti, osim ako potencijana korist ne nadjačava potencijalni rizik. Ako se koristi kod završnog stadija bubrežne bolesti, savjetuje se kliničko praćenje ovih bolesnika.

Oštećenje jetre

Nije potrebna prilagodba doze lurasidona u bolesnika s blagim oštećenjem jetre. Prilagodba doze preporučuje se u bolesnika s umjerenim (Child Pugh stadij B) i teškim

(Child Pugh stadij C) oštećenjem jetre. Preporučena početna doza je 18,5 mg. Najviša dnevna doza u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre ne smije prekoračiti 74 mg dnevno, a u bolesnika s teškim oštećenjem jetre ne smije prekoračiti 37 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lurasidona u djece mlađe od 18 godina nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci navedeni su u dijelu 5.2, ali ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Prilagodba doze zbog interakcija

Preporučuje se početna doza od 18,5 mg, a najviša doza lurasidona ne smije prijeći 74 mg jednom dnevno u kombinaciji s umjerenim CYP3A4 inhibitorima. Prilagodba doze lurasidona može biti neophodna u kombinaciji s blagim ili umjerenim CYP3A4 induktorima (vidjeti dio 4.5). Za jake inhibitore i induktore CYP3A4 vidjeti dio 4.3.

Zamjena jednog antipsihotičkog lijeka drugim

Zbog razlika u farmakodinamičkim i farmakokinetičkim profilima među lijekovima s antipsihotičkim učinkom, potreban je nadzor kliničara kad se prijelaz na drugi antipsihotički lijek smatra medicinski prikladnim.

Način primjene

Latuda filmom obložene tablete primjenjuju se peroralno, uzimanjem jednom dnevno uz obrok. Ako se uzimaju bez hrane, očekuje se da će izloženost lurasidonu biti značajno niža u usporedbi s onom kada se uzima s hranom (vidjeti dio 5.2).

Latuda tablete trebaju se progutati cijele, kako bi se prikrio gorki okus. Latuda tablete trebaju se uzimati svaki dan u isto vrijeme radi bolje suradljivosti.

4.3. Kontraindikacije

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- Istovremena primjena jakih CYP3A4 inhibitora (npr. boceprevira, klaritromicina, kobicistata, indinavira, itrakonazola, ketokonazola, nefazodona, nelfinavira, posakonazola, ritonavira, sakvinavira, telaprevira, telitromicina, vorikonazola) i jakih CYP3A4 induktora (npr. karbamazepina, fenobarbitala, fenitoina, rifampicina, gospine trave (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.5).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Tijekom liječenja antipsihoticima, do poboljšanja bolesnikovog kliničkog stanja može proći od par dana do nekoliko tjedana. Bolesnici trebaju biti pažljivo praćeni tijekom ovog razdoblja.

Suicidalnost

Pojava suicidalnog ponašanja svojstvena je psihičkim bolestima i u nekim slučajevima zabilježena je rano nakon započinjanja ili promjene antipsihotika u terapiji. Uz liječenje antipsihoticima, visokorizične bolesnike treba pažljivo nadgledati.

Parkinsonova bolest

Ako se propisuju bolesnicima s Parkinsonovom bolešću, antipsihotici mogu pogoršati osnovne simptome postojećeg parkinsonizma. Liječnici stoga trebaju procijeniti odnos rizika naspram koristi kada lijek Latuda propisuju bolesnicima s Parkinsonovom bolešću.

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

Lijekovi s osobinama antagonista dopaminskih receptora povezani su s ekstrapiramidnim nuspojavama uključujući rigidnost, tremor, lice poput maske, distoniju, curenje sline, pognuto držanje tijela i promijenjeni hod. U placebo kontroliranim kliničkim ispitivanjima u odraslih bolesnika sa shizofrenijom, nastanak ekstrapiramidnih simptoma bio je povećan kod bolesnika liječenih lurasidonom u usporedbi s placebom.

Tardivna diskinezija

Lijekovi s osobinama antagonista dopaminskih receptora povezani su s indukcijom tardivne diskinezije koju karakteriziraju ritmički nevoljni pokreti, naročito jezika i/ili lica. Ukoliko se pojave simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti prestanak davanja svih antipsihotika, uključujući i lurasidon.

Kardiovaskularni poremećaji/produženje QT intervala

Potreban je povećani oprez kad se lurasidon propisuje bolesnicima koji boluju od kardiovaskularnih bolesti ili s obiteljskom anamnezom produženog QT intervala, hipokalemijom i u istovremenoj primjeni s drugim lijekovima za koje se smatra da produžuju QT interval.

Epileptički napadaji

U bolesnika s anamnezom epileptičkih napadaja ili drugih stanja koja mogu potencijalno smanjiti konvulzivni prag, lurasidon treba koristiti oprezno.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

Uz primjenu antipsihotika, uključujući lurasidon, zabilježen je nastanak neuroleptičkog malignog sindroma, karakteriziran hipertermijom, rigidnošću mišića, autonomnom nestabilnošću, promijenjenom sviješću i povišenim razinama serumske kreatin fosfokinaze. Dodatni simptomi mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. U ovom slučaju, liječenje svim antipsihoticima, uključujući lurasidon, mora biti prekinuto.

Stariji bolesnici s demencijom

Lurasidon nije ispitivan na starijim bolesnicima s demencijom.

Ukupni mortalitet

U meta-analizi 17 kontroliranih kliničkih ispitivanja, stariji bolesnici s demencijom liječeni s drugim atipičnim antipsihoticima, uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i kvetiapin, imali su povećani rizik smrtnosti u usporedbi s placebom.

Cerebrovaskularni incidenti

Približno 3 puta veći rizik cerebrovaskularnih nuspojava viđen je u randomiziranim placebo-kontroliranim kliničkim istraživanjima u populaciji s demencijom s nekim od atipičnih antipsihotika, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Mehanizam ovog povećanog rizika nije poznat. Povećani rizik ne može se isključiti ni kod drugih antipsihotika ili drugih populacija bolesnika. Lurasidon treba koristiti s oprezom u starijih bolesnika s demencijom koji imaju rizične faktore za moždani udar.

Venska tromboembolija

Slučajevi venske tromboembolije (VTE) zabilježeni su s antipsihoticima. Budući da se bolesnici liječeni antipsihoticima često prikazuju sa stečenim rizičnim faktorima za VTE, svi mogući rizični faktori za VTE moraju biti identificirani prije i tijekom liječenja lurasidonom, kao i poduzete odgovarajuće preventivne mjere.

Hiperprolaktinemija

Lurasidon povećava razinu prolaktina zbog antagonističkog djelovanja na dopaminske D2 receptore.

Povećanje tjelesne težine

Kod korištenja atipičnih antipsihotika zabilježeno je povećanje tjelesne težine. Preporučuje se kliničko praćenje tjelesne težine.

Hiperglikemija

U kliničkim istraživanjima s lurasidonom prijavljeni su rijetki slučajevi nuspojava povezani s glukozom, npr. povećanje glukoze u krvi. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje u bolesnika s dijabetesom kao i u bolesnika s faktorima rizika za razvoj diabetes mellitusa.

Ortostatska hipotenzija/sinkopa

Lurasidon može uzrokovati ortostatsku hipotenziju, moguće zbog njegovog antagonističkog djelovanja na α1-adrenergičke receptore. Kod bolesnika osjetljivih na hipotenziju potrebno je praćenje vitalnih ortostatskih znakova.

Oštećenje bubrega

Preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrežne funkcije i u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega. Upotreba lurasidona nije ispitivana u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega i zbog toga se u tih bolesnika ne smije koristiti, osim ako potencijalna korist ne nadilazi potencijalni rizik. Ako se daje bolesnicima sa završnim stadijem bolesti bubrega, preporučuje se kliničko praćenje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetre

Prilagodba doze preporučuje se u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B i C) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Oprez se preporučuje u bolesnika s teško oštećenom jetrenom funkcijom.

Interakcije sa sokom od grejpa

Tijekom liječenja lijekom Latuda treba izbjegavati sok od grejpa (vidjeti dio 4.5).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakodinamičke interakcije

Kao lijek koji djeluje prvenstveno na središnji živčani sustav, lurasidon treba koristiti s oprezom u kombinaciji s drugim lijekovima koji djeluju centralno i s alkoholom.

Oprez se preporučuje kada se lurasidon propisuje s lijekovima za koje se zna da produžuju QT interval, npr. skupina IA antiaritmika (npr. kinidin, dizopiramid) i skupina III antiaritmika (npr. amiodaron, sotalol), neki antihistaminici, neki drugi antipsihotici i neki antimalarici (npr. meflokin).

Farmakokinetičke interakcije

Istovremena primjena lurasidona i soka od grejpa nije ispitana. Sok od grejpa inhibira CYP3A4 i može povećati serumsku koncentraciju lurasidona. Sok od grejpa treba izbjegavati tijekom liječenja lurasidonom.

Potencijal drugih lijekova za utjecaj na lurasidon

Lurasidon i njegov aktivni metabolit ID-14283 oboje pridonose farmakodinamičkom djelovanju putem dopaminergijskih i serotoninergičkih receptora. Lurasidon i njegov aktivni metabolit ID-14283 se primarno metaboliziraju preko CYP3A4.

CYP3A4 inhibitori

Lurasidon je kontraindiciran s jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. boceprevir, klaritromicin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena lurasidona s jakim CYP3A4 inhibitorom ketokonazolom rezultira 9 puta većom izloženosti lurasidonu i 6 puta njegovom aktivnom metabolitu ID-14283.

Istovremena primjena lurasidona s lijekovima koji umjereno inhibiraju CYP3A4 (npr. diltiazem, eritromicin, flukonazol, verapamil) može povećati izloženost lurasidonu. Procjenjuje se da umjereni CYP3A4 inhibitori rezultiraju s 2-5 puta povećanom izloženošću CYP3A4 supstrata.

Istovremena primjena lurasidona s diltiazemom (formulacija sa sporim oslobađanjem), umjerenim inhibitorom CYP3A4, rezultira 2,2 puta većom izloženošću lurasidonu i 2,4 puta ID-14283 (vidjeti dio 4.2). Primjena diltiazema u formulaciji s trenutnim oslobađanjem može rezultirati većim povećanjem izloženosti lurasidonu.

CYP3A4 induktori

Lurasidon je kontraindiciran s jakim CYP3A4 induktorima (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, gospina trava (Hypericum perforatum)) (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena lurasidona s jakim CYP3A4 induktorom rifampicinom rezultirala je 6 puta manjom izloženošću lurasidonu.

Može se očekivati da će istovremena primjena lurasidona s blagim CYP3A4 induktorima (npr. armodafinil, amprenavir, aprepitant, prednison, rufinamid) ili umjerenim CYP3A4 induktorima (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) izazvati < 2 puta smanjenu izloženost lurasidonu tijekom istovremene primjene, kao i do 2 tjedna nakon što se iz liječenja isključe blagi ili umjereni induktori CYP3A4.

Kad se lurasidon primjenjuje s blagim ili umjerenim CYP3A4 induktorima, potrebno je pomno nadzirati djelotvornost lurasidona i može biti potrebno prilagoditi dozu.

Transporteri

Lurasidon je in vitro supstrat za P-gp i BCRP, a nejasno je kakvo je značenje toga in vivo. Istovremena primjena lurasidona s P-gp i BCRP inhibitorima može povećati izloženost lurasidonu.

Potencijal lurasidona za djelovanje na druge lijekove

Istovremena primjena lurasidona s midazolamom, osjetljivim supstratom za CYP3A4, rezultirala je

< 1,5 puta povećanjem u izloženosti midazolamu. Preporučuje se praćenje kada se lurasidon i supstrati za CYP3A4 poznati po uskom terapijskom indeksu (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) primjenjuju zajedno.

Istovremena primjena lurasidona s digoksinom (P-gp supstratom) nije povećavala izloženost digoksinu i tek je blago povećavala Cmax (1,3 puta) pa se zbog toga smatra da se lurasidon može davati istovremeno s digoksinom. Lurasidon in vitro inhibira efluks transporter P-gp te se kliničko značanje inhibicije crijevnog P-gp ne može isključiti.Istovremena primjena P-gp supstrata dabigatran eteksilata može rezultirati povećanim koncentracijama dabigatrana u plazmi.

Lurasidon in vitro inhibira efluks transporter BCRP te se kliničko značenje inhibicije crijevnog BCRP ne može isključiti. Istovremena primjena BCRP supstrata može rezultirati povećanjem koncentracije tih supstrata u plazmi.

Istovremena primjena lurasidona s litijem upućuje na klinički zanemariv utjecaj litija na farmakokinetiku lurasidona, stoga nije potrebna prilagodba doze lurasidona kada se daje istovremeno s litijem. Lurasidon ne utječe na koncentraciju litija.

Kliničko ispitivanje interakcija lijeka istraživalo je učinak lurasidona kod bolesnika koji su uzimali oralne kombinirane kontraceptive uključujući norgestimat i etinilestradiol, indicirajući da lurasidon nije imao klinički ni statistički značajne učinke na farmakokinetiku kontraceptiva ili razinu globulina na kojeg se vežu spolni hormoni (SHBG; sex hormone binding globulin). Stoga se lurasidon može primjenjivati istovremeno s oralnim kontraceptivima.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni lurasidona u trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća). Ispitivanja na životinjama su nedovoljna za procjenu učinaka na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Lurasidon se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako je to izričito neophodno.

Novorođenčad izložena antipsihoticima (uključujući lurasidon) tijekom trećeg trimestra trudnoće ima rizik nuspojava uključujući ekstrapiramidne i/ili simptome apstinencije koji mogu varirati u težini i trajanju nakon poroda. Zabilježeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, pospanost, poremećaji disanja ili poremećaj hranjenja. Zbog toga, novorođenačad treba pažljivo pratiti.

Dojenje

Lurasidon se izlučuje u mlijeku štakorica tijekom laktacije (vidjeti dio 5.3). Nije poznato izlučuju li se lurasidon ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Kod žena koje uzimaju lijek Latuda, dojenje se preporučuje samo ako potencijalna korist liječenja nadmašuje potencijalni rizik za dijete.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su brojne učinke na plodnost, većinom povezane s povišenjem prolaktina, što se ne smatra bitnim za reprodukciju kod ljudi (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lurasidon ima mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti da ne koriste opasne strojeve, uključujući motorna vozila, dok se ne uvjere da lurasidon ne utječe negativno na njih (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost lurasidona procjenjivana je s dozamaod 18,5-148 mg u kliničkim ispitivanjima u bolesnika sa shizofrenijom liječenih do 52 tjedna i nakon stavljanja lijeka u promet. Najčešće nuspojave lijeka (≥ 10%) bile su akatizija i pospanost, koje su ovisile o dozi do 111 mg dnevno.

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave na lijek temeljene na udruženim podacima prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i preporučenim izrazima su niže navedene. Incidencija nuspojava na lijek prijavljenih u kliničkim ispitivanjima tabelirana je prema kategoriji učestalosti. Koriste se sljedeći pojmovi i učestalosti:

vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom smanjivanja ozbiljnosti.

Tablica 1

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznata učestalost

organskog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

 

 

nazofaringitis

 

 

infestacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

 

eozinofilija

leukopenija****

limfnog sustava

 

 

 

 

neutropenija****

 

 

 

 

 

anemija****

Poremećaji

 

 

 

 

preosjetljivost#

imunološkog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

povećanje tjelesne

smanjenje teka

 

 

metabolizma i

 

težine

povećanje

 

 

prehrane

 

 

glukoze u krvi

 

 

Psihijatrijski

 

nesanica

noćne more

 

suicidalno

poremećaji

 

agitacija

katatonija

 

ponašanje****

 

 

anksioznost

 

 

napad panike****

 

 

nemir

 

 

poremećaji

 

 

 

 

 

spavanja****

Poremećaji

akatizija

parkinsonizam**

letargija

neuroleptički

konvulzije****

živčanog sustava

pospanost*

omaglica

dizartrija

maligni

 

 

 

distonija***

tardivna

sindrom

 

 

 

diskinezija

diskinezija

(NMS)

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

zamagljen vid

 

 

Poremećaji uha i

 

 

 

 

vrtoglavica****

labirinta

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

tahikardija

 

angina****

 

 

 

 

 

AV blok prvog

 

 

 

 

 

stupnja****

 

 

 

 

 

bradikardija****

Krvožilni

 

 

hipertenzija

 

 

poremećaji

 

 

hipotenzija

 

 

 

 

 

ortostatska

 

 

 

 

 

hipotenzija

 

 

 

 

 

navale vrućine

 

 

 

 

 

povećanje krvnog

 

 

 

 

 

tlaka

 

 

Poremećaji

 

mučnina

flatulencija

 

dijareja****

probavnog sustava

 

povraćanje

 

 

disfagija****

 

 

dispepsija

 

 

gastritis****

 

 

povećano lučenje

 

 

 

 

 

sline

 

 

 

 

 

suha usta

 

 

 

 

 

bol u gornjem

 

 

 

 

 

dijelu trbuha

 

 

 

 

 

želučana nelagoda

 

 

 

Poremećaji jetre i

 

 

povećanje alanin

 

 

žuči

 

 

aminotransferaze

 

 

Poremećaji kože i

 

 

hiperhidroza

 

osip****

potkožnog tkiva

 

 

 

 

pruritus****

 

 

 

 

 

angioedem****

 

 

 

 

 

Stevens-Johnsonov

 

 

 

 

 

sindrom

Poremećaji

 

ukočenost

ukočenost

rabdomioliza

 

mišićno-koštanog

 

mišićno-koštanog

zglobova

 

 

sustava i vezivnog

 

sustava

mialgija

 

 

tkiva

 

povećanje

bol u vratu

 

 

 

 

kreatin-fosfokinaze

bol u leđima

 

 

 

 

u krvi

 

 

 

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Nepoznata učestalost

organskog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji bubrega

 

Porast serumskog

dizurija

 

zatajenje bubrega****

i mokraćnog

 

kreatinina

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

Stanja vezana uz

 

 

 

 

apstinencijski sindrom

trudnoću, babinje i

 

 

 

 

kod novorođenčeta

perinatalno

 

 

 

 

(vidjeti 4.6)

razdoblje

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

povećanje

 

povećanje dojki****

reproduktivnog

 

 

prolaktina u krvi

 

bol u dojkama****

sustava i dojki

 

 

 

 

galaktoreja****

 

 

 

 

 

erektilna

 

 

 

 

 

disfunkcija****

 

 

 

 

 

amenoreja****

 

 

 

 

 

dismenoreja****

Opći poremećaji i

 

umor

smetnje hoda

 

iznenadna smrt

reakcije na mjestu

 

 

 

 

pripisana podležećoj

primjene

 

 

 

 

kardiovaskularnoj

 

 

 

 

 

bolesti uočena tijekom

 

 

 

 

 

kliničkog razvojnog

 

 

 

 

 

programa****

*Pospanost obuhvaća nuspojave pod sljedećim nazivima: hipersomnija, hipersomnolencija, sedacija i somnolencija. **Parkinsonizam obuhvaća nuspojave pod sljedećim nazivima: bradikinezija, „zupčasta ukočenost“, slinjenje, ekstrapiramidni poremećaji, hipokinezija, mišićna ukočenost, parkinsonizam, psihomotorna retardacija i tremor.

***Distonija obuhvaća nuspojave pod sljedećim nazivima: distonija, okulogirna kriza, oromandibularna distonija, spazam jezika, tortikolis i trizmus.

****Nuspojave zabilježene u Fazi 2 i 3 kontroliranih i nekontroliranih ispitivanja; incidencija pojavljivanja ovih nuspojava je preniska za procjenu učestalosti.

# Preosjetljivost može uključivati simptome kao što su oticanje grla, oticanje jezika, urtikarija, ili simptome angioedema, osip ili svrbež (koji su u tablici 1 navedeni u klasifikaciji Poremećaji kože i potkožnog tkiva).

Opis odabranih nuspojava

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su klinički ozbiljni slučajevi kožnih i drugih reakcija preosjetljivosti povezanih s liječenjem lurasidonom, uključujući i slučajeve Stevens-Johnsonovog sindroma.

Događaji od važnosti za skupinu lijeka

Ekstrapiramidni simptomi (EPS): U kratkotrajnim placebo kontroliranim ispitivanjima, incidencija prijavljenih događaja povezanih s EPS, ne ubrajajući akatiziju i nemir, bila je 13,5% u ispitanika liječenih lurasidonom, naspram 5,8% onih liječenih placebom. Incidencija akatizije u ispitanika liječenih lurasidonom bila je 12,9%, prema 3,0% u ispitanika na placebu.

Distonija: Simptomi distonije, produženih abnormalnih kontrakcija mišićnih skupina, mogu se pojaviti u osjetljivih pojedinaca tijekom prvih par dana liječenja. Simptomi distonije uključuju: spazam vratnih mišića, koji ponekad napreduje do stezanja grla, otežanog gutanja, otežanog disanja i/ili protruzije jezika. Premda se ovi simptomi mogu javiti pri malim dozama, oni se događaju puno češće i s većom težinom, većom potencijom i u većim dozama prve generacije antipsihotika. Povećani rizik akutne distonije uočen je u muškaraca i u mlađim dobnim skupinama.

Venska tromboembolija: Slučajevi venske tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i slučajeve duboke venske tromboze prijavljeni su s antipsihoticima. Frekvencija je nepoznata.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojaveTime. se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijekaputem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Zbrinjavanje predoziranja

Nema specifičnog antidota za lurasidon, stoga treba započeti s odgovarajućim potpornim mjerama, a pažljivi nadzor i praćenje treba nastaviti sve dok se bolesnik ne oporavi. Kardiovaskularno praćenje treba započeti odmah, uključujući kontinuirano EKG praćenje zbog mogućih aritmija. Ako se primjenjuje antiaritmijska terapija, dizopiramid, prokainamid i kinidin nose teoretski rizik produženja QT intervala ukoliko se primjene u bolesnika koji su akutno predozirani lurasidonom. Slično, alfa-blokirajuće djelovanje bretilijuma može biti aditivno onom lurasidona, rezultirajući problemima s hipotenzijom.

Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba liječiti odgovarajućim mjerama. Ne smiju se koristiti adrenalin i dopamin, kao ni drugi simpatomimetici s beta agonističkim djelovanjem, budući da beta stimulacija može pogoršati hipotenziju u slučaju alfa blokade inducirane lurasidonom. U slučaju teških ekstrapiramidnih simptoma, treba primijeniti antikolinergike.

Preporučuje se ispiranje želuca (nakon intubacije ukoliko je bolesnik bez svijesti) i primjena aktivnog ugljena zajedno s laksativom.

Mogućnost stanja smanjene svijesti, epileptičkih napadaja ili distoničke reakcije glave i vrata nakon predoziranja mogu izazvati rizik od aspiracije kod induciranog povraćanja.

5. FARMKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1.Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Psiholeptici, antipsihotici. ATK oznaka: N05AE05

Mehanizam djelovanja

Lurasidon je selektivni blokator učinaka dopamina i monoamina. Lurasidon se veže snažno na dopaminske D2- i serotoninske 5-HT2A i 5-HT7-receptore s visokim afinitetom vezanja od 0,994; 0,47; odnosno 0,495 nM. On također blokira α2c-adrenergičke receptore i α2a-adrenergičke receptore s afinitetom vezanja od 10,8; odnosno 40,7 nM. Lurasidon također pokazuje djelomični agonizam na 5HT-1A receptore s afinitetom vezanja od 6,38 nM. Lurasidon se ne vezuje na histaminergičke ili muskarinske receptore.

Mehanizam djelovanja manje aktivnog metabolita lurasidona ID-14283 sličan je onom lurasidona.

Pozitronskom emisijskom tomografijom detektirano je da je lurasidon, primijenjen u dozama u rasponu od 9 do 74 mg (10-80 mg lurasidonklorida) u zdravih ispitanika, izazvao o dozi ovisno smanjenje vezanja 11C-rakloprida, liganda D2/D3 receptora, u kaudatumu, putamenu i ventralnom strijatumu.

Farmakodinamički učinci

U glavnim kliničkim ispitivanjima djelotvornosti, lurasidon je primjenjivan u dozama od 37-148 mg lurasidona (što odgovara 40-160 mg lurasidonklorida).

Klinička djelotvornost

Djelotvornost lurasidona u liječenju shizofrenije dokazana je u pet multicentričnih, placebo kontroliranih, dvostruko slijepih, 6-tjednih ispitivanja u ispitanika koji su zadovoljili kriterije za shizofreniju iz Dijagnostičkog i statističkog priručnika mentalnih poremećaja, četvrto izdanje (DSM-IV). Doze lurasidona, koje su varirale unutar pet ispitivanja, bile su u rasponu od 37 do 148 mg

lurasidona (što odgovara 40-160 mg lurasidonklorida) jednom dnevno. U kratkotrajnim ispitivanjima, primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je definirana kao srednja promjena od početne vrijednosti do Tjedna 6 u ukupnom zbroju prema ljestvici pozitivnih i negativnih simptoma (PANSS), validiranoj višedjelnoj ljestvici sastavljenoj od pet čimbenika za procjenu pozitivnih simptoma, negativnih simptoma, dezorganiziranih misli, nekontrolirane agresije/uzbuđenosti i anksioznosti/depresije. Lurasidon je pokazao superiornost djelotvornosti u usporedbi s placebom tijekom Faze 3 ispitivanja (vidjeti tablicu 2). Lurasidon je pokazao značajnu razliku u odnosu na placebo već od Dana 4. Nadalje, lurasidon je bio superioran u odnosu na placebo na predefiniranoj drugoj mjeri ishoda ljestvice Opći klinički dojam – Težina (Clinical Global Impression – Severity (CGI-S)). Djelotvornost je također potvrđena i u drugom ispitivanju odgovora na liječenje (definirano kao ≥ 30% smanjenje od početne vrijednosti ukupnih PANSS bodova).

Tablica 2

Ispitivanja kod shizofrenije: Ukupan rezultat prema ljestvici pozitivnih i negativnih simptoma za shizofreniju (PANSS) - Promjena od početne vrijednosti do Tjedna 6 - MMRM za Ispitivanja D1050229, D1050231 i D1050233: premaIntent-to-Treat analizi

Statistika

Placebo

 

Doza lurasidona (b) (c)

 

Aktivna

ispitivanja

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

kontrola (a)

Ispitivanje D1050229

N=124

N=121

N=118

N=123

--

--

Srednja početna

96,8 (11,1)

96,5 (11,6)

96,0 (10,8)

96,0 (9,7)

--

--

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

 

LS srednja vrijednost

-17,0 (1,8)

-19,2 (1,7)

-23,4 (1,8)

-20,5 (1.8)

--

--

promjene (SE)

 

 

 

 

 

 

Razlika Liječeni naspram

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

Procjena (SE)

--

-2,1 (2,5)

-6,4 (2,5)

-3,5 (2,5)

--

--

p-vrijednost

--

0,591

0,034

0,391

--

--

Ispitivanje D1050231

N=114

N=118

--

N=118

--

N=121

Srednja početna

95,8 (10,8)

96,6 (10,7)

--

97,9 (11,3)

--

96,3 (12,2)

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

 

LS srednja vrijednost

-16,0 (2,1)

-25,7 (2,0)

--

-23,6 (2,1)

--

-28,7 (1,9)

promjene (SE)

 

 

 

 

 

 

Razlika Liječeni naspram

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

Procjena (SE)

--

-9,7 (2,9)

--

-7,5 (3,0)

--

-12,6 (2,8)

p-vrijednost

--

0,002

--

0,022

--

< 0,001

Ispitivanje D1050233

N=120

--

N=125

--

N=121

N=116

Srednja početna

96,6 (10,2)

--

97,7 (9,7)

--

97,9 (11,8)

97,7 (10,2)

vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

 

LS srednja vrijednost

-10,3 (1,8)

--

-22,2 (1,8)

--

-26,5 (1,8)

-27,8 (1,8)

promjene (SE)

 

 

 

 

 

 

Razlika Liječeni naspram

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

Procjena (SE)

--

--

-11,9 (2,6)

--

-16,2 (2,5)

-17,5 (2,6)

p-vrijednost

--

--

< 0,001

--

< 0,001

< 0,001

(a)Olanzapin 15 mg in Ispitivanju D1050231, kvetiapin s produljenim oslobađanjem (XR) 600 mg u ispitivanju D1050233. N je broj ispitanika za procjenu modela.

(b)p-vrijednosti za lurasidon naspram placebo bile su prilagođene za višestruke usporedbe. P-vrijednosti za olanzapin i kvetiapin XR naspram placebo nisu bile prilagođene.

(c)Doze lurasidona od 37, 74, 111 i 148 mg odgovaraju količini od 40, 80, 120 i 160 mg lurasidonklorida.

U kratkotrajnim ispitivanima nije bilo sustavne korelacije odgovora s obzirom na dozu.

Djelotvornost lurasidona kod dugotrajne terapije održavanja (37 do 148 mg lurasidona (što odgovara 40-160 mg lurasidonklorida) pokazana je u 12 mjesečnom ispitivanju neinferiornosti s kvetiapinom s produljenim djelovanjem (XR) (200 do 800 mg jednom dnevno). Lurasidon nije bio inferioran kvetiapinu XR u vremenu relapsa shizofrenije. Lurasidon je imao u Mjesecu 12, u odnosu na početnu vrijednost, mali porast tjelesne težine i indeksa tjelesne mase (srednja vrijednost (SD): 0,73 (3,36) kg, odnosno 0,28 (1,17) kg/m2) u usporedbi s kvetiapinom XR (1,23 (4,56) kg, odnosno 0,45

(1,63) kg/m2). Sve u svemu, lurasidon je imao beznačajan utjecaj na tjelesnu težinu i druge metaboličke parametre uključujući totalni kolesterol, trigliceride i razinu glukoze.

Udugotrajnom ispitivanju sigurnosti klinički stabilni bolesnici liječeni su lurasidonom 37-111 mg (što odgovara 40-120 mg lurasidonklorida) ili risperidonom 2-6 mg. U tom ispitivanju stopa relapsa u razdoblju od 12 mjeseci bila je 20% za lurasidon i 16% za risperidon. Ta razlika se približila statistički značajnoj, ali ju nije dosegla.

Udugotrajnom ispitivanju dizajniranom za ocjenu trajanja odgovora, lurasidon je bio učinkovitiji od placeba u održavanju kontrole simptoma i odlaganju relapsa shizofrenije. Nakon liječenja akutne epizode i stabilizacije od barem 12 tjedana sa lurasidonom, bolesnici su randomizirani na dvostruko-slijepi način u skupine koje su nastavile ili s lurasidonom ili s placebom sve do ponovne pojave simptoma shizofrenije. U primarnoj analizi vremena do relapsa u kojoj su bolesnici koji su prekinuli ispitivanje bez relapsa cenzurirani u vrijeme prekida, bolesnici na lurasidonu imali su značajno dulje vrijeme do relapsa u usporedbi s bolesnicima na placebu (p=0,039). Kaplan-Meierova procjena vjerojatnosti relapsa u 28. tjednu bila je 42,2% za lurasidon i 51,2% za placebo. Vjerojatnost prekida terapije zbog bilo kojeg razloga u 28. tjednu bila je 58,2% za lurasidon i 69,9% za placebo (p=0,072).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lurasidona u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u shizofreniji (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Lurasidon dostiže vršnu serumsku koncentraciju za otprilike 1-3 sata.

U ispitivanju djelovanja hrane, srednje vrijednosti Cmax i AUC lurasidona povećavaju se 2-3 puta, odnosno 1,5-2 puta, ukoliko se primjenjuje s hranom, u usporedbi s razinama zabilježenim kada se primjenjuje natašte.

Distribucija

Nakon primjene 37 mg lurasidona (što odgovara 40 mg lurasidonklorida), približna srednja vrijednost prividnog volumena distribucije bila je 6000 L. Lurasidon se u velikoj mjeri veže (~99%) na serumske proteine.

Biotransformacija

Lurasidon se metabolizira uglavnom preko CYP3A4. Glavni biotransformacijski putovi su oksidativna N-dealkilacija, hidroksilacija norbornanskog prstena i S-oksidacija.

Lurasidon se metabolizira u dva aktivna metabolita (ID-14283 i ID-14326) i dva neaktivna metabolita (ID-20219 i ID-20220). Lurasidon i njegovi metaboliti ID-14283, ID-14326, ID-20219 i ID-20220 odgovaraju za približno 11,4; 4,1; 0,4; 24 odnosno 11% serumske radioaktivnosti.

CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam aktivnog metabolita ID-14283. Lurasidon i njegov aktivni metabolit ID-14283 zajedno pridonose farmakodinamskom djelovanju na dopaminergičke i serotoninergičke receptore.

Zasnovano na ispitivanjima in vitro, lurasidon nije supstrat CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP2E1 enzima.

In vitro, lurasidon nije pokazao izravnu, ili slabu inhibiciju (izravnu ili ovisnu o vremenu) (IC50>5,9 μM) citokrom P450 enzima (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4. Temeljem tih podataka, ne očekuje se utjecaj lurasidona na

farmakokinetiku lijekova koji su supstrati za CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1. Za primjenu lijekova koji su supstrati za CYP3A4 s uskom terapijskom širinom, vidjeti dio 4.5.

Lurasidon je in vitro supstrat P-gp transportnog glikoproteina i BCRP. Lurasidon nije podložan aktivnom transportu unosa preko OATP1B1 ili OATP1B3.

Lurasidon je in vitro inhibitor P-gp, BRCP i OCT1 (vidjeti dio 4.5). Na temelju in vitro podataka, ne očekuje se da lurasidon ima klinički značajan inhibicijski potencijal za transportere OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K ili BSEP.

Eliminacija

Nakon primjene lurasidona, poluvrijeme eliminacije bilo je 20-40 sati. Nakon peroralne primjene radiooznačene doze, približno 67% doze pojavilo se u fecesu, a 19% u urinu. Urin je sadržavao uglavnom brojne metabolite s minimalnim renalnim izlučivanjem početne tvari.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika lurasidona proporcionalna je dozi u ukupnom dnevnom rasponu doza od 18,5 mg do 148 mg (što odgovara 20 do 160 mg lurasidonklorida). Stanje dinamičke ravnoteže koncentracija postiže se unutar 7 dana od početka uzimanja lurasidona.

Farmakokinetika u posebnih skupina bolesnika

Starije osobe

Ograničeni podaci prikupljeni su u zdravih osoba ≥ 65 godina. U prikupljenim podacima, slično je bilo i u usporedbi s osobama < 65 godina. U svakom slučaju, povećanje u izloženosti kod starijih osoba može se očekivati za bolesnike ukoliko imaju smanjenu bubrežnu ili jetrenu funkciju.

Oštećenje jetre

Serumska koncentracija lurasidona bila je povećana u zdravih ispitanika s oštećenjem jetre po Child-Pugh ljestvici tipa A, B i C. Porast izloženosti lurasidonu povećavao se 1,5; 1,7; odnosno 3 puta.

Oštećenje bubrega

Serumska koncentracija lurasidona bila je povećana u zdravih ispitanika s blagim,umjerenim i teškim oštećenjem bubrega s povećanjem izloženosti od 1,5; 1,9; odnosno 2 puta. Ispitanici s završnim stadijem bolesti bubrega (CrCl < 15 ml/min) nisu bili ispitivani.

Spol

Nije bilo klinički relevantnih razlika među spolovima u farmakokinetici lurasidona u populaciji bolesnika sa shizofrenijom kod kojih je ispitivana farmakokinetika.

Rasa

Nije bilo klinički relevantnih razlika u farmakokinetici lurasidona u populaciji bolesnika sa shizofrenijom kod kojih je ispitivana farmakokinetika. Zabilježeno je da je azijska rasa bolesnika imala 1,5 puta povećanu izloženost lurasidonu u usporedbi s bijelom rasom bolesnika.

Pušenje

Zasnovano na in vitro ispitivanjima korištenjem ljudskih jetrenih enzima, lurasidon nije supstrat za CYP1A2; stoga pušenje ne bi trebalo utjecati na farmakokinetiku lurasidona.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika lurasidona u pedijatrijskih bolesnika ispitana je u 49 djece u dobi od 6 do 12 godina i 56 adolescenata u dobi od 13 do 17 godina. Lurasidon je bio primijenjen u boliku lurasidon klorida u dnevnim dozama od 20, 40, 80 ili 120 mg (6-17 godina) ili 160 mg (samo 10-17 godina) tijekom

7 dana. Nije bilo jasne korelacije između postignute plazmatske izloženosti i dobi ili tjelesne težine.

Farmakokinetika lurasidona u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina općenito je bila usporediva s onom opaženom u odraslih.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti. Glavno otkriće ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza lurasidona bile su centralno posredovane endokrine promjene što je rezultiralo povišenjem serumskog prolaktina u štakora, pasa i majmuna. U ispitivanjima dugotrajnih ponovljenih doza u ženki štakora, visoka razina serumskog prolaktina bila je povezana s djelovanjem na kosti, nadbubrežne žlijezde i reproduktivna tkiva. U ispitivanju dugotrajnih uzastopnih doza u pasa, visoki serumski prolaktin bio je povezan s učincima na muška i ženska reproduktivna tkiva.

U štakora, lurasidon nije imao učinak na mušku ni na žensku reprodukciju u oralnoj dozi od 150, odnosno 0,1 mg/kg/dan lurasidonklorida, ili na rani embrionalni razvoj u oralnoj dozi od 15 mg/kg/dan lurasidonklorida.

Ispitivanja plodnosti u ženki štakora pokazala su produljeno razdoblje estrusa i usporenu kopulaciju pri ≥ 1,5 mg/kg/dan lurasidonklorida, dok su se pri 150 mg/kg/dan lurasidonklorida indikatori kopulacije i plodnosti, te broj corpus luteuma, implantacija i živih fetusa smanjili. Ovo djelovanje bilo je povezano s hiperprolaktinemijom nakon liječenja lurasidonom, djelujući na ciklus estrusa i kopulacijsko ponašanje kao i na održavanje corpus luteuma ženki štakora, uzrokujući smanjenje implantacija i broj živih fetusa. Ovo djelovanje povezano s prolaktinom ne smatra se relevantnim u humanoj reprodukciji.

Jednokratna doza od 10 mg/kg lurasidonklorida u skotnih štakora uzrokovala je fetalnu izloženost. U ispitivanju određivanja doza u skotnih štakorica, 150 mg/kg/dan lurasidonklorida uzrokovalo je zastoj u fetalnom rastu bez znakova teratogeneze. Lurasidon nije bio teratogen u štakora ili kunića prilikom izloženosti dozi sličnoj ili onoj ispod maksimalne preporučene doze za ljude (148 mg lurasidona, što odgovara 160 mg lurasidonklorida).

Lurasidon se izlučuje u mlijeku štakorica tijekom laktacije.

Lurasidon nije bio genotoksičan u nizu testova. U ispitivanjima kancerogenosti u miševa i štakora zabilježeni su tumori dojki i/ili hipofize, najvjerojatnije uslijed povećanja razine prolaktina u krvi. Ovi nalazi uobičajeni su za glodavce tretirane antipsihoticima s dopaminskim D2 blokirajućim djelovanjem i smatraju se specifičnim za glodavce.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra

manitol (E 421)

škrob, prethodno geliran karmelozanatrij, umrežena (E 468) hipromeloza 2910 (E 464) magnezijev stearat (E 470b)

Ovojnica tablete hipromeloza 2910 (E 464) titanijev dioksid (E 171) makrogol 8000

željezni oksid, žuti (E 172) indigotin (E 132)

karnauba vosak (E 903)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3.Rok valjanosti

5 godina

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Kutija sadrži 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 ili 98 x 1 tabletu u aluminij/aluminij perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.

First Floor

Southside

97-105 Victoria Street

London

SW1E 6QT

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/913/015-021

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 21. ožujka 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept