Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Leflunomide Teva (leflunomide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AA13

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaLeflunomide Teva
ATK šifraL04AA13
Tvarleflunomide
ProizvođačTeva Pharma B.V.
Filmom obložena tableta.
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.
Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg leflunomida.

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Leflunomid Teva 10 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:authorised

Jedna tableta sadrži 97,25 mg laktoze hidrata i 3,125 mg laktoze, bezvodne.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Bijele, okrugle, filmom obložene tablete, s oznakom „10“ utisnutom na jednoj strani „L“ na drugoj.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

no

longer

Leflunomid je indiciran u liječenju odraslih b lesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom kao

antireumatik koji modificira tijek bolesti (DMARD d engl. disease-modifying antirheumatic drug).

product

 

Nedavno ili istodobno liječenje hepa oksič im ili hematotoksičnim DMARD-ima (npr.

metotreksatom) može povećati rizik od ozbiljnih nuspojava. Stoga uvođenje terapije leflunomidom treba pažljivo procijeniti s obzirom na odnos terapijske koristi i rizika.

Osim toga, prijelaz s leflunomi a na neki drugi DMARD, bez provedbe ispiranja ("washout" postupak) leflunomida (vidjeti io 4.4.), također može povećati rizik od ozbiljnih nuspojava, čak i dulje vrijeme nakon promjene lijeka.

4.2 Doziranje i način rimjene

MedicinalDoziranje

Liječenje mora z početi i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u liječenju reumatoidnog artritisa.

Alanin am otra sferazu (ALT) ili serumsku glutamopiruvat transferazu (SGPT) i kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu bijelu krvnu sliku i broj trombocita, mora se provjeravati istodobno i u je nak m ntervalima:

prije početka liječenja leflunomidom,

svaka dva tjedna tijekom prvih šest mjeseci liječenja, te

nakon toga svakih 8 tjedana (vidjeti dio 4.4.).

U bolesnika s reumatoidnim artritisom: terapiju leflunomidom započinje primjenom udarne doze od 100 mg jedanput na dan tijekom 3 dana. Izostanak udarne doze može smanjiti rizik od nuspojava (vidjeti dio 5.1).

Preporučena doza održavanja je 10 do 20 mg leflunomida jedanput na dan, ovisno o težini (aktivnosti) bolesti.

Terapijski učinak obično počinje nakon 4 do 6 tjedana, a stanje se može poboljšavati sljedećih 4 do 6 mjeseci.

Nema preporuka za prilagodbu doze u bolesnika s blagom bubrežnom insuficijencijom.

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika starijih od 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Leflunomid Teva ne preporučuje se bolesnicima mlađima od 18 godina jer djelotvornost i sigurnost kod juvenilnog reumatoidnog artritisa (JRA) nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 5.1. i 5.2.).

Način primjene

Leflunomid Teva tablete treba progutati cijele s dovoljnom količinom tekućine. Istodobno uzimanje s hranom ne ometa apsorpciju leflunomida.

4.3

Kontraindikacije

 

 

 

Preosjetljivost na djelatnu tvar (osobito u slučaju ranijeg Stevens-Johnsonovog sindroma,

 

toksične epidermalne nekrolize, multiformnog eritema) ili neku od pomoćnih tvari navedenih

 

dijelu 6.1.

 

 

authorised

 

 

 

 

Bolesnici s oštećenom jetrenom funkcijom.

 

 

Bolesnici s teškim stanjima imunodeficijencije, npr. AIDS.

 

Bolesnici sa značajno oštećenom funkcij m k štane srži ili izraženom anemijom, leukopenijom,

 

 

 

longer

 

 

neutropenijom ili trombocitopenijom, koje nisu uzrokovane reumatoidnim artritisom.

Bolesnici s ozbiljnim infekcijama (vidjenoi dio 4.4.).

 

Bolesnici s umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom zbog nedostatnih kliničkih

 

iskustava za tu skupinu bolesnika.

 

 

Bolesnici s teškom hip

teinemijom, npr. kod nefrotskog sindroma.

Trudnice i žene generativne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja

 

leflunomidom i nakon njega, sve dok je koncentracija aktivnog metabolita u plazmi veća od

 

product

 

 

 

0,02 mg/l (vidjeti dio 4.6.). Prije liječenja leflunomidom mora se isključiti trudnoća.

Doj lje (vidjeti dio 4.6.).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

MedicinalNe preporučuje se istodobna primjena hepatotoksičnih ili hematotoksičnih DMARD-a (npr. m totreksata).

Aktivni metabolit leflunomida, A771726, ima dugi poluvijek: obično od 1 do 4 tjedna. Ozbiljne nuspojave (npr. hepatotoksičnost, hematotoksičnost ili alergijske reakcije; vidjeti u nastavku teksta) mogu se javiti čak i nakon prestanka liječenja leflunomidom. Stoga, pri pojavi tih toksičnosti ili potrebe za brzim uklanjanjem A771726 iz organizma zbog bilo kojeg drugog razloga treba obaviti ispiranje ("washout" postupak). Ako je klinički neophodno, postupak se može ponoviti.

Za ispiranje ("washout" postupak) i ostale preporučene aktivnosti u slučaju željene ili neplanirane trudnoće vidjeti dio 4.6.

Hematološke reakcije

Jetrene reakcije

Rijetki slučajevi teškog oštećenja jetre, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, zabilježeni su tijekom liječenja leflunomidom. Većina slučajeva pojavila se tijekom prvih 6 mjeseci liječenja. Često su istodobno primjenjivani drugi hepatotoksični lijekovi. Najvažnije je strogo se pridržavati preporučenih kontrola.

ALT (SGPT) se mora provjeriti prije početka liječenja leflunomidom te u jednakim razmacima kao i kompletnu krvnu sliku, odnosno svaka dva tjedna, tijekom prvih 6 mjeseci liječenja i nakon toga svakih 8 tjedana.

Kad se ALT (SGPT) poveća 2 do 3 puta u odnosu na gornju granicu normale, može se razmot ti smanjenje doze sa 20 mg na 10 mg, a vrijednosti se moraju kontrolirati jednom na tjedan. Ako dvostruko veća koncentracija ALT (SGPT) u odnosu na gornju granicu normale potraje ili ako se ALT

Kako se aktivni metabolit leflunomida, A771726, snažno veže za proteine plazme i uklanja metaboliziranjem u jetri i sekrecijom putem žuči, u bolesnika s hipoproteinemijom očekuje se povećanje koncentracije A771726 u plazmi. Leflunomid Teva ko traindiciran je u bolesnika s teškom hipoproteinemijom ili oštećenom jetrenom funkcijom (vidjeti dio 4.3.).

poveća više od 3 puta u odnosu na gornju granicu normale, liječenje leflunomidom valja prekinuti

započeti postupak eliminacije. Preporučuje se kontrola jetrenih enzima nakon prekida liječenja sve

dok se njihova razina ne normalizira.

 

 

Zbog mogućnosti dodatnog hepatotoksičnog učinka tijekom liječenja leflunomidom preporučuje

izbjegavati uzimanje alkohola.

longer

authorised

 

 

 

prvih 6 mjeseci liječenja i nakon toga svakih 8 tjedana.

no Uz određivanje vrijednostiproductALT, prije poče ka liječe ja leflunomidom valja načiniti kompletnu krvnu sliku s diferencijalnom bijelom krvnom slikom i trombocitima, a zatim to ponavljati svaka 2 tjedna u

U bolesnika s postojećom anemijom, leukopenijom i/ili trombocitopenijom, kao i u bolesnika s oštećenom funkcijom koštane srži ili s rizikom od supresije koštane srži, povećan je rizik od pojave hematoloških poremećaja. Ako se i učinci pojave, treba razmotriti postupak eliminacije (vidjeti nastavak teksta) kako bi se smanjila koncentracija A771726 u plazmi.

MedicinalU slučaju teških hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, treba prekinuti liječenje

Leflunomidom Teva i bilo kojim istodobno primijenjenim mijelosupresivnim lijekom te početi postupak el m acije leflunomida.

Komb na ija s ostalim načinima liječenja

Do sa u randomiziranim ispitivanjima nije ispitivana primjena leflunomida s antimalaricima koji se koriste za reumatske bolesti (npr. klorokin i hidroksiklorokin), intramuskularno ili peroralno primijenjenim solima zlata, D-penicilaminom, azatioprinom te ostalim imunosupresivnim lijekovima uključujući inhibitore faktora nekroze tumora alfa (s izuzetkom metotreksata, vidjeti dio 4.5.). Nije poznat rizik povezan s kombiniranom terapijom, posebice u dugotrajnoj primjeni. Kako takvo liječenje može uzrokovati dodatnu, pa čak i sinergističku toksičnost (npr. hepatotoksičnost ili hematotoksičnost), ne preporučuje se kombinacija s drugim DMARD-ima (npr. metotreksatom).

Oprez je potreban kad se leflunomid daje zajedno s ostalim lijekovima, osim nesteroidnih protuupalnih lijekova, koji se metaboliziraju pomoću CYP2C9, poput fenitoina, varfarina, fenprokumona i tolbutamida.

Prijelaz na druge načine liječenja

Kako se leflunomid dugo zadržava u tijelu, prijelaz na neki drugi DMARD (npr. metotreksat) bez provođenja postupka eliminacije (vidjeti nastavak teksta) može povećati mogućnost pojave dodatnih rizika, čak i dugo nakon promjene lijeka (npr. kinetička interakcija, organska toksičnost).

Isto tako, nedavno provedeno liječenje hepatotoksičnim ili hematotoksičnim lijekovima (npr. metotreksatom) može dovesti do pojave većeg broja nuspojava. Stoga treba pažljivo procijeniti uvođenje leflunomida s obzirom na odnos terapijske koristi i rizika. Preporučuje se intenzivnija kontrola bolesnika u početnoj fazi nakon promjene načina liječenja.

odmah započeti postupak eliminacije leflunomida. U tim je slučajevima neophodnaauthorisedpotpuna eliminacija lijeka, a ponovno uzimanje leflunomida je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3.).

Kožne reakcije

U slučaju pojave ulceroznog stomatitisa primjenu leflunomida treba prekinuti.

Vrlo rijetki slučajevi Stevens-Johnsonovog sindroma ili toksične epidermalne nekrolize zabilježeni su

u bolesnika koji su liječeni leflunomidom. Čim se pojave reakcije na koži i/ili sl znici koje izazivaju sumnju na teške nuspojave, uzimanje Leflunomida Teva ili bilo kojeg dodatnog lijeka treba prekinuti

Pustularna psorijaza i pogoršanje psorijaze prijavljeni su nakon primj ne flunomida. Može se

razmotriti prestanak liječenja, uzimajući u obzir sadašnje stanje bolesti, kao i prošlost bolesti.

Infekcije

 

 

 

Poznato je da lijekovi s imunosupresivnim svojstvima, poput leflunomida, mogu povećati osjetljivost

 

 

 

longer

bolesnika na infekcije, uključujući i oportunističke. Infekcije mogu biti teže prirode i, stoga, može biti

potrebno rano i intenzivno liječenje. U slučaju pojave teških nekontroliranih infekcija može biti

potrebno prekinuti primjenu leflunomida i započeti eliminaciju, kako je opisano u nastavku teksta.

 

 

no

 

Rijetki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) zabilježeni su u bolesnika koji

su dobivali leflunomid uz druge im nos presive.

 

Treba razmotriti rizik

tuberkul ze te provođenje tuberkulinskog testa u onih bolesnika koji imaju

druge rizične faktore za

azv j tuberkuloze.

 

 

Respiratorne reakcije product

 

 

Za vrijeme liječenja leflunomidom zabilježena je intersticijska plućna bolest (vidjeti dio 4.8).

Medicinal

 

 

 

Interstic jska plućna bolest može imati smrtni ishod, a smrt može nastupiti iznenada tijekom liječenja leflunom dom.

Plućni s mptomi, kao što su kašalj i dispneja, mogu biti razlogom za prekid liječenja i provođenje o govarajućih daljnjih pretraga.

P riferna neuropatija

Slučajevi periferne neuropatije zabilježeni su u bolesnika koji su uzimali Leflunomid Teva. Stanje se popravilo u većine bolesnika nakon prekida terapije Leflunomidom Teva. Međutim, zabilježene su velike razlike u krajnjem ishodu, odnosno u nekih se bolesnika neuropatija povukla dok su drugi imali trajne simptome. Rizik od periferne neuropatije može biti povećan u bolesnika starijih od 60 godina, onih koji istodobno uzimaju neurotoksične lijekove ili u bolesnika s dijabetesom. Ako se u bolesnika koji uzima Leflunomid Teva pojavi periferna neuropatija, treba razmotriti prestanak terapije

Leflunomidom Teva i provođenje postupka eliminacije lijeka (vidjeti dio 4.4).

Krvni tlak

Krvni tlak mora se izmjeriti prije početka liječenja leflunomidom te periodički nakon toga.

Planiranje obitelji (preporuke za muškarce)

Muški bolesnici moraju biti svjesni da mogu biti posrednici u pojavi fetalne toksičnosti. Tijekom liječenja leflunomidom potrebno je koristiti učinkovitu kontracepciju.

Nema specifičnih podataka da bi liječenje muškaraca moglo uzrokovati pojavu fetalne toksičnosti. Nisu, međutim, provedena ispitivanja na životinjama kojima bi se procijenio taj rizik. Kako bi se mogući rizik sveo na najmanju moguću mjeru, muškarci koji žele biti očevi trebaju razmotriti pr kid liječenja leflunomidom te uzimati kolestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan tijekom 11 dana li 50 g aktivnog ugljena u prahu četiri puta na dan tijekom 11 dana.

U oba se slučaja tek tada prvi put mjeri koncentracija A771726 u plazmi. Nakon toga, k

ncentracija

A771726 u plazmi mora se ponovo utvrditi nakon intervala od najmanje 14 dana. Ako je

oba slučaja

koncentracija u plazmi manja od 0,02 mg/l, a nakon stanke od najmanje 3 mjeseca, rizik od fetalne

toksičnosti vrlo je malen.

authorised

Ispiranje ("washout" postupak)

dan. Potpuno ispiranje postiže se obično za 11 dana. Trajanjelongerpostupka može se promijeniti ovisno o kliničkim ili laboratorijskim varijablama.

Daje se 8 g kolestiramina 3 puta na dan. Alternativno, daje se 50 aktivnog ugljena u prahu 4 puta na

Laktoza

Leflunomid Teva sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp-laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj

lijek.

no

 

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.5 Interakcije s drugimproductlijekovima i drugi oblici interakcija

Više nuspojava može se javiti u slučaju nedavne ili istodobne primjene hepatotoksičnih ili

hematotoksičnih lijekova ili kad se nakon primjene takvih lijekova leflunomid primjenjuje bez

Medicinalprovedbe postupka eliminacije (vidjeti upute o kombinaciji s ostalim lijekovima, dio 4.4.). Stoga se preporučuje paž jivija kontrola jetrenih enzima i hematoloških parametara u početnoj fazi nakon

promjene načina liječenja.

U manjem sp tivanju (n=30) istodobne primjene leflunomida (10 do 20 mg na dan) i metotreksata (10 do 25 mg na tjedan) opaženo je povišenje jetrenih enzima dva do tri puta u 5 od 30 bolesnika. Sve su se pov šene vrijednosti smanjile u 2 bolesnika koji su nastavili istodobno uzimati oba lijeka i u 3 bolesnika koji su prekinuli uzimati leflunomid. Više nego trostruko povećanje vrijednosti zabilježeno je u drugih 5 bolesnika. Sve su se te vrijednosti smanjile u 2 bolesnika koji su nastavili istodobno uzimati oba lijeka u 3 bolesnika koji su prekinuli uzimati leflunomid.

U bolesnika s reumatoidnim artritisom nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije između leflunomida (10 do 20 mg na dan) i metotreksata (10 do 25 mg na tjedan).

Preporučuje se da se bolesnici koji uzimaju leflunomid ne liječe kolestiraminom ili aktivnim ugljenom u prahu jer oni utječu na brzo i značajno smanjenje koncentracije A771726 (aktivnog metabolita leflunomida; vidjeti dio 5) u plazmi. Pretpostavlja se da se taj mehanizam zasniva na prekidu enterohepatičke recirkulacije i/ili gastrointestinalne dijalize A771726.

Bolesnici koji već uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL-e) i/ili kortikosteroide mogu ih nastaviti uzimati nakon uvođenja leflunomida u liječenje.

Nisu točno poznati enzimi koji su uključeni u metabolizam leflunomida i njegovih metabolita. U in vivo ispitivanjima interakcija s cimetidinom (nespecifičnim inhibitorom citokroma P450) nisu opažene

značajne interakcije. Nakon istodobne primjene pojedinačne doze leflunomida u osoba koje su primale

višestruke doze rifampicina (nespecifičnog induktora citokroma P450), vršne koncentracije A771726

porasle su za 40%, dok se vrijednost AUC nije značajno promijenila. Nije jasan mehanizam tog

učinka.

authorised

 

In vitro ispitivanja pokazuju da A771726 inhibira aktivnost citokroma P4502C9 (CYP2C9). U kliničkim ispitivanjima nisu zabilježeni problemi sa sigurnošću primjene kad leflunomid davao istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima koji se metaboliziraju pomoću CYP2C9. Preporučuje se oprez kad se leflunomid daje istodobno s drugim lijekovima, osim nester idnih protuupalnih lijekova, koji se metaboliziraju pomoću CYP2C9, poput fenitoina, varfarina, fenprokumona i tolbutamida.

U ispitivanju u kojem se zdravim ženama leflunomid davao istodobno s trifaznim oralnim kontraceptivima koji su sadržavali 30 μg etiniloestradiola nije zabilježena sm njena kontracepcijska aktivnost pilule, dok je farmakokinetika A771726 bila u predvidljivim asponima.

Cijepljenje

Ne postoje klinički podaci o djelotvornosti i sigurnosti cijeplje ja u osoba koje se istodobno liječe

leflunomidom. Ne preporučuje se, međutim, cijepljenje živim ate uiranim cjepivima. Kad se razmišlja

o primjeni živih atenuiranih cjepiva nakon prekida liječenja Leflunomidom Teva, treba uzeti u obzir

dugi poluvijek leflunomida.

 

no

longer

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

 

 

 

Trudnoća

product

 

 

 

 

 

 

Sumnja se da aktivni metabolit lefl

nomida, A771726, uzrokuje teške defekte novorođenčeta kad se

primjenjuje tijekom trudnoće. Leflunomid Teva je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dio 4.3).

Žene reproduktivne dobi m aju k

ristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i do dvije

godine nakon liječenja (vidjeti „razdoblje čekanja“ u nastavku teksta) ili do 11 dana nakon liječenja

(vidjeti „skraćeni postu ak eliminacije“ nastavku teksta).

MedicinalBolesnice treba s vjetovati da u slučaju kašnjenja menstruacije ili sumnje na trudnoću odmah

obavijeste l ječ ika zbog provođenja testa na trudnoću. Ako je test pozitivan, liječnik mora razgovarati s bolesn com o riziku za trudnoću. Naime, brzo smanjenje koncentracije aktivnog metabolita leflunom da u krvi, uvođenjem kasnije opisanog postupka eliminacije lijeka, može pri prvom kašnjenju menstruacije smanjiti rizik za fetus.

U manjem prospektivnom ispitivanju u žena (n=64) koje su neplanirano ostale u drugom stanju dok su uzimale leflunomid u trajanju od ne više od tri tjedna nakon začeća i nakon postupka eliminacije lijeka nisu zabilježene značajne razlike (p=0,13) u cjelokupnoj stopi većih strukturalnih oštećenja (5,4%) u odnosu bilo koju od komparativnih skupina (4,2% u bolesnih žena [n=108] i 4,2% u zdravih trudnica [n=78]).

Za žene koje se liječe leflunomidom a planiraju trudnoću preporučuje se jedan od sljedećih postupaka kako bi se osiguralo da fetus ne bude izložen toksičnim koncentracijama A771726 (ciljna koncentracija niža od 0,02 mg/l):

Razdoblje čekanja

• kolestiramin 8 g tri puta na dan tijekom 11 dana,
Nakon prekida uzimanja leflunomida treba primijeniti:
Ispiranje ("washout" postupak)

Očekuje se da će se koncentracija A771726 u plazmi, viša od 0,02 mg/l, zadržati duže vrijeme. Smanjenje koncentracije A771726 u plazmi na razinu nižu od 0,02 mg/l očekuje se za oko dvije godine nakon prekida liječenja leflunomidom.

Nakon dvogodišnjeg čekanja koncentracija A771726 mjeri se prvi put. Nakon toga, koncentracija

A771726 u plazmi ponovno se mora izmjeriti nakon najmanje 14 dana. Ako su obje koncentracije niže

od 0,02 mg/l, ne očekuje se teratogeni rizik.

Za dodatne informacije o ispitivanju uzorka obratite se nositelju odobrenja zaauthorisedstavljanje gotovog lij ka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku (vidjeti dio 7).

• alternativno, 50 g aktivnog ugljena u prahu četiri puta na dan tijekom 11 dana.

Međutim, nakon primjene bilo kojeg navedenog ispiranja ("washout" postup k) potrebno je provjeriti koncentraciju u plazmi na osnovi dva testa provedena u razmaku od najmanje 14 dana uz razdoblje

čekanja od najmanje mjesec i pol između prvog nalaza koncentracije u plazmi niže od 0,02 mg/l i začeća.

Ženama reproduktivne dobi treba reći da moraju proći dvije godi od prekida liječenja do moguće

trudnoće. Ako nije moguće čekati dvije godine uz odg

varajuću kontracepciju, preporučuje se

profilaktički započeti ispiranje ("washout" postupak).

longer

no

 

Kolestiramin i aktivni ugljen u prahu mogu utjecati na apsorpciju estrogena i progesterona. Stoga se

kontracepcija oralnim kontraceptivima ne može smatrati pouzdanom tijekom postupka eliminacije u kojima se primjenjujeproductkolestiramin ili ak ivni ugljen u prahu. Preporučuje se primjena alternativnih metoda kontracepcije.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama kazuju a se leflunomid i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.

Dojilje, stoga, ne smiju uzimati leflunomid.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

MedicinalU slučaju poj ve uspojava, poput omaglice, može biti oslabljena bolesnikova sposobnost koncentrac je reakcija. U tim slučajevima bolesnici trebaju izbjegavati upravljanje vozilima i

strojevima.

4.8 Nuspojave

Saž tak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave tijekom primjene leflunomida su: blagi porast krvnog tlaka, leukopenija, parestezija, glavobolja, omaglica, proljev, mučnina, povraćanje, poremećaji sluznice usne šupljine (npr. aftozni stomatitis, ulceracije u ustima), bol u trbuhu, pojačani gubitak kose, ekcem, osip (uključujući makulopapulozni osip), svrbež, suha koža, tenosinovitis, povećanje CPK, anoreksija, gubitak težine (obično beznačajan), astenija, blage alergijske reakcije i porast jetrenih parametara

(transaminaze (osobito ALT), manje često gama-GT, alkalna fosfataza, bilirubin).

Klasifikacija očekivane učestalosti:

Vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do <1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (nije moguće procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

Rijetko: teške infekcije, uključujući sepsu koja može biti smrtonosna

Kao i druge tvari s imunosupresivnim potencijalom, leflunomid može povećati osjetljivost na infekcije, uključujući i oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4). Stoga i ukupna incidencija infekcija također može porasti (osobito rinitisa, bronhitisa i pneumonije).

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Neki od imunosupresivnih lijekova mogu povećati rizik od pojave tumora, osobito limf pr liferativnih poremećaja.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

authorised

Često:

leukopenija (leukociti > 2 g/l).

Manje često:

anemija, blaga trombocitopenija (trombociti <100 g/l).

 

Rijetko:

pancitopenija (vjerojatno povezana s antiprolif rativnim mehanizmom djelovanja),

 

leukopenija (leukociti <2 g/l), eozinofilija

 

Vrlo rijetko:

agranulocitoza

 

Nedavno, istodobno ili naknadno uzimanje potencijalno mijel toksičnih lijekova može povećati rizik

od takvih hematoloških učinaka.

no

longer

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

Često:

blage alergijske reak ije

 

 

 

Vrlo rijetko: teške anafilaktične/anafilaktoidne reakcije, vaskulitis, uključujući kožni nekrotizirajući

 

vaskulitis

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

Često:

povećanje CPK

 

 

Manje često:

hipoka ijemija, hiperlipidemija, hipofosfatemija

Rijetko:

povećanjeproductLDH

 

 

Nepoznato:

hipouricemija

 

 

Psihijatr jski poremećaji

 

 

Manje često:

anksioznost

 

 

Por mećaji živčanog sustava

 

 

Često:

parestezija, glavobolja, omaglica, periferna neuropatija

Medicinal

 

 

Srčani poremećaji

 

 

Često:

blagi porast krvnog tlaka

 

 

Rijetko:

značajan porast krvnog tlaka

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Rijetko: intersticijska plućna bolest (uključujući intersticijski pneumonitis), koja može biti smrtonosna

Poremećaji probavnog sustava

Često:

proljev, mučnina, povraćanje, poremećaji sluznice usne šupljine (npr. aftozni

 

stomatitis, ulceracije u ustima), bol u trbuhu

 

Manje često:

poremećaji okusa

 

 

 

Vrlo rijetko:

pankreatitis

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

Često:

povišene vrijednosti jetrenih enzima (transaminaze (posebno ALT), rjeđe gama-GT,

 

alkalne fosfataze, bilirubina)

 

 

 

Rijetko:

hepatitis, žutica/kolestaza

 

 

 

Vrlo rijetko:

teško oštećenje jetre poput zatajenja jetre i akutne hepatičke nekroze koja može

 

završiti smrtnim ishodom

 

 

authorised

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

Često:

 

 

 

pojačani gubitak kose, ekcem, osip (uključujući makulopapulozni osip), svrbež, suha

 

koža

 

 

 

Manje često:

urtikarija

 

 

 

Vrlo rijetko:

toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Joh so ov sindrom, multiformni eritem

Nepoznato:

kožni eritemski lupus, pustularna psorijaza ili pogoršanje psorijaze

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

longer

 

 

 

no

 

Često:

tenosinovitis

 

 

Manje često:

ruptura tetive

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

Nepoznato:

zatajenje bubrega

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

Nepoznato:

granično (reverzibilno) smanjenje koncentracije spermija, ukupnog broja spermija i

 

brzeproductprogresivne pokretljivosti

 

 

Opći poremećaji reakcije na mjestu primjene

 

 

 

Često:

anoreksija, gubitak težine (obično neznačajan), astenija

 

Medicinal

 

 

 

4.9 Predoziranje

Simptomi

Postoje izvješća o kroničnom predoziranju bolesnika koji su uzimali leflunomid u dozama do pet puta većima od preporučene dnevne doze, kao i izvješća o akutnom predoziranju u odraslih i djece. U većini prijavljenih slučajeva predoziranja nije bilo nuspojava. Nuspojave u skladu sa sigurnosnim profilom leflunomida bile su: bol u trbuhu, mučnina, proljev, povišene vrijednosti jetrenih enzima, anemija, leukopenija, svrbež i osip.

Zbrinjavanje

Ispiranje ("washout" postupak) može se ponoviti ako je klinički potrebno.

U slučaju predoziranja ili toksičnosti preporučuje se kolestiramin ili aktivni ugljen kako bi se ubrzala eliminacija. Kolestiramin u dozi od 8 g primijenjen oralno tri puta tijekom 24 sata u tri zdrava dobrovoljca smanjio je koncentraciju A771726 u plazmi za oko 40% u 24 sata, te za 49% do 65% u 48 sati.

Primjenom aktivnog ugljena (prašak pripravljen kao suspenzija) oralno ili putem nazogastrične sonde

(50 g svakih 6 sati tijekom 24 sata) smanjila se koncentracija aktivnog metabolita A771726 za 37% u

roku od 24 sata i za 48% u roku od 48 sati.

Studije s hemodijalizom i kroničnom ambulantnom peritonealnom dijalizomauthorisedupućuju da A771726, primarni metabolit leflunomida, ne može dijalizirati.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: selektivni imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA13.

Farmakologija u ljudi

Leflunomid je antireumatik s antiproliferativnim svojstvima koji modificira tijek bolesti.

Farmakologija u životinja

 

longer

 

 

Leflunomid je učinkovit na životinjskim m delima artritisa i ostalih autoimunih bolesti te

transplantacije uglavnom ako se primjenjuje u fazi senzibilizacije.

Ima imunomodulirajuća/imunosupresivna svojstva, djeluje antiproliferativno i ima protuupalna

 

no

 

svojstva. Leflunomid pokazuje najbolje zaš itne učinke na životinjskim modelima u autoimunim

bolestima kad se primjenjuje ranoj fazi progresije bolesti.

In vivo se brzo i gotovo potpuno metabolizira u A771726, koji je aktivan in vitro te se smatra

odgovornim za terapijski učinak.

 

 

Mehanizam djelovanja

 

 

A771726, aktivni metabolitproductleflunomida, inhibira humani enzim dihidroorotat dehidrogenazu

(DHODH) i djeluje ntiproliferativno.

 

 

MedicinalKlinička djelotvornost i sigurnost

Reumato dni artritis

Dj lotvornost leflunomida u liječenju reumatoidnog artritisa pokazala se u 4 kontrolirana ispitivanja (1 u fazi II 3 u fazi III). U ispitivanju faze II, YU203, 402 randomizirana bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom dobivala su placebo (n=102), leflunomid 5 mg/dan (n=95), 10 mg/dan (n=101) ili 25 mg/dan (n=104). Liječenje je trajalo 6 mjeseci.

Svi bolesnici koji su uzimali leflunomid u ispitivanjima faze III počeli su s dozom od 100 mg tijekom tri dana.

U studiji MN301, 358 randomiziranih bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom uzimalo je leflunomid 20 mg/dan (n=133), sulfasalazin 2 g/dan (n=133) ili placebo (n= 92). Liječenje je trajalo 6 mjeseci.

Studija MN303 bila je neobavezni slijepi šestomjesečni nastavak studije MN301 bez placeba, što je rezultiralo 12-mjesečnom usporedbom leflunomida i sulfasalazina.

U studiji MN302 bilo je 999 randomiziranih bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom koji su primali leflunomid 20 mg/dan (n=501) ili metotreksat 7,5 mg/tjedan, s povećanjem doze na 15 mg/tjedan (n=498). Folati su nadoknađivani prema potrebi i uzimalo ih je samo 10% bolesnika.

Liječenje je trajalo 12 mjeseci.

placebo, 31,9% za 5 mg/dan, 50,5% za 10 mg/dan i 54,5% za 25 mg/dauthorisedn. U studijama faze III, terapijske stope prema ACR-u bile su 54,6% za leflunomid 20 mg/dan u odnosu na 28,6% za placebo

U studiji US301, 482 randomizirana bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom primala su leflunomid 20 mg/dan (n=182), metotreksat 7,5 mg/tjedan, s povećanjem doze na 15 mg/tjedan (n=

182), ili placebo (n=118). Svi bolesnici primali su 1 mg folata dvaput na dan. Liječenje je trajalo 12 mjeseci.

Leflunomid u dnevnoj dozi od najmanje 10 mg (10 do 25 mg u studiji YU203, 20 mg u studijama

MN301 i US301) bio je statistički značajno bolji u odnosu na placebo smanjivanju znakova i

simptoma reumatoidnog artritisa u sva 3 placebom-kontrolirana ispitivanja. S ope terapijskog odgovora prema ACR-u (American College of Rheumatology) u studiji YU203 bile su 27,7% za

(studija MN301), odnosno 49,4% prema 26,3% (studija US301). Nakon 12 mjeseci aktivnog liječenja stopa odgovora prema ACR-u u bolesnika koji su primali flunomid bila je 52,3% (studije

MN301/303), 50,5% (studija MN302) i 49,4% (studija US301) u usporedbi s 53,8% (studije MN301/303) u bolesnika koji su primali sulfasalazin te 64,8% (studija MN302) i 43,9% (studija

US301) u bolesnika koji su primali metotreksat. U studiji MN302 leflunomid je bio značajno manje

učinkovit od metotreksata. Međutim, u studiji US301 nisu zabilježene statistički značajne razlike

između leflunomida i metotreksata u vrijednostima primarne djelotvornosti. Nije bilo značajnih razlika

 

 

 

 

 

 

longer

između leflunomida i sulfasalazina (studija MN301). Terapijski učinak leflunomida bio je očigledan

nakon mjesec dana, a stabiliziran nakon 3 do 6 mjeseci, što se nastavilo u daljnjem tijeku liječenja.

 

 

 

 

 

no

 

Randomiziranom, dvostruko slijepom, neinferiornom studijom paralelnih grupa uspoređivala se

relativna učinkovitost dviju različitih dnevnih doza održavanja leflunomida, odnosno 10 i 20 mg. Iz

dobivenih rezultata moglo se zaklj čiti da je učinkovitost dnevne doze održavanja od 20 mg bolja, dok

je sigurnosni profil bolji kod nevne

oze održavanja od 10 mg.

Pedijatrijska populacija

 

 

 

 

Leflunomid je

ispitivan

jednom

multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, aktivno

kontroliranom k iničkom

ispitivanju na 94 bolesnika (47 po skupini) s poliartikularnim oblikom

 

 

product

 

 

juvenilnog reum toidnog artritisa. Bolesnici su bili u dobi između 3 i 17 godina, imali su aktivni

poliartikular

oblik juvenilnog reumatoidnog artritisa, bez obzira na tip nastupa bolesti i do tada nisu

Medicinal

 

 

 

 

 

primali metotreksat ili leflunomid. U ovom su se ispitivanju udarna doza i doza održavanja leflunom da zasnivale na 3 kategorije tjelesne težine: <20 kg, 20-40 kg i >40 kg. Nakon 16 tjedana liječenja razlika u poboljšanju stanja JRA prema definiciji DOI (od engl. Definition of Improvement) bila je statistički značajna u korist metotreksata s definicijom poboljšanja ≥ 30% (p=0,02). U bolesnika u kojih je zabilježen odgovor na liječenje on se održao kroz 48 tjedana (vidjeti dio 4.2.).

Čini se da je obrazac pojavljivanja nuspojava leflunomida i metotreksata sličan, ali doza korištena kod lakših ispitanika dovela je do relativno slabe izloženosti (vidjeti dio 5.2.). Iz tih podataka nije moguće preporučiti učinkovitu i sigurnu dozu.

Postmarketinške studije

U randomiziranoj studiji ispitivana je klinička djelotvornost, stopom odgovora u bolesnika s ranim stadijem reumatoidnog artritisa koji prethodno nisu uzimali DMARD (n=121). Bolesnici su podijeljeni u dvije paralelne skupine i dobivali su ili 20 mg ili 100 mg leflunomida tijekom prva tri dana

dvostruko slijepog ispitivanja. Nakon početnog razdoblja uslijedilo je otvoreno ispitivanje doze održavanja u trajanju od tri mjeseca, tijekom kojeg su obje skupine dobivale luflonamid u dozi od 20 mg na dan. Nije zabilježen porast cjelokupne koristi u ispitivanoj populaciji koja je dobivala udarnu dozu. Sigurnosni podaci dobiveni za obje skupine bili su konzistentni s poznatim sigurnosnim profilom leflunomida, ali je incidencija gastrointestinalnih poremećaja i povišenih jetrenih enzima bila viša u bolesnika koji su primali udarnu dozu od 100 mg leflunomida.

5.2 Farmakokinetička svojstva

i jetru (otvaranje prstena). U ispitivanjima radioaktivno obilježenog 14C-leflunomida u tri zdrava

Leflunomid se brzo metabolizira u aktivni metabolit, A771726, prvim prolaskomauthorisedkroz stijenku crij va

dobrovoljca nije otkriven nepromijenjeni leflunomid u plazmi, mokraći ili stolici. U ostalim ispitivanjima rijetko je zabilježena koncentracija nepromijenjenog leflunomida u plazmi (izmje ena u ng/ml). Jedini otkriveni radioaktivno obilježeni metabolit u plazmi bio je A771726. Taj je metabolit odgovoran za gotovo svu in vivo aktivnost leflunomida.

Apsorpcija

Prema podacima iz istraživanja s 14C, najmanje 82% do 95% doze se apsorbira. Vrijeme do postizanja

kliničkim je ispitivanjima primjenjivana udarna doza od 100 mg tijekom 3 dana kako bi se ubrzalo postizanje stanja dinamičke ravnoteže A771726. Procjenjuje se da bi bez takve udarne doze lijek bilo potrebno uzimati skoro dva mjeseca kako bi se postiglo sta je di amičke ravnoteže koncentracija

vršne koncentracije A771726 u plazmi jako varira. Vršna koncentracija u plazmi može pojaviti od 1 do 24 sata nakon jednokratne primjene. Leflunomid se moželongeruzimati s h anom jer se opseg apsorpcije može usporediti s onim kad se uzima natašte. Zbog veoma dugog poluvij ka A771726 (oko 2 tjedna) u

lijeka u plazmi. U ispitivanjima višekratnih doza u bo esnika s reumatoidnim artritisom, farmakokinetički parametri A771726 bili su linearni u rasponu doza od 5 do 25 mg. U tim ispitivanjima klinički učinak bio je usko povezannos k ncentracijom A771726 u plazmi i dnevnim

doziranjem leflunomida. Pri dozi od 20 mg/dan prosječna koncentracija A771726 u plazmi u stanju

dinamičke ravnoteže iznosila je oko 35 μg/ml. Ko centracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže kumulira se oko 33 do product35 puta usporedbi s koncentracijom kod primjene jedne doze.

Distribucija

U ljudskoj se plazmi A771726 značajno veže za proteine plazme (albumin). Nevezana frakcija

A771726 iznosi oko 0,62%. Vezanje A771726 je linearno u rasponu terapijskih koncentracija. Vezanje A771726 blago je smanjeno i varijabilnije u plazmi bolesnika s reumatoidnim artritisom ili

kroničnom insuficijencijom bubrega. Ekstenzivnim vezanjem za proteine A771726 može istisnuti Medicinalostale lijekove koji se snažno vežu za proteine plazme. U in vitro ispitivanjima interakcija s varfarinom kod vez nja za proteine plazme nisu zabilježene interakcije pri klinički relevantnim

koncentrac jama. Slična ispitivanja pokazala su da ibuprofen i diklofenak ne istiskuju A771726, dok je nevezana frakcija A771726 povećana 2 do 3 puta u prisutnosti tolbutamida. A771726 istiskuje ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, ali se nevezana frakcija tih lijekova povećava za samo 10% do 50%. Nema indicija da su ti učinci klinički značajni. Zbog ekstenzivnog vezanja za bjelančevine

A771726 ima mali prividni volumen distribucije (oko 11 litara). Nema preferencijalnog preuzimanja u ritrocitima.

Biotransformacija

Leflunomid se metabolizira u jedan glavni (A771726) i više manjih metabolita, uključujući (4-trifluorometilanilin). Metaboličku biotransformaciju leflunomida u A771726 i naknadni metabolizam A771726 ne kontrolira niti jedan enzim i pokazalo se da se odvijaju u mikrosomalnim i citosolnim staničnim dijelovima. Ispitivanja interakcija s cimetidinom (nespecifični inhibitor citokroma P450) i rifampicinom (nespecifični induktor citokroma P450) pokazuju da CYP enzimi sudjeluju in vivo u metabolizmu leflunomida tek u manjoj mjeri.

Eliminacija

Eliminacija A771726 je spora i karakterizirana je prividnim klirensom od oko 31 ml/sat. Poluvijek eliminacije u bolesnika iznosi oko 2 tjedna. Nakon primjene radioaktivno obilježenog leflunomida, radioaktivnost se jednako pojavila u stolici, vjerojatno eliminacijom putem žuči, i u mokraći. A771726 se još mogao otkriti u mokraći i stolici 36 dana nakon primjene jedne doze. Glavni metaboliti u mokraći bili su glukuronidi proizašli iz leflunomida (uglavnom u uzorcima od 0 do 24 sata) i derivati oksanilne kiseline A771726. Glavna komponenta u stolici bio je A771726.

Zabilježeno je da peroralna primjena suspenzije aktivnog ugljika ili kolestiramina u ljudi ubrzava i značajno povećava stupanj eliminacije A771726 i smanjuje njegovu koncentraciju u plazmi (vidj ti dio 4.9.). Smatra se da se taj učinak postiže gastrointestinalnom dijalizom i/ili prekidom enterohepatičke recirkulacije.

Oštećenje bubrežne funkcije

Jednu oralnu dozu od 100 mg leflunomida primila su 3 hemodijalizirana bolesnika 3 bolesnika na kontinuiranoj peritonealnoj dijalizi (CAPD). Farmakokinetika A771726 u bolesnika na kontinuiranoj

peritonealnoj dijalizi (CAPD) bila je slična onoj u zdravih dobrovoljaca. Zn tno brža eliminacija

A771726 zapažena je u hemodijaliziranih bolesnika, što nije bilo povezano s ekstrakcijom lijeka u

dijalizat.

longer

authorised

 

Oštećenje jetrene funkcije

 

 

 

Nema raspoloživih podataka o liječenju bolesnika s ošteće m jetrenom funkcijom. Aktivni metabolit

A771726 ekstenzivno se veže za proteine plazme i uk anja jetrenim metabolizmom te izlučuje putem

žuči. Jetrena disfunkcija može utjecati na te procese.

Pedijatrijska populacija

 

no

 

 

 

Farmakokinetika A771726 nakon oralne primjene leflunomida ispitivana je u 73 pedijatrijska

bolesnika u dobi od 3 do 17 godina s poliartikuliranim oblikom juvenilnog reumatoidnog artritisa

(JRA). Rezultati populacijske farmakokinetičke analize tih ispitivanja pokazuju da su pedijatrijski

bolesnici tjelesne težine ≤

40 kg imali smanjenu sistemsku izloženost (mjerenu s Css) A771726 u

odnosu na odrasle bolesnike s reumatoidnim artritisom (vidjeti dio 4.2.).

Stariji

 

 

 

Podaci o farmakokinetici

starijih bolesnika (>65 godina) ograničeni su, ali odgovaraju

 

product

 

farmakokinetici ml đih odraslih osoba.

 

Medicinalosnovni način djelovanja tog spoja (inhibicija sinteze DNK). U štakora i pasa nađena su Heinzova

5.3 Nekl čki podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost leflunomida, primijenjenog oralno i intraperitonealno, ispitivana je na miševima i štakorima. Ponavljana oralna primjena leflunomida na miševima do tri mjeseca, štakorima i psima do 6 mjeseci te majmunima do jednog mjeseca pokazala je da je toksičnost najočitija na koštanoj moždini, krvi, gastrointestinalnom sustavu, koži, slezeni, timusu i limfnim čvorovima.

Glavni učinci bili su anemija, leukopenija, smanjen broj trombocita i panmijelopatija i oni pokazuju

tjelešca i/ili Howel-Jolly tjelešca. Ostali učinci zabilježeni na srcu, jetri, rožnici i respiratornom sustavu mogu se objasniti pojavom infekcije povezane s imunosupresijom. Toksičnost u životinja zabilježena je pri primjeni doza koje odgovaraju terapijskim dozama u ljudi.

Leflunomid nije pokazao mutageno djelovanje. Međutim, sporedni metabolit TFMA (4- trifluormetilanilin) uzrokovao je klastogenost i točkaste mutacije in vitro, dok su nedostatne informacije o njegovom potencijalu izazivanja tog učinka in vivo.

Leflunomid nije pokazao antigena svojstva na životinjskim modelima.

U ispitivanjima kancerogenosti u štakora, leflunomid nije pokazivao karcinogeni potencijal. U ispitivanjima karcinogenosti u miševa zabilježena je povećana incidencija malignog limfoma u mužjaka koji su primali najviše doze, što se pripisuje imunosupresivnom djelovanju leflunomida. U

ženki miševa zabilježena je povećana incidencija (ovisna o dozi) bronhiolo-alveolarnih adenoma i karcinoma pluća. Nije sigurno jesu li ti nalazi u miševa značajni za kliničku primjenu leflunomida.

Leflunomid je bio embriotoksičan i teratogen u štakora i kunića u terapijskim dozama za ljude te je izazvao nuspojave na reproduktivnim organima mužjaka pri istraživanjima toksičnosti ponovljenih doza. Fertilnost nije bila smanjena.

6.

FARMACEUTSKI PODACI

 

 

authorised

6.1

Popis pomoćnih tvari

 

 

Jezgra tablete:

 

 

 

 

laktoza hidrat

 

 

 

 

longer

povidon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

krospovidon vrste A

 

 

 

škrob, prethodno geliran (kukuruzni)

 

 

talk

 

 

 

 

 

 

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

 

 

laktoza, bezvodna

 

 

 

magnezijev stearat

 

no

 

 

 

 

 

 

 

Ovojnica tablete:

 

 

 

titanijev dioksid (E171)

 

 

polidekstroza (E1200)

 

 

 

 

 

 

 

hipromeloza (E464)

 

 

 

 

trietilcitrat (E1505)

 

 

 

 

makrogol 8000

 

 

 

 

 

6.2

Inkompatibilnosti

 

 

 

Nije primjenjivo.

product

 

 

 

6.3

Rok v

lj

nosti

 

 

 

 

 

 

 

HDPE sprem

ci: 2 godine.

 

 

 

Blister : 2 godine.

 

 

 

 

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

 

 

 

HDPE spremni

: Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

 

 

MedicinalBlisteri: Ne čuvati temperaturi iznad 25°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

HDPE spremnik za tablete s polipropilenskim čepom s navojem. Veličine pakovanja od 30 i 100 filmom obloženih tableta.

OPA/Alu/PVC – Aluminijski blisteri. Veličine pakovanja od 28, 30 i 100 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Teva Pharma B.V.

authorised

 

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Nizozemska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/11/675/001-005

9.

 

 

 

longer

DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 10. ožujka 2011.

 

 

10.

DATUM REVIZIJE TEKSTA

no

 

 

 

 

 

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostup e su a web stranici Europske agencije za lijekove

http://www.ema.europa.eu/.

 

 

Medicinal

product

 

 

 

 

 

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Leflunomid Teva 20 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 20 mg leflunomida.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Tamnobež, filmom obložene tablete, u obliku trokuta, s oznakom „20“ utisnutomauthorisedna jednoj strani „L“ na drugoj..

Jedna tableta sadrži 194,5 mg laktoze hidrata i 6,25 mg laktoze, bezvodne.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

no

longer

Leflunomid je indiciran u liječenju odraslih b lesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom kao

antireumatik koji modificira tijek bolesti (DMARD d engl. disease-modifying antirheumatic drug).

product

 

Nedavno ili istodobno liječenje hepa oksič im ili hematotoksičnim DMARD-ima (npr.

metotreksatom) može povećati rizik od ozbiljnih nuspojava. Stoga uvođenje terapije leflunomidom treba pažljivo procijeniti s obzirom na odnos terapijske koristi i rizika.

Osim toga, prijelaz s leflunomi a na neki drugi DMARD, bez provedbe ispiranja ("washout" postupak) leflunomida (vidjeti io 4.4.), također može povećati rizik od ozbiljnih nuspojava, čak i dulje vrijeme nakon promjene lijeka.

4.2 Doziranje i način rimjene

MedicinalDoziranje

Liječenje mora z početi i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u liječenju reumatoidnog artritisa.

Alanin am otra sferazu (ALT) ili serumsku glutamopiruvat transferazu (SGPT) i kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu bijelu krvnu sliku i broj trombocita, mora se provjeravati istodobno i u je nak m ntervalima:

prije početka liječenja leflunomidom,

svaka dva tjedna tijekom prvih šest mjeseci liječenja, te

nakon toga svakih 8 tjedana (vidjeti dio 4.4.).

U bolesnika s reumatoidnim artritisom: terapiju leflunomidom započinje primjenom udarne doze od 100 mg jedanput na dan tijekom 3 dana. Izostanak udarne doze može smanjiti rizik od nuspojava (vidjeti dio 5.1).

Preporučena doza održavanja je 10 do 20 mg leflunomida jedanput na dan, ovisno o težini

(aktivnosti) bolesti.

Terapijski učinak obično počinje nakon 4 do 6 tjedana, a stanje se može poboljšavati sljedećih 4 do 6 mjeseci.

Nema preporuka za prilagodbu doze u bolesnika s blagom bubrežnom insuficijencijom.

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika starijih od 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Leflunomid Teva ne preporučuje se bolesnicima mlađima od 18 godina jer djelotvornost i sigurnost kod juvenilnog reumatoidnog artritisa (JRA) nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 5.1. i 5.2.).

Način primjene

Leflunomid Teva tablete treba progutati cijele s dovoljnom količinom tekućine. Istodobno uzimanje s hranom ne ometa apsorpciju leflunomida.

4.3

Kontraindikacije

 

 

 

Preosjetljivost na djelatnu tvar (osobito u slučaju ranijeg Stevens-Johnsonovog sindroma,

 

toksične epidermalne nekrolize, multiformnog eritema) ili neku od pomoćnih tvari navedenih

 

dijelu 6.1.

 

 

authorised

 

 

 

 

Bolesnici s oštećenom jetrenom funkcijom.

 

 

Bolesnici s teškim stanjima imunodeficijencije, npr. AIDS.

 

Bolesnici sa značajno oštećenom funkcij m k štane srži ili izraženom anemijom, leukopenijom,

 

 

 

longer

 

 

neutropenijom ili trombocitopenijom, koje nisu uzrokovane reumatoidnim artritisom.

Bolesnici s ozbiljnim infekcijama (vidjenoi dio 4.4.).

 

Bolesnici s umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom zbog nedostatnih kliničkih

 

iskustava za tu skupinu bolesnika.

 

 

Bolesnici s teškom hip

teinemijom, npr. kod nefrotskog sindroma.

Trudnice i žene generativne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja

 

leflunomidom i nakon njega, sve dok je koncentracija aktivnog metabolita u plazmi veća od

 

product

 

 

 

0,02 mg/l (vidjeti dio 4.6.). Prije liječenja leflunomidom mora se isključiti trudnoća.

Doj lje (vidjeti dio 4.6.).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

MedicinalNe preporučuje se istodobna primjena hepatotoksičnih ili hematotoksičnih DMARD-a (npr. m totreksata).

Aktivni metabolit leflunomida, A771726, ima dugi poluvijek: obično od 1 do 4 tjedna. Ozbiljne nuspojave (npr. hepatotoksičnost, hematotoksičnost ili alergijske reakcije; vidjeti u nastavku teksta) mogu se javiti čak i nakon prestanka liječenja leflunomidom. Stoga, pri pojavi tih toksičnosti ili potrebe za brzim uklanjanjem A771726 iz organizma zbog bilo kojeg drugog razloga treba obaviti ispiranj ("washout" postupak). Ako je klinički neophodno, postupak se može ponoviti.

Za ispiranje ("washout" postupke) i ostale preporučene aktivnosti u slučaju željene ili neplanirane trudnoće vidjeti dio 4.6.

Hematološke reakcije

Jetrene reakcije

Rijetki slučajevi teškog oštećenja jetre, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, zabilježeni su tijekom liječenja leflunomidom. Većina slučajeva pojavila se tijekom prvih 6 mjeseci liječenja. Često su istodobno primjenjivani drugi hepatotoksični lijekovi. Najvažnije je strogo se pridržavati preporučenih kontrola.

ALT (SGPT) se mora provjeriti prije početka liječenja leflunomidom te u jednakim razmacima kao i kompletnu krvnu sliku, odnosno svaka dva tjedna, tijekom prvih 6 mjeseci liječenja i nakon toga svakih 8 tjedana.

Kad se ALT (SGPT) poveća 2 do 3 puta u odnosu na gornju granicu normale, može se razmot ti smanjenje doze sa 20 mg na 10 mg, a vrijednosti se moraju kontrolirati jednom na tjedan. Ako dvostruko veća koncentracija ALT (SGPT) u odnosu na gornju granicu normale potraje ili ako se ALT

Kako se aktivni metabolit leflunomida, A771726, snažno veže za proteine plazme i uklanja metaboliziranjem u jetri i sekrecijom putem žuči, u bolesnika s hipoproteinemijom očekuje se povećanje koncentracije A771726 u plazmi. Leflunomid Teva ko traindiciran je u bolesnika s teškom hipoproteinemijom ili oštećenom jetrenom funkcijom (vidjeti dio 4.3.).

poveća više od 3 puta u odnosu na gornju granicu normale, liječenje leflunomidom valja prekinuti

započeti postupak eliminacije. Preporučuje se kontrola jetrenih enzima nakon prekida liječenja sve

dok se njihova razina ne normalizira.

 

 

Zbog mogućnosti dodatnog hepatotoksičnog učinka tijekom liječenja leflunomidom preporučuje

izbjegavati uzimanje alkohola.

longer

authorised

 

 

 

prvih 6 mjeseci liječenja i nakon toga svakih 8 tjedana.

no Uz određivanje vrijednostiproductALT, prije poče ka liječe ja leflunomidom valja načiniti kompletnu krvnu sliku s diferencijalnom bijelom krvnom slikom i trombocitima, a zatim to ponavljati svaka 2 tjedna u

U bolesnika s postojećom anemijom, leukopenijom i/ili trombocitopenijom, kao i u bolesnika s oštećenom funkcijom koštane srži ili s rizikom od supresije koštane srži, povećan je rizik od pojave hematoloških poremećaja. Ako se ti učinci pojave, treba razmotriti postupak eliminacije (vidjeti nastavak teksta) kako bi se smanjila koncentracija A771726 u plazmi.

MedicinalU slučaju teških hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, treba prekinuti liječenje Leflunomidom Teva i bilo kojim istodobno primijenjenim mijelosupresivnim lijekom te početi postupak el m acije leflunomida.

Komb na ija s ostalim načinima liječenja

Do sa u randomiziranim ispitivanjima nije ispitivana primjena leflunomida s antimalaricima koji se koriste za reumatske bolesti (npr. klorokin i hidroksiklorokin), intramuskularno ili peroralno primijenjenim solima zlata, D-penicilaminom, azatioprinom te ostalim imunosupresivnim lijekovima uključujući inhibitore faktora nekroze tumora alfa (s izuzetkom metotreksata, vidjeti dio 4.5.). Nije poznat rizik povezan s kombiniranom terapijom, posebice u dugotrajnoj primjeni. Kako takvo liječenje može uzrokovati dodatnu, pa čak i sinergističku toksičnost (npr. hepatotoksičnost ili hematotoksičnost), ne preporučuje se kombinacija s drugim DMARD-ima (npr. metotreksatom).

Oprez je potreban kad se leflunomid daje zajedno s ostalim lijekovima, osim nesteroidnih protuupalnih lijekova, koji se metaboliziraju pomoću CYP2C9, poput fenitoina, varfarina, fenprokumona i tolbutamida.

Prijelaz na druge načine liječenja

Kako se leflunomid dugo zadržava u tijelu, prijelaz na neki drugi DMARD (npr. metotreksat) bez provođenja postupka eliminacije (vidjeti nastavak teksta) može povećati mogućnost pojave dodatnih rizika, čak i dugo nakon promjene lijeka (npr. kinetička interakcija, organska toksičnost).

Isto tako, nedavno provedeno liječenje hepatotoksičnim ili hematotoksičnim lijekovima (npr. metotreksatom) može dovesti do pojave većeg broja nuspojava. Stoga treba pažljivo procijeniti uvođenje leflunomida s obzirom na odnos terapijske koristi i rizika. Preporučuje se intenzivnija kontrola bolesnika u početnoj fazi nakon promjene načina liječenja.

odmah započeti postupak eliminacije leflunomida. U tim je slučajevima neophodnaauthorisedpotpuna eliminacija lijeka, a ponovno uzimanje leflunomida je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3.).

Kožne reakcije

U slučaju pojave ulceroznog stomatitisa primjenu leflunomida treba prekinuti.

Vrlo rijetki slučajevi Stevens-Johnsonovog sindroma ili toksične epidermalne nekrolize zabilježeni su

u bolesnika koji su liječeni leflunomidom. Čim se pojave reakcije na koži i/ili sl znici koje izazivaju sumnju na teške nuspojave, uzimanje Leflunomida Teva ili bilo kojeg dodatnog lijeka treba prekinuti

Pustularna psorijaza i pogoršanje psorijaze prijavljeni su nakon primj ne l flunomida. Može se

razmotriti prestanak liječenja, uzimajući u obzir sadašnje stanj bolesti, kao i prošlost bolesti.

Infekcije

 

 

 

Poznato je da lijekovi s imunosupresivnim svojstvima, poput leflunomida, mogu povećati osjetljivost

 

 

 

longer

bolesnika na infekcije, uključujući i oportunističke. Infekcije mogu biti teže prirode i, stoga, može biti

potrebno rano i intenzivno liječenje. U slučaju pojave teških nekontroliranih infekcija može biti

potrebno prekinuti primjenu leflunomida i započeti eliminaciju, kako je opisano u nastavku teksta.

 

 

no

 

Rijetki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) zabilježeni su u bolesnika koji

su dobivali leflunomid uz druge im nos presive.

 

Treba razmotriti rizik

tuberkul ze te provođenje tuberkulinskog testa u onih bolesnika koji imaju

druge rizične faktore za

azv j tuberkuloze.

 

 

Respiratorne reakcije product

 

 

Za vrijeme liječenja leflunomidom zabilježena je intersticijska plućna bolest (vidjeti dio 4.8).

Medicinal

 

 

 

Interstic jska plućna bolest može imati smrtni ishod, a smrt može nastupiti iznenada tijekom liječenja leflunom dom.

Plućni s mptomi, kao što su kašalj i dispneja, mogu biti razlogom za prekid liječenja i provođenje o govarajućih daljnjih pretraga.

P riferna neuropatija

Slučajevi periferne neuropatije zabilježeni su u bolesnika koji su uzimali Leflunomid Teva. Stanje se popravilo u većine bolesnika nakon prekida terapije Leflunomidom Teva. Međutim zabilježene su velike razlike u krajnjem ishodu, odnosno u nekih se bolesnika neuropatija povukla dok su drugi imali trajne simptome. Rizik od periferne neuropatije može biti povećan u bolesnika starijih od 60 godina, onih koji istodobno uzimaju neurotoksične lijekove ili u bolesnika s dijabetesom. Ako se u bolesnika koji uzima Leflunomid Teva pojavi periferna neuropatija, treba razmotriti prestanak terapije

Leflunomidom Teva i provođenje postupka eliminacije lijeka (vidjeti dio 4.4).

Krvni tlak

Krvni tlak mora se izmjeriti prije početka liječenja leflunomidom te periodički nakon toga.

Planiranje obitelji (preporuke za muškarce)

Muški bolesnici moraju biti svjesni da mogu biti posrednici u pojavi fetalne toksičnosti. Tijekom liječenja leflunomidom potrebno je koristiti učinkovitu kontracepciju.

Nema specifičnih podataka da bi liječenje muškaraca moglo uzrokovati pojavu fetalne toksičnosti. Nisu, međutim, provedena ispitivanja na životinjama kojima bi se procijenio taj rizik. Kako bi se mogući rizik sveo na najmanju moguću mjeru, muškarci koji žele biti očevi trebaju razmotriti pr kid liječenja leflunomidom te uzimati kolestiramin u dozi od 8 g tri puta na dan tijekom 11 dana li 50 g aktivnog ugljena u prahu četiri puta na dan tijekom 11 dana.

U oba se slučaja tek tada prvi put mjeri koncentracija A771726 u plazmi. Nakon toga, k

ncentracija

A771726 u plazmi mora se ponovo utvrditi nakon intervala od najmanje 14 dana. Ako je

oba slučaja

koncentracija u plazmi manja od 0,02 mg/l, a nakon stanke od najmanje 3 mjeseca, rizik od fetalne

toksičnosti vrlo je malen.

authorised

Ispiranje ("washout" postupak)

dan. Potpuno ispiranje postiže se obično za 11 dana. Trajanjelongerpostupka može se promijeniti ovisno o kliničkim ili laboratorijskim varijablama.

Daje se 8 g kolestiramina 3 puta na dan. Alternativno, daje se 50 aktivnog ugljena u prahu 4 puta na

Laktoza

Leflunomid Teva sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp-laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj

lijek.

no

 

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.5 Interakcije s drugimproductlijekovima i drugi oblici interakcija

Više nuspojava može se javiti u slučaju nedavne ili istodobne primjene hepatotoksičnih ili

hematotoksičnih lijekova ili kad se nakon primjene takvih lijekova leflunomid primjenjuje bez

Medicinalprovedbe postupka e iminacije (vidjeti upute o kombinaciji s ostalim lijekovima, dio 4.4.). Stoga se preporučuje paž jivija kontrola jetrenih enzima i hematoloških parametara u početnoj fazi nakon

promjene načina liječenja.

U manjem sp tivanju (n=30) istodobne primjene leflunomida (10 do 20 mg na dan) i metotreksata (10 do 25 mg na tjedan) opaženo je povišenje jetrenih enzima dva do tri puta u 5 od 30 bolesnika. Sve su se pov šene vrijednosti smanjile u 2 bolesnika koji su nastavili istodobno uzimati oba lijeka i u 3 bolesnika koji su prekinuli uzimati leflunomid. Više nego trostruko povećanje vrijednosti zabilježeno je u drugih 5 bolesnika. Sve su se te vrijednosti smanjile u 2 bolesnika koji su nastavili istodobno uzimati oba lijeka u 3 bolesnika koji su prekinuli uzimati leflunomid.

U bolesnika s reumatoidnim artritisom nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije između leflunomida (10 do 20 mg na dan) i metotreksata (10 do 25 mg na tjedan).

Preporučuje se da se bolesnici koji uzimaju leflunomid ne liječe kolestiraminom ili aktivnim ugljenom u prahu jer oni utječu na brzo i značajno smanjenje koncentracije A771726 (aktivnog metabolita leflunomida; vidjeti dio 5) u plazmi. Pretpostavlja se da se taj mehanizam zasniva na prekidu enterohepatičke recirkulacije i/ili gastrointestinalne dijalize A771726.

Bolesnici koji već uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL-e) i/ili kortikosteroide mogu ih nastaviti uzimati nakon uvođenja leflunomida u liječenje.

Nisu točno poznati enzimi koji su uključeni u metabolizam leflunomida i njegovih metabolita. U in vivo ispitivanjima interakcija s cimetidinom (nespecifičnim inhibitorom citokroma P450) nisu opažene

značajne interakcije. Nakon istodobne primjene pojedinačne doze leflunomida u osoba koje su primale

višestruke doze rifampicina (nespecifičnog induktora citokroma P450), vršne koncentracije A771726

porasle su za 40%, dok se vrijednost AUC nije značajno promijenila. Nije jasan mehanizam tog

učinka.

authorised

 

In vitro ispitivanja pokazuju da A771726 inhibira aktivnost citokroma P4502C9 (CYP2C9). U kliničkim ispitivanjima nisu zabilježeni problemi sa sigurnošću primjene kad leflunomid davao istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima koji se metaboliziraju pomoću CYP2C9. Preporučuje se oprez kad se leflunomid daje istodobno s drugim lijekovima, osim nester idnih protuupalnih lijekova, koji se metaboliziraju pomoću CYP2C9, poput fenitoina, varfarina, fenprokumona i tolbutamida.

U ispitivanju u kojem se zdravim ženama leflunomid davao istodobno s trifaznim oralnim kontraceptivima koji su sadržavali 30 μg etiniloestradiola nije zabilježena sm njena kontracepcijska aktivnost pilule, dok je farmakokinetika A771726 bila u predvidljivim asponima.

Cijepljenje

Ne postoje klinički podaci o djelotvornosti i sigurnosti cijeplje ja u osoba koje se istodobno liječe

leflunomidom. Ne preporučuje se, međutim, cijepljenje živim ate uiranim cjepivima. Kad se razmišlja

o primjeni živih atenuiranih cjepiva nakon prekida liječenja Leflunomidom Teva, treba uzeti u obzir

dugi poluvijek leflunomida.

 

no

longer

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

 

 

 

Trudnoća

product

 

 

 

 

 

 

Sumnja se da aktivni metabolit lefl

nomida, A771726, uzrokuje teške defekte novorođenčeta kad se

primjenjuje tijekom trudnoće. Leflunomid Teva je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dio 4.3).

Žene reproduktivne dobi m aju k

ristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i do dvije

godine nakon liječenja (vidjeti „razdoblje čekanja“ u nastavku teksta) ili do 11 dana nakon liječenja

(vidjeti „skraćeni postu ak eliminacije“ nastavku teksta). MedicinalBolesnice treba s vjetovati da u slučaju kašnjenja menstruacije ili sumnje na trudnoću odmah

obavijeste l ječ ika zbog provođenja testa na trudnoću. Ako je test pozitivan, liječnik mora razgovarati s bolesn com o riziku za trudnoću. Naime, brzo smanjenje koncentracije aktivnog metabolita leflunom da u krvi, uvođenjem kasnije opisanog postupka eliminacije lijeka, može pri prvom kašnjenju menstruacije smanjiti rizik za fetus.

U manjem prospektivnom ispitivanju u žena (n=64) koje su neplanirano ostale u drugom stanju dok su uzimale leflunomid u trajanju od ne više od tri tjedna nakon začeća i nakon postupka eliminacije lijeka nisu zabilježene značajne razlike (p=0,13) u cjelokupnoj stopi većih strukturalnih oštećenja (5,4%) u odnosu bilo koju od komparativnih skupina (4,2% u bolesnih žena [n=108] i 4,2% u zdravih trudnica [n=78]).

Za žene koje se liječe leflunomidom a planiraju trudnoću preporučuje se jedan od sljedećih postupaka kako bi se osiguralo da fetus ne bude izložen toksičnim koncentracijama A771726 (ciljna koncentracija niža od 0,02 mg/l):

Razdoblje čekanja

• kolestiramin 8 g tri puta na dan tijekom 11 dana,
Nakon prekida uzimanja leflunomida treba primijeniti:
Ispiranje ("washout" postupak)

Očekuje se da će se koncentracija A771726 u plazmi, viša od 0,02 mg/l, zadržati duže vrijeme. Smanjenje koncentracije A771726 u plazmi na razinu nižu od 0,02 mg/l očekuje se za oko dvije godine nakon prekida liječenja leflunomidom.

Nakon dvogodišnjeg čekanja koncentracija A771726 mjeri se prvi put. Nakon toga, koncentracija A771726 u plazmi ponovno se mora izmjeriti nakon najmanje 14 dana. Ako su obje koncentracije niže

od 0,02 mg/l, ne očekuje se teratogeni rizik.

Za dodatne informacije o ispitivanju uzorka obratite se nositelju odobrenja zaauthorisedstavljanje gotovog lij ka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku (vidjeti dio 7).

• alternativno, 50 g aktivnog ugljena u prahu četiri puta na dan tijekom 11 dana.

Međutim, nakon primjene bilo kojeg navedenog ispiranja ("washout" postup k) potrebno je provjeriti koncentraciju u plazmi na osnovi dva testa provedena u razmaku od najmanje 14 dana uz razdoblje

čekanja od najmanje mjesec i pol između prvog nalaza koncentracije u plazmi niže od 0,02 mg/l i začeća.

Ženama reproduktivne dobi treba reći da moraju proći dvije godi od prekida liječenja do moguće

trudnoće. Ako nije moguće čekati dvije godine uz odg

varajuću kontracepciju, preporučuje se

profilaktički započeti ispiranje ("washout" postupak).

longer

no

 

Kolestiramin i aktivni ugljen u prahu mogu utjecati na apsorpciju estrogena i progesterona. Stoga se

kontracepcija oralnim kontraceptivima ne može smatrati pouzdanom tijekom postupka eliminacije u kojima se primjenjujeproductkolestiramin ili ak ivni ugljen u prahu. Preporučuje se primjena alternativnih metoda kontracepcije.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama kazuju a se leflunomid i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.

Dojilje, stoga, ne smiju uzimati leflunomid.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

MedicinalU slučaju poj ve uspojava, poput omaglice, može biti oslabljena bolesnikova sposobnost koncentrac je reakcija. U tim slučajevima bolesnici trebaju izbjegavati upravljanje vozilima i

strojevima.

4.8 Nuspojave

Saž tak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave tijekom primjene leflunomida su: blagi porast krvnog tlaka, leukopenija, parestezija, glavobolja, omaglica, proljev, mučnina, povraćanje, poremećaji sluznice usne šupljine (npr. aftozni stomatitis, ulceracije u ustima), bol u trbuhu, pojačani gubitak kose, ekcem, osip (uključujući makulopapulozni osip), svrbež, suha koža, tenosinovitis, povećanje CPK, anoreksija, gubitak težine (obično beznačajan), astenija, blage alergijske reakcije i porast jetrenih parametara

(transaminaze (osobito ALT), manje često gama-GT, alkalna fosfataza, bilirubin).

Klasifikacija očekivane učestalosti:

Vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do <1/100), rijetko (≥ 1/10000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10000), nepoznato (nije moguće procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

Rijetko: teške infekcije, uključujući sepsu koja može biti smrtonosna

Kao i druge tvari s imunosupresivnim potencijalom, leflunomid može povećati osjetljivost na infekcije, uključujući i oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4). Stoga i ukupna incidencija infekcija također može porasti (osobito rinitisa, bronhitisa i pneumonije).

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Neki od imunosupresivnih lijekova mogu povećati rizik od pojave tumora, osobito limf pr liferativnih poremećaja.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

authorised

Često:

leukopenija (leukociti > 2 g/l).

Manje često:

anemija, blaga trombocitopenija (trombociti <100 g/l).

 

Rijetko:

pancitopenija (vjerojatno povezana s antiprolif rativnim mehanizmom djelovanja),

 

leukopenija (leukociti <2 g/l), eozinofilija

 

Vrlo rijetko:

agranulocitoza

 

Nedavno, istodobno ili naknadno uzimanje potencijalno mijel toksičnih lijekova može povećati rizik

od takvih hematoloških učinaka.

no

longer

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

Često:

blage alergijske reak ije

 

 

 

Vrlo rijetko:

teške anafilaktične/anafilaktoidne reakcije, vaskulitis, uključujući kožni

 

nekrotizirajući vask litis

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

Često:

povećanje CPK

 

 

Manje često:

hipoka ijemija, hiperlipidemija, hipofosfatemija

Rijetko:

povećanjeproductLDH

 

 

Nepoznato:

hipouricemija

 

 

Psihijatr jski poremećaji

 

 

Manje često:

anksioznost

 

 

Por mećaji živčanog sustava

 

 

Često:

parestezija, glavobolja, omaglica, periferna neuropatija

Medicinal

 

 

Srčani poremećaji

Često: blagi porast krvnog tlaka Rijetko: značajan porast krvnog tlaka

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Rijetko: intersticijska plućna bolest (uključujući intersticijski pneumonitis), koja može biti smrtonosna

Poremećaji probavnog sustava

Često:

proljev, mučnina, povraćanje, poremećaji sluznice usne šupljine (npr. aftozni

 

stomatitis, ulceracije u ustima), bol u trbuhu

 

Manje često:

poremećaji okusa

 

Vrlo rijetko:

pankreatitis

 

Poremećaji jetre i žuči

 

Često:

povišene vrijednosti jetrenih enzima (transaminaze (posebno ALT), rjeđe gama-GT,

 

alkalne fosfataze, bilirubina)

 

Rijetko:

hepatitis, žutica/kolestaza

 

Vrlo rijetko:

teško oštećenje jetre poput zatajenja jetre i akutne hepatičke nekroze koja može

 

završiti smrtnim ishodom

authorised

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

 

pojačani gubitak kose, ekcem, osip (uključujući makulopapulozni osip), svrbež, suha

 

koža

 

Manje često:

urtikarija

 

Vrlo rijetko:

toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Joh so ov sindrom, multiformni eritem

Nepoznato:

kožni eritemski lupus, pustularna psorijaza ili pogoršanje psorijaze

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

longer

Često:

tenosinovitis

no

 

Manje često:

ruptura tetive

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

Nepoznato:

zatajenje bubrega

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i ojki

 

 

Nepoznato:

granično ( everzibilno) smanjenje koncentracije spermija, ukupnog broja spermija i

 

brze rogresivne pokretljivosti

 

Opći poremeć

 

product

 

 

ji re kcije na mjestu primjene

 

 

Često:

oreksija, gubitak težine (obično neznačajan), astenija

Medicinal

 

 

 

4.9 Predoziranje

Simptomi

Postoje izvješća o kroničnom predoziranju bolesnika koji su uzimali leflunomid u dozama do pet puta većima od preporučene dnevne doze, kao i izvješća o akutnom predoziranju u odraslih i djece. U većini prijavljenih slučajeva predoziranja nije bilo nuspojava. Nuspojave u skladu sa sigurnosnim profilom leflunomida bile su: bol u trbuhu, mučnina, proljev, povišene vrijednosti jetrenih enzima, anemija, leukopenija, svrbež i osip.

Zbrinjavanje

Ispiranje ("washout" postupak) može se ponoviti ako je klinički potrebno.

U slučaju predoziranja ili toksičnosti preporučuje se kolestiramin ili aktivni ugljen kako bi se ubrzala eliminacija. Kolestiramin u dozi od 8 g primijenjen oralno tri puta tijekom 24 sata u tri zdrava dobrovoljca smanjio je koncentraciju A771726 u plazmi za oko 40% u 24 sata, te za 49% do 65% u 48 sati.

Primjenom aktivnog ugljena (prašak pripravljen kao suspenzija) oralno ili putem nazogastrične sonde

(50 g svakih 6 sati tijekom 24 sata) smanjila se koncentracija aktivnog metabolita A771726 za 37% u

roku od 24 sata i za 48% u roku od 48 sati.

Studije s hemodijalizom i kroničnom ambulantnom peritonealnom dijalizomauthorisedupućuju da A771726, primarni metabolit leflunomida, ne može dijalizirati.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: selektivni imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA13.

Farmakologija u ljudi

Leflunomid je antireumatik s antiproliferativnim svojstvima koji modificira tijek bolesti.

Farmakologija u životinja

 

longer

 

 

Leflunomid je učinkovit na životinjskim m delima artritisa i ostalih autoimunih bolesti te

transplantacije uglavnom ako se primjenjuje u fazi senzibilizacije.

Ima imunomodulirajuća/imunosupresivna svojstva, djeluje antiproliferativno i ima protuupalna

 

no

 

svojstva. Leflunomid pokazuje najbolje zaš itne učinke na životinjskim modelima u autoimunim

bolestima kad se primjenjuje ranoj fazi progresije bolesti.

In vivo se brzo i gotovo potpuno metabolizira u A771726, koji je aktivan in vitro te se smatra

odgovornim za terapijski učinak.

 

 

Mehanizam djelovanja

 

 

A771726, aktivni metabolitproductleflunomida, inhibira humani enzim dihidroorotat dehidrogenazu

(DHODH) i djeluje ntiproliferativno.

 

 

MedicinalKlinička djelotvornost i sigurnost

Reumato dni artritis

Dj lotvornost leflunomida u liječenju reumatoidnog artritisa pokazala se u 4 kontrolirana ispitivanja (1 u fazi II 3 u fazi III). U ispitivanju faze II, YU203, 402 randomizirana bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom dobivala su placebo (n=102), leflunomid 5 mg/dan (n=95), 10 mg/dan

(n=101) ili 25 mg/dan (n=104). Liječenje je trajalo 6 mjeseci.

Svi bolesnici koji su uzimali leflunomid u ispitivanjima faze III počeli su s dozom od 100 mg tijekom tri dana.

U studiji MN301 358 randomiziranih bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom uzimalo je leflunomid 20 mg/dan (n=133), sulfasalazin 2 g/dan (n=133) ili placebo (n= 92). Liječenje je trajalo 6 mjeseci.

Studija MN303 bila je neobavezni slijepi šestomjesečni nastavak studije MN301 bez placeba, što je rezultiralo 12-mjesečnom usporedbom leflunomida i sulfasalazina.

U studiji MN302 bilo je 999 randomiziranih bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom koji su primali leflunomid 20 mg/dan (n=501) ili metotreksat 7,5 mg/tjedan, s povećanjem doze na 15 mg/tjedan (n=498). Folati su nadoknađivani prema potrebi i uzimalo ih je samo 10% bolesnika.

Liječenje je trajalo 12 mjeseci.

leflunomid 20 mg/dan (n=182), metotreksat 7,5 mg/tjedan, s povećanjem doze na 15 mg/tjedan (n=

U studiji US301, 482 randomizirana bolesnika s aktivnim reumatoidnimauthorisedartritisom primala su

182), ili placebo (n=118). Svi bolesnici primali su 1

mg folata dvaput na dan. Liječenje je trajalo 12

mjeseci.

 

Leflunomid u dnevnoj dozi od najmanje 10 mg (10

do 25 mg u studiji YU203, 20 mg u studijama

MN301 i US301) bio je statistički značajno bolji

u odnosu na placebo smanjivanju znakova i

simptoma reumatoidnog artritisa u sva 3 placebom-kontrolirana ispitivanja. S ope terapijskog

odgovora prema ACR-u (American College of Rheumatology) u studiji YU203 bile su 27,7% za placebo, 31,9% za 5 mg/dan, 50,5% za 10 mg/dan i 54,5% za 25 mg/d n. U st dijama faze III,

terapijske stope prema ACR-u bile su 54,6% za leflunomid 20 mg/dan u odnosu na 28,6% za placebo (studija MN301), odnosno 49,4% prema 26,3% (studija US301). Nakon 12 mjeseci aktivnog liječenja

stopa odgovora prema ACR-u u bolesnika koji su primali flunomid bila

je

52,3%

(studije

MN301/303), 50,5% (studija MN302) i 49,4% (studija US301) u usporedbi

sa

53,8%

(studije

MN301/303) u bolesnika koji su primali sulfasalazin te 64,8% (studija MN302) i 43,9% (studija

US301) u bolesnika koji su primali metotreksat. U studiji MN302 leflunomid je bio značajno manje učinkovit od metotreksata. Međutim, u studiji US301 nisu zabilježene statistički značajne razlike

između leflunomida i metotreksata u vrijednostima primarne djelotvornosti. Nije bilo značajnih razlika

između leflunomida i sulfasalazina (studija MN301). Terapijski učinak leflunomida bio je očigledan

 

longer

nakon mjesec dana, a stabiliziran nakon 3 do 6 mjeseci, što se nastavilo u daljnjem tijeku liječenja.

Randomiziranom, dvostruko slijepom, neinferior om studijom paralelnih grupa uspoređivala se

no

 

relativna učinkovitost dviju različitih dnevnih doza održavanja leflunomida, odnosno 10 i 20 mg. Iz

dobivenih rezultata moglo se zaključiti da je učinkovitost dnevne doze održavanja od 20 mg bolja, dok

je sigurnosni profil bolji kod dnevne doze održavanja od 10 mg.

Pedijatrijska populacija

 

Leflunomid je ispitivanproductjednom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, aktivno Medicinalkontroliranom k iničkom ispitivanju na 94 bolesnika (47 po skupini) s poliartikularnim oblikom

juvenilnog reumatoidnog artritisa. Bolesnici su bili u dobi između 3 i 17 godina, imali su aktivni poliartikularni oblik juvenilnog reumatoidnog artritisa, bez obzira na tip nastupa bolesti i do tada nisu primali metotreksat ili leflunomid. U ovom su se ispitivanju udarna doza i doza održavanja leflunom da zas ivale na 3 kategorije tjelesne težine: <20 kg, 20-40 kg i >40 kg. Nakon 16 tjedana liječenja razlika u poboljšanju stanja JRA prema definiciji DOI (od engl. Definition of Improvement) bila je statistički značajna u korist metotreksata s definicijom poboljšanja ≥ 30% (p=0,02). U bolesnika u kojih je zabilježen odgovor na liječenje on se održao kroz 48 tjedana (vidjeti dio 4.2.).

Čini se da je obrazac pojavljivanja nuspojava leflunomida i metotreksata sličan, ali doza korištena kod lakših ispitanika dovela je do relativno slabe izloženosti (vidjeti dio 5.2.). Iz tih podataka nije moguće preporučiti učinkovitu i sigurnu dozu.

Postmarketinške studije

U randomiziranoj studiji ispitivana je klinička djelotvornost, stopom odgovora u bolesnika s ranim stadijem reumatoidnog artritisa koji prethodno nisu uzimali DMARD (n=121). Bolesnici su podijeljeni u dvije paralelne skupine i dobivali su ili 20 mg ili 100 mg leflunomida tijekom prva tri dana dvostruko slijepog ispitivanja. Nakon početnog razdoblja uslijedilo je otvoreno ispitivanje doze

održavanja u trajanju od tri mjeseca, tijekom kojeg su obje skupine dobivale luflonomid u dozi od 20 mg na dan. Nije zabilježen porast cjelokupne koristi u ispitivanoj populaciji koja je dobivala udarnu dozu. Sigurnosni podaci dobiveni za obje skupine bili su konzistentni s poznatim sigurnosnim profilom leflunomida, ali je incidencija gastrointestinalnih poremećaja i povišenih jetrenih enzima bila viša u bolesnika koji su primali udarnu dozu od 100 mg leflunomida.

5.2 Farmakokinetička svojstva

dobrovoljca nije otkriven nepromijenjeni leflunomid u plazmi, mokraći ili stolici. U ostalim ispitivanjima rijetko je zabilježena koncentracija nepromijenjenog leflunomida u plazmi (izmjerena u ng/ml). Jedini otkriveni radioaktivno obilježeni metabolit u plazmi bio je A771726. Taj je metabol t odgovoran za gotovo svu in vivo aktivnost leflunomida.

Leflunomid se brzo metabolizira u aktivni metabolit, A771726, prvim prolaskomauthorisedkroz stijenku crijeva i jetru (otvaranje prstena). U ispitivanjima radioaktivno obilježenog 14C-leflunomida u tri zdrava

Apsorpcija

Prema podacima iz istraživanja s 14C, najmanje 82% do 95% doze se apsorbira. Vrijeme do postizanja

vršne koncentracije A771726 u plazmi jako varira. Vršna koncentracija u pl zmi može pojaviti od 1 do 24 sata nakon jednokratne primjene. Leflunomid se može uzimati s h anom jer se opseg apsorpcije

može usporediti s onim kad se uzima natašte. Zbog veoma dugog poluvij ka A771726 (oko 2 tjedna), u kliničkim je ispitivanjima primjenjivana udarna doza od 100 mg tij kom 3 dana kako bi se ubrzalo

postizanje stanja dinamičke ravnoteže A771726. Procjenjuje se da bi bez takve udarne doze lijek bilo

potrebno uzimati skoro dva mjeseca kako bi se postiglo sta je di amičke ravnoteže koncentracija

lijeka u plazmi. U ispitivanjima višekratnih doza u bolesnika s reumatoidnim artritisom,

farmakokinetički parametri A771726 bili su linearni u rasp nu doza od 5 do 25 mg. U tim

no

ispitivanjima klinički učinak bio je usko povezan s k ncentracijomlongerA771726 u plazmi i dnevnim

doziranjem leflunomida. Pri dozi od 20 mg/dan pr

sječna koncentracija A771726 u plazmi u stanju

dinamičke ravnoteže iznosila je oko 35 μg/ml. Ko

centracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže

kumulira se oko 33 do 35 puta u usporedbi s ko ce tracijom kod primjene jedne doze.

Distribucija product

U ljudskoj se plazmi A771726 značajno veže za proteine plazme (albumin). Nevezana frakcija A771726 iznosi oko 0,62%. Vezanje A771726 je linearno u rasponu terapijskih koncentracija. Vezanje A771726 blago je smanjeno i varijabilnije u plazmi bolesnika s reumatoidnim artritisom ili kroničnom insuficijencijom bubrega. Ekstenzivnim vezanjem za proteine A771726 može istisnuti

ostale lijekove koji se snažno vežu za proteine plazme. U in vitro ispitivanjima interakcija s Medicinalvarfarinom kod vezanja za proteine plazme nisu zabilježene interakcije pri klinički relevantnim koncentracij ma. Slična ispitivanja pokazala su da ibuprofen i diklofenak ne istiskuju A771726, dok je

nevezana frakcija A771726 povećana 2 do 3 puta u prisutnosti tolbutamida. A771726 istiskuje ibuprofen, klofenak i tolbutamid, ali se nevezana frakcija tih lijekova povećava za samo 10% do 50%. Nema indicija da su ti učinci klinički značajni. Zbog ekstenzivnog vezanja za bjelančevine

A771726 ima mali prividni volumen distribucije (oko 11 litara). Nema preferencijalnog preuzimanja u eritrocitima.

Biotransformacija

Leflunomid se metabolizira u jedan glavni (A771726) i više manjih metabolita, uključujući (4-trifluorometilanilin). Metaboličku biotransformaciju leflunomida u A771726 i naknadni metabolizam A771726 ne kontrolira niti jedan enzim i pokazalo se da se odvijaju u mikrosomalnim i citosolnim staničnim dijelovima. Ispitivanja interakcija s cimetidinom (nespecifični inhibitor citokroma P450) i rifampicinom (nespecifični induktor citokroma P450) pokazuju da CYP enzimi sudjeluju in vivo u metabolizmu leflunomida tek u manjoj mjeri.

Eliminacija

Eliminacija A771726 je spora i karakterizirana je prividnim klirensom od oko 31 ml/sat. Poluvijek eliminacije u bolesnika iznosi oko 2 tjedna. Nakon primjene radioaktivno obilježenog leflunomida radioaktivnost se jednako pojavila u stolici, vjerojatno eliminacijom putem žuči, i u mokraći. A771726 se još mogao otkriti u mokraći i stolici 36 dana nakon primjene jedne doze. Glavni metaboliti u mokraći bili su glukuronidi proizašli iz leflunomida (uglavnom u uzorcima od 0 do 24 sata) i derivati oksanilne kiseline A771726. Glavna komponenta u stolici bio je A771726.

Zabilježeno je da peroralna primjena suspenzije aktivnog ugljika ili kolestiramina

ljudi ubrzava i

značajno povećava stupanj eliminacije A771726 i smanjuje njegovu koncentraciju

plazmi (vidj ti

dio 4.9.). Smatra se da se taj učinak postiže gastrointestinalnom dijalizom i/ili prekidom

enterohepatičke recirkulacije.

 

 

Oštećenje bubrežne funkcije

 

 

Jednu oralnu dozu od 100 mg leflunomida primila su 3 hemodijalizirana bolesnika

3 bolesnika na

 

authorised

kontinuiranoj peritonealnoj dijalizi (CAPD). Farmakokinetika A771726 u bolesnika na kontinuiranoj

peritonealnoj dijalizi (CAPD) bila je slična onoj u zdravih dobrovoljaca. Zn tno brža eliminacija

A771726 zapažena je u hemodijaliziranih bolesnika, što nije bilo povezano s ekskrecijom lijeka u

dijalizat.

 

 

Oštećenje jetrene funkcije

Nema raspoloživih podataka o liječenju bolesnika s ošteće om jetrenom funkcijom. Aktivni metabolit A771726 ekstenzivno se veže za proteine plazme i uklanja jetre im metabolizmom te izlučuje putem žuči. Jetrena disfunkcija može utjecati na te procese.

Pedijatrijska populacija

longer

Farmakokinetika A771726 nakon oralne primjenoe leflunomida ispitivana je u 73 pedijatrijska

product Medicinalfarmakokinetici m ađih odraslih osoba.

bolesnika u dobi od 3 do 17 godina s poliar ikuliranim oblikom juvenilnog reumatoidnog artritisa

(JRA). Rezultati populacijske farmakokinetičke analize tih ispitivanja pokazuju da su pedijatrijski

bolesnici tjelesne težine ≤

40 kg imali smanjenu sistemsku izloženost (mjerenu s Css) A771726 u

odnosu na odrasle bolesnike s reumatoidnim artritisom (vidjeti dio 4.2.).

Stariji

 

Podaci o farmakokinetici

starijih bolesnika (>65 godina) ograničeni su, ali odgovaraju

5.3 Nekl čki podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost leflunomida, primijenjenog oralno i intraperitonealno, ispitivana je na miševima i

štakor ma. Ponavljana oralna primjena leflunomida na miševima do tri mjeseca, štakorima i psima do 6 mjeseci te majmunima do jednog mjeseca pokazala je da je toksičnost najočitija na koštanoj srži, krvi, gastrointestinalnom sustavu, koži, slezeni, timusu i limfnim čvorovima.

Glavni učinci bili su anemija, leukopenija, smanjen broj trombocita i panmijelopatija i oni pokazuju osnovni način djelovanja tog spoja (inhibicija sinteze DNK). U štakora i pasa nađena su Heinzova

tjelešca i/ili Howel -Jolly tjelešca. Ostali učinci zabilježeni na srcu, jetri, rožnici i respiratornom

sustavu mogu se objasniti pojavom infekcije povezane s imunosupresijom. Toksičnost u životinja zabilježena je pri primjeni doza koje odgovaraju terapijskim dozama u ljudi.

Leflunomid nije pokazao mutageno djelovanje. Međutim, sporedni metabolit TFMA (4- trifluorometilanilin) uzrokovao je klastogenost i točkaste mutacije in vitro, dok su nedostatne informacije o njegovom potencijalu izazivanja tog učinka in vivo.

U ispitivanjima kancerogenosti u štakora, leflunomid nije pokazivao karcinogeni potencijal. U ispitivanjima karcinogenosti u miševa zabilježena je povećana incidencija malignog limfoma u mužjaka koji su primali najviše doze, što se pripisuje imunosupresivnom djelovanju leflunomida. U

ženki miševa zabilježena je povećana incidencija (ovisna o dozi) bronhiolo-alveolarnih adenoma i karcinoma pluća. Nije sigurno jesu li ti nalazi u miševa značajni za kliničku primjenu leflunomida.

Leflunomid nije pokazao antigena svojstva na životinjskim modelima.

Leflunomid je bio embriotoksičan i teratogen u štakora i kunića u terapijskim dozama za ljude te je izazvao nuspojave na reproduktivnim organima mužjaka pri istraživanjima toksičnosti ponovljenih doza. Fertilnost nije bila smanjena.

6.

FARMACEUTSKI PODACI

 

 

authorised

6.1

Popis pomoćnih tvari

 

 

Jezgra tablete:

 

 

 

 

 

laktoza hidrat

 

 

 

 

 

povidon

 

 

 

 

longer

krospovidon vrste A

 

 

 

 

 

 

 

škrob, prethodno geliran (kukuruzni)

 

 

talk

 

 

 

 

 

 

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

 

 

laktoza, bezvodna

 

 

 

 

 

magnezijev stearat

 

 

no

 

Ovojnica tablete:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

titanijev dioksid (E171)

 

 

hipromeloza (E464)

 

 

 

 

makrogol 400

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

željezov oksid, žuti (E172)

 

 

 

polisorbat (E433)

 

 

 

 

 

 

quinoline yellow aluminium lake (104)

 

 

 

indigo carmine aluminium lake (132)

 

 

 

6.2

Inkompatibilnosti

 

 

 

Nije primjenjivo.

 

 

product

 

 

 

6.3

Rok valja

osti

 

 

 

 

HDPE spremnici: 2 godine.

 

 

 

Blister : 18 mjeseci.

 

 

 

 

 

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

 

 

 

HDPE spremni : Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

 

 

Blister: Ne čuvati

 

temperaturi iznad 25°C.

 

 

 

Medicinal

 

 

 

 

 

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

HDPE spremnik za tablete s polipropilenskim čepom s navojem. Veličine pakovanja od 30 i 100 filmom obloženih tableta.

OPA/Alu/PVC – Aluminijski blisteri. Veličine pakovanja od 28, 30 i 100 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA

authorisedU PROMETTeva Pharma B.V.Computerweg 103542 DR UtrechtNizozemska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/11/675/006-010

 

 

9.

DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 10. ožujka 2011.

 

longer

10.

DATUM REVIZIJE TEKSTA

 

 

 

 

Detaljnije informacije ovom lijeku dos up e su a web stranici Europske agencije za lijekove

http://www.ema.europa.eu/.

no

 

 

product

 

Medicinal

 

 

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept