Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lemtrada (alemtuzumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AA34

Updated on site: 08-Oct-2017

Naziv lijekaLemtrada
ATK šifraL04AA34
Tvaralemtuzumab
ProizvođačGenzyme Therapeutics Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

LEMTRADA 12 mg koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 12 mg alemtuzumaba u 1,2 ml (10 mg/ml).

Alemtuzumab je monoklonsko protutijelo koje se proizvodi u suspenziji stanične kulture sisavaca (jajnici kineskog hrčka) u hranjivom mediju tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat).

Bistar, bezbojan do blijedožuti koncentrat pH vrijednosti od 7,0 - 7,4.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

LEMTRADA je indicirana u liječenju odraslih bolesnika s relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS) kada je bolest aktivna, što je određeno kliničkim ili radiološkim značajkama (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom LEMTRADA mora započeti i nadgledati neurolog koji ima iskustva u liječenju bolesnika s multiplom sklerozom (MS). Specijalisti i oprema potrebni za pravovremenu dijagnozu i liječenje najčešćih nuspojava, naročito autoimunih stanja i infekcija, moraju biti dostupni.

Moraju biti dostupni osoblje i oprema za liječenje reakcija preosjetljivosti i/ili anafilaktičkih reakcija.

Bolesnici liječeni lijekom LEMTRADA moraju dobiti Karticu za bolesnika i Vodič za bolesnike te moraju biti informirani o rizicima povezanima s lijekom LEMTRADA (vidjeti, također, Uputu o lijeku).

Doziranje

Preporučena doza lijeka LEMTRADA je 12 mg/dan, a primjenjuje se intravenskom infuzijom u 2 ciklusa liječenja.

Početni ciklus liječenja: 12 mg/dan tijekom 5 uzastopnih dana (ukupna doza 60 mg)

Drugi ciklus liječenja: 12 mg/dan tijekom 3 uzastopna dana (ukupna doza 36 mg) 12 mjeseci nakon prvog ciklusa liječenja.

Propuštene doze ne smiju se primijeniti istoga dana kada i raspoređena doza.

Praćenje bolesnika

Preporučuje se liječenje u obliku 2 ciklusa liječenja (vidjeti doziranje), uz praćenje bolesnika radi utvrđivanja sigurnosti od početka liječenja do 48 mjeseci nakon posljednje infuzije (vidjeti dio 4.4).

Premedikacija

Bolesnici moraju tijekom svakog od prva 3 dana bilo kojeg ciklusa liječenja primiti premedikaciju kortikosteroidima neposredno prije primjene lijeka LEMTRADA. U kliničkim su ispitivanjima tijekom prva 3 dana svakog ciklusa liječenja lijekom LEMTRADA bolesnici primili premedikaciju metilprednizolonom u dozi od 1000 mg.

Osim toga, može se razmotriti i premedikacija antihistaminicima i/ili antipireticima prije primjene lijeka LEMTRADA.

U svih se bolesnika mora primijeniti peroralna profilaksa za infekciju herpesom, koja počinje prvog dana svakog ciklusa liječenja i traje još najmanje mjesec dana nakon liječenja lijekom LEMTRADA (vidjeti i "Infekcije" u dijelu 4.4). U kliničkim su ispitivanjima bolesnici dobivali aciklovir u dozi od 200 mg dvaput na dan ili ekvivalent.

Starije osobe

Klinička ispitivanja nisu obuhvatila bolesnike starije od 55 godina. Nije utvrđeno reagiraju li stariji bolesnici drugačije od mlađih bolesnika.

Oštećenje bubrežne ili jetrene funkcije

LEMTRADA nije ispitivana u bolesnika s oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka LEMTRADA u djece s MS-om u dobi od 0 do 18 godina još nisu ustanovljene. Nema relevantne primjene alemtuzumaba kod djece u dobi od rođenja do manje od 10 godina za liječenje multiple skleroze. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

LEMTRADA se prije infuzije mora razrijediti. Razrijeđena otopina primjenjuje se intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od približno 4 sata.

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

LEMTRADA se ne preporučuje za bolesnike kod kojih bolest nije aktivna ili za one koji su stabilni na trenutnoj terapiji.

Bolesnicima koji se liječe lijekom LEMTRADA mora se dati Uputa o lijeku, Kartica za bolesnika i Vodič za bolesnika. Bolesnici prije liječenja moraju biti informirani o rizicima i koristima te o nužnosti da pristanu na praćenje tijekom razdoblja od 48 mjeseci nakon posljednje infuzije lijeka LEMTRADA.

Autoimunost

Liječenje može dovesti do stvaranja protutijela na vlastiti organizam i povećati rizik od razvoja

autoimuno posredovanih stanja, uključujući imunu trombocitopenijsku purpuru (ITP), poremećaje štitnjače ili, rijetko, nefropatije (npr. bolest s protutijelima na glomerularnu bazalnu membranu). Potreban je oprez u bolesnika s prethodnim autoimunim stanjim,a osim multiple skleroze, premda dostupni podaci upućuju da nakon liječenja alemtuzumabom nije došlo do pogoršanja već postojećih autoimunih stanja.

Imuna trombocitopenijska purpura (ITP)

Ozbiljni slučajevi ITP-a zabilježeni su u približno 1% liječenih bolesnika u kontroliranim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze. U kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika s multiplom sklerozom, u jednog se bolesnika razvio ITP koji je prepoznat tek nakon uvođenja mjesečnih kontrola krvne slike. Bolesnik je preminuo zbog krvarenja u mozak. ITP se obično pojavljivao između 14. i 36. mjeseca nakon prvog izlaganja. Simptomi ITP-a mogu uključivati (no nisu ograničeni na) podložnost nastanku modrica, petehije, spontano krvarenje iz sluznica (npr. epistaksa, hemoptiza), menstrualno krvarenje koje je obilnije nego uobičajeno ili neredovito. Hemoptiza ujedno može biti indikacija za anti-GBM bolest (vidjeti dolje), te je potrebna odgovarajuća diferencijalna dijagnoza. Uputite bolesnika da pozorno prati simptome koje bi mogao doživjeti i da u slučaju bilo kakve nedoumice odmah potraži liječničku pomoć.

Kompletnu krvnu sliku s diferencijalnom krvnom slikom treba napraviti prije početka liječenja i u mjesečnim intervalima nakon toga, sve do 48 mjeseci nakon posljednje infuzije. Nakon tog vremenskog razdoblja, treba provesti testiranje, ovisno o kliničkim znakovima koji ukazuju na ITP. Ako se sumnja na ITP, treba odmah napraviti kompletnu krvnu sliku.

Ako se ITP potvrdi, treba odmah započeti s odgovarajućom medicinskom intervencijom, uključujući trenutačno upućivanje bolesnika specijalistu. Podaci iz kliničkih ispitivanja multiple skleroze pokazali su da pridržavanje zahtjeva za redovitom kontrolom krvne slike te edukacija o znakovima i simptomima ITP-a dovodi do ranog otkrivanja i liječenja ITP-a, koji u većini slučajeva reagira na prvu liniju liječenja.

Nije poznat potencijalan rizik povezan s ponovnim liječenjem lijekom LEMTRADA nakon pojave ITP-a.

Nefropatije

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze u 0,3% bolesnika primijećene su nefropatije, uključujući bolest s protutijelima na glomerularnu bazalnu membranu (anti-GBM), koje su se obično pojavljivale unutar 39 mjeseci nakon posljednje primjene lijeka LEMTRADA. U kliničkim su ispitivanjima zabilježena dva slučaja anti-GBM bolesti. Oba su slučaja bila ozbiljna, prepoznata rano kroz kliničko i laboratorijsko praćenje, a ishod im je nakon liječenja bio pozitivan.

Kliničke manifestacije nefropatije mogu uključivati povišene razine kreatinina u serumu, hematuriju i/ili proteinuriju. Iako nije zabilježeno u kliničkim ispitivanjima, uz anti-GBM bolest može se javiti alveolarno krvarenje u obliku hemoptize. Hemoptiza ujedno može biti indikacija za ITP (vidjeti gore), te je potrebna odgovarajuća diferencijalna dijagnoza. Bolesnika se mora podsjetiti da pozorno prati simptome koje bi mogao doživjeti i da u slučaju bilo kakve nedoumice odmah potraži liječničku pomoć. Anti-GBM bolest može uzrokovati zatajenje bubrega, zbog čega će biti potrebna dijaliza i/ili transplantacija ako se odmah ne liječi, te može biti opasna po život ako se ne liječi.

Razine kreatinina u serumu treba utvrditi prije početka liječenja i u mjesečnim intervalima nakon toga, sve do 48 mjeseci nakon posljednje infuzije. Mikroskopsku analizu mokraće treba provoditi prije početka liječenja i u mjesečnim intervalima nakon toga, do 48 mjeseci nakon posljednje infuzije. Ako se primijete klinički značajne promjene kreatinina u serumu u odnosu na početne vrijednosti, nerazjašnjena hematurija i/ili proteinurija, moraju se provesti dodatne pretrage za nefropatije, uključujući i trenutačno upućivanje bolesnika liječniku specijalistu. Rano otkrivanje i liječenje nefropatija može smanjiti rizik od loših ishoda. Nakon tog razdoblja moraju se provesti testiranja na temelju kliničkih nalaza koji upućuju na nefropatije.

Nije poznat potencijalan rizik povezan s ponovnim liječenjem lijekom LEMTRADA nakon pojave nefropatija.

Poremećaji štitnjače

Autoimuni poremećaji štitnjače zabilježeni su u približno 36% bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA u dozi od 12 mg, u kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, tijekom razdoblja od 48 mjeseci nakon prvog izlaganja lijeku LEMTRADA. Incidencija događaja štitnjače bila je veća u bolesnika s poremećajima štitnjače u povijesti bolesti u obje liječene skupine, onoj na lijeku LEMTRADA i onoj na interferonu beta 1a (IFNB-1a). Kod bolesnika s postojećim poremećajem štitnjače, lijek LEMTRADA treba primijeniti ako potencijalna korist opravdava potencijalne rizike.

Primijećeni autoimuni poremećaji štitnjače uključivali su hipertireozu ili hipotireozu. Većina događaja bila je blage do umjerene težine. Prije dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet, ozbiljni su se događaji javili u < 1% bolesnika, a u više od 1 bolesnika javili su se samo Basedowljeva bolest (poznata i kao Gravesova bolest), hipertireoza i hipotireoza. Većina događaja povezanih sa štitnjačom liječena je standardnom medikamentoznom terapijom, no u nekih je bolesnika bila potrebna kirurška intervencija. U kliničkim ispitivanjima, bolesnicima koji su razvili događaje povezane sa štitnjačom dopušteno je primati ponovno liječenje lijekom LEMTRADA. Premda je iskustvo ograničeno, bolesnici koji su ponovno liječeni općenito nisu doživjeli pogoršanje težine poremećaja štitnjače. Daljnje liječenje lijekom LEMTRADA mora se razmotriti prema individualnom slučaju, uzimajući u obzir kliničko stanje dotičnog pacijenta.

Pretrage funkcije štitnjače, poput određivanja razine hormona koji stimulira štitnjaču, treba provesti prije početka liječenja i svaka tri mjeseca nakon toga, sve do 48 mjeseci nakon posljednje infuzije. Nakon tog razdoblja, pretrage treba provoditi na temelju kliničkih nalaza koju upućuju na poremećaj štitnjače.

Bolest štitnjače predstavlja poseban rizik u trudnica (vidjeti dio 4.6).

U kliničkim ispitivanjima, status protutijela na antitiroidne peroksidaze (anti-TPO) u bolesnika prije liječenja nije bio indikativan za razvoj štetnog događaja povezanog sa štitnjače. Polovica bolesnika koji su na početku ispitivanja bili pozitivni i četvrtina bolesnika koji su na početku ispitivanja bili negativni na protutijela anti-TPO razvili su događaj štitnjače. Velika većina (približno 80%) bolesnika koji su iskusili događaj štitnjače nakon liječenja bili su negativni na protutijela anti-TPO na početku ispitivanja. Stoga, neovisno o statusu protutijela anti-TPO prije liječenja, bolesnici mogu razviti štetan događaj povezan sa štitnjačom pa se moraju provoditi redovito sva testiranja kako je prethodno opisano.

Citopenije

Suspektne autoimune citopenije, poput neutropenije, hemolitičke anemije i pancitopenije, nisu često prijavljene u kliničkim ispitivanjima multiple skleroze. Pojava citopenije kontrolira se nalazima kompletne krvne slike (vidjeti gore pod ITP). Ako se citopenija potvrdi, treba odmah započeti s odgovarajućom medicinskom intervencijom, uključujući upućivanje bolesnika liječniku specijalistu.

Reakcije povezane s infuzijom

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, reakcije povezane s infuzijom opisuju se kao bilo koja nuspojava koja se pojavi tijekom infuzije lijeka LEMTRADA ili unutar 24 sata nakon nje. Većina tih reakcija može biti uzrokovana otpuštanjem citokina tijekom infuzije. U većine bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA u kontroliranim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze javile su se blage do umjerene reakcije povezane s infuzijom tijekom i/ili unutar 24 sata nakon primjene lijeka LEMTRADA u dozi od 12 mg, a često su uključivale glavobolju, osip, pireksiju, mučninu, urtikariju, pruritus, nesanicu, zimicu, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, umor, dispneju, disgeuziju, nelagodu u prsištu, generalizirani osip, tahikardiju, bradikardiju, dispepsiju, omaglicu i bol. U 3% bolesnika javile su se ozbiljne reakcije, uključujući slučajeve pireksije, urtikarije, fibrilacije atrija, mučnine, nelagode u prsištu i hipotenzije. Kliničke manifestacije anafilaksije mogu se pojaviti slično kao kliničke manifestacije reakcija povezanih s infuzijom, no imaju tendenciju biti teže ili potencijalno opasne po

život. Reakcije koje se pripisuju anafilaksiji rijetko su prijavljene, za razliku od reakcija povezanih s infuzijom.

Kako bi se ublažile reakcije povezane s infuzijom, preporučuje se premedikacija bolesnika (vidjeti dio 4.2). Većina bolesnika u kontroliranim kliničkim ispitivanjima primala je antihistaminike i/ili antipiretike prije barem jedne infuzije lijeka LEMTRADA. Reakcije povezane s infuzijom mogu se javiti u bolesnika unatoč premedikaciji. Preporučuje se motriti bolesnika tijekom infuzije i 2 sata nakon infuzije lijeka LEMTRADA, zbog pojave reakcija na infuziju. Ako se pojavi reakcija povezana s infuzijom, treba prema potrebi započeti odgovarajuće simptomatsko liječenje. Ako bolesnik ne podnosi dobro infuziju, može se produljiti njezino trajanje. U slučaju pojave ozbiljnih reakcija, treba razmotriti trenutni prekid intravenske infuzije. U kliničkim su ispitivanjima anafilaksija ili ozbiljne reakcije koje su zahtijevale prekid liječenja bile vrlo rijetke. Liječnici moraju biti upoznati s kardiološkom poviješću bolesti bolesnika, jer reakcije povezane s infuzijom mogu uključivati srčane simptome, kao što je tahikardija.

Moraju biti dostupni osoblje i oprema za liječenje anafilaksije ili ozbiljnih reakcija.

Infekcije

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, u trajanju do 2 godine, infekcije su se javile u 71% bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA u dozi od 12 mg, u odnosu na 53% bolesnika liječenih supkutanim interferonom beta-1a [IFNB-1a] (44 µg triput tjedno), a pretežno su bile blage do umjerene. Infekcije, koje su se javljale češće u bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA nego u bolesnika koji su primali IFNB-1a, uključivale su nazofaringitis, infekciju mokraćnih putova, infekciju gornjih dišnih puteva, sinusitis, oralni herpes, gripu i bronhitis. Ozbiljne infekcije javile su se u

2,7% bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA, u usporedbi s 1% bolesnika koji su primali IFNB-1a u kontroliranim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze. Ozbiljne infekcije u skupini liječenoj lijekom LEMTRADA uključivale su: apendicitis, gastroenteritis, upalu pluća, herpes zoster i infekciju zuba.

Infekcije su u načelu bile uobičajenog trajanja, a povukle su se nakon standardne terapije.

Ozbiljne infekcije virusom varičela zoster, uključujući primarnu varičelu i reaktivaciju varičela zoster virusa, javljale su se češće u bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima liječeni lijekom LEMTRADA u dozi od 12 mg (0,3%), u usporedbi s bolesnicima koji su primali IFNB-1a (0%). U bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA u dozi od 12 mg također je zabilježena infekcija cerviksa humanim papiloma virusom (HPV), uključujući cervikalnu displaziju (2%). Preporučuje se jednom godišnje u bolesnica provesti probir na HPV.

U bolesnika, koji su u kontroliranim kliničkim ispitivanjima liječeni lijekovima LEMTRADA i IFNB- 1a, zabilježena je tuberkuloza. Aktivna i latentna tuberkuloza zabilježene su u 0,3% bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA, najčešće u endemskim regijama. Prije početka liječenja, svi se bolesnici moraju procijeniti na postojanje aktivne ili neaktivne („latentne“) infekcije tuberkulozom, u skladu s lokalnim smjernicama.

Listerioza/meningitis uzrokovan listerijom prijavljeni su u bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA, uglavnom unutar jednog mjeseca nakon infuzije lijeka LEMTRADA. Kako bi se smanjio rizik, bolesnici koji primaju lijek LEMTRADA trebali bi izbjegavati uzimanje sirovog ili nedovoljno kuhanog mesa, mekanih sireva i nepasteriziranih mliječnih proizvoda barem mjesec dana nakon liječenja lijekom LEMTRADA.

Površinske gljivične infekcije, naročito oralna i vaginalna kandidijaza, češće su se javljale u bolesnika koji su u kontroliranim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze liječeni lijekom LEMTRADA (12%), nego u onih koji su primali IFNB-1a (3%).

Liječnici moraju razmotriti odgađanje početka primjene lijeka LEMTRADA u bolesnika s aktivnom infekcijom, dok se ona u potpunosti ne stavi pod kontrolu.

Profilaksa peroralnim lijekom protiv herpesa mora se uvesti prvoga dana liječenja lijekom LEMTRADA i primjenjivati najmanje mjesec dana nakon svakog ciklusa liječenja. U kliničkim su ispitivanjima bolesnici dobivali aciklovir u dozi od 200 mg dvaput na dan ili ekvivalent.

LEMTRADA se za liječenje multiple skleroze nije primjenjivala istodobno s antineoplastičnim ili imunosupresivnim lijekovima, niti nakon njih. Kao i s ostalim imunomodulirajućim terapijama, potencijalni kombinirani učinak na imunološki sustav bolesnika mora se uzeti u obzir kada se razmatra primjena lijeka LEMTRADA. Istodobna primjena lijeka LEMTRADA s bilo kojim od navedenih lijekova može povećati rizik od imunosupresije.

Nema podataka o povezanosti lijeka LEMTRADA s reaktivacijom virusa hepatitisa B (HBV) ili virusa hepatitisa C (HCV), jer su bolesnici koji su pokazivali znakove aktivne ili kronične infekcije bili isključeni iz kliničkih ispitivanja. Prije početka primjene lijeka LEMTRADA, mora se razmotriti provođenje probira bolesnika s visokim rizikom od infekcije HBV-om i/ili HCV-om. Nužan je oprez pri propisivanju lijeka LEMTRADA bolesnicima za koje se utvrdilo da su nositelji HBV-a i/ili HCV-a, jer ti bolesnici mogu biti izloženi riziku od ireverzibilnog oštećenja jetre povezanog s mogućom reaktivacijom virusa kao posljedicom svog postojećeg stanja.

Maligne bolesti

Kao i kod svih ostalih imunomodulirajućih terapija, potreban je oprez prilikom započinjanja liječenja lijekom LEMTRADA u bolesnika s prethodno postojećom i/ili aktivnom malignom bolešću. Trenutačno nije poznato uzrokuje li alemtuzumab veći rizik za razvoj malignih bolesti štitnjače, budući da je sama tiroidna autoimunost rizični faktor za maligne bolesti štitnjače.

Kontracepcija

Opaženo je da LEMTRADA prolazi kroz placentu i ima potencijalno farmakološko djelovanje u miševa tijekom gestacije i nakon okota. Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati djelotvorne kontracepcijske mjere tijekom liječenja i 4 mjeseca nakon svakog ciklusa liječenja lijekom LEMTRADA (vidjeti dio 4.6).

Cjepiva

Preporučuje se da bolesnici dovrše sva cijepljenja predviđena lokalnim programom najmanje 6 tjedana prije liječenja lijekom LEMTRADA. Nije ispitana sposobnost stvaranja imunološkog odgovora ni na koje cjepivo nakon liječenja lijekom LEMTRADA.

Sigurnost imunizacije živim virusnim cjepivima nakon ciklusa liječenja lijekom LEMTRADA nije formalno ispitana u kontroliranim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, pa se takva cjepiva ne smiju primjenjivati u bolesnika s MS-om koji su nedavno primili terapiju lijekom LEMTRADA.

Testiranje na protutijela na virus varičela zoster/cijepljenje

Kao kod svakog imunomodulacijskog lijeka, prije početka ciklusa liječenja lijekom LEMTRADA, bolesnike koji prethodno nisu imali vodene kozice ili nisu cijepljeni protiv varičela zoster virusa (VZV), treba testirati na protutijela na VZV. U bolesnika koji nemaju protutijela, mora se razmotriti cijepljenje protiv VZV-a prije početka liječenja lijekom LEMTRADA. Da bi cijepljenje protiv VZV-a bilo potpuno učinkovito, liječenje lijekom LEMTRADA treba odgoditi za 6 tjedana nakon cijepljenja.

Preporučene laboratorijske pretrage za praćenje bolesnika

Tijekom 48 mjeseci nakon posljednjeg ciklusa liječenja lijekom LEMTRADA, treba periodički provoditi laboratorijske pretrage, kako bi se pratila pojava ranih znakova autoimune bolesti:

Kompletna krvna slika s diferencijalnom krvnom slikom (prije početka liječenja i jednom mjesečno nakon toga)

Razine kreatinina u serumu (prije početka liječenja i jednom mjesečno nakon toga)

Mikroskopska analiza mokraće (prije početka liječenja i u mjesečnim intervalima nakon toga)

Pretraga funkcije štitnjače, kao što je razina hormona koji stimulira rad štitnjače (prije početka liječenja i svaka 3 mjeseca nakon toga)

Nakon tog razdoblja, moraju se provesti dodatna testiranja svih kliničkih nalaza koji upućuju na nefropatije ili poremećaje funkcije štitnjače.

Podaci o primjeni alemtuzumaba prije stavljanja u promet lijeka LEMTRADA prikupljene izvan ispitivanja koja je sponzorirala kompanija

Sljedeće su nuspojave utvrđene prije registracije lijeka LEMTRADA, tijekom primjene alemtuzumaba za liječenje B-stanične kronične limfocitne leukemije (B-KLL) kao i za liječenje drugih poremećaja, obično u većim i češćim dozama (npr. 30 mg) od one preporučene za liječenje multiple skleroze. S obzirom da su te nuspojave prijavljene dobrovoljno, u populaciji čija veličina nije sa sigurnošću utvrđena, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost niti utvrditi uzročnu povezanost s izlaganjem alemtuzumabu.

Autoimuna bolest

Autoimuni događaji prijavljeni u bolesnika liječenih alemtuzumabom uključuju neutropeniju, hemolitičku anemiju (uključujući smrtni slučaj), stečenu hemofiliju, anti-GBM bolest i bolest štitnjače. U bolesnika liječenih alemtuzumabom, koji nemaju multiplu sklerozu, prijavljene su ozbiljne i ponekad smrtonosne autoimune pojave, uključujući autoimunu hemolitičku anemiju, autoimunu trombocitopeniju, aplastičnu anemiju, Guillain-Barréov sindrom i kroničnu upalnu demijelinizirajuću poliradikuloneuropatiju. U jednog je onkološkog bolesnika liječenog alemtuzumabom zabilježen pozitivan nalaz Coombsova testa. U jednog je onkološkog bolesnika liječenog alemtuzumabom prijavljena smrt prilikom transfuzije povezana s reakcijom presatka protiv primatelja.

Reakcije povezane s infuzijom

U bolesnika koji ne boluju od multiple skleroze, a liječeni su alemtuzumabom u dozama većim ili učestalijim od doza koje se primjenjuju za liječenje MS-a, primijećene su ozbiljne reakcije povezane s infuzijom, koje su ponekad imale smrtni ishod, uključujući bronhospazam, hipoksiju, sinkopu, plućne infiltrate, sindrom akutnog respiratornog distresa, respiratorni arest, infarkt miokarda, aritmije, akutno zatajenje srca i srčani arest. Također su prijavljeni teška anafilaksija i druge reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktički šok i angioedem.

Infekcije i infestacije

U bolesnika koji ne boluju od multiple skleroze, a liječeni su alemtuzumabom u dozama većim ili učestalijim od doza koje se primjenjuju za liječenje multiple skleroze, primijećene su ozbiljne i ponekad smrtonosne infekcije virusima, bakterijama, protozoama i gljivicama, uključujući i one nastale uslijed reaktivacije latentnih infekcija. U bolesnika s B-staničnom kroničnom limfocitnom leukemijom (B-KLL) prijavljena je progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML), neovisno o liječenju alemtuzumabom. Učestalost PML-a u bolesnika s B-KLL-om liječenih alemtuzumabom nije veća od osnovne učestalosti.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

U bolesnika koji ne boluju od multiple skleroze prijavljene su teške reakcije krvarenja.

Srčani poremećaji

U bolesnika bez multiple skleroze, koji su liječeni alemtuzumabom, a prethodno su primali potencijalno kardiotoksične lijekove, prijavljeni su kongestivno zatajenje srca, kardiomiopatija i smanjena ejekcijska frakcija.

Limfoproliferacijski poremećaji povezani s Epstein-Barrovim virusom

Izvan opsega ispitivanja koje je sponzorirala kompanija primijećeni su limfoproliferacijski poremećaji povezani s Epstein-Barrovim virusom.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena službena ispitivanja interakcija drugih lijekova s lijekom LEMTRADA kod primjene preporučene doze u bolesnika s multiplom sklerozom. U kontroliranom kliničkom ispitivanju, bolesnici s MS-om nedavno liječeni beta interferonom ili glatiramer acetatom, morali su prekinuti liječenje 28 dana prije početka liječenja lijekom LEMTRADA.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnoj dobi

Koncentracije u serumu bile su niske ili nemjerljive unutar približno 30 dana nakon svakog ciklusa liječenja. Stoga žene u reproduktivnoj dobi moraju primjenjivati djelotvorne kontracepcijske mjere tijekom liječenja lijekom LEMTRADA i 4 mjeseca nakon toga ciklusa liječenja.

Trudnoća

Ograničeni su podaci o primjeni lijeka LEMTRADA u trudnica. LEMTRADA se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava mogući rizik za plod.

Poznato je da humani IgG prelazi placentarnu barijeru; alemtuzumab također može prijeći placentarnu barijeru i tako potencijalno predstavljati rizik za plod. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznato može li alemtuzumab uzrokovati oštećenje ploda kada se primjenjuje u trudnica niti utječe li na sposobnost reprodukcije.

Bolest štitnjače (vidjeti dio 4.4 Poremećaji štitnjače) predstavlja poseban rizik za trudnice. Ako se hipotireoza tijekom trudnoće ne liječi, postoji povećan rizik od spontanog pobačaja i štetnih učinaka na plod, kao što su mentalna retardacija i patuljast rast. U majki s Gravesovom bolešću, majčina protutijela koja stimuliraju receptore hormona štitnjače mogu se prenijeti na plod u razvoju i uzrokovati prolaznu neonatalnu Gravesovu bolest.

Dojenje

Alemtuzumab je otkriven u mlijeku i mladunčadi ženki miševa tijekom dojenja.

Nije poznato izlučuje li se alemtuzumab u majčino mlijeko u ljudi. Ne može se isključiti rizik za dojenčad. Stoga dojenje treba prekinuti tijekom svakog ciklusa liječenja lijekom LEMTRADA i

4 mjeseca nakon posljednje infuzije u sklopu svakog ciklusa liječenja. Međutim, koristi od imuniteta stečenog kroz majčino mlijeko mogu nadilaziti rizike od potencijalne izloženosti dojenčeta alemtuzumabu.

Plodnost

Nema odgovarajućih kliničkih sigurnosnih podataka o učinku lijeka LEMTRADA na plodnost. U podispitivanju, u kojem je sudjelovalo 13 bolesnika muškoga spola liječenih alemtuzumabom (u dozama od 12 mg ili 24 mg), nisu pronađeni dokazi aspermije, azoospermije, stalno smanjenog broja spermija, poremećaja pokretljivosti niti povećanja morfoloških anomalija spermija.

Poznato je da je CD52 prisutan u reprodukcijskim tkivima ljudi i glodavaca. Podaci dobiveni na životinjama pokazali su učinke na plodnost u humaniziranih miševa (vidjeti dio 5.3), no na temelju dostupnih podataka nije poznat potencijalan utjecaj na plodnost u ljudi tijekom razdoblja izloženosti.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja lijeka LEMTRADA na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Većina bolesnika doživljava reakcije povezane s infuzijom, koje se pojavljuju tijekom ili unutar 24 sata nakon liječenja lijekom LEMTRADA. Neke od reakcija povezanih s infuzijom (npr. omaglica) mogle bi privremeno utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, pa je potreban oprez do prestanka istih.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupno je 1188 bolesnika s relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS) liječenih lijekom LEMTRADA (12 mg ili 24 mg) sačinjavalo populaciju iz koje su prikupljeni podaci o sigurnosti primjene za objedinjenu analizu kontroliranih kliničkih ispitivanja, u kojima je ukupno praćenje sigurnosti iznosilo 2.363 bolesnik-godina, a medijan praćenja 24 mjeseca.

Najvažnije nuspojave su autoimunost (imuna trombocitopenična purpura (ITP), poremećaji štitnjače, nefropatije, citopenije), reakcije povezane s infuzijom i infekcije. One su opisane u dijelu 4.4.

Najčešće nuspojave lijeka LEMTRADA (u ≥ 20% bolesnika) su osip, glavobolja, pireksija i infekcije dišnih puteva.

Tablični popis nuspojava

Tablica u nastavku temelji se na objedinjenim podacima o sigurnosti primjene tijekom najviše

24 mjeseca, koji su prikupljeni u bolesnika s RRMS-om liječenih lijekom LEMTRADA u dozi od

12 mg/dan, tijekom 5 uzastopnih dana na početku ispitivanja i tijekom 3 uzastopna dana u 12. mjesecu ispitivanja. Nuspojave koje su se javile u ≥ 0,5% bolesnika navedene su prema klasifikaciji organskih sustava (engl. System Organ Class, SOC) i preferiranom izrazu (engl. Preferred Term, PT)

Medicinskog rječnika za regulatorne poslove (MedDRA). Učestalost pojavljivanja definirana je kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave u ispitivanju 1, 2 i 3 primijećene u ≥ 0,5% bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA u dozi od 12 mg

Organski sustav

Vrlo često

Često

Manje često

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

infekcija gornjih

infekcije donjih dišnih

infekcija zuba, genitalni

 

dišnih putova,

putova, herpes zoster,

herpes, onihomikoza

 

infekcija mokraćnih

gastroenteritis, oralni

 

 

putova

herpes, oralna kandidijaza,

 

 

 

vulvovaginalna

 

 

 

kandidijaza, gripa, upala

 

 

 

uha

 

Poremećaji krvi i

limfopenija,

limfadenopatija

imuna trombocitopenijska

limfnog sustava

leukopenija

 

purpura,

 

 

 

trombocitopenija,

 

 

 

smanjene vrijednosti

 

 

 

hemoglobina, smanjene

 

 

 

vrijednosti hematokrita

Poremećaji

 

sindrom otpuštanja

 

imunološkog sustava

 

citokina

 

Endokrini poremećaji

 

Basedowljeva bolest,

 

 

 

hipertireoza, autoimuni

 

 

 

tireoiditis, hipotireoza,

 

 

 

guša, pozitivna protutijela

 

 

 

na štitnjaču

 

Psihijatrijski poremećaji

 

nesanica*, anksioznost

depresija

Poremećaji živčanog

glavobolja*

relaps multiple skleroze,

poremećaj osjeta,

sustava

 

omaglica*, hipoestezija,

hiperestezija

 

 

parestezija, tremor,

 

 

 

disgeuzija*

 

Poremećaji oka

 

zamagljen vid

konjunktivitis

Poremećaji uha i

 

vrtoglavica

 

labirinta

 

 

 

Srčani poremećaji

 

tahikardija*,

 

 

 

bradikardija*, palpitacije

 

Krvožilni poremećaji

crvenilo praćeno

hipotenzija*, hipertenzija

 

 

osjećajem vrućine*

 

 

Poremećaji dišnog

 

dispneja*, kašalj,

stezanje u grlu, štucanje,

sustava, prsišta i

 

epistaksa, bol u ustima i

nadraženost grla,

sredoprsja

 

ždrijelu

 

Poremećaji probavnog

mučnina*

bol u abdomenu,

konstipacija,

sustava

 

povraćanje, proljev,

gastroezofagealna

 

 

dispepsija*, stomatitis

refluksna bolest,

 

 

 

krvarenje iz desni,

 

 

 

disfagija

Poremećaji jetre i žuči

 

 

povišene vrijednosti

 

 

 

aspartat aminotransferaze

Poremećaji kože i

urtikarija*, osip*,

generalizirani osip*,

mjehurići, noćno znojenje

potkožnog tkiva

pruritus*

eritem, ekhimoza,

 

 

 

alopecija, hiperhidroza,

 

 

 

akne

 

Poremećaji mišićno-

 

 

mialgija, slabost mišića,

 

koštanog sustava i

 

 

artralgija, bol u leđima,

 

vezivnog tkiva

 

 

bol u udovima, grčenje

 

 

 

 

mišića, bol u vratu

 

Poremećaji bubrega i

 

 

proteinurija, hematurija

 

mokraćnog sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

menoragija, neredovite

cervikalna displazija,

reproduktivnog sustava

 

 

mjesečnice

amenoreja

i dojki

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

pireksija*, umor*

nelagoda u prsištu*,

 

reakcije na mjestu

 

 

zimica*, bol*, periferni

 

primjene

 

 

edem, astenija, bolest

 

 

 

 

nalik gripi, malaksalost,

 

 

 

 

bol na mjestu infuzije

 

Pretrage

 

 

 

smanjenje tjelesne težine

Ozljede, trovanja i

 

 

kontuzija

 

proceduralne

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

 

 

 

Pojmovi označeni zvjezdicom (*) u Tablici 1 obuhvaćaju nuspojave prijavljene kao reakcije povezane s infuzijom. Reakcije povezane s infuzijom također uključuju fibrilaciju atrija i anafilaksiju, ali se one javljaju u manje od 0,5% bolesnika, što je određeno kao granična vrijednost iznad koje se nuspojavu smatra povezanom s primjenom lijeka (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet važno je prijavljivanje sumnji na nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima dva bolesnika oboljela od multiple skleroze primila su do

60 mg lijeka LEMTRADA (tj. ukupnu dozu za početni ciklus liječenja) u jednoj infuziji te su se u njih javile ozbiljne reakcije (glavobolja, osip i hipotenzija ili sinusna tahikardija). Doze lijeka LEMTRADA veće od onih ispitivanih u kliničkim ispitivanjima mogu pojačati intenzitet i/ili produljiti trajanje reakcija povezane s infuzijom ili njihove učinke na imunološki sustav.

Za predoziranje alemtuzumabom ne postoji poznati protulijek. Liječenje se sastoji od prekida primjene lijeka i suportivnog liječenja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Selektivni imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA34.

Mehanizam djelovanja

Alemtuzumab je humanizirano monoklonsko protutijelo dobiveno tehnologijom rekombinantne DNK, usmjereno na glikoprotein CD52 molekularne težine 21-28 kD, koji se nalazi na staničnoj površini. Alemtuzumab je IgG1 kapa protutijelo s humanim varijabilnim okvirom i konstantnim regijama te

komplementarnim određenim regijama murinog (štakorskog) monoklonskog protutijela. Približna molekularna težina protutijela iznosi 150 kD.

Alemtuzumab se veže na CD52, antigen na površini stanice prisutan u visokim koncentracijama na T (CD3+) i B limfocitima (CD19+) i u nižim koncentracijama na NK stanicama, monocitima i makrofagima. CD52 nije uopće prisutan ili je prisutan u vrlo maloj mjeri na neutrofilima, stanicama plazme ili matičnim stanicama u koštanoj srži. Alemtuzumab djeluje putem stanične citolize ovisne o protutijelima i lize posredovane komplementom, nakon vezivanja na T i B limfocite na površini stanice.

Mehanizam kojim LEMTRADA ostvaruje svoje terapijske učinke u multiploj sklerozi nije u potpunosti razjašnjen. No istraživanja ukazuju na imunomodulatorne učinke putem deplecije i repopulacije limfocita, uključujući:

-Promjene u broju, udjelima i svojstvima nekih podskupina limfocita nakon liječenja

-Povećanje udjela podskupina regulatornih T stanica

-Povećanje udjela memorijskih T i B limfocita

-Prolazne učinke na komponente urođenog imuniteta (tj. neutrofile, makrofage, NK stanice)

Smanjenje razine cirkulirajućih B i T stanica primjenom lijeka LEMTRADA, te njihova kasnija repopulacija, mogu smanjiti mogućnost relapsa, što u konačnici usporava napredovanje bolesti.

Farmakodinamički učinci

LEMTRADA smanjuje broj cirkulirajućih T i B limfocita nakon svakog ciklusa liječenja, pri čemu se najniže vrijednosti bilježe mjesec dana nakon ciklusa liječenja (najranija vremenska točka nakon liječenja u ispitivanjima faze 3). S vremenom dolazi do repopulacije limfocita ,uz oporavak B-stanica koji obično završava u roku od 6 mjeseci. Broj CD3+ i CD4+ limfocita bilježi sporiji rast prema normalnim vrijednostima, a na početne se vrijednosti u načelu ne vraća do 12 mjeseci nakon liječenja. U približno 40% bolesnika, ukupan broj limfocita doseže donju granicu normale (DGN) do 6. mjeseca nakon svakog ciklusa liječenja, a u otprilike 80% bolesnika ukupan broj limfocita doseže DGN do 12. mjeseca nakon svakog ciklusa liječenja.

LEMTRADA tek prolazno utječe na neutrofile, monocite, eozinofile, bazofile i NK stanice.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost lijeka LEMTRADA ocijenjena je u tri randomizirana klinička ispitivanja s bolesnicima oboljelima od RRMS-a, u kojima ocjenjivači nisu znali koji bolesnik prima koji lijek i u kojima je primjenjivan aktivni usporedni lijek.

Plan ispitivanja/demografski podaci i rezultati Ispitivanja 1 i 2 prikazani su u Tablici 2 i Tablici 3.

Tablica 2: Dizajn ispitivanja i početna obilježja bolesnika u Ispitivanjima 1 i 2

 

Ispitivanje 1

 

Ispitivanje 2

Naziv ispitivanja

CAMMS323

 

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

 

(CARE-MS II)

 

 

Dizajn ispitivanja

 

 

 

Povijest bolesti

Bolesnici s aktivnom multiplom sklreozom, definiranom kao

 

najmanje 2 relapsa unutar prethodne dvije godine

 

 

 

Praćenje

 

2 godine

 

 

 

 

 

Bolesnici koji prethodno nisu bili

Bolesnici koji nisu dovoljno

Ispitivana populacija

dobro reagirali na prethodno

 

liječeni

 

liječenje*

 

 

 

Početna obilježja bolesnika

 

 

 

 

 

 

 

Prosječna dob (godine)

 

 

 

 

 

Prosječno/medijan trajanje

2/1,6 godine

 

4,5/3,8 godina

bolesti

 

 

 

 

Prosječno trajanje prethodnog

Nema

 

36 mjeseci

liječenja multiple skleroze (≥ 1

 

lijeka)

 

 

 

% bolesnika koji su prethodno

Nije primjenjivo

 

28%

primali ≥ 2 lijeka za multiplu

 

sklerozu

 

 

 

Prosječan EDSS rezultat na

2,0

 

2,7

početku liječenja

 

 

 

 

*Definirani kao bolesnici koji su doživjeli najmanje jedan relaps tijekom liječenja beta interferonom ili glatiramer acetatom, nakon što su prethodno najmanje 6 mjeseci primali lijek.

Tablica 3: Ključni klinički i MRI ishodi iz Ispitivanja 1 i 2

 

Ispitivanje 1

Ispitivanje 2

Naziv ispitivanja

CAMMS323

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

(CARE-MS II)

 

LEMTRADA

s.c. IFNB-1a

LEMTRADA

 

s.c. IFNB-1a

 

12 mg

(N=187)

12 mg

 

(N=202)

Klinički ishodi

(N=376)

 

(N=426)

 

 

Stopa relapsa1

 

 

 

 

 

Godišnja stopa relapsa (engl.

0,18

0,39

0,26

 

0,52

Annualised Relapse rate, ARR)

(0,13, 0,23)

(0,29, 0,53)

(0,21, 0,33)

 

(0,41, 0,66)

(95% CI)

 

 

 

 

 

Omjer udjela (95% CI)

0,45 (0,32, 0,63)

0,51 (0,39, 0,65)

Smanjenje rizika

54,9

 

49,4

 

(p<0,0001)

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

Onesposobljenost2

 

 

 

 

 

(Trajna progresija onesposobljenosti

 

 

 

 

 

[engl. Sustained Accumulation of

8,0%

11,1%

12,7%

 

21,1%

Disability, SAD] ≥ 6 mjeseci1)

(5,7, 11,2)

(7,3, 16,7)

(9,9, 16,3)

 

(15,9, 27,7)

Bolesnici sa 6-mjesečnim SAD-om

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,70 (0,40, 1,23)

0,58 (0,38, 0,87)

 

(p=0,22)

(p=0,0084)

 

 

 

 

 

 

Bolesnici koji nisu imali relaps u

 

 

 

 

 

2. godini

77,6%

58,7%

65,4%

 

46,7%

(95% CI)

(72,9, 81,6)

(51,1, 65,5)

(60,6, 69,7)

 

(39,5, 53,5)

 

(p<0,0001)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Promjena u odnosu na početne

 

 

 

 

 

vrijednosti EDSS-a u 2. godini

-0,14 (-0,25, -0,02)

-0,14 (-0,29, 0,01)

-0,17 (-0,29, -

 

0,24 (0,07, 0,41)

Procjena (95% CI)

(p=0,42)

 

0,05)

 

 

 

 

 

(p<0,0001)

 

 

MRI ishodi (0-2 godine)

 

 

 

 

 

Medijan % promjena volumena T2 lezije

-9,3 (-19,6, -0,2)

-6,5 (-20,7, 2,5)

-1,3

 

-1,2

na MRI-ju

(p=0,31)

 

(p=0,14)

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s novim ili povećanim T2

48,5%

57,6%

46,2%

 

67,9%

lezijama tijekom 2. godine

(p=0,0352)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s lezijama naglašenima

15,4%

27,0%

18,5%

 

34,2%

gadolinijem tijekom 2. godine

(p=0,001)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s novim hipointenzivnim T1

24,0%

31,4%

19,9%

 

38,0%

lezijama tijekom 2. godine

(p=0,055)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Medijan % promjene frakcije moždanog

-0,867

-1,488

-0,615

 

-0,810

parenhima

(p<0,0001)

 

(p=0,012)

 

 

 

 

 

 

 

 

1Primarni ishodi: ARR i SAD. Ispitivanje se smatra uspješnim ako je ispunjen najmanje jedan od dva primarna ishoda.

2Vrijeme do nastupa SAD-a definirano je kao povećanje od najmanje 1 boda na ljestvici proširenja stupnja onesposobljenosti (engl. expanded disability status scale, EDSS) u odnosu na početni rezultat na EDSS ljestvici ≥ 1,0 (povećanje od 1,5 boda u bolesnika u kojih je početni rezultat na EDSS ljestvici iznosio 0) koje se održalo tijekom 6 mjeseci.

Slika 1: Vrijeme do 6-mjesečne trajne progresije onesposobljenosti (SAD) u Ispitivanju 2

Alemtuzumab

s.c. IFNB-1a

Težina relapsa

U skladu s učinkom na stopu relapsa, suportivne analize iz Ispitivanja 1 (CAMMS323) pokazale su da je primjena lijeka LEMTRADA u dozi od 12 mg/dan značajno smanjila broj bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA u kojih je došlo do teških relapsa (smanjenje za 61%, p=0,0056) kao i broj relapsa koji iziskuju liječenje steroidima (smanjenje za 58%, p<0,0001) u usporedbi s primjenom IFNB-1a.

Suportivne analize iz Ispitivanja 2 (CAMMS32400507) pokazale su da je primjena lijeka LEMTRADA u dozi od 12 mg/dan značajno smanjila broja bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA u kojih je došlo do ozbiljnih relapsa (smanjenje za 48%, p=0,0121) kao i broj relapsa koji iziskuju liječenje steroidima (smanjenje za 56% p<0,0001) ili hospitalizaciju (smanjenje za 55%, p=0,0045) u usporedbi s IFNB-1a.

Trajno smanjenje onesposobljenosti (engl. sustained reduction of disability, SRD)

Vrijeme do nastupa SRD-a definirano je kao smanjenje za najmanje 1 bod na ljestvici proširenja stupnja onesposobljenosti (EDSS) u odnosu na početni rezultat na EDSS ljestvici ≥ 2 koje se održalo tijekom najmanje 6 mjeseci. SRD je mjera za trajno poboljšanje onesposobljenosti. U Ispitivanju 2 SRD je postiglo 29% bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA, dok je isti ishod postiglo samo 13% bolesnika liječenih supkutano primijenjenim IFNB-1a (s.c. IFNB-1a). Razlika je bila statistički značajna (p=0,0002).

U Ispitivanju 3 (ispitivanje faze 2 CAMMS223) ocjenjivala se sigurnost i djelotvornost lijeka LEMTRADA u bolesnika oboljelih od RRMS-a tijekom razdoblja od 5 godina. U trenutku uključivanja u ispitivanje bolesnici su imali EDSS rezultat 0-3,0, najmanje 2 kliničke epizode multiple skleroze tijekom prethodne 2 godine i ≥ 1 lezije naglašene gadolinijem. Bolesnici prije nisu primali terapiju za MS. Bolesnici su liječeni lijekom LEMTRADA u dozi od 12 mg/dan (N=108) ili

24 mg/dan (N=108) primijenjenim jedanput dnevno tijekom 5 dana u 0. mjesecu i tijekom 3 dana u 12. mjesecu ili interferonom beta-1a (IFNB-1a) u dozi od 44 µg (N=107) primijenjenim supkutano

triput tjedno tijekom 3 godine. Četrdeset i šest bolesnika primilo je treći ciklus liječenja lijekom LEMTRADA u dozi od 12 mg/dan ili 24 mg/dan tijekom tri dana u 24. mjesecu.

Nakon 3 godine LEMTRADA je smanjila rizik od 6-mjesečnog SAD-a za 76% (omjer hazarda 0,24 [95% CI: 0,110, 0,545], p<0,0006) i ARR-a za 67% (omjer udjela 0,33 [95% CI: 0,196, 0,552], p<0,0001) u usporedbi sa supkutano primijenjenim IFNB-1a. Alemtuzumab u dozi od 12 mg/dan je tijekom 2 godine kontrolnog praćenja doveo do značajno nižeg EDSS rezultata (poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti) u usporedbi s IFNB-1a (p<0,0001).

Nakon 5 godina LEMTRADA je smanjila rizik od SAD-a za 69% (omjer hazarda 0,31 [95% CI: 0,161, 0,598], p=0,0005) i ARR-a za 66% (omjer udjela 0,34 [95% CI: 0,202, 0,569], p<0,0001) u usporedbi sa supkutano primijenjenim IFNB-1a.

U otvorenom kontrolnom praćenju u sklopu kliničkih ispitivanja lijeka LEMTRADA pojedini su bolesnici "po potrebi" primili dodatnu terapiju lijekom LEMTRADA nakon dokumentiranih dokaza o ponovnoj aktivnosti multiple skleroze. Dodatni ciklus(i) liječenja lijekom LEMTRADA primijenjeni su u dozi od 12 mg/dan tijekom 3 uzastopna dana (ukupna doza od 36 mg) najmanje 12 mjeseci nakon prethodnog ciklusa liječenja. Koristi i rizici > 2 ciklusa liječenja nisu u potpunosti utvrđeni, no rezultati ukazuju na to da dodatni ciklusi ne mijenjaju profil sigurnosti. Ako će se primijeniti dodatni ciklusi liječenja, oni se moraju provesti najmanje 12 mjeseci nakon prethodnog ciklusa.

Imunogenost

Kao i svi terapijski proteini, ovaj je lijek potencijalno imunogen. Podaci odražavaju postotak bolesnika u kojih su rezultati imunoenzimskog testa (ELISA) bili pozitivni na protutijela na alemtuzumab i potvrđeni testom kompetitivnog vezivanja. Pozitivni uzorci dodatno su ocijenjeni testom protočne citometrije, s ciljem pronalaženja dokaza moguće inhibicije in vitro. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze u bolesnika su 1, 3 i 12 mjeseci nakon svakog ciklusa liječenja, prikupljeni uzorci seruma radi utvrđivanja prisutnosti protutijela na alemtuzumab. Tijekom ispitivanja je približno 85% bolesnika koji su primali lijek LEMTRADA bilo pozitivno na protutijela na alemtuzumab, a 92% tih bolesnika bilo je također pozitivno na protutijela koja su sprečavala vezivanje lijeka LEMTRADA in vitro. U bolesnika s pozitivnim nalazom protutijela na alemtuzumab, ona su se razvila do 15 mjeseci nakon prvog izlaganja lijeku. Nije zabilježena veza između prisutnosti protutijela na alemtuzumab ili inhibicijskih protutijela na alemtuzumab i smanjena djelotvornosti, promjene farmakodinamike ili pojave nuspojava, uključujući reakcije povezane s infuzijom.

Incidencija protutijela izrazito je ovisna o osjetljivosti i specifičnosti testa. Osim toga, na opaženu incidenciju pozitivnih nalaza protutijela (uključujući inhibicijska protutijela) može utjecati nekoliko čimbenika, uključujući metodologiju testiranja, rukovanje uzorkom, vrijeme prikupljanja uzorka, istodobno primijenjeni lijekovi te osnovna bolest. Zbog toga usporedba incidencije protutijela na lijek LEMTRADA s incidencijom protutijela na druge lijekove može odvesti na krivi trag.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s alemtuzumabom kod djece od rođenja do manje od 10 godina u liječenju multiple skleroze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka LEMTRADA u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u RRMS-u (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika lijeka LEMTRADA ocijenjena je u ukupno 216 bolesnika s RRMS-om koji su primali intravenske infuzije u dozi od 12 mg/dan ili 24 mg/dan tijekom 5 uzastopnih dana, te zatim tijekom 3 uzastopna dana 12 mjeseci nakon prvog ciklusa liječenja. Koncentracije u serumu

povećavale su se sa svakom uzastopnom dozom u sklopu jednog ciklusa liječenja, a najveće su koncentracije zabilježene nakon posljednje infuzije u ciklusu liječenja. Nakon primjene doze od

12 mg/dan srednja vrijednost Cmax iznosila je 3014 ng/ml 5. dana prvog ciklusa liječenja te 2276 ng/ml 3. dana drugog ciklusa liječenja. Alfa poluvijek iznosio je približno 4-5 dana i bio je sličan u ciklusima liječenja, rezultirajući niskim ili nemjerljivim koncentracijama u serumu u roku od oko 30 dana nakon svakog ciklusa liječenja.

Alemtuzumab je protein za koji se očekuje metabolizam razgradnjom u male peptide i pojedinačne aminokiseline putem široko rasprostranjenih proteolitskih enzima. Nisu provedena klasična ispitivanja biotransformacije.

Na temelju dostupnih podataka nije moguće donijeti zaključak o učinku rase i spola na farmakokinetiku lijeka LEMTRADA. Farmakokinetika lijeka LEMTRADA nije ispitivana u bolesnika u dobi od 55 godina i starijih.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kancerogeneza i mutageneza

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenio kancerogeni ili mutageni potencijal alemtuzumaba.

Plodnost i reprodukcija

Liječenje intravenskim alemtuzumabom u dozama do 10 mg/kg na dan tijekom 5 uzastopnih dana (AUC 7,1 puta veći od izloženosti u ljudi pri preporučenoj dnevnoj dozi) nije utjecalo na plodnost ni reproduktivnu sposobnost mužjaka transgeničnih miševa soja huCD52. Broj normalnih spermija bio je značajno smanjen (< 10%) u odnosu na kontrolnu skupinu i postotak abnormalnih spermija (s odvojenim glavama ili bez glava) bio značajno povećan (do 3%). Ipak, te promjene nisu utjecale na plodnost i ne smatra ih se štetnima.

U ženki miševa, koje su primale intravenski alemtuzumab u dozama do 10 mg/kg na dan (AUC 4,7 puta veći od izloženosti u ljudi pri preporučenoj dnevnoj dozi) tijekom 5 uzastopnih dana prije

kohabitacije s mužjacima miševa divljeg tipa, prosječan broj žutih tijela i mjesta usadnje po ženki bio je značajno manji nego u životinja koje su primale vehikulum. U skotnih ženki miševa, koje su primale doze od 10 mg/kg na dan, opažen je smanjen gestacijski prirast težine u odnosu na kontrolnu skupinu koja je primala vehikulum.

Ispitivanje reproduktivne toksičnosti na skotnim ženkama miševa, koje su primale intravenski alemtuzumab u dozama do 10 mg/kg na dan (AUC 2,4 puta veći od izloženosti u ljudi pri preporučenoj dnevnoj dozi od 12 mg/dan) tijekom 5 uzastopnih dana za vrijeme gestacije, uzrokovalo je značajno povećanje broja ženki u kojih su svi plodovi odumrli ili su bili resorbirani te istodobno smanjenje broja ženki s vijabilnim plodovima. Pri dozama do 10 mg/kg na dan nisu primijećene malformacije ni varijacije vanjskih struktura, mekoga tkiva ni kostiju.

Opaženo je da alemtuzumab prolazi kroz placentu i ima potencijalno farmakološko djelovanje u miševa tijekom gestacije i nakon okota. U istraživanjima na miševima zabilježene su promjene broja limfocita u mladunaca koji su tijekom gestacije bili izloženi alemtuzumabu u dozama od 3 mg/kg na dan tijekom 5 uzastopnih dana (AUC 0,6 puta veći od izloženosti u ljudi pri preporučenoj dozi od

12 mg/dan). Doze alemtuzumaba do 10 mg/kg na dan nisu utjecale na kognitivni, tjelesni ni seksualni razvoj mladunaca koji su alemtuzumabu bili izloženi tijekom laktacije.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev hidrogenfosfat dihidrat (E339) dinatrijev edetat dihidrat

kalijev klorid (E508)

kalijev dihidrogenfosfat (E340) polisorbat 80 (E433)

natrijev klorid voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Koncentrat 3 godine

Razrijeđena otopina

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u uporabi tijekom 8 sati na temperaturi od 2 C - 8 C. S mikrobiološkog stajališta, preporučuje se lijek odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja do primjene lijeka odgovornost su korisnika. Pripremljeni lijek ne bi se smio čuvati dulje od 8 sati na temperaturi od 2 C - 8 C i zaštićen od svjetlosti.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Koncentrat

Čuvati u hladnjaku (2 C – 8 C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

LEMTRADA se isporučuje u prozirnoj staklenoj bočici od 2 ml, s butilnim gumenim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s plastičnom flip-off kapicom.

Veličina pakiranja: kutija s 1 bočicom.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Sadržaj bočice prije primjene treba vizualno pregledati kako bi se utvrdilo sadrži li čestice i je li promijenio boju. Ne smije se upotrijebiti ako su prisutne čestice ili je koncentrat promijenio boju. Nemojte tresti bočicu prije uporabe.

Za intravensku primjenu izvucite 1,2 ml lijeka LEMTRADA iz bočice u štrcaljku primjenom aseptičke tehnike. Ubrizgajte u 100 ml otopine natrijeva klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9%) ili u 100 ml otopine glukoze za infuziju (5%). Lijek se ne smije razrjeđivati drugim otapalima. Nježno preokrenite infuzijsku vrećicu kako biste promiješali otopinu.

LEMTRADA ne sadrži antimikrobne konzervanse i stoga je neophodan oprez kako bi se osigurala sterilnost pripremljene otopine. Preporučuje se odmah primijeniti razrijeđeni lijek. Jedna je bočica namijenjena samo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Genzyme Therapeutics Ltd

4620 Kingsgate

Cascade Way

Oxford Business Park South

Oxford

OX4 2SU

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/869/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12 rujna 2013

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept